DE2724555A1

DE2724555A1 - 5,6-dihydro-prostacyclin-analoge und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2724555A1
Application number: DE19772724555
Authority: DE
Inventors: Udo Friedrich Axen; Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-06-01
Filing date: 1977-05-31
Publication date: 1977-12-15
Also published as: IE45604B1; IL52099A; JPS52156854A; SE8201649L; NL7705991A; SE432101B; CA1196632A; IL52099A0; IE45604L; CH640847A5; AU2508677A; GB1554048A; FR2353543A1; SE7811142L; SE7706245L; MX4813E; JPS5936912B2; FR2353543B1; SE436744B; BE855224A

Description

BEUL, WOLFF & BEIL!

RECHTSANWÄLTE ADELONSTKASGE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80

27. Mai 1977

Unsere Nr. 21 163

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Sjo-Dihydro-prostacyclin-Analoge und Verfahren zu deren Herstellung

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Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit prostacycline artiger Struktur, insbesondere 5,6-Dihydro-prostacyclin-Analoge und Verfahren zu deren Herstellung.

Prostacyclin ist eine denProstaglandinen verwandte Verbindung, der die Formel 9~Deoxy~6_t9 c( -epoxy- Δ -PGF..^ zugeschrieben wurde. Anhand der chemischen Eigenschaften ist die Verbindung als Enoläther gekennzeichnet, vergleiche R.A.Johnson et al,, Prostaglandins 12, 915 (1976).

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Die Prostaglandine und ihre Analogen sind bekannte organische Verbindungen, die sich von der Prostansäure ableitet, die folgende Formel besitzt:

COOH

Die nachstehend gezeigten Formeln geben ein bestimmtes optisch aktives Isomer wieder, das die gleiche absolute Xonfiguration wie PGF- . aus Säugetiergeweben besitzt·

In diesen Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring oder zu Seitenketten Substituenten in ^-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Bindung3linien bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene.

Etwas ähnliche Verbindungen wurden von C.Pace-Asciak et al., Biochemistry, Bd. 10, S. 3657-3664 (1971), beschrieben, z.B. die Verbindung

OH

O₂H

Il

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen einschließlich ihrer Derivate und Analoga sind äußerst wirk-

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sam hinsichtlich der Verursachung biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für ρharmakοlogische Zwecke geeignet. Einige dieser biologischen Reaktionen sind: die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren.

Wegen dieser biologischen Reaktionen eignen sich Prosta= cyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren , Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen·

Prostacyclin und ßrostacyclinartige Verbindungen sind dann anwendbar, wenn eine Blutplättchenaggregation inhibiert, die Haftungsneigung der Plättchen vermindert und Thromben beseitigt oder deren Bildung verhindert werden soll. Die Verbindungen sind z.B. brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, in der Chirurgie zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipamie sowie bei anderen klinischen Zuständen, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewieht oder Hy= perlipidämie zusammenhängt. Weitere Anwendungsgebiete in Tivo sind die Behandlung geriatrischer Patienten zur Verhütung zerebral-ischämischer Anfälle und zur Langzeit-

Ι0Θ850Μ01«

Prophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfällen. Zu diesen Zwecken werden die Verbindungen systemisch verabreicht, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Reaktion, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro lag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt·

Eine in vitro-Anwendung von Prostacyclin und prostacyclinartigen Verbindungen besteht im Zusatz zu gesamtem Blut, z.B. bei der Lagerung von Gesamtblut, das in Herz/Lungenmaaohinen verwendet wird· Diese Verbindungen enthaltendes Gesamtblut kann auch durch Glieder und Organe zirkuliert werden, z.B. durch Herz und Nieren, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon losgelöst und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Durch die Anwesenheit dieser Verbindungen wird die Blockierung durch aggregierte Blutplättchen verhütet. Zum genannten Zweck wird di$ jeweilige Verbindung allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Dosis von etwa 0,001-1,0 ug/ml Gesamtblut zugesetzt· Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Herstellung Blutplättchen-reicher Konzentrate aus Blut zur Behandlung von Thrombocytopenie oder zur chemotherapeutischen Verwendung*

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Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, sie sind auch hochaktiv bezüglich der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Sie sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atomischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Placenta wie auch v/ährend des Wochenbetts. Pur die letzteren Zwecke wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 Mg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden v/ährend des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind auch brauchbar bei Säugetieren einschließlich Menschen und bestimmten Nutztieren wie z.B. Hunden und Schweinen zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensekretion, wodurch eine Geschwürbildung im Magen/Darm-Trakt vermindert oder verhütet und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt wird. Zum genannten Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in-

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jiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer Gesamtdoßis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa
0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des
Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Prostacyclin und die prostaeyclinartigen Verbindungen sind ferner brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inliibitoren
resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostacyclins oder der proeta=
eyclinartigeri Verbindung mit den entaünoungshei;aienden Pro= stöglandinoynthetase-Inhibitoi· gegeben. In der US-PS 3 781 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE^, PGrE,, 13, H-DihydTo-PGE₁ und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert wird. Prostacyclin
und die prostaeyclinartigen Verbindungen sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibä»- toren bekannt.

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?ü

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indo= methacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostacyclin oder die prostacyclinartige Verbindung wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin= synthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder anderem Weg verabreicht. Wird beispielweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostacyc= lin oder die prostacyclinartige Verbindung oral oder aber rektal oder in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so wird das Prostacyclin oder die prostacyclinartige Verbindung ebenfalls rektal gegeben. Das Prostacyclinderivat kann aber auch oral oder bei Frauen vaginal verabreicht werden. Ist der Verabreichungsweg für den Entzündungshemmer und das Prostacyclin oder die pro= stacyclinartige Verbindung derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostacyclin oder die prosta= cyclinartige Verbindung hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, der Art und dem Dooierungsschema des entzündungshemmenden Syn-

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thetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit auf den Synthetaae-Inhibitor und dem zu verabreichenden Prostacyclin oder der prostacyclinartigen Verbindung ab. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Vielmehr sind diese häufig in Art und Ausmaß verschieden. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge an Prostacyclin oder prostacyclinartiger Verbindung zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eli= miniert werden können.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Asthma. Diese Verbindungen sind beispielsweise brauchbar als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Diese Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. In diesen Fällen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Man verwendet Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht ein- bis viermal täglich, wobei die genaue Menge von Alter, CJewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und

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Art der Verabreichung abhängt". Für obige Zwecke können das Prostacyclin oder die prostacyclinartigen Verbindungen mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenyl= ephrin, Ephedrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theo= phyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon).

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen v/erden an Menschen mit Asthma mit Erfolg durch orales Inhalieren oder durch Aerosol-Inhalierung verabreicht.

Zur Verabreichung durch orales Inhalieren mit Hilfe konventioneller Vernebelung3geräte oder durch Sauerstoff-Aerosol= bildung empfiehlt es sich, das Prostacyclin in verdünnter Lösung einzusetzen, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa ein Gewichtsteil Wirkstoff pro etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Lösung. Zum Stabilisieren dieser Lösungen oder zur Herstellung isotonischer Medien werden übliche Addi~ tive zugegeben, z.B. Natriumchlorid, Natriumzitrat, Zi= tronensäure und dergleichen.

Zur Verabreichung einer Dosiseinheit mit Hilfe von Treibmittel unter Abgabe eines Aerosols zur Inhalierung kann man den Wirkstoff in einem inerten Treibmittel suspendieren, (z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Di= chlortetrafluoräthan) zusammen mit einem co-Lösungsmittel wie Äthanol, Aroma^offen und Stabilisatoren. Anstelle eines co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol einsetzen. Geeignete Mittel zur An-

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wendung der Aerosol-Inhalationstherapie sind in der US-PS 2 863 691 beschrieben.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen eignen sieb, bei Säugetieren und Menschen zum Abschwellen der NaSe₁ sie werden zu diesem Zweck in Mengen von etwa 10 ug bis etwa 10 rag/ml eines phannakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray topisch angewandt.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung peripherer Gefäßkrankheiten beim Menschen. Unter peripheren Gefäßkrankheiten werden Krankheiten der Blutgefäße außerhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefäße verstanden, z.B. Erfrierungen, ischä» mische cerebrovaskuläre Krankheiten, arteriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangrän, hepatorenales Syndrom, Ductus arteriosus, nicht-ob3t?uktive mesenterische Ischämie, Arteriitis, Lymphangitis und dergleichen· In diesen Fällen werden die Prostacyclinverbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht.

Die Bo%n liegen im Bereich von 0,01-1,0 lag bei Infusion pro Stunde oder bei Injektion ein- bis viermal täglich, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Die Behandlung wird ein bis fünf Tage fortgesetzt, obr-gleich 3 Tage gewöhnlich zur Sicherstellung einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. Werden systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so wird die Dosis auf einen Wert unterhalb der Schwelle gesenkt, bei der diese systemischen oder Nebeneffekte eintreten*

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Prostacyclin oder die prostacyclinartigen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von peripheren Gefäßkrankheiten in den Extremitäten von Menschen mit Kreislaufschwäche, wobei die Behandlung zur Schmerzerleichterung und beginnenden Heilung von Geschwüren führt.

