DE2638827A1 - Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta - Google Patents

Description

RcCHrSANWALTE

Dft. JUR. OtI-L-CHEM-WALTER BEIL

ALFRED HOEPPENER 27. Aug.

DR. JUR. DIPL-CHtM. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAiN-HOCHSf

Unsere Nr. 20 640

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., Y.St.A.

Neue 11-Deoxy-prostaglandine E, F₀^ und F_ß

Die vorliegende Erfindung betrifft neue An.al.oga von Prosta= glandin E und Prostaglandin Fq und F_ß, in welchen die 11-Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist, das heißt das Ring-Kohlenstoffatom, welches der Bindungsstelle der Seitenkette am C-12 benachbart ist, keinen Hydroxylsubstituenten trägt.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören z.B. Prostaglandin E₁ (PGrE₁), Prostaglandin E₂ (PGE₂), Prostaglandin F₁ alpha und beta (PGF₁^ und PGF_1ß) und Prostaglandin F₂ alpha und

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beta (PGF₀ . und PGF_0n). Jedes dieser genannten bekannten Pro= staglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:·

COOH

vergleiche z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Der systematische Name der Prostansäure lautet 7-/""(2ß-Octyl)-cyclopent-1o( -yl7-heptan= säure.

Die genannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln: PGE,

COOH

H OH

COOH

II

III

IV

H OH

70981 0/

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!HO

.COOH

COOH

VI

HV ^v0H

COOH

VII

In den Formeln II bis YII sowie in den später gezeigten For= mein bezeichnen gestrichelte Linien zum Cyclopentanring Sub= stituenten in Qf-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings· Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den Formeln II bis VII in S-Konfiguration vor· Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 38 (1966) verwiesen·

Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asynnne=

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triezentren und können in razemischer (optisch aktiver) Form oder in einer von zwei etoantiomeren (optisch : aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln II bis VII geben Jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines derartigen Prostaglandins erhält (siehe z.B. Bergstrora et al«, loc. cito). Die Spiegelbilder sämtlicher Formeln geben die anderen Enantiomeren der betreffenden Prostaglandine wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemischen Prostaglandins benötigt man eine der Formeln II bis VII und deren Spiegelbild· Bei der späteren Verwendung der Bezeichnungen PGE-, PGE₂, PGF₁₀^ , P&F_1ß, PGF₂rt , -^^ß ^UELd dergleichen ist darunter diejenige optisch aktive Form des Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE- aus Säugetiergewebe zu verstehen. Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglan= dine Bezug genommen werden, so wird dem Prostaglandinnamen das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" vorangestellt, z.B. "razemisches PGE₂" oder "dl-PGF^ ".

PGE₁, PGE₂, PGF_1c- , PGF₂ ^ , PGF_1ß und PGF_2ß und deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Eev· 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemi= sehe Blutdrucksenkung im Fall von PGE und PGF_ß-Verbindungen, gemessen beispielsweise an anästhetisierten (Pentobarbital=

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natrium) und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer, die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von lieerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen, die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die lipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glyeerinabgabe aus isolierten Eattenfettpolstern, die Inhi= bierung der Magensekretion durch PGE-Verbindungeη, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war, die Wirkung auf das Zentral= nervensystem, die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung fcei Atmung bei Asthma, die Verminderung der Haftung von Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen

an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen in= duzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung·

Aufgrund ihrer biologischen Yiirkungen sind die bekannten Pro= staglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, "Bekämpf= ung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen·

Beispielsweise können die Verbindungen insbesondere die PGE-Verbindungen, bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Abachwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 ag bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

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Die PGE-, "PGi[V - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Behandlung von Asthma. Diese Verbindungen sind beispielsweise nützlich als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt v/erden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krä&pfeund erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1 bis 4 mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympa= thomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen); Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin); und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die TJS-PS 3 644 638.

Die PGE-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 ag. bis etwa 500 lig/kg Körperge-

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wicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGP₀^ - und P&F_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind, die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszustanden wie Atheroselerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Atiologie mit einem lipid-Ungleiengewicht oder mit Eyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenäse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PG% - und PGF_ß-Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch

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am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind, oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationⁿneigen aggregierte Blutplättehen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Bloclcerung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Pur den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem. Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/l zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriemstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Batten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

PGE-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. Die PGE-Verbindung ist daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der PIa= zenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 »g/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nach-

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folgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Älter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE- und PGl?_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar als hy= potensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 ug/kg Kör—' pergewicht pro Tag.

Die PGE-, PGF^ - und PGF_ß-Verbindüngen sind verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburt szeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 iag/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die PGE-, PGity - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren. Unter menstruierenden v/eiblichen Säuge-

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tieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstru= ation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von Oj01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht;

Die PGE- und PGF-Verbindungen sind brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshel— ferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Vrf'ehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch die PGE- und PGF-Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikal= erweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, ZervikalZerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die PGE- und PGF-Verbindungen lokal oder systemisch verabreicht.

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g beispielsweise wird oral oder vaginal in Eosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 ' Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. PGE₂ wird auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Da die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Me= dizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGE-, PGity - und PGFß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem ent zün dungs hemmendenjPros taglandin-Synthetaseinhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich. PGE₁, PGE₂, PGE₅, 13,14-DiHyOrO-PGE₁ und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm., die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin,

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Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3.781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum. Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter V/eise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierung sschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Vieg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Supposi= torien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral oder im Fall von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin der selbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Syn= thetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Bei-

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spiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit dem diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die PGrP₀C -Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, kardio= gener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, achwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewußtlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und rasche Wotmaßnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen ein erhöhter Blutdruck einen kritischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflusses, zur Perfundierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Die Prostaglandine sind daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der durch einen starken Blutdruckabfall, Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge von 0,1 25 mcg/kg/Min. infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten

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-H-

Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Norepinephrin, Nor= ephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der Behandlung von Schock kann das Prostaglandin ferner mit Steroiden· kombiniert werden (wie zum Beispiel Hydrocortison oder Me= thylprednisolon), mit Tranquilizern und Antibiotika (zum Beispiel Lincomycin oder Clindamycin)»

Die PGE-, PG-Ity - und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine.

Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst und ihre Feststellung erlauben eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen 'iüere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die ^osierungsSchemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung neuer 11-Deoxy-prostaglandin-Analoga. Die Erfindung betrifft ferner die Ester, niederen Alkanoate und pharmakologisch zulässigen Salze dieser Analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung. Außerdem umfaßt die Erfindung neue, in den genann-

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ten Verfahren auftretende Zwischenprodukte.

Zu den erfindungsgeinäßen Säuren und Estern der 11-Deoxy— prostaglandin-Analoga gehören Verbindungen der folgenden Formel sowie die razemi3Chen Gemische aus Verbindungen die ser Formel und ihrem Spiegelbild:

-COOR₁.

VIII

Y-C - G-R

Jl- Ii ⁷ HL

In Formel VIII bedeutet R₁ Y/asserstoff; einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. R₂ bedeutet Fluor oder Wasserstoff, m die ganze Zahl 1,2 oder 3· Χ bedeutet -(CHg)₅-, eis -CH=CH-CH₂- oder eis - -CH₂-CH=CH-,Ebedeutet 0, H OH oder H OH. Y -CHgCHg- oder trans -CH=CH-

" >/■■ V

und M ^v oder ^»_s , worin Rc und Rg Wasser-

^v oder ^»_s
^^B6 ^R5 ^

stoff oder Methyl· sind, unter der Maßgabe, daß Rc nur dann Methyl bedeutet, wenn Rg Wasserstoff ist und Rg nur dann Me thyl bedeutet, wenn Rc Wasserstoff ist. L bedeutet

, ">"^/\^ oder ein Gemisch aus S^^K und

R« R-r R · R¹Z "* a. Tj

4 3 4 3 4 Rj

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worin R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R^ und R- nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder .Fluor bedeutet. R₇ bedeutet (1) -(CHp)-CH,, worin η eine Zahl von 1 bis 5 ist,

(2) -CH

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR« bedeutet, worin Rg ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s eine Zahl von 0 bis 3 darstellt, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können und nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind,

(3) -0

(T)₁

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daß R₇ nur dann -(CHp) -CH.* bedeutet, wenn mindestens einer der Reste Rp, R, oder R. Fluor ist, unter der weiteren Maßgabe, daß R- nur dann

-CH

bedeutet, wenn mindestens einer der Reste Rp,R, oder R- Fluor und X -CHp-CH=CH- ist, und unter der weiteren Maßgabe, daß R™ nur dann

(T)₁

bedeutet, wenn R^ und R-, die gleich oder verschieden sein

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können, Wasserstoff oder Methyl sind.

Die Formel VIII umfaßt die einzelnen Isomeren, bei denen M entweder

/\ oder / \ R₅ OR₆ R₅ OR₆

bedeutet, das heißt bei denen der Rest -OR₆ entweder in natürlicher ( Qf oder L) oder epi (ß oder D)-Konfiguration vorliegt, wobei sich die Bezeichnungen D und L auf die absolute Konfiguration von D- oder I-Glyceraldehyd unter Anwendung der Fischer-Konvention beziehen, vergleiche M. Hamberg, Advan. Biosci., 9, 847 (1973). Nach der Prostansäure-Bezifferung (siehe Formel I) entspricht die Bindungsstelle dem G-15, und ungeachtet der Veränderungen in der C-1 bis C-7-Kohlenstoffkette werden diese Epimeren daher als C-15-Epimeren bezeichnet ·

Die Formel VIII bezeichnet 11-Deoxy-prostaglandin E₂-, 11-Deoxy-4,5-eis-didehydro-prostaglandin E.-, 11-Deoxy-prosta= glandin-Foj - und H-Deoxy-prostaglandin-Fß-artige Verbindungen, das heißt Analoge von Prostaglandin E₂, 4i5-cis-Didehydroprostaglandin E₁, Prostaglandin F₀^ und Prostaglandin Fß, in denen die 11-Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist. Beispielsweise bezeichnet die Formel VIII die Verbindung ii-Deoxy^Z-difluor-iS-methyl-PGEg, wenn R₁ Wasserstoff, R₂ Fluor, m die Zahl 1, X CiS-CH=CH-CH₂-, E \ , Y trans-CH=CH-, M _M , L ^ und R„ -(CH₀)-CH- bedeuten.

/ A ^{7 23}'

H₅C OH H H

Ferner stellt die Formel VIII den 11-Deoxy-16,i6-difluor-PGE₂-methylester dar, wenn R^ Methyl, R₂ Wasserstoff, m die Zahl 1,

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X CiS-CH=GH-CE₂, E », Y trans-CH=CH-,

A ^τ Α

H OH, . . P F

und R₇ -(CH₂),CH₅ bedeuten. Weiterhin stellt die Formel VIII das 11 -Deoxy-4,5-cis-dideh.y dro-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGE. dar, wenn R₁ Wasserstoff, R₂ Wasserstoff, m die Zahl 1, X cis-CH₂-CH=CH-, E j}, Y trans-CH=CH-, M /\ , L /\ und R₇

TX Γ\~υ XJ XT

Xi Uli Jl Xl

Benzyl bedeuten. Weiterhin stellt die Formel VIII den 11-Beoxy-2,2-difluor_17-(p-fIuorphenyl)-18,19,20-trinor-PGE₂-methylester dar, wenn R₁ Methyl, R₀ Fluor, m die Zahl 1, X cis-CH=CH-CH_o-,

O
E Jf, Y trans-CH=CH-, MA ,La und R₇ p-Fluorbenzyl

H ^%0H H ^NH

bedeuten. Die Formel VIII bezeichnet das 11-Deoxy-2,2-difluor-16-phenoxy-17ii8,19»20-tetranor-PGE₂, wenn R₁ Wasserstoff, R₂ Fluor, m die Zahl 1, X cis-CH=CH-CH₂-, E ft» Y trans-CH=CH-, M f\ , L /\ und R₇ den Phenoxyrest bedeuten. Die Formel

H \)H H H

VIII bezeichnet den H-DeoxyH^S-cis-didehydro-iö-Cm-trifluor= methyl)phenoxy-17,13,19120-tetranor-PGrE.j-methylester, wenn_QR₁ Methyl, R₂ Wasserstoff, in die Zahl 1, X cis-CH₂-CH=CH-, E H, Y trans-CH=CH-, M y_K ,I^ und R₇ den m-(Trifluormethyl)·

π \

phenoxyrest bedeuten.

Eine andere Bezeichnung für I1-Deoxy-PGE₂ lautet 10,11-Dihydro-PGAp. Diese Verbindungen können auch als Prostansäurederivate benannt werden. Z.B. ist 11-Deoxy-PGE₂ die (5Z, 13E, 15S)-15-Hydroxy-9-oxoprosta-5»13-diensäure.

Wie -im Fall der Formeln II bis VII soll auch die Formel VIII,

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/V

worin M E₅ OE₆ bedeutet, das heißt die C-15-Hydroxyl- oder Äthergruppe an die Seitenkette in ^-Konfiguration gebunden ist, optisch aktive Prostansäurederivate von gleicher absoluter Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergeweben darstellen.

Die Erfindung betrifft auch die 15-Epimeren der Formel VIII, worin M ,'\. bedeutet. Diese werden nachstehend mit dem

betreffenden Präfix als "i5-ßpi"-Verbindungen kenntlich gemacht . Der "11-Deoxy-15-epi-16,16-difluor-PGEg-methylester" ist beispielsweise die 15-epimere Verbindung entsprechend der Formel VIII, die vorstehend beispielsweise genannt wird, mit der Abweichung, daß anstelle der natürlichen {^-Konfiguration von 11-Deoxy-PGE-^Konfiguration am C-15 vorliegt.

Die Formel VIII plus deren Spiegelbild beschreibt eine razeroische Erfindung gemäß vorliegender Erfindung. Der Zweckmässigkeit halber wird eine derartige Verbindung durch ein vorangestelltes "razemisch" ("rac" oder "dl") gekennzeichnet. Fehlt dieses Präfix, so handelt es sich um eine optisch aktive Verbindung der Formel Viii.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen E₁ in Formel VIII sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl- und Dodecyl= rest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Gycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclo= propyl-, 2,2TDimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butyleyelopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,^iriäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butyl=

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cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Iso= propylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl^, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Piienylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl)- und 1-(2-iTaphthylmethyl> rest und Beispiele <iurch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethyl= phenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Die erfindungsgemäßen neuen 11-Deoxy-PG-Analogen stimmen mit den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen dahingehend überein, daß sie prostaglandinartige Wirkung zeigen. '.

ItLe erfindungsgemäßen 11-Deoxy-PGE-, PGIty - und 2&$qartigen Verbindungen entsprechen, den vorstehend beschriebenen PGE-, PGFc^ - und PGP_ß-Verbindungen, in dem sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGE-, PGity und PGFß-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese Verbindungen verwendet werden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung· Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung, und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer.

Die'neuen Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung

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sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das entsprechende bekannte Prostaglandin und daher in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugen als das entsprechende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren i/irkungsdauer weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Wegen ihrer chemischen Struktur sind die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga weniger empfindlich gegen Deny= dratisierung oder Umlagerung als die PGE-artigen Prostaglan= dine, und sie zeigen erhöhte chemische Beständigkeit und längere Lagerfähigkeit.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus.Spezifität der biologischen Reaktion, Wirksamkeit und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Formel VIII bevorzugt. So ist, unter Bezugnahme auf obige Definitionen, m vorzugsweise die Zahl 1 oder 3 und besonders bevorzugt 3· Ferner bedeutet M vorzugsweise /\ . Bedeutet R„ den Rest

-(CH₂) -CH,, so ist η vorzugsweise die Zahl 3· Bedeutet R™ den Rest

oder ~^~\_/

so ist s vorzugsweise die Zahl O oder 1 und T bedeutet Fluor, Chlor oder den 'irifluormethylrest, insbesondere m- oder p-

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Fluor, m- oder p-Chlor oder m- oder p-Trifluormethyl. Ist einer der Reste Rc und Rg Methyl, so sind vorzugsweise beide Substituenten R·* und R. Wasserstoff atome. Bedeuten einer oder beide der Reste R^ und R. Methyl oder Fluor, so sind vorzugsweise beide Reste R^ und Rg Wasserstoffatome. Bedeutet Ry den Rest -(CHp)-CH,, so ist vorzugsweise mindestens einer der Substituenten R,, R«, R_c und R_c von Wasserstoff verschieden. Bedeutet E /. oder y\ , so werden die Yer—

H OH H OH

bindungen mit E =s /\ bevorzugt.

H OH

Ein weiterer Yorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, insbesondere der obigen bevorzugten Verbindungen, besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, zusätzlich zur üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder infusion, die bei Verwendung der bekannten Prosta= glandine angezeigt sind. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel der Verbindung im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Die 11-Deoxy-prostäglandin-Analoga der formel VIII einschließlich ihrer Alkanoate werden für obige Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verabreicht. Bei Verwendung der Esterform gebraucht man solche, bei denen R.. obiger Definition entspricht. Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkyl= rest. Unter diesen sind wiederum der Methyl- und Äthylester

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besonders bevorzugt wegen optimaler Absorption durch, den Körper oder das Versuchstiersystein. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und -Dodecylester werden besonders wegen verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt.

Phannakologisch zulässige Salze der Verbindungen der Pormel VIII sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkatio= nen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkali= metalle wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdal= kalimetalle wie z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamine Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, H-Methyl-hexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentyl= amin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylaminr O{-Phenyl= äthylamin, ß-Phenyläthylamin, Ithylendiamin, Diäthylentriamin, 1-Adamantanamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-AlkyIderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropyl= pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B, Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin» 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, iDrisChydroxymethylJaminomethan, N-

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Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)diäthanolamin, Galact= anin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenyl= ephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Kristalline PG-Verbindungen liefernde Salze wie die 1-Adamantanaminsalze werden bevorzugt.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylainmonium-, Tetraäthyl= ammonium-, Benzyl trimethylamine nium-, Phenyltriatb.ylammonium.ion und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel VIII werden für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Hydroxylverbindung oder in Form niederer Alkanoate, in denen die Hydroxylgruppe z.B. in -OCOCH, umgewandelt ist, verwendet. Beispiele für niedere Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryl= oxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy= rest und verzweigtkettige Isomere dieser Res'te. Besonders bevorzugt v/erden für die beschriebenen Zwecke die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxyverbindungen und die Alkanoyloxy= verbindungen werden als freie Säuren, als Ester und Salze eingesetzt.

Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formel VIII für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion bevorzugt man sterile wässrige isotonische Lösungen. Zu diesem Zweck ist vorzugsweise R- in der Verbindung der Formel VIII wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile

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Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen und sublingualen Verabreichung eingesetzt. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise hergestellt. Pur Gewebeimplantate wird eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschukkapsel oder ein ähnlicher Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder damit imprägniert ist, verwendet.

Über verschiedene 11-Deoxy-Prostaglandinverbindungen wird in der Literatur berichtet. P. Crabbe und A. Guzman, Tetra= hedron Lett. No. 2, 115, 1972 berichteten über die Synthese von dl-H-Deoxy-PGEg, und auch die Verbindung dl-11-Deoxy-PGPp₀, wird in dieser Veröffentlichung beschrieben. Die BE-PS 766 521 (Derwent No. 72021S) beansprucht die 15Ol -Hydroxy-9-oxo-5~ci3-13-trans-prostadiensäure (11-Deoxy-PGEp)ι deren Methylester und deren Natriumsais, ferner Verbindungen der allgemeinen Formel

(CH₂J_n-COOR

(CH ) -CH 2 m a

OH

worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, η die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 3> 4 oder 5 darstellen, einschließlich bestimmter Salze. Ferner wird auf die BE-PS 784 809 (Derwent No. 81307T), NL-PSS 73 01094 (Derwent No. 46023U), 73 05303 (Derwent No. 66606U) und 72 08955 (Derwent No. O313OTJ) verwiesen.

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Die 11-Deoxy-prostaglandin-Analoga der Formel VIII werden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.

Schema A zeigt daa Verfahren, nach welchem der Aldehyd der Formel IZ die PGE₂-Verbindung der Formel XVI ergibt.

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Schema A

r\

CHO

λ.

