CH630898A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die 55 sich von den betreffenden bekannten Prostaglandinen dahin-, gehend unterscheiden, dass sie eine Dreifachbindung zwischen C-13 und C-14 aufweisen, das heisst der C-13/C-14-Rest besteht aus -C=C.
Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Ver-60 bindungen, z.B. Prostaglandin Ei (PGEi), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin E3 (PGE3) und Dihydroprostaglandin Ei (Dihydro-PGEi), ferner PGFa-Verbindungen z.B. Prostaglandin Fia(PGFia), Prostaglandin F2a(PGF2a), Prostaglandin F3a (PGF3a) und Dihydroprostaglandin Fla 65 (Dihydro-PGFia), ferner PGFp-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Fip (PGFiß), Prostaglandin F2ß (PGF2ß), Prostaglandin Fsp (PGF3ß) und Dihydroprostaglandin Fiß (Dihydro-PGFiß), ferner PGA-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Ai
(PGAi), Prostaglandin A2 (PGA2), Prostaglandin A3 (PGA3) und Dihydroprostaglandin Ai (Dihydro-PGAi), und PGB-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Bi (PGBi), Prostaglandin B2 (PGB2), Prostaglandin B3 (PGB3) und Dihydroprostaglandin Bi (Dihydro-PGBi).
Jedes dieser erwähnten bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:
HO
PGF2«:
COOH
10
15
H9
vergleiche z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeich- PGF3a: nung für Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure.
Die genannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln: 20
PGEi:
PGE2:
PGE3:
Dihydro-PGEi:
H N0H
H OH
H OH
HO
Dihydro-PGFi«:
40
COOH
PGFiß:
45
50
COOH
PGF2ß:
55
HO
HO
HO
HO
60
PGFia:
H OH
COOH
PGFsp:
65
I
HO
630898
HO
COOH
Dihydro-PGFiß:
OH
HO
H
0
COOH
OH
H
COOH
COOH
OH
0
COOH
Dihydro-PGAr. \\
OH
H
^COOH
H
OH
COOH
0
COOH
0
COOH
t>H
In den obigen Formeln wie auch in später gezeigten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien zum Cyclopentanring Substituenten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.
Wellenlinien (~) bezeichnen die Bindung der Substituenten in a- oder ß-Konfiguration oder in einem Gemisch aus a- und ß-Konfiguration.
Die seitenkettenständige Hydroxylgrupe am C-15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212,38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-13, C-14, C-15 und dergleichen beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom im Prostaglandin-Analogon, das sich in der Stellung befindet, die der Stellung mit gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.
Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulär-drüsen von Schafen, Schweinelungen oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines derartigen Prostaglandins erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Die Spiegelbilder sämtlicher Formeln geben die anderen Enantiomeren der betreffenden Prostaglandine wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemi-schen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild. Bei der späteren Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder «PG» ist diejenige optisch
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s
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IS
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aktive Form des Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEi aus Säugetiergewebe zu verstehen. Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden, so wird dem Prostaglandinnamen das Wort razemisch oder die Bezeichnung «dl» vorangestellt.
Unter einem «prostaglandinartigen» (PG-artigen) Produkt wird in vorliegender Beschreibung jedes Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der bei den Prostaglandinen bekannten pharmakologischen Zwecke brauchbar ist.
Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird ein Cyclopentanderivat verstanden, welches zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.
Diejenigen Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignetes Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das betreifende Stereoisomer des prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder das betreffende Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist, wieder.
Unter einem «Prostaglandin-Analogon» wird dasjenige Stereoisomer eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und dessen Enantiomeren besitzt. Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.
Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen, vergleiche z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortigen Literaturnachweis.
Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:
(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),
(b) Die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),
(c) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Gly-cerin aus isolierten Rattenfettpolstern),
(d) Die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibi-toren,
(e) Die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(f) Das Abschwellen der Nasenräume,
(g) Die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,
(h) Die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus und
(j) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermis-zellen und Keratin bei Tieren.
Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:
(a) Die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),
(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),
(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systematischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibi-toren,
(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(e) das Abschwellen der Nasenräume,
(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und
(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Bei den PGFp-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:
(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),
(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),
(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibi-toren,
(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(e) das Abschwellen der Nasenräume,
(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchen-Aggregation und Thrombusbildung und
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(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:
(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),
(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),
(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibi-toren,
(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(e) das Abschwellen der Nasenräume und
(f) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere.
Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:
(a) Die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen) und
(b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermis-zellen und Keratin bei Tieren.
Aufgrund dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten Prostaglandine eignen sich zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 Hg/kg Körpergewicht pro Minute oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 jig/kg Körpergewicht pro Tag.
Die PGFa-Verbindungen sind brauchbar zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Diese Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, cardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewusstlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und rasche Not-massnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen eine Erhöhung des Blutdrucks einen kritischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflusses, zur Perfundierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Die Prostaglandine sind daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der durch einen starken Blutdruckabfall, Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge von 0,1-25 mcg/kg/Min. infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Norepinephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der Behandlung von Schocks wird das Prostaglandin ferner zweckmässig mit Steroiden kombiniert (z.B. Hydrocortison oder Methylprednisolon), mit Tranquilizern und Antibiotika (z.B. Lincomycin oder Clindamycin).
Die als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur genannten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ng/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäss-krankheiten und Hyperthyroidismus.
Diejenigen Prostaglandine, die vorstehend als brauchbar zur Herabsetzung und Steuerung übermässiger Magensekretion bezeichnet wurden, vermindern oder verhüten auf diese Weise Geschwürbildung im Magen und Darm und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im gastro-intestinalen Trakt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 (ig/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Pro-staglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-synthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 wird
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beschrieben, dass die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGEi, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEi und der betreffenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert wird. Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Pro-staglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.
Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschemazur systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzüdnungs-hemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal verabreichen. Ferner ist orale oder bei Frauen auch vaginale Verabreichung möglich. Ist der Verabreichungs weg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.
Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/ Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.
Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar als Bronchien-dilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1- bis 4mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und
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Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Anti-Asthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Epi-nephrin und dergleichen) Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die US-PS 3 644 638 verwiesen.
Die als zum Abschwellen der Nase geeignet bezeichneten Prostaglandine sind für diesen Zweck brauchbar in Dosen von etwa 10 [ig bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays, jeweils zur topischen Anwendung.
Die vorstehend entsprechend erwähnten Prostaglandine sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszu-ständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfanger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.
Die Prostaglandine, die als brauchbar anstelle von Oxytocin bezeichnet wurden, werden verwendet zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen und beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Géburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 (ig/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder
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mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen sondere bei Blockierung der Nierengefässchicht. Die PGA-
Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden Verbindungen sind beispielsweise nützlich zur Erleichterung nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen oder Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächen-
Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist Verbrennungen resultieren, und zur Behandlung von möglich. 5 Schocks. Zu diesen Zwecken werden die PGA-Verbindungen
Diese Verbindungen eignen sich ferner zur Steuerung des vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Menge
Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säuge- von 10 bis 1000 ng/kg Körpergewicht oder intravenös infun-
tieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen diert in einer Menge von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro
Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Minute, bis der erwünschte Effekt erzielt ist. Anschliessende
Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht 10 Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan inji-so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. ziert oder infundiert werden in Mengen von 0,05 bis 2 mg Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Körpergewicht pro Tag.
Menge von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verab- Die als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen reicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeit- 15 beim Menschen und Tieren einschliesslich Nutztieren, Hauspunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale tieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Man und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird verwendet die Verbindungen zur Förderung und Beschleuni-die Ausstossung eines Embryos oder Fötus durch ähnliche gung der Heilung beschädigter Haut, beispielsweise bei VerVerabreichung der Verbindung während des ersten oder brennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgi-zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft20 sehen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin verursacht. brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwach-
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung sens von Hautstücken (autografìa), insbesondere kleinen einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelfe- sollen durch anschliessendes Wachstum nach aussen, und zur rische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verur- 25 Verzögerung einer Abstossung eigener Haut (homografts). sachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorwird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In zugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbin- oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als düngen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliges Pulver, Spray, als isoto-der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine 30 nische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikalerwei- zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen terung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweite- Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als rung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Fo'ge grossflächiger Verbrennungen oder Hautverlust aus Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei 3S anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabrei-diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur chung, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht. Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind
Beispielsweise wird das Prostaglandin oral oder vaginal in die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der
Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene 40 zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rek-
Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. *a'e oder vaginale Verabreichung.
Das Prostaglandin kann auch intramuskulär oder subkutan Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung,
in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise
Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen
Zustand des Patienten oder Tieres ab. « Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar bei Nutztieren Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmässig eine iso-
als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vor- tonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 fig/ml Prostaglandin,
gesehenen Färsen) und als Hilfsmittel zur Ermittlung der Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prosta-
Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der glandine zweckmässig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin,
Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe 50 Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxy-
und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der tetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie z.B.
Brunst erlauben eine wirksamere Beeinflussung von Emp- Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und fängnis und Wehen und ermöglichen es dem Herdenbesitzer, Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden, z.B. Hydrocor-
dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeit- tison, Prednisolon, Methyl-prednisolon und Fluprednisolon räumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil 55 eingesetzt, wobei diese Zusätze in der Kombination jeweils in an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prosta- der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentation glandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Mengen verwendet werden.
von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln Es sind bestimmte PG2-artige Verbindungen bekannt, bei wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen welchen der C-13/C-14-Anteil aus einer -C=C-Gruppe hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispiels- 60 besteht. Z.B. wurden von Gandolfi C., et al.. Il Farmaco, 27,
weise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation 1125,13,14-Didehydro-PGF2aund 13,14-Didehydro-PGE2
und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäs- und deren 15-Epimere beschrieben. Die ZA-PS 73-2329 (Der-
sigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behan- went Farmdoc CPI54179U) beschreibt 13,14-Didehydro-
delt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden. PGF2a-, -PGF2ß-, -PGE2- und -PGA2-artige Verbindungen
Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen 65 mit fakultativer C-16-Alkylsubstitution und fakultativer den Blutfluss in der Säugetierniere, wodurch Volumen und Oxa- oder Thia-Substitution am C-3. Die genannte ZA-PS
Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbin- beschreibt auch das 8ß,12a-Stereoisomer der vorstehend düngen sind daher brauchbar bei Nierendisfunktion, insbe- beschriebenen Verbindungen; zur Offenbarung von 13,14-
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Didehydro-PGF2a siehe auch J. Fried et al., Tetrahedron Letters, 3899 (1963).
Ferner sind auch bestimmte 13,14-Didehydro-PGi-artige Verbindungen bekannt, siehe z.B. J. Fried et al., Annais of the New York Academy of Science 18,38 (1971), wo das 7-Oxa-13,14-didehydro-PGFia offenbart wird. R. Pappo et al., Tetrahedron Letters, 2627,2630 (1972) beschreiben razemi-sches 13,14-Dihydro-l lß-PGEi, und R. Pappo et al., Annais of the New York Academy of Science 18,64 (1971 ) das 13,14-Didehydro-1 lß-PGBi. Schliesslich beschreiben folgende Patentschriften 13,14-Dihydro-PGBi-artige Verbindungen, BE-PS 777 022 (Derwent Farmdoc CPI4379 IT),
DOS 1 925 672 (Derwent Farmdoc CPI 41 084) und DOS 2 357 781 (Derwent Farmdoc 42046V).
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga, Ester dieser Analoga und pharmakologisch zulässige Salze, ferner von Alkanoaten dieser Analoga.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
CHs-Zx -COOPxi darstellt,
worin g die Zahl 1,2 oder 3 ist, R7 einen der Reste s (l)-(CH2)m-CH3,
10
oder
15 \ /
(4) cis-CH=CH-CH2-CH3,
bedeutet, worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den 20 Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffa-tomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und s 0 oder die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden 25 sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann
Y 1 -C
h r
Mi L1
clxxxii
-0-//
worin D einen der Reste
HO
/
T).
bedeutet, wenn R3 oder R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind,
Mi
35
oder
40
Rs
Rs"
OR6
ORÔ,
ist, worin Rs und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und Rô nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,
45
Li oder bedeutet,
Yi -C=C- ist,
Zi einen der Reste
(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,
(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
(5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
(7) -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2-,
(8)-(CH2)3-0-(CH2)g-,
50
R3
rI
^4,
oder ein Gemisch aus
55
N»
3 ÌI4,
und
R
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ist, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,
65 und Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis
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12
3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt.
Weitere erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen besitzen die folgende Formel
CHa-Zx-COORi
(e) 8ß, 12a-11 -Deoxy-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus
10
Yi-C
Ii if~R7
• Mx Lt
CLXXXII A besteht und
15
einen der Reste oder bedeutet, und die restlichen Substituenten weiter oben definiert sind.
Im Rahmen der weiter oben definierten neuen Prostaglandin-Analoga handelt es sich um
(a) 11-deoxy-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht,
(b) 11 -deoxy-PGFa-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht,
(c) 11 -deoxy-PGFp-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus
HO
(d) 8ß,12a-l 1-Deoxy-PGFß-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus
HO
(f) 8ß,12a-l 1-Deoxy-PGFa-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus
HO
20
besteht.