Bezüglich einer Diskussion der Art und klinischer Beobachtungen bei peripheren Gefäßkrankheiten beim Menschen und bisher bekannter Methoden zu ihrer Behandlung mit Prostaglandinen wird auf die ZA-PS 74/0149, Derwent Farmdoc No. 58,400; vergleiche Elliott et al., Lancet, 1975, S. 140-142 verwiesen.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen eignen sich anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen ineiner Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute intravenös infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburt szeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter

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menstruierenden weiblichen Säugetieren werd'en solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird die Prostacyclinverbindung systemisch in einer Dosi3 von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Prostacyclin oder die prostacyclinartigen Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Prostacyclinverbindungen hervorgerufene Zer= vikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gy= näkologie wie z.B. bei D und C (Cervikalerweiterung und Uterus-Gurettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Prostacyclinverbindungen lokal oder systemisch verabreicht.

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Die Prostacyclinverbindung wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 5ΰ kg/Behandlung an eine erwachsene tfrau, mit 1 bis 5. Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Die Verbindung kann auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etv/a 1 bia 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand de3 Patienten oder Tieres ab.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind brauchbar bei Haustieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Zu den Haustieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung des Östrus ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen es dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Die Prostacyclinverbindung wird injiziert oder im Putter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/lier und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostacyclinverbindung 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, wobei sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Prostacyclin oder die prostacyclinartigen Verbindungen erhöhen den ülutfluü in der Säugetiemicre, cc daß Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die genannten Verbindungen brauchbar in fällen von

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Niercn-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefäßschicht. So sind diese Verbindungen z.B. geeignet zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert mit einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Prostacyclin und die prost_acyclinartigen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von proliferiere Hautkrankheiten bei Menschen und Haustieren, z.B. bei Psoriase, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, Kontaktdennatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Basal- und Schuppenzellen-Carcinom der Haut, lamellarer Ichthyose, epidermolytischer Hyperkeratose, vor-maligner, durch Sonne induzierter Keratose, nicht-maligner Keratose, Akne, se= borrhoeischer Dermatitis beim Menschen und atopischer Der= matitis und Räude bei Haustieren. Die Verbindungen erleichtern die Symptome dieser Hautkrankheiten: Psoriase z.B. wird erleichtert, sobald eine schuppenfreie Psoriasis-Stelle an Dicke merklich abgenommen hat oder merklich, aber unvollständig^oder vollständig rein geworden ist.

Pur obige Zwecke werden die Verbindungen topisch in Form von Mittelnangewandt, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, beispielsweise als Salben, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays oder Aerosole mit Trägern wie Petro= latum, Lanolin, Polyäthylenglycolen oder Alkoholen. Der

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Wirkstoff macht etwa 0,1 bis etwa 15 Gew. ^c/₀ und Vorzugs v/eise etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.<fi der Mittel aus. Neben einer topischen Verabreichung kann durch Injektion verabreicht werden, 25.B. intradermal, intra- oder periläsional oder subkutan, wobei man in diesem Fall sterile Kochsalzlösungen anwendet.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen eignen sich als Entzündungshemmer zur Inhibierung chronischer Entzündungen bei Säugetieren einschließlich von iächwellungen und anderen unangenehmen Effekten, wobei man die Behandlungsmethoden und -mengen gemäß US-PS 3 885 041 anwendet.

Gegenstand der Erfindung sind neue Produkte mit pharmakologischer Wirkung und Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und entsprechender Zwischenprodukte.

Zu den erfindungsgemäßen cyclischen Äthern gehören Verbindungen folgender Formeln:

CH₂COOR₁

IM

/^C=^c\ J.

H C-C"CnH

Q Re
CH₂ -(CH₂)d-COORi

Ci

^XWA. /H R₅

y C=C_n^ j

H C-C-CqH₂Q-CHa

709*6*71018

CH₂-CH=CH-COOR₁

Q Re

CH₂ -CH=TCH-(CH₂ )h "COOR _x

Vl

H ^XC-C-C_qH_2q-CH₃

Q Re

CH₂CHa-O-CH₂-COOR₁

Vl I

R₅

Cr-C I

" ^NC-C-C_qH_2q-CH₃ Il I ⁹ Q Re

CH₂CH₂-O-(CH₂ ^-COOR₁

VIII

/H R₅

=C\ I

C.-C-C_gH_2g-

Q Ro 709850/1018

CH₂COOR₁

CC

Il I

Q Re

IX

CH₂-(CH₂

CH₂-CH=CH-COOR₁

,C=C.

Xl

CH₂-CH=CH-(CHa)₁₁-COOR₁

XII

.H R«

Q Ro 709850/1011

CH₂CH₂-O-CH₂-COOR₁ J

Λ ■

α XlIl

/H_Ri

C=C^ I

!Π

Q Re CH₂CH₂-O-(CH₂

R₃

C H Γ Q R₀

Ferner betrifft die Erfindung cyclische Äther folgender CH₂-(CHa)₁-CF₂-COOR₁

/H R₅ C=C.

¹U

Q Re

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CH₂-(CH₂J₁-CF₂-COOR₁

XVl

In den Formeln III bis XIV bezeichnet d eine ganze Zahl von 1 bis 5, h die Zahl 1, 2 oder 3 und k die Zahl 1 oder 2. C Ho bedeutet einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₅Rg- und der endständigen Methylgruppe. R₅ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R₁- oder Rg nur dann Fluor ist, wennjder andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn Z die Oxa= gruppe (-0-) darstellt, weder R,- noch Rg Fluor bedeuten. Q bedeutet

0R₄ oder R₃ OR₄

wobei R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₄ Wasserstoff, den Tetrahydropyran~2-yl-, Tetrahydrofuranyl-, 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

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bedeuten, worin Rg ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist und Rg und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen oder zusammengenommen einen Rest -(CHp)a- oder -(CH₂)b-ü-(UHp)C- bilden, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und worin R₁₁ Wasserstoff oder der Phenylrest ist. R₁ bedeutet Wasserstoff oder einen Al= kylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. T bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR^-^worin B₇ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s bedeutet die Zahl 0, 1, 2 oder 3» unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und daß.* wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Substituenten T gleich oder verschieden sein können. W bedeutet einen der Reste

-C-

/ \ oder -CH₉-R₄O H *

worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Z bedeutet ein Oxa-Sauerstoffatom (-0-) oder einen Rest CjH₂J, der aus einer Valenzbindung oder einem Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen besteht, welcher durch 0, 1 oder 2 Pluoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoff-

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atome zwischen -CRrR₆- und dem Phenylrest aufweist. Die Wellenlinie /-—' bezeichnet Bindung in °<~ oder tf-Konfiguration.

In den Formeln XV und XVI bedeutet t die Zahl 2, 3 oder 4, während Cg¹^g' ^{Qt R}1» ^R5' ^R6' ^s» ^{T>
W> Z und /}'^N~^{/ die vor}~ stehend angegebene Bedeutung haben.

Die Kohlenstoffatome werden wie bei der Prostansäure beziffert, wobei Kohlenstoffatome in längeren oder kürzeren Seitenketten in üblicher Weise als nor- oder homo-Atoir.e bezeichnet werden. So befindet sich in obiger Formel V die -CH=CH-Gruppe in 3,4-Stellung, während das C-2 ein nor-Atom ist.

Die Formel III gibt den 9~Deoxy~6 |,9^ -epoxy-2, 3, 4-trinor--PGF₁-äthylester wieder, wenn C Hp den Trimethylenrest, Q

H OH,

R. den Äthylrest, R₁- und R^- Wasserstoff und W

HO H

bedeuten. Die Formel XI ergibt den 9-Deoxy-3,4-trans-dide-hydro-6f ,9o( -epoxy-n-phenyl-2, 18,19,20-tetranor-rGF^ methylester, wenn Q

H OH,

R₁ Methyl, R₅ und R₆ Wasserstoff, s die Zahl 0, W

HO' H,

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und Z die Methylengruppe bedeuten. Ist W eine Methylengruppe, so werden die Verbindungen als Derivate des 11-Deoxy-PGF.. benannt.

Bei denjenigen Verbindungen der Formeln III bis XVI, bei denen Q

R₃ OR₄,

bedeutet, das heißt bei denen die C-15-Hydroxyl- oder Ätuergruppe in <X-Konfiguration an die Seitenkette gebunden ist, ist diese Konfiguration am 0-15 identisch mit der Konfiguration natürlich vorkommender Prostaglandine wie z.B. PGE. aus Säugetiergeweben. Die 15-epimerenVerbindungen werden von den Formeln III bis XVI dargestellt, falls Q

R₃ OR₄

bedeutet, sie werden durch ein ^W15~epi"~ oder "15ß" vor dem betreffenden Verbindungsnamen gekennzeichnet. Bekanntlich beziehen sich die Bezeichnungen "R" und "S" auf benachbarte Substituenten, vergleiche R.S. Cahn, J. Chem. Ed. 41, 116 (1964).

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die den Verbindungen der Formeln III bis XVI entsprechenden 9-Deoxy-6,9-epoxy-Verbindungen mit einer cis-CH=CH-Gruppe am Cj- und Ο-« der Formel

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CH₂-(CH₂)_d_cooR,

XVI

Ferner gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen die den Verbindungen III bis XVII entsprechenden 9-Deoxy-6,9 epoxy-Verbiadungen, bei denen die Gruppierung W im Cyclo pentanring ersetzt ist durch

-v- f -C- j -C- -C- .

