DE2610718A1

DE2610718A1 - Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen

Info

Publication number: DE2610718A1
Application number: DE19762610718
Authority: DE
Inventors: Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-03-31
Filing date: 1976-03-13
Publication date: 1976-10-14
Also published as: DE2610718C2; US4154950A; GB1506816A; FR2454806A1; GB1506817A; FR2454806B1

Description

recHT*AN\v.siT6 \l März 1976

Γ-. J"■"."■"■'^! -'"T'"M. WALTER BEIl

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Unsere Wr. 20 367 D/mi

mu

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue 16-Phenoxy~Prostaglandin-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den bekannten Prostaglandxnen dadurch unterscheiden, daß sie am C-16 durch eine Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe substituiert sind und anstelle des toasserstoffatoms am C-15 einen niederen jilkylrest und/oder anstelle der Hydro= xylgruppe am C-15 einen niederen Alkoxyrest aufweisen. Zu den bekannten Prostaglandxnen (PG's) gehören z. B. Prosta= glandin E₁ (PGE₁), Prostaglandin E₂ (PGE₂), Dihydroprosta= glandin E₁ (Dihydro-PGE-j), Prostaglandin ϊ¹.^ (PGF_1oL ), Pro=

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staglandin ~$ο& (-^Pp-- ), Di hydro pro staglandin J?- (Dihydro-PG-P₁₀, ), Prostaglandin P ...j (PGP₁.,), Dihydroprostaglandin P_1ß (DihydTo-PGP_1ß), Prostaglandin A₁ (PGA₁), Prostaglandin A₂ (PGAp), Dihydroprostaglandin A₁ (Dihydro-PGfA..), Prohta= glandin B₁ (PGB₁), Prostaglandin B₂ (PGB₂) und Dihydropro= staglandin B₁ (DihydTO-PGB₁). Jedes dieser bekannten Pro= staglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Pormel und Bezifferung aufweist:

COOH

vergl. z.B. Bergstrom et al·., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968)

at;— und dortiger Literaturnachweis. Die systeinxsehe Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-/T2ß-0ctyl)-cyclopent-1ut -yl/~ heptansäure.

Die obigen Prostaglandine besitzen folgende .Formeln:

PGE:

COOH

PGE₂

COOH

H OH

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261U7 18

! DihydTO-PGE₁

COOH

PGF₂ α

D i hydro-PGFία 00 H

PGFxß

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COOH

PGF₂ β

COOH

, Dihydro-PGFiß

• HO 0OH

: PGAi

H OH

COOH

PGA₂

H ÖH

COOH

ί Dihydro-PGAi'

H OH

COOH

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PGß:

O OH

PG Bi

XOOH

j Di hydro-PGBi

COOH

In obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Gyclopentanring Substituenten in <X-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings« Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten iii ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings O

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C~15 liegt in den Formeln in S- Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereo= chemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie zum Beispiel C-15 und derglei-

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chen bezehen sich auf das Kohlenstoffatom des Prostaglandins oder der prostaglandinartigen Verbindung, das die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher .Bezifferung in der Prostansäure inne hat.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) .Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten iJOrmeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Vesikulärdriisen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder, durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe zum Beispiel Bergstrom et al., loc. cit.)· Das Spiegelbild sämtlicher obiger Formeln gibt das andere Enantiomere dieses Prostaglandins wieder. Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer" Moleküle,¹ und man benötigt eine der Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende racemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung PGE., , PGEp und dergleichen die optisch aktive Form dieses Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die racemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

PGE₁, PGE₂, ·DIhVdTO-PGE₁, PGF₁₀₆, P&?_2c6, Dihydro-PGF _ß, PGF_2ß, Dihydro-PGF.|_ß, PGA₁, PGA₃, Dihydro-PGA._] , Dihydro-PGB₁, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem

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■ . -7-

Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al«, Pharmacol. Rev, 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Y/irkungen sind zum Beispiel die systemische Erniedrigung des Blutdrucks durch PG-E- und PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Natrium anä= sthetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschwein&chen-Ileum, Kaninchen— Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur; die lipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin 'induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei Asthma; die Verminderung der Haftung von Blutplättehen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, zum Beispiel Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung; und die Stimulierung der Epidermis-Proliferation und Keratinisierung, nachgewiesen bei Anwendung auf Kulturen von embryonischen Küken- und Rattenhautsegmenten. Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine . nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und. Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

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Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die Verbindungen, bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines phannakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGB-, PGFg- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Behandlung von Asthma. Diese Verbindungen sind beispielsweise nützlich als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher.Krampfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral,subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsitugtionen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1 bis 4 mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art 'der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert v/erden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin, etc); Xanthinderivaten (Theophyl= lin und Aminophyllin); und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638.

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Die PGE-, PGi¹Qi, "" ^un& PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar - wo erwünscht - zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arterio= sclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiolo= gie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intra= muskulär oder in .Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsitua= tionen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF₀^ - und PGFo-Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerk.örperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden, oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Y»ährend dieser Zirkulationen und Perfusionen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck

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werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar
unter Verabreichung an Laboratoriumstiere v/ie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

PGE-Verbindungen sind äußerst v/irksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytoein und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga, Die P&E-Verbindung ist daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer TJterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zum Beispiel durch Abstoidung der Plazenta, wie auch während des Wochenbetts. -Pur die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 Mg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei
die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE- und PGA-Verbindüngen sind ferner brauchbar als hy= potensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die

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Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 iig/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE-, PGF₀^ - und PGFß-Verbindungen sind verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie· beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburt sZeitpunkt an» Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Been-' digung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Y/ochen nach dem ffeburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die PGE-, PGF₀^- und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren einschließlich Menschen und Tieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dergleichen. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Ovulation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während^ des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche

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Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Die PGE- und PGF-Verbindungen sind brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren bezw. beim Menschen für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und dem klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch die PGE- und PGF-Verbindungen verursachte: Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikal-r erweiterung und Uterus-Gurettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die PGE- und PGF-Verbindungen lokal oder systemisch verabreicht.

PGEp beispielsweise wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen'pro 24 Stunden, verabreicht. PGEp wird auch intramuskulär oder subkutan in Dosen .von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben. Die genauen Mengen hängen von Älter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Da die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren dar-

se

stellen, sind die Verbindungen in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren

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v/ie Kaninchen und Hatten und beim Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisiemng und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze steigern den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. PGA-Verbindungen sind beispielsweise brauchbar in Fällen von NierenrDisfunktion, insbesondere bei einer Blockierung der Gefäßschicht der Nieren. Die PGA-Verbindungen sind zum Beispiel geeignet zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck v/erden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 10 bis 1000 itg/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 jxg/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschliessende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, bei Anwendung von Dosen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen, z.B. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Aus diesem Grund v/erden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschließendes

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-H-

Wachstum nach außen, und zur Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (hoEOgrafts).

Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellv/achstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion·, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln, verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder Hautverlust aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere/Verabreichung«: nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades

ρ
mit Bereichen von 5 bis 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 >ug/ml der PGB-Verbindung oder 1 bis 500 Tttg/ml PGE-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine, zweckmäßig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitra= ein, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln' wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid, oder Nitrofurazon oder mit Corticoid-Steroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon oder Fluprednisolon eingesetzt; die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet.

/"" Verabreicimngswege sind die subkutane oder- intramuskuläre

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PGE-, PGF₀₆-, £G-P_ß~> PGA- und PGB-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Herabsetzung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetaseinhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daü die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Hatten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE₅, 13,14-Dihydro-PGE₁ und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer speziell genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostagländinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Vvird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in. Form von Suppositorien.oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die ent-

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zündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin'ebenfalls rektal oder oral oder im Pail von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin der selbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medzinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Syn= thetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmv/irkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig wesentlich in Art und Aus= maß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob.die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit dem diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Es sind einige, den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche

Verbindungen bekannt, siehe zum Beispiel die KI-PS 7 206 361,

Derwent Farmdoc CPI No. 76383T-B, oder NL-PS 7 306 462,Derwent Farmdoc CPI No. 73279U-B.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Prostaglandin-Analoge, ihrer Ester, niederen Alkanoate und pharmakologisch zulässigen Salze. Die Erfindung liefert ferner neue Zwischenprodukte zur Herstellung der oben genannten Verbindungen sowie zu ihrer Herstellung geeignete Verfahren.

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Die erfindungsgemäße Prostaglandin-Analoga können durch folgende Formeln wiedergegeben werden:

HO HO

(CHa)₉-COOR₁

T),

(CH₂J₉-COOR₁

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(CHa)₉-COOR₁

.(CH₂)g-C00Ri

(CH₂Jg-COORi R-i VII

(CH₂)q-COOR_t

c—c—ο

Il I V=

M₃ R₅

IX

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Ss

(CH₂J₉-COOR₁

MC	I c—o	-COOR₁
	I
Il	R «j
M₃

-COORi

worin R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder.Alkylreste mit bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

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NH-C

NH-C-CH₃,

NH-C-NH₂,

CH=N-NH-C-NH₂,

oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₂, worin Rp ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und die Reste T gleich oder verschieden sein können,

R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,

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R₇ ORe

i Λ

! R₇ ORa

worin E₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ~sind, unter der Maßgabe, daß mindestens einer der Keste R™ oder Rq ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sein muß,.

g eine Zahl von 3 bis 5 und

r^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Cyclopentanring inOt- oder ß-Konfiguration darstellen.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Hep= tyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere .Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Gyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-2riäthyl= cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pen= tylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl—, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, -3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl) und 1-(2-

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I\Taphthylmethyl)-rest. Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlor= phenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlor= phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste der Formel

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -ORp, worin R₂ Alkylmit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1,2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p~)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthylp-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m-, p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)Tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor= o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m-, p-)Trifluormethyl^henyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (ο-, m- oder p-^Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind: 15-Methyl-

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16-phenoxy-17,18,19_t20-tetranor-PGJ?_2c^, Verb. d. ij'ormel I mit r^j-CLt g = 3, H₁ = Wasserstoff, M~ =

CH₃ OH

Rj und Rc = Wasserstoff, s = 0. 2a,2b-Dihomo-15-epi-15-met.hyl-i6~phenoxy-17> 18,19,20-tetranor-PGE-j-methylester-15-methyläther, Verb. d. Formel VI mit g = 5, H₁ = Methyl,

CH₃ OCH₃,

R. und Rc = Wasserstoff, s = 0; 13,14-Dihydro-i6-methylr 16-(m-trifluormethylphenoxy)-18,19,20-trinoT-PGA₁-15-methyl äther, Verb. d. Pormel XII mit g = 3, R₁ = Wasserstoff, M

H O

i A

j H OCH₃
R. und R₅ beide Methyl, (T)₃ = m-Trifluormethyl.

In den Namen der erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga bezeichnet "2a-Hoico" oder "2a, 2b-Dihomo", dass 1 oder 2 zusätzliche Kohlenstoffetome in die Carboxyl-terminierte Seitenkette, nämlich zwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-3, eingeschoben sind. Diese Seitenkette enthält dann 8 oder 9 Kohlenstoffatome statt der üblichen 7 Kohlenstoffatome der Prostansäure. Man zählt vom Ende der Seitenkette an C-1, C-2, C-2a, C-2b, C-3, C-4 und C-5 usw.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die 15-Alkyl-Prostaglandinafsaloga, zum Beispiel die 15-Methyl- und 15-Äthylverbindungen. Die Verwendung von "15-methyl" oder "15-äthyl" im Namen besagt, daß das Wasserstoffatom am C-15 des Stamm-Prostaglandins durch eine Methyl- oder Äthylgruppe ersetzt ist.

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Ferner fallen unter die erfindungsgemäßen Verbindungen die 15-Alkyläther, bei denen Rg einen Alkylrest bedeutet. So sind sowohl die 15-Methyläther wie die 15-Äthyläther erfindungsgemäß vorgesehen.

Unter die Erfindung fallen auch die 15-epimeren Verbindungen, bei welchen M, ·

/Y

bedeutet und die C-15-Hydroxylr- oder Alkoxygruppe in ß-Konfiguration vorliegt. In der folgenden Beschreibung bezeichnet "15-epi" diese epimere Konfiguration.

In den Namen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet "18,19,20-trinor" die Abwesenheit von 3 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyl-teruinierten Seitenkette des Stamm-Prostaglandins. Entsprechend der Bezifferung der Prostansäure werden C-18, G-19 und C-20 als fehlend angesehen, und die Methylen= gruppe C-17 ist durch die eniständige lÄethylgruppe ersetzt. Analog bezeichnet 17»18,19»20-tetranor das Fehlen der Kohlenstoffatome C-17, C-18, C-19 und C-20 in der Methyl-terminderten Seitenkette. Die Vorsilben "trinor" oder "tetranor" im Namen des Prostaglandin-Analogen geben an, daß 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen C-17 und. C-20 des Prostansäuregeriists fehlen.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel

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oder Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin (a) X trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂- und Y -CH₂CH₂- oder (b) X trans-CH=CH- und Y CiS-CH=CH-,

einen der vier folgenden 'carbocyclischen Reste

HO

{ oder

worin ^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in CX- oder ß-Konfiguration bezeichnet, darstellen und g, ftiU, R^, R., Rj-, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

Die obige generische Formel ergibt PGE-Verbindungen, falls

-Verbindung, falls

HO

PGFf.-Verbb., falls

HO'

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PGA-Verbb., falls

3)

und

PGB-Verbb., falls

I Q

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen die vorstehend für die PGE-, PGF₀J-, PGP_ß-, PGA- und PGB-Verbindungen beschriebenen biologischen Wirkungen, und sämtliche neuen Verbindungen eignen sich daher für die vorstehend beschriebenen Zwecke, für die sie in der ebenfalls beschriebenen \*'eise verwendet werden.

Die bekannten PGE-, PG^-, PGF_ß-, PGA_ und PGB-Ve rb in dung en sind sämtliche in mehreren Richtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise sind PGE₁ und PGEp äußerst wirksam als Vasodepressoren und zur Stimulation der glatten Muskulatur, gleichzeitig sind diese Verbindungen wirksame antilipolytische Mittel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandxnartiger biologischer Reaktio= nen, ferner ist ihre Wirkungszeit verlängert. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologisehen Zwekke brauchbarer als die vorstehend erwähnten bekannten Pro= staglandine, da sie ein von diesen verschiedenes und enge-

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res Spektrum der biologischen 'Wirkung besitzen und daher wirkungsspezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung zum gleichen Zweck verursachen. Aufgrund der verlängerten Wirkung· genügen ferner geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, insbesondere der nachstehend bevorzugten Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen liegt darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, * zusätzlich zur üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion, die bei Verwendung der bekannten Prostaglandine angezeigt sind. Diese Eigenschaft ist vorteilhaft, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Wirkstoffspiegel im Körper durch weniger,kürzere oder kleinere Dosen erleichtert und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Wie bereits erwähnt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, · zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion v/erden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. In. diesen bevorzugt man, "wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit, daß R₁ aus Wasserstoff oder einem pharmakologisch zulässigen Kation besteht. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharma-

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zeutischen Trägern werden zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung v/erden Suppositorien in bekannter Weise hergestellt. Bei Gewebeimplantaten wird eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschukkapsel oder ein anderer Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist, eingesetzt.

Die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga einschließlich ihrer Alkanoate werden für obige Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Bei der Verwendung von Estern bewegt sich R₁ innerhalb obiger Definition. Vorzugsweise verwendet man jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecyl= ester werden wegen der verlängerten Wirkung im Körper oder Versuchstier bevorzugt» Ist R.. kein Alkylrest, so bevorzugt man Ester mit folgenden Resten R-:

0
NH-C-

. H
H-C-CH₃,

0
ff ^-NH-C-CH₃,

■ 0

\nh-c-nh₂,

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(/ WcH=N-NH-C-NH₂,

Pur die obigen Zwecke ebenfalls geeignete pharmakologisch zulässige Salze der neuen Prostaglandin-Analoga sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle wie zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkalimetalle wie zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle wie zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen in den JRa hm en der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methyl= hexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Grotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzyl= amin,Ctf-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, zykloaliphatische und araliphatische Amine mit bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, ferner heterozyklische Amine, zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkyl= derivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropy!pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpipe=

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razin, 2-Methyipiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslichmachende oder hydrophyle Gruppen enthaltende Amine wie zum Beispiel Mono-, Di- und Triäthanolamin, Athyldiäthanol= amin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino~2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hy= droxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolaiain, N-(p-tert— Amylphenyl)diäthanolamin, G-alactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für pharmakologisch zulässige q_uaternäre Aminoniumkationen sind das ietramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, BenzyltrimethylainEonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dergleichen.

Die neuen erfindungsgemäßen PG-Analoga werden für die obigen Zwecke in Forn:]der freien Hydroxylverbindung sowie in Form von Verbindungen eingesetzt^- in Vielehen der Hydroxyl= rest in einen niederen Alkanoatrest überführt ist, zum Beispiel -OH -^ -OCOGH,. Beispiele für niedre Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Yaleryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- und Octanoyloxyrest und die verzweigtkettigen Isomeren dieser Reste. Besonders bevorzugt werden die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxyl- und die Alkanoyloxyverbindungen wurden als freie Säuren, Ester und Salze eingesetzt, wie bereits vorstehend beschrieben.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination von Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen . im Rahmen der Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise sind R. und R₅ gleich und stellen entweder Me= thyl oder Wasserstoff dar. Besonders bevorzugt bestehen R,

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und Rr- beide aus Wasserstoff.

Ferner ist vorzugsweise die Zahl g entweder 3 oder 5· Das heißt, daß die Carboxyl-terminierte Seitenkette entweder 7 oder 9 Kohlenstoffatome aufweist. Besonders bevorzugt besitzt die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 KohlenstofJL^--atome, das heißt g ist die Zahl 3· Ferner ist bevorzugt, daß nur einer der Reste R₇ oder Rg aus Methyl besteht, während der andere Rest R₇ oder Rq Wasserstoff ist.

Ferner ist bevorzugt hinsichtlich (T)^, daß s die Zahl O oder 1 bedeutet, und, wenn s die Zahl 1 ist, T Trifluor= methyl, Fluor oder Chlor darstellt.

Die erfxndungsgemäßen neuen 16-Phenoxy- oder(substituiertf. Phenoxy)-PGE--, PG%-, £GF_ß-, PGA- und PGB-Analogen werden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren dargestellt.

Die Schemata A und B zeigen die Stufen zur Herstellung bestimmter prostaglandinartiger Zwischenprodukte, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.