Diejenigen Prostaglandin-Analoga, bei welchen Zi cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-25 CF2- bedeutet, werden als PG2-Verbindungen bezeichnet. Die letztgenannten Verbindungen sind ausserdem 2,2-DifIuor-PG-artige Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Ver-bindungen, da in diesem Fall die Carboxyl-terminierte Sei-30 tenkette 8 oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGEi aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die Stellungen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Sie werden daher mit C-2a und C-2b beziffert, wobei man vom C-2 zum C-3 zählt.
35 Bedeutet Zi einen Rest -(CH2)3-(CH2)g-CH2- oder
-(CH2)3-(CH2)g-CF2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um PGi-Verbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum «2a-homo-»- bzw. «2a,2b-dihomo»-Verbindungen vor.
40 Bedeutet Zi den Rest -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, so werden die Verbindungen als «5-Oxa-PGi»-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wieder um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen.
Bedeutet Zi den Rest -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2-, worin g die 45 vorstehend angegebene Bedeutung hat, so werden die betreffenden Verbindungen als «4-Oxa-PGi »-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen zusätzlich als «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen charakterisiert.
50 Bedeutet Zi den Rest -(CH2)3-0-(CH2)g-, worin die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die betreffenden Verbindungen als «3-Oxa-PGi»-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen ferner als «2a,2b-dihomo»-Verbindungen gekenn-55 zeichnet.
Bedeutet Zi den Restcis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so werden die betreffenden Verbindungen als «cis-4,5-Didehydro-PGi »-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, 60 so werden die Verbindungen zusätzlich als «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen gekennzeichnet.
Bei erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen, bei denen Zi
65
</ V^-0 - (CH2 ) g"~ oder CH2-(CH2)<
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bedeutet, handelt es sich um 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artige Verbindungen, falls g die Zahl 1 ist. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so sind es zusätzlich «2a-homo»- bzw. «2a,2b-dihomo»-PG-artige Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Prostaglandin-Analoga besitzen einen -OC-Rest in der Stellung C-13/C-14 und werden daher als 13,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.
Bedeutet R7 den Rest -(CH2)m-CH3, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so bezeichnet man die betreffenden Verbindungen als «19,20-dinor»-, «20-nor»-, «20-Methyl»- oder «20-Äthyl»-Verbindungen, falls n die Zahl 1,2,4 bzw. 5 ist.
Bedeutet R7 den Rest
•CH;
( T ) <
worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, so werden die betreffenden Verbindungen als « 17-Phenyl-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so handelt es sich um «17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungen.
Bedeutet R7 den Rest
•-&
(T),
worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei weder R3 noch R4 Methyl ist, so werden die Verbindungen als «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um «16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen. Bedeutet nur einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder bestehen beide Reste R3 und R4 aus Methyl, so werden die betreffenden Verbindungen als «16-Phenoxy- oder 16-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor»- bzw. «16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet.
Bedeutet R7 den Restcis-CH=CH-CH2-CH3, so werden die Verbindungen als «PG3»- oder « 17,18-Didehydro-PGi»-Verbindungen bezeichnet, je nach dem ob Zi den Rest cis-CH=CH-(CH2)g-C(R2)2, worin R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder einen anderen Rest darstellt.
Bedeutet mindestens einer der Reste R3 und R4 keinen Wasserstoff, dann handelt es sich (abgesehen von den 16-Phenoxy-Verbindungen) um die 16-MethylVerbindungen (einer der Reste R3 und R4 ist Methyl), die 16,16-Dimethyl-verbindungen (beide Reste R3 und R4 sind Methyl), die 16-Fluorverbindungen (einer der Reste R3 und R4 bedeutet Fluor) oder die 16,16-Difluorverbindungen (R3 und R4 bedeuten beide Fluor). Sind R3 und R4 verschieden, so enthält das entsprechende Prostaglandin-Analogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Demgemäss sind zwei epi-mere Konfigurationen möglich, nämlich «(16S)» und «(16R)». Erfindungsgemäss kann ausserdem das C-16-Epimerengemisch «(16RS)» hergestellt werden.
Bedeutet Rs den Methylrest, so bezeichnet man die Verbindungen als 15-Methylverbindungen. Bedeutet Ró den Methylrest, so handelt es sich um die 15-Methyläther-Verbindungen.
Erfindungsgemäss können ferner die beiden epimeren Konfigurationen der Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15 hergestellt werden. Wie bereits erwähnt, besitzt PGEi aus Säugetiergeweben am C-15 S-Konfiguration. Ferner ist beim PGEi aus Säugetiergeweben in der vorliegenden Darstellung die 15-Hydroxylgruppein a-Konfiguration.
Für das 13,14-Didehydroderivat von PGEi aus Säugetiergeweben stellt die S-Konfiguration am C-15 a-Hydroxy-5 Konfiguration dar, wenn man die Konvention anwendet, nach der die Seitenketten der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Prostaglandin-Analoga vorliegend dargestellt wurden. Ferner besitzt (15R)-PGEi nach der zur Darstellung der Prostaglandine vorliegend verwendeten Konvention den 10 15-Hydroxy-Substituenten in ß-Konfiguration. Die entsprechende ( 15R)-13,14-Didehydro-PGEi-Verbindung besitzt ebenfalls bei Darstellung unter Verwendung der vorliegend angewandten Konvention die 15-Hydroxylgruppe in ß-Kon-figuration. Diejenigen neuen Prostaglandin-Analoga, deren 15 15-Hydroxyl-oder 15-Methoxygruppe gleiche absolute Konfiguration wie (15R)-13,14-Didehydro-PGEi am C-15 besitzt, werden daher als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt das vorangestellte « 15-epi», so handelt es sich um Verbindungen, deren Konfiguration von 15-Hydroxyl- oder 15-Methoxy-20 gruppe die gleiche absolute Konfiguration wie 15(S)-13,14-Didehydro-PGEi hat, das heisst 15a-Hydroxy-Konfigura-tion.
Wie aus vorstehenden Erläuterungen ersichtlich, werden die vorliegend offenbarten neuen PG-Analoga nach dem 25 System von Nelson, N. A., J. Med. Chem. 17,911 (1974) benannt.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest 30 und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoff-atomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclo-propyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-ButylcycIopropyl-, 35 Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclo-pentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclo-hexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 40 Cyclononyl- und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, l-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyl-äthyl)- und l-(2-Naphthy!methyl)rest.
45 Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthyl-phenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-50 2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
Beispiele für Reste der Formel
55
(T).
worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest 60 mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein dürfen, sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, (0-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2- Äthyl-o-tolyl-,4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-65 Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5 )-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
630 898
3,5-Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-(Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-pro-pylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxy-phenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)-methylphenylrest.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.
Insbesondere stimmen die neuen 8ß,12a-PGE- und 11-Deoxy-PGE-Verbindungen mit den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGE-Verbindungen verwendet, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 1 l-Deoxy-8ß,12a-PGFaund 11-Deoxy-PGFa-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGFa-Verbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGFa-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.
Die genannten neuen 1 l-Deoxy-8ß,12a-PGFp- und 11-Deoxy-PGFß-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGFß-Verbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGFß-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.
Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das entsprechende bekannte Prostaglandin und daher in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugen als das entsprechende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend definierten bevorzugten PG-Analoga besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, dass die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal gegeben werden können in Fällen, in denen das betreffende Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist. Diese weiteren Verabreichungswege sind vorteilhaft, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit selteneren, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
Die genannten neuen Prostaglandin-Analoga können für die verschiedenen Zwecke in verschiedenen Formen verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan,
oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in
14
Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden gewöhnlich sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen Ri vorzugs-s weise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien verwendet werden. Zur oralen und sublingualen Verabrei-lo chung verwendet man z.B. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in der Regel in bekannter Weise Suppositorien verwendet. Als Gewebeis impiantate verwendet man z.B. eine sterile Tablette oder Soli-konkautschuk-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.
Die chemische Struktur der neuen 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegenüber 20 Dehydratisierung und Umlagerung als die entsprechenden Prostaglandine. Diese Verbindungen sind daher überraschend beständig und lagerfähig.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen PG-Analoga können für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form 25 der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verabreicht werden. Bei Verwendung der Esterform gebraucht man z.B. solche, bei denen Ri obiger Definition entspricht. Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Unter diesen sind wiederum der 30 Methyl- und Äthylester besonders bevorzugt wegen optimaler Absorption durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-und Dodecylester werden besonders wegen verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt.
35 Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der 40 Alkalimetalle wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkalimetalle wie z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Salze mit Kationen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich ins-45 besondere von primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Di-methylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Tri-isopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecyl-amin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohe-50 xylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterozy-klische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 55 Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrro-lidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methyl-piperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. 60 Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydro-xymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylgy-65 camin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epi-nephrin, Procain und dergleichen. Weitere brauchbare Amin-salze sind basische Aminosäuresalze, z.B. mit Lysin und Arginin.
f
Beispiele für pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phe-nyltriäthylammoniumion und dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen PG-Analoga können für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Hydroxylverbindung verwendet werden oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in einen Alkanoatrest, wie z.B. den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryl-oxy-, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest oder ein verzweigtkettiges Alkanoyloxyisomer dieser Reste. Besonders bevorzugt werden für die beschriebenen Zwecke die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxylverbindungen und die Alkanoyloxyverbindungen werden gewöhnlich als freie Säuren, als Esterund Salze eingesetzt.
Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus biologischer Wirkung, Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte neue Verbindungen bevorzugt. Vorzugsweise enthält die Carboxy-terminierte Seitenkette entweder 7 oder 9 Kohlenstoffatome (bzw. Kohlenstoff- und Sauerstoffatome) und besonders bevorzugt 7 Atome, das heisst sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine. Ist die andere Seitenkette der Rest -(CH2)m-CH3, so ist vorzugsweise m die Zahl 3. In Verbindungen, in denen R7
15 630898
liegend erwähnten Cyclopentanringstrukturen gleicher-massen bevorzugt sein.
Wird eine Untergruppe von PG-Analoga einer beliebigen Cyclopentanringstrukur beschrieben, so stellen die entspre-5 chenden Untergruppen von PG-Analoga mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel
T).
oder
-ch2
-0 -P&
T),
oder
-CH:
-0er'
bedeutet, bestehen vorzugsweise R3, R4, Rs und R6 sämtliche aus Wasserstoff.
In Verbindungen, in denen eine Methylengruppe durch eine Oxagruppe ersetzt ist (das heisst -O- für -CH2-) erfolgt diese Substitution vorzugsweise am C-5.
Vorzugsweise liegt ferner die 15-Hydroxy- oder 15-Metho-xygruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heisst die Hydroxygruppe soll a-Konfiguration haben, wenn man die Formeln für die neuen 13,14-Didehydro-PG-Analoga wie vorliegend zeichnet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die ein oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen beschreiben die bevorzugten Verbindungen im Rahmen jeder allgemeinen Formel der vorliegend beschriebenen neuen Prostaglandin-Analoga. Die obigen Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen, das in den nachstehenden Schemata erscheint.
Die verschiedenen verwendeten Prostaglandin-Cyclopen-tanringstrukturen sind jeweils repräsentativ für eine bestimmte «Stammstruktur», die zur Benennung und Kate-gorisierung der Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine bevorzugte Gattung von PG-Analoga mit einer einzigen Cyclopentanringstruktur wieder, dann soll jede entsprechende Gattung von PG-Analoga mit den restlichen vor-
10
15
CH2-Z1-COORi clxxxil
20
worin die Substituenten weiter oben definiert sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel bedeutet, ist s vorzugsweise 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl.
In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl oder Fluor bedeutet, sind vorzugsweise Rs und Ré beide aus Wasserstoff. In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste Rs und R6 Methyl bedeutet, sind vorzugsweise R3 und R4 beide aus Wasserstoff. In Verbindungen, in denen R7 einen der Reste
25
30
CHa-Zl-COORl clxxxi
35 worin Ri, R7, Li, Mi und Zi weiter oben definiert sind und Y2 den Rest trans -CH=C(Hal)-
40 bedeutet, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist, dehydrohalo-geniert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die neuen Verbindungen der Formel
45
CH2"Z x-COOR1
y1 -c—-c-ry
H II
Mi Li clxxx
55
worin die Substituenten weiter oben definiert sind, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel CLXXXII 60 herstellt und anschliessend die C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxidiert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
In den nachfolgenden Reaktions-Schemata werden bevor-65 zugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verfahren beschrieben, ebenfalls auch bevorzugte Methoden zur Herstellung der in den erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsprodukte.
630 898
16
Schema A
oh o-
/ "Ya-C C-Rr
R 11 11
Kl8 Me Li v
ho l-L J[\
^C=CC
-CHa C00R22
Vs
Ria
HO
Ya-C—C-Rr
I I1
"Is Li
R
\ ,^CHa-(CH2)2-C00R22
Ya-C—C-R7
Il II
He Li
18
ho
/
Ri 8
ch2-(ch2)3-oh
Y.-jj-g-R,
ms li
ho
Schema B
oh
5 0
10
xxx!