/ \ Il Il ^oder / \

R4O H 0 CH₂ H CH₂OR₄

Ferner umfaßt die Erfindung die betreffenden Verbindungen, deren Cyclopentanring zwischen C^₀ und C₁₁ ungesättigt ist Folgende Formeln geben Beispiele hierfür:

CH₂-(CH₂)j-COOR,

C—"C-CnH₂Q-CHa

Il I ^{9 9}

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\öl

CH₂-(CH₂)_d-COOR;

/H R₅ C"—L "C(

Il I ■ O Re

"CH

XIX

CH₂-(CH₂)d-COOR_:

XX

CH₂-(CH₂)_d-COOR,

C=C

CH₂OR₄/ \

Ή R₅

c-c-c Il I ⁽-

Q R₆ XXI

709850/1018

CH₂-(CH₂)Ci-COOR₁

XXI !

H R₅

H" ^XC-C-C_qH_2g-CH₃ Il I Q Re

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören ferner den Verbindungen III bis XXII entsprechendes 9-Deoxy-6,9-epoxy-Verbindungen, deren C^-C. .-trans-CH=CH-Gruppe durch CiS-CH=CH-, CSC- oder -CH₂CH₂- ersetzt ist. Beispiele hierfür sind folgende Verbindungen:

XXMI

OH / \ Q H H

H₂-(CH₂)J-COOR₁

XXIV

'C=C-C-C₅Hi₁

/ Il

OH Q

709850/1018

CH₂-(CM₂Jd

XXV

CH₂CH₂-C-C₅H₁₁ Q

Weiterhin gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen den Formeln III bis XXV entsprechende 9-Deoxy~6,9-epoxy-Verbindungen, deren Cp-Carbonsäure-, Carbonester- oder Carbonsäuresalzgruppe ersetzt ist durch

-CH₂OH

-CH₂N(R_1O)₂

0 Il

-C-N(R₁₈)₂

oder

.NH-N Beispiele hierfür geben folgende Formeln:

:H₂-(CH₂J₃-CH₂OH

XXVI

^C-C₅H₁₁ Il Q

709850/101·

CH₂-(CHs)₃-CIl₂NHi

OH H

XXVI I

CH₂-(CHs)₃-C-NH

C=C
θΉ Η' ^C-C₅H₁₁

XXVII I

CH₂-(CH₂)₃-C

NH-N

OH H

C-C₅H₁₁ Q

XXIX

Von den lformeln III bis XXIX werden die Isomeren umfaßt, für die ^-^ PC- oder ß-Konf iguration bedeutet. Die Nomen» klatur für diese Isomeren kann sich auf die o(- oder ß-

701850/101·

Substitution am C-6 beziehen oder vorzugsv/eise die R- oder S-Bezeichnung verwenden, vergleiche R.S. Cahn, loc. cit., ferner Nelson, J. Medic. Chem. 17, 911 (1974).

Obgleich die obigen Formeln spezifische optische Isomere wiedergeben, werden die betreffenden Verbindungen nicht nur in gereinigter Form beansprucht, sondern auch in Form von Gemischen einschließlich razeraischer Gemische oder von Gemischen der enantiomeren Formen.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Formeln III bis XXIX sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest und deren isomere Formen» Beispiele für Al= kylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die obigen Reste, ferner der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen sind die obigen Reste und der Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadeeyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl- und Octadecylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliei31ich alkyisubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclo= propyl-, 2,2-DimethylcyclopropyI-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2--Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Uethylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyciopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3~Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclo= heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, I-Phe^a^hyl-, 2--Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)- und

709850/101·

272A 5 5 5

1~(2-Naphthyliaethyl)-rest.

Beispiele fur durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylrßste sind der (o-, m- oder p-)Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p~tert-Butylphenyl~ und 2,5-Dimethylphenylrest.

Beispiele für Alkylenreste C H₉ mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette, sind der Methylen-, Äthylen«, Trimethylen-, Tetramethylen- und Pentamethylenrest.und Alkylenreste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen, z.B. die Heste -UH(GH₅)-, ~G(CH₅)₂-, -GH(CH₂CH₅)-, -CH₂-CH(GH₅)-, -CH(CH₅)-CH(CH₅)-, -CH₂-C(CH₅)₂-, -CH₂-CH(CH₅)-CH₂-, -GH₂-CH₂-CH (CII₂CH₂CH₅ )-, -CH( CH₅) -CH(CH₇ ) -GH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₅J₂-CH₂- und -GH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Ch(CH₅)-. Beispiele für Alkylenreste G .H₉, mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatorne in der Kette aufweisen, sind die obigen Eeste C H₉ und der Hexamethylenrest, ferner Hexamethylenreste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen und Alkylenreste mit 1 oder 2 Pluorsubstituenten an 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. die Keste -CHP-CH₂-,-CHF-CHi¹-, -CH₂-CH₂-CP₂-, -CH₂-CHP-GH₂-, -CH₂-CH₂-CP(CH₅)-, -CH₂-CH₂-CP₂-CH₂-, -CH(CH₅)-CH₂-CH₂-CHP-, -GH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CP₂-, CHP-, -CP₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Ch₂-, -CH₂ und -CH₂-CH₂-Ch₂-GH₂-CH₂-CP₂.
Beispiele für Reste der Pormel

sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (0-, m- oder p-)-Äthylphcnyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, (o-, m- oder

7098S0/101·

Butylphenyl-, (ο-, m- oder p-)lsobutylphenyl-, (o-, m~ oder p-)tert-Butylpheny±-, 2,3-XyIyI-, 2,4-Xylyl-, 2,5-Xylyl-, 2,6-Xylyl-, 3,4-XyIyI-, 2,6-I)iäthylphenyl~, 2-Äthyl-p~tolyl-, 4-Äthyl-o~tolyl-, 5~Äthyl-in-tolyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Butyl-m-tolyl-, 6-tert-Butyl-m-töyl-, 4-1 so pro py 1-2, 6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthyl= phenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl~, (o-, m- oder p-)Pluorphenyl-, 2~Fluor-(o~, m- oder p-)-tolyl-, 4-Fluor~2,5~xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3»5-)Di£luorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlorp-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor~o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor£ phenyl-, 4-Chlor-3-fluai'phenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, ^, °<, °t ~Trif luor-(o-, m- oder p-)tolyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p~)Äthoxyö phenyl-, (4- oder 5-)ChIor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Bereitgestellt wird somit ein cyclischer Äther der Formel

^0-CH -^ CHa-D-COOR₁

/^X I
(R22 } cn

vLX \ ^xxx

\r C-R₂
Il

worin D (1) eine Valenzbindung, (2) einen Rest *"(^CH2^d""i worin d die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, (3) einen Rest -CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH₂)_h- bedeutet, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, oder (4) einen Rest -CH₂-O-CH₂-Y-,worin Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH₂),- bedeutet, worin k die Zahl 1 oder

709850/101·

2 ist, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen oder ein pharaakologisch zulässiges Kation, R₂

(D R₅

-C-CgHgg-CHa

R₆

worin C H₉ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR-IV- und der endständigen J/iethylgruppe und R^ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder

R₅

worin R₁- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maßgabe, daß weder R^ noch Rg Fluor bedeuten, wenn Z eine Oxagruppe ist, Z ein Oxa-Atom oder einen Rest C .H₂^, der eine Valenzbindung oder ein Alkylen= rest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRcRg- und dem Phenylring ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -ORy-_;worin R™ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß ( nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und / wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, '. die Reste T gleich oder verschieden sein können, Q₂ eine der Gruppierungen

90086071018

H H

R₃ OR4 oder

R₃ OR₄

worin R, V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und K. Wasserstoff, den Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest oder einen Best der Formel

R₈-O-C I
R₉

C-R₁₁ Rio

bed .eilt en,

worin Hg ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest, Rq und R₁Q* die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CHp)a- oder -(CHp)b-0-(CH₂)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4^ergeben, und R. Wasserstoff oder Phenyl bedeuten, und ZlI₂₂ jeinen der Reste l

. CC.

709850/101S

oder

CH₂OR.

darstellen, worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wobei ferner ^/ die Bindung in Cf- oder B-Konfiguration bezeichnet, und die entsprechenden niederen Alkanoate.

Bereitgestellt wird ferner ein cyclischer Äther der Formel

Λ worin D (1) eine Valenzbindung, (2) einen Rest -p worin d die Zahl 1, 2, 3> 4 oder 5 ist, (3) einen Rest -CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder einen Re3t -(CH₂)^- bedeutet, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, oder (40 einen Rest -CH₂-O-CH₀-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH₂),- bedeutet, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, R₂
(D R₅

worin C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₅Rg- und der endständigen Methylgruppe und R,- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste Rr oder Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder

709850/1018

Fluor bedeutet, oder
(2)

Re

worin R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maßgabe, daß weder R₁- noch Rg Fluor bedeuten, wenn Z die Oxagruppe ist, Z ein Oxaatom oder einen Best C₁Hp. bedeutet, der aus einer Valenzbindung oder einem Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRcRg- und dem Phenylring besteht, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR₇-, worin R₇ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1,2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können,

^{H H} > ^R3 OR₄ oder R

OR₄

worin R-, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahydropyran 2-yl-, Tetrahydrofu.ranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

H I I

Ra-O-C C-Rii

I I

Re Rio

709850/101·

bedeuten, worin Rg einen Alkylrest mit 1 bi3 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phe= nylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R_Q und R₁₀* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste ~(CH₂)a- oder -(CII₂Jb-O-(CH₂) c- bedeuten, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2« 3 p&c\ 4 ergibt, und R₁₁ Wasserstoff oder Phenyl bedeuten, leinen der Reste

oder

CH₂OR₄ /

worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R^₁ einen der Reste

(1) -COOR₅₂

(2) -CH₂OH, unter der Maßgabe, daß R₃₁ nicht -CH₂OH bedeutet, wenn P eine Valenzbindung ist,

(3) -CH₂N(R_1S)₂ oder

709850/1011

(4) ~C-N(H₁₈)₂ oder

(5) /NH-N

darstellen, wobei R₅₂

(a) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomeni

(b) einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(c) den Phenylrest,

(d) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenotoffatomen substituierten Alkylrest,

0 (e) H^\)-NH-c/ \nH-C-CH₃,

O (9) -< ^N>NH-C-CH_3J

709850/1018

ff¹/'

(ί ) Λ y-CH*N -NH-C-NH₂.,

oder

O (K) -CH-C-R

3 4

worin R,, der Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p~ Hitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und R,,- Wasserstoff oder der Benzoylrest ist, und R₁Q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
den Benzyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei die beiden
Reste R₁Q gleich oder verschieden sein können, und ferner «->*-/ die Bindung in °^~ oder ß-Konfiguration bezeichnet, und deren niedere Alkanoate.