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Schema A

/ -CH₂OCH₃

OH XI I !

o-

/ CH₂OCH₃

R₃O

XIV

CH₂OCH₃

R₉O XV

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Schema A (Fortsetzung)

R₉O

CH₂OH XVI

0"

,R₉O

CHO XVIi

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Schema O

Οι

.CHO

R₉O

42/0872

xvn

XVII!

XlX

Scheina B (Fortsetzung)

OUy ^Ho' I¹

xx

R ioO

XXI

RioO

XXII

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Schema B (Fortsetzung)

(CH₂)_g-COOH

RioO XXI I I

N/

HO

(CH₂)g-COOH

XXIV

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Kürzlich wurde über die Herstellung eines bizyklischen Lctondiols der Formel

von E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) berichtet. Später wurde eine optisch aktive Form von E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) beschrieben. In obigen Arbeiten wird auch die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGEp und PGFp^ in racemischer oder optisch aktiver Form beschrieben.

Das Jodlaeton der Formel XIII ist bekannt, siehe Corey et al., loc. cit. Es steht in racemischer oder'optisch aktiver (+ oder -) Form zur Verfugung. Zur Herstellung racemischer Produkte wird die racemische Form verwendet. Zur Herstellung von Prostagland inen natürlicher Konfiguration wird die linksdrehende Form (-) verwendet.

In den Schemata A und B besitzen g, stehend angegebene Bedeutung.

Mo bedeutet

/ und R₁- die vor

oder

H OH

H OH

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In Schema B bedeutet M.,

\
H O

i —

worin R₁₀ eine Schutzgruppe darstellt. Hierbei handelt es sich um eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom von Hydroxylgruppen ersetzt, von den bei den jeweiligen Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen wird und mit diesen nicht im Ausmaß wie die Hydroxylgruppe reagiert und nachträglich in einer späteren Stufe der Herstellung der Prostaglandine durch Wasserstoff ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, zum Beispiel der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydro= pyranylreste (vergleiche Corey, Proceedings of the Robert A. Y/elch Foundation Conferences on Chemical Research, XII, Organic Synthesis, 3. 51-79 (1969))· Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören

(1) der Tetrahydropyranylrest,

(2) der Tetrahydrofuranylrest,

(3) Reste der Formel

R₁₁-O-C C-R₁₄

R₁₂ Ria

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenvlrest, R₁₂ und R-i^» die gleich oder

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verschieden sein können, wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder durch 1, 2 oder 3 Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl= reste oder zusamnen einen der Reste -(CHp) - oder -(CHp),-0-(CH₂)_c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ergeben, und R₁ . Wasserstoff oder Phenyl darstellen.

Ferner bedeutet in Schema B Q

In den Schemata A und B bedeutet Rq eine Acyl-Schutzgruppe Als brauchbar erwiesen sich folgende Acyl-Schutzgruppen

(1) Reste der Formel

—C

worin R.,,- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und k eine Zahl von 0 bis 5 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste R^₁- von Alkyl verschieden ^S1 und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R₁₅ 10 nicht überschreitet;

(2) Reste der Formel

■ 0

Il

— C

COOR

15

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worin R₁ρ- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, (3) Reste der Formel

worin R₁,- und k, die für jeden Ring gleich oder verschieden sein können, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und
(4) der Acetylrest.

Bei der Herstellung der Verbindungen XIV durch Ersatz des Wasserstoffs der Hydroxylgrupp-e in 3-8tellung durch einen Äcylrest R^ werden bekannte Methoden angewandt. So wirdzua Beispiel eine aromatische Säure der formel RqOS, worin

R_n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, etwa Ben= y

zoesäure, mit der 3Oi -Hyda?oxyverbindung in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels wie Garbonyl-bis(imidazol)oder einem Carbodiimid, oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der .Formel (Rq)_?0, zum Beispiel Benzoesäure= anhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise setzt man jedoch ein Acylhalogenid 'W}&L, zum Beispiel Benzoylchlorid, mit der Verbindung XIII in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Abfängers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, um. Die Umsetzung kann unter verschiedenen, an sich bekannten Reaktionsbedingungen erfolgen. Im allgemeinen verwendet man .milde Bedingungen von beispielsweise 20 bis 60 C und bringt die Reaktions teilnehmer in einem flüssigen Medium', zum Beispiel überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Berührung. Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß eingesetzt.

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Folgende Reste R₀ stehen zum Beispiel als Säuren (RqOH), An= ( )

hydride((Rq)₂O) oder Acylchloride(R_QC1) zur Verfugung: der BenzÄrest, substituierte Benzoylrestq wie der (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl-, (2-, 3-qder 4-)Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3, 5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4, 6-^rIrimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, Qk~Phenyl-(2-, 3- oder 4-)tolyl-, (2-, 3- oder 4-)Phenäthylbenzoyl-, 2-, 35- oder 4-IIitrobenzoyl-, (2,4-2,5- oder 3,5-)Dinitrobenzoyl-, 3,4-Dimethyl-2-nitrobenzoyl~, 4,5-Dimethyl~2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl rest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- und Terephthaloylre= ste, der (1- oder 2-)Haphthoylrest, substituierte Naphthoyl= reste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7~)Methyl-1-naphthoyl-, (2- oder 4-)Äthy1-1-naphthoyl-, 2-Isopropyl-1-naphthoyl-, 4,5-Dimethyl-1-naphthoyl-, ö-Isopropyl^-methyl-i-naphthoyl-, S-Benzyl-1-naphthoyl-, (3-, 4-, 5- oder 8-)Nitro-1-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoylrest und der Acetylrest. Somit kann man Benzoylchlo= rid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und dergleichen, das heißt Verbindungen RqCl mit dem entsprechenden Rest R„ /verwenden, bteht das Acylchlorid nicht zur Verfugung, so wird es aus der entsprechenden Säure und Thionyl= chlorid in bekannter «eise dargestellt. Vorzugsweise sollten die Reagentien RqOH, (R_Q)p0, und RqGl keine voluminösen, hindernden Substituenten wie zum Beispiel den tert.-Butyl= rest an- den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Verbindung der Formel XV wird sodann durch Entjjodierung der Verbindung XIV hergestellt, wobei man ein Reagens verwendet, das weder mit dem Lactonring noch mit dem Rest 0R_q reagiert, zum Beispiel Zinkstaub, Natriumhydrid, Hydrazin-

.6 09842/0872

Palladium, Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platin und dergleichen. Besonders bevorzugt ist Tributylzinnhydrid in Ben= zol bei etwa 25°C, mit 2,2^l-Azobis(2-methylpropionitril) als Initiator.

Die Verbindung der JTormelXVI wird durch Entmethylierung der Verbindung XV mit einem Reagens, das den Rest ORq nicht angreift, zum Beispiel Bortribromid oder -trichlorid, erhalten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis 5°C.

Die Verbindung der iOrmel XVII wird durch Oxidation des Rests -CHpOH in XVI zu'—CHO erhalten, wobei man eine Zerstörung des Lactonrings vermeidet« Zu diesem Zweck geeignet sind Dichromat-Schwefelsäure, Jones-Reagens, Bleitetraacetat und dergleichen. Besonders bevorzugt wird Collins-Keagens (Py= ridin-Ohromtrioxid) bei et?/a 0 bis 10°C.

Die Verbindung der Formel XVIII wird durch Wittig-Alkylierung von XVII gewonnen, wobei man das Katriumderivat des entsprechenden 2-0x0-3-phenoxy (od. 3-substituiert.-phenoxy)-alkylphosphonats verwendet. Das trans-Enon-lacton wird ste= reospezifisch erhalten, vergleiche D. H. Wadsworth et al., J. Org. Chem. Bd. 30, S. 680 (i965)).

Bei der V/ittig-Reakjbiqnkur Herstellung der Verbindungen XVIII gemäß Schema B werden bestimmte Phosphonate verwendet. Sie entsprechen der allgemeinen Formel

0 0 R₄

, Ji IM

(RiTO)₂PCH₂C-C-O

R₅

609842/087?

worin R, und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,'R₁₇ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -ORo, worin Rg ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, dai3 nicht mehr als 2 Reste T, die gleich oder verschieden sein können, keine Alkylreste sind.

Beispiele für geeignete Phosphonate sind die Verbindungen:

O O
(CH₃O)₂PCH₂C-CHa-O

O O CH₃

, Ji Hl

(CH₃O)₂PCH₂C-CH-O

O CH₃

(C₂H₅O)₂PCH₂C-C-O CH₃

0 0 C₂Hs (CH₃O)₂PCH₂C-CH-O

O C₂H₅.

/ , « .Il I

(CH₃O)₂PCH₂C-C-O C₂H₅

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O O CH₃

! Il Ii I

^! (CH₃O)₂PCH₂C-C-O

C₂H₅

O O

J^{1 !l} (CH₃O)₂PCH₂C-CH₂-O

O O CH₃ (CH₃O)₂PCH₂C-CH-O-^ V

0 0 CH₃

I! II !

(CH₃O)₂PCH₂C-C-O CH₃ CH₃

O O C₂H₅

(CH₃O)₂PCH₂C-CH-O Q Q. CH₃

CF₃

(CH₃O)₂PCH₂C-C-O C₂H₅

0-CH₃

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Die Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt •und verwendet, siehe Vadsworth et al., loc. cit. Zweckmässig wird der entsprechende aliphatische Ester mit dem mit n-Butyllithium erzeugten Anion des lüethylphosphonsäuredi= methylesters kondensiert. Man verwendet Säuren der allgemeinen Formel

'in Form der niederen Alkylester, bevorzugt als Methyl- oder Äthylester. Die Methylester werden beispielsweise leicht aus den Säuren mit Diazomethan gebildet. Die aliphatischen Säuren verschiedener Kettenlänge, die durch den Phenoxyrest oder substituierte Phenoxyreste der Formel

-O-

substituiert sind, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Zahlreiche phenoxysubstituierte Säuren sind leicht zugänglich, zum Beispiel wenn R, und R^ beide Wasserstoff bedeuten die Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (ο-, πιο der p-)J?luorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, Qi,,Q£.,(X-Trifluor-(o-, m- oder p~)Solyloxy- oder (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxyessigsäure, wenn R. Me= thyl und R,- Wasserstoff bedeuten die 2-Phenoxy-, 2-(o-,m- oder p-)Tolyloxy-, 2-(3,5-XyIyIoxy)-, 2-(p-Fluorphenoxy)-,

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2-/ (ο-, m- oder p-)Chlorphenoxy/-, 2-/ (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy/-, 2-/~(4- oder 6-)-Chlor-o-tolyloxy)- und 2-(ai.,^,Oi-Trifluor-ni-tolyloxy)-propion= säure, wenn R- und R₁- beide Methyl bedeuten die 2-Methyl-2-phenoxy-, 2-/~(o-, m- oder p-)Chlorphenox^/-2-methyl- und 2-/~(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy/-2-methylpropionsäure, wenn R. Äthyl und Rt- Wasserstoff bedeuten die 2-Phenoxy-, 2-/~(o-, m- oder p-^luorphenoxy/-, 2-/"(o-, m- oder p-)Chlorphenoxy/-, 2-/~(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,5-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy7-, und 2-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)buttersäure und wenn R- Äthyl und R^ Methyl bedeuten die 2-Methyl-2-phenoxy- oder 2-/"Co-, in- oder p-)-Chlorphenoxj/-2-methylbuttersäure.

Y/eitere phenoxysubstituierte Säuren sind nach bekannten Methoden darstellbar, zum Beispiel durch die Williamson-Synthese von Athern aus einer o^-halogenaliphatischen üäure oder deren Ester und Natriumphenolat oder einem substituierten Natriumphenolat. So wird zum Beispiel der Methylester der 2-(o-Methoxy-phenoxy)ⁱ-2-methylbuttersäure wie folgt erhalten:

0-CH₃
O-Na

0-CH₃

C₂H₅ I
Cl-C-COOCH₃

CH₃

C₂H₅
-0-C-COOCH₃

CH₃

NaCI

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Die Reaktion verläuft glatt beim Erhitzen und das Produkt wird in konventioneller "weise isoliert. Der Methylester wird dann zur Darstellung des entsprechenden Phosphonats eingesetzt.

Man. kann das Phosphonat auch aus einem aliphatischen Säurehalogenid und dem Anion eines Methylphosphonsäuredialkyl= esters darstellen. So ergeben zum Beispiel 2-Methyl~2-phen= oxypropionylchlorid und Methylphosphonsäurödimethylester den 2-Oxo~3-methyl-3-phenoxybutylphosphonsäuredimethylester. Die Säurehalogenide werden aus den aliphatischen Säuren leicht nach bekannten Verfahren erhalten, die Chloride zum Beispiel zweckmäßig mit Thionylchlorid.

Die Verbindung der formel XIX wird dann als Gemisch der OL- und ß-Isomeren bei der Eeduktion der Verbindung XVIII gewonnen. Diese Reduktion erfolgt mit einem beliebigen bekannten Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, das Ester- oder Säuregruppen und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduziert, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele für diese Reduktionsmittel sind die Metall= borhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tri-tert-butoxyAluminiumhydrid, die Metall= trialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Li= thiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und, falls die Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung keine Probleme verursacht die Borane, zum Beispiel Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran).

Zur Herstellung von PG-Verbindungen natürlicher Konfiguration wird die erwünschte 15ct-IOrm der Verbindung XIX vom 15ß-Isomeren durch Silikagel-chromatographie getrennt.

Die Verbindung der Formel XX wird durch Deacylierung der Verbindung XIX mit einem Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel

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Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25 C hergestellt.

Ist die Schutzgruppe IL·,-. ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man den Bis-tetrahydropyranylather ZXI durch Umsetzung des Diols XX mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel v/ie Methylenchlorid in Gegenwart eines- sauren Konden sationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydro= Chlorid. Dihydropyran wird im Überschuß, vorzugsweise von der 4- bis 10-fachen stöchiometrischen Menge verwendet. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 1 bis 10 Stunden bei 20 bis 50⁰C beendet. Ist die Schutzgruppe der Tetrahydrofuranyl= rest, so verwendet man 2,3-Dihydrofuran statt 2,3-Dihydro= pyran. Entspricht die Schutzgruppe der Pormel

so ist das entsprechende Reagens ein Vinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder ein Vinyläther der Formel

worin R-₁, Ln₁ R.,·* und R.., die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eine ungesättigte zyklische oder heterozyklische Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-1-yl-methyläther oder 5»6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergl. C. B. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 39, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie beim Dihydropyran.

Das Lactol der formel XXII wird durch Reduktion des Lactons XXI, ohne Reduktion der 13>14-Doppelbindung, hergestellt. Man verwendet zu diesem Zweck Diisobutylaluminiumhydrid, vorzugsweise bei -60 bis -70⁰C. Das 15ß-Epimere des Lactons XXI wird leicht nach den Stufen von Schema B bei Verwendung

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des 15ß-Isoineren der formel XIX erhalten.

Die Verbindung der Foreel XXIII wird aus dem Lactol XXII durch './ittig-Keaktion hergestellt, wobei man ein wittig-Reagens aus dem entsprechenden w-Carboxyalkyltriphenylphoc;= phoniumbromid HOOC-CH₂-(UH₂) -P(C₅H₅)^Br und Natriumdime= thylsulfinylcarbanid einsetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei etwa 25°C. Die Verbindung XXIII dient als Zwischenprodukt zur Herstellung sowohl von PGF₂₀^- ^wie PGE₂-artigen Zwischenprodukten (siehe Schema Q). Die Phosphoniumverbindungen sind bekannt oder leicht herstellbar, zum Beispiel durch Umsetzung einer uj-bromaliphatischen Säure mit Tri= phenylphosphin.

Das PGF₂₀. -artige Zwischenprodukt der Formel XXIV wird durch Hydrolyse der Schutzgruppen aus der Verbindung XXIII erhalten, zum Beispiel mit Methanol/Ohlorwassers'toff, Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran, wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure/Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb 25°C, um die Bildung von PGA₂-Verbindungen als Nebenprodukte zu vermeiden. Schema C zeigt die Herstellung bestimmter PGBp-Zwischenprodukte.

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HO.

RioO

Schema C

(CH₂)_g-COOH

XXI I

RioO

(CH₂)_g-C00H

XXV

(CH₂Jg-COOH

XXVI

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Der 11,15-Diäther der PG-^₂Qi. "Verbindung der Formel λλΙΙΙ wird an der 9-Hydroxylgruppe oxidiert, vorzugsweise mit Jones-Reagens. Schließlich werden die Schutzgruppen durch wasserstoff ersetzt, wie bei der Herstellung des PGF_2ct-artigen Zwischenprodukts von Schema B. In Schema O besitzen die Symbole g, Mp, M-, Q und R^q die gleiche Bedeutung wie in den Schemata A und B.

Schema D zeigt die Umwandlung des Lactons XIX in 15-Alkyl= äther von PGP-Produkten mit der !Formel XXX.

Schema I)

RsO

R _s0

XIX

XXVMl

609842/0 87 2

R ioO

XXIX

t aekrere"Stufen

N/

XXX

In Schema D besitzen g, M₂, Q, R₁, Rg, R₁₀ und ^ die vorstehend angegebene Bedeutung und M,- bedeutet entweder

H 0R₁₀

H OR₁₈

worin R₁O einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Ausgangsmaterialien erhält man nach den Verfahrensstufen von Schema B oder nach bekannten Methoden.

Die Verbindung der Formel XXVIII wird durch Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe der Verbindung XIX hergestellt, wobei man die Hydroxylgruppe durch den

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Rest-üR„o ersetzt. Zu diesem Zweck verwendet man Diazoal=

IO

kane, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bor= trifluorid-Ätherat, Aluminiumchlorid oder i^luorborsäure. Ist H₁O der Methylrest, so verwendet man Diazomethan, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., N. Y. (1967), S. 191· Andere Reste -OR₁O werden bei Verwendung der entsprechenden Diazo= alkane gebildet. Diazoäthan und Diazomethan ergeben zum Beispiel die Reste -ÜCJSf- und -OCH^. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man eine Lösung des Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthyläther, mit der Verbindung der formal XIX vermischt. Im allgemeinen findet die Reaktion bei etwa 25°C statt. Diazoalkane sind bekannt oder können nach bekannten Methoden' dargestellt werden, siehe zum Beispiel Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc. N. Y. Bd. 8, S. 339-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der seitenfcfctenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. Mit Methanol und Bortrifluorid-ätherat erhält man so den Methyläther, worin R₁O Methyl bedeutet. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 25°G und wird zweckmäßig dünnschichtenchromatographisch verfolgt.

Eine weitere Methode zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Al= kylhalogenid, zum Beispiel Iviethyljodid, in Gegenwart eines Metalloxids oder -hydroxide, zum Beispiel Bariumoxid, SiI= beroxid oder Bariumhydroxid. Ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Dimethylformamid, kann von Vorteil sein. Die Reaktionsteilnehmer v/erden vorzugsweise miteinander verrührt und bei Temperaturen von 25 bis 75 C gehalten.