Ria
Ys-C—C-Rr
Il H
Hs Li xli
15
20
V
xxx i i 2s'h0,
30
Ria xh2-ch2oh
Y2-C—C-Rr
II. Il
Ha Li xli i
35
xxxi i i
40
HO
xxxiv
.CH2- (CH2)3-0-(CH2)g-C00Ri
Ria
Y2-C— C-RT
Il H
me li xxxv
45
50
55
60
65
,CH2-CH2-0-CH2-(CH2)a-CH2-C00Ri
Y2-C— C-R7 Ris II II
Me Li xli i i
Schema C
oh
0-
' Ya-C— C-Rr
Il II
Ha Li
/ "a Ri 8
li
I
17
630898
Schema C (Fortsetzung)
Q 4
HO
-H
V J
ch2
c=c:
V0R26
/^Vo-C—-C-
Ria
2 - u— o ~ r 7
I! ü
Me Li
2-C—C-RT
II H
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LI I
LI I I
10
15
20
25
30
Y2-C—C-Rr il »
Ms Li
I
Y2-C—Ç-RT Il II Ms Li i
Y2-C—C-Rt R'I s {{II
M6 LI
1
LI V
LV
LVI
L VI
LVI I I
630898
18
Schema C (Fortsetzung)
HL Vi
HO ^C=C\
.(CH2)r (CHa ) g-CH2~C00Ri
Y2-C— C-Rt Ria il II
Me Li
LIX
HO
Schema D
CH2-Z2-C00Ri
Ya-C—C-Rt
R 18
0
II il M6 Li
CH2-Z2-C00RI
, Y2-C—C-RT Ria H il
M r- !
ie i-i v
CHa-Za-COORi
Ya-C—C-Rt
Rs jf "
Ms Li
M
I
V
/
Ra
CH2-Z2-C00CH3
Y2-C C-RT
II II
Mu Li i
Schema D (Fortsetzung)
LXXi
20
25 M
30
V
ch2-z2-cooch3
/
Rs
Y2-C C-RT
II
iz Li
II
LXXI I
35
40
I
« Mia
^ ,CH2-Z2-C00RI
LXXIII
50
55
Ra
Y2-C—C-Rt
II »
Mi Li
V
60 HO
LXXIV \ ✓CHa-Za-COORi
65
Ra
Ya-C—C-Rt
II H
Mi Li
LXXV
LXXVI
LXXVII
19
630898
ho
Schema E
CHa-Zi-COORi
Y3-C—C-Rr Rs II II
M9 Li
Schema E (Fortsetzung)
cxxxi r9o
10
15
Ri
CHa-Zj-COORi
Ya-C—C-R7
Mi L3
CXXXV
HO
CHa-Zi-COOR1
Y3-C— C-R7 Ra I! ü
Li
R90
,CHa-Zi-COORi
/
Ria
Ya-C—C-Rt
II II
0 Li
CXXXIl
20
25
30
\f
HO
.CH2-Z1-COOR1
)— ✓
Ya-C—C-Ry 35 Re 11 I!
Mi Li
Schema F
« HO
xCHa-Zi-COORi
CXXXIII
45
50
Ya-C—C-Rr Rs II I!
Mi Li
CXXXVI
CLXXI
Rs0
\ CHa-Zi-COORi
Ri
'Ya-C—C-Rr
II II
0 Li
55
HO
CXXXIV «
,CHa-Zi-COORi
Ya-C C-Rr
I H
Mi9 Li
»38
CLXXI
65
i
630898
Schema F (Forsetzung)
U
XHa-Zi-COORi
<X
/
R38
Y2~c C-Rt
I! Ii
Mi9 Li
\ ,CH2-ZI-C00RI
Re
Ya-C—C-Rt
Ii i!
Mi Li
Schema G CHa-Zi-COORi
CH2-Zi-C00Ri
Yi-C—C-Rt li il
Mi Li
20
Ms bedeutet h bh,
h" oh,
H
10
CLXXIII
H
A
OCHs, CHa,
oder ein Gemisch aus
15
und
20
M6 bedeutet
25
CLXXIV »
CHs OH
CÎfe OH.
H (DRio,
H ORio,
H OCHs,
yC
35
CH3,
oder-ein Gemisch aus
CLXXX
CH3 ORio,
40 und
CÖ3 ORio, wobei Rio eine Schutzgruppe darstellt.
45
M7 bedeutet
50
55
CLXXXI l «o oder
65
H ORsi, K( ORsi,
CH3 OR31,
Cfl3 R31,
H OCHs,
H OCHs,
In den Schematabesitzen Ri, Yi, Y2, R7, Mi, Li, Zi und g die vorstehend angegebene Bedeutung. D entspricht einer der wobei R31 eine Schutzgruppe entsprechend der Definition in obigen Bedeutungen. Verbindung mit Schema H ist.
Ms bedeutet
H^bH
oder
'X
H OH.
Mi i bedeutet ein Gemisch aus und
*»•
CÉh OH.
M i2 bedeutet
CH3 'oh oder
CÛ3 ^>)H.
O
Mis ist 1 ,
s ^ oder ^ ^ H OH H OH •
Ml9ÌSt
/\
Rs ORô,
oder
Rs ^OR«
falls Rö Methyl ist und
S
R39 \)-Si-(Gi)3
oder
R39 -Si-(Gi)3
falls Rö Wasserstoff ist, wobei R39, der mit Rs identisch ist, Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
R2 bedeutet Wasserstoff oder Fluor und R8 bedeutet Wasserstoff. Ri6 bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR9,
worin R9 eine Acyl-Schutzgruppe gemäss nachstehender Definition ist. Ris bedeutet Wasserstoff. R22 bedeutet Methyl oder Äthyl und R26 bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest einschliesslich eines Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylrests oder dergleichen. Beispiele für derartige Reste sind der 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octa-decyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenyl-rest.
Gi bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, unter der Massgabe, dass im Rest -Si-(Gi)3 die einzelnen Substituenten Gi gleich oder verschieden sein können. R38 bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -0-Si-(Gi)3, worin Gi die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
630898
R9 bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acyl-Schutz-gruppen R9 gehören vorzugsweise:
(a) der Benzoylrest,
(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Nitro-gruppen substituierte Benzoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet und unter der Massgabe,
dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
(c) durch Alkocycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,
(d) der Naphthoylrest,
(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Nitro-grappen substituierte Naphthoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten an jedem der annelierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sein können, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten an jedem annelierten aromatischen Ring die Zahl 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Bei der Herstellung dieser Acylderivate hydroxylgruppen-haltiger Verbindungen werden allgemein bekannte Verfahren angewandt. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der hydroxylgruppenhal-tigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmit-tels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)20, z.B. mit Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.
Vorzugsweise wird jedoch das in vorstehendem Absatz beschriebene Verfahren mit dem betreffenden Acylhalogenid z.B. der Formel R9Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, ausgeführt. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt unter verschiedenen Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60°C und in-Berüh-rung-bringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss angewandt.
Die folgenden Reste R9 sind in Säuren (R9OH), Anhydriden ((Rs)20) oder Acylchloriden (R9CI) verfügbar: Der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. (2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, a-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3-oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, monoveresterte Phthaloyl, Isophthaloyl- oder Terephthaloyl-
21
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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22
reste, der 1- oder2-Naththoylrest, substituierte Naphthoyl-reste, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naphthoyl, (2-oder 4-)-Äthyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-l-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-1 -naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1 -naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-l-naphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-l-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und der Acetylrest.
Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heisst Verbindungen R9CI anwenden. Falls das Acylchlorid nicht verfügbar ist, wird es aus der betreffenden Säure und Phosphor-pentachlorid in bekannter Weise hergestellt. Vorzugsweise sollte das Reagens R9OH, (R9)20 oder R9CI keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten Ringkohlenstoffatomen aufweisen.
Die Acylschutzgruppen R9 werden durch Deacylierung entfernt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alkali-metallcarbonate bei Raumtemperatur. Mit Vorteil wird z.B. mit Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C gearbeitet.
Schutzgruppen Rio sind sämtliche Reste, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den anstehenden Umwandlungen weder angegriffen werden noch gegenüber den verwendeten Reagentien so reaktionsfähig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschliessend bei der weiteren Darstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff ersetzbar sind. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören
(a) der Tetrahydropyranylrest,
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel -C(ORll)(Rl2)-CH(Rl3)(Rl4),
worin R11 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b + c 2,3 oder 4 ergeben, unter der weiteren Massgabe, dass Ri2 und R13 gleich oder verschieden sein können, und Ri4 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
Ist die Schutzgruppe der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat beliebiger Hydroxylgruppen der PG-artigen Zwischenprodukte durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in grossem stöchiometrischem Über-schuss, vorzugsweise der 4- bis lOfachen stöchiometrischen Menge, eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50°C beendet.
Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest,
so arbeitet man wie im vorangehenden Absatz beschrieben, jedoch mit 2,3-Dihydrofuran anstelle des 2,3-Dihydropyrans.
Entspricht die Schutzgruppe der Formel s -C(ORi i)(Ri2)-CH(Ri3)(Ri4),
worin R11, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das betreffende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyl-w äther der Formel
C(ORll)(Rl2) = C(Rl3)(Rl4),
oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen is Verbindung, z.B. 1 -Cyclohexen-1 -yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89,3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydro-20 pyran.
Die Schutzgruppen Rio werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erreicht man die Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetra-25 hydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C.
Y2 bedeutet den Rest trans-CH=C(Hal)-, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Y3 bedeutet trans-CH=CH und Z2 30 cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-C(R2)2-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-C(R2)2-, -CH2-O-CH2-(CH2)s-CH2-, -(CH2)2-Q-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3 -0-(CH2)g-, worin R2 und g die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Z3 bedeutet die Oxa- oder Methylengruppe 35 -O- oder -CH2-.
Schema A liefert ein Verfahren, nach welchem das Lactol der Formel XXXI in eine 3-Oxa-14-halogen-PGFia-artige Verbindung XXXV überführt wird.
Die Verbindung der Formel XXXII wird aus dem Lactol 40 XXXI durch Wittig-Reaktion mit einem (Alkoxymethylen)-triphenylphosphoran, worin R22 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei 25°C unter Verwendung bekannter Methoden und Reagentien.
45 Die Verbindung der Formel XXXIII wird durch Reduktion der Äthylengruppe in der die Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette gebildet. Man verwendet ein Reduktionsmittel, das den Rest Y nicht reduziert, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Tris(triphenyl-50 phosphin)rhodium (I)-chlorid. Es genügen milde Bedingungen wie z.B. ein Druck von 1 bis 3 Atmosphären und eine Temperatur von 0 bis 40°C.
Der Alkohol der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXIII durch Reduktion gewonnen, z.B. mit Lithiumalumiss niumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid. Zweckmässig verwendet man ein Lösungsmittel wie Diäthyl-äther oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindung der Formel XXXV wird durch eine Wil-liamson-Synthese erhalten, wobei man den Alkohol XXXIV 60 mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel Hal-(CH2)g-COORi, kondensiert, worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt und g und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Kondensation erfolgt in Gegenwart einer Base, z.B. Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyl-65 lithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat. Vorzugsweise wird nur ein Moläquivalent Base verwendet. Der Erster wird in etwa 100% stöchiometrischem Überschuss eingesetzt. Anstelle eines Halogenalkancarbonsäureesters ist auch ein
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Salz, z.B. Lithiumchloracetat, brauchbar. Nach der Kondensation wird das Salz in bekannter Weise in die Verbindung XXXV überführt. Die Kondensation wird zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid 5 ausgeführt.
Schema B zeigt ein Verfahren, nach welchem ein Lactol der Formel XLI in diebetreffende 5-Oxa-14-halogen-PGFia-artige Verbindung XLIII überführt wird. Der Alkohol XLII wird durch Reduktion des Lactols XLI gewonnen, z.B. mit 10 wässrig-methanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Alternativ und bevorzugt wird die Verbindung der Formel XLII durch einstufige Reduktion des Lactons XXVI gewonnen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobu-tylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35°C. 15 Zur Herstellung der Verbindung XLIII dient eine Williamson-Synthese. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel XLII mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel
Hal-(CH2)g-CH2-COORi
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umgesetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyl- 25 lithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat.
Alternativ und bevorzugt verwendet man einen 4-Bromal-kancarbonsäureorthoester. Derartige Reagentien sind verfügbar oder werden nach bekannten Methoden hergestellt, 30 z.B. aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend beschrieben.
Die Kondensation erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung 35 vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Sie verläuft glatt bei -20 bis 50°C, wird jedoch bevorzugt bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung XLIII nach bekannten Methoden gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.
Schema C liefert ein Verfahren, nach welchem eine Verbin' dung der Formel LI in die4-Oxa-14-halogen-PGFia-artige Verbindung LVIII oder die cis-4,5-Didehydro-14-halogen-PGFia-artige Verbindung LIX überführt wird.