C-R «

O L.

o.

C-R-

HO

IX

XI

XII

XIII 709810/1059

C-R

Scb.eaa A (Fortsetzung)

(CH ) -C(R ) -COOK

2 Π> 2 2

XIV XV XVI

XVII

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Der Aldehyd der Ponrel Ιλ ist bekannt, vergleiche Crabbe et al., Tetrahedron Letters, No. 2, 115 (1972). Pas Verfahren wendet bekannte Stufen an, siehe E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969).

In Schema A besitzen m, Rp» -^ ^un(3 ^7 die vorstehend angegebene Bedeutung. M- bedeutet

oder /V ^un(3 -^p / ^v oder / \ H OH H 0R H 0

H OH H OH H 0R₀ H 0R_Q,

y y

wobei Rq eine Schutzgruppe darstellt, das heißt eine Gruppe, die das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppen ersetzt, mit den bei den jeweiligen Umwandlungen verwendeten Reagentien weder im Ausmaß wie die Hydroxylgruppe reagiert noch von diesen angegriffen wird, und die in einer späteren Verfahrensstufe der Herstellung der jirosta^glandinartigen Produkte wieder durch Wasserstoff ersetzbar ist. Zahlreiche Schutzgruppen sind beiannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste (vergleiche Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)). Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören (a) der Tetrahydropyranylrest, (b) der TetrahyxLrofuranylrest und (c) Reste der Formel

- R

	10	- 0 -	ι	11	H	.12
			I	I
R			c—	-C
		I	I
	R	R

worin R₁Q einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis lO Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

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substituierten Phenylrest, R..^ und R₁₂J die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl= reste oder zusammengenommen einen der Reste -(CH₂),- oder -(CH₀) -0-(CH₉),-worin b die Zahl3, 4 oder 5, c die Zahl 1, 2 oder 3 und d die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß c + d 2, 3 oder 4 ergibt, und R-, Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Die Verbindung der Formel X wird durch Wittig-Alkylierung der Verbindung IX erhalten, wobei man das Natriumderivat eines entsprechenden 2-Oxophosphonats der Formel

0 0

H Ii

(R 0) -P-CH -C - C-R

- in ζ 2 - ■

worin R«/ ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und insbesondere der Methylrest ist, verwendet. Das trans-Enonlacton wird stereospezifisch erhalten (siehe D. H. Wadsworth et al., J. Org. Chem. Vol. 30, S. 680 (1965)).

Die Phospho^nte werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe Wadsworth et al., loc. cit.. Zweckmäßig wird der entsprechende Ester der aliphatischen Säure mit Methylphosphon= säuredimethylester in Gegenwart von n-Butyllithium kondensiert. Man verwendet Säuren der allgemeinen Formel

R -C-COOH ⁷ Il L

in Form der niederen Alkylester und insbesondere der Methyloder Äthylester. Die Methylester werden leicht aus der Säure durch "Umsetzung mit Diazomethan hergestellt. Die Säuren sind

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bekannt oder können nach, bekannten Methoden dargestellt werden.

Ferner kann man bei der Reaktion bestimmte Phosphorane der Formel

: ι ' ?■■■■·■■

(C H ) P=CH-C-C-R

6 5 3 Μ 7

einsetzen, die nach bekannten Methoden hergestellt und verwendet werden. Zweckmäßig wird das betreffende Keton der Formel

E₇- C-CO-CH₂-HaI '

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit Triphenylphos= phin kondensiert und das Kondensationsprodukt wird mit Alka= Ii behandelt, wobei man die gewünschte Phosphoranverbindung erhält. Das als Ausgangsmaterial verwendete Halogenketon wird in bekannter Welse dargestellt.

Die Verbindung der Formel XI wird durch Reduktion von X in Form eines Gemische aus Cf- und ß-Hydroxyisomeren erhalten. Zu dieser Reduktion verwendet man beliebige bekannte Reduk= tionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, die Ester- oder Säuregruppen oder Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen, falls letzteres unerwünscht ist, nicht reduzieren. Beispiele für diese Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tri— tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Katriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und in Fällen, in denen die Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung keine Schwierigkeit verursacht, die Borane wie

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z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran).

Zur Herstellung von Prostaglandinen natürlicher Konfigura tion wird die c^-ίΌπη der Verbindungen XI vom ß-Isomeren durch. Silikagelchroinatograpliie in bekannter weise abgetrennt.

Das Lacton der Ponnel XII wird erhalten, indem man die serstoffatome der Hydroxylgruppe der Verbindung XI durch, eine Schutzgruppe ersetzt. Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydropyranyl— oder Tetrahydrofuranylrest, so wird das geeignete Reagens, z.B. 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydro= furan, in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsul= fonsäure oder Pyridinhydrochlorid angewandt. Das Reagens wird in großem Überschuß eingesetzt, vorzugsweise in der 1,2- bis 20-fachen theoretischen Menge. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 20 bis 50⁰C.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

so ist das entsprechende Reagens ein Vinyläther, z.B. Iso= butylvinyläther oder ein anderer Vinyläther der Formel

I¹R -O-C(R ) = CR R

IO II⁷ 12 13

worin R-jn» ^11» ^i? ^{und R}13 ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eine ungesättigte zyklische oder hetero= zyklische Verbindung wie z.B. 1-Cyclohexen-1-yl-methyläther

oder 5»6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran· CH,0«

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vergl. CB. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedlngungen für die Umsetzung mit diesen Vinyl= äthern und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich den Bedingungen bei der Umsetzung mit Dihydropyran.

Das Lactol der Formel XIII wird durch Reduktion des Lactone XII, die ohne Reduktion äthylenischer Gruppen durchgeführt wird, erhalten. Zu diesem Zweck verwendet man in bekannter Weise Diisobutylaluminiumhydrid, vorzugsweise bei -60 bis

Bei den Umwandlungen XI —> XII —> XIII wird die Stereo= chemie am C-15 beibehalten. Beispielsweise ergibt eine 15ß~ epimere Verbindung XI eine 15ß-epimere Verbindung XIII.

Die Verbindung der Formel XIV wird aus dem lactol XIII durch Wittig-Reaktion hergestellt, wobei man ein Wittig-Reagens aus dem betreffenden id-Carboxyalkyltriphenylphosphonium= bromid HOOC-(R₂)₂C-(CH₂)_m-CH₂-P(C₆H₅)₅Br und Natriumdime= thylsulfinylcarbanid anwendet. Die Phosphoniumverbindungen sind bekannt oder leicht herstellbar, z.B. durch Umsetzung einer ül-fcromsubstituierten aliphatischen ^äure mit Iriphe= nylphosphin.

Bedeutet R₂ Fluor, so kann man die zur Herstellung der Phos= phoniumverbindung benötigte <ü -bromsubstituierte aliphatische Säure z.B herstellen durch Reduktion von Methylfuroat zum Methyl-tetrahydrofuroat durch Hydrierung mit 5$ Palladium/ Kohle-Katalysator. Der Tetrahydrofurancarbonsäuremethylester wird dann durch Umsetzung mit Bromwasserstoff und Acetanhy= drid unter wasserfreien Bedingungen in den ^-Acetoxy-S-brompentansäuremethylester überführt. Aus diesem i-Acetoxy-5-brom-pentansäuremethylester entsteht bei Behandlung mit eis-

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kaltem, mit HBr gesättigtem Methanol der 2-Hydroxy-5-brompentansäuremethylester, und dieser Alkohol wird dann durch Umsetzung mit Jones-Reagens in das Keton 2-Oxo-5-brom-pentan= säuremethylester überführt. Das Keton wird mit MolybdSnhexa= fluorid in Bortrifluorid ("Fluoreze M" der PCR Incorporated) bei -35 bis -45⁰C in den 2,2-Difluor-5-brom-pentansäuremethyl= ester überführt, und dieser Methylester ergibt bei der Hydro= lyse in wässrigem Bromwasserstoff die 2,2-Difluor-5-brom— pentansäure.

Die Verbindung der formel XIY kann mit Jones-Reagens oder Collins-Reagens in die entsprechende Verbindung XV umgewandelt werden, die ihrerseits durch mildsaure Hydrolyse in die PGEo-Verbindung XVI Umgewandelt wird.

Die Verbindung der Formel XIV wird in die PGF₂-Verbindung XVII überführt, indem man die Schutzgruppe Rg durch mild saure Hydrolyse entfernt, beispielsweise mit Essigsäure.

In Schema B wird die Umwandlung des Lactons XI in 15-Methyl= äther-PGEp-artige Produkte der Formel XX dargestellt.

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Sclaema B

C-R

C-R,

XI

XVIII

XIX

(CH ) -C(R ) -COOH

2 ^m 2 2

XX

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In Schema B besitzen m, M^, Rp, L und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung und Ll, bedeutet

f\ oder /χ H OCH, H OCH₃.

Die Ausgangsmaterialien sind nach den Stufen von Schema A oder nach bekannten Verfahren leicht erhältlich.

Die Verbindung der Pormel XVIII wird durch Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe der Verbindung XI hergestellt, wobei die Hydroxylgruppe durch den Rest -OCH, ersetzt wird. Zu diesem Zweck kann man Diazomethan verwenden, vorzugsweise in G-egenwart einer Lewis-Säure wie z.B. Bortri= fluorid-ätherat, Aluminiumchlorid oder Fluoborsäure, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., N.Y. (1967), S. 191. Die Umsetzung erfolgt, indem man eine Lösung des Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der Verbindung XI vermischt. Im allgemeinen findet die Umsetzung bei etwa 25°^ statt.

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkohol in . Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. 2.B. erhält man mit Methanol und Bortrifluorid-ätherat den Methyl= äther. Die Reaktion erfolgt bei etwa 25°C und wird zweckmäßig dünnschichtenchromatographisch verfolgt.

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Al= kylhalogenid, z.B. Methyljodid, in Gegenwart eines Metall= oxids oder -hydroxide wie z.B. Bariumoxid, Silberoxid oder

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Bariumhydroxid. Ein inertes Lösungsmittel wie z.B. Benzol oder Dimethylformamid kann vorteilhaft sein. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei Temperaturen von 25 bis 75⁰C gehalten.

Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß man zunächst die Hydroxylgruppe in die Mesyloxygruppe (das heißt Methansul= fonat-) oder Tosyloxygruppe (das heißt Toluolsulfonatgruppe) überführt und dann die Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe durch Umsetzung mit einem Metallalkoxid in überschüssigem Methanol in den Rest -OCH., umwandelt. Das Mesylat oder Tosylat wird hergestellt durch Umsetzung der Verbindung XI mit Methan= sulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Pyridin. Dann werden Mesylat oder Tosylat mit Kalium- oder Natriummethylat oder Methanol in Pyridin umgesetzt, wobei die Umsetzung bei etwa 25⁰C glatt verläuft. Um Nebenreaktionen zu vermeiden, wird vorzugsweise die äquivalente Methylatmenge, bezogen auf Mesylat, eingesetzt. Das Verfahren führt jedoch zu gewisser Isomerisierung am C-15 und in zahlreichen Fällen zu schlechten Ausbeuten.

Die Verbindung der Formel XIX wird dann in konventio^ller Weise erhalten, beispielsweise durch Reduktion mit Diisobu=

wie tylaluminiumhydrid bei niedriger Temperatur, m Verbindung mit Schema A beschrieben. Das IS-Methyläther-PGEg-Produkt der Formel XX wird aus der Verbindung XIX mit Hilfe der gleichen Umwandlungen und Reaktionsbedingungen hergestellt, die in Verbindung mit Schema A diskutiert wurden.

Schema C zeigt die Umwandlung des Lactons X zum Lactol XXIII, das zur Herstellung von 15-Methyl-PG-artigen Produkten geeignet ist.

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C-R

C-R.

ρΛ

- R

XXI

XXII

C-R xxiii

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In Schema C bedeuten M.

Vy ^oaer A

CH, OH OH, OH

M,- /\ oder ' /V. , wobei Rq die vorstehend ange-

UM₃ UKg UJl₃ URg

gebene Bedeutung besitzt. Bezüglich des Ausgangsmaterials der Formel X wird auf Schema A verwiesen. Das Zwischenprodukt XXI wird erhalten, indem man die seitenkettenständige Oxogruppe durch konventionelle Grignard-Reaktion mit CH₃MgHaI durch M^r ersetzt. Dann-wird das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R_n nach den Verfahren von Schema A ersetzt. Schließlich erhält man das Lactol XXIII durch Reduktion des Lactons XXII "wie in Schema A beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 15-Alkyl-PGrE- und PGF-artigen Produkte werden aus dem Lactol XXII mit oder ohne Isolierung des Lac= tols XXIII nach den Verfahren von Schema A hergestellt. Die 15Of- und 15ß-Isorieren werden in konventioneller Weise voneinander getrennt, z.B. durch Silikagelchromatographie der entsprechenden Methylester in einer der letzten Verfahrensstufen.

Schema D zeigt die Umwandlung des Lactons XIII in 4-»-5-Dide= hydro-PGF₁₍y - und 4»5-Didehydro-PGE₁-artige Verbindungen.

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Schema D (ffortsetzung)

I 0.

C(R,).-COOR

16

XXVIII

(CH₂)_m-C(R₂)₂-COOH

C-R XXIX

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In Schema D besitzen κ, R₂, M₁, K₂ und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung. L. bedeutet λ und Mg a

/\ HHH "O-Si-(A),

oder H ö-Si-(A),)Wobei A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratcme oder Alkyl reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Fhenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt. R..,- bedeutet einen Alkylrest mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. R₁ g hat dieselbe Bedeutung wie R₁ oder ist ein Silylrest der Formel -Si-(A),, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die verschiedenen Substituenten A im Rest -Si-(A), können gleich oder verschieden sein. So kann z.B. der Rest -Si-(A), ein Trimethylsilyl-, Dirnethylpropylsilyl-, Dimethyl= phenylsilyl- oder Methylphenylbenzylsilylrest sein. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- und tert-Butylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, Qf-Phenyläthyl-, 3-Phenylpa?opyl-, Q(-iiaphthylmethyl- und 2-(ß-Naphthyl)äthylrest. Beispiele für durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Pluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Das lactol der Formel XIII wird unter Bildung der Enoläther XXIY kondensiert· Zu diesem Zweck eignet sich als Reagens ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran, vergleiche z.B. levine,

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J. ion. Chem.Soc. 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmassig aus dem entsprechenden quaternären Phosphoniumhalogenid und einer Base, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur, z.B. vorzugsweise unterhalb -10°Cjhergestellt. Das Lactol der Formel XIII wird mit dem Reagens vermischt und die Kondensation verläuft glatt im Temperaturbereich von —30 bis +30 C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigen Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam wird. Beispiele für zur Herstellung der Enoläther XXIY bevorzugte AIk= oxyinethylentriphenylphosphorane sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- und tert-Butoxymethylentriphenylphosphoran.

Verschiedene Hydrocarbyloxymethylentriphenylphosphorane können die Alkoxymethylentriphenylphosphorane ersetzen und eignen sich daher zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel XXIY, worin R₁₅ einen Hydrocarbylrest darstellt. Zu diesen Verbindungen gehören Alkoxy (mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen)-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenyl= phosphorane. Beispiele für diese Hydrocarbyloxymethylentri= phenylphosphorane sind 2-Methylbutoxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, 1-Methyl-3-phenylpropoxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy« methylentriphenylphosphorany vergleiche z.B. Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, Inc., N.Y., (1965).

Der Enoläther der Formel XXIY wird dann zum Lacton XXV hydro= lysiert. Die Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B· mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für dieses Reaktionsgemisch ist Tetrahydrofuran. Man kann Reaktionstemperaturen von 10 bis 10O⁰C anwenden. Die zur

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Hydrolyse benötigte Zeit wird zum Teil durch, die Hydrolysentemperatur bestimmt. Mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran bei etwa 6O⁰C sind einige Stunden ausreichend.

Das Lactol der Formel XXV wird durch. Kondensation mit einem Wittig-Reagens aus einem 3-Carboxypropyltriphenylphosphonium= halogenid und Natriunmethylsulfinylcarbanid in PGP-artige Produkte der Formel XXVI überführt. Als lösungsmittel dient zweckmäßig Dimethylsulfoxid und die Reaktion kann bei etwa 25°G ausgeführt werden.

Die verschiedenen Zwischenprodukte der FormelnXXIV und XXV sind direkt verwendbar oder können Reinigungsverfahren unterworfen werden, z.B. einer Silikagelchromatographie oder einer TJmkristallisierung.

Die PGF-artigen Verbindungen XXVI können in PGE-artige Verbindungen der Formel XXIX umgewandelt werden. Zu diesem Zweck wird die Verbindung XXVI am C-1 5 unter entsprechender Wahl der Reagentien und Reaktionsbedingungen selektiv silyliert. Silylierungsmittel sind bekannt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, 111· (1968). Für obigen Zweck eignen sich Silylierungsmittel der Formel (A),SiN(G)₂, das heißt substituierte Silylamine, wobei A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, G die gleiche Definition wie A hat und gleich oder verschieden sein können, bei Temperaturen unterhalb etwa -25°C» wobei einjbevorzugter Temperaturbereich bei etwa -35°C bis -5O⁰C liegt. Bei höheren Temperaturen werden neben den C-15-Hydroxylgruppen auch die C—9-Hydroxylgruppen bis zu einem gewissen Grad silyliert, während bei niedrigeren Temperaturen die Silylierungsgeschwindigkeit unerwünscht niedrig ist. Beispiele für Silylierungsmittel, die zur Herstellung der Zwischenprodukte XXVII geeig-

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net sind, sind Pentamethylsilylainin, Pentaäthylsilylamin, N-Trimethylsilyldiäthylamin,- 1,1,i-Triäthyl-N.N-dimethylsi= lylamin, N,N-Diisopropyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1,1,1-Tributyl-NjN-diroethylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-trimethyl= silylamin, 1-Isobutyl-N,N,1,1-tetramethylsilylamin, N-3enzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsilylamin, N₁N,1,1-Tetramethyl-i-.phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1,1-dimethyl-i-phenylsilylamin, N,N-I)iäthyl-1-metayl-1,1-diphenylsilylamiG, K_fN-Dibutyl-1,1,1-tripb.enylsilylamin und 1-Methyl-N,N, 1,1-tetraphenyl= silylamin. Die Umsetzung erfolgt unter Ausschluß von atmos= phärischer Feuchtigkeit, beispielsweise in Stickstoffatmos= phäre. Sie wird zweckmäßig in einen lösungsmittel wie Aceton oder Methylenchlorid durchgeführt, obgleich auch das Silylie= rungsmittel selbst im Überschuß als flüssiges Reaktionsmedium dienen kann. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb weniger Stunden abgelaufen und sollte beendet werden, sobald die C-15-Hydroxylgruppe silyliert ist, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig dünnschichtenchromatogra= phisch verfolgt, wobei man bekannte Methoden anwendet.

Man verwendet einen über die stöchiometrisch benötigte Menge hinausgehenden Überschuß an Reagens, vorzugsweise einen mindestens 4-fachen Überschuß. Die Carboxylgruppe kann dabei teilweise oder sogar vollständig in einen Rest der Formel -COO-Si-(A)., übergehen, wobei man für diesen Zweck zusätzliches Silylierungsmittel benötigt. Ob die letztgenannte Si= lylierung stattfindet, ist für den Erfolg des Verfahrens unerheblich, da Carboxylgruppen in den folgenden Stufen nicht verändert werden und -COO-Si(A),-Gruppen leicht zu Carboxyl= gruppen hydrolysieren.