Die Verbindung der .Formel XXIX wird in konventioneller "Weise

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hergestellt, zum Beispiel durch Reduktion mit Diisobutyl= aluminiumhydrid bei niedriger i'emperatur, wie in Verbindung mit Schema B erläutert. Das Endprodukt, nämlich der 15-Alkyläther der PGE^-Verbindung XXX wird aus Verbindung XXVIII oder XXIX nach den in Verbindung mit Schema B diskutierten Reaktionen unter den dortigen Reaktionsbedingungen hergestellt.

Die Verbindung der Formel XXIX kann auch nach dem Verfahren von Schema C in entsprechende erfindungsgemäße PG-E-Verbindungen überführt werden.

Schema E zeigt die Umwandlung des Lactons XVIII zum Lactol XXXIV, das zur Herstellung der 15-Alkyl-PG-artigen Produkte geeignet ist.

Schema B

RsO

XVI I 1

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Scfaema B (Fortsetzung)

R₃O

XXXI

XXX! I

XXXI I

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Schema E (Fortsetzung)

HO

XXXIV

RicO

In Schema E besitzen Q, R,, R₅, R._Q und ^ die in Verbindung mit Schema B angegebene Bedeutung, Mg stellt ein Gemisch aus

Rig OH

Ri 9 OH

worin R-q ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, und IiU ein Gemisch aus

Ris ORio

RlB

dar, worin besitzt.

und

die vorstehend angegebene Bedeutung

Bezüglich des Ausgangsmaterials der Formel XYIII wird auf Schema B verwiesen. Das Zwischenprodukt XXXI wird erhalten, indem man die seitenkettenständige Oxogruppe in konventio-

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neller Grignard-Reaktion mit PLqMgHal durch Mg ersetzt. Dann wird die Acylgruppe Eq durch Hydrolyse entfernt und die iiasserstoffatome der Hydroxylgruppe werden nach den Verfahren von Schema B durch Schutzgruppen ersetzt. Schließlich erhält man das Lactol XXXIV durch Reduktion des Lactons XXXIII in der in Verbindung mit den Schemata B und D beschriebenen V/eise.

Die erfindungsgemäßen 15-Alkylverbindungen werden aus dem Lactol der Formal XXXIV nach den Verfahren von Schema B gebildet. Die 15-R und 15-S-Isomeren werden in konventioneller Weise voneinander getrennt, zum Beispiel durch SiIi= kagelchromatographie, und zwar entweder in der Lacton-, Lactol- oder in späteren Herstellungsstufen.

Zweckmäßig wendet man Trennverfahren wie zum Beispiel Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an den PG-Methylester= produkten an. Die PGE-artigen Verbindungen werden in ähnlicher vVeise aus der Verbindung XXXIV nach den Verfahren der Schemata B und C hergestellt.

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-58-Scheina ¥

HO

,CK₂-Y-(CHo)₉-COORi

-Q M₂

(Oxidation)

HO

CH₂-Y-(CH₂Jg-COORi

.H

HO

,j O

f (Silylierung)

\r

(G)₃-Si-O

CH₂-Y-(CH₂)_g-COOR₂o

,H

C-C

(G)₃-Si-O

HO

,CH₂-Y-(CH₂Jg-COORi

HO

C=C^ Ri₉ OH

XXXV

XXXVI

XXXVl

XXXVI

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Schema F (-Fortsetzung)

CH₂-Y-(CH₂K-COO

XXXIX

Schema F zeigt ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung der 15-Alkylprodukte aus den entsprechenden PGP-Zwischenprodukten der .Formel XXXV. In Schema 3? besitzen g, M.., Q, R.., H-IQJ X und ^ die vorstehend angegebene Bedeutung. G bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor-oder Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl= rest, und Rp₀ entspricht entweder dem Rest R^ oder bedeutet einen Silylrest der Formel -Si-(GK, worin G die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die verschiedenen oubstituenten G im Rest -Si(GK können gleich oder verschieden sein. So kann der Rest -Si(G).* zum Beispiel einen Trimethyl= silyl-, Dimethyl(t-butyl)silyl-, Dimethylphenylsilyl- oder Methylphenylbenzylsilylrest bedeuten. Beispiele für Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, IsoproPyI-, Butyl-, Isobutyl—, sek-Butyl- und tert.-Butylrest, für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen der Benzyl-, Phenäthyl-, cy-Phenyläthvl-, 3-Phenylpropyl-, oi'-Naphthylmethyl- und 2-('ß-Naphthyl)-äthylrest und für durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste der p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-iolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest·

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"⁶⁰" 2810718

Die Methode ist zur Herstellung von 15-Alkylprostaglandinen bekannt, siehe die ZA-PS 2482 vom 3.5.1972 oder die BE-PS 766 682, Derwent No. 72109S.

Die Säuren und Ester der Formel XXXV^ die nach obigen Sehe= mata hergestellt werden können, werden in die 15-Oxosäuren und -ester der Formel XXXVI durch Oxidation mit Oxidationsmitteln wie 2,3-Dichlor-5,6~dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid überführt -(vergl. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., S. 215, 637 und 731).

Gemäß Schema F wird dann das Zwischenprodukt der Formel

XXXVI nach bekannten Methoden in ein Silylderivat der Formel

XXXVII umgewandelt, siehe zum Beispiel Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Uli= nois (1968). Hierbei werden beide Hydroxylgruppen der Verbindung XXXVI in -0-Si-(G)., umgewandelt, und man wendet daher entsprechende Mengen des Silylierungsmittels in bekannter Weise an. Bedeutet R.. in der Verbindung XXXVI Wasserstoff, so wird auch die Carboxylgruppe gewöhnlich in einen Rest der Formel -COO-Si-(G), überführt, wobei für diesen Zweck weiteres Silylierungsmittel zu verwenden ist. Die letztgenannte Umwandlung wird durch überschüssiges Silylierungsmittel und längere Behandlungszeit begünstigt. Bedeutet R₁ in Formel XXXVI einen Alkylrest,. dann, wird auch Rp₀ in Formel XXXVII ein Alkylrest sein. Die für obige Umwandlungen erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe zum Beispiel Post, "Silicones and Other Silicon Com= pounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949)-

Die Silylverbindung der Formel XXXVII wird dann in die Endverbindungen der Formeln XXXVIII und XXXIX überführt, indem

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man zunächst die Silylverbindung mit einem Grignard-Eeagens der .Formel R^MgHal, worin R-□ die in Verbindung mit Schema F angegebene Bedeutung besitzt und. Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, umsetzt. Vorzugsweise besteht das Halogen aus Brom. Die Reaktion wird unter den für Cfrignardierungen üblichen Bedingungen durchgeführt mit Diäthyläther als Reaktionslösungsmittel und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zum Hydrolysieren des Grignard-Komplexes. Der resultierende Disilyl- oder Trisilyl-tertiäre-Alkohol wird dann mit verdünnter wässriger Essigsäure hydrolysiert. Zweckmassig verwendet man hierzu ein Verdünnungsmittel aus V/asser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischsaus reichenden Mengen eines mit V/asser mischbaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Äthanol. Die Hydrolyse ist gewöhnlich nach 2 bis 6 Stunden bei 25°C beendet und wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, zum Beispiel in Stickstoff oder Argon durchgeführt.

Das bei der Grignardierung und Hydrolyse erhaltene Gemisch aus 1'5-(S) und 15~(R)-Isomeren wird nach bekannten Methoden zur Trennung von Gemischen aus Prostansäurederivaten zerlegt, zum Beispiel durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatogra= phie. Die niederen -alkylester, insbesondere die Methylester eines Paares aus 15(R) und 15(S)-Isomeren werden bei der Hochdruck-Chromatographie leichter getrennt als die entsprechenden Säuren. Es ist daher von Vorteil, daS Säuregemisch auf nachstehend beschriebene V/eise zu verestern, die Ester zu trennen und dann gegebenenfalls in zur-Verseifung von Prostaglandinen F bekannter Weise zu verseifen.

609842/08 7

-62-Sciaema G

^H0) XH₂-Y-(CH₂)Q-COOR₁

HO

Rx oO

-H

Il ο

_xCH₂-Y-(CH₂)_g-COORi

Il ο

XXXV XXXVI XL

Ri οΟ

,CH₂-Y-(CH₂)q-

M₆

XLI

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Schema G (Fortsetzung)

,CH₂-Y-(CH₂Jg-COORi

261C718

XLIl

C=C

,H

Ma

Schema G zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 15-Alkyl-PGF-Verbindungen als 15-Alkyläther. In Sche-

Y und

ma G besitzen g, Mp, K^, Mg, Q, R^, R.. stehend angegebene Bedeutung und Mn.bedeutet entweder

die vor-

R]

Ri:

worin R₁O und R₁q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das heißt gleich oder verschieden sind und Alkyl= reste von 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen. Ausgangsmaterial XXXV und Zwischenprodukt XXXVI sind identisch mit den entsprechenden Verbindungen von Schema F. Die Verbindung der Formel XL wird erhalten, indem man die Wasserstoffatome der C-9 und C-11-Hydroxylgruppen durch. Schutzgruppen R..Q ersetzt, wobei man die in Verbindung mit Schema B diskutierten Methoden anwendet. Die Verbindung der Formel XLI wird dann hergestellt, indem man die G-15-Oxogruppe durch Grignardierung mit R₁QMgHaI durch M^ ersetzt. Dann wird die Verbindung XLII durch Alkylierung der C-15-Hydroxylgruppe dargestellt, wobei man die in Verbindung mit Schema D beschriebenen Methoden und Reagentien, zum Beispiel Diazo= alkane, einsetzt. Schließlich wird die Verbindung der Formel XXLII durch Hydrolyse der R_1Q-Schutzgruppen in das PGF-

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Produkt überführt. Die 150I- und 15ß-Isomeren werden in konventioneller V/eise voneinander getrennt, zum Beispiel durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

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-65-Schema H

(G)₃-Si-O

(CH₂)_g-COORa

LXX

LXXIV

(G)₃-Si-O

(CH₂)_g-COOR₃

LXXV

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Schema H (Fortsetzung)

(CH₂Iq-COOR₂

LXXV!

M₃

Schema H zeigt ein. Verfahren, nach welchem die erfindungsgemäßen neuen PGF₂Qf-Verbindungen in die entsprechenden PGE₂~Verbindungen umgewandelt werden können. In Schema H besitzen M-,, Q und g die vorstehend angegebene Bedeutung. IU bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, und G bedeutet einen -alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 JFluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest; die einzelnen Reste G können gleich oder verschieden sein. ■

Die PGP₂₀;-Verbindung der Formel LXXIII wird durch selektive Silylierung in an sich bekannter Weise in das 11.-Si= lylderivat LXXIV überführt. Bezüglich geeigneter Silylierungsmittel wird auf Post, Silicones and Other Organic Compounds, Heinhold Publishing Company, New York, New York (1949) verwiesen. Verfahren zu dieser selektiven Monosily= lierung&ind bekannt, vergleiche die US-PS 3 822 303·

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Pie Verbindung LXXIV wird dann in bekannter //eise zur PGEp-Verbindung LXXV oxidiert. Vorzugsweise wird Collins-Rea= gens verwendet, um diese Oxidation in bekannter V/eise durchzuführen, vergleiche J. O. Collins, et al., Tetrahedron Letters 3363 (1968).

Die PGE-Verbindung der Formel LXXVI wird durch Hydrolyse erhalten. Die Hydrolyse wird bekanntlich unter sauren Bedingungen wirksam durchgeführt. Zur Erzielung eines homogenen Reaktionsgemische verwendet man zun Beispiel ein Verdünnungsmittel aus Wasser und einem mit wasser mischbaren Alkohol wie Äthanol. Die Reaktion läuft bei 25°C unter Stickstoff-Argonatmosphäre in 2 bis 6 Stunden vollständig ab.

Nach einer weiteren Arbeitsweise erhält man die erfindungsgemäßen JPGF₂ nt"~V^erbindungen aus dem entsprechenden. Lacton nach den Verfahren obigen Schemata, v/obei lediglich die Schutzgruppen weggelassen werden. Hierbei werden die Lae= tol-Zwischenprodukte durch 'wittig-Alkylierung in die erfindungsgemäßen Prostaglandine in Po rm freier Säuren überführt, wobei die nachfolgende Hydrolyse von Schutzgruppen entfällt.

Die örfindungsgemäiSen PGE₁- und 13,14-Dihydro-PGE..-Produkte werden durch äthylenische Reduktion der entsprechenden PGEp-Verbindungen dargestellt. Hierzu geeignete Reduktionsmittel' sind bekannt wie Wasserstoff bei Normaldruck oder niederem Druck in Gegenwart von Katalysatoren wie Palladium/Kohle oder Rhodium/Tonerde, vergleiche E. J. Corey et al., J". Am. Chem. Soc. 91, 5677 (1969) und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 239, 4091 (1964). Bei den ^GE₁-Verbindungen ist die Reduktion nach Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff beendet, bei den 13,H-Dihydro-PGE₁-Verbindungen nach Aufnahme von 2 Äquivalenten. Bei den PGE₁-Verbindungen verwendet man vor-

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-63-

zugsweise einen Katalysator, der die cis-Pjö-Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindung in Gegenwart einer trans-13j14-Doppelbindung selektiv reduziert. Proäuktgemische werden durch SilikagelChromatographie zerlegt.

Die Mono- oder 11,15~Bis~silyläther der PGEp-Verbindungen

(Formel LXXV aus Schema H) werden reduziert und anschliessend hydrolysiert, um die Silylgruppen zu entfernen.

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Schema I

HO

^CH₂-Y-(CH₂) R₄

Il ! M R₅

Säure)

M/

CH₂-Y-(CH₂Jg-COOR₁

Base

O^arbony dfci on

CH₂-Y-(CH₂Jg-COORi

HO

/ Si-C-Q

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CH₂-Y-(CHa)₃-COOR

LXXVl

LXXVl ii

LXXIX

LX

Schema I zeigt Umwandlungen der neuen PGE-Vefbrntlun^e η χα PG?-, PGA- und PGB-Verbindungen. In den Formeln LXKVII, L]CKVIII, LXXIX und LX von Schema I besitzen g, Q und <^> die gleiche Bedeutung wie in Schema B, R₁ besitzt die gleiche Bedeutung wie in Schema D, M bedeutet

OR₈

worin Ry und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Y/asserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Ry oder Rg ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist. Ferner bedeutet (a) X trans-CH=CH- oder -CHpCHp- und Y -CH₂CH₂- oder (b) X trans-CH=CH- und Y cXs-CH=CH-. Bedeutet X trans-CH=CH- und Y -CH₂CH₂-, so stellt die Formel LXXVII PGE₁-Verbindungen dar. Bedeutet X -CH₂CH₂- und

Y -CH₂CH₂-, so stellt die Verbindung LXXVII 13,14-Dihydro-PGE₁-Verbindungen dar, und wenn X trans-CH=CH- und Y cis-CH=CH- darstellen, so gibt die Verbindung LXXVII PGE₂~Verbindungen wieder. Somit umfassen die Formeln LXXVII, LXXVIII, LXXIX und LX alle erfindungsgemäßen neuen Verbindungen..

Die verschiedenen PGF-artigen Verbindungen der Formeln I, II und III werden somit durch Carbonylreduktion der entsprechenden PGE-Verbindungen, zum Beispiel der Formeln IV,

V und VI erhalten.

Diese Reduktionen ringständiger Carbonylgruppen werden nach bekannten Methoden zur Reduktion der ringständigen Garbo= nylgruppen bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Arkiv Kemi 19» 563 (1963),

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261U718 ·

Acta. Chem. Scand 16, 969 (1962) und GB-PS 1 097 533- Man verwendet ein Reduktionsmittel, das weder mit Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindungen noch, mit Estergruppen reagiert. Bevorzugte Reagentien sind Lithium(tri-tert-butoxy)alumi= niumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, zum Beispiel Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Gemische aus Qi,- und ß-Hy'droxy-Reduktionsprodukten werden nach bekannten Methoden zur Trennung analoger Paare bekannter isomerer Prostansäurederivate in die Qi- und ß-Isomeren zerlegt, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., loc. ext., Granstrom et al.·, J. Biol. Chem. 240, 457 (1965) und Greene et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964)· V/eitere geeignete Trennverfahren sind die Verteilungschromatographie sowohl mit normaler wie umgekehrter Phase, die präparative Dünnschichtenchromatographie und die Gegenstromverteilung.

Die verschiedenen PGA-Verbindungen der Formeln X, XI und

XII werden durch saure Dehydratisierung der entsprechenden PGE-Verbindungen, beispielsweise der Verbindung IV, V und VI, erhalten.

Diese sauren Dehydratisierungen werden nach bekannten Me= thoden zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe zum Beispiel Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interseience Publi= shers, New York, S. .162-163 (1967) und GB-PS 1 097 533· Bevorzugte Säuren für diesen Zweck sind Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren wie Salzsäure können insbesondere in Gegenwart eines löslichmachenden Verdünnungsmittel wie Tetrahydrofuran für diese sauren Dehydratisierungen verwendet werden, doch können sie partielle

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—72—
Hydrolyse eines Esters bewirken.

Die verschiedenen PG-B-Verbindungen der Formeln YII, VIII und IX v/erden durch basische Dehydratisierung der entsprechenden PG-E-Verbindungen der Formeln IV, V und VI oder durch Umsetzung der entsprechenden PG-A-Verbindungen der Formeln X, XI und XII mit einer Base erhalten.

Diese Dehydratisierungen und Doppelbindungswanderungen v/erden nach bekannten Methoden zur Durchführung ähnlicher Reaktionen bei bekannten Prostansäurederivaten ausgeführt, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238,. 3555 (1963)· Man kann jede beliebige Base verwenden, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 aufweist. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide. Ein G-emisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Alkanols dient zweckmäßig als Re akt ions medi um. Die PG-E- oder PG-A-Verbindung wird in diesem Reaktionsmedium gehalten, bis keine weitere PGB-Verbindung mehr entsteht, wie aus der charakteristischen UV-Absorption nahe 278mufür die PGiSB-Verbindung feststellbar.

Optisch aktive Verbindungen werden nach den Verfahren der Schemata A, B, D und E aus optisch aktiven Zwischenprodukten gewonnen. Ebenso erhält man optisch aktive Produkte durch die Umwandlung optisch aktiver Verbindungen gemäß den Verfahren der Schemata C, F, G- und H. Verwendet man racemische Verbindungen bei den Umsetzungen der Schemata A bis H, so werden racemische Produkte erhalten, die in racemischer Form verwendet oder, falls dies bevorzugt wird, in bekannter Weise in die optisch aktiven Isomeren zerlegt v/erden können.