Die Verbindung der Formel LI ergibt durch Kondensation das Enol LH. Für diese Umsetzung eignet sich ein Hydro-carbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenyl-phosphoran, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80,6150 (1958). Das Reagens wird zweck- so mässig aus dem betreffenden quaternären Phosphonium-halogenid in einer Base wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium bei niedriger Temperatur, z.B. vorzugsweise unterhalb - 10CC, hergestellt. Das Lactol LI wird mit diesem Reagens vermischt und die Kondensation verläuft dann glatt ss im Temperaturbereich von -30 bis +30°C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für bevorzugte Alkoxymethylentriphenylphosphorane sind Methoxy-, 60 Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy-, und t-Butoxymethylentriphenylphosphoran. Zu den verschiedenen Hydrocarbyloxymethylentriphenylphos-phoranen, die die Alkoxymethylentriphenylphosphorane ersetzen können und daher zur Herstellung der Zwischenpro- 65 dukte LII, bei welchen R26 einen Hydrocarbylrest bedeutet, geeignet sind, gehören die Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy-und Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphosphorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phen-äthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, l-Methyl-3-phenylprop-yloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylentriphenylphosphoran; s.a. Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, N.Y. (1965). Die Enol-Zwischenprodukte LII werden dann zu den Lac-tolen LUI hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Als Verdünnungsmittel eignet sich Tetrahydrofuran, die Reaktionstemperaturen betragen 10 bis 100°C. Die Hydrolysenzeit wird teilweise von der Hydrolysentemperatur bestimmt. Bei Verwendung von Essigsäure/Wasser/Tetra-hydrofuran bei etwa 60°C reichen mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse aus.
Die Verbindung der Formel LI V wird dann aus der Verbindung LIII durch Oxidation des Lactols zum Lacton gewonnen. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silberoxid als Oxidationsmittel, unter anschliessender Behandlung mit Pyridinhydrochlorid.
Das Lacton LI V kann dann in den Äther LV überführt werden durch Umwandlung freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen Rio, wobei man die vorliegend beschriebenen Methoden anwendet.
Sodann wird die Verbindung der Formel LVI aus der Verbindung LV durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt. Man verwendet z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, wie vorstehend bereits zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen beschrieben. Die Lactone LVI werden dann zur Herstellung der Verbindungen LVIII oder LIX eingesetzt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel LVIII wird das Lactol LVI zunächst durch Reduktion in die Verbindung LVII umgewandelt. Die Verbindung LVII wird dann durch Williamson-Synthese in die Verbindung LVIII überführt. Die Methoden zur Umwandlung der Verbindung LVI -» LVII sowie von LVII — LVIII sind analog wie am Beispiel der Umwandlung der Verbindung XLI zur Verbindung XLII und dann zur Verbindung XLIII beschrieben.
Auf diese Weise wird die 4-Oxa-PGFia-artige Verbindung LVIII erhalten.
Die Verbindung der Formel LIX wird aus der Verbindung LVI durch Wittig-Alkylierung mit dem betreffenden (co-Car-boxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid HOOC-CH2-(CH2)n-CH2-P (C6H5)3, worin n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt in bekannter Weise, indem man zunächst das (ro-Carboxy-alkyl)triphenylphosphoniumbromid mit Natriumdimethyl-sulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol der Formel LVI zusetzt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung nach den nachstehend beschriebenen Methoden in einen Rest Ri überführt. Dabei erhält man die cis-4,5-Didehydro-PGFia-artige Verbindung LIX.
Schema D liefert ein Verfahren, wonach die prostaglandinartigen Zwischenprodukte der Schemata A, B und C in die entsprechenden 1 l-Deoxy-14-halogen-PGF- oder 11-Deoxy-14-halogen-PGE-Verbindungen überführt werden.
Die Verbindung der Formel LXXI wird nach bekannten Verfahren hergestellt. Die Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Oxidation nach bekannten Methoden gebildet, z.B. unter Verwendung von Jones-Reagens. Die Verbindung LXXIII wird aus der Verbindung LXXI oder Verbindung LXXII durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten. Die Hydrolyse erfolgt, wenn man die Verbindung z.B. mit Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure wie vorstehend beschrieben vermischt.
Die Verbindung der Formel LXXIV wird aus der Verbin-
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dung LXXIII durch Umwandlung des Rests Ri in die Methyl- Silylgruppen der Formel -Si(Gi)3, worin Gì die vorstehend estergruppe gebildet, wobei man die nachstehend beschrie- angegebene Bedeutung besitzt, anstelle der Acylschutz-benen Methoden anwendet. Die C-15-Epimeren werden von- gruppen verwendet werden. Ferner kann ein Schutz durch einander getrennt, wobei man die Verbindung LXXV erhält. Acyl- oder Silylgruppen unterbleiben, wenn Rs und Rö im
Die Verbindung der Formel LXXVI, die durch die Formel s Rest Mi der Formel CXXXVI beide aus Wasserstoff LXXIII wiedergegeben wird, wenn Ms aus den einzelnen bestehen.
C-l 5-Epimeren besteht, wird fakultativ aus der Verbindung Die Verbindung der Formel CXXXIV wird aus der Ver-LXX V durch Umwandlung des Methylesters in einen Rest Ri bindung CXXXIII durch Halogenierung in 14-StelIung hergebildet. gestellt. Diese Halogenierung erfolgt nach einer von meh-
Die Verbindung der Formel LXXVII wird aus der Verbin- w reren bekannten Methoden. Beispielsweise kann die Verbindung LXXVI, worin Mis = O bedeutet, durch Carbonylre- dung CXXXIV nach bekannten Verfahren erhalten werden, duktion erhalten, wobei man die nachstehend beschriebenen Ein besonders nützliches Reagens zur vorliegenden Umset-Methoden anwendet. zung ist Sulfurylchlorid, wie vorstehend beschrieben. Die
Sollen in den obigen Verfahren C-15-tertiäre Alkohole her- Produktgemische werden in konventioneller Weise zerlegt, gestellt werden (das heisst Rs bedeutet Methyl), so ist die Ver- is Die Verbindung der Formel CXXXV wird dann aus der Verwendung von Schutzgruppen nicht erforderlich. Die betref- bindung CXXXIV durch Umwandlung der 15-Oxogruppe in fenden Stufen der Einführung und Hydrolyse von Schutz- einen Rest Mi erzeugt, wobei man die vorstehend beschrie-gruppen können daher bei diesen Verfahren vorzugsweise benen Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der weggelassen werden. Formel CXXXVI aus der Verbindung CXXXV hergestellt
Bestimmte (3RS)-3-Methyl-lactone können wie üblich 20 unter Entfernung allfällig vorhandener Acyl- oder Silyl-durch Silikagelchromatographie in die (3S)- oder (3R)-Epi- Schutzgruppen, wobei man den vorstehend beschriebenen meren zerlegt werden. Ist eine derartige Trennung möglich, Verfahren folgt.
so wird dieser Weg bevorzugt. Die Trennung wird also ausge- Schema F liefert ein Verfahren, wonach ein 11-Deoxy-
PGFa-Ausgangsmaterial der Formel CLXXI unter selektiver 2s Silylierung sämtlicher Hydroxyl-Wasserstoffatome ausser dem Wasserstoffatom der C-9-Hydroxylgruppe in die entsprechende PGE-artige Verbindung umgewandelt wird.
Die Verbindung der Formel CLXXII wird aus der Verbindung CLXXI durch selektive Silylierung sämtlicher Hydro-30 xylgruppen ausser der C-9-Hydroxylgruppe hergestellt. Man verwendet Silylgruppen der Formel -Si(Gi)3, worin Gl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome der Alkylreste mit 1 bis 4 35 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Massgabe, dass die einzelnen Reste Gi in -Si(Gi)3 gleich oder verschieden sein können. Derartige Reagentien und ihre Verwendung sind bekannt.
Zur selektiven Silylierung gemäss Schema F werden 40 bekannte Methoden zur selektiven Silylierung bekannter wobei Rio eine Schutzgruppe ist. Das Trennverfahren gemäss Prostansäurederivate angewandt, siehe die US-PS 3 822 303, Schema D (Formel LXXIII — LXXV) entfällt, wenn die Lac- DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B), und NL-tontrennung stattgefunden hat. PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B).
Will man eine cis-4,5-Didehydro-l l-deoxy-14-halogen- Beispiele für Reste -Si(Gi)3 sind der Trimethylsilyl-,
PGFia-Verbindung nach dem Verfahren von Schema C her- 45 Dimethyl(tert-butyl)silyl-, Dimethylphenylsilyl- und Methylstellen, so kann man die Wittig-Alkylierung auch mit dem phenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlen-Lactol LIII (statt dem Lactol LVI) ausführen, wobei Oxida- Stoffatomen. Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen tion, Verätherung und Reduktion gemäss Schema C (LIII — und substituierte Phenylreste wurden vorstehend bereits LVI) entfallen. angegeben.
Nach dem Verfahren von Schema D werden die verschie- so Die Verbindung der Formel CLXXIII wird aus der Verbin-denen 11 -Deoxy-PGFia-artigen Verbindungen in die betref- dung CLXXII durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur fenden 11 -Deoxy-PGE- oder 11 -Deoxy-PGFß-artigen Ver- Oxogruppe gebildet. Dabei werden bekannte Oxidations-bindungen überführt. mittel und Verfahren angewandt, z.B. Jones-Reagens (siehe
Schema E liefert ein Verfahren, nach welchem eine Verbin- oben).
dung der Formel CXXXI (bekannt oder gemäss vorliegender 55 Die Verbindung der Formel CLXXIV wird dann aus der Beschreibung hergestellt) in die entsprechende 14-Halogen- Verbindung CLXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppen 11 -deoxy-PGF-artige Verbindung CXXXVI überführt wird. dargestellt. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden,
Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbin- z.B. mit Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in dung CXXXI durch selektive Oxidation des C-15-Alkohols einem Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung eines gebildet. Die Oxidation erfolgt nach konventionellen 60 homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines
Methoden, z.B. mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid, siehe Fieser gewöhnlich bei 25°C nach 2 bis 12 Stunden beendet und wird et al., «Reagents for Organic Synthesis» John Wiley and vorzugsweise in Inertgasatmosphöre, z.B. in Stickstoff oder
Sons, New York, N. Y., S. 215,637 und 731. Argon, ausgeführt.
Die Verbindung der Formel CXXXIII wird aus der Ver- 65 Das Verfahren von Schema F kann auch angewandt bindung CXXXII durch Schutz der freien Hydroxylgruppen werden zur Umwandlung von 13,14-Didehydro-PGFa- in mit Acylgruppen R9 gebildet. Dabei wendet man vorstehend 13,14-Didehydro-PGE-artige Produkte. In diesem Fall beschriebene Verfahren an. Gegebenenfalls können auch bedeutet Y2 -C=C- anstelle von trans-CH=C(Hal)-.
führt und Ms bedeutet dann oder und Me oder
CH3 "OH
CH3
CH3
H
ORio
CÉ3 ORio
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Schema G liefert ein Verfahren zur erfindungsgemässen Umwandlung der beschriebenen 14-HalogenVerbindungen in 13,14-Didehydro-PG-Produkte.
Die erfindungsgemässe Umwandlung gemäss Schema G (CLXXXI - CLXXXII) erfolgt durch Dehydrohalogenie-rung. Nach dem bevorzugten Verfahren dient als Verdünnungsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen aprotischen Lösungsmittel und Methanol im Volumenverhältnis 5:1 bis 10:1. Dann wird eine starke organische Base, z.B. Kalium-t-butylat oder Natriummethylat zugegeben, worauf man die Reaktion zu Ende laufen lässt, was gewöhnlich innerhalb etwa 24 Stunden erfolgt. Zweckmässig verwendet man Reaktionstemperaturen von 0 bis 25°C.
Wird diese Dehydrohalogenierung z.B. auf PGE- oder PGA-artige Verbindungen oder 8ß,12a-PGE- oder -PGA-artige Verbindungen angewandt, so erfolgt unerwünschte Dehydratisierung und/oder Doppelbindungswanderung. Daher werden diese Dehydrohalogenierungen an PGF-artigen Verbindungen ausgeführt, worauf man die 13,14-Didehydro-PGF-Verbindungen auf vorstehend beschriebene Weise in die betreffenden 13,14-Didehydro-PGE-artigen Produkte umwandelt. Nach diesem bevorzugten Verfahren wird somit die 14-Halogen-PGF-Verbindung nacheinander in eine 13,14-Didehydro-PGF-Verbindung und dann in 13,14-Didehydro-PGE-Verbindungen umgewandelt.
Nach den Verfahren der obigen Schemata erhält man gewöhnlich aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-Produkte. Werden z.B. racemische Zwischenprodukte eingesetzt, so erhält man razemische Produkte. Diese Produkte können in razemischer Form verwendet oder nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Erhält man z.B. eine PG-artige freie Säure, so wird die razemische Form in d- und 1-Form zerlegt, indem man die Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diastereomeren erhält, das in bekannter Weise zerlegt werden kann (z.B. durch fraktionierte Kristallisation) unter Bildung der diastereomeren Salze. Die optisch aktive Säure kann dann nach bekannten Methoden aus dem Salz rückgewonnen werden.
Bei sämtlichen beschriebenen Umsetzungen können die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit werden. Beispielsweise werden die Produkte der verschiedenen Stufen durch eine dünn-schichtenchromatographisch verfolgte Silikagelchromato-graphie von den jeweiligen Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen befreit.
Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschieden zu Säuren (Ri bedeutet Wasserstoff) oder Estern bzw. Salzen.
Wurde ein Alkylester erhalten, während man eine Säure anstrebt, so kann die Verseifung nach Verfahren, die für PGF-Verbindungen bekannt sind, erfolgen.