Bereitgestellt wird ferner ein cyclischer Äther der Formel

^_^^^ .0-CH-CH₂-D-R₃₀

(R₂₂)- "CH_{2 XXX||}

H' ^C-CH_2x ^CH₂CH₃ Il ^C=C Q₂ H^ ""Η

worin D, Q₂, \^R ₂2y ^und ^* ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R,q einen der Reste

(1) -COOR₁₉

(2) -CH₂OH

(3) -CH₂N(R₁Q)₂

709850/1011

(H) -C-N(R₁₀)*,

oder

iiH-N (5) -C^ I!

darstellt, v/orin R^q

(a) einen Alkylrest nit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(b) einen Cyelοalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(c) einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(d) den Phenylrest,

(e) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

(j )' -\ /CM=N-NM-C-NH₂,

90885071018

(k;

(O -CH-C-R₃₄

wobei R-z. der Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-yl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und R,c Wasserstoff oder der Benzylrest ist, (m) Wasserstoff oder

(n) ein pharmakologisch zulässiges Kation und R.g Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei die beiden Reste R₁O gleich oder verschieden sein können.

Bereitgestellt wird ferner ein cyclischer Äther der Formel

CH₂-D¹-R₃₀

worin D' -CH₂-CH=CH-A- oder -(CH₂)^Ciy-, wobei A eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH₂)^-,worin h die Zahl 1, 2 pd-ex 3 ist, und t die Zahl 2, 3 oder 4 bedeuten, Q₂, iR₂2 ) » ^R30 ^xm*^ ^^ ^{die vor}s*^ehend angegebene Bedeutung D-eeltzen und Rpc einen Rest gemäß R₂ oder den Rest

?Ο·08Ο/1Ο1Ι

darstellt.

Bereitgestellt wird ferner ein cycliacher Äther der For mel

CH₂-L-R₃O

^XXXIV

C-R₂₅
Q₂

worin L (1) eine Valenzbindung, (2) einen Rest -(CILJ₀-, worin d eine Zahl von 1 bis 5 ist, (3) einen Rest -(CH-J,.-CP₂-, worin t die Zahl 2, 3 oder 4 ist, (4) einen Rest -CHp-CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH₂)U- bedeutet, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, oder (5) einen Rest -CH₂-O-CH₂-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH₂),-, worin k die Zahl 1,oder 2 ist, und X¹^-OiS-CH=CH-, -CSC- oder -CH₂CH₂- darstellen und

und ^y die vorstehend angegebene

In den Rahmen des Restes lR_o2 Jgemäß Formel III fallen unter Beachtung der obigen Noteenklatur die 11ß-Verbindungen, 11-Deoxy-11-oxo (PGD)-Verbindungen, 11-Deoxy-11-methylen-Verbindungen, 11-Deoxy~Verbindungen, 11-Deoxy-iO, 11-dide-hydro-Verbindungen, und 11-Deoxy-11-hydroxymethyl-Verbindungen.

Entsprechend der Bedeutung von R₅₀ in Formel III umfaüt die Erfin ^urea, Ester, Üalze, 2-Decarboxy-2-hydrox;/metnyl-Verbindungen, Amide und 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-Vcrbin~ düngen.

709850/101·

Die Erfindung betrifft auch die pharmakologisch zulässigen Salze von Verbindungen, bei denen E₁ Wasserstoff ist. Pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen der Formeln III-XXV, XXX und XXXII-XXXIV, die für die vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar sind, sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind: Methylamin, Dimethylamin, Tri= Diethylamin, Ä'thylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylainin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzyl= amin, Dibenzylamin, of-Phenyläthylamin, ß-Paenylätbylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie z.B. Piperidin, idorpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methyl= piperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslichmachende oder hydro= phyle Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di-, und Triäthanolamin, Äthyldiäthanol_amin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino~1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2- . Amino-2-me thyl-1 -propanol, Tris(hydroxylthy 1) aminomethan ,

709850/1011

N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)diethanolamin, Galactamin, N-Kethylglycamin, N~Methylglucosainin, Ephe= drin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele fUr geeignete phannakologische zulässige qua= ternäre Ammoniuinkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyl= triäthylamiQoniumion und dergleichen.

Die neuen 5,6-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen der FormeiiIII bis XXXIV besitzen qualitativ die gleichen pharmakologischen Eigenschaften, die vorstehend für Pro= stacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen beschrieben wurden, und sie können für -die gleichen Zwecke in gleicher Weise verwendet werden. Überraschenderweise sind jedoch diese neuen 5,6-Dihydro~prostacyclin-Verbindungen wesentlich spezifischer hinsichtlich der Erzeugung prostacycline artiger biologischer Reaktionen. Jedes dieser neuen Prosta* cyclinanaloga ist daher für mindestens einen der obigen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als Prostacyclin. Die Verwendung des neuen Analogen für den betreffenden Zweck führt zu weniger unerwünschten Nebeneffekten als die Verwendung von Prostacyclin im gleichen Falle. Wegen der längeren Wirksamkeit können auch kleinere und weniger Dosen des heuen Prostacyclinanalogen häufig zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses angewandt werden.

Die Sfo-Dihydro-prostacyclin-Verbindungen sind besonders brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation in vivo und in vitro.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination biologischer

709850M01·

Reaktion, Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer v/erden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Formeln III bis XXXlV bevorzugt. So ist z.B. vorzugsweise Q

R₃ OR₄

wobei besonders bevorzugt R, aus Wasserstoff oder Methyl

und R- aus Wasserstoff besteht.
4

Eine weitere Bevorzugung innerhalb der Verbindungen der Formeln III bis XXV und XXX besteht darin, daü R im Rest -COOR₁ aus Wasserstoff oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere dem Methyl- oder Äthylrest besteht, wegen optimaler Absorption nach Verabreichung, oder aus einem Salz mit einem pharmakologisch zulässigen Kation. Ferner ist in den Verbindungen der Formeln XXXII bis XXXIV R₁₉ (falls R₅₀ -COOR₁₀ bedeutet) Wasserstoff
oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl- oder Äthylrest, wegen optimaler
Absorption bei der Verabreichung, oder ein Salz mit einem pharmakologisch zulässigen Kation.

Wegen der Stabilität bei längerer Lagerung ist vorzugsweise R,₂ im Rest -COOR,,, ia Verbindungen der Formeln
XXXII bis XXXIV ein amidosubstituierter Phenylrest oder substituierter Phenacylrest.

Zur oralen Verabreichung ist R,^ in Verbindungen der Formel XXXI oder R₅₀ in Verbindungen der Formeln XXXII bis XXXIV vorzugsweise ein Rest

-C-N-(R₁₈)₂

!OtISOM(HI

worin R^₈ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest bedeutet, insbesondere Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Wasserstoff oder ein Methyl= rest, wobei die beiden Reste R.g gleich oder verschieden sein können.

Bedeutet R₂ in Verbindungen der Formeln III bis XIV und XXX bis XXXI oder R₅₅ in Verbindungen der Formeln XXXIII bis XXXIV einen Rest

R₅

-C ~CgH2g"CH3,
Ra

so ist vorzugsweise C H₂ ein Alkylenrest mit 2, 3 oder

ο ο

Kohlenstoffatomen, insbesondere der Irimethylenrest. Ferner sind vorzugsweise R,- und R,-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Fluor. Wenn R_r und Rg nicht Wasserstoff darstellen, so bestehen sie vorzugsweise aus Methyl oder Fluor. Besonders bevorzugt sind R₂ oder R₂₅ ein n-Pentyl-, 1,1-Dirnethylpentyl- oder 1,1-Difluorpentylrest.