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Ist beispielsweise aas Endprodukt der Formel I bis XII eine freie Säure, so wird die dl-fform in d- und l-Form zerlegt, indem man die freie Säure nach, bekannten Verfahren mit einer optisch, aktiven Base umsetzt, zum Beispiel mit Brucin oder Strychnin, so daß man ein Gemisch aus 2 Diastereoiso= meren erhält, die in bekannter Weise getrennt werden können, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisierung, wobei die einzelnen cfiastereoisomeren Salze erhalten werden. Die optisch aktive Säure der formel I bis XII wird dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure in bekannter Weise gewonnen.

Wie bereits erwähnt, wird die Stereochemie am C-15 durch die Umwandlungen der Schemata A und B nicht verändert. Aus I5ß-Reaktionsteilnehmern XIX erhält man die 15ß-'e'pimeren Produkte der Formel XXIV. Eine weitere Methode zur Herstellung der I5ß-Produkte besteht in der Isomerisierung der PGi¹..- oder PGE.-Verbindungen mit 15Q6-Konfiguration, wobei man an sich bekannte Methoden anwendet, siehe zum Beispiel Pike et al., J. Org. Chem. 34, 3552 (1969).

Wie bereits erwähnt, führen die vorstehenden. Verfahren unterschiedlich zu Säuren (R₁ ist Wasserstoff) oder Estern.

Hat man einen Alkylester erhalten, wünscht jedoch eine Säure, so kann man bekannte Verfahren zur Verseifung von P-Prosta= glandinen anwenden.

Auf Alkylester von E-Prostaglandinen können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in die Säuren angewandt v/erden, siehe zum Beispiel die US-PS 3 761 356.

Hat man eine Säure erhalten und wünscht einen Alkyl-, Uyclo=

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alkyl- oder Aralkylester, so erfolgt die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise werden bei Verwendung von Diazomethan die Methylester erzeugt. Mit Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan erhält man beispielsweise die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Oeeyl= ester.

Ähnlich ergeben Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan die Cyclohexyl- und Benzylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der Säure, zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel, versiischtl Nach beendeter Veresterungsreaktion wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise

Diazo-

durch Chromatographieren. Der Kontakt der Saure mit den kohlenwasserstoff soll zweckmäßig nicht länger als zur Bewirkung der gewünschten Veresterung erforderlich sein, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe zum Beispiel Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 339-594 (1954).

Die erf indungsgemäßen Phenyl- und substituierten Phenylester werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise kann man die prostaglandinartige freie Säure in bekannter .Weise silylieren, wodurch die freien Hydroxylgruppen geschützt werden. Da die Silylierung häufig die Carboxylgruppe· in ein Silylesterderivat umwandelt, kann eine kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser erforderlich sein,

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um die silylierte Verbindung in die freie Säureform zu überführen. Die freie Säure wird dann mit Oxalylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt, und das Säurechlorid kann verestert werden, indem man es mit Phenol oder dem entsprechend substituierten Phenol umsetzt, v/o bei man einen silylierten Phenyl- oder substituierten Phenylester erhält. Schließlich werden die Silylgruppen durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen in freie Hydroxylgruppen verwandelt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Vorteil verdünnte Essigsäure.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cyclo= alkyl- und Aralkylestern besteht in der Umwandlung der frei= en Säure in das entsprechende Silbersalz und dessen Umsetzung mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, Cyelopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyl= jodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden in konventioneller Weise hergestellt, beispielsweise in-.dem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigen Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck verdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zugibt.

Zur Herstellung der Phenylester, substituierten Phenylester und insbesondere der erfindungsgemäßen Ester mit folgenden Resten

NH-C-CH₃,

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O
1-C-CH₃

V Xm-I

NH:

O
CH=N-NH-C-NH₂- .und

aus entsprechenden Phenolen oder Naphtholen und der freien prostaglandinartigen Säure stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Nach einer Methode wird die PG-Verbindung in ein tertiäres Aminsalz umgewandelt, dieses wird mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Säureanhydrid und dann Eiit dem Phenol umgesetzt. Anstelle eines Pivaloylhalogenids kann man auch ein Alkyl- oder Phenylsulfonylhalogenid wie zum Beispiel p-Ioluolsul= fonylchlorid verwenden, siehe zum Beispiel die BE-PSS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc Nos. 33705T und 390111,

Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John

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Wiley and Sons, Inc., New York (1967). Die PG-Verbindung wird mit 1 bis 10 Moläquivalenten des Phenols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel in -Berührung gebracht.

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Ester besteht jedoch darin, daß man (1) ein gemischtes Anhydrid aus der Prostaglandinverbindung und Ghlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins herstellt und (2) das Anhydrid mit dem entsprechenden Phenol oder Naphthol umsetzt.

Das gemischte Anhydrid entspricht der Formel

	Y-(CH	«V	0 0 C-O-C-O-C
	C-OH
	I Rs		/

—^x~ii~
Il M

CH₂-CH

CH₃ CH₃

bei optisch aktiven PG-Verbindungen, worin

T, s, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Das Anhydrid entsteht leicht bei Temperaturen im bereich von -40 bis +60⁰C und vorzugsweise bei -10 bis +10⁰G, wo die Reaktionsgeschv/indigkeit hinreichend hoch und Nebenreaktio= nen trotzdem minimal sind. Der Chlorameisensäureisobutyl= ester wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, beispielsweise von 1,2- bis 4,0 Moläquivalent pro Mol Prostaglandinverbindung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem lösungsmittel, insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, f«ethylenehlo= rid und Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet in

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G-egenwart eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin, und das gleichzeitig gebildete Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor Durchführung der nächsten Stufe nicht entfernt werden.

Das Phenol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder ir. Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester umgewandelt wird. Überschüssiges Phenol wird nach den vorliegend beschriebenen Methoden oder in bekannter Weise abgesondert, zum Beispiel durch Kristallisieren. Das tertiäre Aiain dient nicht nur als basischer Katalysator der Veresterung, sondern auch als praktisches Lösungsmittel. Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind IT-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diiso= propyläthylamin und Dirnethylanilin. 2-Methylpyridin und Ghinolin können zwar verwendet werden, fähren jedoch zu langsamer Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Dimethyllutidin ist nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Kaumtemperatur (etwa 20 bis 30⁰C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, zum Beispiel durch SilikagelChromatographie.

Feste Sster werden durch Kristallisieren aus verschiedenen lösungsmitteln einschließlich Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton oder durch Abkühlen oder Eindunsten einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Di= äthyläther, Hexan oder wasser in freifließende kristalline I^?orm überfährt. Die Kristalle werden dann in konventioneller

609842/087?

V/eise gesammelt, zum Beispiel durch .Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei -vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Jürwärmen auf etwa 75 C trocknen. Die Kristalle sind zwar gewöhnlich für zahlreiche Änwendungsfälle genügend rein, sie können jedoch auf gleiche V/eise umkristallisiert werden, wobei man nach jeder Umkristallisierung eine erhöhte Reinheit erzielt.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren als freie Säuren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen der jeweiligen anorganischen oder organischen Basen entsprechend den vorstehenden Kationen und Aminen, in pharmakologisch zulässige Salze überführt. Hierzu können verschiedene bekannte Verfahren zur Herstellung anorganischer, das heißt von Metalloder Ammoniumsalzen angewandt werden. Die Wahl des Verfahrens hängt teilv/eise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im JPaIl anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure im Nasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonate oder Biearbonats entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Mit Natriumhydroxid, 'Natriumcarbonat oder Natriumbiearbonat erhält man beispielsweise eine Lösung des Natriumsalzes. Durch Abdunsten des Wassers oder Zusatz eines mit \*asser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, zum Beispiel eines niederen Al= kanols oder eines niederen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz, falls diese form angestrebt wird.

Zur Erzeugung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol,

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Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des entsprechenden Amins der Lösung zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Abi in relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedunstet v/erden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze mit quaternären Ammoniumkationen werden hergestellt, indem man eine erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammonium= hydroxids in Wasser vermischt und anschließend das Wasser abdunstet.

Die erfindungsgemäüen Säuren oder Ester können in niedere Alkanoate umgeführt werden, indem man die freie Hydroxyl= verbindung mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heißt einer Alkancarbonsäure mit 2 bis S Kohlenstoffatomen, umsetzt. Mit Acetanhydrid erhält man beispielsweise das Ace= tat. Mit Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid werden die entsprechenden Carboxyacy= late gebildet.

Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, vermischt. Man verwendet einen wesentlichen Überschuß an Anhydrid, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 10000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxyverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel.

Man kann auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel,

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zum Beispiel Dioxan, zugeben. Vorzugsv/eise werden genügende Mengen tertiäres Amin eingesetzt, um die bei der Reaktion entstehende Carbonsäure und in der Hydroxylverbindung vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierungsreaktion wird vorzugsweise bei etwa O bis etwa 10O⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Paktoren wie der ßeaktionstemperatur, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt die Reaktionszeit bei 25⁰C 12 bis 24 Stunden.

Das earboxyacylierte Produkt wird nach konventionellen Me= thoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Diäthyläther-extrakt durch Eindunsten gewonnen. Es wird dann in konventioneller vveise gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell aufgenommen. Palis nichts anderes angegeben wird, wurden unverdünnte Proben verwendet. Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen, und NMR-Spektren mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60, mit Deutorochloroformlösungen und Tetramethyl= silan als innerem Standard (feldabwärts).

Massenspektren wurden mit einem doppelt fokussierenden, hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 110B oder einem Gaschromatographen-Massenspektrometer 1KB Modell 9000 (ioni= sationsspannung 70 ev) gemacht, v/o bei Trimethylsilylderivate verwendet wurden.

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Das Auffangen chromatographischer Eluatfraktionen Jzeginnt, sobald die Eluierungsrzittelfront im i'all trocken gepackter Säulen den Boden der Säule erreicht hat.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/ 2,2,4-Trimethylpentan/Wasser (90:20:50:100), s. M. Hamberg und B. Samuelsson, J- Biol. Chem. 241, 257 (1966). "Skellysolve B" ist ein Gemisch isomerer Hexane. Unter Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns—Schmelzpunktsapparat bestimmt.

Die optischen Drehungen wurden an Lösungen der betreffenden Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 ermittelt.

Präparat 1 3Φ -Benzoyloxy-2ß-carboxaldehycl-5OC--b.ydroxy~ 1OL-cyclopentanessigsäure-y- lacton (Formel XVII: Eq = Benzoyl) s. Schema A

A. Zu einem Gemisch aus 75 g links drehen dem (-) 3^L -Hydroxy-5 <X-hydroxy-4—jod~2ß-methoxy-methyl-10L·-cycloρentanessigsäure-^-lacton (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 297 (197O)) der Formel XIII in 135 ml trockenem Pyridin v/erden unter Stickstoff 30,4 m"l Benzoylchlorid unter Kühlung und Aufrechterhaltung einer !Temperatur von etwa 20 bis 40⁰C zugegeben. Dann wird noch 30 Minuten gerührt, danach werden etwa 250 ml Toluol zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 1 1 Äthylacetat gelöst, mit 10$ iger Schwefelsäure, gesättigter

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Natriumchloridlösung, gesättigter wässriger Natriuinbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 95 g eines Öls erhält. Durch Kristallisieren des Öls erhält man die 3o* -Benzoyloxyverbindung vom Ϊ. 84 - 86 C, /c^J-n +7 (CHGl,); IR-Absorption bei 1768, 1722, 1600, 1570, 1490,

2 · —iNMB-

1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 und 710 cm ; Peaks bei 2,1-3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58 und 7,83-8,05(S .

B. Das Jodatom wird wie folgt entfernt: Zu einer Lösung von 60 g der Benzoyloxyverbindung in 240 ml trockenem Benzol werden etwa 60 mg 2,2¹-Azobis-(2-methylpropionitril) zugesetzt. Das Gemisch wird auf 15°C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 75 g Tributylzinnhydrid in 600 ml Äther unter Rühren versetzt, wobei diese Lösung mit solcher Geschwindigkeit zugegeben wird, daß eine kontinuierliche Heaktion bei etwa 25°C aufrechterhalten wird. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm) wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Dmick zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wird mit 600 ml Skellysolve B und 600 ml Wasser vermischt und 30 Minuten gerührt. Dann wird die das Produkt enthaltende wässrige Phase abgesondert und mit 450 ml Äthyl= acetat und zum Sättigen der wässrigen Phase ausreichendem festem Natriumchlorid versetzt. Die nun das Produkt enthaltende Äthylacetatphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 39 g eines Öls aus der .godfreien Verbindung erhält. Die Analysenpro "be zeigt Ζ°^/τ) ~99° (CHCl,) ; IR-Absorption

bei 1775, 1*715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055,· 1025 und 715 cm"¹; NMR-Peaks bei 2,5-3,0, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,17-5,4, 7,1-7,5 und 7,8-8,055; Peaks im Massenspektrum bei 290, 168, 105 und 77·

609842/087

C. Die 2ß-Methoxymethylverbindung wird wie folgt in eine Hydroxymethylverbindung überführt: Zu einer kalten (0,5°0) Lösung von 20 g des jodfreien Methoxymethyl-Iactons in 320 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff eine Lösung •von 24,8 ml Bortribromid in 320 ml Methylenchlorid unter kräftigem Rühren im Verlauf von 50 Minuten bei 0 bis 5 C zugetropft. Unter Kühlung wird noch 1 Stunde weiter gerührt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm) wird vorsichtig eine Lösung von 78 g Natriumcarbonat-Monohydrat in 200 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 bis 15 Minuten bei 0 bis 5⁰G gerührt, dann mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend wird die Äthylacetatphase abgetrennt. Weitere Äthylacetat-Extrakte der wässrigen Phase v/erden mit der Haupt-Äthylacetatlösung vereinigt, diese Lösungen v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu 18,1 g eines Öls aus der 2ß-Hydroxymethylverbindung eingeengt. Eine Analysenprobe schmilzt bei 116-118 C;

^ (CHCl₃); IR-Absorption bei 3460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 und 720; NMR-Peaks bei 2,1-3,0, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 und 7,8-8,0<S .

D. Der 2ß-Carboxaldehyd (Titelverbindung) wird wie folgt dargestellt: Zu einem Gemisch aus 250 ml Methylenchlorid und Collins-Reagens aus 10,5 g Chromtrioxid und 16,5 ml Py= ridin, das auf O⁰C abgekühlt ist, wird eine kalte Lösung von 5,0 g der Hydroxymethylverbindung gemäß Stufe C in 50 ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben. Nach 7 minütigem weiterem Rühren wird die Titelverbindung ohne Isolierung direkt weiterverwendet (siehe Beispiel 1).

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Jodlactons XIII durch die racemische Verbindung (siehe E. J. Corey et al., J. Am. Chem.

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■ . -35-

Soc. 91, 5675 (1969)), so erhält man die racemische Verbindung XYII.

Präparat 2 306 -Benzoyloxy-5oi -hydroxy-2i3-(3-oxo-4-

phenoxy-trans-1-butenyl)-1^{X-cyclo|jentan= essigsäure-'}'-lacton

(Formel XVIII: R. und R₅ = Wasserstoff, 'Rq = Benzoyl, s = 0 (s. Schema B)

A. Herstellung von 3-Phenoxyacetonylphosphonsäuredimethyl= ester: Eine Lösung von 75 g Methylphosphonsäuredimethylester in 700 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -75⁰C abgekühlt und mit n-Butyllithium (4OO ml einer 1,6-molaren Lösung in Hexan) versetzt, wobei die Temperatur unterhalb -55⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, dann werden langsam 44 g 2-Phenoxyacety_lchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur erneut unterhalb -55⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -75⁰C und dann 16 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt. Dann wird mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand v/ird zwischen Diäthyläther und wasser verteilt, die organische Phase v/ird getrocknet und eingeengt, wobei man 82 g des obigen Zwischenprodukts erhält. Durch Silikagel= Chromatographie erhält man eine Analysenprobe mit NMR-Peaks bei 7,4-6,7 (Multiplett), 4,·78 (Singulett), 4,8 und 4,6 (zwei Singuletts) und 3,4-3,04 (Dublett)£ .

B. Das Phosphonatanion (Xlid) wird wie folgt dargestellt: 9 g 3-Phenoxyaceton5^rlphosphonsäuredimethylester (siehe Stufe A) werden portionsweise zu einem kalten (5 C) Gemisch aus Fatriumhydrid (1,75 g, 50fi ig) in 250 ml Tetrahydro= furan zugegeben und das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt.

C. Zum Gemisch der Stufe B wird die kalte Lösung des 2ß~ Carboxaldehyds XVII gemäß Präparat 1 zugegeben und das re-

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sultierende Gemisch wird etwa 1,6 Stunden gerührt. Dann v/erden 3 nil Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Aus dem Rückstand wird mit 500 ml Äthylacetat eine Lösung hergestellt, diese wird mehrmals mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der hackstand wird an Silikageli/chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B (5:1)· Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen frei sind, werden vereinigt und eingeengt und ergeben 1,7 g der Sitelverbindung, NMR-Peaks bei 5_s0-8,2 und 4,7 (Singulett)<S .

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Aldejiyds XVII durch den racemischen Aldehyd, so erhält man die racemische 3-0xo-4-phenoxy-1-butenyl-Verbindung der formel XVIII.

Wiederholt man das Verfahren, von Präparat 2, jedoch unter Ersatz des 2-Phenoxyacet^lehlorids durch folgende Ester:

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: CH₃

O CH₃ ¹¹ Ϊ

-o-c-c-

CH₃

Cl

CH₃-O-C-CH₂-O

Cl

0 CH₃

CH₃-O-C-C-O CH₃

O
Il

CH₃-O-C-CH₂-O

O CH₃

Il I
CH₃-O-C-C-O

CH₃

Cl

CH₃-O-C-CH₂-

O CH₃

I! I
CH₃-O-C-C-O

CH₃

609842/0872

CH₃-O-C-CH₂-O

O CH₃

CH₃-O-C-C-O CH₃

0
Ii

CH₃-O-C-CH₂-O

0 CH₃

H I
CH₃-O-C-C-O

CH₃

Il

CH₃-O-C-CH₂-(

0 CH₃

CH₃-O-C-C-O CH₃

CH₃-O-C-CH₂-O 0 9 8 4 2/0872

CF₃

CF-

OCH₃ CH₃-O-C-CH₂-O

CH₃

Il

CH₃-O-C-CH₂-O

PF₃

CH₃

0 CH₃

« 1
-0-C-C-Q

CH₃

.CF₃

CH₃-O-C-CH₂-O

OCH₃

CH₃-O-C-C-O CH₃

so erhält man folgende Phosphonate:

0 CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-(

CH₃

CF₃

0

Il Ii

('CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

609842/0872

CI

O O CH₃

Ii Il !