Bei Alkylestern von erhaltenen PGE-artigen Verbindungen können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in die Säuren in bekannter Weise angewandt werden, falls die Verseifung eine Dehydratisierung des Prostaglandins bewirken würde. Die Herstellung einer Esterase wird in der US-PS 3 761 356 beschrieben.
Wurde eine Säure hergestellt, während man einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester wünscht, so kann die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff erfolgen. Beispielsweise erhält man mit Diazomethan die Methylester. Analog führt die Verwendung beispielsweise von Diazoäthan, Diazo-butan, l-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan zum Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester. Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan ergeben die Cyclohexyl- und Benzyl-ester.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt vorzugsweise, indem man eine Lösung des Diazokohlenwas-serstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, insbesondere in Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweck-5 mässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel gewöhnlich abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen io Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten betragen, um unerwünschte Molekül Veränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, 15 siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umsetzung der freien Säure zum Silbersalz, das dann mit einem 20 Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Ben-zyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden gewöhnlich nach konventionellen Methoden herge-25 stellt, beispielsweise unter Lösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak, Abdunsten von überschüssigem Ammoniak bei vermindertem Druck und Zugabe der stöchiometrischen Menge Silbernitrat.
Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-30 ester aus den aromatischen Alkoholen und den PG-Verbin-dungen in Form der freien Säure stehen mehrere Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.
Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird die PG-artige 35 Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, mit Pivaloyl-halogenid zum gemischten Säureanhydrid umgewandelt und dann mit dem aromatischen Alkohol umgesetzt. Anstelle des Pivaloylhalogenids kann man auch ein Alkyl- oder Arylsul-fonylhalogenid wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid verwenden, 40 siehe die BE-PS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc Nos. 33705T und 3901 IT.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren verwendet das Kupplungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 231-235, John Wiley 45 and Sons, Inc., New York (1967). Die PG-Verbindung wird gewöhnlich mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieser Ester so besteht jedoch in folgenden Stufen:
(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-Ver-bindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und
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(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem aromatischen Alkohol.
Das gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Tempera-«o turen von —40 bis +60°C, vorzugsweise bei — 10 bis +10°C, wo die Geschwindigkeit hinreichend ist, Nebenreaktionen jedoch minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vor zugsweise im Überschuss von beispielsweise 1,2 bis 4,0 Moläquivalenten pro Mol der PG-Verbindung ange-65 wandt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei Aceton bevorzugt wird, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden können.
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Die Reaktion kann in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Gleichzeitig gebildetes Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muss jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.
Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss eingesetzt, um sicherzustellen, dass das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol kann nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt werden, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthyl-amin und Dimethylanilin. Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin, wie 2,6-Dimethyllutidin, hingegen ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.
Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft insbesondere glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.
Das Reaktionsgemisch wird in der Regel nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt kann gereinigt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.
Durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton, durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser können feste Ester in freifliessende kristalline Form überführt werden. Die Kristalle werden dann gewöhnlich in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zen-trifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen auf etwa 75°C trocknen. Obgleich die Kristalle für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein sind, können sie in gleicher Weise umkristallisiert werden, wobei man nach jeder Umkristallisierung erhöhte Reinheit erzielt.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren in freier Säureform hergestellten neuen Verbindungen können durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt werden, wobei entsprechende Kationen und Amine vorstehend aufgeführt sind. Diese Umwandlung erfolgt in der Regel nach verschiedenen bekannten Verfahren, die sich allgemein zur Herstellung von anorganischen, das heisst Metall- oder Ammoniumsalzen, eignen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, eine erfindungsgemäss erhaltene Säure in Wasser zu lösen, das die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erzielt man mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdampfen des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mässiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls man diese Form anstrebt.
Zur Herstellung eines Aminsalzes kann eine erfindungsgemäss hergestellte Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mässiger oder niedriger Polarität gelöst werden. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird vorzugsweise minde26
stens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zur Lösung zugegeben. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester Form durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmit-5 tels niedriger Polarität oder durch Einengen gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss rasch abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen.
Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, io können hergestellt werden durch Vermischen der erfindungsgemäss erhaltenen Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung und anschliessendes Abdunsten des Wassers.
Die neuen Verbindungen der Formel CLXXXII werden 15 erfindungsgemäss ebenfalls in die entsprechenden C2-C8-Alkanoate überführt, indem man die eine freie Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung mit einem Cz-Cs-Acylie-rungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer entsprechenden Alkancarbonsäure, das heisst einer Alkancarbon-20 säure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umsetzt. Mit Acetanhy-drid beispielsweise wird das entsprechende Acetat erhalten. Die analoge Verwendung von Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid führt zum entsprechenden Acylat.
25 Die Acylierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, vermischt. Man arbeitet insbesondere mit einem wesentlichen Überschuss an Anhydrid, vorzugsweise 30 mit etwa 10 bis etwa 10000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Reaktionsverdünnungsmittel und -lösungsmittel.
Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel (z.B. Dioxan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet 35 man ausreichend tertiäres Amin, um die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure sowie in der Hydroxylverbindung allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.
Die Cylierungsreakton wird vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 100°C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Fak-40 toren wie der Reaktionstemperatur, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt die Reaktionszeit z.B. bei 25°C 12 bis 24 Stunden.
Das acylierte Produkt kann nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Bei-45 spielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Acylat wird vorzugsweise aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindunsten gewonnen. Es kann dann in konventioneller Weise 50 gereinigt werden, zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, 55 wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-600 und T-60 an Deuterochloroformlösungen, mit Tetra-60 methylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC-Modell 21-110B oder einem Gaschromatographen/Massen-spektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts 65 anderes angegeben, wurden die Trimethylsilylderivate verwendet.
Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden
27
630898
der Säule erreicht. Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendet wird, bestand aus Äthylacetat/Essigsäure/Cyclohexan/Wasser (90:20:50:100) nach der Abwandlung von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 (1966). Unter Skelly-solve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
Unter Silikagelchromatographie werden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromato-gramm das reine Produkt, das heisst frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen [a] wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bestimmt unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Modell 141.
Präparat 1
3-Oxa-14-chlor-PGFia-15-tetrahydropyranyläther-methyl-ester (Formel XXXV: g = 1, R3 und R4 von Li = Wasserstoff,
M6= H ÒTHP,
R7 = n-Pentyl, R18 = H, Y2 = trans-CH=C(Cl)-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.
A. 10,0 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-trans-1 -octenyl]-1 cc-cyclopentanacetaldehyd-y-lactoI-Bis-tetrahydropyranyläther werden in 150 ml absolutem Äthanol, das 3 Tropen Essigsäure enthält, gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 g Carbäthoxymethylentriphenyl-phosphoran zugegeben und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 35 ml eingeengt, dieses Gemisch wird mit Eis und verdünnter Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird in 100 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wird filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird unter Eluieren mit 20 bis 40% Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man den 2,3,4-Trinor-14-chlor-PGF2a-äthyIester-bis-tetrahydropyra-nyläther.
B. Das Reaktionsprodukt der Stufe A wird mit 0,3 g 5% Palladium/Kohle-Katalysator in 30 ml Äthylacetat vermischt und unter Normaldruck hydriert. Sobald etwa 1 Äquivalent Wasserstoff verbraucht ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2,3,4-Trinor-14-chlor-PGFia-äthylester-Bis-tetrahydropyranyläther erhält.
C. 1,1g des Reaktionsprodukts gemäss Stufe B in 30 ml Diäthyläther wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 60 ml Diäthyläther zugegeben. Der Zusatz erfolgt im Verlauf von 10 Minuten. Das Gemisch wird dann 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt, dann werden vorsichtig 0,35 ml Wasser zugegeben. Dann erfolgt Zusatz von 0,35 ml 15%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und anschliessend von 1 ml Wasser. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,4-trinor-14-chlor-PGFia-tetrahydropyra-nyläther erhält.
D. 1,7 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 15 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran werden mit 2,28 ml 1,6-molarer Lösung von n-Butyllithium unter Rühren und Kühlung behandelt. Nach 5 Minuten werden 5 ml Dimethylformamid zugesetzt, die resultierende Lösung wird gerührt und auf 0°C abgekühlt. Dann werden 0,7 g Lithiumsalz der Chloressigsäure zugegeben, anschliessend wird das Gemisch bei 0°C und 22 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wird mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit einer kalten Lösung von 3 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser angesäuert und sofort mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kaltem Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dabei erhält man den 3-Oxa-14-chlor-PGFia-15-tetrahydropyranyläther.
E. Zur obigen Lösung wird Diazomethan in Äther im Überschuss zugegeben und nach wenigen Minuten wird überschüssiges Reagens mit Essigsäure zersetzt. Das Gemisch wird dann mit einem Gemisch aus Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat und Skellysolve B. Dabei erhält man die Titelverbindungen.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch mit dem (3 R)-Ausgangsmaterial, so wird das 15-epi-Produkt erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Verwendung verschiedener bekannter ähnlicher entsprechender Lactole, so erhält man die betreffenden Produkte. Verwendet man z.B. 3-Methoxylactone, so erhält man die betreffenden 14-Chlor-prostaglandinartigen Verbindungen, die in C-15-Stellung methoxysubstituiert sind.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch ohne die Veresterung (Teil E), so erhält man die Verbindungen in Form der freien Säure.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1 bei Ersatz des Lithiumsalzes der Chloressigsäure in Teil D durch das Lithiumsalz der Chlorpropionsäure oder Chlorbuttersäure die betreffenden 3-Oxa-14-chlor-PGFia-artigen Verbindungen, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet. Ferner erhält man aus verschiedenen bekannten entsprechenden Lactolen und den bezeichneten Chloralkancarbonsäuresalzen anstelle des Lithiumchloracetats die betreffenden 3-Oxa-14-chlor-PGFia-artigen Verbindungen, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Präparat 2
5-Oxa-14-chlor-PGFia-methylester-15-tetrahydropyranyl-äther (Formel XLIII: g = 1, R3 und R4 von Li = Wasserstoff,
Mö = ^ vOTHP,
Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Ris = H, Y2trans-CH=C(CI)-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema B.
A. Ein Gemisch aus 6,3 g des Lactol-Ausgangsmaterials von Präparat 1 und 50 ml 95%igem Äthanol wird bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser (Zusatz im Verlauf von einer Minute) behandelt. Das resultierende Gemisch wird dann 10 Minuten bei 0°C gerührt und anschliessend mit 10 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung s
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geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,4,5,6-pentanor-14-chlor-PGFia-15-tetra-hydropyranyläther erhält.
B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird bei 0°C 5 Minuten gerührt, dann werden 5 ml 4-Brombutter-säuretrimethylorthoester zugegeben. Es wird noch 2 Stunden bei 0°C und dann 16 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Zum resultierenden Gemisch werden 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-tert.-butylat zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 30 Stunden gerührt. Dann wird ein Teil des Lösungsmittels bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther und Methylenchlorid (3:1) geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in 6 ml Methanol von 0°C gelöst und mit
15 ml kaltem Wasser, das 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, behandelt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung erhält.
C. 4-Brombuttersäuretrimethylorthoester wird wie folgt hergestellt (siehe S. M. McEldian et al., Journal of the American Chemical Society 64,1825 [1942]): Ein Gemisch aus 74 g 4-Brombutyronitril, 21 ml Methanol und 150 ml Diäthyläther wird bei 0°C unter Rühren mit 40 g Bromwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird dann noch 4 Stunden bei 0°C gerührt, dann werden 100 ml Hexan zugegeben. Das ausgefällte Imi-noester-hydrobromid wird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyläther in Hexan (1:1) gewaschen. Das Iminoestersalz wird dann in 250 ml Diäthyläther unter Rühren bei etwa 25°C 24 Stunden lang mit 150 ml Methanol und 25 ml Orthoameisen-säuremethylester umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 10°C abgekühlt und die organische Lösung wird vom entstandenen Ammoniumbromid befreit, dann werden 100 ml Diäthyläther zugegeben. Die resultierende Lösung wird sofort und schnell mit einer eiskalten Lösung aus 20 g Kaliumcarbonat und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit 3 Tropfen Pyridin behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 150 ml Benzol verdünnt, worauf erneut eingeengt wird. Der dabei erhaltene Rückstand wird destilliert, wobei man den 4-Brombuttersäure-orthoester erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, Teil C, jedoch mit 5-Brompentansäurenitril oder 6-Bromhexansäu-renitril, so erhält man den 5-Brompentansäuretrimethyl-orthoester oder 6-Bromhexansäuretrimethylorthoester.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch mit dem (3R)-Lacton, so erhält man das betreffende 15-epi-PGFia-artige Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch mit einem anderen bekannten entsprechenden Lactole, so erhält man diebetreffenden 5-Oxa-14-chlor-PGFia-Produkte. Bei denjenigen Lactolen, bei denen die C-3-Stellung der Seitenkette eine Methoxygruppe aufweist, enthält das 3-Oxa-14-chlor-13-PGFia-artige Produkt keine Tetrahydropyranyl-'äthergruppe in C-15-Stellung.
■ Wiederholt man ferner das Verfahren von Präparat 2, s jedoch mit dem Orthoester der 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure, so erhält man die betreffenden 5-Oxa-14-chlor-PGFia-artigen Produkte, bei welchen g die Zahl 3 oder 4 bedeutet. Ferner werden mit verschiedenen entsprechenden bekannten Lactolen die entsprechenden 2a-Homo- oder io 2a,2b-Dihomo-Produkte erhalten.