Bedeutet R₂ in Verbindungen der Formeln III bis XIV und XXX bis XXXI oder R₃₅ in Verbindungen der Formeln XXXIII bis XXXIV einen Rest

so ist s vorzugsweise die Zahl 0 oder 1. Bedeutet s nicht die Zahl 0, so ist T vorzugsweise ein Methylrest, Chlor,

709850/1018

Fluor, der Trifluormethyl- oder Methoxyrest, der sich in meta- oder para-Stellung zum Phenylring befindet. Bedeutet Z die Oxagruppe, so sind K,- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. Bedeuten R,- und Rg nicht Wasserstoff, so bestehen sie beide vorzugsweise aus Methyl. Bedeutet Z einen Rest C^Hp., so besteht dieser vorzugsweise aus einer Va= lenzbindung, einer Methylen- oder Äthylengruppe. Bevorzugt sind Rp oder R₂₅ Reste

oder

bedeutet in den Formeln XXX bis XXXIV vorzugsweise

(/H

D bedeutet in den Verbindungen der Formeln XXX bis: XXXII und L in den Verbindungen der Formel XXXIV vorzugsweise -(CH₂J₅-, -(CH₂)₄- oder -(CH^-^nsbesondere -(CH₂J₅-,

Erfindungsgemäß werden ferner Quecksilberverbindungen der Formel

Hg-G

xO-CH ^CH-L-R30 (R22Y--- CH₂ XXXV

^NC-C-R₂₅

Il
■ . Q₂

bereitgestellt, worin G die Nitratogruppe, Jod, Chlor,

9OStSOfIOII

Brom, die Acetato-, Trif-äLiJoracetato- oder Benzoatogruppe darstellt und L, Q₂, rR₂₂ J, R₂₅, R₅₀, X und r^y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Ferner werden Quecksilberverbindungen der Formel

Hg — 0
r-s CH -L -C=O

XXXVI

bereitgestellt, worin L, Qp, Ir„₂ ), R₀₅, X und 1—' die vorstehend, angegebene Bedeutung besitzen.

Die neuen Quecksilberverbindungen sind für pharmakologische Zwecke geeignet. Sie besitzen Antiprotoztin- und Antisyphi= lis-Wirkung und sind daher wirksam zur Behandlung von Strep= tococcen und Staphylococcen. Sie zeigen ferner antimikro= bielle Wirkung und eignen sich zur topischen antiseptischen Behandlung von Tieren und Menschen, z.B. Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Sie sind außerdem brauchbar in der Augenheilkunde.

Für die genannten Zwecke werden die Quecksilberverbindungen vorzugsweise topisch angewandt, z.B. in alkoholischer Lösung von 0,002 bis 0,01 <f» Konzentration, mit einem Benzal= koniumchlorid als Konservierungsmittel, oder als Lotion, Creme oder Salbe mit 0,5 bis 5»0 $> Wirkstoffkonzentration in Kombination mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. Die genaue Anwendung und Konzentration hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab.

7098507101t

Bestimmte Quecksilberverbindungen der Formel XXXV werden wegen optimaler biologischer Reaktion, Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer bevorzugt. So ist beispielsweise Q₂ vorzugsweise

wobei R. Wasserstoff ist. Ferner bedeutet L vorzugsweise den Trimethylenrest. Bedeutet R, einen Alkylrest, so besteht dieser vorzugsweise aus Methyl. Ferner ist R.q (falls R,Q einen Rest -COOR₁Q bedeutet) vorzugsweise ein Alkyl= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Me= thylrest. Außerdem bedeutet vorzugsweise G Chlor oder die Acetatogruppe.

Die cyclischen Äther der Formeln XXX bis XXXIV einschließlich der Verbindungen der Formeln III bis XIV werden durch die in den folgenden Schemata dargestellten Verfahren hergestellt.

10985071011

0-C=O

-CH₂

C-R₂

I!

Qx

OH

-CH

C Qi

272A555

XXXViI

XXXVIl I

R₂ \

O-CH "^- CH₂-COOR₁₂ -CH₂

C=C.

C-R₂

Qi XXXlX

CH₂-COOR₁ XL . 709850/101·

Ii Q

Schema A zeigt die Stufen zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

„ O-CH^^CH₂-COORi

/
R₂₀)- - - CH₂ ^XL

au3 einem Lacton der Formel

XXXVII

wobei man (a) das Lacton zum Lactol XXXVIII reduziert, (b) das Lactol mit einem Anion aus einemsubstituierten Acetat der Formel R₁₂OOC-CH₂-R₁₅₁ worin R₁₂ einen Alkyl= rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R.., -P(C^H₅), oder -P(O)(OR₁₂J₂ bedeuten, umsetzt unter Bildung einer Verbindung^er Formel XXXIX und (c) das Produkt der Stufe (b) in bekannter Weise in die Verbindung XL überführt, einschließlich der Hydrolyse der Schutzgruppen R₄₀ > ^Versei~ fung der Estergruppen R₁₂ und gegebenenfalls Veresterung entsprechend R₁. Die Trennung der Isomeren XL erfolgt durch Silikagel-Chromatographie. In Schema A besitzen Q, R«, Rp und /^y die vorstehend angegebene Bedeutung, das heiüt Q bedeutet

oder R ^N

709850/1018

wobei R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahydropyran-2-yl-Tetrahydrofuranyl-, 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

darstellt, v/orin Rq einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phe= nylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R~ und R₁Q, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH₂Ja- oder -(CH₂)b-0-(CH₂)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 51 b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und R₁₁ Wasserstoff oder Phenyl bedeuten. R₁ bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. R₂ bedeutet
(1)

worin. C H₀ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffato-δ 2g

men, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcKg- und der endständigen Methylgruppe und R_c und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Al=

709850/1018

kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste H,- oder Rr nur dann Fluor ist, v/enn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder
(2)

(T)s
/f

worin R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daß weder R₅ noch R₆ Fluor bedeutet, wenn Z die Oxagruppe ist, Z ein Oxaatom oder einen Rest C-H„._f der aus einer Valenzbindung oder einem Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwiochen -CR₅R^- und dem Phenylring besteht, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR₇-, worin R₇ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0,. 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr ala zwei Reste T von Alkyl verschie-

daß,
den sind und wenn s 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können, und r°*j die Bindung in o(- oder ß-Konfiguration darstellt.
Q₁ bedeutet

R₃ OR₄O oder R₃ OR₄O

worin R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R.Q die gleiche Bedeutung wie R. hat mit der Abweichung, daß R_ir. kein Wasserstoff sein kann, sondern nur eine Schutzgruppe wie z.B. der Tetrahydropyran-2-ylrest. R^₂ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 8. Kohlenstoffatomen.

709850/1018

bedeutet

oder

C^₂OR₄

ϊϊ R. die vorstehend angegebene Bettfeutung besitzt.

hat die gleiche Bedeutung wie (R₂₀JmIt der Abweiing, daß R. durch R,q ersetzt 13t, aas heißt kein Wasserstoff sein kann.

Die Lactone der Formel XXXVII sind bekannt ο kannten Methoden herstellbar. Bedeutet z.B.

nach been Rest

<x

THPO

einen

worin THP den Tetrahydropyranylrest darstellt, und p Alkylrest, so wird auf

Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) und U,S.-PS 3 931 279 verwiesen. Bezüglich Verbindungen, bei denen R₂ phenylsubstituiert ist, wird auf die US-PS 3 987 087 und Berwent Farmdoc Abstracts, Nos. 76383T, 5789U, 73279Ü und 64794W verwiesen.

Bedeutet ( R

den Rest

709850/1018

272Α555

so werden diese 11ß~Lactone durch Isomerisieren des betreffenden lactons mit 1W -Konfiguration, gegebenenfalls mit geeigneter Schutzgruppe am C-15 hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet, beispielsweise über das 11-Mesylat oder 11-Tosylat geht. Wegen der Vei'wendung des 11-Benaoats wird auf Mitsunobu et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 679 (1972) verwiesen.

Bedeutet f R₀. J den Rest

und B₂ einen Alkylrest, so wird auf die US-PS 3 951 279 und Derwent Parmdoc Abstracts No. 10695V verwiesen; die US-PS 3 931 279 betrifft Verbindungen, bei denen R₂
nylsubstituiert ist.

Bedeutetf R₂₁ ) den Rest

so besteht ein geeignetes Ausgangsmaterial aus der Verbindung

709850/1018

OCH₃

LXXII

CHO

vergleiche E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett. 107 (1972). Nach Einführung der Rp-haltigen Seitenkette in bekannter Weise durch Wittig-Reaktion und Reduktion der 15-Oxogruppe wird der Methyläther in Säure zum Lacton hydrolysiert.

Bedeutet f R₀-J den Rest

CH₂OH

80 steht das betreffende Lacton zur Verführung oder wird nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche die DOS 2 437 622 und Derwent Farmdoc Abstract No. 12714W. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel

LXXMI

mit Diboran an der Carboxylgruppe reduziert unter Bildung der entsprechenden -CHgOH-Verbindung.

Bedeutet (R₀₄ ) den Rest

70985071011

eo wird die obige HSjdTOxjmethyl-weTblndvmg zunächst Iq bekannter Weise in das Sosylat überffSiwt

cc- - cc

CH₂OSQ₂CeH₃CH₃

x.B· durch Untsetzraig mit Το1ρο3«αϋ Tonylcalorid im 50$ igeaa Überschau Ia Gegenwart von Pyridin bei etwa 25°C· JDer agrlrest wird dann durch Jod as^getausclit, χ·Β· nit Jodid in Aceton bei etwa 23 bis 4Q°€, wobei man die Jod=

erhält. Mese Terbindvmg wird dann deoydrojodiert» x.B· wit Kall]Ott-tert~*utjrl*t in Tetraaydrof«i tieferen Temperaturen naiter Büdang der

wit XAliusa-tert-butjlat in Xetrahjdrofuran bei -50⁰C oder

LXXXV

Saa Lactol der Formel XXXTIII wird durch Beduktion des Lac-

tons XXXVII ohne Reduktion der Äthylengruppe erhalten. Man verwendet zu diesem Zweck in bekannter Weise Diisobutyla aluminiumhydrid, wobei die Reduktion vorzugsweise bei ~60 bis -78°C erfolgt.

