CH642063A5 - Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist. Download PDF

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CH642063A5 CH249482A CH249482A CH642063A5 CH 642063 A5 CH642063 A5 CH 642063A5 CH 249482 A CH249482 A CH 249482A CH 249482 A CH249482 A CH 249482A CH 642063 A5 CH642063 A5 CH 642063A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga, bei welchen die Carbonyl-gruppe am C-9 durch eine Methylengruppe ersetzt ist. Diese erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analogen zeigen normalerweise prostaglandinartige Wirkung, und sie sind daher für die gleichen pharmakologischen Zwecke wie die Prostaglandine verwendbar. Zu den Verwendungszwecken gehören beispielsweise die Erniedrigung des Blutdrucks, die Einleitung der Wehen, Regulierung des Empfängniszyklus, die Anwendung der antisekretorischen Wirkung und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Analoga einiger bekannter PGE-Verbindungen, die sich von diesen darin unterscheiden, dass sie am C-9 eine Methylengruppe besitzen.
Zu den bekannten PGE-Verbindungen gehören z.B. Prostaglandin Ei (PGEi), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin E3 (PGE3) und Dihydroprostaglandin Ei (Dihydro-PGEi).
Jede dieser bekannten PGE-Verbindungen ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist:
x00h
vergleiche Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl]heptan-säure.
Die bekannten PGE-Verbindungen haben beispielsweise folgende Formeln:
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cooh
Dihydro-PGEi h oh
25 In den obigen Formeln wie auch in späteren Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfi-30 guration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Durch eine Wellenlinie (~) wird die Bindung der Substituenten in a- oder ß-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemischs aus a- und ß-Konfiguration wiedergegeben.
Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in 35 obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Bezüglich der Stereochemie der Prostaglandine wird auf Nature 212,38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-9, C-15 und dergleichen beziehen sich auf die Kohlenstoffatome im Prostaglandin-Analogen, die sich in einer Stellung befinden, die der entspre-40 chenden Stellung in der Prostansäure entspricht.
Die Moleküle bekannter Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von 2 enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdre-45 hend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion 50 derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild jeder Formel gibt das andere Enan-tiomere dieses Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enan-tiomerer Moleküle, und man benötigt eine der Formeln und 55 deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung «PG» die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie 60 PGEi aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort «razemisch» oder die Bezeichnung «dl» dem Pro-staglandinnamen vorangestellt.
Unter einem prostaglandinartigen Produkt wird jedes 65 Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke brauchbar ist, die vorliegend den Prostaglandinen zugeschrieben werden.
Die vorliegenden Formeln, die ein prostaglandinartiges
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Produkt oder ein Zwischenprodukt zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts wiedergeben, stellen jeweils das Stereoisomer dieses prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben dar, bzw. das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts führt.
Unter einem «Prostaglandin-Analogen» wird dasjenige Stereoisomere eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Gibt eine Formel eine prostaglandin-artige Verbindung wieder, so bezieht sich der Ausdruck Pro-staglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.
Die oben erwähnten PGE-Verbindungen, ihre Ester, Acy-late und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Sie eignen sich aus diesem Grund für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Phar-macol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.
Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen
(a) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),
(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),
(c) die Bewirkung lipolytischer Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),
(d) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibi-toren,
(e) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(f) das Abschwellen der Nasenräume,
(g) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen), verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,
(h) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren des Östrus und Menstruationszyklus und
(j) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermis-zellen und Keratin bei Tieren.
Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten PGE-Verbindungen zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten PGE-Verbindungen sind brauchbar zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/
Minute, oder sie werden in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 j-ig/kg Körpergewicht/Tag gegeben.
Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten PGE-Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornal-kaloiden einschliesslich ihrer Derivate und Analogen. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 \ig/kg Körpergewicht/Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.
Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus.
Die PGE-Verbindungen, von denen vorstehend erwähnt wird, dass sie bei Säugetieren einschliesslich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermässige Magensekretion vermindern oder vermeiden auf diese Weise die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 (ig/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Pro-staglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-synthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dass die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGEi, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEi und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird.
Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indometacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.
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Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal geben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist möglich. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.
Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetieres auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/ Darm Wirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.
Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten PGE-Verbindungen eignen sich beispielsweise als Bron-chiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/ Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1- bis 4mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638.
Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 (ig bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.
Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bezeichneten PGE-Verbindungen vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten die Thrombusbildung bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyper-lipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Diese PGE-Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.
Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten PGE-Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer
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Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzer-rungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht.
Die PGE-Verbindungen wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittelung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.
Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten PGE-Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen, (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach aussen bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstossung von Homografts.
Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmässig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von 5 bis 25 cm2 Fläche arbeitet zweckmässig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 50 ug/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymycin, Baci-tracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidste-roiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methyl-prednisolon und Fluprednisolon, wobei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.
9,11 -Dideoxy-9-methylen-PGFi und -PGF2 sind aus der US-PS 3 931 299 bekannt.
Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel CVI
cha-zi-nh-coor oh worin
Yi trans-CH=CH-, -C=C~ oder -CH2CH2-, Mi
Rs OH
oder
Rs OH
wobei Rs Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R3 R4,
R.3 R4,
oder ein Gemisch aus
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R.3 TR.4 und
R.3 XNVNSR4,
wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,
Zi
(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,
einen Esterrest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel h2c
CH2-Z1-COOH
1-c— c-r7 I! il
Ml Li
(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,
(8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-,
-j^jj-CH2-(CH2)g-
(9)
(10) -^v°-(ch2)g wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und Rt
(1) -(CH2)m-CH3,
oder
(2)
(5)
oder
-/X ;
-°i3
bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, und Ri worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 obige Bedeutungen besitzen, mit 15 den entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylestern der Chlorameisensäure in Gegenwart einer organischen Base in Verbindungen der Formel CII
20
h2c
0
II il
^CHa-Zx-C-O-C-Rs
25
CII
worin Yi, Mi, Li, Zi und und R7 obige Bedeutungen besitzen, und R9 eine Acylschutzgruppe bedeutet, umsetzt, diese Verbindungen mit Natriumazid in Verbindungen der Formel CV
35
h2c
40
45
\\ ©O
ch2-zi-c-N=n=n
CV
y i-c c -ry
11 11
M, U
wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann
_ /(T)S
worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt, und diese Verbindungen mit einer den Esterrest Ri 50 abgebenden Verbindung, vorzugsweise mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituierten Phenol, umsetzt.
Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel CVII
h2c
CVI !
ch2-z!-nh2
y i-c— c-rr il h
Li Mi worin Yi, Mi, Li, Zi und R? weiter oben definiert sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel CVI
9
642 063
KzC
OH
CHa-Zx-NH-c00*!
Y j-C—C-Rt
' Il 11
Mi U
evi worin Yi, Mi, Li, Zi, Rî und Ri weiter oben definiert sind, gemäss dem ersten erfindungsgemässen Verfahren herstellt und anschliessend mit einer starken Base bei Temperaturen oberhalb 50°C behandelt.
Das dritte erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel CIX
CIX
H2c
✓ chs-Zi-nh-cooï^
Yi-C— C-RT
11 H
Mi Li worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 weiter oben definiert sind, und L2 obige Bedeutung besitzt, reduziert, und diese Verbindungen mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester umsetzt. Das vierte erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung 5 von Verbindungen der Formel CX
h2c ch2-zi-nl2i3
cx s
l
-r-
/CHa-Zi-NLaCOORi yi-c—c-rt
II II
Mi Li worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 in Anspruch 1 definiert sind, L2 einen Alkylrest mit 1 Kohlenstoffatom darstellt, und Ri' Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet, darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel CVI
worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 weiter oben definiert sind, und L2 und L3 je einen Alkylrest mit 1 Kohlenstoffatom darstellen, 20 ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel CIX
h2c
25
30
cix
/CH2-Zi-Nl2C00Ri
"yi-c— c-rt h ii hi Li
35 worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 weiter oben definiert sind l2 obige Bedeutung besitzt, und Ri' weiter oben definiert ist, gemäss dem dritten erfindungsgemässen Verfahren herstellt und anschliessend diese Verbindungen reduziert.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-40 Analogen werden alle als 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artige Verbindungen bezeichnet aufgrund der Cyclopentanring-struktur cvi h2c
45
50
worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 weiter oben definiert sind, und Ri ' obige Bedeutung besitzt, aber weder Wasserstoff noch ein Kation ist, gemäss dem ersten erfindungsgemässen Verfahren herstellt und erhaltene Verbindungen in Verbindungen der Formel CVIII
H2C
ch2-zì-NHL2
Yi-C—C-Rt il li Li Mi
CVI I I
Diejenigen Prostaglandin-Analogen, bei denen Zi cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-55 CF2- bedeutet, werden als PG2-Verbindungen bezeichnet. Die Verbindungen mit dem an zweiter Stelle genannten Rest sind ausserdem 2,2-Difluor-PG-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen, da in diesem Fall die durch 60 die Carboxylgruppe terminierte Seitenkette anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGEi 8 oder 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die C-2- und C-3-Stellung eingeschoben betrachtet. Sie erhalten daher die Bezifferungen C-2a und C-2b, wobei von 65 der C-2- zur C-3-Stellung gezählt wird.
Bedeutet Zi einen Rest -(CH2)3-(CH2)g-CH2- oder-(CHn)3-(CH2)g-CF2, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um PGi-Verbindungen. Bedeutet g die
642 063
10
Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum «2a-homo»- und «2a,2b-dihomo»-Verbindungen vor.
Bedeutet Zi den Rest-CH2-0-CH2-(CH2)8-CH2-, so werden diebetreffenden Verbindungen als «5-Oxa-PGi»-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Ver-bindungen. Bedeutet Zi den Rest -O^C-CH2-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so liegen «5,6-Didehydro-PG2»-Verbindungen vor, Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen.
Bedeutet Zi den Restcis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so liegen «cis-4,5-Didehydro-PGi »-Verbindungen vor. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen.
Bei neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, in welchen Zi oder f \cH2-(CH2)g-
bedeutet, handelt es sich um 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-PG-Ver-bindungen, falls g die Zahl 1 ist. Ist g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum «2a-homo» oder «2a,2b-dihomo»-PG-artige Verbindungen vor.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analogen, die in C-13/C-14-Stellung einen der Reste -CH2CH2- oder -C=C-besitzen, werden als 13,14-Dihydro-oder 13,14-Didehydroverbindungen bezeichnet.
Bedeutet R? den Rest -(CH2)m-CH3, worin m die oben angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um «19,20-dinor»-, «20-nor»-, «20-Methyl»- oder «20-Äthyl»-Verbin-dungen, falls m die Zahl 1,2,4 bzw. 5 ist.
Bedeutet R7 den Rest worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, so erhalten die betreffenden Verbindungen die Bezeichnung «17-Phenyl-18,19,20-trinor»-Verbindungen, wenn s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so liegen « 17-(substitu-iert-Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungen vor.
Bedeutet R7 den Rest
-0
worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während weder R3 noch R4 einen Methylrest darstellen, so handelt es sich um «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen, wenn s die Zahl 0 ist. Ist s die Zahl 1,2 oder 3, so liegen «16-(substituiert-Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen vor. Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder sind beide Reste R3 und R4 Methylgruppen, so sind die Verbindungen mit obigem Rest Rj « 16-Phenoxy- oder 1 ó-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor»- oder « 16-Methyl-16-phenoxy- oder -16-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbindungen.
Ist mindestens einer der Reste R3 oder R4 kein Wasserstoff (abgesehen von obigen 16-Phenoxy Verbindungen), so handelt es sich um 16-Methylverbindungen (ein Rest R3 oder R4 ist Methyl), 16,16-DimethylVerbindungen (beide Reste R3 und R4 bedeuten Methyl), 16-Fluorverbindungen (einer der Reste R3 oder R4Ìst Fluor), oder 16,16-Difluorverbindungen (R3 und R4 bedeuten beide Fluor). Diejenigen Prostaglandin-analogen, bei welchen R3 und R4 voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Dementsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich (16S) und (16R). Die Erfindung betrifft auch die C-16-epimeren Gemische, die mit (16RS) bezeichnet werden.
Bedeutet Rs eine Methylgruppe, so liegen 15-Methylver-bindungen vor.
Beim 13,14-Dihydro- oder 13,14-Didehydroderivatdes PGEi aus Säugetiergeweben stellt die S-Konfiguration am C-15 a-Konfiguration dar, wenn man der Übereinkunft folgt, nach welcher die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga vorstehend dargestellt sind. Das (15R)-PGEi besitzt nach der Regel, die bei der Darstellung der vorliegenden Prostaglandine verwendet wurde, die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration. Auch bei den entsprechenden (15R)-13,14-Dihydro- oder -13,14-Didehydro-PGEi-Verbindungen hat bei Anwendung dieser Regel zur Darstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin* Analogen die 15-Hydroxylgruppe ebenfalls ß-Konfiguration. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prosta-glandin-Analogen, deren 15-Hydroxylgruppe gleiche absolute Konfiguration wie (15R)-13,14-Dihydro- oder -13,14-Didehydro-PGEi besitzt, werden daher als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt die Bezeichnung « 15-epi», so handelt es sich um Verbindungen mit gleicher absoluter Konfiguration der 15-Hydroxy- oder 15-Methoxygruppe wie beim 15(S)-13,14-Dihydro- oder-13,14-Didehydro-PGEi, das heisst um 15a-Hydroxy-Konfiguration.