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

0 0

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O-// \

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

0 0 CH₃ (CH₃O)₂-O-CH₂-C-C-O

CH₃

0 0

Il Il

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-

0 0 CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

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O O

Ii il

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

0 O CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

(CH:

fi i /FA _c

.-C-CH₂-O-C ^X)-F

CH₃

S fl I ff

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-G-^

CH₃

0 0

, _λ Il H

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

CF₃

H
P

0 CH₃ H I

CF₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

0 0

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

,CF₃

609842/0872

O O CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O-"

CH₃

0

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

CF₃

(CH₃O)₂-P-CH₂

O O CH₃

-c-c-o-K^{7 x};

F₃

CH₃

und daraus die Lactone XVIII:

worin Z

CH₃ -C-C-

Il I

0 CH₃

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Cl

-C-CH₂-O

Il

Cl

CH₃ -C-C-O

Il I

0 CH₃

C-CH₂-O O

Cl

CH₃ C-C-O CH₃

•C-CH, O

CH₃

-C-C-O

Ii I

0 CH₃

-C-CH₂-O

4 2/087

CF₃

CH₃ f

CF₃

ΤΓΛ=

-C-C-O-

Ii I

0 CH₃

609842/0872

bedeutet.

CF₃

,CF₃

-C-CH₂-* O

-CF₃

oder

CH₃

!! I

O CH₃

CF_:

Enthält ein Phosphonat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, zum Beispiel wenn die Methylengruppe zwischen Carbonylgruppe und -0- nur durch eine Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist, so liegt es in einer von zwei optisch aktiven Formen (+ oder -) oder als racemisches Gemisch (dl) vor. Ein optisch aktives Phosphonat wird ausgehend vom optisch aktiven Isomeren einer Phenoxy- oder (substituiert.* Phen= oxy)-aliphatischen Säure erhalten. Verfahren zur Trennung dieser Säuren sind bekannt, beispielsweise über Salzbil-

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dung mit einer optisch aktiven Base wie Brucin,T rennen der resultierenden Diastereomeren und Wiederherstellung der oäuren.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, unter Verwendung des optisch aktiven Aldehyds XVII dieses Präparats, so wird mit jedem optisch aktiven Phosphonat das entsprechende optisch aktive V-Lacton XVIII gebildet.

Ebenso ergibt nach dem Verfahren von Präparat 2 der optisch aktive Aldehyd XVII mit jedem racemischen Phosphonat ein Paar von Diastereomeren, die sich in ihre Stereochemie am 4. Kohlenstoffatom der Phenoxy-terminierten Seitenkette . unterscheiden. Die Diastereomeren werden in konventioneller Weise getrennt, zum Beispiel durch Silikagelchromatogra= phie.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Präparat 2 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds XVII dieses Beispiels und der optisch inaktiven Phosphonate aus den vorstehend aufgeführten Carbonsäureestern, die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, das heißt bei denen R. und Rj- gleich sind, die entsprechenden optisch aktiven '/-!Lactone der Formel XVIII.

Ersetzt man den optisch aktiven Aldehyd XVII durch den im Anschluß an Präparat 1 genannten .racemischen Aldehyd, so erhält man nach den Verfahren von Präparat 2 mit obigen optisch aktiven Phosphonaten in jedem ITaIl ein Paar von Dia= stereomeren, die chromatographisch getrennt werden.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 2 bei Verwendung des racemischen Aldehyds und der obigen racemischen Phosphonate in jedem Fall 2 Racematpaare mit 3-0xo-

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4-phenoxy (od. substituiert-phenoxy)-Substitution, die in bekannter Weise in Paare racemischer Verbindungen zerlegt werden, zum Beispiel durch oilikagelchromatographie.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 2 aus dem racemischen Aldehyd und sämtlichen der aufgeführten optisch aktiven Phosphonate ein diastereomeres Produkt entsprechend Formel XVIII.

Präparat 3 3C6-Benzoyloxy-5Qi-hydroxy-2ß-(3o6-hydroxy-3-me t hyl-4-phenoxy-t rans-1 -but enyl) -1 cd- cyclopentanessigsäure-γ-lacton

(Formel XXXI: RL· =,

CH₃ OH

// w

und dessen 3ß-Hydroxy~Epimer (Formel XXXI:

⁶ ''A

j CH₃ OH

Q =

Zu einer Lösung von 1,Ug 3oi-Benzoyloxy-5ö6-hydroxy-2ß-(3-oxa-4-phenoxy-t rans-1-butenyl)-1 Gi -cyclopentanessigsäurey-lacton. in 75 ml Tetrahydrofuran werden bei -78⁰G in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 15 ml einer ätherischen 3-molaren Methylmagnesiumbromidlösung zugetropft. Die Lösung wird heterogen. Nach 2 Stunden zeigt das Dünnschichtenchromatogramm (50£ Äthylacetat/Skellysolve B) einer mit Äther/Ammoniumchlorid abgeschreckten Probe, daß die Keaktionjbeendet ist. Zu dem Gemisch werden bei -78⁰C 15 ml ge-

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sättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugetropft, dann läßt man das Gemisch sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wird mit Diäthyläther und V/asser verdünnt und äquilibriert und die Phasen v/erden getrennt, wobei.die wässrige Phase noch 3 mal mit Diäthyläther extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, . über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält.

Y/iederholt man das Verfahren von Präparat 3> jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Präparat 2 beschriebenen Lactone XVIII, so erhält man die Lactone der Formel:

worin Z.

-C-CH₂-

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Cl

CH₃

-C C-O

M₆ CH₃

-C-CH₂-O

Cl

CH₃

~ -c

Il I

M₆ CH₃

-C-CH₂-O M₆

Cl

CH₃

-C C-O

il i
Me CH₃

Cl

-C-CH₂-O

L.

CH₃

-C C-O

Il I

M₆ CH₃

609842/0872

-C-CH₂-O

Me

CH₃ -C-—C-O

Il I

Me CH₃

-CH₂-O M₈

CH₃

C-O

CH₃

CF₃

-C-CH₂-O

CH₃ -C-C-

I! I

M₆ CH₃

CF₃

-C-CH₂-O

CF₃

09842/0 8

CH₃

-C-CH₂-

CF₃

CH₃

Me CH₃

:f₃

bedeutet, wobei Mg die für -Präparat 3 angegebene Bedeutung besitzt.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3» jedoch unter Verwendung eines der im Anschluß an Präparat 2 beschriebenen racemischen Lactone, so erhält man die entsprechenden racemischen 3-Methyl-Produkte.

Präparat 4 3°^ , 5ä--Dihydroxy-2ß-(3oi - hydroxy-3-me thy 1-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1oc-cyclopentan= acetaldehyd-"^ -lactol, Bis-tetrahydropyranyl= äther
(Formel XXXIV:

CH₃ OTHP,

6098A2/0872

Q= ι

! -CH₂-O

~r=(Xoder ß, R₁₀ = THP) und dessen 3ß-Hydroxy-Epimer, (Formel XXXIV:

^M7 A

CH-, OTHP

Q, r^r und R^₀ = THP) und dessen 3ß-Hydroxy-Epimer.

A. 1,3 g der Verbindung^v von Präparat 3 werden gemäß · Schema E in 200 ml wasserfreiem Methanol mit 0,48 g Kalium= carbonat 1 Stunde bei etwa 25°C gerührt, dann v/erden 15 ml Chloroform zugegeben und das lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Eine den Rückstand in 70 ml ChIo= roform enthaltende Lösung wird mit 10 ml V/asser, das 0,5 g Kaliumbisulfat enthält, und dann mit gesättigter Natrium= chloridlösung geschüttelt und eingeengt. Der itückstand wird mehrmals mit Skellysolve B gewaschen und getrocknet, wobei man das 3²^,5<^-Dihydroxy-2ß(3^-hydroxy-3methyl-4-phenoxytrans-i-but'enylj-ict-cyclopentanessigsäure-7"-IaCtOn, XXXH und dessen 3-Hydroxyepimer, 0,4 g, erhält.

B. Die Verbindung XXXII aus Teil A wird durch Umsetzung mit 0,3 ml Dihydropyran in 10 ml Methylenchlorid in Gegenwart von etwa 0,03 g Pyridinhydrochlorid in den Bis-tetrahydro= pyranylather XXXIII umgewandelt. Nach etwa 2 1/2 Stunden wird das Gemisch filtriert und eingeengt, wobei man 0,6 g des Produkts XXXIII erhält. ■

C. 4,8 ml einer 10^ igen Lösung von Diisobutylaluminiumhy= drid in Toluol werden unter Rühren zu einer Lösung des Bistetrahydro pyrany läthers XXXIIIaus Teil B in 8 ml Toluol bei -78⁰C zugetropft. Dann wird noch 1/2 Stunde bei -78⁰C gerührt, worauf man vorsichtig eine Lösung von 3 ml Tetrahy=

609842/0872

drofuran in 1 ml V/asser zusetzt. Nachdem das Gemisch sich auf 25°C erwärmt hat, wird es filtriert, das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch aus 06- und ß-Hydroxy= isomeren der formel XXXIV (Titelverbindung) erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4, so werden sämtliche der optisch aktiven oder racemischen Verbindungen der Formel XXXI, die im Anschluß an Präparat 3 beschrieben sind, in eine optisch aktive oder racemische Verbindung XXXIV umgewandelt. Man erhält auf diese Weise' sowohl die 3oL·- wie die 3ß-Hydroxy-Isomeren.

Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen Phenoxy- und/oder 16-alkylsubstituierten Zwischenprodukte XXXI, die im Anschluß an Präparat 3 genannt werden, nach dem Verfahren von Präparat 4 folgende Verbindungen der Formel XXXIV:

THPO

worin ^k-/<Xoder 13 und

609842/0872

CI

-C-CH₂-O

Il

M₇

Cl

CH₃ -C C-O

il I

M₇ CH₃

Cl

-C-CH₂-O

CH₃

-C-

Cl

Ta=

CH₃

-C-CH₂-O

CH₃

-C C

-O-V

-C-CH₂-

609842/0872

CH₃

-C C-O

CH₃

-C-CH₂-O-I

CH₃

-C C-O

I! I

M₇ CH₃

-C-CH₂-O

CH₃

1
-C C-O

M₇ CH₃

CF₃

CH₃ -C C-O

I! 1

M₇ CH₃

CF₃

609842/0 8

; -C-CH₂-O

¹ ι

CF_:

CHi

■C C-O

M₇ CH₃

-C-CH_a-0 Il
Mr

CH₃

CF₃

bedeuten, wobei M₇ die fur Präparat 4 geltende Bedeutung besitzt.

Präparat 5 3&- -Benzoyloxy-5oL-hydroxy-2ß-(3Ct-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1Q£--cyclopentan= essigsaure— y — lacton.
(Formel XIX; R_g = Benzoyl, Q =

-CH₂-O

H OHJ .

609842/0872

oder dessen 3ß-Hydroxy-Epimer (Formel XIX: R_Q = Benzoyl, Q =

-CH₂-O

OH )

(s.Schema B)

Eine 2,7 g des Ketons XVIII (siehe Präparat 2) in 14 ml 1,2-Dimethoxyäthan enthaltende Lösung wird zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid (aus 4,9 g wasserfreiem Zinkchlorid und 1,1 g Natriumborhydrid) in 48 ml trockenem -1,2-Dimethoxy= äthan unter Rühren und Kühlen auf -10°G zugegeben. Dann wird noch 2 Stunden bei 0 C gerührt, anschließend werden vorsichtig 7»3 ml Wasser und dann 52 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und das Ii¹Utrat wird getrennt. Die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Gemisch der entsprechenden OL- und .ß-Isomer en der Formel XVIII eingeengt. Diese Verbindungen werden an Silikagel ehromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat, dabei werden die Ct- und ß-Isomeren der Formel XIX erhalten.

V/iederholt man das Verfahren von Präparat 5> jedoch unter Verwendung der(substituiert-Phenoxy)- und/oder 4-methylsubsti= tuierten Ketone der Formel XVIII, die im Anschluß an !Präparat 2 genannt sind, so erhält man folgende optisch aktive Lactone:

60984 2/087

worin Z

CH₃

—c-o i

M₂ CH₃

Cl

-C-CH₂-O M₂

Cl

CH₃

-C—C-O

H i M₂ C

H₃

Cl

-C-CH₂-O

CH₃ -C C-O

Ii I

M₂ CH₃

-C-CH₂-O

Cl

CH₃

-C C-O-

M₂ CH₃ 609842/0

el

-C-CH₂-O M₂

CH₃

-C C-O

L I

H₃

-C-CH₂-O

-C

-C-CH₂-I

-c-

CH₃

CH₃

CF₃

-C-CH₂-O M₂

609842/0872

CH₃

-C—-C-O Ii ί M₂ CH₃

CF₃

-C-CH₂-O M₂

.CF₃

-C-CH₂-O	CH₃
Il	I
M₂	-C-O
	I
	CH₃
-C-
Il
M₂

-CF₃

CF₃

bedeutet, wobei

bezeichnet.

H OH H OH

609847/0872

Präparat 6 30i-~i3enzoyloxy-5oL-hydroxy-2ß-(30L-inethoxy-4-phenoxy-trans-1-buten$l)-1<X-cyclopentan= essigsäure-Ύ-lacton (j?ormel XXVUIs M₅ =

H OCH₃

= Benzoyl) oder dessen 3ß-Methoxy-Epimer

(Formel XXVIII: M₅ =

H OCH₃

Rq = Benzoyl) (s« Schema- D)

Ein Gemisch aus 2,0 g der QirHydroxyverbindung XIX (siehe Präparat 5), 4,0 g Silberoxid und 50 ml.Methyljodid wird unter Rühren 68 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und filtriert und das FiItrat wird zu 2,0 g Öl eingeengt. Durch Silikagelchromatographie unter Eluieren mit 35f° Äthylacetat/Skellysolve B erhält man beim Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, die !Eitelverbindung XXVIII in Form eines Öls.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6 mit jeder der im Anschluß an Präparat 5 genannten optisch aktiven oder racemischen Hydroxyverbindungen XIX, so erhält man die entsprechenden optisch aktiven Methylester XXVIII oder Racemate aus dieser Verbindung und ihrem Spiegelbild.

Präparat 7 3oL , 5c£~Dihydroxy-2ß-(3C£~meth.oxy-4~phenoxytrans-1-butenyl) — (lot-—cyclopentanacetaldehyd-•γ-lactol, Tetrahydropyranylether • . (Formel XXIX; M₅ =.

.6 09842/0872

■ H OCHa

Q =.

-CH₂-O-

= C6oder ß, E₁₀ = THP) (s. Schema D)

A. 1,9 g der Benzoyloxyverbindung XXVIII und 0,68 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 25 ml trockenem Methanol werden 1 Stunde unter Abzug der Feuchtigkeit gerührt. Dann werden 25 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Das FiItrat wird zu einem Öl eingeengt, welches in 50 ml Chloroform aufgenommen wird. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, Durch Silikagelchroma= tographie erhält man unter Eluieren mit 4-Ο^ί Äthylacetat/ Skellysolve B und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das -Produkt frei von Ausgangsmaterial und Vereunreinigungen enthalten, die Seacylierte -Verbindung.

B. Der Tetrahydropyranyläther wird wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 2,35 g der Verbindung gemäß Teil A, 3,5 g Dihydropyran und etwa 0,01 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Methylenchlorid wird 30 Minuten gerührt, dann 2 mal mit 10νί iger Natriumcarbonatlösung und mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den Tetrahydropyranyläther.

C. Das Lactol XXIX wird wie folgt erhalten: Zur Lösung des obigen Tetrahydropyranyläthers in 150 ml trockenem Toluol werden unter Rühren mit Schutz vor Luftzutritt durch Stickstoff 105 ml einer ~\Qfo igen Lösung von Diisobutylaluminium= hydrid in Toluol im Verlauf von etwa 35 Minuten bei etwa

609842/087

-65°0 zugesetzt. Dann wird noch 30 Minuten unter Kühlen gerührt, anschließend wird das Kühlbad entfernt und ein Gemisch aus 48 ml Tetrahxdrofuran und 29 ml Wasser wird im Verlauf von 20 Mnuten. zugetropft. Dann wird filtriert und das J?iltrat wird mit geästtigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die Sitelverbindung in Porm eines Öls.

Wiederholt man die Verfahren der -Präparate 6 und 7> jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Präparat 5 genannten Verbindungen als Ausgangsmaterialien, so erhält man folgende 30i~ oder 3ß-Methoxy-Iactole:

THPO

worin Z₁

-C-CH₂-O

609842/0872

CI

CH₃

-C C-O

CH₃

-C-CH₂-O M₅

Cl

-C-

CH₃

-C-O

CH₃

Cl

-C-CH₂-O L.

CH₃

Ii ι

H₃ CH₃

-C-CH₂-

JL

CH₃ -C — C-O

Ii I

Ms CH₃

609842/0872

-C-CH₂-O M₅

CH₃

I C C-O

5 CH₃

-C-CH₂-O

CH₃

C C-O

M₅ CH₃

CF₃

-C-CH₂-

CH₃

•C C-O

Ii I M₅ CH₃

CF₃

-C-CH₂-

Il M₅

CF₃

60 9 842/0872

CH₃

CF₃

-C-CH₂-C

CF₃

oder

-C

CF₃

bedeutet, wobei M_c

H OCH₃

/Λ

H OCH₃

Präparat 8 (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphctniumbromid

Ein Gemisch aus 63,6 g 7-Bromheptansäure in 80 g Iriphenyl= phosphin und 300 ml Acetonitril.wird 68 Stunden am Rückfluiü gekocht. Dann werden 200 ml Acetonitril abdestilliert. Sobald die restliche Lösung auf Haumtemperatur abgekühlt ist, werden unter Rühren 300 ml Benzol zugesetzt. Nach Zusatz eines Impfkristalls wird das Gemisch über Nacht stehengelassen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, dabei erhält man 134»1 g Produkt in Form weißer Prismen vom F.

609842/0 87 2

185 - 187°C. Sin -Teil davon wird aus Methanol/Ä'ther umkristallisiert, dabei werden weiße Prismen vom F. 185 - 187 O erhalten. Das IE-Spektrura zeigt Absorptionen bei 2850, 2570, 2480, 1710, 1535, 1435, 1235, 1200, 1185,1160, 1115, 1000, 755, 725 und 695 cm"*¹; NUR-Peaks bei 1,2-1,9, 2,1-2,6, 3,3-4,0 und 7,7,-8., öS .