Präparat 3
4-Oxa-14-chlor-PGFia-15-tetrahydropyranyläther (Formel LVIII: g = 1, R3 und R4 von Li = Wasserstoff,
15
Me =
H
OTHP
20 Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Ris = Wasserstoff, Y2 = trans-CH=C(Cl)-). Vergleiche Schema C.
A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenyl-phosphoniumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf
25 — 15°C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 10 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-1 a-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-tetrahydropy-30 ranyläther in 90 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, dann wird das Gemisch 1 Vi Stunden gerührt, wobei es sich auf 25°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase 35 wird getrocknet und eingeengt. Der Trockenrückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclo-hexan und Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt LII enthalten, werden vereinigt.
40
B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 66%iger wässriger Essigsäure von etwa 57°C während 2Vi Stunden hydrolysiert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der
45 Rückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schliesslich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6:1). Das 8-Lactol LIII wird erhalten, indem man diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromato-50 gramrn das reine Produkt enthalten, vereinigt und einengt.
C. Durch Zutropfen von 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml 2n-Natriumhydroxidlösung wird Silberoxid hergestellt. Es bildet sich ein Niederschlag, zu dem man in einem
55 Eiswasserbad 1 d des 8-Lactols gemäss Teil B in 4 ml Tetrahydrofuran zusetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Umsetzung beendet ist, was dünnschichtenchromatographisch (Chloroform und Me-60 thanol 9:1) festgestellt werden kann, werden Verunreinigungen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10%iger Kaliumbisulfatlösung auf weniger als pH 2 angesäuert. Dieses wässrige Gemisch wird sodann mit Diäthylä-65 ther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton LIV erhält.
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D. Das gemäss Teil C erhaltene Lacton LIV wird dann nach bekannten Verfahren in den Tetrahydropyranyläther überführt.
E. Die gemäss Teil D erhaltene Verbindung der Formel LV wird nach bekannten Verfahren zum 8-Lactol-tetrahydro-pyranyläther reduziert.
F. Das gemäss Teil E hergestellte Lactol LVI wird nach dem Verfahren von Präparat 2, Teil A in den primären Alkohol LVII umgewandelt.
G. Die Verbindung der Formel LVIII wird aus der Verbindung der Formel LVII durch Veräthern der primären Alkoholgruppe hergestellt, wobei man dem Verfahren von Präparat 2, Teil B folgt, jedoch anstelle des 4-Brombuttersäure-trimethylorthoesters 3-Brompropionsäuretrimethylortho-ester verwendet.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man das betreffende 15-epi-PGFia-Produkt.
Wiederholt man ferner das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Ersatz des 3-Brompropionsäuretrimethylortho-esters durch den Orthoester der 4-Brombuttersäure oder der 5-Brompentansäure, so erhält man die betreffende Verbindung der Formel LVIII, worin g die Zah! 2 oder 3 bedeutet.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Ersatz des Lactols LVI durch ein entsprechendes anderes Lactol, so erhält man die entsprechenden 4-Oxa-14~ chlor-PGFia-artigen Produkte. Schliesslich erhält man mit den entsprechenden co-Bromalkancarbonsäureorthoestern die betreffenden 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Produkte.
Präparat 4
cis-4,5-Didehydro- 14-chlor-PGFia-11,15-Bis-tetrahydro-pyranyläther (Formel LIX: g = 1, R3 und R4 von Li = Wasserstoff,
MÖ — H OTHP
Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Ris = Wasserstoff, Y2 = trans-CH=C(Cl)-) und dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema C.
A. Nach dem Verfahren von Präparat 3, Teil A, B, C, D und E erhält man das Lactol der Formel LVI, worin Li, Mö, R7, Ris und Y2 die für die Titelverbindung angegebene Bedeutung haben.
B. 106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluss und anschliessende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfi-nylcarbanid zugegeben, das aus 2,08 g Natriumhydrid (57%ig) und 30 ml Dimethylsulfoxid hergestellt worden war. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol LVI gemäss Teil A und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und isomeren Hexanen (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromato-
gramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die entsprechende (3R)-Verbindung, so erhält man das 15-epi-14-Chlor-PGFia-Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4, jedoch unter Ersatz des 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromids durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid oder 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, so erhält man die betreffenden Verbindungen der Formel LIX, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4 bei Ersatz des Ausgangsmaterials LVI durch ein entsprechendes anderes bekanntes Lactole die betreffenden cis-4,5-Dide-hydro-14-chlor-ll-deoxy-PGFia-Produkte.
Präparat 5
15-Methyl-14-chlor-PGF2a-methylester (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff,
/X
Mi = CH3 OH,
Ml8 = if " bH,
Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Rs = Wasserstoff, Y2 = trans-CH=C(C1)-, Z2 = cis-CH=CH(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer.
A. Eine Lösung von 5,7 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-la-cyclo-pentanessigsäure-y-lacton in 150 ml Methanol wird nach bekannten Verfahren deacyliert, wobei man das 3a,5a-Dihy-droxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton erhält.
Eine Probe des entsprechenden (3 R)-Ausgangsmaterials wird analog deacyliert, wobei man das betreffende (3R)-Pro-dukt erhält.
B. Eine Lösung von 3,65 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -60°C abgekühlt, dann wird Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) im Verlauf von 23 Minuten bei -70°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Minuten gerührt, dann werden bei -60°C langsam 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei sich ein Gel als Niederschlag bildet. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende Lactol erhält.
C. Nach bekannten Verfahren wird Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphoni-umbromid und dann mit dem Lactol gemäss Teil B vereinigt, wobei man die freie Säureform der Titelverbindung erhält.
Das Reaktionsprodukt gemäss Teil C wird nach obigem Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
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Wiederholt man die Stufen B bis D, jedoch mit dem deacy-lierten (3R)-Lacton, so erhält man den 15-epi-15-Methyl-14-chlor-PGF2a-methylester.
Die Herstellung der Titelverbindung oder ihres 15-Epimeren kann auch nach dem Verfahren von Schema D erfolgen. Dabei wird das bekannte 3(RS)-3-Methyl-lacton hergestellt, wobei die chromatographische Trennung unterbleibt. Sodann wird das 3(RS)-3-Methyl-lactol hergestellt. Dann wird der (15RS)-15-Methyl-14-chlor-PGF2a-tetrahy-dropyranyläther-methylester durch Methylveresterung der freien Säure gebildet. Die Tetrahydropyranylreste können dann hydrolysiert werden, worauf die C-l 5-Epimeren chromatographisch getrennt werden.
Nach dem Verfahren von Präparat 5 oder dem vorstehenden Alternativverfahren werden aus entsprechenden bekannten Lactolen die 15-epi-15-Methyl- oder 15-Methyl-PGF2a-artigen Verbindungen erhalten.
Ferner erhält man bei Verwendung der in oder im Anschluss an die vorhergehenden Präparate beschriebenen Verbindungen die betreffenden 3-Oxa-, 4-Oxa-, 5-Oxa- oder cis-4,5-Didehydro-15-methyl- oder -15-epi-15-methyl-14-chlor-PGF2a-Produkte.
Präparat 6
15-Methyl-14-chlor-PGF2a (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff,
Mi =
Ml8 =
CH3
OH
/\
H OH,
Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Rs = Wasserstoff, Yi = trans-CH=C(Cl)-, Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer.
Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Präparat 5, oder seines 15-Epimeren in 20 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt. Zu dem resultierenden Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt und mit 24 ml einer 2-molaren wässrigen Natriumbisulfatlö-sung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Silikagel chromatographiert werden, wobei man die Titel Verbindung oder ihr 15-Epimer erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6, jedoch mit einem der beschriebenen 1 l-Deoxy-15-methyl-14-chlor-PGFct-artigen Methylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.
Präparat 7
14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a-methylester (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Methyl,
Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Rs = Wasserstoff, Y = trans-CH=C(C1)-, Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema D.
0,241 g 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a-tetrahydropyra-s nyläther werden mit 20 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 40°C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und lyophylisiert. Der Rückstand wird mit Diazomethan ver-estert, wobei mit Essigsäure in Äther abgestoppt wird, dann 10 wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Chromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (3:1) 0,056 g reines Produkt mit NMR-Absorptionen bei 0,44,0,98, 15 1,1-1,42,1,42-2,6,2,7-3,4,3,7,3,8-4,5,4,04, 5,25-5,8 und 5,658. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 395,340,331,296 und 281; charakteristische Ester-IR-Absorptionen bei 1550, 1577,1760 und 3450 cm-'.
Aus dem betreffenden 15-epimeren Ausgangsmaterial 20 erhält man das 15-epimere Produkt..
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 7, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch einen der in und im Anschluss an die vorhergehenden Präparate beschriebenen 15-Tetrahydropyranyläther, so erhält man die betref-25 fenden 11-Deoxy-14-chlor-PGF2a-l 5-methyläther-oder 11 -Deoxy- 14-chlor-PGF2a-Verbindungen.
Beispiel 1
15-Methyl-14-chlor-PGE2 oder dessen 15-Epimer.
30
Die Titelverbindung wird durch enzymatische Hydrolyse des entsprechenden Methylesters oder seines 15-Epimeren gebildet.
Das Enzym wird wie folgt dargestellt:
35 Frisch geerntete Koloniestückchen von Plexaura homo-malla (Esper), 1792, Form S (10 kg) werden in Stückchen von weniger als 3 cm längster Abmessung zerkleinert und dann mit etwa 3 Volumenteilen (201) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 25CC gerührt, dann werden 40 die Feststoffe abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und schliesslich bei etwa 20°C als grobes Enzym-jpulver gelagert.
Die Hydrolyse läuft dann wie folgt ab: Die Suspension des Esteraseprodukts in 25 ml Wasser wird mit der Lösung des 45 Ausgangsmaterials vereinigt. Dann werden 8 ml Methanol zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei etwa 25°C 24 Stunden gerührt. Sodann werden 50 ml Aceton zugegeben und das Gemisch wird kurz gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige 50 Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelsäure erhält.
Mi = H OH
A
Mis = H ÌDH,
Präparat 8
14-Chlor-PGFia-methylester oder dessen 15-Epimer.
Eine Lösung von 4,8 g 14-Chlor-PGF2a-methylester in 60 90 ml Aceton und 60 ml Benzol, die 0,75 g Tris(triphenyl-phosphin)-rhodium (I)-chlorid enthält, wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff von 1 bis 3 Atmosphären 3Vi Stunden geschüttelt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird an 400 g in Methylenchlorid gepacktem 6S Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1 bis 6% Methanol in Methylenchlorid. Dabei werden 0,90 g unreines Produkt erhalten. Es wird durch Silikagelchromatographie zum reinen Produkt gereinigt.
31
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Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-14-Chlor-PGF2a-methylester, so erhält man den 15-epi-14-Chlor-PGFia-methylester.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 8, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine entsprechende 1 l-Deoxy-PGFìa-Verbindung, so erhält man die betreffenden 1 l-Deoxy-PGFha-artigen Produkte.
Beispiel 2
14-Chlor-PGEi-methylester oder dessen Epimer
Die Titelverbindung wird durch Oxidation von Deoxy-PGFia-artigen Verbindungen erhalten.
Nach den bisher beschriebenen Verfahren werden somit die verschiedenen 14-Chlor-PGF2a-, -2,2-difluor-PGF2a-, -2a,2b-dihomo-PGF2a-, -3-oxa-PGFia-, -5-oxa-PGFia-, -4-oxa-PGFia-, -cis-4,5-didehydro-PGFia-, -PGFia-, 2,2,-difluor-PGFia- oder -2a,2b-dihomo-PGFia-Verbindungen oder die betreffenden PGE-Verbindungen, die allfällig am C-15 durch Methyl oder Methoxy, am C-16 durch 1 oder 2 Methylgruppen oder 1 oder 2 Fluoratome oder Phenoxy oder gegebenenfalls am C-17 durch einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest substituiert sein können, hergestellt.
Präparat 9
14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a, N atriumsalz.
Eine Lösung von 100 mg 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a in 50 ml Wasser und Äthanol (1:1) wird auf 5°C abgekühlt und mit der äquivalenten Menge 0,1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zu einem Rückstand aus der Titelverbindung eingeengt.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 9 mit Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammoniumhy-droxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle des Natriumhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze des 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a. Ebenso werden nach dem Verfahren von Präparat 9 die verschiedenen anderen prostaglandinartigen Säuren, die vorstehend beschrieben wurden, in ihre Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trimethylam-monium- oder Benzyltrimethylammoniumsalze überführt.
Beispiel 3
15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester (Formel CLXXXII: Ri und Rs = Methyl, R3 und R4 von Li und Rö von Mi = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Yi = -C=C-, Zi = cis-CH=CH-(CH2)3-,
£ -
ho
Vergleiche Schemata E und G.