Der Silyläther XXVII wird dann zur Verbindung XXVIII oxidiert. Zu diesem Zweck geeignete Oxidationsmittel sind bekannt. Ein

7 Q 9 8 1 0 / 1 0 S 9

besonders geeignetes Reagens für diese Umsetzung ist Collins-Reagens, das heißt Chromtrioxid in Pyridin, vergleiche J.C. Collins et al., Tetrahedron Lett., 3363 (1963). Als Lösungsmittel eignet sich Methylenchlorid. Man verwendet einen 6-bis 8-fachen Überschuß an Oxidationsmittel über die zum Oxi= dieren der C-9-sekundären Hydroxylgruppe der Formel XXYII erforderliche Menge. Die Reaktionstemperatüren sollten unterhalb 20⁰C liegen, und bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich zwischen -10 und +10⁰C. Die Oxidation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 20 Minuten beendet» Schließlich werden sämtliche Silylgruppen im Zwischenprodukt XXVIII durch Hydrolyse entfernt, wobei man das PG-B-artige Produkt XXIX erhält· Die Hydrolyse wird nach bekannten. Verfahren zur Umwandlung von Silyläthern und Silylestern zu Alkoholen und Carbonsäuren durchgeführt, siehe z.B. Pierce, loc. cit., insbesondere Seite 447· Ein geeignetes Reaktionsmedium besteht aus einem Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Hydrolysegemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels. Durch Zusatz einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hy= drolyse benötigte Zeit wird zum Seil von der Hydrolysentem= peratur bestimmt. Mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol bei 25⁰C genügen im allgemeinen einige Stunden zur Durchführung der Hydrolyse, während bei O⁰C gewöhnlich mehrere Tage erforderlich sind. Das PGE-artige Produkt der Formel XXIX wird in konventioneller Weise isoliert.

Schema E zeigt die Umwandlung des Lactols XXV in 4»5-Didehydro· PGP₁₀- und 4,5-Didehydro-PGE.j-artige Verbindungen. In Schema E besitzen m, R₂, M₁, M₂, L und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung.

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C - R.

- R.

-XXV

XXX

XXXI XXXII

XXXIII

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C - R,

mehrere Stufen

Schema E (Fortsetzung)

(CH )_m-C(R ) -COOH

III 2 2

' mehrere ^vS"fttf en .

XXXIV

XXXV

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Das Lactol XXV wird in die Säure XXX überführt, z.B. durch Umsetzung mit Silberoxid. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für dieses Reaktionsgemisch ist Tetrahydrofuran, und man kann Reaktionstemperaturen von 10 bis 100⁰C anwenden. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb weniger Stunden beendet.

Die Säure XXX wird dann durch Umsetzung mit Pyridinhydrochlorid in das Lacton XXXI überführt, wobei ein geeignetes Lösungsmittel für diese Umsetzung Methylenchlorid ist. Man kann Reaktionstemperaturen von 15 bis 40⁰G anwenden und die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb weniger Stunden beendet. Die Reaktion erfolgt unter Ausschluß von atmosphärischer Feuchtigkeit, beispielsweise in Stickstoffatmosphäre.

Das Lacton XXXI wird dann in entsprechender Weise Lacton XI — PGE-Verbindung XVI und PGF₂-Verbindung XVII gemäß Schema A in die 4,5-Didehydro-PGF_lc· -Verbindung XXXV und 4,5-Didehydro-PGE.j-Verbindung XXXIV überführt.

Schema F zeigt die Umwandlung der Verbindung XIX in 4>5-Di= dehydro-11-deoxy-15-methylath.er-PGF.jjy - und 4,5-Didehydro-H-deoxy-15-methyläther-PGE..-artige Verbindungen. In Schema F besitzen ifi, Rpi M,, L, R~ und R^c die vorstehend angegebene Bedeutung.

70981071059

Schema

C-R,

XIX

XXXVI

XXXVII

-C(RJ₂COOH

2' 2

XXXVIII

< CH₂V_1n-C(R₂J₂COOH -R

XXXIX

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Man folgt den Verfahren von Schema D, mit der Abweichung, daß als Ausgangsmaterial anstelle der Verbindung XIII die Verbindung XIX eingesetzt wird. Unter den beschriebenen Bedingungen ist es nicht erforderlich, ein silyliertes Zwischenprodukt wie die Verbindung der -Formel XXVI gemäß Schema D herzustellen. Nach Schema i¹ kann vielmehr die PGF-artige Verbindung XXXVlII direkt zum PGE-artigen Produkt XXXIX "oxi= diert werden.

Schema G zeigt die Umwandlung der Verbindung XXVI in 4,5-Di= dehydro-1i-deoxy-15-methyl-PGi¹^ -Verbindungen. In Schema G besitzen m, Rp» ^A» ^Mi» ^ ^{und R}7 ^ö^^e vorstehend angegebene Bedeutung.

709810;1Ό 5 9

HO

(CH₂L-C(R,) ,-COOH

2'm - R

(CH₂L-C(R,),-COOH

•2'ni
- R

XXVI

XL

(A)₃-Si-O

^m-^V⁰⁰⁰-⁵¹^

XLI

• ■ *

H,C OH XLII

(CH₂)_m-C(R₂)₂-COOH

XLIII

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In der ersten Stufe von Schema G iaird die Verbindung XXVI zur 15-Oxosäure XL oxidiert. Zu diesem Zweck werden Reagentien wie 2,3-Dichlor-5j6-dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid in bekannter Weise verwendet, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., (1967) S. 215, 637, und 731.

Die 15-0xoverbindung XL wird nach bekannten Verfahren in ein Silylderivat XLI umgewandelt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968). Die 9-Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts XL wird dabei in einen Rest -0-Si(A), umgewandelt, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und man wendet in bekannter Weise für diesen Zweck ausreichende Mengen fSilylierungsmittel an· Die Carboxylgruppe wird gleichzeitig in einen Rest -COO-Si(A), überführt, wobei zusätzliches Silylierungsmittel für diesen Zweck eingesetzt wird. Die letztgenannte Umwandlung wird durch überschüssiges Silylierungsmittel und längere Reaktionszeiten begünstigt. Die für diese Umwandlungen erforderlichen SiIy= lierungsmittel sind bekannt oder könnennach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, H.Y. (1949).

Die Verbindung der Formel XLI wird in die 15-iaethylsubstituierten Produkte XLII und XLIII überführt, indem man zunächst die Silylverbindung mit einem G-rignard-Reagens der Formel CH,MgHal umsetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und vorzugsweise aus Brom besteht. Diese Umsetzung erfolgt in der für Grignardierungen üblichen Weise unter Verwendung von Diäthyl= äther als Reaktionslösungsmittel und gesättigter wässriger

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Ammoniumchloridlösung zum Hydrolysieren des Grignard-Eomplexes» Die resultierende Disilylverbindung wird dann mit Wasser hy= drolysiert, um die Silylgruppen zu entfernen. Pur diesen Zweck empfiehlt sich ein Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels v/ie z.B. Äthanol. Die Hydro= lyse ist gewöhnlich nach 2 bis 6 Stunden bei 25⁰C beendet und wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.

Das durch die Grignard-Reaktion und Hydrolyse erhaltene Gemisch aus 15Pf- und 15ß-Isomeren wird nach bekannten Verfahren zur Trennung von Prostansäuregemischen zerlegt, beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Silikagel. In manchen Fällen werden die niederen Alkylester, insbesondere die Methylester eines Paares von 15o(- und 15ß-Isomeren durch Silikagelchromatographie leichter getrennt als die entsprechenden Säuren. In diesen Fällen empfiehlt sich die Veresterung des Säuregemischs in nachstehend beschriebener Y/eise, worauf man die Ester trennt und dann gegebenenfalls nach bekannten Verfahren zum Verseifen von Prostaglandinen F verseift.

Die 4,5-Didehydro-11-deoxy-15-methyl-PGE-artigen Verbindungen werden aus den obigen 15-substituierten PGF-Verbindungen der Formeln XIII und XIIII nach den Stufen von Schema H hergestellt. In Schema H besitzen m, R«» R₁g> 1 und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung, während M~ den Rest J\

H₅C 0-Si-(A)₅

darstellt, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

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-55-Schema H-

CH ) -C(R ) -COOR

2^ym 2 2 16

- R₇ XLIV

-COOR

₁,

XLV

(CH₂) -C(R₂)₂-COÖH

C - R. Il

H3C OH

XLVI

0 9 8 10/1059

Bei Wiederholung der letzten 3 Stufen von Schema D wird unter

Anwendung der gleichen Reagentien und Reaktiοnsbedingungen

die Verbindung XlIV in die PGE-artige Verbindung XLVI überführt.

Schema I zeigt die Umwandlung der PGE-artigen Verbindungen XLVII in die entsprechenden PG-P-artigen Verbindungen. In Schema I besitzen R₁, R₂J R₇₅ M, L, X, Y und m die vorstehend angegebene Bedeutung.

Schema I

.CH -X-(CH₂J-C(R₂-J₂-COOR₁

Y-C

Il M

-C-R

Y-C-C-R

Il H

M L

XLVII XLVIII

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Die PGIty - und PGP^-artigen Verbindungen der Formel XLVIII werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden PGE-artigen Verbindungen gebildet. Beispielsweise führt eine Carbonyl= reduktion von 11~Deoxy-2,2-difluor-15-methyl-PGE₂ zu einem Gemisch aus 11-Deoxy-2,2-difluor~15-methyl-PGP₂₀^ und 11-Deoxy-2,2~difluor-15-methyl-PGF_2ß.

Diese Reduktionen ringständiger Carboxylgruppen werden nach bekannten Methoden zur Reduktion ringständiger Carbonylgruppen bekannter Prostansäuredrivate durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi 19, 563 (1963), Acta Ghem. Scand. 16, 969 (1962) und GB-PS 1 097 533. Man verwendet beliebige Reduktionsmittel, die nicht mit Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Estergruppen reagieren« Bevorzugt werden Iithium-(tri-tert-butoxy)-aluininiumhydrid, die Metallborhy= dride, z.B. ITatrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, und die Metalltrialkoxyborhydride wie z.B. Hatriumtrimethoxyborhydrid. Das Gemisch aus qf- und ß-Hydroxy-Reduktionsprodukten wird nach bekannten Methoden zur Zerlegung analoger Paare bekannter isomerer Prostansäurederivate getrennt, siehe z.B. Berg= strom et al., loc. eit., Granstrom et al., J. Biol. Chem. 240, 457 (1965) und Green et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964). Ferner kann man vertexlungschromatographische Verfahren, so= wohl mit normaler wie umgekehrter Phase, präparative Dünnschichtenchromatographie und Säulenchromatographie und Gegenstromverteilungsverfahren anwenden.

Die 13»14-Dihydro-PG-artigen Verbindungen der Formel VIII, worin X -CH₂CH₂- und X eis -CH=CH-CH₂- oder eis -CH₂-CH=CH-bedeuten, werden durch Reduktion der Verbindung XI von Schema A und B, der Verbindung XXI von Schema C, der Verbindung XXV von Schema D oder der Verbindung XXXVII von Schema P nach

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638827

Schema J hergestellt. Die dabei entstehenden 13»14-Dihydro= verbindungen der Formeln XLIX bis LII werden dann nach den restlichen Stufen der Schemata A bis D in die 13,14-Mhydro-PG-artigen Verbindungen umgewandelt. In Schema J besitzen M«, M,, M., L und IU die vorstehend angegebene 3edeutung.

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-59"
Schema J

C - R.

- R

XI

XLIX

C-R.

- R

0 981 O/ 1059 XXI

Sclieina J (Fortsetzung.)

C-R

ι ι

HO.

C-R.

XXV

LI

ι ι

HO

C-R XXXVII LII

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Für die Umwandlungen gemäß Schema J geeignete Reduktionsmittel sind bekannt. So kann man wasserstoff bei Normaldruck oder niederem Druck mit Katalysatoren wie Palladium/Kohle oder Platinoxid anwenden. Die Verbindungen der Formeln XLIX bis LII werden vom jeweiligen Ausgangsmaterial und anderen Verbindungen in bekannter V/eise abgesondert, z.B. durch Silikagel= Chromatographie.

Schema K illustriert die Bildung 13,14-Dihydro-PG^-artiger Verbindungen der Formel VIII, worin Y -CH₂CHo- und X —< bedeuten. In Schema K haben R.., R₂,
die vorstehend angegebene Bedeutung.

E, M, L, X und m

Schema K

.H

= C

(CH₂J-C - C ^{2 2} Il Il M L

C Il L

- R

2' 2

- R

LIII LIV

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Die verschiedenen 13, H-Dihydro-PGE..-artigen Verbindungen werden durch Reduktion der Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung in der jeweiligen PGE-, PGFq- oder PGi¹ _ß-Verbindung, die eine trans-Doppelbindung in 13,14-Stellung aufweist, hergestellt. In der Carboxyl-terminierten Seitenkette des ungesättigten Ausgangsmaterials kann ferner eine cis-Doppelbindung vorliegen, die gleichzeitig zu einem Rest -CHpCHpredusiert v/ird.

Die Reduktionen werden ausgeführt, indem man die ungesättigte PGE- oder PGff-artige Verbindung mit Diimid umsetzt nach dem allgemeinen Verfahren von van Tamelen et al., J. Am· Chem. Soc. 83, 3726 (196i), vergleiche auch Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corp., New York, S. 432-434 (1963) und dortiger Literaturnachweis. Die ungesättigte Säure oder der Ester wird mit einem Salz der Azodi= ameisensäure, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz wie dem Dinatrium— oder Dikaliumsalz, in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, vorzugsweise eines niederen Alkanols wie Methanol oder Äthanol, und vorzugsweise in Abwesenheit wesentlicher Wassermengen vermischt. Man verwendet mindestens 1 Moläquivalent Azodiameisensäuresalz pro Äquivalent Mehr— fachbindung im ungesättigten Reaktionsteilnehmer. Die resultierende Suspension wird dann gerührt, vorzugsweise unter Ausschluß von Sauerstoff, und das Gemisch wird angesäuert, zweckmäßig mit einer Carbonsäure wie Essigsäure. Verwendet man einen Reaktionsteilnehmer, bei welchem R^ Wasserstoff bedeutet, so dient die Carbonsäure selbst zum Ansäuern von 1 Äquivalent des Azodiameisensäuresalzes. Reaktionstemperatüren im Bereich von etwa 10 bis etwa 40⁰C sind gewöhnlich geeignet. Innerhalb dieses Temperaturbereichs ist die Umsetzung im allgemeinen in weniger als 24 Stunden beendet.

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Das gewünschte Dihydro-Produkt wird dann nach konventionellen Methoden isoliert, beispielsweise durch Abdunsten des "Verdünnungsmittels und Absondern anorganischer Stoffe durch lösungsmittelextraktion. .

Die Reduktionen können auch durch katalytische Hydrierung vorgenommen ν/erden. ?ür diesen Zweck werden Palladiumkata= lysatoren, insbesondere euf Kohle als Träger, bevorzugt. Perner wird die Hydrierung Vorzugs v/eise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, .Äthylacetat oder dergleichen vorgenommen. Die Eydrie= rungsdrucke liegen bei etwa Normaldruck bis etwa 3>5 kg/cm , und Hydrierungstemperaturen von etwa 10 bis etwa 10O⁰C werden bevorzugt. Das resultierende vollständig gesättigte Produkt wird aus dem Hydrierungsgemisch nach konventionellen Methoden isoliert, z.B. indem man den Katalysator abfiltriert oder abzentrifugiert und anschließend das Lösungsmittel abdunstet.

Bei sämtlichen obigen Reaktionen werden die Produkte in konventiJ^ller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit, z.B. durch eine dünnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagelchromatographie.

Aus optisch aktiven Zwischenprodukten werden nach den Verfahrensstufen der Schemata A bis E optisch aktive Produkte erhalten. Setzt man in den Verfahren der Schemata A bis K razemische Zwischenprodukte ein, und werden razemische Produkte erhalten, so können diese in razemischer Form verwendet werden oder nach bekannten Verfahren in die optisch aktiven Isomeren zerlegt werden.

Ist beispielsweise das Endprodukt VIII eine freie Säure, so

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wird deren dl-Form in d- und 1-Forin zerlegt, indem man die Säure nach bekannten Verfahren mit einer optisch aktiven Base, z.B. mit Brucin oder Strychnin, umsetzt unter Bildung eines Gemischs aus 2 Diastereoisomeren, die nach bekannten Verfahren getrennt v/erden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, wobei man die diastereoisomeren Salze gesondert erhält. Die optisch aktive Säure der Formel VIII wird dann durch Behandlung des jeweiligen Salzes mit einer Säure injbekannter Weise dargestellt.

Wird in Schema A eine Verbindung der Formel XI durch Umsetzung einer razemischen Verbindung IX mit einem razemischen Vfittig-Reagens gebildet, so erhält man 2 Razematpaare, die nach bekannten Methoden in Paare razemischer Verbindungen zerlegt werden können, z.B. durch Silikagelchromatographie. Wird eine razemische Verbindung der Formel IX mit einem optisch aktiven Isomer des Wittig-Reagenses umgesetzt, so erhält man 2 Diastereomere der Formel XI, die nach konventionellen Methoden getrennt werden, z.B. durch Silikagelchroma= tographie.

Vorzugsweise wird die Verbindung IX in derjenigen optisch aktiven Form eingesetzt, die zu einem 11-Deoxy-prostaglandin-Analogon natürlicher Konfiguration führt. Zu diesem Zweck ist ein Verfahren zur !Trennung eines razemischen Gemische einer Oxoverbindung der Formel

oder / jf

CHO IX

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und ihres Spiegelbilds vorgesehen, das folgende Stufen umfaßt: ■

a) Umwandlung der Oxoverbindung durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Ephedrin zu einem Gemisch aus Öxazolidindiastereomeren,

b) Abtrennung von mindestens einem Oxazolidin-diastereomer aus dem Gemisch,

c) Hydrolyse des Oxazolidine zur freien optisch aktiven Oxo= verbindung und

d) Isolierung der optisch aktiven Oxoverbindung.

Zur Zerlegung deß Ketons LV wird ein Oxazolidin durch Umsetzung des Ketons mit einem optisch aktiven Ephedrin, z.B. d- oder 1- Ephedrin oder d- oder 1-Pseudoephedrin, hergestellt. Man verwendet etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther oder Methylenchlorid. Die Reaktion verläuft glatt innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von beispielsweise 10 bis 80⁰C, doch wird für einige Ausgangsmaterialien der Bereich von 20 bis 30⁰C aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt. Die Umsetzung verläuft rasch innerhalb von Minuten, dann wird das Lösungsmittel entfernt, vorzugsweise unter Vakuum. Das Produkt besteht aus den Diastereomeren des Keton/Ephedrin-Produkts, das heißt den Oxazolidines Nach bekannten Metho= den wie Kristallisierung oder Chromatographie wird dann mindestens eines der Diastereomeren abgetrennt. In diesem Fall stellt die Kristallisierung die bevorzugte Methode dar. Durch wiederholtes Umkristallisieren des so erhaltenen festen Oxazolidine aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. . Isopropyläther, erhält man eines der Diastereomeren in im wesentlichen reiner Form. Das Oxazolidin wird dann in bekannter Weise hydrolysiert, wobei das Keton freigesetzt wird.

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Die Mutterlauge des umkristallisierten Diastereoneren enthält das optische Isomere umgekehrter Konfiguration. Ein bevorzugtes Verfahren zum Isolieren dieses zweiten Dia= stereomeren besteht jedoch in der Herstellung des Oxazoli= dins aus razemischem Keton und Ephedrin umgekehrter Konfiguration wie im ersten J?all, worauf man wie vorstehend beschrieben umkristallisiert. Schließlich ergeben Hydrolyse und Aufarbeitung das Keton LV von umgekehrter Konfiguration wie das im vorstehenden Absatz erhaltene Produkt.

Jedes optisch aktive Keton kann in einen Aldehyd der Formel

IX

CHO

oder deren Spiegelbild nach dem Verfahren von Corey et al., Tetrahedron Lett. 49» 4753 (1971) umgewandelt werden. Besonders nützlich ist das Keton, das den Aldehyd IX ergibt, der zu 11-Deoxy-prostaglandin-Analogen natürlicher Konfiguration führt.

Wird das obige Trennverfahren auf ein Razemat angewandt, das den Aldehyd IX enthält, so erhält man den optisch, aktiven Aldehyd IX, der 11-Deoxy-prostaglandin-Analoga natürlicher Konfiguration ergibt.