Das Zwischenprodukt der Formel XXXIX wird aus dem Lactol durch Umsetzung mit einem Anion hergestellt, das entweder aus einem Phosphonoacetat der Formel

R₁₂OOC-CH₂-P(O)(OR₁₂)₂ LXXIV

oder einer Carboxymethylphosphoniumverbinäung der Formel

Hai

LXXV

worin R₁₂ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten, hergestellt wurde. Die Phosphoniumverbindung kann auch in der Ylid—Form

R_{1 o}00C-CH=P( C^H,-)... LXXVa

12 ο 5 3

dargestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kalium-t—butylat oder Natriumhydrid im Fall der Verbindung LXXIV, oder in Gegenwart von Kalium-tbutylat, Natriumäthylat, Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid im Fall der Verbindung LXXV, wobei gewöhnlich bei 0 bis 25°C gearbeitet wird.

Das Produkt der Formel XL wird nach Ersatz der Schutzgruppe Ε._Λ durch Wasserstoff erhalten, wozu man eine saure Hydro= lyse, z.B. in verdünnter Essigsäure, wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure/'i'etrahydrofuran anwendet. Ist R₁ im Produkt von R₁₂ verschieden, so erfolgt die Umwandlung

70985071018

nach bekannton Methoden unter Verseifung zur Säure, die gegebenenfalla anschließend verestert wird. Die Ester werden zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff gebildet. Bei Verwendung von Diazomethan erhält man so die Methylester. Analog werden mit Diazoäthan, Diazobutan und 1-l)iazo-2-äthylhexan ζ·Β. die Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester erhalten. Die Methyl- und Äthylester (R₁ = Methyl oder Äthyl) werden bevorzugt.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenv/asserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyl= äther, mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abge— dunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventionellerweise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte vorzugsweise nicht langer als zur Ausführung der gewünschten Veresterung nötig dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc·, New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Bin weiteres Verfahren zur Veresterung der erfindungsgemäßen Säuren besteht in der Umwandlung der freien Säure in ihr Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid und Isobutyljodid. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden dargestellt, bei-

709650/1018

spielsveise indem man die Säure in kalten rerdfijBntem wässrigen Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermin—
derteii Druck abdunstet and dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat xusetxt·

Vie bei sämtlichen Torliegend beschriebenen Sea3cti<men%ir!d die Seaktionsseit leicht dünnschichtenchroiBBitographisch
enaittelt.

709IS07101I

Schema B

.0-CH - -CH₂

C-R₂

XXXIX

J)-CH-V^CH₂CH₂ -OH -CH₂

C=Cf H^ C-R₂

XLI

CH₂-CHO XLII

0-CH -ν. CH₂ -CH=CH-A -COOR i

λ\ XLIII

H '

über mehrere Stufen

Schema B (Fortnutzung)

.0"CH ()₁₄

/ XLIV

CH₂

C^ C-R₂ Il Qi

0-CH --w(CH₂ J₃-A-COOR₁ /

H ^XC-R₂

Il

709850/1018

«fr

Schema B zeigt die Stufen zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel XLY ausgehend von einem Zwischenprodukt XXXIX gemäß Schema A. Der Ester XXXIX wird zur Hydroxy= äthylverbindung XLI reduziert, dieser Alkohol wird zum Aldehyd der Formel XLII oxidiert, der Aldehyd XLII wird einer Wittig-Alkylierung unterworfen entweder (1.) mit einem Anion eines substituierten Acetats der Formel R₁₂OOC-CH₂-H₁ ,,worin R^₂ und R.j, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter Bildung einer Verbindung der Formel

CH₂CH-CH-COOR₁₂

oder (2) mit einem Anion aus einem it)-Carboxyalkyltriphenyl= phosphoniumhalogenid der Formel

Hai (C₆Hs)₃P-CH₂-M-COOH

worin M den Rest -(CH₂)^-, worin h die Zahl 1, 2 oder. 3 ist, und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten,unter Bildung einer Verbindung der Formel

C=C

M-COOH ^VH

LXXVI

709850/1018

bzw. XC worauf eine der Verbindungen XlVy oder LXXVI, die beide durch die Verbindung XLIII gemäß Schema B wiedergegeben werden, in eine Verbindung der .Formel

CH₂-CH= CH-A-COOR₁₄

LXXVII

überführt wird. Diese Verbindung LXXVII wird dann selektiv an der 3i4-Doppelbindung reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel

MCHa)₃-A-COOR₁₄

XLIV

und diese Verbindung XLIV wird dann in bekannter Weise in den gewünschten cyclischen Äther XLV umgewandelt.

In Schema B upd"""wi deifTbigend en Schemata besitzen Q, Q₁, Η.., Rp, R₁2» V^R20y * V^R21/ ^und '^ ^{die in Verbindun}8 ^m** Schema A angegetrene Bedeutung. A bedeutet eine Valenz«· bindung oder einen Rest -(CHp)u-» worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist. R₁. bedeutet Wasserstoff oder ein Alkalimetall= kation, z.B. Natrium, Kalium oder Lithium.

Das Zwischenprodukt XXXIX gemäü Schema B wird nach den Verfahrensstufen von Schema A hergestellt.

909860/1011

Der Alkohol dor Formel XLI wird aus dem Ester XXXIX durch Reduktion erhalten, wobei man bekannte Methoden anwendet, z»B. die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Li= thiumtrimethoxyaluiiiniumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Der Aldehyd XLII wird durch Oxidation der -Cl^OH-Gruppe von XLI zur -CHO-Gruppe gebildet, wobei eine Zerstörung des cyclischen Ätherrings zu vermeiden ist. Geeignete Reagentien sind Pyridiniumchlorchromat, Jones-Reagens, Pfitz= ner-Moffatt-Reagens und insbesondere Collins-Reagens (Py= ridin/Chromtrioxid) bei etwa 0 bis 15°C

Die Verbindung der Formel XLILT wird durch V/ittig-Alkylierung hergestellt, wobei man ein Anion aus einem geeigneten Phosphonat oder einer Phosphoniumverbindung verwendet. Bedeutet A eine Valenzbindung, so verwendet man eine Verbindung der Formel R-pOOC-CHp-R^, worin R-ρ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R-, den Rest

+
-P(C₆Hc), oder

-P(0)(0R-p)p darstellen. Bezüglich der Phosphonate wird auf D.H. Wadsworth et al., J. Org. Chem. 30, 680 (1965) verwiesen, siehe ferner Organic Reactions Bd. 14» Kap.3» John Wiley and Sons, Inc., N.Y. (1965) bezüglich der Wittig-Reaktion. Bedeutet A eine Valernzbindung, so liegt die 3,4-Äthylengruppe in der Verbindung XLIII überwiegend in trans-Form vor. Bedeutet A einen Rest -(CHp).-, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, so ist das entsprechende Reagens zur Wittig-Alkyl ie rung ein Anion aus einem W-Carboxyalkyltriphenyl= phosphoniumhalogenid der Formel

90985071018

Hal .
(C₆H₅J₅-P-CH₂-M-COOH LXXVIII

worin M "(^CIi2^h~ ^{und Hal 0}^-⁰¹"* ^Br°rc oder Jod bedeuten. Die resultierende 3»4-Äthylengruppe in der Verbindung XLIII liegt dann überwiegend in cis-Form vor.

Die Verbindungen XlIII sind brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung von Endprodukten der Formel V, VI, XI und XII nach Hydrolyse der Schutzgruppen und gegebenenfalls Umwandlung von R..ρ ^¹¹ R-I* Ei^e Isomerisierung von eis nach trans oder von trans nach eis wird gegebenenfalls durch Ultraviolett-Bestrahlung ausgeführt, wie in der US-PS 3 759 978 beschrieben, nach welcher man das Produkt z.B. durch Chromatographieren trennt.

Die Verbindung der Formel XLIV wird aus der Verbindung XLIII durch selektive Reduktion der 3»4-Doppelbindung erhalten. Zu diesem Zweck eig-nen sich mehrere Methoden, nämlich im Fall der obigen Verbindung XC die Methode von Dennis et al., Tetrahedron Lett. 1821 (1968), die für die Säuren oder Salze einen Cyannickel-Komplex und Natriumborhydrid oder vorzugsweise eine katalytische Reduktion an 55° PaI= ladium (oder Rhodium)/Kohle bei etwa O⁰C im Fall der Ester verwendet.

Schließlich werden die Produkte der Formel XLV durch Hydro= lyse der Schutzgruppen und gegebenenfalls Umwandlung von R₁. in R, hergestellt.

Die Produkte werden nach bekannten Methoden isoliert wie z.B. durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisieren und dergleichen.