Wie aus dem vorangegangenen ersichtlich, werden also die neuen erfindungsgemäss herstellbaren PG-Analogen nach dem System von Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17,911 (1974) benannt.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethyl-cyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclo-pentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert -Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclo-hexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyl-äthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthyl-phenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
Beispiele für Reste der Formel worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propyl-phenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlor-phenyl)-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)-Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-chlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m-oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4-oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung besitzen.
Insbesondere die erfindungsgemäss herstellbaren 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen insofern, als sie für die vorstehend den PGE-Verbindungen zugeschriebenen Zwecke verwendet werden können, und zwar in gleicher Weise wie die beschriebenen PGE-Verbindungen.
Alle vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen verursachen mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen diese Prostaglandine ausserdem eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. Ferner sind wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analogen häufig zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses geeignet.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analogen, insbesondere der nachste642063
henden bevorzugten PG-Analogen, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, dass die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analogen werden daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen Ri vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.
Die chemische Struktur der erfindungsgemäss herstellbaren neuen 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Umlagerung als die entsprechende PGE-Verbindung, und diese neuen Verbindungen zeigen daher eine überraschend erhöhte Beständigkeit und Lagerfähigkeit.
Bedeutet Xi den Rest -COORi, so werden die erfindungsgemäss herstellbaren neuen PG-Analogen für die obigen Zwecke vorzugsweise in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Bei Verwendung von Estern bewegt sich der Esterrest innerhalb der Definition von Ri. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption durch den Körper oder das Versuchstiersystem , ferner geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester wegen verlängerten Wirkung im Körper oder Versuchstier.
Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandinanalogen sind vorzugsweise solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich normalerweise vom primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dime-thylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triiso-propylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecyl-amin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclo-hexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642063
12
Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterozyklische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Pipe-razin und deren niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Met-hylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpipe-ridin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di-undTriäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthano-lamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1 -propanol, Tris(hydroxymethyl)amino-methan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diät-hanolamin, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylgluco-samin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Weitere geeignete Aminsalze sind Salze mit basischen Aminosäuren wie Lysin und Arginin.
Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quater-näre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phe-nyltriäthylammoniumion und dergleichen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen PG-Analogen werden für die obigen Zwecke vorzugsweise in Form der freien Hydroxylverbindungen verwendet oder nach Überführung der Hydroxylgruppen in niedere Alkanoatreste wie z.B. den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- oder Octanoyloxyrest oder verzweigtkettige Isomere dieser Reste. Besonders bevorzugt werden die Acetoxyverbindungen. Die Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe sowie die Alkanoyloxyverbindungen werden wie vorstehend beschrieben als freie Säuren, Ester oder Salze verwendet.
Wegen einer optimalen Kombination biologischer Wirkung, Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Erfindung bevorzugt.
Vorzugsweise ist in der durch die Carboxylgruppe terminierten Seitenkette g die Zahl 1 oder 3, insbesondere die Zahl 1, das heisst es liegt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine vor. Weist die andere Seitenkette einen Rest -(CH2)m-CH3 auf, so bedeutet m vorzugsweise die Zahl 3. Ist R7 einer der Reste oder ch2
-G^
(T).
oder darstellt, sind vorzugsweise Rj, Rt und Rs sämtlich Wasserstoffatome.
io Ferner liegt die 15-Hydroxylgruppe vorzugsweise nicht in 15-epi-Konfiguration vor, d.h. dass diese Hydroxylgruppe bevorzugt a-Konfiguration aufweist.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die 15 obigen Bevorzugungen beziehen sich ausdrücklich auf jede allgemeine Formel von vorliegend offenbarten Prosta-glandin-Analogen. Diese Bevorzugungen beschreiben somit z.B. bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel von Prostaglandin-Analogen, die in den nachstehenden Tabellen 20 enthalten sind.
Die folgenden Schemata beschreiben Methoden, nach denen die neuen Prostaglandin-Analogen und die Ausgangsverbindungen hergestellt werden können:
25
30
35
40
45
50
Schema A
u
A
ria
XXI
CH0
0
A
XXI l
/
c=c
Ri s
H'
H
■C-C-Rr
Ii ü
0 Li so ist s vorzugsweise die Zahl 0 oder 1, während T Chlor, 55 Fluor oder den Trifluormethylrest bedeutet.
In denjenigen Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder Fluor bedeutet, ist Rs vorzugsweise Wasserstoff. Bedeutet Rs die Methylgruppe, so sind R3 und R4 vorzugsweise beide Wasserstoffatome. In Ver- 6o bindungen, in denen R7 einen der Reste
(T>.
65
V
XXI I I
Y2-£-C-RT
'fili
Li
642063
Schema m**""®"*0 ^
642063
14
Schema A (Fortsetzung)
H9
XXXI I
CH2-CH20H
■y2-c—c-r7 Ria H II ms u
Y
H9
L_^--(CH2)2-0-(CHa) -CHa-COORi
*y2-c—c-r7 ßl8 Ii Ii
Ms Li
/H
xxx m xxx IV
H9 ^c=c^
" ( ch2)n x(ch2)n.2-(ch2)g-c(r2)2-c00ri
XXXV
-•Ya-C—C-Rt ria, ü ii ms li
1
ho l..-(ch2)4-(gh2)g-c(r2)2-c00ri
V^VY2-C—C-R t Ris il ii 18 1 ms li
1
XXXV l
^ VL x'CHa-Za-COORi
V^^Ya-C—C-Ry Ria, II II"
Mq LI
XXXVII
8
'CHa-Za-coori y2-c—c-r7
ii ir mi li
XXXVIIl
15
642063
HO \
Schema B
CHa-Zs-COOR!
-Yz-C—C-R7 • Rs II H
M5 Li
1
R9Ç
^-CH2-Za-C00Ri
Vk
, v'Tfi-
M4 LI
J
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RgO
RlQ
I
^CHa-Zs-COORi i-C—C-Rt
II II
M4 LI
Hp
XLI
i
Rs
10
I-
Schema B (Fortsetzung)
CHa-Zs-COORi
Y1 - C—C~R7.
Il II
Ms Li
15 H9
CH2-Z5-COORI
XL" - L ^Yl"n ii"R7
Mi 9 L,
I
25
0
CHa-Zs-COORi
30 r ^Yi-C—C-R7
Ras II II
XL! I ! M19 Li
V
0
CHa-Zs-COORi
/ 'Yi -C—C-R7 Rs II II
45 . Mi Li
XLI V
XLV
XLVI
XLVlt
Schema C
LI
HO
LI I
642063
16
Schema C (Fortsetzung)
roo li l 1
*
I! li
0 Li
LI V
Z3-(CH2) -COORi 9
I
y2-c-c-r7 II II
0 Li l.V
z3-(CH2)q-c00ri
Ms Li
LVI
HO \
HO
CH2
y2-c—c-r7 Il Ii
Mi Li
Z3-(CH2)g-C00Ri
LV ! I
17
642063
Schema C (Fortsetzung)
*y2-c—c-r7
1! II
mi g li *
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y2-c—c-r7 M II
mi 9 li
LIX
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HO
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II II. Mi Lt
LX
Z3-(CH2) -COORi 9
, Yi-C—C-R7
RsO II Ii
M4 LI
*
LX I
0
'CHs
Yi-C—C-R7
II H
Ms Li
Z3-(CH2)g-C00Ri
LXI I
642063
18
Schema C (Fortsetzung)
LXS I l
►Yi-C C-Rr
II H
Mis Li
LX IV
CHz
Yi-
I3-(CH2)g-C00Ri
-C-RT
II
Mi Li
LXV
Schema D
Yi-C C-RT
H I!
Mi 9 Li
LXXl
LXXI I
19
642 063
HaC
3 8
Schema C (Fortsetzung)
.-CHa-U-COORi
Yi-C C-RT
' Il • Il
Mis Li
Schema E (Fortsetzung)
HaC
Rf
-CHa-Zi-COORi
Yi-C—jj-R7
II
Mi Li
Schema E
HaC
OH
x CHa-Zi-COOH
Y!-C— C-R7 M H
Mi Li
I
HaC
HaC
LXXl l l
/
OH
*
CHa-Zx-NH-COORi i-C — C-R7 Il II
Mi Li
I
HaC
LXXl V
Cl
25
30
35
XHa-Zi-NHLa
/
OH
HaC
O O
Il H
^Ha-Zi-C-O-C-Rs
Y i -C —C *k7
Il II
Mi h
Il ©0
CH2-Zi-C-N=N=N
45
Cil HaC
I
CV1
CV! I
CVI I !
50
55
OH
CHa-Zi-NLaCOORi
Yi-C—C-R7
II H
Mi Lt
CJX'
CV
HaC
1
i
OH
Y i -C —C -R7
Il H
Mi L i
V
65
x CHa ~Zi-NLaL3
CX
OH Mi Li
642063
20
In diesen Schemata besitzen Li, L2, L3, Mi, Ri, Rs, R7, Zi, g, m und Y1 die vorstehend angegebene Bedeutung. M4 bedeutet
Rs OR9 oder
Rs ORs wobei Rs die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R? eine Acylschutzgruppe darstellt. Ms bedeutet
H OH,
H OH,
oder ein Gemisch aus SOH
und
CH3 OH.
Me bedeutet
XX
chs or10,
rf'"\>Rio,
oder ein Gemisch aus clsORio,
und
CÎH3 OR10,
wobei Rio eine Schutzgruppe ist. M19 bedeutet cht~ noh,
oder
CHs OH wenn Rs Methyl ist, und N0-Si-(Gi)3
oder H 0-Si-(Gi)3
wenn Rs Wasserstoff ist, wobei Gì die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt.
R2 bedeutet Wasserstoff oder Fluor, Rs bedeutet die Hydroxylgruppe, Rie bedeutet einen Rest -OR9, wobei R9 eine Schutzgruppe gemäss nachstehender Definition ist. Ris bedeutet einen Rest -OR10, wobei Rio die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. R26 bedeutet einen Hydrocarbylrest einschliesslich Alkyl-, Aralkyl- und Cycloalkylresten und dergleichen. Beispiele für derartige Hydrocarbylreste sind der 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tri-
decyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, l-Methyl-3-phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Me-thylphenylrest.
R38 bedeutet den Rest -0-Si-(Gi)3.
Gì bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, wobei im Rest -Si-(Gi)3 die einzelnen Substituenten Gi gleich oder verschieden sein können.
Ro bedeutet eine Acylschutzgruppe. Zu den Acylschutz-gruppen R9 gehören beispielsweise:
(a) der Benzoylrest,
(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Massgabe, dass diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylreste,
(d) der Naphthoylrest,
(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte NaphthoyIreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten in jedem der anneliierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Ringes 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Massgabe, dass die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxyl-gruppenhaltigen Verbindung werden im allgemeinen an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (zum Beispiel Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid, oder Phosphorylchlorid um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)jO (z.B. Benzoesäureanhydrid).
Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids R9Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff angers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60°C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird vorzugsweise in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss eingesetzt.
Beispiele für Reste R9, die in Säuren (R9OH), Anhydriden ((R9>0) oder Acylchloriden (R9CI) zur Verfügung stehen, sind:
der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, 3-oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, 3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
642 063
oder 4-)-ïsopropyïbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylben-zoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Iso-propyltoluyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylben-zoyl-, a-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl-, (2-, 3- oder 4-)-Phen-äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl-, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Di-methyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-,
3-Nitro-2-phenäthylbenzoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Naph-thoylrest, substituierte Naphthoylreste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-l-naph-thoyl-, 2-Isopropyl-l-naphthoyl-, 4,5-Dimethyl-l-naph-thoyl-, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl-, 8-Benzyl-l-naph-thoyl-, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-l-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)-Methyl-l-naphthoyl-,
4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoylrest und der Acetylrest.
Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoyl-chlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heisst Verbindungen der Formel RoCl mit entsprechendem Rest R% verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphor-pentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RsOH, (R<>)20 oder R->C1 keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die Acylschutzgruppen Rs werden gewöhnlich durch De-acylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetall-carbonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C.
Schutzgruppen Rio sind in der Regel solche, die den Wasserstoff einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen werden noch so reaktionsfreudig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschliessend bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranyl-reste, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter anderen
(a) der Tetrahydropyranylrest,
(b) derTetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel
-C(ORu)(Ri2)-CH(Ri3)(Ri4),
worin Rh einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(CH2)a- oder-(CH2)b-0-(CH2)c-, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, unter der Massgabe, dass b + c 2,3 oder 4 ist, und Rm Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
Ist die Schutzgruppe Rm ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man normalerweise das entsprechende Tetrahydropy-ranylätherderivat der Hydroxylgruppen des PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfon-säure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in 5 grossem stöchiometrischem Überschuss, vorzugsweise in 4-bis 10-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50°C beendet.
Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranyl-10 rest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans vorzugsweise 2,3-Dihydrofuran.
Entspricht die Schutzgruppe der Formel
-C(ORl l)(Rl2)-CH(Rl3)(Rl4),
15
worin Ru, R12, R13 und Ri4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vinyläther der Formel
20
C(ORll)(Rl2) = C(Rl3)(R.4),
worin Ri 1, R12, R13 und Rm die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder hete-25 rocyclischen Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C.B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind gewöhnlich bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich 30 wie beim Dihydropyran.
Die Schutzgruppen Rio werden gewöhnlich durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in 35 Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wäss-riger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C.
n bedeutet die Zahl 1 oder 2.
40 Y2 bedeutet trans-CH=C(Hal)-, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, -CH2CH2- oder trans-CH=CH-. Z2 bedeutet cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-C(R2)2-,cis-CH2 -CH=CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-C(R2)2- oder -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, wobei R2 und g die vorstehend 45 angegebene Bedeutung besitzen. Z3 bedeutet die Oxa- oder Methylengruppe, Zs bedeutet -(C=C-CH2-(CH2)g-CH2-oder -CH2-C=C-(CH2)g-CH2- und Z6 -cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-.
so Die Schemata A bis D zeigen bevorzugte Verfahren, nach denen Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga nach Schema E erhalten werden können.
Gemäss Schema A wird der bicyclische Lactonaldehyd XXI, der in beiden optischaktiven und in der razemischen Form bekannt ist, zu PGE- oder 11 -Deoxy-PGE-Verbindungen der Formel XXXVIII umgesetzt. Die einzelnen Stufen des Verfahrens von Schema A sind bekannt.
Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch Wittig-Alkylierung erzeugt, wobei man bekannte oder nach bekannten Methoden herstellbare Rea-gentien verwendet. Das trans-Enon-lacton wird stereospezifisch erhalten, vergleiche D.H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30,680 (1965).
In der Wittig-Reaktion zur Herstellung der Verbindungen XXII werden bestimmte Phosphonate eingesetzt, die der allgemeinen Formel
60
642063
22
O
O'Li
(Ri50)2P-CH2-C-C-R-7,
entsprechen, worin Li und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Ris einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Phosphonate dieser Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe Wadsworth, et al., loc. cit.
Zweckmässig wird der geeignete aliphatische Ester mit dem unter Verwendung von n-Butyllithium hergestellten Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters kondensiert. Man benutzt Säuren der allgemeinen Formel
Li
II
HOOC-CR7
in Form der niederen Alkylester, insbesondere als Methyloder Äthylester. Die Methylester beispielsweise werden leicht durch Umsetzung der Säure mit Diazomethan dargestellt. Bedeutet R7 einen Rest
.(T)s
„H0<f worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R3 und R4 von Li beide aus Wasserstoff bestehen, so sind die entsprechenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxysäuren bekannt oder leicht in bekannter Weise herstellbar. Zu den bekanten Säuren gehören Säuren mit folgenden Resten R17: Phenoxy, (o-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy-, (o-, m- oderp-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m-oder p-)-Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-chlorphenoxy-, (0-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy- und (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy.
Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy- oder (substituiert Phen-oxy)-propionsäuren leicht zugänglich und zur Herstellung von Säuren der obigen Formel geeignet, worin einer der Reste Ri oder R4 von Li Methyl bedeutet und R7 einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest darstellt. Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substituiert-Phenoxy)-propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R7: p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, (4- oder 6)-Chlor-o-tolyloxy-, Phe-noxy-, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy- und m-Tri-fluormethylphenoxy-.
Schliesslich gibt es 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-substitu-iert-phenoxy)propionsäuren zur Herstellung obiger Säuren, worin Rs und R4 von Li beide Methyl und R7 den Phenoxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest bedeuten. Zu diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder 2-(substituiert-phenoxy)propion-säuren gehören Säuren mit folgenden Resten R7: Phenoxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy-.
Weitere phenoxysubstituierte Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer a-halogensub-stituierten aliphatischen Säure oder ihres Esters mit Natrium-phenolat oder einem substituierten Natriumphenolat. Dabei wird das (T)s-substituierte Natriumphenolat z.B. mit der a-chlorsubstituierten aliphatischen Säure oder ihrem Alkylester unter Erwärmen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen allgemeinen Formel erhält, die in konventioneller 5 Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Ferner stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, worin R7 den Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest bedeutet.
Sind beispielsweise R3 und R4 von Li beide Wasserstoff-10 atome, so stehen die Phenyl- oder substituierten Phenylpro-pionsäuren mit folgenden Resten zur Verfügung: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methylphenyl-, (0-, m- oder p-)Methoxy-phenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 15 2,6- oder 3,4-)Dimethylphenyl- und (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Dimethoxyphenyl-.
Ist einer der Reste R3 oder R4 von Li ein Methylrest, so sind beispielsweise die 2-Methy 1-3-phenyl- oder -(substituiert-phenyl)-propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: 20 Phenyl-, o-Chlorphenyl-, (0- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m-oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4- oder3,4-)Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxy-phenyl-.
Sind beide Reste R3 und R4 Methylgruppen, so sind die 25 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder -(substituiert-phenyl)propion-säuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl- und p-Me-thylphenyl.
Ist einer der Reste Rs oder R4 Fluor, so steht die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung.
30 Phenylsubstituierte Säuren (R7 = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. indem man ein Gemisch aus der betreffenden methyl- oder fluorsubstitu-erten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropyl-amin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungs-35 mittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzylchlorid umsetzt. Die obige Säure wird somit nach folgender Gleichung erhalten:
40 Li
II
HC-COOH +
45
50
CH2CI
v
(T)s
^f>CH2-C-C00H
Die Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei 0°C, das Produkt wird in konventioneller Weise isoliert.
55 Bedeutet R7 einen n-Alkylrest, so stehen zahlreiche entsprechende Säuren zur Verfügung.
Sind beispielsweise R3 und R4 von Li beide Wasserstoffatome, so stehen die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure zur Verfügung.
60 Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von Li die Methylgruppe, so stehen folgende 2-Methylalkansäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.
Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von Li Fluor, so stehen 65 folgende 2-Fluoralkansäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.
Die Säuren der obigen Formel, worin R7 Alkyl und R3 und R4 von Li Fluor bedeutet, werden zweckmässig aus den ent
23
642 063
sprechenden 2-Oxoalkansäuren, das heisst Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octansäure, hergestellt. Die Umwandlung dieser 2-Oxosäuren in die 2,2-Di-fluorsäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung bekannter Fluorierungsmittel für Ketogruppen. Beispielsweise wird mit Erfolg MoFâ- BF3 zur Fluorierung eingesetzt, vergleiche Mathey, et al., Tetrahedron Lett. 27,2965 (1971).
Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y2 trans-CH=C(Hal)- bedeutet, wird aus der Verbindung XXII durch Dihalo'genierung und anschliessende Dehydrohalogenierung hergestellt. Die Halogenierung erfolgt nach bekannten Methoden, zweckmässig durch Umsetzung der Verbindung XXII mit einem Reagens wie z.B. einem N-Halogensuccin-imid. Die Umsetzung läuft glatt zu Ende, gewöhnlich inner* halb 3 bis 10 Tagen. Man kann auch die molekulare Form des Halogenids (Hai): in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Gemisch aus Essigsäure und Natrium-acetat) zur Dihalogenierung verwenden. Die Dehydrohalogenierung erfolgt durch Zusatz einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zum Halogenid. Pyridin oder ein Diazobicycloalken sind besonders geeignete Aminbasen, obgleich auch von Aminen verschiedene Basen wie methanolisches Natriumacetat verwendet werden können.
Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y2 -CH=C(Hal)- bedeutet, kann nach einem anderen Verfahren auch direkt aus der Verbindung XXI hergestellt werden, indem man ein Wittig-Reagens einsetzt, das aus einem 1-Halogenphosphonat erhalten wurde, welches dem zur Herstellung der Verbindung XXII verwendeten Phos-phonat entspricht. Diese Phosphonate sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Z.B. wird ein Phosphonat der vorstehend beschriebenen Art in das 1 -Halo-genphosphonat überführt, indem man molekulares Halogen in eine Lösung aus Phosphonat und einer starken organischen Base, z.B. Natriummethylat, eintropft.
Das so erhaltene 1-Halogenphosphonat wird dann mit der Verbindung der Formel XXI auf vorstehend beschriebene Weise umgesetzt, wobei man die Verbindung XXIII erhält.
In jedem Fall werden die 14-Chlorverbindungen den 14-Bromverbindungen oder 14-Jodverbindungen vorgezogen, da sie zu PG-Zwischenprodukten führen, die im nachstehenden Verfahren leichter am C-13 und C-14 dehydrohalo-geniert werden.
Bei sämtlichen obigen Methoden zur Herstellung der Verbindungen XXIII, worin Y2 trans-CH=C(Hal)- bedeutet, ist das Produkt häufig durch das cis-Isomer verunreinigt. Vor der Ausführung der nachfolgenden Stufen ist es besonders zweckmässig, reines Produkt XXIII darzustellen, damit die Entstehung komplizierter Stereoisomerengemische vermieden wird. Die Verbindung XXIII wird daher einem konventionellen Trennverfahren unterworfen (z.B. Silikagel-chromatographie), wobei man das reine Produkt erhält.
Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y2 -CH2CH2-bedeutet, wird aus der Verbindung XXII durch katalytische Hydrierung hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet.
Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bicycli-schen 3-Oxolacton XXIII hergestellt, indem man die 3-Oxo-gruppe in den Rest Ms überführt.
Das 3-Oxolacton wird zum entsprechenden 3a- oder 3ß-Hydroxylacton obiger Formel, worin Ms
H OH
oder
H^^bH,
bedeutet, umgesetzt, indem man die 3-Oxogruppe reduziert und anschliessend die 3a- und 3ß-Hydroxy-epimeren trennt. Zur Reduktion werden bekannte Reduktionsmittel für Ketogruppen verwendet, die weder Ester- oder Säuregruppen noch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren (falls letzteres unerwünscht ist). Beispiele für derartige Rea-gentien sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert-butoxy)-alumi-niumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtri-methoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Liegen keine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen vor, so kann man auch die Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran) verwenden.
Zur Herstellung von C-15-epimer reinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung in bekannter Weise aus dem Gemisch abgesondert, beispielsweise durch Silikagelchroma-tographie.
Das 3-Oxolacton wird in das (3RS)-3-Methyl-3-hydroxy-lacton, worin Ms ein Gemisch aus chT^oh und
CH3 OH,
bedeutet, überführt, indem man es mit einem Grignard-Rea-gens der Formel CHsMgHal umsetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Der Grignard-Komplex wird anschliessend hydrolysiert, z.B. in bekannter Weise mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung. Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in die 3(RS)-3-Methyl-Verbindung besteht in der Umsetzung mit Trimethyl-aluminium.
Die bevorzugte Methode zur Trennung der (3RS)-3-Methyl-Epimeren besteht in der Trennung der entsprechenden C-15-Epimeren der PG-Methylester durch Silika-gelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung (siehe vorstehende Beschreibung) hergestellt. Die Verbindung der Formel XXVI wird sodann aus der Verbindung XXV dargestellt, indem man sämtliche freien Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen Rio ersetzt. Die Verbindung der Formel XXVII wird aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet. Z.B. wird mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -60 bis -70°C gearbeitet.
Die Verbindung der Formel XXVII wird durch Kondensation in den Enoläther XXVIII überführt, wobei zu diesem Zweck ein Hydrocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxy-methyltriphenylphosphoran geeignet ist, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80,6150 (1958). Das Reagens wird zweckmässig aus dem betreffenden quater-nären Phosphoniumhalogenid in einer Base, z.B. Butylli-thium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unterhalb -10°C, hergestellt. Das Lactol der Formel XXVII wird mit diesem Reagens vermischt und die Kondensation verläuft glatt im Temperaturbereich von -30 bis +30°C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit ungeeignet langsam ist. Beispiele für Alkoxymethylentriphenylphosphorane, die in obiger Reaktion bevorzugt werden, sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-methylentriphenylphosphoran. Weitere Hydrocarbyloxy-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
24
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methylentriphenylphosphorane, die anstelle der Aïkoxyme-thylentriphenylphosphorane zur Herstellung von Zwischenprodukten XXVIII, worin R26 ein Hydrocarbylrest ist, verwendet werden können, sind Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloal-koxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphosphorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phen-äthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, l-Methyl-3-phenylpro-pyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylentriphenylphosphoran, vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965). Die Enol-Zwischenprodukte der Formel
XXVIII werden dann hydrolysiert, wobei man die Lactole
XXIX erhält. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure, wobei Tetrahydrofuran als Verdünnungsmittel dieses Reaktionsgemischs geeignet ist. Man arbeitet bei Reaktionstemperaturen von 10 bis 100°C. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit wird teilweise von der Hydrolysentemperatur bestimmt. Bei Verwendung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei 60°C reichen mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse aus.