V/ie bereits erwähnt, führen die Verfahren der Schemata A bis K verschieden zu Säuren (R = Wasserstoff) oder Estern. (R₁ = Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl gemäß vorstehender Definition). Hat man eine Säure

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-⁶⁷~ 263882?

erhalten und wünscht jedoch einen Alkyl--, Cycloalkyl- oder Aralkylester, so wird die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff durchgeführt. Mit Diazomethan z.B. erhält man die Ke= thylester. Analog werden bei Verwendung von Diazoäthanj Di= azobutan, 1 -Diazo— 2-äthylhexan, Diazodecanj Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan die Äthyl-, Butyl-, 2-Ä'thylhexyl-, Decyl-, Cyclohexyl--und Bensylester erhalten.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird durchgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Di= äthyläther, mit der Säure, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt, vermischt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Vorzugsweise sollte der Kontakt zwischen Säure und Diazokoblen-■wasserstoff nicht langer als zur "Erzielung", der gewünschten Veresterung nötig, insbesondere etwa 1 bis etwa 10 Minuten betragen, um unerwünschte Molekühlveränderungen zu vermelden· Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, «John Y/iley and Sons, Inc., New York, H.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954). -

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der sauren Verbindungen besteht in der umwandlung der freien Säure in das betreffende Metallsalz, das dann mit einem Alkyl= jodid umgesetzt wird. Geeignete Jodide sind Methyljodid, Ithyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cycle= propyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und

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dergleichen. Die Metallsalze werden nach konventionellen LIe= thoden hergestellt, indem man z.B_e die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssigen Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die .stöchlometrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Me Phenyl- und(substituiert- liier der Säuren v/erden hergestellt, indem man die Hydroxylgruppen zum Schuts silyliert, z.B. durch Ersatz von -OH durch -0-Si-(CH,),. Dabei kann auch die Carboxylgruppe in den Rest -COO-Si-(CH,), überführt werden. Eine kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser verwandelt die -COO-Si-(CH,),-G-ruppe zurück in die Carboxylgruppe. Verfahren für diese Silylierung sind bekannt und wurden vorstehend bereits beschrieben. Die Behandlung der silylierten Verbindung mit Oxalylchlorid führt zum Säurechlo= rid, das dann mit Phenpl oder dem entsprechend substituierten Phenol umgesetzt wird unter Bildung eines silylierten Phenyl- oder substituierten Phenylesters. Dann werden die Silylgruppen wie z.B. -0-Si-(CH,), durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure in Hydroxylgruppen zurückverwandelt. Derartige Umwandlungen sind bekannt.

Ergeben die Verfahren der Schemata A bis K einen Ester, z.B. Verbindungen, worin R₁ Methyl bedeutet, so können die freien Säuren nach bekannten Methoden daraus erhalten werden. Beispielsweise werden diese PG-Verbindungen einer enzymatischen Hydrolyse unterworfen, die mit einem Esteraeeenzym arbeitet, welches man durch Acetonextraktion bei niedriger Temperatur aus Plexaura homomalla (Esper), 1972 gewinnt. Plexaura homo= malla gehört der Unterklasse Octocorallia, Ordnung Gorgoacea, Untergruppe Holaxonia, Familie der Plexauridae, Gattung Plexaura an, s. z.B. Bayer, "The Shallow Water Octocorallia

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of the West Indian Region", Kartinus Nyhoff, The Hague (1961).

. Eine Lösung des PG-Esters in Äthanol oder Benzol wird mit einem Gemisch des Esteraseenzyms und Wasser in Berührung gebracht und gerührt, bis der Ester hydrolysiert ist, im allgemeinen etwa 18 bis 24 Stunden bei 25°C, vergleiche die US-PS 3 761 356. Ferner kann man eine direkte Verseifung anwenden.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren in freier Säureform erhaltenen Endprodukte der Formel VIII werden in pharmakologisch zulässige Salze überführt durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen geeigneter anorganischer oder organischer Basen, die den vorstehend aufgeführten Kationen und Aminen entsprechen. Diese Umwandlungen können nach verschiedenen bekannten Methoden zur Herstellung anorganischer, das heißt von Methall- oder Ammoniumsalzen, Amin-^äureadditionssalzen und (juaternären Ammoniumsalzen durchgeführt werden. Die Wahl des Verfahrens hängt zum Teil von den löslichkeitseigenschaften des darzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die Säure VIII in die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonate oder Bi= carbonate entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthaltendem Wasser zu lösen. Mit Natriumhydroxid, Natrium= carbonat oder Natriumbicarbonat erhält man beispielsweise eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten von Wasser oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger PoIa= rität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Al= kanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls man diese Form wünscht.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure VIII in einem geeigneten lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst, wobei Beispiele für erstere Äthanol, Aceton und Äthyl= acetat, für letztere Diäthyläther und Benzol darstellen. Dann

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wird mindetens stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen in fester Form gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Abdunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen werden vorzugsweise stöchiorcetrische Mengen eingesetzt.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden erhalten, indes man die tfäure VIII mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdunstet·

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Säuren oder Ester der Formel VIII, worin Rg Y/asserstoff bedeutet, können in niedere Alkanoate überführt werden durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit einem Carboxyacylierujigsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancar= bonsäure, das heißt einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Mit Acetanhydrid beispielsweise erhält man das entsprechende Acetat. Analog werden mit Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate gebildet.

Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das oäureanhydrid vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin vermischt. Man arbeitet mit einem wesentlichen Überschuß des Anhydrids, vorzugsweise mit etwa 10 bis etwa 1000 Mol Anhydrid pro Mol der Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittelt. Auch ein inertes orga-

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nisches Verdünnungsmittel wie z.B. Dioxan kann zugegeben werden. Vorzugsweise wird genügend tertiäres Amin eingesetzt, um die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure sowie in der Hydroxylverbindung gegebenenfalls vorh_andene freie Carboxyl= gruppen zu neutralisieren.

Die Carböxyacylierung wird vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100⁰C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Paktoren wie der Keaktionstemperatur, der Art des Anhy= drids und des tertiären Amins ab* Mit Acetanhydrid und Pyri= din wendet man bei einer Reaktionstemperatur von 25⁰C eine Reaktionszeit von 12 bis 24 Stunden an.

Das earboxyacylierte Produkt wird nach konventionellen Me= thoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, das resultilbende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das gewünschte Carboxyacylat wird durch Eindampfen aus dem Diäthylätherextrakt gewonnen. Es wird nach konventionellen Methoden gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren.

Nach diesem Verfahren werden die 11-Deoxy-PG-E-Verbindungen VIII in Monoalkanoate überführt.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot—Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrometer Perkin-Elmer Modell aufgenommen. Palis nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Atlas CH-4 mit TO-4-Quelle (Ionisationsspan— nung 70 ev) aufgenommen. Die HMR-Spektren wurden mit einem Spektrophötometer Varian A-60 in Deutorochloroformlösung mit

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Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen.

Präparat 1 4, 4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphos= phoniumbromid, Br(CgH₅) ,P(CH₂) -zCFpCOOH

1· 50,4 g Furancarbonsäuremethylester werden in 180 ml Me= thanol gelöst und in Gegenwart von 1 g 5$ Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm hydriert. Räch dem filtrieren, waschen und Destillieren erhält man 46,7 g Tetrahydrofurancarbonsäuremethylester vom Kp_n = 32 bis 35⁰C 2. Zu 25 g des Tetrahydrofurancarbonsäuremethylesters gemäß Stufe 1 wird ein Reagens zugegeben, welches durch Einleiten von wasserfreiem Bromwasserstoff in 50 ml Essigsäure bis zum Erreichen des spezifischen Gewichts 1,3 erhalten worden war. Die Zugabe erfolgt unter Ausschluß von Feuchtigkeit und unter Kühlen und Rühren. Die Reaktion wird über Nacht fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch in gestoßenes Eis und Wasser gegeben und mit Diäthylather extrahiert, Der Ätherextrakt wird mit Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das bei der Destillation 31,6 g 2-Acetoxy-5-brompentansäuremethylester vom Kp_{n o n} , = 93-99°C ergibt. 3» Zu einer Lösung von 60 g des Produkts gemäß Stufe 2 in 200 ml Methanol werden 100 ml eiskaltes, mit Bromwasserstoff gesättigtes Methanol zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ä'thylacetat gelöst, mit wässriger Natriumhydroxidlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und das resultierende Öl wird destilliert, wobei 28,8 g 2-Hydroxy-5-brom-pentansäuremethylester erhalten werden. 4. Zu einer Lösung von 34,4 g des Produkts gemäß Stufe 3 in

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400 ml Aceton v/erden unter Rühren 75 ml Jones-Reagens mit solcher Geschwindigkeit augegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 40°^υ liegt. Das Reaktionsgeiaisch wird nach beendeter Zugabe 1 1/2 Stunden gerührt, dann werden 150 ml Isopropylalkohol zugesetzt und es wird noch 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenehlorid extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 30,8 g eines blaßgelben Öls erhalten werden, das man in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet. Die Analyse einer Probe dieses Öls zeigt an, daß es aus 2-0xo-5-brom-pentansäuremethylester besteht.

5. Eine Lösung von 30,8 g des Produkts gemäß Stufe 4 in 195 ml Methylenehlorid wird unter Rühren in trockener Stickstoffat= mosphäre in 195 ml "Fluoreze M" (PCR Incorporated) eingetropft, das in einem '^rockeneis/Acetonbad gekühlt wird, um eine Reaktionstemperatur von -35 bis -45⁰G zu ergeben. Nach einstundigem Rühren wird das Kuhlbad entfernt und das Gemisch wird mit Me= thylenchlorid und Wasser verdünnt und dann mit Methylenehlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit V/asser, wässriger Kalium= bicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abdunsten des Lösungsmittels wird das braune Öl destilliert, dabei werden 14 g 2,2-Difluor-5-brompentansäuremethylester vom Kp_{n Λ} - 34°-48°C erhalten.

6. Zu 175 ml wässriger HBr werden 28 g des Produkts gemäß Stufe 5 zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wird mit einem Eisbad abgekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet,

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dann wird das lösungsmittel abdestilliert und man erhält 27,7 g eines blaßgelben öls aus 2,2yDifluor-5-brom-pentan= säure, die in der nächsten Stufe ohne -Reinigung verwendet wird.

7. 156 g Triphenylphosphin und 120 g 2,2-Difluor-5-brompen= tansäure werden in 125 ml -Benzol 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Methaziol/Diäthyläther umkristallisiert.

Präparat 2 6-Carboxyhex\fltriphenylphosphoniumbromid Br(C₆H₅J₃PCCE₂)₆C00H.

156 g Triphenylphosphin und 115 g 7-Bromheptansäure werden in 125 ml Benzol 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert, F. 185 - 187⁰C

Präparat 5 2ß-[(3S)-3-/~(Tetrahydropyran-2-yl)oxv/-trans-1-octenylJ -5O(-hydroxy-io(-cyclo= pentanacetaldehyd-γ-lactol (Formel XIII: M₂ = - L = und R₇ = n-Butyl).

H OTHP, H H

a. Vergleiche Schema A. Zunächst wird das als Ausgangsmaterial verwendete 5 qf-Hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 Of-cyclopentanesaig= säure-y-lacton der Formel IX in optisch aktiver Form dargestellt. Eine Lösung von 15,4 g der razemischen Verbindung (E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett. No. 49, 4753 (1971)) und 16,5 g 1-Ephedrin in 150 ml Benzol wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und dann in Isopropyläther gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, wobei man Kristalle aus einem der diastereomeren Oxazolidine erhält. Dieses Oxazolidin wird mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, in bekannter

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Yieise zur Oxoverbindung und Epheärin hydrolysiert, vergleiche Elderfeld Heterocyclic Compounds,- Bd. 5, S. 394, Wiley, N.Y. 1957). 1,3 g des Oxazolidins werden in einer Lösung von Tetrahydrofuran/Wasser/Essigsäure (25 ml:25 ml:5 ml) 4 Stunden bei etwa 25⁰C unter Stickstoff gerührt. Die lösungsmittel werden bei vermindertem Druok abgedunstet und der Rückstand wird mit 25 ml Y/asser vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert, die vereinigten Benzolextrakte werden mit 7/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein optisch aktives Isomer der Formel IX erhält, das nachfolgend, als "Isomer gemäß Präparat 3a" bezeichnet wird. Wiederholt man das Verfahren von Eeil a, jedoch unter Ersatz des 1-Ephedrins durch d-Ephedrin, so erhält man das andere diastereomere Oxazolidine das bei der Hydrolyse ein Enantiomer des obigen, Isomer gemäß Präparat 3a bezeichneten Isomeren ist.

b. Die Verbindung X wird wie folgt dargestellt: Zunächst wird eine Lösung des Anions des 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethyl= esters gebildet (vergleiche E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968)). 8,0 g des Phosphonats werden portionsv/eise im Verlauf von 2 bis 3 Minuten unter Rühren zu einem Gemisch aus 1,75 g 50$ igem Natriumhydrid in 250 ml Vorgangig auf 5°C abgekühltem trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Dann wird bei etwa 25⁰C noch mindestens 1 Stunde gerührt und anschließend wird das Gemisch auf O⁰C abgekühlt. Dann wird eine benzolische Lösung des Aldehyds IX zugesetzt und es wird noch 1 1/2 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann werden etwa 3 ml Essigsäure zugetropff und das Gremisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Watriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rück-

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stand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und an 500 g Si= likagel chromatographiert unter Gradienteneluierung mit 25 bis 30?° Äthylacetat in Skellysolve B. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial frei sind, werden vereinigt und zu einem Öl aus der Verbindung X eingeengt.

c. Zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid (hergestellt aus 19 g wasserfreiem Zinkchlorid und 4,3 g Natriumborhydrid in 120 trockenem 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff, 20 ständigem Rühren und Abkühlen auf -20⁰C) werden 10,5 g des Ketone X in 55 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird 17 Stunden bei -20⁰C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmfc und noch solangegerührt, bis die Reaktion gemäß Dünnschichten= chromatogramm beendet ist. Dann wird auf 0 bis 5⁰C abgekühlt, anschließend werden 30 ml Wasser zugetropft. Nach beendeter Hydrolyse wird das Gemisch mit 200 ml Äthylacetat geschüttelt und zerlegt. Die Äthylacetatphase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch der Isomeren XI erhält. Die Cf- und ß-Isomeren werden chromatographisch an Silikagel durch Gradienteneluierung mit 35 bis 60$ Äthylacetat in Skellysolve B gewonnen. Das Of- oder ß-Isomer (gemäß Dünnschichtenchromatographie) enthaltende Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man die gewünschten Hydroxyverbindungen erhält.

d. Dann wird der Tetrahydropyranyläther XII dargestellt. 10,0 g der C(-Hydroxyverbindung XI werden mit 20 ml Dihydropyran in 120 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 0,12 g Pyridinhydro= chlorid behandelt. Nach etwa 2 i/2 Stunden wird das Gemisch filtriert, mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung der Formel XII erhält, worin M« y_N \ ■

/ ν

H OTHP

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bedeutet (vergleiche Corey et al., loc. cit. e. Zu einer lösung dieses Lactons XII in 250 ml Toluol von -78 C werden unter Rühren 12,5 eI Diiscbutylaluminiumhydrid in 60 ml Toluol zugetropft. Dann wird noch 1 stunde bei -78⁰C gerührt, anschließend wird eine Lösung von 3 ml Tetra= hydrofuran und 1 ml Wasser vorsichtig zugesetzt. Nach weiterem 1/2-stündigem führen bei etwa 25⁰C wird das Gemisch mit Benzol verdünnt und filtriert. Das i'iltrat wird mit gesättigter Natriumchloridlö3ung gewaschen, getrocknet und eingeengt, v/obei man die Titelverbindung XIII erhält (vergleiche Corey et al., loc. cit.).

Wiederholt man das Verfahren gemäß Stufe d und e, jedoch unter Verwendung der ß-Hydroxyverbindung XI aus Stufe c, so erhält man die entsprechenden Verbindungen XII und XIII, worin M* /V und M₀ /V bedeuten.

/V und M₀ /V

H OH H OTHP

Ferner erhält man nach den Verfahren von Präparat 3 bei Ersatz des 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethylesters durch verschiedene Phosphonate der Formel

.00

Il Il (CH 0) P-CH -C-C-R

3 2 2 (J 7

worin L und E™ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die entsprechenden Verbindungen XIII und deren Razemate, worin Μ« μ. oder ^ darstellt. Die Phosphonate

Λ Α

H ΟΪΗΡ H 0^rJ

)THP

werden nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise unter Verwendung folgender ali= phatischer Ester der Formel

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ο
Il

worin L und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R^g Methyl oder -ß-thyl bedeutet: Buttersäuremethylester, 2-Pluorbuttersäuremethylester, 2,2-Difluorbuttersäureäthyl= ' ester, Valeriansäuremethylester, 2-HethyIvaleriansäuremethyl= ester, 2-]?luorvaleriansäureäthylester, Hexansäuremethylester, 2,2-Dimethylhexansäuremethylester, 2-Methylhexansäureäthyl= ester, 2-5¹luorhexansäuremethylester, 2,2-Difluorhexansäure= methylester, Heptansäuremethylester, 2-Methylheptansäuremethyl= ester, 2-Fluorheptansäuremethylester, 2,2-Difluorheptansäure= methylester, Octansäureäthylester, 2-Ji¹Iu ο roc tans äuremethyl= ester, 2-Methyloctansäuremethylester.

Enthält das Phosphonat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, beispielsweise wenn die Methylengruppe zwischen Carbonyl= gruppe und R~ durch nur einen Methylrest oder ein Fluoratom substituiert ist, so kann das Phosphonat in einer von zwei optisch aktiven Formen (+ oder -J^ oder als razemisches (dl) Gemisch vorliegen. Ein optisch aktives Phosphonat wird ausgehend von dem entsprechend optisch aktiven Isomeren der aliphatischen Säure erhalten. Verfahren zur !rennung der Säuren sind bekannt, beispielsweise unter Salzbildung mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, Trennung der resultierenden Diaste= reomeren und Rückgewinnung der Säuren.

Nach dem Verfahren von Präparat 3 erhält man aus dem optisch aktiven Aldehyd IX dieses Beispiels mit jedem optisch aktiven Phosphonat gemäß obiger liste aliphatischer Ester das entsprechend-e optisch aktive Y-Lactol XIII.

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Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 aus dem optisch aktiven Aldehyd IX dieses Beispiels mit jedem rasemischen Phosphonat gemäß obiger Liste aliphatischer Ester ein Paar von Diastereomeren, die sich stereochemisch am 4·. Kohlenstoffatom der alkyl terminiert en Seitenkette unterscheiden. Diese Diastereomeren werden nach konventionellen Methoden getrennt, z.B. durch oilikagelchromatographie.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 aus dem optisch aktiven Aldehyd IX dieses Beispiels mit den optisch inaktiven Phosphonaten gemäß obiger Liste aliphatischer Ester, die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, das heißt bei den IU und R. gleich sind, die entsprechenden optisch aktiven Y-Lactole XIII.

Ersetzt man den optisch aktiven Aldehyd IX durch den razemischen Aldehyd, so werden nach dem Verfahren von Präparat mit den vorstehend beschriebenen optisch aktiven Phosphonaten in jedem Fall ein Paar von Diastereomeren erhalten, die chromatographisch getrennt werden.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung des razemischen Aldehyds mit den vorstehend beschriebenen Phosphonaten in razemischer Form in jedem Fall 2 Paare von 3-Oxo-Razematen, die nach bekannten Methoden in Paare razemischer Verbindungen zerlegt werden, z.B. durch Süikagel= Chromatographie.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung des razeijischen Aldehyds und der vorstehend beschriebenen optisch inaktiven Phosphonate in jedem Fall ein razemisches Produkt der Formel XIII.

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Präparat 4 2ß- [(3S)-5-Phenyl-3-Z""(tetrahydropyran-2-yl)-oxyl7-trans-1-pentylj -5o(-hyäroxy-1 O(-eyclopentanacetaldetiyd~Y-laetol,

(Formel XIII: ^llo ~ / ' ^R3 ^{und R}4 ⁼

Wasserstoff, R₇ = -

a. Vergleiche Schema A. uas Phosphonatanion (Ylid) v/ird wie folgt zubereitet: 14»28 g 2-0xo-4-phenylbutylphosphonsäure= dimethylester (in bekannter Weise hergestellt aus Methyl= phosphonsäurediinethylester und 3-Phenylpropionsäureäthylester in Gegenwart von Butyllithium) werden zu einer Suspension von 2,7 g Natriumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf noch. 2 Stunden gerührt wird.