A. 14,4 g 15-Keto-PFG2a-methylester der Formel CXXXII in 35 ml Pyridin werden mit 10,5 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird 2 Stunden ablaufen gelassen. Dann wird das resultierende Gemisch mit Eiswasser verdünnt, abgekühlt und mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei 24,18 g rohes Produkt der Formel CXXXIII (Ri6 = Benzoyloxy) erhalten werden. Die chromatographische Reinigung von 15,8 g dieses Rohprodukts an 600 g Silikagel ergibt unter Eluieren mit 15% Äthylacetat in Hexan 13,6 g reine Verbindung.
5 B. 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff werden zum Einfrieren abgekühlt und es werden 1,38 g Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 10 man 5,6 g rohes 13,14-Dibrom-Produkt erhält. Diese rohe Dibromverbindung wird in 25 ml Pyridin IV2 Stunden auf 90 bis 95°C erwärmt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die resultierende dunkel gefärbte Lösung wird 15 dann mit eiskalter 5%iger Schwefelsäure verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5 g rohes Produkt der Formel CXXXIV erhalten werden. Die chromatographische Reinigung an 20 320 g Silikagel ergibt beim Eluieren mit 5% Äthylacetat in Benzol 2,13 g Produkt.
C. Zu einer Lösung von 6,32 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 45 ml Tetrahydrofuran von — 78°C wird
25 überschüssiges Methylmagnesiumbromid in Äther zugetropft. Die Reaktion läuft 5 Minuten und wird dann durch Zusatz von wässriger Kaliumbisulfatlösung beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridläsung gewaschen, getrocknet und ein-30 geengt, wobei man 6,5 g rohe Verbindung CXXXV erhält. Das Rohprodukt wird an 315 g Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 7,5% Äthylacetat in Benzol. Dabei werden 4,28 g der Verbindung CXXXV als Gemisch der C-l 5-Epimeren erhalten.
35
D. Eine Lösung von 4,28 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 45 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur 72 Stunden behandelt. Die resultierende Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, dann wird
40 mit 5%iger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, mit 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung angesäuert und nacheinander mit Methylenchlorid und Äthylacetat extrahiert. Die die Carbonsäure enthaltende Fraktion wird mit gesättigter 45 Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,2 g der Verbindung CXXXVI (Ri = Wasserstoff) als Epimerengemisch erhalten werden. Dieses Epimerengemisch wird mit überschüssigem Diazomethan verestert, wobei man 2,32 g des Methylesters erhält. Die Hochdruck-Flüssigkeits-50 Chromatographie des Methylestergemischs an 512 g Silikagel ergibt 0,75 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester und 0,21 g 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester. Weitere chromatographische Trennungen ergeben 0,26 g der (15S)-Verbindung.
55
Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A zeigt NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,3-1,5,3,61,5,25-5,75,6,3,6,8-7,25, 7,25-7,7 und 7,75-8,28; IR-Absorptionen bei 1250,1575, 1594,1625,1680 und 1740 cm-1.
60 Das Reaktionsprodukt gemäss Teil B zeigt NMR-Absorp-tion bei 0,70-1,1,1,1 -3,05,3,63,5,25-5,8,7,17 und 7,2-8,258; Peaks im Massenspektrum bei 652,530,451,408,328,497 und 105; charakteristische IR-Absorptionen bei 1720,1610 und 1270 cm-'.
65 Das (15RS)-Epimerengemisch aus Stufe C zeigt NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1,1,1-3,4,1,48,3,62,3,9-5,8,6,15, 6,06 und 7,10-8,28.
Für den 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester wurden
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NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1,1,1-1,3,1,49,3,68,3,85-4,4, 5,2-5,6 und 5,908 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 604,2587 und weitere Peaks bei 586, 571,533,525,507,347 und 217. für den 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester wurden NMR-Absorptionen bei 5 0,7-1,1,1,1-3,4,1,47,3,8-4,4,4,25-5,6 und 5,938 beobachtet; Grundpeak im Massenspektrum bei 504,2615 und weitere Peaks bei 586,573,571,533,525,514,507,496,437 und 217.
E. Eine Lösung von 0,19 g der 15-epi-Verbindung gemäss 10 Teil D in 9 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,5-molarem Kalium-tert-butylat in Dimethylsulfoxid (0,9 ml) behandelt. Zur Verfolgung des Reaktionsverlaufs verwendet man eine Dünnschichtenchromatographie mit mit Silbernitrat imprägniertem Silikagel. Nach 2. Stunden ist die Reaktion beendet 15 und das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung, 5%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 0,126 g der rohen (15R)-TitelVerbindung erhält. 20
Das 15-Epimere wird nach obigem Verfahren hergestellt oder durch Verseifen des Methylesters der Verbindung CXXXVI, Dehydrohalogenierung des verseiften Produkts und schliesslich Methyl veresterung des dehydrohaloge- 2S nierten Produkts. Bei dieser Arbeitsweise wird eine Lösung von 0,55 g Reaktionsprodukt gemäss Teil D in 30 ml Methanol mit 5 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung 18 Stunden lang behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und 0,2 m-KaliumbisuIfatlösung verdünnt. Die organische Phase 30 wird mit 5%iger Natriumchloridlösung gewaschen,
getrocknet und eingeengt, wobei man 0,49 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF2« erhält; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1,1,1-3,4,3,7-4,4,5,1-5,75 und 5,958; charakteristische IR-Absorptionen bei 3300,2600 und 1725 cm-1. Die 33 Dehydrohalogenierung erfolgt, indem man 0,49 g der freien Säure in 10°/oigem methanolischem Dimethylsulfoxid (7 ml) mit 4,43 Millimol Natriummethylat in 10,2 ml 10%igem methanolischem Dimethylsulfoxid behandelt und das Gemisch 20 Stunden reagieren lässt. Dann wird das Reaktionsgemisch 40 mit Benzol verdünnt und mit Äthylacetat und Benzol (1:1) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,31 g rohes 15-epi-15-Methyl-13,14-dide-hydro-PGF2a erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann 45 mit überschüssigem Diazomethan in Stickstoffatmosphäre verestert, beim Einengen werden 2,8 g des rohen Methylesters erhalten. Die Reinigung an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton ergibt 0,211 g reinen 15-epi-l 5-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester. Für die freie so Säure wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1,1,1-3,2,1,45, 4,0-4,5 und 5,4-6,08 beobachtet; charakteristische IR-Absorptionen bei 3200 bis 3400,2600 bis 2700,2220 und 1710 cm-'. Für den Methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1,1,1 -3,2,1,46,4,0-4,5,5,3-5,68 beobachtet. ss
Nach dem Alternativverfahren zur Herstellung von 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester wird auch der 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester erhalten. Eine Lösung von 0,41 g 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methyl-ester in 25 ml Methanol wird mit 6 ml 10%iger wässriger e® Natriumhydroxidlösung behandelt und die Reakton wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Die Säure wird wie im Fall des 15-Epimeren beschrieben isoliert, die Ausbeute beträgt 0,34 g Rohprodukt.
Ohne weitere Reinigung werden 0,32 g der rohen Säure in «s einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1, 10 ml) mit 0,43 m-Natriummethylat in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1,6,6 ml) behandelt.
Nach 20 Stunden wird die resultierende Lösung durch Zusatz von eiskaltem 0,2 m-Kaliumbisulfat in Benzol verteilt. Die wässrige Phase wird mit einem 1:1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,180 g rohes 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a erhält. Nach der Veresterung mit Diazomethan (siehe obiges Verfahren) erhält man die rohe Titelverbindung, die an 25 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid (4:1). Dabei werden 0,109 g reiner 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,5,1,46,3,69,4,0-4,5 und 5,3-5,78. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 581,3508 und weitere Peaks bei 596,525,506,491,435,416,345,255 und 217, charakteristische IR-Absorptionen bei 3350,2900,2220 und 1740 cm1.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des 15-Keto-PGF2«-methylesters durch die verschiedenen bekannten oder nach bekannten Methoden leicht herstellbaren 15-Keto-PGF-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGF-Produkte. So wird das 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFia in 15-Keto-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFia überführt, und diese 15-Ketoverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 3 zum 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-PGF 1 a umgesetzt. Ebenso wird 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trionor-PGFia zum 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trionor-13,14-didehydro-PGF ia umgesetzt. Ferner erhält man nach den bisher beschriebenen Verfahren, jedoch unter Weglassung der 2-Chlorierung, die verschiedenen PGF-artigen Verbindungen, die wie vorstehend beschrieben in die 15-Keto-PGF-Verbindungen umgewandelt werden. Jede dieser 15-Ketoverbindungen wird nach dem Verfahren von Beispiel 3 zur 13,14-Didehydroverbin-dung umgesetzt. Somit wird jede der vorliegend beschriebenen 13,14-Didehydro-PGFa-artigen Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 3 durch Wahl des geeigneten PGFa-Ausgangsmaterials hergestellt.
Beispiel 4
15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester
(Formel CLXXXII: Ri und Rs = Methyl, R3 und R4 von Li und Rö von Mi = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Rs = Wasserstoff, Yi = C=C-, Zi = cis-CH=CH-(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata F und G.
A. Eine Lösung von 0,142 g 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester (siehe Beispiel 3) in 18 ml Aceton von -45°C wird mit 0,6 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Nach 2Vi Stunden werden 2,1 ml weiteres Reagens zugegeben und die Reaktion wird noch 5 Stunden fortgesetzt. Das resultierende Gemisch wird dann mit vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt(15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester-11 -trimethylsilyläther).
B. Das gemäss Teil A erhaltene Öl wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,26 g Chromtrioxid in 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Pyridin von 0°C zugegeben. Dieses Oxidationsgemisch wird dann bei 0°C 5 Minuten und bei Raumtemperatur 10 Minuten lang kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wird durch Silikagel filtiert, das Methylenchlorid wird abgedunstet und man erhält 0,103 g 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester der Formel CLXXIII.
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C. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil B in 20 ml Methanol wird mit 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure behandelt und 5 Minuten bei 0°C und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit 0,2 m-Natriumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,082 g rohe Titelverbindung erhalten werden.
Nach obigem Verfahren wird auch das 15-Epimer erhalten.
Für den 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester zeigt das Massenspektrum einen Grundpeak bei 407,2981 und weitere Peaks bei 522,491,451,432,361,307,277 und 187. Für das 15-Epimer wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1,1,1 -3,2,1,48,3,68,4,1 -4,7 und 5,3-5,65 beobachtet; das Massenspektrum zeigt Peaks bei 507,2981,522,491,451, 432,361,307,277 und 187; charakteristische IR-Absorp-tionen bei 3300,2257 und 1740 cnr'.
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 werden die verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 3 beschriebenen 13,14-Dide-hydro-PGF-artigen Verbindungen in die entsprechende 13,14-Didehydro-PGE-Verbindungen überführt.
Beispiel 5
15-Methyl-13,14-didehydro-PGFia-methylesteroder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata E und G.
A. Eine Lösung von 8,5 g PGFia-Methylester in 60 ml Dioxan wird mit 6,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzo-chinon behandelt. Die Reaktion läuft 21 Stunden, dann wird die Suspension filtriert und der Filterkuchen wird mit Dioxan gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrieben und abfiltriert, das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit, wobei man 11,6 g rohen 15-Keto-PGFio-methylester erhält. Das Rohprodukt wird an 450 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (1:1), wobei 7,04 g reine Verbindung erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 0,89 g, 1,05-2,05,2,05-2,75, 3,20-3,8,3,67,6,13 und 6,760.
B. Eine Lösung von 7,07 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 40 ml Pyridin wird mit 6,3 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur 3 Stunden ablaufen gelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 11,4 g eines viskosen Öls erhalten werden. Dieses wird an 200 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (85:15). Dabei erhält man 10,76 g reinen 15-Keto-9,l 1-dibenzoyl-PGFia-methylester; NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,5-1,80,2,0-2,3,2,3-2,7,3,63, 5,1-5,65,6,26,6,92,7,2-7,7 und 7,8-8,28.
C. Zu einer Lösung von 4,77 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine Lösung von 8,3 Millimol Brom in 30 ml Tretrachloräthan zugetropft. Die Färbung verschwindet nach 10 Minuten. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingeengt und man erhält 5,0 g 13,14-Dibrom-9,l l-dibenzoyl-15-keto-PGFia-methylester; NMR-Absorptionen bei 0,9,1,10-2,0, 2,0-3,3,3,65,4,4-4,95,5,08,5,45-5,85,7,01-7,8 und 7,9-8,25.
D. 2,56 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 18 ml Pyridin werden 1 Stunde auf 90 bis 95°C erwärmt. Dann wird die resultierende dunkelgrüne Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 5%iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt und man erhält dabei 9,0 g Rohprodukt Das Rohprodukt wird an 210 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (85:15). Dabei werden 5,5 g reiner 14-Brom-9,l l-dibenzoyl-15-keto-PGFia-methylester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92, 1,1-2,0,2,0-2,6,2,6-3,1,3,64,5,1-5,7,7,12,7,2-7,7 und 7,8-8,75.
E. Eine Lösung von 0,43 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf -78°C abgekühlt und mit 1,6 ml ätherischem Methylmagnesiumbromid in
10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3'/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Diäthyläther und gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergeben 0,43 grohen (15RS)-15-MethyI-14-brom-9,l 1-diben-zoyl-PGFia-methylester. Beim Chromatographieren an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Benzol in Aceton (97:3) erhält man 0,280 g reines Produkt, NMR-Absorptionen bei 0,83, 1,0-2,0,1,47,2,0-3,4,3,63,5,0-5,8,6,13,7,2-7,7 und 7,8-8,25.