Präparat 9 p~Benzamidophenol

HO

-f\

NH-C

Eine Lösung von 20 g p-Hydroxyanilin in 200 ml Pyridin wird mit 20 g Benzoesäureanhydrid behandelt. Nach 4.Stunden bei etwa 25⁰O wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 200 ml heißem Methanol aufgenommen und erneut mit 300 ml «asser ausgefällt. Das Produkt wird aus heißem Acetonitril in Porm weißer Kristalle vom J?. 218,0 bis 218,5°0 umkristallisiert (8,5 g).

Präparat 10 p~(p~Acetamidobenzamido)phenol

Il

NH-C-CH₃

Eine Lösung von 12,5 g p-Acetamidobenzoesäure in 250 ml Te= trahydrofuran wird mit 11,1 ml Triäthylamin behandelt. Dann wird das Gemisch mit 10,4 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und nach 5 Kinuten bei etwa 25°C mit 13,3 g p-Aminophenol in 80 ml trockenem Pyridin. Nach 40 Minuten wird das Rohprodukt durch Zugabe von 2 1 Wasser erhalten. Das Produkt wird aus 500 ml heißem Methanol durch Verdünnen mit 300 ml Wasser umkristallisiert, wobei 5,9 g weiße Kri-

.609842/0872

-113-

stalle vom Ji¹. 275,0 bis 277,0⁰C erhalten werden.

Beispiel 1 15-Methyl-16-phenoxy-i7,18,19,20-tetranor-PGP₂₀₄ -Methylester
(Formel I: ,-^= oL , g = 3, R.. = Methyl, M₃ =

GH, OH
R. und Rf- = Y/assferstoff, s = 0) (s.Schema E)

A. 4,43 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 5677 (1969)) werden zu einer Lösung von Natriumdimethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 0,84 g 57^ igem Natriumhydrid und 14 ml Dime= thylsulfoxid, zugegeben. Zu diesem Reagens wird eine Lösung des Lactols XXXIV gemäß Präparat 4 in 6 ml Dimethyl= sulfoxid zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25°C gerührt und dann mit 80 ml Benzol verdünnt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 4,1 g Kaliumbisulfat in 20 ml V/asser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und auf 10°C abgekühlt. Der nach dem Eindunsten verbleibende flüssige Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform/Methanol (10:1), wobei diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenichromatogramm das Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, vereinigt werden.

B. Eine Lösung von 0,37 g des Bis-tetrahydropyranyläthers gemäß Teil A in 1,5 ml Acetonitril wird mit 15 ml 6670 iger Essigsäure vermischt, dann wird das- Gemisch 1 1/2 Stunden auf etwa 46⁰C erwärmt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert

609842/0 872

unter Eluieren mit Äthylacetat/Aceton/Vvasser (8:5:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramffi das. von der Athergruppe freie Produkt frei von. Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wobei man ein Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Bpimeren erhält.

C. Eine Lösung von etwa 0,5 g Diazomethan in 25 ml Diäthyl= äther wird zu einer Lösung des Produkts gemälB Teil B in 25 ml eines 1:1-Gemischs aus Methanol und Diäthyläther zugegeben. Nach 5minütigem Stehen bei etwa 25°C wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man den Me= thylester der Verbindung gemäß Teil B. Das 15^-Epimere, die Titelverbindung dieses Beispiels,· wird dann vom 15ß-Epimeren durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie abgetrennt.

Beispiel 2 15-epi-15-Methyl-16-phenoxy~17,18,19,20-tetranor-PGFp^ -^Methylester: (Formel I: ~- QC , g = 3, R-j = "Methyl, M, =

₅ OH
R. und R₁- = Wasserstoff, s = 0).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, so erhält man die Titelverbindung bei der Hochdruck-Flüssigkeitschromato= graphie von Teil C.

Beispiel 3 15-Methyl~i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-

PGF_2Qi (Formel I: r^-DL, g = 3, R₁ = Wasserstoff, J/U =

CH, OH
und' R(- = Wasserstoff, s = 0).

609842/0872

0,9 ml 45$ ige wässrige Kaliumhydroxidlösung werden zu einer Lösung von 288 mg der Verbindung von Beispiel 1 in einem Gemisch aus 6,8 ml Methanol und 2,2 ml Wasser unter Stickstoff zugegeben. Die resultierende Lösung wird 2 Stunden bei 25°G gerührt und dann in mehrere Volumina Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, mit 3m-Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und dann mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylace= tatextrakte werden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der .Rückstand enthält die Titelverbindung dieses Beispiels in im wesentlichen reiner J? ο na.

Beispiel 4 15-epi-15-Methyl-16-pheno:^-17f18,19,20-tetranor-PG.?_2C£ (formell:'^-/= <X, g = 3»

R₁ = H,

■⁾⁼ A

OH

R. und R,- = V/asserstoff, s = 0).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit der Verbindung von Beispiel 2 als Ausgangsmaterial, so erhält man die Titelverbindung.

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 3 werden folgende 15-Methyl-PGJb¹ P^,-Verbindungen und deren Methylester aus Lactolen der folgenden Formel: ·

6098 4 2/0872

erhalten:
Beispiel

THPO

)H

15-Met HyI-Methylester

l6-methyl-l6-phenoxy-lÖ,19,20· trί nor

-C-CH₂-O M₇

l6-(o-chlorrphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

M₇ CH₃ l6-methyl-l6~(o-

chlor^phenoxy)-

18,19,20-trinor

l6-(m-chlor-r>phenoxy)-17,10,19,20-tetranor

CH₃

16-methyl-l6-(m-

chlorirphenoxy)-

18,19,20-trinor

609 84 2/0872

l6-(ρ-chi or—phenoxy)-17,l8,19,20-tetranor

CH₃

l6-rnethyl-l6-(pch 1 ori-phenox y) 18,19,20-tri nor

16-(o-f 1 u OT'-phenoxyJ-17,18,19,20-tetranor

CH₃

-C- Il M.

l6-methyl-( f luor>-phenoxy)-18,19,20-trinor.

16-(m-fluorVphenoxy)-17,l8,19,20-tet ranor

CH₃

l6-methy]-l6-(rrifluor~phenoxy;-18,19,20-trinor

-C-CH₂-O-16-(p-fluor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGF₂a

60 9 842/OS?2

l6-methyl-l6-(pf luor-jphenoxy) 18,19,20-trinor-PGF_2a

CF₃

l6-(o-trifluor-me thy 1 phenoxy)-17,18,19,20-tetra

l6-methyl-l6-(otr if luors-nnethy 1 phenoxy)-l8,19,20-tri nor-PGF₂Q,"

CF₃ l6-(m-trif ^ methy !phenoxy) ¹^ 17,18,19,20-tetra nor-PGF₂a

M₇ CH₃

CF₃ 16-methyI-I6-(mtrif luor-i-methy 1-phenoxy)-l8,19,20-trinor-PGF_2a

l6-(p-trifluor*- nnethy !phenoxy) 17,18,19,20-tetra

16-methyl-l6-(ptrifluor^methyI-phenoxy)-l8,19,20-tr!nor-PGF_2a

609842/0872

worin M₇ =

CH, OTHP
bedeutet.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 2 und 4,' so erhält man die 15-epi-15-Methyl-PGFp^ - als ireil? säuren und Methylester aus den in den Beispielen 5 bis 23 verwendeten Lactolen. Entsprechend jeder 15ot-Hydroxyverbindung der Beispiele 5 bis 23 entstehen somit die entsprechenden 15-epi-Verbindungen, die den Inhalt der Beispiele 24 bis 42 darstellen.

Beispiel 43' 2a,2b-Dihomo-15-methyl-i6-phenoxy-17,18,19-20—tetranor—PGFr₅-. —Methylester (Formel I: ^ = Ct, g = 5, ^₁ = Methyl, M= A

A \

^CH3 ^0H
R. und R₅ = Wasserstoff, s =0).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid (Präparat 8) anstelle von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 44 2a,2b-Dihomb-15-methyl-i6-phenoxy-17,18,19-20-tetranor-PGFp^
(Formell: <—/ = ö., g = §·, R₁ = Wasserstoff, M =

CH, OH
R. und Rf- = Wasserstoff, s = 0) .

609842/0 872

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3> jedoch unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 43 anstelle der Vexbindung von Beispiel 1, so erhält man die Titelverbindung.

Die 15-Epimeren der Verbindungen der Beispiele 43 und 44, das heißt die freie Säure oder der Methylester von 2a,2b-Dihomo-i5-epi-i5~methyl-i6-phenoxy-17>18,19,20-tetranor-PGF_2Qt > v/erden nach den Verfahren der Beispiele 2 und 4 aus dem Ausgangsmaterial der Beispiele 2 und 4, jedoch unter Verwendung von (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphonium= bromid, hergestellt. Diese 15(R)-Epimeren bilden den Gegenstand der Beispiele 45 und 46.

Ferner werden die 2a,2b-Dihomo-PGF_2Ä -Verbindungen aus den Lactol-Äusgangsmaterialien der Beispiele 5 bis 23 hergestellt. Setzt man diese Lactole mit (6-0arboxyhexyl)tri= phenylphosphoniumbromid um, so erhält man die entsprechende 2a, 2b-Dihomo-15-methyl-PG-F_2ct-Verbindung. Sämtliche Lactole der Beispiele 5 bis 23 ergeben somit in Form der freien-Säure oder des Methylesters die entsprechenden 2a,-2b-Dihomo-PGJ?p_C4j -Verbindungen, die den Gegenstand der Beispiele 47 bis 65 bilden.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 45 und 46, jedoch mit den Lactol-Ausgangsmaterialien der Beispiele 47 bis 65, so erhält man die 15-Epimeren der PGF₂^-Verbindungen der Beispiele 47 bis 65· Man erhält auf diese Weise die 2a,2b-Dihomo-1.5-epi-15-methyl-PGF_2Ä -Verbindungen als freie Säuren oder Methylester, die den Gegenstand der Beispiele 66 bis 84 bilden.

Beispiel 85 ^6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_2o^-15-Methyläther-Methylester

609842/0 872

(Formel I: r^f = CX, g = 3, M-* = /ν

= Me.thyl,

OCH,

R. und

= Wasserstoff, s = 0).

¥/iederholt man das Verfahren von. Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des 3^ci-Methoxy-Lactols von Präparat 7 anstelle der Verbindung von Präparat 4 und unter Weglassung der chromatographischen Trennung am Ende von Beispiel 1, so erhält man die Titelverbindung dieses Beispiels.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 85, jedoch unter Weglassung der Veresterung mit Diazomethan, so erhält man die freie Säure der Verbindung von Beispiel 85- Den Gegenstand von Beispiel 86 bildet somit der 16-Phenoxy-17,18,-19,20-tetranor-PGP_2C£ -15-methyläther.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 85 und 86, jedoch unter Verwendung des 3ß-Methoxy-lactols von Präparat 7 als Ausgangsmaterial, so erhält man den 15-epi-i6-3?henoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_2oi-15-methyläther sowohl als freie Säure wie als Methylester. Diese Verbindungen stellen den Gegenstand der Beispiele 87 und 88 dar.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 85 und 86, so erhält man folgende PGFp₀^-15-Methyläther als freie Säuren oder Methylester, wenn man als Ausgangsmaterial die Methoxy-Lactole gemäß Präparat 7 der Formel

THPO

6098 4 2/0872

verwendet, worin
Beispiel

90

91

CH₃

H OCH₃ CH₃

-C-CH₂-O
H OCH₃

-C

CH₃

C-O

H \)CH₃ CH₃

-Me thy lathe r

16-methy1-16-phenoxy-l8,19,20-trinor

16-(o-chlor^phenoxy), 17,18,19,20-tetra-

nor

l6-methyl-l6-(och 1 or-.phen.oxy ) 18,19,20-trinor

92

95

-C-CH₂-O
H ^)CH₃

-C-

CH₃ I
-C-O

OCH₃ CH₃ 609842/0 l6-(m-ch lorrPhen oxy)-17,18,19,20 tetranor

16-me thy.1-16-(rnch 1 ο r-»i3he nox y ) 18,19,20-trinor

l6-(p-chlort»phenoxy)-17,l8,19>20-tetranor

16-methy 1-16-(pchlorvphenoxy)-

18,19,20-trinor

16- (o-f 1 uorkphenoxy)-17,l8,19,20- tet ranor

CH₃

I -C_x C-O

H ^V0CH3 CH₃

l6-methy1-l6-(of lhJ

H 0CH₃ l6-(m-fluorrphen-

oxy)-17,l8

tetranor

-C

H "OCH₃ CH₃ l6-methyl-l6-(mf luonf'phenoxy) -

18,19,20-trinor

100

-C_n-CH₂-O H OCH₃

l6-(p-fluor-phen oxy)-17,l8,19,20-tet ranor

101

CH₃

-C

CH₃

y-F l6-methyl-l6-(pf luor^phenoxy)-18,19,20-trinor

102

CF₃

-C-CH₂-O H OCH₃

609842/0872 l6-(o-tr? fVuorv· methylphenoxy)-17,18,19,20-tetra nor

-C

H (DCH₃ CH₃

-ς-CHa-O—(' H OCH₃

'0CH₃ CH₃

-C-CH₂-O

H OCH₃

CF₃

H ^N0CH₃ CH₃

l6-methyl-l6-(otri F luor-^methy 1 phenoxy)-l8,19_J20-trinor

l6-(m-trif1uor-methy1 phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

l6-methyl-l6-(mtrif lu-romethy 1-· JlSl^O

trinor

l6-(p-trifluor^- methy I -phenoxy)-'" 17,18,iy,20-tetranor

16-methyl-l6-(ptrifluor-methylphencx y)-18,19,20-trlnor

Nach den Verfahren der Beispiele 87 und 88 werden die 15-epi-PGFp , -15-Methyläther erhalten, wenn man als Ausgangsmaterialien die verschiedenen Lactole einsetzt, die in den Beispielen 89 bis 107 verwendet werden· Diese i5-epi-PG-i^>2_£X-15-Methyläther stellen den Gegenstand der Beispiele 108 bis 126 dar»

60984 2/0872

Wiederholt man die Verfahren, der Beispiele 85 bis 39, so erhält man die 2a,2b-Dihomo-PGJ?₀ . -15-methyiäther als freie Säuren und Methylester in der 15oC- und 15ß-epimeren Konfiguration, wenn man^aMelle von (4-0arboxybutyl)-tri= phenylphosphoniumbromid (6-Carboxyhexyl)triphenylphospho= niumbromid verwendet. Auf diese Weise werden die freien Säuren oder Methylester der Eeispiele 127 bis 166 aus einem

Lactol der Formel

erhalten, worin Beispiel

127

128

129

-C-

CH₃ -C-O

Il I X=

M₅ CH₃

130

H OCH₃

H OCH₂

H OCH₃

2a, 2b-Dihomo-PGP_2ct ,15-Metnyläther

16-phenoxy-lT,, 18,19,20-te tranor

15*epi'-l6-phenoxy-17,18,19,2 0«

tetrancr

l6-rnethyl-l6 phe ncxy-181 trinor

15-epi-l6" me thy!-16-phenoxy -18,19,20-tri nor

609842/087

Cl

-C-CH₂-O

Il

M₅

/^v l6-(o-chlorfr-'

\ . phenoxy)-17,18

H OCH₃ 19,20-tetranor

132

Cl

-C-CH₂-O

H OCH₃

15-epichlon-phenoxy) 17,18,19,20-tetranor

133

Cl

CH₃ C C-O

Il I

M₅ CH₃

Λ ·

H OCH₃

l6-methyl-l6-(o-chlor'rphenoxy)-l8,19,20-

t r1 nor

Cl

135

CH₃ I

■C C-O

M₅ £H₃

. h ■

C-CH₂-O

Ii

M₅

Cl

H OCH₃

/Y

H OCH3

15-epi-l6-methyl-l6-(och 1 ο r«*phenoxy ) 18,19,20-trinor

16-{m-chi or (? phe noxy)-17, 19,20-tetranor

136

-C-CH₂-O

.Cl

H. OCH₃

15-epi-16-(mch loT"*phenoxy 17,18,19,20-tetranor

137

H₃

Cl

•C C-O

It *

H₅ CH₃

60984270872 • A

H OCH₃

l6-methyl-l6-(m-chlcr%phen oxy)-18,19,20 trlnor

138

139

'CH₃ C C-O

Ii /I

M₅ CH₃

Cl

-C-CH₂-O

I ■■

H OCH₃

15-epi-l6-methy1-I6(mch lor.^phenoxy)-18,19,20-trinor

Cl H OCH₃ tetranor

-C-CH₂-O-V

Il

M₅

H OCH₃

15-epi-l6-(pchlor*>phencxy) 17,18,19,20-tetranor

CH₃

C C-O-(Z V-Cl

Il I \=>

M₅ CH₃

H OCH₃

l6~methyl-l6-(p-chlor-'phenoxy)-l8_J19_J20-trinor

CH₃

C C-O

Il I

M₅ CH₃

Cl H OCH₃

15-epi-l6-me thy 1-16-(pchlor^phenoxy)-18,19,20-trinor

-C-CH₂-O

H OCH₃

l6-(o-fluor phenoxy)-17j 19₃ao-tetr3nor

-C-CH₂-O

H OCH₃

.15-epi-l6-(ofiucr^phenoxy) 17,18,19,20-tetranor

6 0 9842/0872

-c

H OCH₃

l6-methyl-l6-(o-f Tuon-phen-Qxy)-18,19,20-trinor

H OCH₃

15-epi-l6-methy 1-Ί6~(ο-f luorr-phenoxy)-l8,19>20-trinor

-C-CH₂-O

H OCH₃

l6-(m-f

phenoxy)-17,l8,

19,20-tetranor

148

H OCH₃

15-epi-l6-(mf luor-Jphenoxy) 17,18,19,20-tetranor

149

■C C-O

M₅ CH₃

H OCH₃

l6-methyl-l6-(m-f luori-phenoxy)-18,19,20-trinor

I50

-C

H OCHa

15-epr-l6-methy I-I6- (r_:- f luor^-Dhenoxy)-18,19,2.0-tri nor

-C-CH₂-O

609842/0872 16-(p-f Iuorc-^ phenoxy)-

py
19,20-tetranor

-.134-

-C-CH₂-

H OCH₃

15-epi-l6-(pfluor^phenoxy) 17,18,19,20-tetranor

H OCH₃ l6-methyi-l6-(p-f 1uorr*phenoxy)-18,19,20-trf nor

CH₃

■Λ

H OCH₃ 15-ept-16-methyl-l6-(of 1 uo p-<phe nox y ) 18,19,20-trinor

H OCH₃ l6-(o-trif methy Ϊphenoxy)-17,18,19,20-te t ra nor

-C-CH₂-O

H OCH₃ 15~epi-l6-(otr» fiuor^methy1 phenoxy)-17,l8, 19,20-tetranor

CF₃

H OCH₃

l6-mechyl-'l6-(o-tri fluor=,; rnethy !phenoxy )-18,19,20-trfnor

H OCH₃

15-epi-l6-methyl-l6-(otrifIuor^methy1 phenoxy)-18,19, 20-trinor

609842/0872

-C-CH₂-O

•135-

CF₃

H C«CH₃ l6-(m-trifluor methy!phenoxy) 17,18,19,20-tetranor

.CF₃

H OCH₃ 15-epi -ΐ6-(πι-tri f luor-vnethyl phenoxy)-17,18, 19,2O-tetranor

CF₃

H OCH₃

OCH₃ l6-methyl-l6-(m-trif luor :- methy1phenoxy)7 18,19,20-trinor

15-epi-l6-methyl-l6-(mtrifiuor~methyl phenoxy)-18,19, 20-trinor

CF₃. H OCH₃ l6-(p-trif luor.~- methy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Mc

-CH₂-O

CF₃

OCH₃ 15-epi-16-Cptrif luort-methyl phenoxy)-17,10, 19,20-tetranor

H OCH₃ l6-methyI-(p-tri f iuo methy !phenoxy)-18,19,20-tri nor.