Zur obigen Suspension von O⁰C werden 6,0 g des Aldehyds IX in Benzol zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, mit 1,5 ml Essigsäure versetzt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Silikagelchromatographie erhält man die Verbindung der Formel X, worin R₇ und L die in der Überschrift angegebene 3edeutung besitzen.

b. Zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid, hergestellt aus 13,6 g wasserfreiem Zinkchlorid und 3,0 g ITatriumborhydrid in 120 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff bei 2-stündigem Rühren, das dann auf -10⁰C abgekühlt wurde, werden 8,1 g des Ketons X in 45 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei O⁰C und 1 Stunde bei etwa 25⁰C gerührt, dann auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und vorsichtig mit 19,5 ml »Yasser versetzt. Nach beendeter Hydrolyse wird das Gemisch mit 200 ml Xthylacetat geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wird mit

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Rest -CH₂-

gesättigter Natriumchlöridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Qf- und ß-Isomeren werden durch Silikagelchromatographie getrennt, wobei man mit Äthylacetat/Skellysolve B (2:1) eluiert. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Pf- oder ß-Tsomer enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man das Produkt XI erhält, worin M₁ y bezw. ₇ν bedeutet»

H OH H OH

c. Dann wird der Tetrahydropyranylether der Formel XII dargestellt, worin M₂ ,_χ , R, und R. Wasserstoff, R₇ den

r\ ^{H 0THP}

\ / und Rg den Tetrahydropyranylrest bedeuten.

1»895 g der Verbindung XI werden mit 4,95 ml Dihydropyran in 45 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 0,033 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach etwa 25 Minuten wird das Gemisch mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung XII erhält, die gemäß Dünnschichten= chromatogramm von Ausgangsmaterial frei ist.

d. Zu einer Lösung des obigen Lactons in 45 ml Toluol von -78 C werden unter Rühren 3» 9 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugetropft. Dann wird noch 1/2 Stunde bei -78⁰C gerührt, anschliessend wird eine Lösung von 9 ml Wasser in 17 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei etwa 25⁰C wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und ergibt die Titelverbindung der Formel XIII.

Wiederholt man die Verfahren der obigen Stufen c und d, jedoch unter Verwendung der ß-Hydroxyverbindung XI aus Stufe b, so erhält man die Verbindungen XII und XIII, worin

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und M₂ ' s\ bedeuten

H OH H OTHP

Wiederholt man die Verfahren von Präparat 4, jedoch unter Ersatz des Aldehyds IX durch die razemische Verbindung, so erhält man. razemische Verbindungen der Formel XIII.

ferner erhält man nach den Verfahren τοπ. Präparat 4 bei Ersatz des 2-0xo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylesters durch Phosphonate der Formel

0 0

Il Il /—\JT)s (CH 0) P-CH -C-C-CH -<^/>7

3 2 2 (j 2 \ — / L

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OEq, worin Rg ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Substituenten T gleich oder verschieden sein können, wobei ferner R, und R-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß R, nur dann Fluor ist, wenn R, Yfasserstoff oder Fluor bedeutet, die entsprechenden optisch aktiven γ-Iactole XIII und die betreffenden razemischen Verbindungen, worin M₂ oder ~ ist. Die

H OTHP H 0ΪΗΡ

Phosphonate werden nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise unter Verwendung ali phatischer Ester der Formel

[T)S

R O-C-C-CH
¹⁸ Il ^: L

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.worin"E*, R^, s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R-jo den" iiethyl-"oder iithylrest bedeutet, z.B. aus 3-Phenylpropionsäureffiethylester, 3-(p-Chlorphenyl)-propion= säureäthylester, 3-(o» p-I>ichlorphenyl)-propionsäuremethyl= ester, 2-Eⁱruor-3-(p-tolyl)-propionsäureEiethylester, 3-(m-Chlorphenyl)-propionsäuremethylester, 3-( ⁰^ > ^ , ⁰^-Trifluorp-tolyl)-propionsäureäthylester, 3-(C^> Cf,^-xrifluor-mtolyl)-propionsä¹jreäthylester, 2, 2-Dif luor-3-phenylpropion= säuremethylester, 3-(p-Fluorphenyl)-propionsäureniethylester, J-Cm-JluorphenylJ-propionsaureniethylester, 2-Methyl-3-(pchlorphenyl)-propionsäureäthylester.

Enthält das Phosphonat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, z.B. wenn die Methylengruppe zv»^rischen Carfconylgruppe und -CHp- durch nur eine Methylgruppe substituiert ist, so liegt das Phosphonat in einer von 2 optisch aktiven Formen (+ öder -) oder als razemisches (dl-^Gemisch vor. Ein optisch aktives Phosphonat wird aus dem entsprechenden optisch aktiven Isomer der aliphatischen Säure erhalten. Verfahren zur !rennung der Säuren sind bekannt, beispielsweise unter Salzbildung mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, Trennung der resultierenden Diastereomeren und Rückgewinnung der Säuren.

Mach dem Verfahren von Präparat 4 ergibt der optisch aktive Aldehyd IX dieses Beispiels mit jedem optisch aktiven Phos= phonat aus der Liste aliphatischer Ester gemäß dem 3» Absatz nach Präparat 4 ein optisch aktives Y-Lactol XIII.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4 aus dem optisch aktiven Aldehyd IX und jedem razemischen Phosphonat entsprechend obiger Liste aliphatischer Ester ein Paar von Mastereomeren, die sich in der Stereochemie am 4· Kohlenstoffatom der phenoxytijsrminierten Seitenkette unterscheiden.

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Diese Diastereomeren werden nach konventionellen Methoden getrennt, z.B_e durch Silikagelchromatographie.

Außerdem erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4 aus dem optisch aktiven Aldehyd IX und optisch inaktiven Phos= phonaten gemäß der obigen liste aliphatischer Ester, die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, das heißt bei denen R, und R, gleich sind, das entsprechende optisch aktive V-Lactol XIII.

Ersetzt man den optisch aktiven Aldehyd IX durch den razemischen Aldehyd, so erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4 mit jedem der vorstehend beschriebenen optisch aktiven Phosphonate ein Paar Diastereomerer, die chromatographisch getrennt werden.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4 aus dem razemischen Aldehyd und obigen razemischen Phosphonaten in jedem Fall 2 Paare von 3-Oxo-Razematen, die nach bekannten Methoden in Paare razemischer Verbindungen zerlegt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4 aus dem razemischen Aldehyd und den vorstehend beschriebenen optisch inaktiven Phosphonaten in jedem Fall ein razemisches Produkt der Formel XIII.

Präparat 5 2ß-"[^ (3S)-4-Plienoxy-3-/""(tetrahydropyran-

2-yl)-oxyl7-trans-1-butylJ -5Qf-hydroxy-1 <j(-

cyclopentanaeetaldehyd-γ-lactol

(Formel XIII: Mp = /\ , R* und R. =

H OTHP Wasserstoff, R₇ =

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-35-

a. Vergleiche Schema A. Zunächst wird der 3-Phenoxyacetonyl= phosphonsäurediinethylester hergestellt: Eine Lösung von 75 g Methylphosphonsäuredimethylester in 700 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -75°C abgekühlt, dann werden 400 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -55⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, dann werden langsam 44 g Phenoxyacetylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur wieder unterhalb -55°0 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei ~75°C und 16 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt.. Das Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man 82 g des genannten Zwischenprodukts'erhält. Die Silikagelchromatographie liefert eine analysenreine Probe mit UMR-Peaks bei 7,4-6,7 (Multiplett), 4,78 (Singulett), 4,8 und 4,6 (2 Singuletts), und 3,4-3,04 (Dublett)ß .

b. Das Phosphonatanion (Ylid) wird dann wie folgt hergestellt: 9,3 g 3-Phenoxyacetonylphosphonsäuredimethylester (siehe Stufe a) werden portionsweise zu einem kalten (5°0) Gemisch aus If75 g 50^ igem Hatriumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei etwa 25°C gerührt.

c. Zum Gemisch gemäß Stufe b wird die kalte Lösung des Aide= hyds IX zugegeben und das resultierende Gemisch wird etwa 1,6 Stunden gerührt. Dann werden 3 ml Essigsäure zugesetzt, und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mehrmals mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B (isomere Hexane) im Verhältnis

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3:1. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromato= gramm von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen frei sind, werden vereinigt und eingeengt, wobei man die Verbindung der Formel X erhält.

d. 1,05 g Hatriumborhydrid werden portionsweise zu einem kalten (0⁰C) Gemisch aus 4,4 g Zinkchlorid und 35 ml 1,2-Dimeth= oxyäthan unter Stickstoff zugegeben. Dann wird noch 20 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Anschließend wird das Gemisch auf -20⁰C abgekühlt und mit 2,6 g der 3-Oxoverbindung X gemäß Stufe c in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Dieses Gemisch wird 6 Stunden bei -20⁰C und 30 Minuten bei 25⁰C gerührt. Dann wird erneut auf -20⁰C abgekühlt, worauf 5 ml Wasser zugetropft werden. Das Gemisch wird mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat geschutte.lt, die organische Phase wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter EIu= ieren mit Äthylacetat/Skellysolve B 3:1· Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen frei sind, werden vereinigt und eingeengt, wobei man die 3c( -Hydroxyverbindung der Formel Xl erhält. Andere Fraktionen ergeben die stärker polare 3ß-Hy=

droxyverbindung XI.

/ & wird.

e. Die Verbindung XI gemäß Teil'äurch Umsetzung mit 0,8 ml

Dihydropyran in 10 ml Methylenchlorid in Gegenwart von etwa 0,03 g PyridinhydroChlorid in den Tetrahydropyranyläther XI überführt. Nach etwa 2 1/2 Stunden wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man das Produkt XII erhält ,

f. Die Titelverbindung der Formel XIII wird wie folgt dargestellt: 4,8 ml einer 10$ igen Lösung von Diisobutylaluminium= hydrid in Toluol werden unter Rühren zur Lösung des Tetrahy= drppyranyläthers XII gemäß Stufe e in 8 ml Toluol von -78⁰C zugetropft. Dann wird noch 1/2 Stunde bei -78⁰C gerührt,

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schließend wird eine Lösung von 3 nil Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser vorsichtig zugesetzt. Nachdem sich das Gemisch auf 25⁰C erwärmt hat, wird es filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter iTatriuEchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch aus O(- und ß-Hydroxyisomeren der Formel XIIl erhält.

Y/iederholt man die Verfahren von Präparat 5, Stufen e und f, jedoch unter Verwendung des 3ß-Hydro:xy--4-phenoxy-Isomeren XI aus Stufe d, so erhält man die entsprechende 3ß-Hydroxyverbindung der Formel XIII, worin Mp w bedeutet.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 5, jedoch" unter Ersatz des optisch aktiven Aldehyds ΙΣ durch den razemischen Aldehyd, so erhält man die razemische 3-Hydroxy-4-phenoxy—1-butenyl-Verbindung der Formel XIII. .

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 5, jedoch unter Ersatz des Phenoxyacetylchlorids in Stufe a durch einen der folgenden aliphatischen Ester oder Säurechloride der Formeln

0 Il R O-C-C-0 18 (I

»der

worin IU und R., die gleich oder verschieden sein können, Yfasserstoff oder Methyl, ILg Methyl oder Äthyl und T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -ORg, worin R« Wassersto: oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s

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die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und daß, wenn ε die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können, z.B. durch Phenoxyessigsäure= methylester, p-Fluorphenoxyessigsäuremethylester, m-Fluorphen= oxyessigsäuremethylester, 2-Phenoxypropionsäuremethylester, 2-Ir!ethyl-2-phenoxypropionsäureinethylester, p-Chlorphenoxy= essigsäureäthylester, m-Chlorphenoxyessigsäureäthylester, p-Tolyloxyessigsäuremethylester, 2-(p-i^lluorphenoxy)-propion= säuremethylester, (Ojp-DichlorphenoxyJ-essigsäureäthylester, ( Of ι °i» Cf-Trifluor-p-tolyloxyJ-essigsäureäthylester oder ( O(, ctf,ctf-Trifluor-m-tolyloxyJ-essigsäureäthylester, so erhält man das entsprechende Phosphonat und daraus das Y-Iac= toi XIII.

Präparat 6 2ß-/r3S)-3-Methoxy-trans-1-octenyi/-5c<-

hydroxy-1ci-cyclopentanacetaldehyd- ^"-lactol (Formel XIX: M, = _Λ , L =

H OCH₅ H H

₅ Κ, = η-Butyl), Vergleiche Schema B·

Ein Gemisch aus 2,0 g der Q(-Hydroxyverbindung XI, worin M- yv. und R™ η-Butyl bedeuten, 4,0 g Silberoxid und 50 ml

Methyljodid wird unter Rühren 68 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und filtriert, das Piltrat wird auf einen Rückstand von 2,0 g eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Verbindung der fformel XVIII erhält.

Nach dem Verfahren von Präparat 3, Stufe e wird daraus die Titelverbindung der Formel XIX hergestellt.

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Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6, jedoch unter Ersatz der O(-Hydroxyverbindung XI, worin IU den n-Butylrest bedeutet, durch (^-Hydroxyverbindungen XI, worin R₇ der für Formel VIII gegebenen Definition entspricht und die unter Verwendung der Phosphonate gemäß den Präparaten 3» 4 und 5 hergestellt werden, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel XIX.

Präparat 7 2ß- [j3S)-;5-/~(Tetrahydropyran-2-yl)oxv/-

3-methyl-trans-1-octenyl] -5o(-hydroxy-1 Qfcyclopentanacetaldehyd-Y-lactol (Formel XXIII: M₁- = _Λ , 1 = λ

A /\

CH₅ OTHP H H H, = R-Butyl). Vergleiche Schema C.

Zu einer Lösung von 0,2 g der Oxoverbindung X gemäß Präparat 3» Stufe b in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -78⁰C 3m-Methylmagnesiumbromid in Äther zugetropft. Nach Stunden werden zu dem Gemisch bei -78⁰C 10 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf 25⁰C erwärmt und mit Diäthyläther und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch aus 15E-und 15S-Verbindungen der Formel XXI erhält.

Daraus werden nach den Verfahren von Präparat 3, Stufen c bis e bei Verwendung der Ctf-Hydruckverbindung die Verbindung XXII und schließlich die Titelverbindung XXIII erhalten.

Wiederholt man die Verfahren von Präparat 7, jedoch unter Ersatz der Oxoverbindung X, worin R^ den n-Butylrest bedeutet, durch Oxoverbindungen X, worin R™ der für Formel VIII

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angegebenen. Definition entspricht und die aus den Phosphonaten der Präparate 3, 4 und 5 hergestellt wurden, so erhält man die betreffenden Verbindungen XXIII.

Präparat 8 5 tf-Hydroxy^ß- [_(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl)J -10( -cyclopentanpropionaldehyd-S -Iactoi
(Pormel XXV: M₁ = /\ , L₁ =

H OH HH und R„ = η-Butyl).

1. Vergleiche Schema D. Eine Suspension von 32,4 g Methoxy= methyltriphenylphosphoniumchlorid (Levine, J. Am. Chem. Soc. 80, 6150 (1953)) in 150 ml !Tetrahydrofuran wird auf -15⁰C abgekühlt und mit 69,4 ml Butyllithium (1,6M in Hexan) in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten wird eine lösung von 10,0 g der Verbindung XIII (siehe Präparat 3) in 90 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt und erwärmt sich dabei auf etwa 25⁰C, dann wird es bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Vtesser verteilt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclo= hexan/Äthylacetat 2:1. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Zwischenprodukt XXIV enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wobei man 5,2 g des Enoläthers erhält.

2. Der so erhaltene Enoläther wird in 20 ml Tetrahydrofuran mit 50 ml 66$ iger Essigsäure bei etwa 57°C 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich wird der Rückstand an-Silikagel chromatographiert unter JSluieren mit Chloroform/

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Methanol 6:1. Die Sitelverbindung wir erhalten, indem man geeignete Fraktionen vereinigt und einengt, Ausbeute 2,54 g· Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert.

Wiederholt man die Verfahren von Präparat S, jedoch unter Ersatz der Verbindung 21II durch den 3ß-Hydroxyäther, so erhält man die betreffende 3ß-Hydroxyverbindung XXY. Ferner ergeben der razeiTiische 3".°f- oder 3ß-Hydroxyäther die betreffenden razenischen J>c( - oder 3ß-Hydroxy-<5-lactOle.

Präparat 9 5 o( -Hydroxy-2ß-/~(3S)-3-methoxy-trans-1-octenyl/-1 Qf-cyclopentanpropionaldehyd-· 4-lactol (Formel XXXVII: M, = /\ , L= V\ ,

H OCH, HH R₇■ = η-Butyl). Vergleiche Schema F.

Wiederholt man die Verfahren von Präparat 8, jedoch unter Ersatz der Verbindungen XIII durch Verbindungen XIX, so erhält man die betreffenden Verbindungen XXXVIII.

Präparat 10 5Q(-Hydroxy-2ß-/~(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-cyclopentan-1 o( -propionsäure- δ lactoh.

(Formel XXXI: M₁ V*\ » ^L = /^\ »

H OH H V E₇ = η-Butyl). Vergleiche Schema E.

Silberoxid als Reagens wird hergestellt, indem 145 ml 2n-Hatriumhydroxidlösung unter Rühren zu einer lösung von 24,3 g Silbernitrat in 61 ml Wasser zugegeben werden. Zu diesem Gemisch werden 17,4 g des Lactols XXV in 110 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 65 Stunden wird eine zweite Aufschlämmung des Silberoxid-Reagenses zugesetzt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch filtriert, dann mit Wasser und Diäthyläther gevmschen»

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Der wässrige Extrakt wird mit 2m-Natriumbisulfatlösung auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Benzol azeotropiert, wobei man 14,9 g der rohen Säure XXX erhält.

Diese Säure wird in Methylenchloriö^elöst, dann werden 3 g Pyridinhydrochlorid zugesetzt und die resultierende Lösung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. ITach 23 Stunden wird das Lösungsmittel bei 40⁰C abdestilliert, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird durch Silikagel filtriert, wobei man mit Äthylacetat und 75$ Aceton/Methylenchlorid wäscht. Das Piltrat wird zu einem Rohprodukt eingeengt, das an in 20$ Aceton/Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial frei sind, werden vereinigt, und ergeben 6,1 g der Titelverbindung.