70985071018

Schema C

XXXVIIi

(CeHs)₃P=CH-CH=CH-COOR₁₂

0-CH-- CH₂CH=CH-COOR₁₂

^R₂1 J- -CH₂

'^H XLVI

H' ^C-R₂ Il Qi

(r_2O)- -Ch₂

CH₂CH=CH-COOR₁

XLVII

II Q

709850/1018

Schema C zeigt die Stufen nur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel XLVII au3 einem Lactol XXZVIII gemäß Schema A. Das Lactol XXXVIII wird mit einem 4~(Triphenyl= phosphoranyliden)~crotonsäur.ee3ter, z.B. dem Methylester (Buchta et al., Chem. Ber. 92, 3111 (1959)) umgesetzt, der aus der entsprechenden Phosphoniumverbindung erhalten wurde. Die Reaktion erfolgt im Temperaturbereich von bis 120°C, zweckmäßig in am Rückfluß siedendem Benzol, sie ergibt das Zwischenprodukt XLVI. Das Produkt XLVII wird durch Hydrolyse der Schutzgruppen und gegebenenfalls Umwandlung von R..ρ ^^η ^i erhalten.

709ΘΒ07101Β

Schema J)

0-CH—:'CH₂-COOR₁₂ R₂1}- -CH₂ XXXIX

ν* ι

IL

,0-CH^CH₂-COOH

[Ra ι J— ^-CHa

XLVIII

C Qi

0 0 ^O-CH^CH₂-C-0-C-0-CH₂-CH

N,

/ ^NCH₃

M XLIX

C-Ra

70ΘΘ50/101Ι

Schema I) (Fortsetzung)

CH₂-C-CHN₂

rs -L

CH₂CH₂-COOH

.H

LI

C=C' H- C-K₂

Qi

O-CH—XH₂CH₂-COOR₁ -CH₂

LII

709850/101«

272A555

Schema D zeigt die Stufen zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel LII ausgehend vom Ester XXXIX gemäß Schema A. Dabei wird (a) dieser Ester zur Säure XlYill verseift, dann wird (b) ein gemischtes Anhydrid der Formel XLIX gebildet, (c) ein Diazoketon der Formel L hergestellt, (d) eine Verbindung der Formel LI und (e) schließlich das gewünschte Produkt der Formel LII erzeugt.

Die Verbindung XXXIX v/ird zur ^äure XLVIII verseift, z.B. in wässrig-alkalischem Medium wie z.B. Natriumhydroxid, wobei man ein Alkalisalz erhält, das dann zur freien Säure angesäuert wird.

Die Säure XLVIII wird dann durch Umsetzung mit Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines organischen tertiären Amins in das Anhydrid XLIX überführt. Das Anhydrid. entsteht leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +6O⁰C und vorzugsweise bei -10 bis +10 C, wo die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend groß ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal bleiben. Der Chlorameisensäureester wird vorzugsweise in einem Überschuß von z.B. 1,2 bis 4»0 Moläqui= valenten pro Mol Säure XLVIII angewandt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin. Das gleichzeitig entstehende Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch zur nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.

Das Diazoketon L, das durch Umsetzung des Anhydrids XLIX mit Diazomethan erhalten wird, ergibt bei der Umsetzung mit Wasser und einem Katalysator wie colloidalem Silber,

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Platin oder Kupfer die Verbindung LI, vergleiche Bachmann et al., Org. Reactions Bd. 1, S. 38 (1942). J)ie Verbindung LI ergibt sodann bei der Umsetzung nach den vorliegend beschriebenen Methoden einen 6J , 9°(-Epoxyäther im Kahmen der Formeln IY oder X.

70985071018

Schema L

O-CH-— CH₂CH₂-OH

■'/

- - CH₂

^C-R₂ Il Qi XLl

(a)

,OrCH- CH₂CH₂-OTs -CH₂

C=C

C-R₂ Q₁

(b)

LXXXVI

CH

CH₂CH₂-OTs LXXXVI I

(c)

Schema L (Fort set gun/*) I (c)

,0-CH-^CH₂CH₂-CN -CH₂

LXXXVl I

(d)

CH₂CH₂-COOH CH₂ LXXXIX

C-R₂

Il Q

(e)

,0-CH^CH₂CH₂-COOR₁

-CH₂

C=C ■

• ι

7O98§O71O1S LI I

Schema L zeigt die Stufen eines weiteren Verfahrens zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel LII, wobei man von einer Hydroxyät hy lverbindung der .Formel XLI gemäß Schema B ausgeht. Der Alkohol XLI wird (a) in das Tosylat LXXXVI überführt, dann werden (b) gegebenenfalls Schutzgruppen wie z.B, der 'tetrahydro pyranylrest durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man die Verbindung LXXXVII erhält, anschließend wird (c) die Tosylatgruppe durch die Nitrilgruppe ersetzt, wobei das Nitril LXXXVIII entsteht, dann wird (d) das Nitril zur Säure LXXXIX hydrolysiert und (e) gegebenenfalls ein Ester im Kahmen der Formei-^ LIJL-gebildet. In Schema L besitzen Q, Q₁, R₁, R₂» (^Rpo )>

(Rp-j ) und <-»-/ die in Schema A verwendete Bedeutung,-*» be*&&srchnet den p~Toluolsulfonylrest.

Das l'osylat LXXXVI wird erhalten, wenn man den Alkohol XLI mit p-Toluolsulfonylchlorid in einem Überschuß eines tertiären Amins, vorzugsweise in Pyridin, bei Raumtemperatur behandelt. Dann werden die Schutzgruppen gegebenenfalls entfernt, z.B. durch saure Hydrolyse, wobei man die Verbindung der Formel LXXXVII erhält.

Das Nitril LXXXVIII wird erhalten, wenn man das Tosylat in einem Lösungsmittel wie Hexamethylphosphoramid, Dimethyl= formamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon mit Natrium- oder Kaliumcyanid versetzt. Die Umsetzung verläuft glatt bei Kaumtemperatur.

Die Säure LXXXIX entsteht durch alkalische Hydrolyse des Nitrils und anschließendes Ansäuern in bekannter Weise.

Schließlich werden die Ester der Formel LII gegebenenfalls

709850/1018

nach bekannten oder vorliegend beschriebenen Methoden erzeugt.

Die Schemata E, ϊ¹ und G betreffen die Herstel3.ung von Oxa-Verbindungen.

70986071011

Schema E

^C CH₂CH₂-OH

Θ- -CH₂ ^XLI

H N:-R₂ II
Qi

CH₂CH₂ -0-CH₂ -COOR₁₅

W ^C-R₂

■I

) -CH'-v-CH₂CH₂-O-CH₂-COOR _x / CH₂

7018507101·

Schema F

^O-CH CH₂CH₂-OH

"^CH2 _H XLI

■^=C-c-_R2 Qi

O-CH— CHaCH₂-O-CH₂-CH=CH₂ /

LV

OC
-CH₂

CH₂CH₂-0-(CH₂ )₂-CH₂OH

^LVI

C-R₂

Il Qi

70985071018

Schema F (Forta.)

^- _.. CH₂CH₂-0-(CH₂)₂-C00H ² ., LVII

W C-R₂

H,

^O-CH-^ CH₂CH₂-O-(CHs)₂-COOR₁

CH₂

LVIM

^XC-R₂

Il Q

70985071018

Schema G

-CH^CH₂CH₂-OH (R₂₁V-CH_{2 XLI}

C=C^
H^ ^xC-Rs

Qi

-O-(CHa)₃-C (OR₁₅)S LIX

H X-R₂

Ii Q₁

0-CH-CHaCH₂-O-(CH₂ )₃-COOR

/
-CH₂

H LX

H^/

CH-CH₂CH₂-O-(CHs)₃-COOR₁

H₂
M

LXI

Schema E zeigt die Stufen zur Herstellung ein4ö 4 y A lac Äthers der .Formel LIV ausgehend von einer Hydroxyäthyl = verbindung der PornielXLI, die (a) einer Williamson-Synthese unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der Formel LIII, worauf man (b) die Verbindung LIII in das gewünschte Produkt LIV überführt.

Der Alkohol XLI gemäß Schema B wird durch Williamson-Syn-these in die Verbindung LIII überführt, wobei man ein Ha= logenacetat HaI-CHp-UOOR..₅ oder ein Halogenessigsäuresalz, z.B. Lithiumchloracetat, verwendet (vergleiche US-PS 3 920 723) In Schema E bedeutet R..,- einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Hai Chlor, Brom oder Jod. Die Kondensation erfolgt in Gegenwart einer Base, z.B. n-Butyllithium^ Phenyl= lithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kaliumt-butylat. Das Acetat wird in etwa 1005ί igetn Überschuß angewandt. Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethyl= sulfoxid oder Ilexamethylphosphoramid. Wurde ein Salz verwendet, so wird die Verbindung LIII nach bekannten Methoden dargestellt. Das Produkt der Formel LIV, die Produkte der Formeln VII und XIII umfaßt, wird durch die übliche Hydro= lyse der Schutzgruppen und gegebenenfalls Umwandlung von R-c in R* erhalten.

Schema F zeigt die Stufen zur Herstellung eines cyclischen " ■Äthers der Formel LVIII ausgehend von einer Hydroxyäthylverbindung der Formel XLI. Diese wird (a) einer Williamson-Synthese mit einem Allylhalogenid unterworfen unter Bildung einer Verbindung der Formel LV, dann wird (b) ein Alkohol der Formel LVI gebildet, (c) die endständige Hy= droxylgruppe dieses Alkohols oxidiert unter Bildung der Carbonsäure der Formel LYII und (d) die Säure in das ge-

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wünschte Produkt LVIII überführt. 2724555

Der Alkohol XLI gemäß Schema B wird durch eine Williamson-Äthersynthese mit Allylchlorid in die Verbindung LV überführt, siehe z.B. die US-PS 2 920 723. Danach erhält man durch Hydroborierung den Alkohol LVI, siehe z.B. "Hydro= boration", H.C. Brown., W.A. Benjamin, Inc., New York, 1962. Die iJäure der Formel LVII v/ird durch Oxidation erhalten, z.B. mit Jones-Reagens. Schließlich werden die Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Methoden entfernt. Das Produkt wird gegebenenfalls verestert, wobei man dann ein Produkt LVIII erhält.