CH₃

7 V, ' ■

' T-CF₃ H

Il I Ms CH₃ 609842/0872 l5-epi-l6-methyl-l6-(p-· tr if !uorir-Tisthy 1 phenoxy)-18,19, 20-trinor

Beispiel 167 15-Methyl-i6-phenoxy~17,18,19r20-tetranor-PGE₂-Methylester · -

(formel IV/ R^ = Methyl, R. und R₅ = Wasserstoff, KU =

CH₃ OH ,

• g = 3, s = O).

A. Die Verbindung von Beispiel 1, der 15-Methyl~16~phenoxy-17,18,19_S20-tetrano^PGF₂₀₆-methylester,wird in den 11-Trimethylsilyläther überführt: 1,7 ml N-Trimethylsilyldi= äthylamin v/erden langsam zu einem Gemisch aus 0,46 g der Verbindung von Beispiel 1 und 15 ml Aceton, das vorgängig auf -48⁰G abgekühlt worden war und unter -Stickstoff gehalten wird, zugegeben. Der Fortschritt der Reaktion wird, dünnschichtenchromatographisch verfolgt. Die Reaktionstemperatur wird 1 1/2 Stunden bei -45 bis ~35°C gehalten, dann wird das Gemisch mit etwa 91 ml Diäthyläther (vorgängig auf -78⁰C abgekühlt} verdünnt. Die Lösung wird mit 91 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen· Der Ätherextrakt und 'Waschlösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,5 g des 11-Trimethylsilyläthers erhält.

B. Eine lösung von 0,66 g des Produkts von Stufe A in 6 ml Methylenchlorid wird zu Collins^-Reagens aus 1,3 g Chromtri= oxid und 2,1 ml Pyridin in 61 ml Methylenchlorid bei O⁰C zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 0°G und dann 10 Minuten bei etwa 25°G gerührt und filtriert» Das IPiltrat wird eingeengt, dabei erhält man 0,6 g des 11-Trimethyl= silyläthers. ·

C.' Eine lösung von etwa 0,6 g der Verbindung gemäß Teil 3 in 33 ml Methanol wird mit 16 ml 'Wasser und etwa 1,6 ml

60 9 8 42/0872

Essigsäure bei ca. 25°C vermischt und etwa 15 Minuten ge-, .rührt. Das Gemisch wird zwischen Diäthyläther und 0,2-mo-■ larer.Natriumbisulfatlösung verteilt. Der Ätherextrakt wird ". mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,46 g der Titelverbindung erhält.

Dieses Produkt wird an mit 75$ Äthylacetat in Hexan gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthyl= acetat. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden, vereinigt und eingeengt und ergeben 257 mg Produkt. . NMR-Absorptionen bei 1,43, 3£3, 3,88, 1,20₌4,22, 5,23-5,53, 5,72-5,92 und 6,75-7,55; IR-Absorptionen bei 3440, 2940, 2920, 2860, 1740, 1600, 1585,.1495, 1455, 1435, 1245, 1170, 1160, 1080, 1045, 975, 755, 735 und 695 cm"¹. Das Massenspektrum zeigt eine Grundabsorption bei 560.2947 und weiterer. -Peaks bei 560, 545, 529, 470, 453 und 309-

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 167, jedoch unter Ersatz des i5-Methyl-16-phenoxy-17,18,19-tetranoT-PGF₂₀^ methylesters durch dessen i5~Epimer, so erhält man das entsprechende Produkt: NMR-Absorptionen bei 1,43, 3,63, 3,90, . 1,17_T4,23, 5,22-5,57, 5,72-5,90 und 6,77-7,57$^ Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 167 bei Ersatz der Ausgangsverbindung durch die verschiedenen

Verbindungen oder 15ß-15-Methyl-PGF₂^"gemäße den Beispielen 2 bis 84 die entsprechenden PGE₂-VeTbindungen, und zwar entweder als freie .Säuren oder Methylester. Man erhält also die entsprechenden 15-Methylverbindungen mit 15Ct- oder 15ß-Konfiguration. und -entweder natürlicher Kettenlänge der Carboxylterminierten Kette oder mit 2 zusätzlichen Kohlenstoffatomen in der Garboxyl-terminierten Kette, zum Beispiel 2a,'2b-

-Verb indungen.,
Dihomo-PG,. wie in den Beispielen 2 bis 84 -beschrieben. Diese

609842/0872

Verbindungen bilden den Gegenstand der Beispiele 168 bis 246.

Beispiel 247 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE₂-Methyl= ester-15-Methyläther

(Formel IV: R₁ - Methyl, R^ und R₅ = Wasserstoff, HU ='

H OCH₃,

g=3, S=O). ·. ■ ;

A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel. 167* Teil A, jedoch unter Verwendung des 16-Phenoxy-17»18,19,2Ö-tetra= nor-PG-FpQ, -methylester-15-methyläthers, so erhält man das 11-Silylätherderivat des Ausgangsmaterials. .

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 167, Teil B wird dann die-9-Hydroxylgruppe im Produkt von Teil A in die 9~0xo= gruppe überführt. Dabei erhält man den-16-Phenoxy-17,18,-19,20-tetranor-PGEp-methylester-l1-silyläther~15-methyl= äther. . .

C Nach dem Verfahren von Beispiel 167, Teil C wird obiger 11-Silyläther dann zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt man. das Verfahren von Beispiel 247, jedoch unter Verwendung der 15-Methylather gemäß den Beispielen 85 bis 86 als Ausgangsmaterialien, so erhält man die 15o£- oder 15Jß-15-Methyläther als freie Säuren oder Ester mit Kettenlängen der Carboxyl-terminierten Seitenkette von 7 oder 9. Kohlenstoffatomen. Die entsprechenden PG-Ep-Verbindungen sind Gegenstand der Beispiele 248 bis 326.

Beispiel 327" 15-Methyl-I6~phenoxy-PGE₁-Methylester ■ - ■ .' . '■ (Formel V: R₁ = Methyl, E. und R₅ = . Wasserstoff, M^ =■ " ■

609842/0872

CH₃ OH

g = 3, s = ο). · ■■■.. ;

0,6 /g 15-Methyl-i6-phenoxy-17f 18, 19,20~tetranor~PGE₂-methylester.(siehe Beispiel 167)» 4-0 mg 5ti iger Rhodium/ Tonerde-Katalysator und 16 ml Äthylacetat werden unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei etwa 0 C gerührt, bis praktisch sämtliches Ausgangsmaterial verbraucht ist. (Dünnschichtenchromatogramm).Der Katalysator wird abfiltriert und. das FiItrat wird eingeengt, der Rückstand wird chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 328 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE.,-

-Methylester-15-Methyläther ·■■'■" (Formel V: R₁= Methyl, R. und R₅ = Wasserstoff, M,'= . . . ■ :.

H OCH₃ .,.-·.-

V/iederholt man das Verfahren, von Beispiel 327, jedoch mit dem 16-Phenoxy-17,18, ig^O-tetranor-PGBg-methylester-^- .methyläther (siehe Beispiel 247) als Ausgangsmaterial,' so erhält .man die T it el verbindung« ;-'."_

Nach dem Verfahren der Beispiele 327 bis 328 erhält man mit den PGE₂~Verbindungen der Beispiele 168 bis 246 oder248-326 als Ausgangsmaterialien die entsprechenden PGE^-Verbindungen. ' . . - . . . .

Beispiel 329 . 15-Methyl-i6-phenoxy-17·, 18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-PGE^Methylester '_■..-■

6098 42/087

10718 '· -140-

(Formel VI: R., = Methyl, R- und

Wasserstoff, M₃ =

"ν
ν

OH g = 3, β = 0). ■

Eine Lösung von'100 mg 15*-MetkLyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGEp-methylester (siehe Beispiel 167) in 10 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff bei Normaldruck und 25°C in Gegenwart von 15 mg eines 5$ igen Palladium/Kohle-Katalysators geschüttelt. Es werden 2 Äquivalente Wasserstoff verbraucht, worauf die Hydrierung beendet und der Katalysator abfiltriert .wird. Das Mitrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel chro= matographiert, wobei-das reine Produkt, enthaltende Fraktionen eingeengt .werden und die Titelverbindung ergeben.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 329» jedoch .mit den 15-Methyl-PGE₂-Verbindungen der Beispiele 168 bis 247 als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden 13,-14-Dihydro-PGE.-Verbindungen in Form der freien Säuren oder Ester. . . . ' .

Beispiel 330 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,I4-

dihydro-PGE^-Methylester-15-Methyläther ■ (Formel VI: R₁ = Methyl, R^, und R₅ =

Wasserstoff, M=
. . 3

··.;-. H OGH₃

• g = 3, s = 0).
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 329, jedoch mit

6098 42/087

dein 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-P&E₂-methylester-15-niethyläther (siehe Beispiel 247) als Ausgangsmaterial, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von .Beispiel 330, jedoch mit den "Verbindungen der Beispiele 248 bis 326 als Äusgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden 13>14—^uihydro-PG-E-j-15-methyläther als freie üäuren oder Methylester.

Beispiel 331 15-Methyl-l6-phenoxy-17»18,19,20-tetranor-PGF₂ß-Methy1ester

(.Formel I: ^ = ai, R₁ = Methyl, R. und R₅ = Wasserstoff, M-* =

N
V

CH₃ OH,

g = 3, s = 0) (s. Schema I)

Eine Lösung von 300 mg Natriurnborhydrid in 6 ml eiskaltem Methanol wird zu einer Lösung von 650 mg 15-Methyl-16-phenaxy-17>18»19*2Q~tetranor-PGEp-methylester (siehe Beispiel "167) in 30 ml Methanol bei -2O⁰O zugegeben. Das Gemisch wird noch 5 Minuten gerührt, dann mit Essigsäure schwach angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wird an in Ithylacetat gepacktem bilikagel chromatographiert, wobei mit 2$, 4$, 7,5$ und 10$ Äthanol in Äthylacetat eluiert wird» Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die Titelverbindung frei von ÄHSgarigsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wobei man die-Txtelverbindung oder das

42/0872

entsprechende PG-Fρ<χ -Derivat erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 331» jedoch mit den 15-AIkVl-PGEp-Verbindungen der Beispiele 163 bis 246 als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden 15-Methyl-PGF_2ß- und PG-F_2qL -Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 331» jedoch mit den 15-Methyl-PG-E..-Verbindungen von Beispiel 327 und dem Beispiel 327 folgenden Abschnitt oder den 15-Methyl-13_f14-dihydro-PG-E.,-Verbindungen von Beispiel 329 und dem Beispiel 329 folgenden Abschnitt als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden 15-Methyl-PG-F.jß- oder PG-F^^ - oder 13,14-dihydro-PG-F.ß- oder -PG-F^ -Verbindungen.

Beispiel 332 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-P(iF_2ß-Methylester-15-Methyläther (Formel I: ~ = ß, R₁ = Methyl, R. und R₅ =

Wasserstoff, M., =

H- OCH₃, g = 3, s = 0).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 331» jedoch mit dem 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE₂-methylester-15-methyläther (siehe Beispiel 247) als Ausgangsmaterial, so erhält man die Titelverbindung oder dessen 9oi-Isomer.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 332, jedoch mit den PG-E₂-15-methyläthern der Beispiele 248-326, so erhält man die entsprechenden PG-Fpo— oder PGFp,^-15-methyläther-Verbindungen.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 332, jedoch mit den PGE.-15-Methyläthern· von Beispiel 323 und dem Beispiel 328 folgenden Abschnitt oder den 13,H-Dihydro-PGE.-15-methyläthern von Beispiel 330 oder dem Beispiel 330 folgenden Abschnitt, so erhält man die entsprechenden PGF...,- oder PGF.,^ -1 5-me thy lather oder 13, H-Di hydro -PGF.. _ß- oder PGF..^- 15-methyläther-Verbindungen.

Beispiel 333 15-Methyl-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGA₂-Methylester

(Formel X: R., = Methyl, R. und R,- = Wasserstoff, M₅ =

/ ν

GH₅ OH, g=3, s=0) (s. Schema I)

Eine Lösung von 300 mg 15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGEp-methj'lester (siehe Beispiel 167), 4 ml Te= trahydrofuran und 4 ml 0,5n-Salzsäure wird 5 Tage bei 25°C stehengelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid/Äther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgesondert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird irt Äther gelöst und die Lösung, wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat= lösung extrahiert. Diese wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Reines Produkt wird auch durch Silikagelchromatographie des Rückstands gewonnen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 333> jedoch mit den 15-Methyl-PGEp-Verbindungen der Beispiele 168 bis 246 als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden 1 5~M'ethyl-PGA₂-Verbindungen.

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Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 333 bei Verwendung der 15-Alkyl-PGE..-Verbindungen von Beispiel und dem an Beispiel 327 anschließenden Abschnitt oder den 15-Methy1-13,14-dihydro-PGE.-Verbindungen von Beispiel oder dem an Beispiel 329 folgenden Absatz die entsprechenden erfindungsgemäßen 1 5-Methyl-PGA.j- oder 13,14-Dihydro-PGA.-Verbindungen.

Beispiel 334 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGA₂-Methyl= ester~15-Methyläther

(Formel X: R₁ = Methyl, R. und R₅ = Wasserstoff, IU =

H OCH₃, g = 3, s = O).

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 333, jedoch mit dem 16-Phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGF₂-methylester-15-methyläther (siehe Beispiel 86), so erhält man die Titelverbindung.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 334, jedoch mit den PGE₂-I5-Methyläthern der Beispiele 248 bis 326 als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden erfindungsgemäßen PGA₂-I5-Methyläther.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 334 mit den PGE₁-15-Methyläthern von Beispiel 328 und dem Beispiel 328 folgenden Abschnitt oder den 13, H-DiIIyCIrO-PGE₁-15-methyläthern von Beispiel 330 oder dem Beispiel 330 folgenden Abschnitt die entsprechenden erfindungsgemäßen PGA₁-I5-Methyläther oder 13,14-Dihydro-PGA₁-I5-methyl= äther-Verbindungen.

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Beispiel 335 15-^ethyl-16-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGB₂-Methylester

(formel VII: R₁ = Methyl, K, und It,- = Wasserstoff, h-, -

OH, g = 3» s = 0) (s. Schema I)

Eine lösung von 200 mg 15-Methyl-i6-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGEp (siehe Beispiel 167) in 100 ml 50^ igem wässrigem Äthanol, das ca. 1 g Kaliumhydroxid enthält, wird 10 Stunden unter Stickstoff bei 25°C gehalten. Die Lösung wird dann auf 10⁰C abgekühlt und mit 3 η-Salzsäure bei 1O⁰C neutralisiert. Dann wird mehrmals mit Äthylacetat ex= trahiert, die Äthylacetatextrakte"werden vereinigt und mit V/asser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die iitelverbindung erhält.

Y/iderholt man das Verfahren von Beispiel 335, jedoch mit •den 15-Methyl-PGE^-Verbindungen der Beispiele 163 bis als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden erfind ungsgemäb en 15-l^e t hy 1-PGBp-Verb indungen.

ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 335 mit den 15-Eethyl-PGE-i-Verbindungen von Beispiel 327 oder dem Beispiel 327 folgenden Abschnitt oder den 15-Methyl-13,14-di hy dro-PGE., -Verb in du ng en von Beispiel 329 oder dem Beispiel 329 folgenden .abschnitt die entsprechenden erfindungsgemäiien 15-Methy1-PGE₁- oder -13,14-dihydro-PGE₁-Verbindungen.

Beispiel 336 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGB₂~ Me t hyl e s t e r-15-Me t hyl ät he r

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(Formel X: R₁ = Methyl, K. und R₁- = 'wasserstoff, M, =

H OCH₅, g = 3, s = 0).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 335, jedoch mit dem 16-Phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGE₂-methylester-15-methyläther (siehe Beispiel 247) als Ausgangsmaterial, so erhält man die erfindungsgemäße Titelverbindung.

Wiederholt man das "Verfahren von Beispiel 336, jedoch mit den PGEp-15-methyläthern der Beispiele 248 bis 326, so erhält man die entsprechenden PGBp-^-methyläther-Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 336, jedoch mit den PGE..-15-Methyläthern von Beispiel 328 oder dem Beispiel 328 folgenden Abschnitt oder den 13,14-Dihydro-PGE₁-15-methyläthern von Beispiel 330 oder dem Beispiel 33^ folgenden Abschnitt, so erhält, man die erfindungsgemätten PGB₁- und 13, K-Dihydro-PGE^IS-methyläther-Verbindungen.

Beispiel 337 15-Methyl-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFp₀J , Natriumsalz

(Formel I: ^r = OL, R₁ = Natrium, R. und R₁- = Wasserstoff, M =

₃ OH

g = 3, s = 0).

Eine Lösung von 100 mg 15-Methyl-16-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGi¹,, , (siehe Beispiel 2) in 50 ml eines 1:1-Ge

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mischs aus V/asser und Äthanol wird auf 5 C abgekühlt und mit einer äquivalenten Menge 0,1 η-wässriger Natriumhydro= xidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zur Trok kene eingeengt, der Hackstand besteht aus der Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 337, jedoch mit Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, so erhält man die ent sprechenden Salze von 15-Methyl-i6-phenoxy-17,18,19,20-t e t rano r-PG-i¹

Vviederholt man das Verfahren von Beispiel 337_} jedoch mit den vorstehend beschriebenen PGFct -, PGi¹^-, PGA- und PGB-Verbindungen in tform der freien Säuren, so erhält man die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Calcium-, Srimethylammo nium- und Benzyltrimethylammoniumsalze.