F. Eine Lösung von 0,28 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E in 15 ml Methanol wird mit 0,1 g Kaliumcarbonat behandelt. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Dabei erhält man 0,197 g rohes deacyliertes Produkt. 0,19 g dieses Rohprodukts werden an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (85:15), wobei 43 mg
14-Brom-15-methyl-PGFia-methyIester und 40 mg 15-epi-14-Brom-15-methyl-PGFia-methylester erhalten werden. Für das (15S)-Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1,1,45,2,1-2,7,3,67,3,7-4,4 und 5,925 beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 426,395 und 372. Für die
15-epimere Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,88,1,10-2,1,1,45,2,1-2,5,2,5-3,3,3,67,3,8-4,4 und 5,975 beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 408 und 329.
G. Eine Lösung von 0,37 g Kalium-tert.-butylat in 15 ml tert.-butanol wird mit 0,36 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F behandelt. Nach 3 Vi Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit l%iger wässriger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther und Benzollösungen extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt,
wobei 0,35 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird an Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 40% Äthylacetat in Benzol, wobei man 78 mg 15-Methyl-13,14-dide-hydro-PGF2a erhält.
Beim Verestern des Produkts gemäss vorangehendem Abschnitt mit Diazomethan erhält man nach dem Chromatographieren an Silikagel unter Eluieren mit 12% Aceton in Methylenchlorid 38 mg der reinen Titelverbindung vom F. 50°C, Peaks im Massenspektrum bei 598,583,527,508,469, 411,217 und 187, charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2220 cm*1. Nach dem Verfahren von Teil G werden 0,362 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGFia-methylester zu 30 mg der 15-epimeren Titelverbindung umgesetzt, NMR-Absorptionen bei 0,9,1,45,2,1-2,4,3,67 und 4,0-4,45, Peaks im Massenspektrum bei 598,583,508,493,477,469,411,217
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und 187; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2240 cm-1.
Beispiel 6
13,14-Didehydro-PGFia-methylester oder dessen 15-Epimer.
A. 0,44 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol von -35°C werden mit einer Lösung von 5,04 g des Reaktionsprodukts gemäss Beispiel 28, Teil D und Methanol behandelt. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben, es wird mit Diäthyläther verdünnt und dann wird eiskalte 0,2 m-Schwefelsäure zugegeben. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand aus 5,0 g 14-Brom-(15RS)-9,l 1-dibenzoyl-PGFia-me-thylester wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,0,1,0-1,9,1,9-2,3,2,3-3,3, 3,63,3,9-4,3,5,0-5,6,6,02,7,2-7,7 und 7,2-8,25.
B. Eine Lösung von 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 20 Stunden bewegt. Die resultierende Suspension wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 4,52 g des rohen, epimer gemischten deacylierten Produkts. Die obige wässrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,45 g der freien Säure des epimer gemischten acylierten Produkts erhält. Diese Säuren werden mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert und die vereinigten Methylesterfraktionen werden zusammen an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (7:3), wobei 1,38 g 14-Brom-PGFja-methylester und 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGFia-methylester erhalten werden. Für die (15S)-Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1,1,1-2,0,2,0-2,6,2,6-3,5,3,68,3,75,4,4 und 5,855 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 414,412,360,358,351,333,279 und 278.
Für das 15-epimere Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,10,1,1-2,0,2,0-2,5,2,5-3,5,3,68,3,8-4,5 und 5,885 beobachtet, das Massenspektrum dieser Verbindung zeigt Peaks bei 360,258,333,279 und 278.
C. Eine Suspension von 50% Natriumhydrid (0,7 g) in
10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 1,3 ml tert.-Butanol behandelt und gerührt, bis das Aufschäumen aufhört. Dann wird eine Lösung von 1,38 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Diäthyläther (1:1) verdünnt und mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung in Wasser versetzt. Dann werden die Phasen getrennt, die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird mit Diazomethan verestert. Der resultierende rohe Ester (1,13 g) wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methy-lenchlorid in Aceton (7:3). Dabei erhält man 0,61 g der reinen Titelverbindung vom F. 68°C, NMR-Absorptionen bei 0,90, 1,1-2,0,2,0-3,0,3,0-3,9,3,68 und 4,0-4,455; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740,2250 und 3200 bis 3600 cm-1; Peaks im Massenspektrum bei 322,319,306,297, 295,294,279,278,276,250 und 222.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 werden 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGFia-methylester in 0,53 g 15-epi-13,14-Dide-hydro-PGFia-methylester überführt, NMR-Absorptionen bei 0,90,1,1-2,0,2,0-3,4,3,68 und 3,9-4,75; charakteristische
IR-Absorptionen bei 1740,2250 und 3450; Peaks im Massenspektrum bei 350,337,332,319,306,297,295,294,279,278, 276,250 und 222.
s Beispiel 7
13,14-Didehydro-PGEi -methylester oder dessen 15-Epimer.
A. Eine Lösung von 0,22 g 13,14-Didehydro-PGFia-me-io thylester (siehe Beispiel 6) in 18 ml Aceton von -45°C wird mit 0,8 ml Trimethylsily Idiäthy lamin behandelt und das resultierende Gemisch wird 3'/2 Stunden gerührt. Dann werden weitere 0,8 ml Silylierungsmittel zugesetzt. Nach 45 Minuten erfolgt Zusatz von Natriumbicarbonatlösung und is das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 0,34 g rohen 13,14-Didehydro-PGFia-methylester-l 1,15-bis(trimethylsilyläther).
20 B. 0,6 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 25 ml Methylenchlorid von 0°C werden mit 0,5 g Chromtrioxid, 40 ml Methylenchlorid und 0,8 ml Pyridin behandelt. Die Oxidationsbedingungen (0°C) werden 5 Minuten beibehalten, dann lässt man weitere 10 Minuten auf Raumtempe-2s ratur erwärmen. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und durch Silikagel filtriert. Das Eluat wird eingeengt und ergibt0,41 grohen 13,14-Didehydro-PGE l -methylester-11,15-bis(trimethylsilyläther).
so C. Das Produkt gemäss Teil B wird mit einem Gemisch aus Methanol, Wasser und Essigsäure (20:10:1,31 ml) vereinigt. Man lässt die Reaktion 5 Minuten bei 0°C und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther 35 extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,33 g der rohen Titelverbindung erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 40 Methylenchlorid in Aceton (9:1), wobei 80 mg reiner 13,14-Didehydro-PGEi-methylester vom F. 46°C erhalten werden. NMR-Absorption bei 0,9,1,1-2,05,2,05-3,4,3,67 und 4,0-4,65, Peaks im Massenspektrum bei 348,320,319,295, 292 und 263. Das IR-Spektrum zeigt charakteristische 45 Absorptionen bei 1675,1740,2220 und 3400 cm-1.
Nach dem Verfahren von Beispiel 7, Teil A, B und C werden 130 mg 15-epi-13,14-Didehydro-PGFia-methylester in 26,5 mg der 15-epi-Titelverbindung überführt; charakteri-50 stische IR-Absorptionen bei 1740,2225 und 3450 cm-1, Peaks im Massenspektrum bei 348,320,319,317,295,292 und 263.
Beispiel 8
13,14-Didehydro-PGFia oder dessen 15-Epimer.
55
6,79 g Kalium-tert.-butylat in 45 ml tert.-Butanol und 8 ml Methanol werden mit 3,02 g 14-Brom-PGFia (siehe Beispiel 6) 25 Stunden umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter «o 8%iger Phorphorsäure gewaschen, worauf die Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert und dann mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,86 g Titelverbindung vom 65 F. 74 bis 75°C erhalten werden. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 642,3961 und weitere Peaks bei 627, 571,552,537,481 und 436; charakteristische IR-Absorptionen bei 3150 bis 3525,2700,2220,1710 und 1680 cm-1.
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Nach dem Verfahren des vorangehenden Abschnitts erhält äther gegossen. Das Gemisch wird mit Benzol verteilt, mit man aus 1,84 g 15-epi-14-Brom-PGFia als Ausgangsmaterial Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. 1,46 g 15-epi-13,14-Didehydro-PGFia vom F. 95 bis 96°C; Der Rückstand wird mit überschüssigem Diazomethan in NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1,1,1 -1,9,2,0-2,8 und Äther verestert. Der rohe Methylester wird an 10 g Silikagel
3,9-4,75, Grundpeak im Massenspektrum bei 642,4021 und s chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und weitere Peaks bei 627,571,552,537,481 und 217; das Infra- Aceton (75:35). Dabei werden 0,016 g der Titelverbindung rotspektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 3150 erhalten, bei welcher eine charakteristische IR-Absorption bis 3300,2700,2220,1725 und 1700 cm-'. (-C=C-) bei 2250 cnr1 beobachtet wird; Peaks im Massen spektrum bei 327,320,304,303,302,295,284,263,247,245, Beispiel 9 !» 235,227 und 57.
13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-PGF2a-methylester. Ver- Nach dem Verfahren von Beispiel 9 werden sämtliche der gleiche Schema G. vorstehend beschriebenen 14-Halogen-11 -deoxy-PGFa-
artigen Verbindungen in die betreffenden 13,14-Didehydro-
Eine Lösung des Reaktionsprodukts von Präparat 7 in 11 -deoxy-PGFa-Produkte überführt.
10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 40 mg Kalium-tért.-butylat is Ferner werden nach dem Verfahren der obigen Beispiele bei Raumtemperatur 28 Stunden umgesetzt. Die resultierende die verschiedenen 13,14-Didehydro-11 -deoxy-PGFa-artigen Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und dann in ein Produkte in die 13,14-Didehydro-l 1-deoxy-PGE-Produkte
Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyl- umgewandelt.
B
Claims (8)
- 630 8982PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga der FormelCHs-Zx-COORi bedeutet, worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrestmit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s 0 oder die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, wobei die einzelnen s Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dannYirrMi LiCLXXXII10:OT(T).worin D einen der ResteHOH9oder bedeutet,Yi -D=C- ist,Zi einen der Reste(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,(7) -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2-,(8)-(CH2)3-0-(CH2)g-,darstellt,worin g die Zahl 1,2 oder 3 ist, R7 einen der Reste(1) -(CH2)m-CH3,oder(4) cis-CH=CH-CH2-CH3,bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind,Mi oderRs \)R620R5RÖ,ist, worin Rs und Rö Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und Rö nur dann 25 Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,Li/XR3 R4,30oder ein Gemisch aus35und40R3R3R3ist, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, und Ri Wasser-45 Stoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo-alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch so zulässiges Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelCH2-Z1-COOR155CLXXX i65worin D, Ri, R7, Li, Mi und Zi weiter oben definiert sind und Zi weiter oben definiert sind und Y2 den Rest trans -CH = C(HaI) -bedeutet, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist, dehydrohalo-3630898geniert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoffist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, in die entsprechenden Ester überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, zur freien Säure verseift.
- 4. Verfahren zur Herstellung von C2-C8-Alkanoaten von neuen Prostaglandin-Analogen der FormelCHz-Zx-COORi"irrMi Li worin D einen der Reste HOHqHOoder(3)-ch*oder(4) cis-CH=CH-CH2-CH3,bedeutet, worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff-io atomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s 0 oder die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dannISCLXXXII20bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind,Mi25Rs or6oder/ Rs^\)R6,30ist, worin Rs und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und Rô nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,LiR3R4,bedeutet,Yi-CsC-ist,Zi einen der Reste(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,(4)-(CH2)3-(CH2)g-CH2-,(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,(7) -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2-,(8)-(CH2)3-0-(CH2)g-,darstellt,worin g die Zahl 1,2 oder 3 ist, R7 einen der Reste(l)-(CH2)m~CH3,(2) -O40-"XR3 R4,oder ein Gemisch aus45R3 R4,und50R3ist, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, 55 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, und Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo-alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 60 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbin-65 dung der Formel CLXXXII herstellt und diese mit einem C2-C8-Acylierungsmittel umsetzt.
- 5. Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga der FormelCHa-Zi-COORxY.-jj-j-WMi LiCLXXXII Aworin einen der Reste 0oder bedeutet,Y i -C=C- ist,Zi einen der Reste(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CHz-3(4)-(CH2)3-(CH2)g-CI-k-,(5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,(7) -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2-,(8) -(CH2)3-0-(CH2)g-,(9) ■—j^^jj—CH2-(CH2)g- oder0-(CH2)g-,darstellt,worin g die Zahl 1,2 oder 3 ist, R7 einen der Reste(l)-(CH2)m-CH3,bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind,Mi oderRs ÌDRe-vR*5ORß,10 ist, worin Rs und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und R6 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,Li1520 oder ein Gemisch aus und25RsR3RsFjÌl4,'^U*4,-XR4,ist, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Mass-30 gäbe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, und Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo-alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 35 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel CLXXXII herstellt und anschliessend die 40 C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxidiert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vor-45 liegen, in die entsprechenden Ester überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, zur freien Säure verseift.50oder(4) cis-CH=CH-CH2-CH3,bedeutet, worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s 0 oder die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann■oV
- T).
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