Die Verbindung der Formel XXX wird sodann aus der Verbindung XXIX durch Oxidation des Lactols zum Lacton gebildet. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silber als Oxi-dationsmittel, anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Pyridinhydrochlorid behandelt. Die Herstellung der Verbindung der Formel XXXI aus der Verbindung XXX erfolgt durch Umwandlung sämtlicher freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen Rio nach den vorliegend beschriebenen Verfahren.
Sodann wird die Verbindung der Formel XXXII (n = 2) aus der Verbindung XXXI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet. Dabei wird z.B. Diisobutylaluminiumhydrid eingesetzt, wie vorstehend bereits bei der Reduktion von Lac-tolen zu Lactonen beschrieben. Das Lactol XXXII wird auch durch die Formel XXVII wiedergegeben, wenn n die Zahl 1 bedeutet. Die Verbindung der Formel XXXV wird aus der Verbindung XXXII durch Wittig-Alkylierung mit dem entsprechenden (co-Carboxyalkyl)triphenylphosphonium-bromid hergestellt. Die Reaktion verläuft in bekannter Weise, wobei man zunächst das (co-Carboxyalkyl)triphenyl-phosphoniumbromid mit Natriumdimethylsulflnylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol XXXII diesem Gemisch zusetzt. Anschliessend wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung auf nachstehend beschriebene Weise in einen Rest Ri überführt. Man erhält so die cis-4,5-Didehydro-l 1-deoxy-PGFia-, 1 l-Deoxy-PGF2a-, cis-4,5-Didehydro-PGFia-, oder PGF2«-artige Verbindung.
Die Verbindung der Formel XXXVI entsteht durch kataly-tische Hydrierung der Verbindung XXXV, wobei man bekannte Methoden zur Umwandlung von PG2-artigen Verbindungen in PGi-artige Verbindungen anwendet. Man arbeitet dementsprechend mit Metallkatalysatoren (z.B. Palladium) auf geeignetem Träger (z.B. Kohle) bei etwa 0°C in Wasserstoffatmosphäre [vergleiche B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry, 239,49 (1974)].
Das Lactol der Formel XXXII wird zum 5-Oxo-PGFaa-artigen Zwischenprodukt der Formel XXXIV umgesetzt, indem man zunächst das Lactol XXXII reduziert, z.B. mit wässrig-methanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid, wobei die Verbindung XXXIII entsteht. Die Verbindung XXXIII wird jedoch vorzugsweise durch einstufige Reduktion aus dem Lacton XXXI gebildet, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35°C. Zur Herstellung der Verbindung
XXXIV wird eine Williamson-Synthese angewandt. Beispielsweise kondensiert man die Verbindung der Formel XXXIII mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel s
Hal-(CH2)g-CH2-COORi worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die Umsetzung erfolgt 10 gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat.
Gemäss einer weiteren bevorzugten Methode wird ein 4-Bromalkancarbonsäureorthoester verwendet. Derartige 15 Regaentien stehen zur Verfügung oder sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. aus dem betreffenden Halogenni-tril über das Iminoester-hydrohalogenid (siehe unten).
Die Kondensation erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder ins-20 besondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphos-phoramid. Die Reaktion verläuft glatt bei -20 bis 50°C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung der Formel XXXIV 25 in bekannter Weise gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.
Die Verbindung der Formel XXXVII wird aus der Verbindung XXXIV, XXXV oder XXXVI durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur 9-Oxogruppe dargestellt. Man ver-30 wendet bekannte Methoden zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in die entsprechenden PGE-artigen Verbindungen. Beispielsweise werden mit Erfolg Jones- oder Collins-Reagens verwendet.
Die Verbindung der Formel XXXVIII wird aus der Ver-35 bindung XXXVII erhalten, indem man zunächst C-15-Epimerengemische trennt und anschliessend Schutzgruppen Rio hydrolysiert. Dabei werden saure Hydrolysebedingungen angewandt, wie vorstehend beschrieben.
Bestimmte (3RS)-3-Methyl-lactone gemäss Schema A 40 können durch Silikagelchromatographie in die (3S)- oder (3R)-Epimeren zerlegt werden. Wenn eine solche Trennung möglich ist, wird deren Ausführung bevorzugt. In diesen Fällen wird also die Trennung vorgenommen und Ms bedeutet dann oder
«° CHa OR10
wobei Rio eine Schutzgruppe darstellt. Die Trennung von PG-artigen Zwischenprodukten entfällt dann, wenn diese fakultative Lactontrennung ausgeführt wird.
65 Schema B liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel XLI (hergestellt gemäss Schema A) in eine 5,6-Didehydro-PGE-, 5,6-Didehydro-l 1-deoxy-PGE2-, 4,4,5,5-Tetradehydro-PGEi- oder 4,4,5,5-Tetrade-
45
CH3 OH oder
50
CH3 OH und Mö
CH3 OR10
25
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hydro-11-deoxy-PGEi-artige Verbindung der Formel XLVII.
Die Verbindung der Formel XLII gemäss Schema B wird aus der Verbindung XLI erhalten, indem man die Wasserstoffatome freier Hydroxylgruppen durch Acylschutz-gruppen Ro ersetzt. Dann wird die Verbindung der Formel XLII durch Halogenierung (Bromierung oder Chlorierung) und anschliessende Dehydrohalogenierung in die 5,6-Dide-hydro-PG:- oder 4,4,5,5-Tetradehydro-PGi-Verbindung XLI II umgewandelt.
Bei dieser Halogenierung wird die PGF:a- oder 11-Deoxy-PGF2a-artige Verbindung XLII in die entsprechende 5,6-Dihalogen-PGi- oder -11-deoxy-PGi-Verbindung oder die cis-4,5-Didehydro-PGFia- oder -11-deoxy-PGFia-artige Verbindung XLII in die entsprechende 4,5-Dihalogen-PGFik- oder -11-deoxy-PGFia-Verbindung umgewandelt. Bei dieser Halogenierung vermischt man molekulares Halogen (z.B. Brom oder Chlor) mit der Verbindung XLII in einem Verdünnungsmittel aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff. Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen -40 und 0°C, wobei -20°C besonders bevorzugt werden. Zu den als Verdünnungsmittel bevorzugten chlorierten Kohlenwasserstoffen gehören Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Methylenchlorid. Die Verbindung XLIII wird dann durch Dehydrohalogenierung mit einer Base hergestellt, wobei man Aminbasen besonders bevorzugt, insbesondere das l,5-Diazobicyclo[5.4.0]undecen-5, vergleiche Fieser, Fieser, Bd. 2,101 (1969). Die Verbindung der Formel XLIV wird aus der Verbindung XLIII durch Deacylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.
Dehydrohalogenierung und Deacylierung können auch in einer Stufe ausgeführt werden, wobei man Kalium-t-butylat in Dimethylsulfoxid anwendet.
Wird bei obigen Reaktionen eine Estergruppe hydrolysiert, so kann diese bequem wieder eingeführt werden, wobei die nachstehend beschriebenen Veresterungsverfahren zur Verwendung gelangen.
Die Reaktionsstufen XLIV nach XLVII bilden ein Verfahren, nach welchem man eine PGFa- oder 11-Deoxy-PGF«-artige Verbindung XLIV in die entsprechende PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Verbindung überführen kann, wobei selektive Silylierung sämtlicher Wasserstoffatome sekundärer Hydroxylgruppen in der Verbindung XLIV ausser der Hydroxylgruppe am C-9 erfolgt.
Die Verbindung der Formel XLV wird aus der Verbindung XLIV durch selektive Silylierung der verschiedenen sekundären Hydroxylgruppen mit Ausnahme der Hydroxylgruppe am C-9 hergestellt. Man verwendet Silylgruppen der Formel -Si(Gi)3, worin Gi einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, wobei die einzelnen Substituenten Gi im Rest -Si(Gi)3 gleich oder verschieden sein können. Entsprechende Reagentien und ihre Verwendung sind bekannt.
Zur selektiven Silylierung werden bekannte Methoden zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäurederivate angewandt, siehe die US-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI36457U-B) und NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI26221U-B).
Beispiele für Reste -Si(G 1)3 sind der Trimethylsilyl-, Dimethyl(tert-butyl)silyl- und Dimethylphenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und substituierte Phe-nylreste wurden vorstehend aufgeführt.
Die Verbindung der Formel XLVI wird aus der Verbindung XLV durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gebildet. Dabei werden bekannte Oxidations-
mittel und -verfahren angewandt, z.B. Jones- oder Collins-Reagens.
Die Verbindung der Formel XLVII wird aus der Verbindung XLVI durch Hydrolyse der Silylgruppen gebildet. Die s Hydrolyse verläuft nach bekannten Methoden, z.B. mit Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist 10 gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden bei 25°C beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.
Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 3,7-inter-m-Phenylen- oder 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-15 PGFa-artigen Verbindung der Formel LI in eine PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung LXV. Die als Ausgangsmaterial im Verfahren von Schema C verwendeten Verbindungen der Formel LI sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. die US-PS 3 933 900, 20 insbesondere Schema L, worin die Herstellung von 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-PGF2a beschrieben wird.
Die Verbindung der Formel LH wird aus der Verbindung LI durch Spaltung der 13,14-trans-Doppelbindung erzeugt, zweckmässig unter Ozonolyse. Die Ozonolyse wird ausge-25 führt, indem man trockenen Sauerstoff, der etwa 3% Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung LI und einem nichtreagierenden Verdünnungsmittel leitet. Als Verdünnungsmittel wird beispielsweise n-Hexan mit Erfolg verwendet. Das Ozon kann nach bekannten Methoden erzeugt 30 werden, siehe z.B. Fieser, et al., «Reagents for Organic Syn-thesis,» John Wiley and Sons, Inc. (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden aufrechterhalten, bis sich die Reaktion als beendet erweist, beispielsweise in einer Sili-kagel-Dünnschichtenchromatographie, oder bis das Reak-35 tionsgemisch eine verdünnte Lösung von Brom in Essigsäure nicht länger schnell entfärbt.
Die Verbindung der Formel LIII wird aus der Verbindung LII durch Acylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Einführung von Acyl-Schutz-40 gruppen Ro anwendet.
Die Verbindung der Formel LIV wird dann aus der Verbindung LIII unter Verwendung eines Phosphonats der Formel
45 O O Li
II II II
(RisO)P-CH2-C-C-R7
worin Ris, Li und R? die vorstehend angegebene Bedeutung 50 besitzen, gebildet. Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden erhalten, siehe die entsprechende Beschreibung zu Schema A bezüglich der Herstellung und der Reaktionsbedingungen der Wittig-Reaktion. Die Verbindung der Formel LV wird aus der Verbindung LIV erzeugt, 55 indem man die trans-CH=CH-Gruppe zwischen C-13 und C-14 in einen Rest Y2 überführt, wobei man die in Verbindung mit Schema A erläuterten Methoden anwendet.
Die Verbindung der Formel LV wird dann in die Verbindung LVI überführt, indem man die 15-Ketogruppe in einen so Rest Ms umwandelt, wobei man die in Verbindung mit Schema A beschriebenen Methoden anwendet.
Sodann wird die Verbindung der Formel LVI durch Deacylierung in die Verbindung LVII umgewandelt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von 65 Acyl-Schutzgruppen Rq angewandt werden. Anschliessend folgt eine chromatographische Trennung der C-15-epimeren Gemische.
Die Verbindung der Formel LVII wird nach den Methoden
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von Schema B (s. XLIV -* XLVII) in die Verbindung LVIII, LIX und LX überführt.
Die PGE-artige Verbindung der Formel LX wird dann in die 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung LXV umgewandelt.
Die Umsetzung der Verbindung LX zur Verbindung LXI erfolgt durch Acylierung. Vorzugsweise bildet man das 11 -Acetat oder 11,15-Diacetat LXI. Die relativ unbeständige Verbindung LXI wird dann rasch dehydratisiert, wobei man die PGA-artige Verbindung LXII erhält. Zur Herstellung der Verbindung LXII lässt man entweder die Verbindung LXI spontan entwässern, was gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen erfolgt, oder man verwendet mild saure Bedingungen, z.B. Behandlung mit Silikagel, wenn eine schnellere Dehydrati-sierung erwünscht ist.
Die Verbindung der Formel LXII wird dann unter Anwendung bekannter Reagentien zur Umwandlung von PGA-Ver-bindungen in 11-Deoxy-PGF-Verbindungen zur 11-Deoxy-PGF-Verbindung der Formel LXIII umgesetzt. Man verwendet somit Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid bei 0 bis 20°C. Die Verbindung der Formel LXIII wird dann durch Oxidation in die 11 -Deoxy-PGE-artige Verbindung LXIV überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden (siehe Schema A) zur Umwandlung PGF-artiger Verbindungen in PGE-artige Verbindungen anwendet. Das heisst, dass man zweckmässig Jones- oder Collins-Reagens einsetzt.