Beispiel 338 p-Acetamidophenylester von 15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-t et rano T-

Eine Lösung von 15-Methyl-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGJP₂^ (siehe Beispiel 2) in Aceton wird bei -10⁰C mit der zweifachen stöchiometrischeh Menge Triäthylamin, bezogen auf die PG-Verbindung, behandelt, dann wird eine gleiche Menge Chlorameisensäureisobutylester zugesetzt, worauf Tri= äthylaminhydrochlorid ausfällt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch mit einem mehrfachen stöchiometrischen Überschuß (über das Prostaglandin) an p-Acetamidophenol in Pyridin 3 Stunden bei 25⁰C behandelt. Das Lösungsmittel wird anschließend bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen, dann wird wieder eingeengt. Der rohe Rückstand wird an Silikagel chroma to= graphiert,unter Eluieren mit Äthylacetat/Methanol (90:10). Beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhält man die Titelverbindung.

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Wiederholt man. das Verfahren von .Beispiel 333, jedoch unter Verwendung anderer erfindungsgemätfer PG-%-, PGF_ß-, PG-A-, PGB- oder PGE-Verbindungen in .Form der freien Säuren, so erhält man die entsprechenden p-Aeetaniidophenolester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 333 mit den im vorstehenden Abschnitt genannten Prostaglandinen in Form der freien Säuren und unter Ersatz des p-Acetamidophenols durch p-(p-Acetamidobenzamido)phenol, p-Benzamidophenol, p-Hydroxyphenylharnstoff, p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon und 2-Naphthol, so erhält man die entsprechenden substituierten Phenyl- oder Naphthylester.

Beispiel 339 15-Methyl-i6-phenoxy~17,13,19_T20-tetranor-PGi¹P^-Methylester oder dessen 15-Epimer.

A. Zu einer lösung von 26,3 g des Reaktionsprodukts gemäis Präparat 4, Teil B in 398 ml trockenem Toluol v/erden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei -78°C 150 ml 20$ iges Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan zugegeben. Nach 1 stunde werden v/eitere 150 ml der obigen Hexanlösung zugesetzt. Nach 15 Stunden wird die Reaktion durch Zusatz von 750 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung beendet. Nach dem Erwärmen wird das Reaktionsprodukt filtriert, mit Äthylacetat und Wasser gewaschen, dann werden die organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt (unter Verwendung eines Benzol-Azeotrops), wobei man 27,7 g Lactol erhält.

B. Ein Gemisch aus 24,4 g 50^ igem Natriumhydrid in Mineralöl und 818 ml Dirnethylsulfoxid wird unter Stickstoff bei 7O⁰G gerührt. Nach 1 Stunde und Abkühlung auf 15°G wird (4-Garboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid zugesetzt.

Dann werden 27,7 g des Lactols gemäß Teil A zugegeben, wobei der .Fortgang der Reaktion dünnschichtenchromatographisch

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verfolgt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 1,2 1 2 m-Natriumbisulfatlösung, Diäthyläther und Eiswasser abgestoppt. Das resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, dann wird der organische Extrakt mit 200 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung und V/asser extrahiert. Der basische wässrige Extrakt wird mit Diäthyläther extrahiert und sämtliche organischen Sxtirakte werden dann vereinigt und eingeengt, wobei man 22 g eines Öls erhält.

C. Das Rohprodukt aus Teil B wird verestert, indem man es in einem 1:1-Gemisch aus Äther und Methanol löst und mit einem Überschuß an Diazomethan behandelt. Die resultierende Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, dabei werden 22 g eines Öls erhalten.

D. Das .Rohprodukt aus Teil C wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat und ükellysolve B. Dabei werden 10,9 g reines 15(RS)-Produkt erhalten. Sodann werden 9>0 g des reinen 15(RS)-Produkts einer Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unterworfen, wobei mit 30^ iiee= ton in Methylenchlorid bei einer Durchflußgeschwindigkeit von 6 ml pro Minute eluiert wird. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,67 g und die 15-epi-Verbindung in einer Ausbeute von 0,56 g· Die Titelverbindung zeigt im Massenspektrum einen Grundpeak bei 654·3541 und weitere.Peaks bei 634, 619, 603, 544, 527, 513, 437 und 217.'NMR-Absorptionen bei 1,38, 3,62, 3,83, 3,57-4,47, 5,07-5,82 und 6,75-7,67 6 ; IR-Absorption bei (cnT¹) 3400, 3060, 3000, 1735, 1600, 1585, 1500, 1455, 1430, 1370, 1300, 1290, 1245, 1170, 1155, 1120, 1080, 1045, 875, 755 und 69O.

Das 15-Epimere zeigt im Massenspektrum eine Grundabsorption bei 527.3044 und weitere Peaks bei 634, 619, 544, 527, 455, 437 und 217; MKR-Absorption, bei 1,38, 1,32-3,28, 3,63, 3,85, 3,60-4,35, 5,20-5,83 und 6,72-7,655 .

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

R₈O

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R, und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, T Chlor, Fluor, ^r-i-^lrifluomethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORp, worin Rp Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sind, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, Mj-

oder

H ORie

H OR₁₈

worin R^g ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, und Rq eine Acyl-Schutzgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppe einer optisch aktiven Verbindung der Formel

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R₉O

OH Rc

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R,, R^ > Rq> T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und r~^s die Bindung in OL oder ß-Konfiguration bezeichnet, veräthert.

2. ^erfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Ver bindung der Formel

CH₂Jg-COOH

R-Λ

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel-OR₂, worin Rp einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste ΐ keine -rf-lkylreste sein können, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, • R. und R₁-, diegleich oder verschieden sein können, Was-

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serstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, g eine ganze Zahl von 2 bis 5 und mV

H OR₁

oder

worm

-o

ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen

ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dai3 man ein optisch aktives Lacton der .Formel

R iod

oder ein racemisches Lacton entsprechend dieser -Formel und ihrem Spiegelbild, worin Ii₁₀ eine Schutzgruppe bedeutet und M₁-, R., T, s und Rt- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

a) Reduktion des Lactons zumLactol,

b) Wittig-Alkylierung mit dem Natriumderiva't einer Ver

bindung der Formel

-P=CH-

COOH, worin g

gH₅),PCH(CH₂) die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und c) Umwandlung des Rests -OR^q in eine Hydroxylgruppe.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^₀ den i'etrahydropyranylrest, T Chlor, Fluor oder Tri= fluormethyl, s die Zahl 0 oder 1, g die Zahl 3 oder 5, R. und R₅ beide Wasserstoff oder Methyl und M₁-

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H OCH₃

oder

! H OCH₃

darstellen.

4. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formel

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin I¹ Ohlor, iluor, Srifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORp, worin Rp ein Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als Heste T keine Alkylreste sein können, wobei die verschiedenen Reste Ϊ gleich oder verschieden sein können, R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Älkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, g eine ganze Zahl von 2 bis 5 und Mg

2/0872

19

OR

18

worin It-ο und

S 0R_la ;

, die gleich, oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, datö man eine optisch aktive 15-Hydroxy-Verbindung der formel

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin R-, Rj-, T, s und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Lp

H OH

H OH

bedeutet, nacheinander^olgenden Reaktionen unterwirft:

a) Oxidation der 15-Hydroxylgruppe zur 15~0xogruppe,

b) Ersatz der Hydroxylgruppen am 0-9 und C-11 durch Reste der Formel -OR₁₀, worin R^₀ eine Schutzgruppe bedeutet,

c) Das Reaktionsprodukt der Stufe b) mit einem ü-rignard-

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Reagens der Formel R^MgHal, worin Kq einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Hai Chlor, ±Srom oder Jod bezeichnen, umsetzt und den resultierenden Komplex hydrolysiert,

d) die Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts aus ütufe c) veräthert unter Ersatz durch einen Rest der .Formel -OR₁O, worin R₁O einen Alkylrest mit 1 oder 2

Ί8^!

Ί8

Kohlenstoffatomen bedeutet, und e) den Rest -OR₁₀ durch Hydroxylgruppen ersetzt

5. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

,(CH₂)n-COOH

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin ΐ Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ÜR„, worin R_? ein alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl ü, 1, 2 oder 5, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sind, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, R, und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, g eine ganze Zahl von 2 bis 5 und 1/U

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2810718

R₇ OR₈

R₇ OR₈ ;

worin R₇ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Rg einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kphlenstoffatomen bedeuten, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives Lacton der Formel

oder ein racemisches Lacton entsprechend dieser Formel ■und ihrem Spiegelbild, worin T, s, R, und R₁- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und M-. ^,

H ORia,

oder ein Gemisch aus

/Λ

Rie. OR₁₈,

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worin R₁O und R₁Q Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind, darstellt, nacheinanderfolgenden Reaktionen unterwirft:

a) Ersatz sämtlicher Hydroxylgruppen durch Reste -Ur₁Q, worin R^₀ eine Schutzgruppe bezeichnet,

b) Reduktion des Lactons zum Lactol,

c) Wittig-Alkylierung des Lactols mit dem Natriumderivat einer Verbindung der formel (CgK₅J₅-P=CH-(CH₂) -OÜOH, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

d) Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur 9-Oxogruppe,

e) Umwandlung der Reste -OR₁₀ in Hydroxylgruppen und

f) allfällige Trennung von C-15-Epimerengemischen.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß g die Zahl 3 oder 5 bedeutet.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R. und Rc beide Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

8. Verfahren nach .Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste Rr₇ und R_Q wrcr andere wasserstoff
bedeutet.

9. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbin dung der i'ormel

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oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser formel und Ihrem Lipiegelbild, worin -l" Chlor, JJ¹IuOr, i'rifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstcf£'-atoEien oder einen Rest -ORp, worin R_? ein -"-ikvlrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1,2 oder 3, unter der Maügabe, dak nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sein können, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, R, und Rr-, die gleich oder verschieden sein können, 'wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, g eine ganze Zahl von 2 bis 5 und M-*

R₇ OR₈

/λ

R₇ OR₈;

worin. R₇ Wasserstoff oder einen Alkylrest.mit 1 oder Kohlenstoffatomen und Ro einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive PG-JSp—Verbindung der jj'ormel

^S (CH₂J₃-COOH

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R., Rj-, g, EU, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel für äthylenische Doppelbindungen, das die cis-5,6—Kohlenstoff-Kohlenstoff—Doppelbindung selektiv reduziert, umsetzt.

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10. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formel

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin T Chlor, Fluor, i'rifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -OR₂, worin Rp ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3> unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste Ϊ keine -alkylreste sein können, wobei die verschiedenen Reste ΐ gleich oder verschieden sein können, R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, g eine ganze Zahl von 2 bis 5 und 1^!L·

oder

Rr ORs

OR,

worin R~ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder Kohlenstoffatomen und Ro einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive PGE-Verbindung der Formel

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^CH₂-Y-(CH₂ )g-COOH

: ho

C-O

oder eine racemisch^ Verbindung entsprechend dieser .Formel und ihrem Spiegelbild, worin Y -CHpCHp- oder CiS-CH=CH- darstellt und R.* R₅, g, M₅, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel für äthylenische Doppelbindungen umsetzt.

11. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Ver bindung der Fo na el

• ,CHs-Y-(CHs)₉-COOR₃

(T) s

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worino^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in & - oder ß-Konfiguration,

(a) X trans-CH=CH- oder -CH₂CH₃- und Y -CH₂CH₂- oder

(b) X trans-CH=CH- und Y cis-CH=CH-, T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORp, worin Rp ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder

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3, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste i¹ keine Alkyl reste sein können, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, R, und H₁-, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, g eine ganze Zahl von 2 bis 5, M,

Rr

OR₈

' Rt OR₈ ;

worin E₇ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder Kohlenstoffatomen und Rq einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R-, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daw man eine optisch aktive Verbindung der formel

^CH₂-Y-(CHa)₉-COOR₃

(T)₁

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oder eine raceinische Verbindung entsprechend dieser Ji¹Ormel und ihrem Spiegelbild, worin X, Y, R-*, R,, lic, g, M,, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel für Oarbonylgruppen, welches Ester- und Säuregruppen und ungesättigte Äthylenbindungen nicht verändert, umsetzt.

12. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formel

^CH₂-Y-(CH₂)g-COOR₃

ν*

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser iiOrmel und ihren Spiegelbild, worin (a) X trans-0H=0K- oder -OH₂CH₂- und Y -CH₂CH₂- oder (b) X trans-GH=CH- und Y CiS-CH=CH-Ji¹ Chlor, JPluor, l'rifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORp, worin Rp ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sein können, wobei die verschiedenen Reste Ϊ gleich oder verschieden sind, R, und Rf-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, g eine Zahl von 2 bis 5, M,

R₇ OR₈

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oder

j OR₈ ;

worin K₇ wasserstoff oder einen ülkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und Hg einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R-, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Oyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

-Y-(CH₂)g-COOR₃

FU

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser .Formel und ihrem Spiegelbild, worin X, Y, R,, R., R₁-, g, Μ-,, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sauer dehydratisiert.

13· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Ver bindung der Formel

-CH₂-Y- (CH₂Jg-COOR₃

1 f"°

M₃ R₅

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oder einer racemtschen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin (a) X trans-CH=OH- oder -CH₂CH₂- und Y -CH₂CH₂- oder (b) X trans-CH=CH- und Y CiS-CH=CH-,T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -OHp, worin R₂ ^e^-ⁿ Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3, unter der Maßgabe, da/3 nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sein können, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, g eine ganze Zahl von 2 bis 5, M₇₅

/■ \

R₇ OR₈

R₇ OR₈ ;

worin R₇ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder Kohlenstoffatomen und Rg einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

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,CH₂-Y-(CH₂Jg-COOR₃

X-C

M₃ R

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin X, Y, R-, R<, R,-, g> ftlU, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Base umsetzt, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 besitzt.

14· Verbindung der Formel

OH

RioO

oder G-einisch entsprechend dieser jTormel und ihrem Enantiomeren, worin--vy οι oder ß, M_1?

H OR₂₇,

oder

H 0R_27i

worin Rp~ Methyl oder Äthyl bedeutet, R₁₀ eine Schutzgruppe, R. und Rp-, die gleich oder verschieden sein

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können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, ΐ Chlor, ii'luor, ^ririfluo methyl, einen Alkylrest mit 1 bis.3 Kohlenstoffatomen oder einen liest -ORp, worin R₂ ein -^-lkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sind und die verschiedenen Keste T gleich oder verschieden sein können.

5. Verbindung der Formel

-Y-(CH₂)g-COORi

CDs -

oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem i£ntantio-

meren, worin V)

HO

HO

R₁ V/a s se rs toff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, ein pharmakologisch zulässiges Kation,

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Il

NH-C-CH₃,

NH-(

ο Il

H-C-CH₃,

H=N-NH-C-CH₃, o'dßV

T Chlor, Fluor, 'J-'rifluormethyl, einen Alkyl rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORp, worin Rp ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3» unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine Alk^lreste sein können, wobei die verschiedenen Reste Ϊ gleich oder verschieden sind,

(a) X trans-0H=GH- und I cis-CH=0H- oder -ÜHgSHp- oder

(b) X und Υ beide -CHpCHp-, g eine Zahl von 3 bis 5,

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R^ und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und M^ :

oder

^0R

Ry OR₀ ,

worin R₇ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Rg einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen.

16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daI3

HQ

HO

bedeutet.

17· Verbindung nach -Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daa

bedeutet.

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18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß

bedeutet.

19- Verbindung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß

bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch 15> dadurch gekennzeichnet, daß

cc

HQi

bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 2Ü, worin X trans-CH=OH- und Ϊ -CH₂CH₂- darstellen.

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22. Verbindung nach Anspruch 20, worin X und Y -CH₂-CH₂-darstellen.

2J. Verbindung nach Anspruch 20, worin X trans-CH=CH- und Y CXS-CH=OH- darstellen.

24. Verbindung nach Anspruch 23, worin k~

darstellt.

R₇

25. Verbindung nach Anspruch 23» worin IU

R₇ OR₈ ..

darstellt.

26. Verbindung nach Anspruch 25, worin g die Zahl 5 bedeutet.

27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R. und R^ beide Wasserstoff darstellen.

28. Verbindung nach Anspruch 27, worin T Chlor, JPluor, oder Trifluormethyl und s die Zahl 0 oder 1 darstellen.

29. Verbindung nach. Anspruch 28, worin E~, ^ta<?lejgii^seⁱich oder verschieden sein können, vvasserstoff oder Methyl bedeute.n.

30. Verbindung nach Anspruch 29, worin Rg Methyl bedeutet.

31. 2a,2b-Lihomo-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-?GJ?_2o6 15-methyläther-methylester.

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32. Verbindung nach Anspruch 29, worin R- Methyl bedeutet.

33. 2a,2b-Dihomo-15-methyl-i6-phenoxy-17,13,19, 2ü-tetranor-PGF _2oi -me thy Ie st er.

34. Verbindung nach Anspruch 25, worin g die Zahl 3 bedeutet.

35. Verbindung nach Anspruch 34, worin R. und R^ beide Me-. thyl bedeuten.

36. Verbindung nach Anspruch 35, worin T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und s die Zahl O oder 1 darstellen.

37. Verbindung nach Anspruch 36, worin Ry und R_Q, diegleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

38. Verbindung nach Anspruch 37, worin Rg Methyl bedeutet.

39. 16-Methyl-I6~phenoxy-18,19,20-trinor-PGF_2oL -15-methyl= äther-methylester.

40. Verbindung nach Anspruch 34, worin R. und R₅ V/asserstoff

bedeuten.

41. Verbindung nach Anspruch 4Ü, worin T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und s die Zahl 0 oder 1 bedeuten.

42. Verbindung nach Anspruch 41, worin R₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

43·· Verbindung nach .Anspruch 42, worin Rg Methyl bedeutet.

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44. i6~Phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGP_2oi -1 5-me thy lathe rrnethylester.

45. i6-(m-ChlDrphenoxy)-17,i3,19,20-tetranor-PGi^l _2o6-15-methyläther—methylester.

46c 16-(P-Ji¹IuOrPhBrIOXy)-H₅18,19, 20-tetranor-PGF_2cL-1 5 mefchyläther-raethylester.

47. i6-(p-Trifluormethylphenoxy)-17,13,19,20-tetranori¹P₀, -15-methyläther-methylester.

Für: The Upjohn Company

Kalamazooj M^.ch. , V.St.A,

Dr .'H.J.Wolff · Rechtsanwalt

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