Beispiel 1 11-Deoxy-2,2-difluor-PGE₂ formel R₂ = Fluor, m = 1, M₁ = yv ,R, und

H ^X0H R. = Wasserstoff, R^ = n-Butyl).

a. Ein Gemisch aus 57$ igem Natriumhydrid in Mineralöl (0,84 g) und Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff 1 1/2 Stunden bei 60 bis 65⁰C gerührt und dann auf 25⁰C abgekühlt. Dann werden 4»43 g 4i4-Dil^uor-4-carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (siehe Präparat 1) zugegeben und das Gemisch wird 15 Minuten bei 36 bis 4O⁰C gerührt. Sodann wird das Lactol XIII (siehe Präparat 3)> in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst, im Verlauf von

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5 Minuten zugetropft, dann wird 16 Stunden gerührt. 50 ml Benzol werden zugegeben und das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von 3,54 g Kaliumbisulfat in 40 ml Wasser versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit Yfasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 3»7 g gelbes Öl erhält. Dieses wird mit Di= äthyläther aufgeschlämmt, filtriert und eingeengt, wobei 1,50 g gelbes Öl erhalten werden. Das Öl wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 30$ Xthylacetat/Skellysolve B. Dabei erhält man die Verbindung der Formel XIY.

b. Eine lösung der Verbindung XIV in 15 ml Aceton wird unter Rühren auf -20°C abgekühlt und mit 1 ml Jones-Reagens versetzt. Das Gemisch wird 38 Minuten bei -20⁰C gerührt, dann, wird 1 ml Isopropanol zugesetzt und das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei -20⁰C gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung XV in Form eines Öls erhält.

c. Ein Gemisch aus dem Öl gemäß Stufe b, 5 ml Tetrahydrofuran, 5 ml V/asser und 10 ml Essigsäure wird 3 i/2 Stunden auf 42⁰C erwärmt. Nach Zusatz von 20 ml Wasser wird das Gemisch gefriergetrocknet. Das dabei erhaltene Öl wird an 20 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 40^ Äthylacetat/Skellysolve B, wobei 120 mg der Titelverbindung erhalten werden.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der Verbindung XIII dieses Beispiels durch Verbindungen XIII, die in und im Anschluß an die Präparate 3» 4 und 5 aufgeführt sind, so erhält man die betreffenden Yer-

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bindungen XVI bezw. deren Methylester, z.B.:

11-Deoxy-2,2-difluor-PGE₂-methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-16,16-dimethyl-PGE₂ und dessen

Methylester
11-Deoxy-2,2,i6,i6-tetrafluor-PGE₂ und dessen

Methylester
11-Beoxy-2,2-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinoT-PGrE₂

und dessen Methylester
11-Deoxy-2,2-difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-

trinor-PGrE₂ und dessen Methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-i7-(m-trifluormethyl)phenyl-i8,19,20-

trinor-PGE₂ und dessen Methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-

PG-E₂ und dessen Methylester
11-Deoxy-2,2-difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor-PGE₂ und dessen Methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-16~(m-trifluormethyl)phenoxy-17,i8,19,20-tetranor-PGE₂ und dessen Methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphosphonium= bromide durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, 5,5-Difluor-5-carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, 5-Carboxy= pentyltriphenylphosphoniumbromid, 6,6-Difluor-6-carboxyhexyl= phosphoniumbromid oder 6-Carboxyhexylphosphoniumbromid und der Verbindung XIII dieses Beispiels durch Verbindungen XIII gemäß den Präparaten 3, 4 und 5, so erhält man die betreffenden Verbindungen XVI und deren Methylester, z.B. 11-Deoxy-16,16-difluor-PGE₂ und dessen Methylester 11-Deoxy-16-fIuOr-PGE₂ und dessen Methylester 11-Beoxy-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- und dessen Methylester

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H-Deoxy-16, i6-difluor-17-(p-fluorpheriyl)-iS, 19,20-

trinor-PGE₂ und dessen &ethylester H-Deoxy-16, i6-diflüor-1^:7-Xm-trifiüormethyl)pheny.l-

i8,19,20-trinor-PGE₂ und dessen Methylester ii-Deoxy-iö-phenoxy-ITj 18,19,20-tetranor-PGE₂ und

dessen Methylester
11-Deoxy-16-methyl~i6-phenoxy-17,13",- 19,20-tetranor-

PG-Ep und dessen Methylester
11-Deoxy-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGE₂ und dessen Methylester

1T-Deoxy-16-(m-trifluormethyl)phenoxy-17, iSjig^O- und dessen Methylester.

Beispiel 2 H-Deoxy-2,2-difluor-PGF_2C((Formel XVII: R₂ = Fluor, m = 1, M₁ = . , R, und

H OH

R. = Wasserstoff, R„ = n-Butyl).

Die Titelverbindung wird erhalten, indem man 0,8 g des Te= trahydröpyranyläthers XIV (siehe Beispiel 1, Teil a) in einem Gemisch aus 5,6 ml Tetrahydrofuran und 18,6 ml 67$ iger wässriger Essigsäure hydrolysiert. Das Gemisch wird 2 Stunden auf etwa 40 bis 5O⁰C erwärmt und dann bei 1 mm Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an SiIi= kagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform/Metha= nol 4:1. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenehro= matogramm das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und eingeengt ι wobei man die Titelverbindung XVII gewinnt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 werden die anderen Verbindungen XIV, die im ersten und zweiten. Absatz von Beispiel 1 beschrieben werden, in die betreffenden Verbindungen XVII überführt.

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Beispiel 3 1i-Deoxy-15-methyläther-PG-Verbindungen ^Formel VIII: M= _Λ )„ Vergleiche

H OCH, Schema B.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch unter Ersatz des lactols XIII gemäß Beispiel 1 --durch das lactol XIX, so erhält man. die betreffende 11-Deoxy-15-methyläther-Verbindung.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch unter Ersatz des Lactols gemäß Präparat 3 durch die betreffenden Lactole XIX, die hergestellt wurden durch Umwandeln der lactole XI gemäß den Präparaten 3, 4 und 5 in die Me= thyläther-Lactole XIX, so erhält man die betreffenden 11-Deoxy-15-methyläther-Verbindungen und deren Methylester, z.B.
11-Deoxi^r-2,2-difluor-15-methyläther-PGE₂ und dessen

Methylester
ii-Deoxy^^-difluor-IS-methyläther-n-phenyl-iS, 19,20-

trinor-PG-Ep und dessen Methylester 11-Peoxy-2,2-difluor-15-methyläther-17-(p-fluorphenyl)-

18,19|20-trinor-PGE₂ und dessen ^ethylester 11-Deoxy-2,2-difluor-15-methyläther-17-(m-trifluormethyl)-

phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂ und dessen Methylester

tetranoT-PG-E₂ und dessen ^ethylester 11-Deoxy-2,2-difluor-15-me thylather-16-(p-fluorphenoxy)-

17»13,19,20-tetranor-PGE₂ und dessen Methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-15-methyläther-16-(m-trifluormethyl)-

phenoxy-^fie^^O-tetranor- PGE₂ und dessen Methylester lirDeoxy-IS-methyläther-ie-phenoxy-i?»18,19,20-tetranor-PGE₂ und dessen Methylester

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11-Deoxy-15-iaethyläther-16-(p--fluorph.enoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGEp und dessen Methylester

11-Deoxy-15-methyläther-i6-(ni-trifluormethyl)-phenoxy-' 17,18,i9,20-tetranor-PGE₂ und dessen Eethylester.

Beispiel 4 H-Deoxy-15-methyl-Yerbindungen (Formel

VIII: M = , und 15-epi-Isomer, M= ^

GH, OH CH₅ OH

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der Verbindung XIII dieses Beispiels durch das auf vorstehende Weise erhaltene Gemisch aus 15Qf- und 15ß-Ver~ bindungen der Formel XXIII, so erhält man die i1-Deoxy-(15o( und 15ß)-15-methyl-PGE₂-Verbindungen und deren Methylester, z.B.

11-Dep_>xy-2,2-difluor-i5-methyl-PGE₂ und dessen Methylester 1 i-Deoxy^^-difluor-IS-methyl-n-phenyl-iS, 19,20-

trinor-PGEp und dessen Methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-15-methyl-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-

•trinoiS-PGEp und dessen Methylester ii-Deoxy^^-difluor-iS-methyl-n-Cm-trifluormethylJ-phenyl-

18,19,20-trinor-PGE₂ und dessen Methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-15-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-

tetranor-PGE₂ und dessen Methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-15-methyl-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor-PGE₂ und dessen Methylester 11-Deoxy-2,2-difluor-15-methyl-16-(m-trifluormethyl)phenoxy-

17,i8,19,20-tetranor-PGE₂ und dessen Methylester ii-Deoxy-IS-methyl-ie-phenoxy-H,18,19,20-tetranor-PGE₂ und dessen &ethylester

11-Deoxy-15-methyl-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- und dessen Methylester

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11-Deoxy-15-methyl-i6-(m-trifluormethyl)phenoxj-17,18,19,20-tetranor-PGEp und dessen kethylester.

Beispiel 5 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-PG-F_1c.

(Formel XXVl/ M₁ = » ^L1 = A ' ^R7 ⁼

H OH HH

η-Butyl). Vergleiche Schema D.

3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid wird zubereitet, indem man 156,8 g Triphenylphosphin mit 100 g 4-Brombuttersäure in 125 ml Benzol 18 Stunden am Rückfluß kocht. £>as kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Äthanol/Acetonitril/Äther umkristallisiert. Dabei erhält man 150 g Produkt vom F. 247 - 249°C

10,6 g dieses Phosphoniumbromids werden zu Natriummethylsul= finylcarbanid, hergestellt aus 2,08 g 57$ igem Natriumhydrid und 30 ml Dimethylsulfoxid, zugegeben und das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol XXV gemäß Präparat 8 in 20 ml Dimethylfulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbi= sulfatlösung gewaschen. Die 2 unteren Phasen werden mit Me= thylenchli-orid gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Säure-gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat/±someren Hexanen 3:1. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und zur Titelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des Lactols XXV dieses Beispiels durch die betreffende

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3ß-Hydroxyverbindung XXV, die nach -Präparat B erhalten wird, so erhält man die betreffende 1i-Deoxy^iS-cis-didehydro-15 ß-PG-F-,^-Verbindung XXVI.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5» jedoch unter Ersatz des Lactols XXV durch das razemische 3Oi- oder 3ß-Hy= droxylactol, siehe Anschluß an Präparat 8, so erhält man das betreffende dl-i 1-Deoxy-4_J5-cis-didehyäro-PG5^t.j_O| - oder dl-11 Deoxy-4,5-cis-didehydro-15B-PGP₁^ -Produkt.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 5 bei Ersatz des Laetols XXV durch die verschiedenen optisch aktiven oder razemischen 3of - oder 3ß-Laetole, die nach den Präparaten 3, 4 und 5 erhalten werden, worin R™ der für Po rmel VIII gegebenen Definition entspricht, die betreffenden optisch aktiven oder razemischen 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro- - oder 1i-Deoxy-4,5-cis-didehydro-15ß-PGF_1CJ -Produkte.

Beispiel 6 H-Deoxy^^-cis-didehydro-PGP^ -methylester (Ponnel VIII: R₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff, m - 1·, χ = -CH₂-CE=CH-, E = H OH, M = A\

^:".-A H Λ

Eine Lösung von Diazomethan (etwa 50$ Überschuß) in 25 ml Diäthyläther wird zu einer Lösung von 50 mg 11-Deoxy-4i5-cisdidehydro-PGP₁(V (siehe Beispiel 5) in 25 Eil eines 1:1-Gemischs aus Methanol und Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 25⁰P stehengelassen und dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wach dem Verfahren von Beispiel 6 können sämtliche, nach Bei-

spiel 5 erhaltenen 1 i-Deoxy^jS-cis-didehydro-PGP-jQ, und deren

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15-Epimeren und razemische ^omen in die betreffenden Kethyl= ■ester überführt werden.

Beispiel 7 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-PGE..-methyiester (Formel VIII: R₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff, H = 1, χ = -CH₂-CH=CH-, B = y, JSi = /\ »

H OH

L = / \ R₇ = n-Butyl). Vergleiche Schema D. HH'

-f.Eine lösung von 480 mg 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-PGF.j₀/ (siehe Beispiel 6) in 20 eil Aceton wird auf etwa -5O⁰C abgekühlt und mit 4 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Stickstoff bei -50⁰C gehalten, der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 200 ml Diäthyl= äther verdünnt, die Lösung wird mit etwa 150 ml kalter gesättigter ITatriumchloridlösung und kalter gesättigter Ka= liumbicarbonatlösung gewaschen. Dann wird der Ätherextrakt zu einem Rückstand aus 1 i-Deoxy-4»5-cis-didehydro-PGF._lo( -15-trimethylsilyläther-methylester XXVII eingeengt.

2. Zur Oxidationsstufe wird eine Lösung dieses 15-Trimethyl= silyläthers in 4 ml Methylchlorid zu einer Lösung von Chrom= trioxid/Pyridin (hergestellt aus 0,26 g Chromtrioxid und 0,4 ml Pyridin in 16 ml Methylenchlorid) zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei etwa O⁰C und 5 Minuten bei etwa 25⁰C gerührt, dann mit 10 öl Äthylacetat verdünnt und durch SiIi= kagel filtriert. Die Lösung und Spülflüssigkeit werden bei vermindertem.Druck eingeengt, dabei erhält man die Verbindung XXVIII.

3. Das Produkt der Stufe 2 wird in 6 ml Methanol, 1 ml Wasser und etwa 0,1 ml Essigsäure bei etwa 35⁰C 15 Minuten hydroly= siert. Flüchtige Bestandteile werden bei vermindertem Druck

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entfernt und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgesondert, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter EIu= ieren mit Äthylacetat/Skellysolve B 4:1. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung frei von Ausgangsmafrerial und Verunreinigungen enthalten, v/erden vereinigt und eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-PGE₁ >-methylesters durch n-Deoxy-4i5-cis-didehydro-15ß-P(iF_1c, (siehe Beispiel 5), so erhält man das 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-15B-PCrE.-Produkt. Ferner ergeben die entsprechenden razemischen TGrF^ -Verbindungen die betreffenden razemischen PGE₁-Produkte.

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 werden aus den verschiedenen optisch aktiven oder razemischen PGF...Q - oder 156-PGF₁^ Verbindungen oder ihren Methylestern die betreffenden optisch aktiven oder razemischen 1 i-Deoxy-^j^-cis-didehydro-PGE.,- oder l1-Deoxy-4,5-cis-didehydro-15B-PGE₁-Produkte erhalten, z.B.

1 i-Deoxy-4,5-cis-did.ehydro-i 6,16-difIuOr-PGE₁ und dessen

Methylester
1l-Deoxy-4,5-cis-didehydro-2,2,i6,i6-tetrafluor-PGE₁

und dessen Methylester
11-Deoxy-4,5-cis-d idehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-

PGE₁ und dessen Methylester
1i-Deoxy-4i5-cis-didehydro-17-(p-fluorphenyl)~18,19,20-

trinor-PGE.. und dessen Methylester 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-i7-(m-trifluormethyl)-pheny1-

18,19,20-trinor-PGE.j und dessen Methylester 1 i-DeoxyH^S-cis-didehydro-iö-phenoxy-n, 18,19,20-

, tetranor-PGE.. und dessen Methylester 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-i6-(p-fluorphenoxy)_17»i8,19,20-tetranor-PGE^ und. dessen Methylester

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11-Deoxy-4, 5-cis-didehydro-16-(m-trifluo:rinethyl)-ph.enoxy-

17,13,19,20-tetranor-PGE.j und dessen Methylester 11-Deoxy~4,5-cis-didehydro-2,2-difluor-PGE.. und dessen

Methylester
11-Deoxy-4,5-cis-didehj'dro-2,2-difluor-17-phenyl-18,19,20-

trinor-PGE.. und dessen Methylester 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-2,2-difluor-17-(p-fluorphenyl)-

18,19,20-trinor-PG-E.. und dessen Methylester 11-Deoxy-4,5-didehydro-2,2-difluor-17-(m-trifluonnethyl)-pheny1-18,19,20-trinor-PGE^ und dessen Methylester

tetranor-PGE.. und dessen Methylester 11-Deoxy-4»5~cis-didehydro-2,2-difluor-16-(p-fluorphenoxy)-

17,13,19,20-tetranor-PGE.. und dessen Methylester 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-2,2-difluor-16-(m-trif luo methyl ) phenoxy-17»18,19»20-tetranor-PGE. und dessen Methylester·

Beispiel 8 i1-Deoxy-4,5-cis-didehydro-PG5^l _1<:j - und PGE₁-Verbindungen, vergleiche Schema E.

V/iederholt man die Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch , unter Ersatz des Lactons XI durch das Lacton XXXI (siehe Präparat 10), so erhält man die betreffenden 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-Verbindungen.

Beispiel 9 11-Deoxy-4,S-cis-didehydro-^-methyläther-PGi¹ ^^ - und PGE--Verbindungen, vergleiche Schema P.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des lactols XIII durch das Lactol XIX (siehe Präparat 6), so erhält man die betreffenden 11-Deoxy-4,5-cis-didehydro-15-methyläther-PGP^-Verbindungen. Die PGF₁ q, -Verbindungen können nach dem Verfahren von Beispiel 7» Stufe 2 in die betreffenden PGE^-Verbindungen überführt werden.

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Beispiel 10 11-Deoxy-4r5-cis-didehydro-15-methyl-PG5^v _l(.-methylesteri (jj'orniel XLIl und XLIII: A

E₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff, m = 1, L = £ ^X _H

R- = n-Butyl).

1. Vergleiche Schema G. Eine Lösung von etwa 0,5 g 11-Deoxy-4_f5-cis-didehydro-PGF-_iji -methylester (siehe Beispiel 6) in 24 ml Dioxan wird bei 5Q°C unter Stickstoff gerührt und tnit 0,37 g 2,3-Dichlor-5,6-äicyan-1,4-benzocbinon versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 5O⁰C gerührt, auf Raumtemperatür abgekühlt und filtriert. "Der Filterkuchen wird mit Tetrahy= drofuran gewaschen, Filtrat und v/aschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengte Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene

i»6!C"

Rückstand wird an Silikagel chromatographiert un . Eluieren mit 2 bis 1Q?o Xthanol in Meth^lenchlorid. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatograinm das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben die 15-Oxo= verbindung XL.

2. Eine Lösung von etwa 0,4 g dieser 15-Oxoverbindung, 3 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Irimethylchlorsilan in 20 ml Tetrahydrofuran wird 20 Stunden bei etwa 25⁰C stehengelassen. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml Xylol verdünnt und dieses wird bei vermindertem Druck abgedunstet.

3» Der Rückstand gemäß Stufe 2 wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit .1.10$' der theoretischen Menge 3m-Methylmag= nesiumbromid in Äther versetzt. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei etwa 25⁰C stehengelassen und dann in 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen.

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Die Ätherphase wird abgesondert, die wässrige Phase v/ird mit Äther extrahiert, die'Ätherextrakte werden vereinigt und mit gesättigter !Tatriumchloridlösung gewaschen, über Hatriumsul= fat getrocknet undbei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 300ml Äthanol und JO ml 3 Tropfen Eisessig enthaltendem Wasser gelöst und das Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25 C gerührt. Dann wird bei vermindertem Druck zu einem wässrigen Rückstand eingeengt, der mit liethylenchlorid ex= trahiert wird. Der Methylenchloridextrakt wird bei vermindertem Druck eingeengt, und ergibt einen Rückstand, der an Silikagel chromatographiert v/ird unter Eluieren mit 5 bis 10$ Äthanol in Methylenchlorid.. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen v/erden vereinigt und eingeengt und ergeben die gewünschte Verbindung XLII. Andere Fraktionen ergeben das betreffende 15-Epimer XLIII.

Beispiel 11 11-Deoxy-4,5~cis-didehydro-15-methyl-Perverbindungen (Formel XLVI: Rp ⁼ Wasserstoff, m = 1, L = A_K , R„ = n-Butyl).

H H Vergleiche Schema H.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7> so werden die ii-Deoxy^^-cis-didehydro-IS-methyl-PGF.j^ -Verbindungen gemäß Beispiel 11 in die betreffenden PGrE₁-Verbindungen überführt. .

Beispiel 12 11-Deoxy-PGF-Verbindungen

(Formel XLVIII). Vergleiche Schema I.

0,2 g 11-Deoxy-2,2-difluor-PGE₂ XLVII (siehe Beispiel 1) werden in 6 ml Methanol bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von 50 mg Natriumborhydrid in 0,5 ial Wasser behandelt. Daa Gemisch wird 10 Kinuten bei O⁰C gerührt und dann mit 100 ml

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Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Itfatriumehloridlösüng gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Hackstand wird einer öilika= gelchromatographie unterworfen unter Elixieren mit 5 bis 20$ Äthanol in Chloroform. Die ersten 200 ml Eluat werden verworfen, dann werden 10 ml-Fraktionen aufgefangen und ergeben das 1 1-Üecxy-2,2-difluor-PGF_2ty . Andere Fraktionen ergeben das 11-Deoxy-2,2-difluor-PGF_2ß.

Beispiel 13 11-Deoxy-13, H-dihydro-PG-Verbindungen

1. Vergleiche Schema J. Eine Lösung von 100 mg des Lactons XI, hergestellt gemäß Präparat 3» Stufen a bis c, in 10 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff von etwa einer Atmosphäre Druck bei 25⁰C in Gegenwart von 15 mg 5$ Palladium/Kohle geschüttelt. Nachdem etwa 1 Äquivalent Wasserstoff nach ca» 1 Stunde aufgenommen war' · , wird die Hydrierung beendet und der Katalysator wird abfiltriert. Das -^iItrat wird eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter EIu= ieren mit 50 bis 10OJa Äthylacetat in Skellysolve B. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt XIIX frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden aufgearbeitet.