Schliesslich wird die 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung der Formel LXV aus der Verbindung LXIV durch Deacylierung gewonnen. Dabei wendet man die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Entfernung von Acyl-Schutzgruppen R9 an.
Schema D liefert ein Verfahren zur Umwandlung der in Schema C beschriebenen PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen in die 9-Deoxy-9-methylen- oder 9,11-Dideoxy-9-methylen-PGF-Verbindungen LXXIV.
Als Ausgangsmaterial verwendet man die Verbindung LXXl gemäss Schema D oder die entsprechende 14-Halogen-verbindung, die gemäss Schema A erhalten wurde. Verwendet man eine 14-Halogenverbindung anstelle der Verbindung LXXl, so wird das dem Produkt LXXIV entsprechende 14-Halogenderivat gebildet.
Dieses 14-Halogenderivat wird dann wie die 5,6-DihaIo-genverbindungen gemäss Schema B dehydrohalogeniert. Die Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXl durch Silylierung der sekundären Hydroxylgruppen hergestellt. Die Silylierung erfolgt nach bekannten Methoden, wobei die in den vorangehenden Schemata beschriebenen Silylgruppen eingeführt werden [vergleiche Post «Silicones and Other Organic Silicone Compounds», Reinhold Publishing Co., New York, New York (1949); Pierce, «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical Co., Rockford, III. (1968)].
Die Umwandlung des Ketons LXXII in die Methylenverbindung LXXIII erfolgt nach bekannten Methoden, siehe insbesondere das Verfahren von Johnson, et al., Journal of the American Chemical Society 95,6462 (1963).
Bei diesem Verfahren muss zunächst das Carbanion eines N-Alkylderivats eines S-Methyl-S-aryl-sulfoximins, z.B. das Carbanion von N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin (d.h. N-Methylphenylsulfonimidoylmethylanion gemäss Johnson, loc. cit.) gebildet werden. Dieses Carbanion wird erzeugt, indem man das entsprechende N-Alkyl-S-methyl-S-arylsul-foximin mit einem der üblichen Reagentien umsetzt, die ein Wasserstoffatom aus derartigen Sulfoximinen abziehen, beispielsweise mit einem Lithiumalkyl oder einem Alkylmagne-siumhalogenid. Die Verbindung der Formel LXXII wird dann mit dem so erzeugten Carbanion vermischt und das resultierende Gemisch wird in Gegenwart von Essigsäure und Wasser mit Aluminiumamalgam vermischt, wobei das Produkt LXIV erhalten wird (Silylgruppen der Verbindung LXXIII werden durch die Essigsäure entfernt).
Bei diesem Verfahren empfiehlt sich die Verwendung eines s schwachen molaren Überschusses an N-Alkyl-S-aryl-S-me-thylsufoximin gegenüber der Verbindung LXXII. Man verwendet ein Moläquivalent des Wasserstoff abziehenden Reagenzes, z.B. Methylmagnesiumchlorid oder Butyllithium, pro Äquivalent Sulfoximin. Die Umsetzung des Carbanions mit 10 der Verbindung LXXII erfolgt bei etwa 0 bis -100°C und vorzugsweise unterhalb etwa -50°C. Man arbeitet mit einem inerten Verdünnungsmittel, vorzugsweise mit einem Verdünnungsmittel, aus dem die Reaktionsprodukte leicht isoliert werden können und das mit Wasser gut mischbar ist. Ein ge-is eignetes Verdünnungsmittel für diesen Zweck ist somit Tetrahydrofuran.
Sobald die Umsetzung der Verbindung LXXII mit dem Carbanion beendet ist, wird das Produkt in bekannter Weise isoliert, oder man verwendet das gesamte Reaktionsgemisch 20 in der folgenden Umsetzung mit dem Aluminiumamalgam.
Die Behandlung mit Aluminiumamalgam wird ausgeführt, indem man das Reaktionsprodukt aus Verbindung LXXII und Carbanion mit Aluminiumamalgam in Berührung bringt, das zweckmässig nach Johnson, et al., loc. cit. herge-25 stellt wurde, wobei der Kontakt in Gegenwart wässriger Essigsäure und bei Temperaturen von etwa 0 bis 50°C und vorzugsweise von etwa 20 bis 30°C erfolgt. Anstelle von Essigsäure können auch andere Carbonsäuren verwendet werden, z.B. Propionsäure, Buttersäure oder Zitronensäure. 30 Auch Mineralsäuren wie z.B. Salzsäure sind geeignet. Die Mengen an Aluminiumamalgam und Essigsäure sind nicht kritisch, vorausgesetzt, dass genügend Moläquivalente zur Reduktion von jedem Moläquivalent des Reaktionsprodukts aus Carbanion und Verbindung LXXII vorhanden sind. Die 35 Verwendung eines grossen Überschusses an Aluminiumamalgam und Säure wird jedoch bevorzugt. Auch die im Reaktionsgemisch vorhandene Wassermenge ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass ausreichend Wasser zur Bildung eines ionisierenden Reaktionssystems vorhanden ist. Man arbeitet 40 in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Verdünnungsmittel, das in solcher Menge vorhanden ist, dass ein bewegliches und im wesentlichen homogenes (abgesehen vom Aluminiumamalgam) Reaktionsgemisch vorliegt.
Werden bei dieser Reaktion nicht sämtliche Silylgruppen 45 am C-l 1 oder C-15 hydrolysiert, so entfernt man die restlichen Silylgruppen in bekannter Weise, z.B. mit verdünnter wässriger Zitronensäure, Phosphorsäure oder dergleichen. In jedem Fall entsteht die Verbindung der Formel LXXIV.
Schema E liefert die erfindungsgemässen Verfahren, 50 wonach eine Verbindung der Formel CI (erhalten gemäss Schema D) in die verschiedenen 9-Deoxy-9-methylen-2-decarboxy-2-aminomethyl- oder -2-decarboxy-2-(substituiert-amino)methyl-PGF- oder-11-deoxy-PGF-artigen Verbindungen der Formeln CVI, CVII, CVIII, CIX bzw. CX über-55 führt wird. .
Nach dem Verfahren von Schema E wird die Verbindung der Formel CI zunächst in ein gemischtes Anhydrid CII umgewandelt.
Solche gemischten Anhydride werden mit den entspre-60 chenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenyl-estern der Chlorameisensäure in Gegenwart einer organischen Base (z.B. Triäthylamin) gebildet. Zu den Reaktions-Verdünnungsmitteln gehören gewöhnlich Wasser in Kombination mit mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmit-65 teln (z.B. Tetrahydrofuran). Das gemischte Anhydrid wird dann zum PG-artigen Azid C V umgesetzt.
Zur Herstellung des Azids CV dient die Verbindung CII. Die entsprechende Umsetzung erfolgt mit Natriumazid unter
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Anwendung bekannter Methoden, siehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1,S. 1041-1043.
Schliesslich wird das Urethan CVI aus dem Azid CV durch Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituierten Phenol gebildet. Bei Verwendung von beispielsweise Methanol erhält man eine Verbindung CVI, worin Ri Methyl bedeutet. Dieses PG-artige Produkt CVI dient dann zur Herstellung der weiteren Produkte CVII oder CVIII.
Zur Herstellung des primären Amins CVII aus dem Urethan CVI werden normalerweise bekannte Methoden verwendet. Das Urethan CVI wird mit einer starken Base bei Temperaturen oberhalb 50°C behandelt, wobei man z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid verwenden kann.
Die Verbindung der Formel CVI dient auch zur Herstellung der Verbindung CVIII. Bedeutet Li einen Alkylrest, so wird die Verbindung der Formel CVIII durch Reduktion des Urethans CVI, worin Ri einen Alkylrest bedeutet, hergestellt. Als Reduktionsmittel verwendet man zweckmässig Lithiumaluminiumhydrid.
Die Verbindung CVIII dient zur Herstellung des Urethans CIX, wobei das sekundäre Amin CVIII (La bedeutet Alkyl) mit einem Chlorameisensäurealkylester umgesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich nach bekannten Methoden zur Herstellung von Carbamaten aus sekundären Aminen. Schliesslich wird das Produkt der Formel CX, worin R: und R i beide Alkyl bedeuten, durch Reduktion des Carbamids CIX gebildet. Man verwendet vorzugsweise die vorstehend beschriebenen Methoden zur Umwandlung der Verbindung CVI in die Verbindung CVIII. Den einzelnen Reaktionsstufen kann die Einführung von Schutzgruppen Rio vorangehen, die nach der Herstellung der obigen Produkte durch Hydrolyse entfernt werden müssen. Zur Einführung und Hydrolyse der Schutzgruppen Rio werden normalerweise die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung der Verbindung CII in die Verbindung CV und die verschiedenen Folgeprodukte führen zur Verkürzung der 8a-Seiten-kette der Verbindung CI um 1 Kohlenstoffatom. Das Ausgangsmaterial CI sollte daher so gewählt sein, dass die bei obigen Synthesestufen verlorengehende Methylengruppe kompensiert wird. Wird z.B. ein 2a-homo-Produkt angestrebt, so muss man ein 2a,2b-dihomo-Ausgangsmaterial CI verwenden. Ausgangsmaterialien mit zusätzlicher Methylengruppe zwischen Zi und der Carboxylgruppe werden beispielsweise nach bekannten Methoden oder nach den Verfahren der Schemata A bis C erhalten. Z.B. kann man Wittig-Reagentien mit einer zusätzlichen Methylengruppe in bekannter Weise einsetzen.
Nach den Verfahren der obigen Schemata werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-artige Produkte erhalten. Bei Verwendung razemischer Zwischenprodukte werden razemische Produkte erhalten. Diese können als Razemate verwendet werden oder gegebenenfalls in bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Wird beispielsweise eine PG-artige freie Säure erhalten, so wird das Razemat in die d- und 1-Form zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt unter Bildung eines Gemischs aus zwei Diastereomeren, die in bekannter Weise getrennt werden können (fraktionierte Kristallisation, die die einzelnen Diastereomerensalze ergibt). Die optisch aktive Säure kann dann aus dem Salz in bekannter Weise hergestellt werden.
Bei sämtlichen obigen Reaktionen werden die Produkte vorzugsweise in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine durch Dünnschichtenchromatographie verfolgte Silikagel-chromatographie die Produkte der einzelnen Verfahrensstufen von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen abgetrennt.
Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschiedentlich zu Carbonsäuren (Ri = Wasserstoff) oder Estern, wenn es sich um neue Analoga mit X i = -COOR handelt.
Wurde ein Alkylester erhalten, während eine Säure gewünscht wird, so werden gewöhnlich bekannte Methoden zur Verseifung von PGF-artigen Verbindungen angewandt.
Bei Alkylestern PGE-artiger Verbindungen können enzy-matische Verfahren zur Umwandlung der Ester in ihre Säuren verwendet werden, falls die Verseifung zu einer Dehy-dratisierung des Prostaglandin-Analogen führen würde (vergleiche US-PS 3 761 356).
Wurde eine Säure erhalten, während man einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester wünscht, so wird die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff ausgeführt. Bei Verwendung von Diazomethan werden z.B. die Methylester gebildet. Analog ergeben gewöhnlich Diazoäthan, Diazo-butan, l-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester. Mit beispielsweise Dia-zocyclohexan und Phenyldiazomethan werden die Cyclo-hexyl- und Benzylester gebildet.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des DiazokohlenWasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird üblicherweise das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte vorzugsweise nicht länger als zur Veresterung notwendig dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York. N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe mit Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylresten besteht beispielsweise in der Umwandlung der freien Säure in ihr Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyl-jodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid. Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck entfernt und die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.
Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-ester im Rahmen der Erfindung aus den entsprechenden aromatischen Alkoholen und den PG-artigen Verbindungen in Form der freien Säuren stehen im allgemeinen verschiedene Methoden zur Verfügung, die sich bezüglich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.
Gemäss einem Verfahren wird beispielsweise die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, das mit Piva-loylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das seinerseits mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Anstelle von Pivaloylhälogenid kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid verwenden, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid (vergleiche BE-PSS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc Nos. 33705Tund 3901 IT.
Eine weitere Methode besteht beispielsweise in der Verwendung des Kupplungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis»,
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S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die PG-artige Verbindung wird hier mit vorzugsweise 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.
Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:
(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-artigen Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und
(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden aromatischen Alkohol.
Das gemischte Anhydrid entsteht normalerweise leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +60°C und vorzugsweise bei -10 bis +10°C, wo die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch ist, Nebenreaktionen aber trotzdem minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuss von beispielsweise 1,2 bis zu 4,0 Moläquivalenten pro Mol der PG-artigen Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid und Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Tri-äthylamin. Das dabei entstehende Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muss jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.
Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss angewandt, um sicherzustellen, dass sämtliches gemischtes Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird üblicherweise nach bekannten Methoden vom Produkt getrennt, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin ist nicht nur ein basischer Katalysator der Veresterung, sondern normalerweise auch ein bequemes Lösungsmittel. Andere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diiso-propyläthylamin und Dimethylanilin. Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie z.B. 2,6-Dimethyllutidin ist jedoch nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.
Die Reaktion mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.
Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich in bekannter Weise aufgearbeitet, um den Ester zu ergeben, und das Produkt wird gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.
Feste Ester werden in eine freifliessende kristalline Form überführt, vorzugsweise durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton, durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zugabe eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyl-äther, Hexan oder Wasser. Die Kristalle werden normalerweise in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Sie können auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen auf etwa 75°C getrocknet werden. Die Kristalle sind gewöhnlich für die meisten Anwendungsfälle genügend rein, jedoch können sie auf gleiche Weise umkristallisiert werden, wobei die Reinheit nach jeder Umkristalli-sierung zunimmt.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren als freie Säure hergestellten Verbindungen werden im allgemeinen durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen anorganischer oder organischer Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt, wobei man Basen entsprechend den vorstehend aufgeführten Kationen und Aminen verwendet. Die s Umsetzung kann nach verschiedenen Verfahren zur Herstellung von anorganischen, d.h. Metall- oder Ammoniumsalzen, erfolgen. Die Wahl des Verfahrens hängt im allgemeinen teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt io es sich gewöhnlich, die Säure in die stöchiometrische Menge eines dem angestrebten Salz entsprechenden Hydroxids, Car-bonats oder Bicarbonats enthaltendem Wasser zu lösen. Bei Verwendung von beispielsweise Natriumhydroxid, Natrium-carbonat oder Natriumbicarbonat wird so eine Lösung des 15 Natriumsalzes erhalten. Durch Abdunsten von Wasser oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäs-siger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsge-20 mäss herstellbare Säure normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel mässiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird gewöhnlich mindestens eine stöchiometrische Menge des dem 25 gewünschten Kation entsprechenden Amins zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder nach dem Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss leicht 30 durch Eindunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich im allgemeinen die Verwendung stö-chiometrischer Mengen.
Salze mit einem quaternären Ammoniumion als Kation werden erhalten, indem man eine erfindungsgemäss herstell-35 bare Säure mit vorzugsweise der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschliessend das Wasser abdunstet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Säuren oder Ester 40 werden in niedere Alkanoate überführt, indem man normalerweise eine Verbindung mit freien Hydroxylgruppen mit einem Carboxyacylierungsmittel umsetzt, vorzugsweise mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heisst einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Mit 45 Acetanhydrid werden beispielsweise die Acetate gebildet. Analog ergeben beispielsweise Propionsäureanhydrid, Iso-buttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D undT-60 an Deutorochloroformlösungen mitTetramethyl-silan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CED-Modell 21-110B 60 oder mit einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen, wobei, falls nichts anderes angegeben, Trimethylsilylderivate verwendet wurden.
Mit dem Sammeln chromatographischer Eluatfraktionen 65 wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront den Boden der
Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchromatogra-■ phie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser
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55
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(90:20:50:100) nach der Vorschrift von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 (1966).
Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
Die Silikagelchromatographie umfasst die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt.
Präparat 1
cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-14-chlor-PGEi (Formel XXXVIII: Zi = cis-CH2-CH=CH-(CH2)2-; Ri Wasserstoff, Rs = Hydroxy; Mi =
H OH
Y2 = trans-CH=CCl-, R3 und R4 von Li = Wasserstoff, R? = Benzyl).
Vergleiche Schema A.
A. Eine Lösung von 24,3 g Thalliumäthoxid in 125 ml trockenem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 2-Oxo-4-phenylbutylphosphonsäure-methylester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5°C gerührt,
dann werden 22,1 g kristallines 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton (XXI) rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird mit 600 ml Diäthyläther in ein Becherglas überführt. Es erfolgt Zusatz von Celite und 500 ml Wasser, dann werden 30 ml (etwa 33 g) gesättigte Kaliumjo-didlösung zugesetzt. Das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thalliumjodid enthaltende Gemisch wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Schicht aus Celite filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kali-umbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die reine Verbindung der Formel XXII erhält, die an 600 g mit 20% Äthylacetat in Cyclohexan gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 2120%, 21 25% und 4130% Äthylacetat in Cyclohexan erhält man unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen das gereinigte 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-5-phenyl-trans-1 -pentenyl)-1 a-cyclopentan-essigsäure-y-lacton.
Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3a-Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5a-hydroxy-1 a-cyclopen-tan-essigsäure-y-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g 2-Oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredi-methylester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zugibt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25°C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysolve B(1:1).
B. Eine Lösung von 1,15g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Dioxan wird mit 9,7 g N-Chlorsuccinimid versetzt und 6 Tage gerührt. Die resultierende Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumchloridlösung und Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol einer s Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), wobei man das reine 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-( 1,2-dichlor-3-oxo-4-phenyl-pentyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton erhält (als Isomerengemisch). Die so erhaltenen Dichloride werden mit 20 ml io Pyridin verdünnt und 4V2 Stunden auf 100°C erhitzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und an Silikagel chromatographiert unter 15 Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), dabei erhält man das reine Produkt der Formel XXIII (Y2 = trans-CH=CCl-).
Nach einer Variante werden 0,190 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 5 ml trockenem Pyridin bei 0°C mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid versetzt und 5 20 Stunden stehengelassen. Dann werden weitere 0,667 g Sulfurylchlorid und 5 ml Pyridin zugegeben, worauf noch 12 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Die resultierende Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter Phosphorsäure und Natriumbicarbonatlösung gewa-2s sehen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1). Man erhält ein reines Produkt, das mit dem Produkt des vorangehenden Abschnitts identisch ist.
C. 0,92 g Natriumborhydrid werden langsam unter
30 Rühren zu einer Suspension von 2,1 g wasserfreiem Zinkchlorid in 45 ml Dimethyläther in Äthylenglycol unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -18°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,76 g 3a-Benzoyloxy-5a-35 hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4-phenyl-trans-1 -pentenyl)-1 a-
cyclopentanessigsäure-y-lacton (Herstellung siehe Teil B) in 12 ml Äthylenglycol im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Man rührt noch 24 Stunden bei -20°C, dann werden vorsichtig 40 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, das nach dem Chromatographieren an 120 g Silikagel unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (3:1) die epimer reine (15R)- oder (15S)-Verbindung der Formel XXIV ergibt.
D. Eine Lösung von 100 mg des Reaktionsprodukts
50 gemäss Teil C in 20 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 30 mg Kaliumcarbonat zugesetzt und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse das Ende der Solvolyse anzeigt (etwa 12 Stunden). Die Lösung wird dann S5 mit Eiswasser verdünnt und mit kalter verdünnter Phosphorsäure neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (3:2). Dabei erhält man 60 das deaeylierte Lacton der Formel XXV.
E. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 25 ml Methylenchlorid (das 1,2 ml Dihydropyran und 1,2 mg Pyridinhydrochlorid enthält) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden weitere
6s 1,2 ml Dihydropyran zugesetzt und die Reaktion läuft noch weitere 36 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die bis-Tetrahydropy-
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30
ranylverbindung XXVI entsprechend dem Ausgangslacton erhält.
F. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E in 10 ml Toluol wird auf -70°C abgekühlt, dann werden 10 ml 10% Diisobutylaluminiumhydrid (1,64 Milli-mol) in 10 ml Toluol langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -70°C gerührt, bis die dünnschichtenchroma-tographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 10 Minuten). Anschliessend wird das Kühlbad entfernt, worauf langsam ein Gemisch aus 9 ml Tetrahydrofuran und Wasser (3:1) zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann durch eine Celluloseschicht filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man das Lactol XXVII erhält.
G. Eine Suspension von 32,5 g Methoxymethyltriphenyl-phosphoniumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69,4 ml n-Butyl-lithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von 10 g 3a,5a-Dihy-droxy-2ß-[2-Chlor-(3 R)-3-hydroxy-5-phenyl-trans-1 -pentenyl]- 1 a-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-bis-(tetrahy dro-pyranyl)-äther (Reaktionsprodukt gemäss Teil F) in 90 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 1 Vi Stunden gerührt, wobei es sich auf 25°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Trockenrückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan und Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt XXVIII enthalten, werden vereinigt.
H. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil G in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 66%iger wässriger Essigsäure von etwa 57°C 2Vi Stunden hydrolysiert. Das resultierende Gemisch wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, anschliessend wird Toluol zugesetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schliesslich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6:1). Die Titelverbindung wird erhalten, indem man gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt enthaltende Fraktionen vereinigt und einengt. Man erhält auf diese Weise das 5-Lactol der Formel XXIX.
I. Silberoxid wird hergestellt, indem man 1,14g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung zutropft, wobei ein Niederschlag entsteht. Zu dem Niederschlag, der sich in einem Eiswasserbad befindet, wird 1 g des 8-Lactols gemäss Teil H in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Umsetzung beendet ist (Dünnschichtenchromatogramm mit Chloroform und Methanol 9:1) werden Verunreinigungen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10%iger Kaliumbisulfatlösung auf unter pH 2 angesäuert. Das so erhaltene wässrige Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton XXX erhält.
J. Das Lacton XXX gemäss Teil I wird nach dem Verfahren von Teil E in den bis-Tetrahydropyranyläther XXXI umgewandelt.
K. Die Verbindung der Formel XXXI wird dann nach dem Verfahren von Teil F zum 8-Lactol-bis-tetrahydropyra-nyläther reduziert.
L. 106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid
(hergestellt durch 1 Sstündiges Erhitzen von 4-Brombutter-säure und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluss und anschliessende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfi-nylcarbanid, hergestellt aus Natriumhydrid (2,08 g, 57%) und s 30 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol XXXII (n = 2) gemäss Teil K und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die zwei unteren Phasen io werden mit Methylenchlorid gewaschen, dann werden die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 15 Äthylacetat. Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die cis-4,5-Didehydro-PGFia-Verbin-dung XXXV erhalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.
M. Eine Lösung des cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18, 20 19,20-trinor-14-chlor-PGFia-l 1,15-bis-tetrahydropyranyl-äthers (Herstellung siehe Teil L) in 60 ml Aceton wird auf -25°C abgekühlt, dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei -25°C gerührt und mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach wei-25 teren 15 Minuten bei -25°C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser von 0°C verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,1 n-Kali-umbicarbonatlösung und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und 30 eingeengt, wobei man den cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-14-chlor-PGEi--11,15-bis-tetrahydropyranylätherder Formel XXXVII erhält.
N. Eine Lösung des Rohprodukts gemäss Teil M wird mit 3s 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) 4 Stunden bei 40°C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit Kaliumbicar-bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewa-40 sehen, getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt. Dieses Rohprodukt wird an 25 g Silikagel chromatographiert, welches in 5% Aceton in Methylenchlorid gepackt ist. Beim Eluieren mit 5 bis 40% Aceton in Methylenchlorid erhält man die reine Titelverbindung der Formel XXXVIII.
45
Präparat 2
5,6-Didehydro-PGE2-methylester (Formel XLVII: Zs = -C=C-(CHa)3-; Rs = Hydroxy, Yi = trans-CH=CH-, R3undR4Von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, Ri = Methyl, so R7 = n-Butyl).
Vergleiche Schema B.
A. Zu 4,56 g PGF2a-Methylester (XLI) und 20 ml Pyridin werden 4,0 g Benzoylchlorid zugetropft. Das Reaktionsge-
55 misch wird 16 bis 24 Stunden bei 25°C gerührt, dann auf 0°C abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt, 10 Minuten gerührt und anschliessend mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mitNatriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über was-60 serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das rohe Tribenzoat der Formel XLII erhält, das durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt wird.
B. 5,9 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A und 5 mg 65 Kaliumcarbonat werden in 200 ml Chloroform gelöst und in
Stickstoffatmosphäre bei -20°C gerührt. Dann werden 1,6 g Brom in 10 ml Chloroform im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt
31
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und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Produkt (5,6-Dibromderivat des als Ausgangsmaterial verwendeten Tribenzoats) wird dann bei 100°C mit einer Lösung umgesetzt, die 15,2g l,5-Diazobicyclo[5.4.0]-undec-5-en (DBU) in 40 ml Dioxan enthält. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden in Stickstoffatmosphäre gehalten und dann noch 16 Stunden auf 25°C abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbisulfat angesäuert und mit 21 Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Natriumbi-sulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das rohe 5,6-Didehydro-PGF2a-methylestertribenzoat der Formel XLIII.
C. Das Rohprodukt gemäss Teil B wird in 250 ml einer 2" «igen Kaliumcarbonatlösung in Methanol 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbisulfat auf pH 4 oder 5 angesäuert und dann zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das resultierende Gemisch wird im Vakuum eingeengt, wobei überschüssiges Diazomethan in Äther zugesetzt wird, um eine teilweise hydrolysierte freie Säure zu ver-estern. Dieses Produkt wird dann durch Hochdruck-Flüssig-keitschromatographie gereinigt unter Verwendung von Äthylacetat und Chloroform (2:1) als Lösungsmittel. Dabei erhält man den 5,6-Didehydro-PGF2a-methylester XLIV.