2.Wiederholt man die Verfahren der Stufen b und e von Präparat 3 und Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Lactols XI gemäß Präparat 3 durch das Lactol gemäß obiger Stufe 1, so erhält man das 11-Deoxy-2,2-difluor-13,H-dihydIO-PGE₁.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Ersatz des Lactons XI durch die Verbindungen der Formel XXI, XXV bezw, XXXVII, so erhält man die betreffenden Verbindungen L,'LI und LII, die nach den Verfahren der vorangehenden Bei-

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spiele in 11-Deoxy-13»14-dihydro-Verbindungen überführt werden kennen.

Beispiel 14 11-Deoxy-13> 14-dihydro-PG..-Verbindungen (Formel LIY). Vergleiche Schemas E.

Eine Suspension von 50 mg Dinatriumazodiformiat in 5 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 50 mg 11-Deoxy-2,2-difluor-PGE₂ (siehe Beispiel 1) in 10 ml absolutem Äthanol von 25⁰C unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird mit Eisessig angesäuert und dann 8 Stunden unter Stickstoff bei 25⁰G gerührt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit einem 1:1-Gemisch aus Diäthyläther und Wasser vermischt. Die Diäthylätherphase wird abgesondert, getrocknet und eingeengt und ergibt das 11-Deoxy-2,2-difluor-13,14-dihydro-PGE₁.

Beispiel 15 1i-Deoxy-16-phenoxy-i?,18,19»20-tetranor-PGE₂

A. 0,96 g 16-Phenoxy-17,18,19j20-tetranor-PGE₂-methylester werden in 6 ml Pyridin gelöst und in einem Eis/Salzbad auf -10⁰C abgekühlt« Dieses Gemisch wird dann mit 1 ml Aeetanhy= drid bei -1O⁰C 15 Minuten behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in einem Eisbad abgekühlt und mit 2 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Methanol wird bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird mit Diäthyläthe/extrahiert und der Äther= extrakt wird mit eiskalter wässriger Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat rückgewaschen und die vereinigten Ätherextrakte v/erden nacheinander mit Wasser, kalter verdünnter Natriumbisulfatlösung und ges.ättigter ITatriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,

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wobei man 0,96 g rohes 16-Phenoxy-17,18,i9,20-tetrancr~PGA₂-methylester-15-scetat erhält. Dieses Rohprodukt wird gerei- · nigt, indem man es in 10 ml Zthylacetat löst und die lösung mit 20 ml Skellysolve B verdünnt. Die verdünnte Lösung wird dann mit 60 g Silikagel vermischt und gerührt, bis das Gemisch homogen ist. Das silikagelhaltige Gemisch wird mit 30$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert, das Eluat wird eingeengt, vvobei man 0,85 g reine Verbindung in iOra eines blaß= gelben Öls erhält; KIvIR-AbSorptionen bei 7,60, 7,55, 7,50, 6,28, 6,25, 6,18, 6,15, 5,85-5,33, 4,15, 4,07, 2,07 und 3,65<S.

B. 0,75 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 20 ml Methanol werden in einem Eis/Methanolbad auf -20⁰C abgekühlt. 1,7 g Katriumborhydrid in 5 ml kalten Y/assers werden mit 17 ml Methanol verdünnt und. das Gemisch wird im Verlauf von 10 Minuten· in die zuvor zubereitete lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A eingetropft. Dann wird 20 Minuten bei -20⁰C gerührt und sodann werden 3 ml Essigsäure zugegeben. Das Metha= nol wird bei vermindertem Druck und 40⁰C im wesentlichen vollständig entfernt, der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgenommen und mit Zitronensäure auf pH 3 angesäuert. Das resultierende Produkt wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,74 g eines Gemische aus 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-H-deoxy-PGPgcy --und PGF_2ß-methj^rlester-15-acetat.

C. 0,74 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B werden in 12 ml Aceton gelöst und die Lösung wird bei -15°C 25 Minuten, mit 1,2 ml Jones-Reagens behandelt. Dann werden 3 ml Isapropanol zugegeben und das resultierende Gemisch wird 7 Minuten gerührt und dann mit 50 ml einer Kochsalzlösung verdünnt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte werden nacheinander mit Viasser und gesättigter Natriumchlorid=

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lösung gewaschen. Beim-trocknen über Magnesiumsulfat und Ein= engen bei verminderten! Drjuck und 4-0⁰C erhält man 0,72 g rohes 16-Phenoxy-17,13,19, 20-tetranor-i i-äeoxy-PGE₂-methylester«-15-acetat. Dieses Rohprodukt wird an 20 g Silikagel, das mit Äthylacetat teilweise deaktiviert ist, und 100 g trocken gepacktem und mit 2Q^C,° Äthylacetat in Hexan benetztem Silika= gel chromatographiert. Beim Eluieren mit 30 bis 5Oy^ Äthylace= tat in Hexan v/erden 0,38 g reines Produkt erhalten. D» 0,38 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil C werden in 6 ml Methanol gelöst und das resultierende G-emisch wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 0,2 g Natriumhydroxid in 1,2 ml Wasser gelöst und die Lösung wird zum Reaktionsgemisch zugegeben, das dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Dann wird das Gemisch mit Zitronensäure-Monohydr-rat angesäuert und bei vermindertem Druck und 40⁰C eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 4O⁰C eingeengt, wobei 0,32 g der Titelverbindung in roher Form erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird an 30 g mit Säure gewaschenem ·"

und mit 3$ Äthylacetat in Hexan benetztem Silikagel chro= matographiert. Beim Eluieren mit 30 bis 45?» Äthylacetat in Hexan werden 260 mg rohe-Titelverbindung erhalten, EMR-Absorptionen bei 7,45-7,85, 5,82-5,69, 5,47-5,30, 4,70-4,45 und 4,0-3,92 <S · Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen Stammpeak bei 516,2727·

Beispiel 16 2,2-Difluor-15-methyl-1i-deoxy-PGEp-methylester oder dessen 15-Epimer, und 2,2-Difluor-11-deoxy-15-methyl-PGFp₀. oder dessen 15-Epimer (15-Methylmethylester der Formeln XVI und XVII, worin R₂ = Fluor, R, und R. von L. = Wasserstoff, R~ =

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n-Butyl). Vergleiche "Schemata A und C.

Α· Eine Lösung von 25,5 g 5o(-Hydroxy-2ß-(3--oxo-trans-1-octenyl)-1 O(-cyclopentanessigsäure-Y-lacton in 300 ml trocke"= nem Tetrahydrofuran wird in Stickstoffatmosphäre in einem Eis/Acetonbad auf -75⁰C abgekühlt, dann werden 100 ml einer 2,9 m-Lösung von KethylinagnesiuirbroEid in Diäthyläther im Verlauf von 20 Minuten zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird unterhalb -70⁰C gehalten. Das Gemisch wird dann bei -78⁰C noch weitere 2 Stunden gerührt, dann werden unter fortgesetztem Abkühlen 480 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid= lösung zugegeben. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit 400 ml vVasser verdünnt und mit 600 ml Äthylacetat extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsul= fat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck und 40 C werden 30,2 g eines öls erhalten, das an 2,4 kg Silikagel chrcmatographiert wird unter Eluieren mit 7,5 bis 20$ Aceton in MethylenChlorid. Dabei werden 1,67 g 5Of-Hydroxy-2ß-/~(3RS)-3-hydroxymethyl-trans-1-octenyLZi Oi -cyclopentanessigsäure-V-lacton erhalten. Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 266,1880 und weitere Peaks bei 251, 249, 233, 195, 177, 149 und 135, IR-Absorption bei 3460, 2360, 2920, 2860, 1770, 1165, 1035 und 975 cn""¹; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,8, 4,8-5,15 und 5,5-5,65$ .

B. Zu einer Lösung von 12 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre und unter Kühlung auf -78⁰C in einem Trockeneis/Acetonbad 190 ml lOfo ige Diisobutylaluminiumhydrid= lösung in Toluol im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird noch 10 Minuten gerührt und dann werden weitere 100 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Nach weiterem 10-minütigem Rühren werden vorsichtig 200 ml Wasser im Verlauf von 5 Minuten zugegeben.

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Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und unter Vakuum durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit 1200 ml Äthj'lacetat gewaschen und FiItrat und iVaschlösung werden geschüttelt, die Phasen werden getrennt und die Sthylacetathaltige Lösung wird mit 100 ml gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magne= siumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Äthylacetats bei vermindertem Druck und 4-O^C erhält man 14»6 g rohes 5Of-H^-= äroxy-2ß-/~(3RS)-3-hydΓoxy-3-meth;_>'l-trans-1-octenyl·_::7-1O(■ cyclopentanacetaldehyd-Y-lactol.

C. Ein Gemisch aus 1,61 g 57$ igen ^watriumhydrid in Mineral= öl (0,92g Uatriumhydrid.) und 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird 1 Stunde auf 60 bis 70⁰C erwärmt. Die braune Lösung v/ird dann in einem Eiswasserbad auf 20⁰C abgekühlt, dann werden 9)2 g 4i ^Difluor-^carboxybutyltriphenylphosphonium= bromid zugegeben. Die Temperatur steigt auf 35°C an und die resultierende dunkel orange gefärbte Lösung wird bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 6,6 Millimol des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 30 ml Di= methylsulfoxid im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Das dunkel orange-braune Gemisch wird 2 3/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und langsam mit 150 ml Y/asser versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb 30⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird mit 300 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit 60 ml Y/asser gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen v/erden in einem Eisbad abgekühlt und mit 5t55 g wässriger Natrium= bisulfatlösung angesäuert. Dieses Gemisch wird mit 225 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird mit überschüssigem ätherischem Diazomethan behandelt und 20 Minuten stehengelassen, dann wird Essigsäure zugegeben; Die Lösung wird mit 100 ml wässriger geästtigter Hatriumbicar=

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bonatlösung und 50 ml-Wasser gewascheni dann überMagnesium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 40⁰G eingeengt, wobei man 4 g rohes (i5RS)r-PGF_2<v-Titelprodukt ⁱⁿ Form eines üls erhält. Dieses Gl wird an 300 g Silikagel ChroKatographiert unter Eluieren mit 5 bis 50?' Aceton in Methylenchlorid. Dabei werden 0,38 g/IS-epi-IS-Methyl-H--deoxy-2,2-difluor-PGP2_Cy-methylester als blafigelbes Öl und 0, 2.1 g 15-Methyl-11-deoxy-2, 2-difluor-PGP₂₍y -aeth^lester erhalten. Pur das 15-epi-Produkt zeigt das Kassenspektrum des Trimethylsilylderivats einen Stammpeak bei 546,3367 und weitere Peaks bei 531, 475, 456, 431, 385, 366 und 187; IR-Absorption bei 3330, 2930, 2860, 1765,-1445, 1380, 1320, 1220, 1200, 1180, 1125, 1090, 1050, 975 und 950 cm"¹; UMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,6, 3,85, 4,07-4,32 und 5,25-

Für das (15S)-Produkt zeigt das Massenspektrum des Trimethyl= silylderivats einen Stammpeak bei 546,3367 und weitere Peaks wie beim 15-epl-Produkt. Das IR-Absorptionsspektrum ist im wesentlichen mit dem des 15-epi-Produkts identisch, HMR-Abeorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,6, 3,85, 4,07-4,31 und 5,25-5,75 6.

D. Zu einer Lösung von 100 ml trockenem Methylenehlorid und 4,08 g trockenem Pyridin werden unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren 2,58 g Chromtrioxid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt, dann werden 4 g Diatomeenerde und.2,94 g trockenes Pyridin zugesetzt. Dann erfolgt auf einmal Zusatz einer Lösung von 1,3 g des 15-epi-Produkts gemäß Teil C in 50 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird noch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann durch SiIikagel (mit Skellysolve B benetzt) unter Vakuum fil-triert. Der Filterkuchen wird mit 500 ml Äthylacetat ge-

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waschen. Beim Abdunsten des Lösungsmittels aus Filtrat und Waschlösung bei vermindertem Druck und 4O⁰C erhält man 1,3g eines braunen öls. Dieses rohe Öl wird, dann an. einer Hoch— druck-Flüssigkeits-Chromatographiersäule chroma tographiert unter Eluieren mit einem Gemisch aus Aceton, i*ethylenchlorid und Hexan 5:45:50. Dabei werden 0,51 g IS-epi-IS-Methyl-H-deoxy-2,2-difluor-PGE₂-methylester in Form eines blaßgelben Öls erhalten.. Las Massenspektrum zeigt einen Stainmpeak bei 472,2824 und weitere Peaks bei 457, 401 und 382; IR-Absorp= tion bei 3460, 3000, 2940, 2860, 1770, 1740, 1455, 1405, 1350, 1315, 1275, 1215, 1200, 1090 und 975 cm"¹; NMRAbsorp= tionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,6, 3,38, 5,28-5,55 und 5,58-5, E. Wiederholt man das Verfahren von Teil D, jedoch mit 1,07 g des (15s)-Produkts gemäß Teil C, so werden 0,21 g 15-Metbyl-11~deoxy-2,2-difluor-PGE₂-methylester erhalten. Das Massenspektrum des üJrimethylsilylderivats zeigt einen Stammpeak bei 457,2569 und weitere Peaks bei 472, 441, 413, 401, 382 und 187; IR-Absorption bei 3460, 3000, 296O, 2940, 2860, 1770, 1740, 1460, 1445, 1410, 1355, 1315, 1275, 1215, 1200, 1130, 1090, 1050 und 975 cm""¹; ITMR-A' 1,1-2,6, 3,85, 5,24-5,5, 5,5-5,68<S .

1130, 1090, 1050 und 975 cm"*¹; NMR-Absorption bei 0,7-1,1,

Beispiel 17 11-Deoxy-16,16-difIuOr-PGE₂-PGF₂^ - oder -PGF ρ ß-me t hyle s t e r.

A. Eine Lösung von 16,lö-Difluor-PGEp-methylester in 10 ml Pyridin wird auf 5⁰C abgekühlt und mit 1,6 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 23 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann werden 10 mlgMethanol zugegeben. Nach weiteren 4 Stunden wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der mit Diäthyläther verdünnte Rückstand wird mit wässriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium=

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Chloridlösung gewaschen. Dann wird die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 2,6 g rohes i6,i6-Difluor-PGA₂-methilester-i5-acetat erhält. Beim Chro= matographieren an 100 g in 25/^ Äthylacetat in Skellysolve B gepacktem ^iükagel und Eluieren mit 1 1 25 bis 30^ Athjlacetat in Skellysolve B werden 2,2 g der reinen Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten, RKR-Absorptionen bei 7,65-7»4» 6,35-6,1, 6,0-5,1, 3,67, 3,5-3,1 und 2,11 S .

B. Eine Lösung von 0,4 g Natriumborhydrid in 10 ml kaltem Wasser wird mit 40 ml kaltem (-4O⁰C) Methanol verdünnt und zu einer Lösung von 2,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 50 ml kaltem (-15⁰C) Methanol zugegeben. Nach 20 Minuten ■bei -20⁰C wird das Reaktionggemisch mit 6 ml 50$ iger wässriger Essigsäure versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dieses Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wässriger Ealiumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 2,0 g rohes 16,16-Difluor-H-deoxy-PGP₂O/ -methylester-15-acetat und dessen PGP₂ß-Epimer erhält. Beim Chromatographieren an 200 g in 20fo Äthylacetat in Skel= lysolve B gepacktem Silikagel und Eluieren mit 20 bis 50$ Äthylacetat in Skellysolve B werden 0,2Cg der PGP₂<y -Verbindung und 0,6igder PGP_2ß-Verbindung erhalten, ferner 1,03 g des Epimerengemischs. Pur die PGPp^ -Verbindung beträgt der R~-Wert im Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthyl= acetat und Skellysolve B (1:1) 0,36, für die PGP_2ß-Verbindung 0,27.

C. Eine Lösung von 1,0 g des Gemische aus PGP₂ ^ - und ^^ß" Verbindungen gemäß Teil B in 20 ml Aceton wird auf -4O⁰C abgekühlt. 2 ml Jones-Reagens v/erden rasch zugegeben und das Gemisch wird 1/2 Stunde bei -25⁰C gerührt. Dann werden 2 ml Isopropanol zugesetzt und das resultierende Gemisch wird

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50 Minuten, bei '-25⁰O gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Sie Ätherextrakte werden Bit Fässer, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,0 g rohes 16,16-Difluor-1i-dojexy-PGEp-isethylester-^-acetat erhält. Beim Chromato= graphieren an 200 g in 1$ Aceton in Methylenchlorid gepackten Silikagel und Eluieren mit 1 bis 2,5?» Aceton in Methylen= Chlorid, werden 0,65 g reine Verbindung erhalten; R^ = 0,53 (Dünnschichtenchromatcgramm an Silikagel in 5$ Aceton in Me= thylenchlorid); charakteristische MR-Absorptionen bei 6,2-5,0, 5,38 und 2,2 δ.

D. Eine lösung von 0,65 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C und 11 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült und mit 1,1 ml i&ethanolischer Natriummethylatlösung versetzt. Hach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 70 g in 1?S Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel Chromatographiert und mit 1 bis 9^ Aceton in Me= thylenchlorid eluiert, wobei man den reinen 16,16-Difluor-11-deoxy-PGEp-methylester erhält j HIiR-AbSorptionen bei 6,0-5,6, 6,5-5,3, 4,6-4,0 und 3,686 . Das Massenspektrum des Trime= thylsilylderivats zeigt einen Stammpeak bei 485,2678 und weitere Peaks bei 443, 438, 427, 423, 368, 351, 348, 317 und 228.

E. Fach dem Verfahren von Teil D werden 0,2 g des PGP -Pro= dukts gemäß Teil F in 0,143 g 11-Deoxy-16,16-difluoT-IgP₂^ methylester überführt; R_f =0,31 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 10$ Aceton und Methylenchlorid)· Das Masseaspektrum zeigt.einen Stammpeak bei 532,3183 und weitere Peaks bei 517, 501, 442, 425, 422, 335, und 332.

P. Nach dem Verfahren von Teil D erhält man aus 0,61 g des PGP_2ß-Reaktionsprodukts gemäß Teil B 0,365 g reinen 11-Deoxy-

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_2ß R_f = 0>24

chroiDatograinm an Hillkagel In 10;i Aceton und Kethylenchlorid) Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats ergibt einen Stanimpeak'bei 532,3194.

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Claims (1)

1. Patentansprüche*

   Verbindung der Formel

   I E

   ^CH₂-X-(CH₂)_m-C(R₂)₂-COOR₁

   Y-C - C-R, Il Il ⁷ ML

   oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin E O

   H OH

   oder

   H OH

   X -(CHg)₅, eis -CH=CH-CE₂- oder eis -CH₂-CH=CH-, Y-CE₂-CH₂- oder trans -CH=CH-, m eine Zahl von 1 bis 3, H₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl= rest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, R₂ Fluor oder Wasserstoff, I

   R R

   3 *

   R R

   3 *»

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   QMN. INSPECTED

   oder ein Gemisch aus

   und

   wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R~ und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere uasserstoff oder Fluor ist, M

   "A

   R OR

   / R

   OR

   und

   Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter

   der Maßgabe, daß R₅ nur dann Methyl ist, wenn Rg Wasserstoff ist und Rg nur dann Methyl ist, wenn Rc Wasserstoff ist, und Ry (1) -(CHg)_n-CHj, worin η eine Zahl von 1 bis 5 ist,

   (2) -CH

   worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR₈, worin R_Q ein Alkylrest mit 1 bis. 3 Kohlenstoffatomen ist, und s eine Zahl von 0 bis 3 bedeuten, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können^oder einen Rest

   (3) -0

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   worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, darstellen, unter der Maßgabe, daß R₇ nur dann -(CHp)-CH_x bedeutet, wenn mindestens einer der Reste R₂, R, oder R- Pluor ist, unter der weiteren Maßgabe, daß

   nur dann

   -CH

   bedeutet, wenn mindestens einer der Reste Rp, R-* oder Fluor oder X -CHp-CH=CH- ist, und unter der weiteren Maßgabe, daß R₁, nur dann

   -0

   bedeutet, wenn R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind.