D. 439,2 mg des Methylesters gemäss Teil D in 1,2 ml Dimethylformamid werden auf 0 bis 5°C abgekühlt, dann werden 450 mg p-Butyldimethylsilan und 408 mg Imidazol in 1.2 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 0 bis 5°C stehengelassen und dann nach Zugabe von 1 bis 2 ml Wasser gerührt. Nach 10 Minuten wird das resultierende Gemisch mit Diäthyläther und Hexan (1:1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumbisulfat-lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt, das durch Chromatographieren den reinen Bis-(t-Butyldi-methylsilyläther) XLV ergibt.
E. 618 mg Pyridin und 10 ml Methylenchlorid werden mit 390 mg Chromsäure vereinigt und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Dann werden 385 mg des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 3,5 ml Methylenchlorid zugegeben, worauf 1 Stunde gerührt wird. Die Phasen werden getrennt und eine teerhaltige Phase wird gut mit Diäthyläther gewaschen, dann werden die Ätherphasen vereinigt und mit Natri-umbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung, Natriumbisul-fitlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Filtrieren und Einengen im Vakuum erhält man den rohen 5,6-Didehydro-PGE2-11,15-bis(t-butyldimethylsilyläther)-methylester (XLVI).
F. Das Rohprodukt gemäss Teil E wird in 6,5 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran, Wasser und Trifluoressig-säure (8:2:1) bei 25°C hydrolysiert. Nach 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von gesättigter Natriumbicarbonatlösung (auf pH 7 oder 8 eingestellt) neutralisiert und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die rohe Titelverbindung XLVII, die durch präparative Dünnschichtenchromatographie (Chloroform und Aceton 2:1) gereinigt wird.
Präparat 3
3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-l 1-deoxy-PGEi (Formel LXV: Ri = Wasserstoff, Z3 = Oxa, Yi = trans-CH=CH-, R3 und R4 von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, R? = Phenoxy, g = 1).
Vergleiche Schema C.
A. 10 g 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFio-methylester in 20 ml Methanol werden in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, dann wird ein Ozonstrom (in einer konventionellen ozonerzeugenden Vorrichtung hergestellt) durch das Gemisch geleitet, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Anschliessend wird das resultierende Gemisch gewaschen und eingeengt, der Rückstand wird chromatographiert, wobei man den reinen Aldehyd LII erhält.
B. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil A in das Dibenzoat LIII überführt.
C. Nach der Vorschrift von Präparat 1, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil B mit 2-Oxo-3-phenoxypro-pylphosphonsäuredimethylester in die Verbindung LIV umgewandelt.
D. Nach der Vorschrift von Präparat 1, Teil C wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil C zur Verbindung LVI umgesetzt.
E. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil C wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil D zur Verbindung LVII umgesetzt.
F. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil D wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil E zur Verbindung LVIII umgesetzt.
G. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil E wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil F zur Verbindung LIX umgesetzt.
H. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil F wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil G zur Verbindung LX umgesetzt.
I. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Teil H in 3,3 ml trockenem Pyridin wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 1 ml Acetanhydrid zugegeben. Nach 2Vi Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und mit 3,3 ml Methanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei 0°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird ein Gleichgewichtsgemisch aus Natriumbisulfat, Eis und Diäthyläther zugegeben. Der wässrige Extrakt wird gut mit Diäthyläther gewaschen, die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 11,15-Diacetat LXI erhält.
J. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil I wird an in Äthylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 50% Äthylacetat in Hexan. Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die reine Verbindung LXII enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.
K. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Teil J in Methanol wird unter Rühren bei -20°C in Stickstoffatmosphäre Natriumborhydrid und ein Gemisch aus Wasser und Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei -20°C gerührt, dann wird Essigsäure zugegeben, die die Reaktion beendet.
Das resultierende Gemisch wird eingeengt und mit Wasser und Zitronensäure versetzt, wobei der pH-Wert auf etwa 3 eingestellt wird. Das so erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
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getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung LXIII erhält.
L. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Stufe K in Aceton wird unter Rühren im Verlauf von etwa einer Minute ein Äquivalent Jones-Reagens (Chromtrioxid,
Wasser und konzentrierte Schwefelsäure) zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei -20°C gerührt, dann wird Isopropanol zugegeben, wodurch die Umsetzung beendet wird. Das resultierende Gemisch wird 10 Minuten bei -20°C gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt der Formel LXIV erhalten, vereinigt werden.
M. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Stufe L in Methanol wird wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das resultierende Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 3 n-Salzsäure angesäuert und zu einem wässrigen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine Produkt der Formel LXV als freie Säure erhält.
Wiederholt man die Vorschriften der Präparate 1 bis 3, jedoch mit entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reagentien, so erhält man die verschiedenen Verbindungen der Formel LXXl oder deren 14-Chlor-Analoge, ausgenommen diejenigen Verbindungen, bei denen Zi -CH2-O-CH2-(CH2)g-CH2- bedeutet. Diese 5-Oxa-PGE-artigen Verbindungen LXXII werden nach den Verfahren der US-PS 3 864387 erhalten.
Beispiel 1
cis-4,5,13,14-Tetradehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-9-deoxy-9-methylen-PGFi-methylester (Formel LXXIV: Ri = Methyl, Zi = cis-CH2-CH=CH-(CH2)2-, Rs = Hydroxy, Yi = -C=C-, R3 und R4 von Li und Rs von M i = Wasserstoff, R7 = Benzyl).
Vergleiche Schema D.
A. Eine Lösung von 300 mg des Methylesters gemäss Präparat 1 (hergestellt durch Verestern mit Diazomethan in Äther) in 15 ml Tetrahydrofuran, die 3 ml Hexamethyldisi-lazan und 0,75 ml Trimethylchlorsilan enthält, wird etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in 50 ml Xylol aufgenommen, durch Celite filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein 14-Chlor-Analogon der Verbindung der Formel LXXII erhält.
B. Eine Tetrahydrofuranlösung von Methylmagnesiumchlorid (50 ml, 2-molar) wird im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 17 g N,S-Dimethyl-S-phe-nylsulfoximin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran von 0°C zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann bei 0°C gehalten, während es unter Rühren zu einer Lösung von 18 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A und 65 ml Tetrahydrofuran von etwa -78°C zugegeben wird. Der Zusatz benötigt etwa 35 Minuten, dann wird noch 2'/2 Stunden bei -78°C gerührt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (500 ml), Eis und Diäthyläther gegossen. Das dabei resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Diäthyläthers bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der in 200 ml Methanol gelöst wird. Zur methanolhaltigen Lösung wird wässrige Zitronensäure zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben und das Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt.
Dieser Rückstand wird in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann werden unter Rühren 140 ml Wasser, 140 ml Essigsäure und Aluminiumamalgam (hergestellt aus 30 g Aluminiummetallteilchen von 0,84 ml Teilchengrösse) zugesetzt. Das Gemisch wird bei etwa 20 bis 25°C gehalten und nach einstündigem Rühren wird Celite zugegeben, dann wird durch eine Schicht aus Celite filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit je 150 ml Tetrahydrofuran gewaschen, Filtrat und Waschlösungen werden bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und das Gemisch wird mit Äthylacetat und Hexan (4:6) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 150 ml-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit 0,5-molarer wässriger Dinatriumhydrogenphos-phatlösung gewaschen bis zum pH 9. Dann werden die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der an Silikagel chromatographiert wird. Dabei wird das 14-Chlor-Analoge der Verbindung LXXIV erhalten.
C. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil B wird durch Dehydrohalogenierung nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil B in die Titelverbindung überführt.
Beispiel 2
5.6-Didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF2-methyIester (Formel LXXIV: Ri = Methyl, Zi = C=C-(CH2)3-,
Rs = Hydroxy, Yi =trans-CH=CH-, R3 und R4 von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, R7 = n-Butyl).
Vergleiche Schema D.
A. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäss Präparat 2 silyliert, wobei man eine Verbindung der Formel LXXII erhält.
B. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil A zur Titel verbindung umgesetzt.
Beispiel 3
3.7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-9,ll-dideoxy-9-methylen-PGFi-methylester (Formel LXXIV: Ri = Methyl, Zi =
Rs = Wasserstoff, Yi = trans-CH=CH-, R3undR4Von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, R7
Vergleiche Schema D.
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A. Der Methylester der Titelverbindung von Präparat 3 (hergestellt durch Verestern mit Diazomethan in Äther) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A in ein 15-Silyl-derivat der Formel LXXII überführt.
B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A wird dann nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 4
9-Deoxy-9-methylen-PGFi (Formel LXXIV: Ri = Wasserstoff, Zi = -(CH2)5-, Rs = Hydroxy, R3 und Rt von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, R7 = n-Butyl) oder dessen Methyl-e ster;
Vergleiche Schema D.
A. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A werden 10,5 g PGEi-Methylester, 360 ml Tetrahydrofuran, 144 ml Hexamethyldisilazan und 29,8 ml Chlortrimethylsilan zum PGEi -methy lester-11,15-bis-(trimethylsilyläther) umgesetzt.
B. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B werden 11,4 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A, 8,55 g N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin und 16,7 ml 3-molare Methylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran umgesetzt unter Bildung eines Produkts, das nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B isoliert wird. Das isolierte Produkt wird dann in die Titelverbindung (Methylester) überführt durch Umsetzung mit 70 ml 2,5%iger wässriger Zitronensäure, und Aluminiumamalgam aus 21 g Aluminium von 0,84 ml Teilchengrösse und 21 g Quecksilberchlorid in Wasser.
C. 750 mg des gemäss Teil B erhaltenen Methylesters werden durch Umsetzung mit 9 ml 3 n-wässriger Natriumhydroxidlösung in 15 ml Methanol verseift. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre etwa 1 Vi Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und Eis gegossen, wobei die freie Säure durch Ansäuern mit Natriumbisulfat gewonnen wird. Die Äthylacetatextrakte des resultierenden Gemischs werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der aus Äthylacetat, Äther und Hexan kristallisiert wird. Dabei erhält man 857 mg der Titel verbindung vom F. 62-63°C, IR-Absorptionen bei 3400,3200,2760, 1740,1650, 1380,1220,1160,1070,904,860 und 725 cm-1; NMR-Absorp-tionen bei 5,8-5,35, 5,5-4,7 und 4,25-3,50 5. Das Massenspektrum zeigt einen Parentpeak bei 568,3810 und weitere Peaks bei 553,497,478,463,407, 199,173 und 117.
Beispiel 5
9-Deoxy-9-methylen-PGF2 (Formel LXXIV: Ri = Wasserstoff, Zi = cis-CH=CH-(CH2)j-, Rs = Hydroxy, Yi = trans-CH=CH-, R3 und R4 von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, R7 = n-Butyl) oder dessen Methylester.
A. Eine Lösung von 17 g N,S-Dimethyl-S-phenylsulf-oximin in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren auf 0°C abgekühltjUnd im Verlauf von 20 Minuten werden 50 ml 2 m-Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 15 Minuten bei 0°C gerührt, und die resultierende Sulfoximinanion-Lösung von 0°C wird anschliessend im Verlauf von 45 Minuten zu einer gut gerührten Lösung von PGE2-methyl-e ster-11,15-bis-(trimethylsilyläther) in 65 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird noch 2Vi Stunden bei -78°C gerührt, anschliessend wird die Lösung in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, Eis und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
B. Das gemäss Teil Ä erhaltene Rohprodukt wird in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 140 ml Wasser,
140 ml Essigsäure und Aluminiumamalgam (hergestellt aus 30 g Aluminiummetall von 0,84 mm Teilchengrösse) behan-5 delt. Die Reaktionstemperatur wird bei 20 bis 25°C gehalten. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur werden einige Teelöffelmengen Celite zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird nach lOminütigem weiterem Rühren durch Celite filtriert, die Salze werden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das 10 Filtrat wird durch Einengen von der Hauptmenge des Tetra-hydrofurans befreit, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat in Hexan (4:6) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung und 0,5molarer wässriger Dinatriumhydrogen-is phosphatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat werden die Extrakte bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 17,6 g Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird an Silikagel, welches mit 30% Äthylacetat und Hexan gepackt ist, chromatographiert unter Eluieren mit 20 75% Äthylacetat in Hexan. Dabei werden 7,7 g reine Titelverbindung erhalten, IR-Absorptionen bei 3360,3070,1740, 1655,1435, 1365,1315, 1245,1210,1160,1080,1020,970 und 875 cm-1; NMR-Absorptionen bei 5,65-5,25,4,90,4,2-4,30 und 3,65 8. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 328,315, 25 375,247,243 und 205.
C. Der gemäss Teil B hergestellte Methylester wird in die freie Säure umgesetzt, indem man 200 mg des Reaktionsprodukts von Teil B in 5 ml Methanol mit 3 ml 3 n-Kaliumhydro-xidlösung umsetzt. Das Gemisch wird 1 Vi Stunden bei Raum-
30 temperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in ein Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und Eis gegossen und mit 2molarer Natriumbisulfatlösung angesäuert. Dieses Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natri-35 umchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 350 mg eines öligen Rückstands erhält. Die chromatographische Reinigung an Silikagel ergibt 210 mg der reinen Titelverbindung, IR-Absorptionen bei 3400,2950,2650, 1720,1660,1240, 1075,970 und 885 cm"1; 40 NMR-Absorptionen bei 5,8,5,7-5,20,5,05-4,75 und 4,35-3,5 8. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 332,314, 303,205,187,177,161,145 und 135.
Beispiel 6
45 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2 (Formel LXXIV: Ri = Wasserstoff, Zi =
cis-CH=CH-(CH2)3-, Rs = Hydroxy, Yi = trans-CH=CH-, R3 und R4 von Li = Methyl, Rs von Mi = Wasserstoff, R7 = n-Butyl) oder dessen Methylester.
50 Vergleiche Schema D.
Eine Lösung von 700 mg N,S-Dimethyl-S-phenylsulf-oximin in 10 ml Tetrahydrofuran wird auf 0°C abgekühlt und mit 2 ml 2 m-Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran 55 versetzt. Nach 20 Minuten bei 0°C wird die Sulfoximinanion-Lösung auf -78°C abgekühlt, dann wird eine Lösung von 500 mg 16,16-Dimethyl-PGE2-methylester-l l,15-bis-(trime-thylsilyläther) in 3 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 1 Vi Stunden bei -78°C gerührt und dann 60 in kalte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dieser Rück-65 stand wird in 50 ml Methanol gelöst^und die Lösung wird mit 25 ml 2,5%iger wässriger Zitronensäurelösung versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit
642 063
34
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt.
B. Der rohe Rückstand gemäss Teil A wird in einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran, 3,5 ml Wasser und 3,5 ml Essigsäure gelöst und mit Aluminiumamalgam (hergestellt aus 800 mg Aluminium von 0,84 mm Teilchengrösse) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 20 bis 25°C kräftig gerührt und dann durch Celite filtriert; die Feststoffe werden mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit überschüssiger wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der zweite Rückstand wird an Silikagel, welches mit 20% Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man beim Eluieren mit 50% Äthylacetat in Hexan den reinen Methylester gemäss Titel (69 mg) erhält; IR-Absorptionen bei 3500,3140,1750,1670,1240,1160, 1080,1020,1000,975 und 885 cm"1; NMR-Absorptionen bei 5,75-5,20,4,90,3,64,3,05,0,85 und 0,82 8.
Zu einer Lösung von 69 mg des Methylesters in 5 ml Methanol werden 2,5 ml 3 n-wässrige Kaliumhydroxidlösung zugegeben, und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Anschliessend wird die wässrige Phase mit kalter 1 m-wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann mit gesättigter Natri-umchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dieser rohe Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel, welches mit 40% Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man beim Eluieren mit 80% Äthylacetat in Hexan 63 mg der reinen Titelsäure erhält. Das Massenspektrum zeig einen Parent-Peak bei 594 und 5879,3706 und weitere Peaks bei 504,495,489,405 und 243.
Beispiel 7
17-Phenyl-18,19,20-trinor-9-deoxy-9-methylen-PGF2 (Formel LXXIV: Ri = Methyl, Zi = cis-CH=CH-(CH2>-, R.8 = Hydroxy, Yi = trans-CH=CH-, R3undR4VonLi und Rs von Mi = Wasserstoff, R7 = Benzyl) oder dessen Methylester.
Vergleiche Schema D.
A. 2,1 g 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2-methylester-1 l,15-bis(trimethylsilyläther) und 10 ml Tetrahydrofuran werden nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil A, umgesetzt.
B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A wird mit 50 ml 2,5%iger wässriger Zitronensäure, 105 ml Tetrahydrofuran, 16 ml Wasser, 16 ml Essigsäure und Aluminiumamalgam (hergestellt aus 3,5 g Aluminium von 0,84 mm Teilchengrösse) umgesetzt, wobei man 482 mg des Methylesters gemäss Beispiel Titel erhält.
C. Der Methylester wird nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil C, in die freie Säure überführt, wobei man die kristalline Titelverbindung vom F. 62 bis 64°C erhält; IR-Absorptionen bei 3400,3100,3050,2965,2650,1720,1665, 1610, 1500, 1240, 1075,1050,970,890,755 und 700 cm"1; NMR-Absorptionen bei 7,35-7,10, 5,85-5,20,4,90 und 4,25-3,50 8. Das Massenspektrum zeigt einen Parent-Peak bei 600,3554 und weitere Peaks bei 585,570,495,420,405, 315,311,233 und 91.
Beispiel 8
15-Methyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2 (Formel LXXIV: Ri = Wasserstoff, Zi = cis-CH=CH-(CH2)j-, Rs = Hydroxy, Yi = trans-CH=CH-, 5 R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Rs von Mi = Methyl, R7 = n-Butyl) oder dessen Methylester bzw. die 15-Epimeren davon.
A. 450 mg 9-Deoxy-9-methylen-PGF2-methylester (siehe 10 Beispiel 8), 323 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon und
20 ml Dioxan werden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann wird das resultierende Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt und durch Celite filtriert, der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. 15 Beim Einengen bei vermindertem Druck und Chromatographieren des Rückstands an 70 g Silikagel erhält man 355 mg des 15-Ketoprodukts entsprechend dem Ausgangsmaterial von Beispiel 8.
B. 355 mg des Reaktionsprodukts gemäss Teil A, 10 ml 20 Tetrahydrofuran, 4 ml Hexamethyldisilazan und 1 ml Tri-
methylchlorsilan werden bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird mit Xylol versetzt und das Gemisch wird durch Celite filtriert. Das 25 Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt, dabei erhält man den 11-Trimethylsilyläther des Ausgangsmaterials.
C. Das gemäss Teil B erhaltene Rohprodukt wird in 40 ml Benzol gelöst, dann wird unter Rühren bei 15°C im Verlauf von etwa 2 Minuten Trimethylaluminium zugesetzt. Man
30 rührt noch weitere 25 Minuten, anschliessend werden 45 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa-35 sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand aus den rohen (15RS)-15-Methyl-Produkten erhält.
D. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil C in 35 ml Methanol wird mit 17 ml 2%iger wässriger Zitronensäure bei
40 Raumtemperatur unter Rühren V2 Stunde lang umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natri-45 umsulfat getrocknet. Bei Einengen bei vermindertem Druck werden 400 mg (15RS)-15-Methyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2-methylester erhalten. Durch Chromatographieren des Rohprodukts an 75 g neutralem Silikagel, welches mit 5% Aceton in Methylenchlorid gepackt ist, und Eluieren mit 20% Aceton 50 in Methylenchlorid werden 132 mg reiner (R)-Methylester und 150 mg reiner (15S)-Methylester erhalten.
E. Die beiden reinen Methylester gemäss Teil D werden in die entsprechenden Säuren überführt durch Umsetzung mit 10%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung in Methanol.
55 Dabei ergeben 132 mg des 15-epi-Methylesters 129 mg der 15-epi-Säure und 130 mg des (15S)-MethyIesters 120 mg der freien Titelsäure. Für diese Säuren wurden IR-Absorptionen bei 3400,3100,2650,1715,1655,1240,1070,970 und 885 cm-1 beobachtet, NMR-Absorptionen bei 5,80,5,3,4,95, 60 4,85,4,35-3,60 und 1,25 8.
Beispiel 9
1 - Adamantanaminsalz von 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2
65
Eine gerührte Lösung von 393 mg 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2 in 20 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise mit 142 mg 1-Adamantanamin in 6 ml Diäthyläther
35
642 063
versetzt. Die Reaktionsmischung bleibt während der ersten drei Viertel der Aminzugabe klar, wonach sich das Salz als Öl abzuscheiden beginnt. Dann werden alle Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in etwa 10 ml Diäthyläther (Suspension) aufgenommen und während 4 Stunden bei 25 Grad kräftig gerührt. Mit dem Rühren wurde das Produkt zunehmend körnig bis zu dem Punkt, wo es leicht filtrierbar wurde. Nach der Filtration durch einen gesinterten Glastrichter (schnell) wurden die Feststoffe rasch mit kleinen Mengen von kaltem Diäthyläther gewaschen und dann während 2 Stunden bei 25 Grad in einem Vakuum-
Exsikkator (0,1 mm) getrocknet. Das Produkt, ein freiflies-sender farbloser kristalliner Feststoff, wiegt 388 mg und weist einen Schmelzpunkt von 116-118 Grad auf. Die Dünn-schichtchromatographie-Analyse dieses Materials in einem s sauren Lösungsmittel-System (z.B. 1% Essigsäure/Äthyl-acetat) zeigt nur einen Spot, welcher der freien Säure entspricht. Das Adamantanaminsalz ist mit etwa 2 mg/ml löslich in 10% Äthanol/Wasser.
Nach den Verfahren der vorangehenden Beispiele können io die verschiedenen, vorstehend beschriebenen 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Verbindungen hergestellt werden.
B

Claims (5)

  1. 642 063
    PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel CVI
    h2c ch2-Z1 -NH-CQQR,
    yi-c— c-r7
    II Ii ml li worin
    Yi trans-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2-, Mi
    Rs OH oder
    Ri ^OH
    wobei Rs Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Li
    R3 R4,
    & "nxr4,
    oder ein Gemisch aus
    R4
    CVI
    wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und R7
    s (1) -(CH2)m-CH3,
    (2)
    15
    (3)
    oder
    20 wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrestmit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, 25 dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann
    /(T)
    R3
    und
    R3 R4,
    wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,
    Zi
    (1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
    (2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)s-CF2-,
    (3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
    (4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
    (5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
    (6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
    (7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,
    (8) -CH2-C^C-(CH2)g-CH2-,
    35 bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, und Ri einen Esterrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    CH2-Z1-COOH
    1 ~ C C - Ry
    Ii H
    Mi h so worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 obige Bedeutungen besitzen, mit den entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylestern der Chlorameisensäure in Gegenwart einer organischen Base in Verbindungen der Formel CII
    55
    h2c
    0 0
    (9) cha~ (ch2 ) ~
    (10) (CH2)g"'
    oder
    60
    65
    II Ü
    ^Ha-Zx-C-O-C-Ra
    Yi-C— C -Rt
    II II
    mi li
    CII
    worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 obige Bedeutungen besitzen, und R9 eine Acylschutzgruppe bedeutet, umsetzt, diese Verbin-
    3
    642063
    düngen mit Natriumazid in Verbindungen der Formel CV
    h2c
    0
    cv
    \ • ii ©o l „ch2-z«-c-n=n=n y i -c —c -r7
    11 11
    Mi Lt worin Yi, Mi, Li.Zi und R7 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt, und diese Verbindungen mit einer den Esterrest Ri abgebenden Verbindung umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die den Esterrest Ri abgebende Verbindung ein Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituiertes Phenol ist.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel CVII
    worin Yi,Mi,Li,ZiundR7in Anspruch 1 definiert sind, L2 einen Alkylrest mit 1 Kohlenstoffatom darstellt, und Ri' Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest 5 mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel CVI
    1«
    H2c
    15
    ^ch2-^x-nh-coor1
    CVI
    Yi-C
    M:
    •c ii
    L1
    Rv h2c cvi cha-zi -mhj y1-c-c-r7
    il II
    Li Mi worin Yi, M1, Li, Zi und R7 in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel CVI
    worin Yi, Mi, Li, Zi und R7 in Anspruch 1 definiert sind, und Ri' obige Bedeutungen besitzt, aber weder Wasserstoff noch ein Kation ist, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 her-25 stellt und erhaltene Verbindungen in Verbindungen der Formel CVIII
    H2C
    30
    35
    ch2-zt-nhl2
    Y i -C —C -r7
    ii h
    Li Mi
    CVI I 1
    h2c
    ^CH2-Zi-nh-coor1
    y 1 -c —c "r evi worin Yi,Mi, Li,ZiundR7Ìn Anspruch 1 definiert sind, und 40 Li obige Bedeutung besitzt, reduziert, und diese Verbindungen mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester umsetzt.
  4. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel CX
    ' 11
    hi li worin Yi, M1, Li, Zi, R7 und Ri in Anspruch 1 definiert sind, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und anschliessend mit einer starken Base bei Temperaturen oberhalb 50°C behandelt.
  5. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel CIX
    cx h2C
    ✓ch2-z1-nl2c00rì
    yi -c— c-rt
    II II
    Mi Li
    / ch2-zi-nl2l3
    yi-c-cj-r,
    mi li
    55 worin Yi, Mi, Li,Zi und R7 in Anspruch 1 definiert sind, und L2 und L3 je einen Alkylrest mit 1 Kohlenstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel CIX
    h2c ch2-zi-nl2c00r'i
    60
    cix
    65
    cix yi-c— c-r7
    ii h
    • Mi Li
    642063
    worin Yi, Mi, Li, Zi und R.7 in Anspruch 1 definiert sind, L2 obige Bedeutung besitzt, und Ri ' in Anspruch 4 definiert ist, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und anschliessend diese Verbindungen reduziert.
    ooh
    PGEi
    PGE2
    cooh
    PGE3
CH249482A 1976-05-04 1982-04-23 Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist. CH642063A5 (de)

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