   2. "Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0

   B "bedeutet.

   3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X eis -CH=CH-CH₂- und Y trans-CH=CH- bedeuten.

   4· Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß M Λ bedeutet.

   5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß

   bedeutet.

   OR,

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   6, Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß -(CE₂),CHv bedeutet.

   7· Verbindung nach"Anspruch.6, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 3 bedeutet.

   8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß m die 2ahl 1 bedeutet. ."

   9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Rc und Rg Wasserstoff bedeuten.

   10. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß R, und R. Wasserstoff bedeuten.

   11. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß einer der ResteR, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeuten.

   12. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß

   beide Reste R, und R> Methyl bedeuten.

   13. 11-Deoxy-2,2-difluor-i6,le-dimethyl-PGBg-methylester.

   14. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R. Fluor bedeutet.

   15· Verbindung nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Fluor bedeuten.

   16. Verbindung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

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   17· Verbindung nach. Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß bedeutet.

   18_e 11-Oeoxy-2,2,16,i6-tetrafluor-P{xE₂-methy!ester.

   19· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
   R,- Methyl und Rg Wasserstoff bedeuten.

   20. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R, und R. V«^rasserstoff bedeuten.

   21. 1i-Deoxy-2,2-difluor-15-methyl-PGE₂-methylester.

   22. Verbindung nach Anspruch 191 dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   23· Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten.

   24. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R. Pluor bedeutet.

   25· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R* und R. Pluor bedeuten.

   26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß Wasserstoff bedeutet.

   27· Verbindung nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß E₂ Pluor bedeutet.

   28. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
   R₅ Wasserstoff und Rg Methyl bedeuten.

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   29· Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R. V/asserstoff bedeuten.

   30. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R~ und R. Kethy1 und der andere Wasserstoff bedeutet.

   31·.Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten.

   32. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R- und R. Fluor bedeutet. .

   33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,daß
   beide Reste R-- und R. Fluor bedeuten.

   34· Verbindung nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff bedeutet.

   35· Verbindung nach Anspruch 33 > dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor bedeutet.

   36. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß

   (T) bedeutet.

   37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 3 bedeutet.

   38. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 1 bedeutet.

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   39» Verbindung nach Anspruch 3β, dadurch gekennzeichnet, daß s die Zahl O oder 1 bedeutet, und, falls s die Zahl 1
   ist, T Fluor, Chlor, oder den Trifluormethylrest bedeutet.

   40» Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß Rc und Rg Wasserstoff bedeuten.

   41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß IU und R. Wasserstoff bedeuten.

   42. 11-Deoxy-2,2-difluor-17-paenyl-i9,19,20-trinor-PGE₂-methylester.

   43. 11-Deoxy-2,2-difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19f20-trinor-PG-Ep-me t hy Ie s t e r.

   44. 11-Deo^-2_f2-difluor-i7-(m-trifluoimethyl)phenyl--18, 19,20-trinor-PGEp-methylester.

   45· Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet«

   46. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch, gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten·

   47. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß

   mindestens einer der Reste R, und R. Fluor bedeutet.

   3 4

   48. Verbindung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Fluor bedeuten.

   49» Verbindung nach Anspruch 48, dadurch, gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   709810/1059

   50. Verbindung nach. Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß bedeutet.

   51. Verbindung nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, daß Rc Methyl und Rg Wasserstoff bedeuten.

   52. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß

   R, und S, Yiasseratoff bedeuten.
   3 4 .

   53. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   54. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und H, Methyl bedeuten. _;

   55. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R. Fluor bedeutet.

   56. Verbindung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Fluor bedeuten.

   57. Verbindung nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß R« Wasserstoff bedeutet.

   58. Verbindung nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   59. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß R- Yiasserstoff und Rg Methyl bedeuten.

   60.. Verbindung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R. Wasserstoff bedeuten. ■;..:.

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   61. Verbindung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   62o Verbindung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R₄ Methyl bedeuten.

   63· Verbindung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R. Fluor bedeutet.

   64· Verbindung nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Fluor bedeuten.

   65· Verbindung nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff bedeutet.

   66. Verbindung nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor bedeutet.

   67· Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

   s bedeutet.

   68. Verbindung nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 3 bedeutet.

   69. Verbindung nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 1 bedeutet.

   70. Verbindung nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, daß

   s die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und, falls s die Zahl 1 ist, T Fluor, Chlor oder den Trifluormethylrest bedeutet.

   71. Verbindung nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß Rc und Ry- Wasserstoff bedeuten.

   709810/ 1 053'

   72. Verbindung nach Anspruch 71> dadurch gekennzeichnet, daß H, und R, Wasserstoff bedeuten.

   73· Verbindung nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß E₂ Fluor bedeutet.

   74. 11-Deoxy-2,2-difluor-i6-phenoxy-17>13,19,20-tetranor-PGEg-methylester.

   75. 1 i-Deoxy-^^-difluor-ie-Cp-fluorphenoxy)-^, 13,19» 20-tetranor-PGEp-methylester.

   76. 11-Deoxy-2,2-difluor-i6-(m-trifluonnethyl)phenoxy-17,13,

   77. Verbindung nach Anspruch -72, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff bedeutet.

   78. Verbindung nach Anspruch 71» dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere V/asserst off bedeutet.

   79· Verbindung nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   80. Verbindung nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Wasserstoff bedeutet.

   81. Verbindung nach Anspruch 71» dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten.

   82. Verbindung nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß R₀ Fluor bedeutet.

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   83· Verbindung nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß E₂ Ϋ/asserstoff bedeutet.

   84· Verbindung nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß Rc Methyl und Rg Y/asserstoff bedeuten.

   35. Verbindung nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß R-, und E.. Wasserstoff bedeuten.

   86. Verbindung nach Anspruch 85» dadurch gekennzeichnet, daß Ep Fluor bedeutet.

   87. Verbindung nach Anspruch 85> dadurch gekennzeichnet, daß Rg Wasserstoff bedeutet.

   88. Verbindung nach Anspruch 84» dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   89· Verbindung nach Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor bedeutet.

   90. Verbindung nach Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   91. Verbindung nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten.

   92. Verbindung nach Anspruch 91» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   93· -Verbindung nach Anspruch 91» dadurch gekennzeichnet, daß R₀ Wasserstoff bedeutet.

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   94· Verbindung nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ Wasserstoff und Rg Methyl bedeuten·

   95· Verbindung nach Anspruch 94, dadurch gekennzeichnet, daß und R₄ Wasserstoff bedeuten.

   96· Verbindung nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor bedeutet.

   97· Verbindung nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet·

   98. Verbindung nach Anspruch 94, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R- und R. Methyl bedeutet·

   99· Verbindung nach Anspruch 93, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   100. Verbindung nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   101. Verbindung nach Anspruch 94, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R- Methyl bedeuten·

   102· Verbindung nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß Fluor bedeutet.

   103· Verbindung nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff bedeutet«

   104· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Σ -(CH₂)₃- uad Y -CH₂CH₂-bedeuten.

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   105o Verbindung nach Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, daß
   X -(CH₂),- und Y trans-CH=CH- bedeuten.

   106. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   X cis-CH=CH-CH₂- und Y -CH₂CH₂- bedeuten.

   107· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
   X eis -CH₂-CH=CH- und Y trans -CH=CH- bedeuten.

   108. Verbindung nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß

   bedeutet.

   *6

   109* Verbindung nach Anspruch 107t dadurch gekennzeichnet, daß

   bedeutet·

   "A

   H_{5 6}

   110· Verbindung nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, daß R- -(CHg)₅CH₅ bedeutet.

   111. Verbindung nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 3 bedeutet.

   112. Verbindung nach Anspruch 11O₉ dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 1 bedeutet·

   113· Verbindung nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, daß Ec und Rg Wasserstoff bedeuten.

   114. Verbindung nach Anspruch 113» dadurch gekennzeichnet, daß

   ' R, und R. Wasserstoff bedeuten.
   3 4

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   115· Verbindung nach Anspruch. 113» dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R- Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet. .

   1i6e Verbindung nach Anspruch 113» dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten.

   117· Verbindung nach Anspruch 113, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R_ und R. Fluor bedeutet.

   1i8e Verbindung nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß

   beide Reste R- und R_A Fluor bedeuten.
   3 4

   119· Verbindung nach Anspruch 118, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet·

   120. 11-Deoxy-4,5-didehydro~16,16-difluor-PGE.j-methylester.

   121. Verbindung nach Anspruch 118, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor bedeutet.

   122. Verbindung nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, daß Re Methyl und Rg Wasserstoff bedeuten.

   123· Verbindung nach Anspruch 122, dadurch gekennzeichnet, daß

   R, und R. Wasserstoff bedeuten.
   j> 4

   124· Verbindung nach Anspruch 122, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet. .

   125· Verbindung nach Anspruch 122, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten·

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   126o Verbindung nach Anspruch. 122, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R. Fluor bedeutet.

   127» Verbindung nach Anspruch 126, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R^ und R- Fluor bedeuten.

   128. Verbindung nach Anspruch 127» dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff bedeutet.

   129« Verbindung nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Fluor bedeutet.

   130· Verbindung nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, daß Rc Wasserstoff und Rg Methyl bedeuten.

   131· Verbindung nach Anspruch 130, dadurch gekennzeichnet, daß

   R, und R, Wasserstoff bedeuten.
   3 4

   132· Verbindung nach Anspruch 130, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   133· Verbindung nach Anspruch 130, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten.

   134« Verbindung nach Anspruch 130, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R. Fluor bedeutet.

   135· Verbindung nach Anspruch 134» dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R, Fluor bedeuten.

   136. Verbindung nach Anspruch 135» dadurch gekennzeichnet, daß Rg Wasserstoff bedeutet·

   70 9810/1059

   137· Verbindung nach Anspruch "135t dadurch gekennzeichnet, daß Ro Fluor bedeutet.

   138· Verbindung nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß ! bedeutet.

   139· Verbindung nach Anspruch 138, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 3 bedeutet.

   140· Verbindung nach Anspruch 138, dadurch gekennzeichnet,daß ι die Zahl 1 bedeutet.

   141» Verbindung nach Anspruch 140, dadurch gekennzeichnet, daß s die Zahl 0 oder 1 bedeutet und, falls s die Zahl 1 ist, T Fluor, Chlor oder den Trifluormethylrest bedeutet·

   142ο Verbindung nach Anspruch 141» dadurch gekennzeichnet, daß

   R₁- und R_£ Wasserstoff darstellen.
   ρ ο

   143· Verbindung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß

   R, und R- Wasserstoff darstellen.
   7 4

   144« Verbindung nach Anspruch 143» dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor darstellt.

   145. Verbindung nach Anspruch 143» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff darstellt.

   146. 1i-Deoxy-4,5-didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEjmethylester.

   147« H-Deoxy-4,5-didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-PGE^-«aethylester.

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   148, 11-Deoxy-4,5~didehydro-17-(m-trifluormethyl)phenyl-18,19, 20-trinor-PGEj-methylester.

   149. Verbindung nach Anspruch. 142, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste IU und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   150* Verbindung nach Anspruch 149, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor bedeutet.

   151. Verbindung nach. Anspruch 149» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   152· Verbindung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R, Methyl bedeuten·

   153· Verbindung nach Anspruch 152, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   154« Verbindung nach Anspruch 152, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   155* Verbindung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R^ und R. Fluor bedeutet.

   156. Verbindung nach Anspruch 155, dadurch gekennzeichnet, daß

   beide Reste R, und R, Fluor bedeuten.
   j 4

   157· Verbindung nach Anspruch 156, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet*.

   158. Verbindung nach Anspruch 156, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

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   159· Verbindung nach. Anspruch 141» dadurch gekennzeichnet, daß R₅ Methyl und Rg Wasserstoff bedeuten.

   160. Verbindung nach Anspruch 159» dadurch gekennzeichnet, daß

   Η-, und JL_A Wasserstoff bedeuten·
   ρ 4

   161. Verbindung nach Anspruch 160, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor bedeutet.

   162. Verbindung nach Anspruch 160, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   163. Verbindung nach Anspruch 159» dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   164* Verbindung nach Anspruch 163» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   165· Verbindung nach Anspruch 153» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   166. Verbindung nach Anspruch 159» dadurch gekennzeichnet» daß beide Reste R₅ und R. Methyl bedeuten.

   167« Verbindung nach Anspruch 166, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutete

   168. Verbindung nach Anspruch 166, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   169· Verbindung nach Anspruch 159» dadurch gekennzeichnet, daß - mindestens einer der Reste R, und R₄ Fluor bedeutet·

   . J 4

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   170β Verbindung nach Anspruch 169» dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Fluor bedeuten.

   171. Verbindung nach Anspruch 170, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   172. Verbindung nach Anspruch 170, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Fluor bedeutet.

   173. Verbindung nach Anspruch 141, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ Wasserstoff und Rg Methyl bedeuten.

   174. Verbindung nach Anspruch 173» dadurch gekennzeichnet, daß

   R-, und R- Wasserstoff bedeuten·
   3 4

   175. Verbindung nach Anspruch 174» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   176. Verbindung nach Anspruch 174» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   177. Verbindung nach Anspruch 173, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   178. Verbindung nach Anspruch 177, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   179. Verbindung nach Anspruch 177, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   180. Verbindung nach Anspruch 173» dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten.

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   181· Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet* daß R₂ Fluor bedeutet.

   182. Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   183. Verbindung nach Anspruch 173, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R* und R. Fluor bedeutet.

   184· Verbindung nach Anspruch 183, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste"IU und R. Fluor bedeuten*

   185. Verbindung nach Anspruch 184, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff bedeutet·

   186. Verbindung nach Anspruch 184, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   187. Verbindung nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, daß

   bedeutet.

   188. Verbindung nach Anspruch 187, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl "3-bedeutet·

   189· Verbindung nach Anspruch 137, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 1 bedeutet.

   190· Verbindung nach Anspruch 189, dadurch gekennzeichnet, daß s die Zahl 0 oder 1 bedeutet und, falls s die Zahl 1 ist, _# T Fluor, Chlor oder den Trifluormethylrest bedeutet·

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   191· Verbindung nach. Anspruch. 190, dadurch gekennzeichnet, daß Ec und Eg Wasserstoff bedeuten.

   192· Verbindung nach Anspruch 191, dadurch gekennzeichnet, daß

   R-, und R. Wasserstoff bedeuten.
   3 4

   193· Verbindung nach Anspruch 192, dadurch gekennzeichnet, daß E₂ Fluor bedeutet.

   194· Verbindung nach Anspruch 192, dadurch gekennzeichnet, daß E₂ Wasserstoff bedeutet.

   195. 11-Deoxy-4,5-didehydro-16-phenoxy-17,18,19i20-tetranor-PGrE j-me t hyle s t e r _#

   196. 11-Deoxy-4,5-didehydro-i6-(p-fluorphenoxy)~17,18,19*20-tetranor-PGE.-methylester.

   197· 11-Deoxy-4,5-didehydro-i6-(m-trifluormethyl)phenoxy-17i 18,19,20-tetranor-PGE^-methylester.

   198. Verbindung nach Anspruch 191t dadurch gekennzeichnet, daß einer der Eeste E, und R. Methyl und der andere Waseerstoff bedeutet.

   199· Verbindung nach Anspruch 198, dadurch gekennzeichnet, daß R„ Fluor bedeutet·

   200. Verbindung nach Anspruch 198, dadurch gekennzeichnet, daß Ε« Wasserstoff bedeutet.

   201. Verbindung nach Anspruch 191, dadurch gekennzeichnet, daß beide Eeste E, und E, Methyl bedeuten.

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   202. Verbindung nach Anspruch 201, dadurch gekennzeichnet, daß bedeutet.

   2Ö3. Verbindung nach Anspruch 201, dadurch gekennzeichnet, daß Eo Wasserstoff bedeutet·

   204. Verbindung nach Anspruch 190, dadurch gekennzeichnet, daß Rc Methyl und Rg Wasserstoff bedeuten.

   205. Verbindung nach Anspruch 204, dadurch gekennzeichnet, daß R, lad R^ Wasserstoff bedeuten.

   206. Verbindung nach Anspruch 205» dadurch gekennzeichnet, daß Ro Fluor bedeutet.

   207. Verbindung nach Anspruch 205, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff bedeutet.

   208. Verbindung nach Anspruch 204, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   209. Verbindung nach Anspruch 208, dadurch gekennzeichnet, daß Ro Fluor bedeutet.

   210· Verbindung nach Anspruch 208, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   211. Verbindung nach Anspruch 204, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R, Methyl bedeuten.

   212· Verbindung nach Anspruch 211, dadurch gekennzeichnet, daß

   R₂ Fluor bedeutet. -

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   213o Verbindung nach Anspruch 211, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   214· Verbindung nach Anspruch 190, dadurch gekennzeichnet, daß Rc Wasserstoff und Rg Methyl bedeutet.

   215· Verbindung nach Anspruch 214» dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R, Wasserstoff bedeuten.

   216· Verbindung nach Anspruch 215» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   217· Verbindung nach Anspruch 215» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.

   218. Verbindung nach Anspruch 214» dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R, und Ri Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   219· Verbindung nach Anspruch 218, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet.

   220. Verbindung nach Anspruch 218, dadurch gekennzeichnet, daß B₂ Wasserstoff bedeutet.

   221. Verbindung nach Anspruch 214» dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Methyl bedeuten.

   222. Verbindung nach Anspruch 221, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Fluor bedeutet·

   223· Verbindung nach Anspruch 221, dadurch gekennzeichnet, daß R₀ Wasserstoff bedeutet·

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   224· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch, gekennzeichnet, daß

   X eis -CH₂-GH=CH- und Y -CHgCHg- bedeuten.

   225c Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
   E H pH bedeutet.

   226. Verbindung nach Anspruch 2251 dadurch gekennzeichnet, daß X eis -CH=CH-CH₂- und X trans -CH=CH- bedeuten.

   227· Verbindung nach Anspruch 225, dadurch gekennzeichnet, daß X -(CH₂)₅- und Y -CH₂CH₂- bedeuten.

   228· Verbindung nach Anspruch 225» dadurch gekennzeichnet, daß X ~(CH₂)₅- und Y trans -CH=CH- bedeuten.

   229· Verbindung nach Anspruch 225_t dadurch gekennzeichnet, daß X eis -CH=CH-CH₂- und Y -CH₂CH₂- bedeuten,

   230· Verbindung nach Anspruch 225, dadurch gekennzeichnet, daß X eis -CH₂-CH=CH- und Y trans -CH=CH- bedeuten.

   2^1· Verbindung nach Anspruch 225, dadurch gekennzeichnet, daß X eis -CH₂-CH=CH- und Y -CH₂CH₂- bedeuten.

   232· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E H OH bedeutet.

   233· Verbindung nach Anspruch 232, dadurch gekennzeichnet, daß X eis -CH=CH-CH₂- und Y trans -CH=CH- bedeuten.

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   234· Verbindung nach. Anspruch 232, dadurch gekennzeichnet, daß X -(CHg)₅- und Y -CH₂CH₂- bedeuten.

   235· Verbindung nach. Anspruch. 232, dadurch gekennzeichnet, daß X -(CH₂),- und Y trans -CH=CH- bedeuten.

   236. Verbindung nach Anspruch. 232, dadurch, gekennzeichnet, daß X eis -CH=CH-CH₂- und Y -CH₂CH₂- bedeuten.

   237· Verbindung nach Anspruch. 232, dadurch gekennzeichnet, daß X eis -CH₂-CH=CH- und Y trans-CH=CH- bedeuten.

   238. Verbindung nach Anspruch 232, dadurch gekennzeichnet, daß X eis -CH₂-CH=CH- und Y -CHgCHg- bedeuten.

   Für: The Upjohn Company

   Kalamazooj Mich., V.St.A,

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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