Schema G zeigt die Stufen zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel LXI aus einer Hydroxyäthylverbindung XLI. Dabei wird (a) die Hydroxyäthylverbindung mit einem <O -Ilalogenorthoester der Pormel HaI-(CILjK-C(OR₁(JK* worin Hai und R _r die bei Schema E angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert unter Bildung einer Verbindung der Pο im el LIX, (b) diese in eine Verbindung LX umgewandelt und (c) aus der Verbindung LX das gewünschte Produkt LXI erzeugt.

Die Verbindung LIX wird aus dem Alkohol XLI durch Williamson-Synthese hergestellt, vorzugsweise unter Verwendung eines 4—Brombuttersäureorthoesters der Formel Hal-(CHp)^-C(OR₁^),, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R..,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, siehe z.B. die US-Po 5 921 279. Die Kondensation erfolgt in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels, z.B. mit Kalium-t-butylat und Tetrahydrofuran, oder n-Butyllithium und Hexamethylphos= phormid. Die Reaktion verläuft glatt bei -20 bis +50 C und wird vorzugsweise aus Gründen der Bequemlichkeit bei etwa 25⁰C ausgeführt. Nach der Kondensation erhält man die Ver-

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bindung IXnach bekannten Methoden, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure. Schließlich wird das Produkt LXI, da3 unter die Formeln VIII und XIV fällt, durch Hydrolyse der Schutzgruppen und gegebenenfalls Umwandlung von R₁C in B-j erzeugt.

Unter die Verbindungen der Formeln XXX fallen die 11-Oxoverbindungen» Zu ihrer Herstellung werden die Verfahren der Schemata A bis (3 angewandt, jedoch unter Ersatz der Ausgangsreaterialien der Formeln XXXVII, XXXVIII, XXXIX und XLI durch entsprechende Verbindungen, in welchen Rp₁ durch den Rest

OSi (CH₃Mt-C₄H₉)

ersetzt ist. Diese Verbindungen sind nach bekannten oder vorliegend beschriebenen Methoden herstellbar. Man bereitet zu diesem Zweck Lactone der Formel

LXXIX

Qi

worin Q₁ und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während Rp,- eine der folgenden Carboxyacyl-Schutzgruppen bedeutet:
(1) einen Rest " « /_R ,

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worin R₂- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phe= nylrest oder die Nitrogruppe und g eine Zahl von O bis 5 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste Rp₁J von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R₂₇ 10 nicht überschreitet, (2) einen Rest

COOR₂₈

worin R₂₈ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
(3) einen Rest

(R2T )g

worin Rp^ und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Ausgangomaterialien zur Herstellung dieser Lactone LXXIX sind bekannt oder leicht herstellbar, siehe z.B. die US-PS 3 931 279.

Das Lacton der Formel LXXIX wird in das silylierte Ausgangsmaterial überführt, indem man R₂^ durch Wasserstoff ersetzt, z.B. mit Natriummethylat in Methanol, und dann die latente C-11-Stellung durch den t-Butyldimethylsilyl= rest blockiert, vergleiche E.J. Corey et al·, J. Am. Chem. Soc. 94, 6190 (1972).

Anschließend ergeben die Verfahren der Schemata A bis G Verbindungen mit einem t-Butyldimethylsilylrest am C-11. Dieser Rest wird dann mit 'üetrabutylammoniumfluorid durch

709850/1018

Wasserstoff ersetzt, vergleiche Corey et al., loc. cit. Sodann wird die 11-Hydroxylgruppe zur Üxogruppe oxidiert, z.B. durch Jones-Oxidation, und schließlich werden die Reste R.Q am C-15 gegebenenfalls durch saure Hydrolyse ersetzt.

Unter die .Formel XXX fallen auch die 11-Methylenverbindungen. Verfahren zu deren Herstellung, die sich von den Verfahren der Schemata A bis G, worin

bedeutet, unterscheiden, verwenden diese Verfahren der Schemata A bis G unter Ersatz der Ausgangsmaterialien XXXVII, XXXVIII, XXXIX und XLI durch die entsprechenden Verbindungen, in welchen /R₉₁ \ durch

CH₂-O-Si (CH₃Mt-C₄H₉)

ersetzt ist· Diese Verbindungen sind leicht aus den Hydro= xyjnethyllactonen, in welchen

bedeutet und die in Verbindung mit den Ausgangsmaterialien von Schema A beschrieben wurden, nach den Verfahren von Corey et al., loc. cit. herstellbar.

709850/1018

Die Verfahren der Schemata A bis G ergeben sodann Verbindungen mit einem t-Butyldimethylsilyloxymethylrest am C—11. R₁ bedeutet vorzugsweise einen Alkylrest. Dann wird die Silylgruppe unter Verwendung von Tetrabutylammonium= fluorid durch Wasserstoff ersetzt und die resultierenden Hydroxymethylgruppen werden durch Tosylierung und Jodidaustausch in Jodmethylgruppen überführt. Schließlich erfolgt Dehydrojodierung, z.B. mit Kalium-tert-butylat in Tetrahydrofuran, wobei man die 11-Methylenverbindungen erhält.

Unter die Verbindungen der Formel XXX fallen auch die 15-Deoxyverbindungen. Zu ihrer Herstellung verwendet man die Produkte der Schemata A bis G, bei welchen Q

^{H 0H} oder H OH,

bedeutet, in Form der freien Säure. Sie v/erden (1) sily= liert, z.B. mit f-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol, (2) hydrolysiert zwecks Entfernung der Silylestergruppen am C-1, z.B. mit wässrigem Kaliumhydroxid, (3) mit Lithium= neopentylalkohol/Methylamin bei etwa -30⁰C reduziert und (4) zwecks Entfernung der Silyläthergruppen hydrolysiert, wobei man die 15-Deoxy-Produkte gewinnt.

ferner kann man ein Lacton der Formel

.0

LXXX

H OH

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X sitz ^s ■

worin H₂ und Rp^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, (1) in die 3°( -Bromverbindung überführen, (2) diese mit Natriumborhydrid in Dimethylsulfoxid reduzieren, (3) dann mit Kaliumcarbonat den liest -ORp₆ durch die Hydroxylgruppe ersetzen und (4) die Hydroxylgruppen durch Reste ~^ϋβ ₄η blockieren, wobei R._Q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Man erhält dabei ein lacton der Formel

LXXXI

mit welchem man das Lacton XXXVII gemäß Schema A ersetzt, worauf dann die Verfahren der Schemata A bis G die 15-Deoxy-Produkte liefern.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der cyclischen Äther der Formeln IV, VII, VIII, X, XIII, XIV, XV, XVI und XXX-XXXIV besteht in der reduktiven Dehalogenierung einer Verbindung der Formel

CH-L-R₁₆

LXI I I

worin L (1) eine Valenzbindung, (2) einen Rest -(CH₂)^-, worin d eine Zahl von 1 bis 5 ist, (3) einen Rest -(CH₂)^- worin t die Zahl 2, 3 oder 4 ist, (4) einen Rest

70985071018

/43

-CII₂-CH=CH-A-, worin A eine Valensbindung oder einen Rest -(CH₂).- bedeutet, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, oder (5) einen Rest -CHg-O-CH₂-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH₂)^-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, Q₂ eine der Gruppierungen

OJHH, R_{3 4 R}; _0R4

worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

Re-O-C C-R₁₁

Rio

R,

bedeutet, worin Rq einen Alkylrest mit 1 his 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstof!"atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R~ und R₁₀» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CII₂Ja- oder -(CH₂)b-0-(CH₂)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R₁₁ Wasserstoff oder Phenyl bedeuten, R.jg einen der Reste

(1) -COOR₁₇

(2) -CH₂OH

(3) -CH₂N(R₁₈)₂

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ii¥

(4) -Ü-

oder

NH-N

worin R₁₇ (a) Wasserstoff, (b) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Koalenstoffatomen, (c) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (d) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (e) den Phenylrest, (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder (g) den 2-Naphthylrest und R₁₈ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei die beiden Reste R-o gleich oder verschieden sein können,

' CH₂OR₄

worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

Ϊ⁵

I
Re

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worin CL einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen» mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CKcR^- und der endständigen Methylgruppe und R₅ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R₅ und Rg nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,
(2)

worin R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daß wender Rc noch Rg Fluor bedeuten» wenn Z das Oxaatom ist, Z ein Oxaatom oder einen Best C.Hpj» der aus einer Valenzbindung oder einem Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen besteht, der duch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CR₁-Rg- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR₇-, worin R~ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von ^Alkyl verschieden sind und, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können, oder
(3)

-CH₂ ^CH₂CH₃ H ^XH :

7098507101B

worin R^? Jod oder Brom bedeutet,

X trans-CH=CH-, eis-CH=CH-, CSC- odor -CH₂CH₂- und >-^y die

Bindung in o(~ oder ß-Konfiguration darstellen.

709850/1018

Schema H

.OH - -CH₂.

X-C-R₂₅ H Q

L-R ie LXM

(a)

R33 CH-L-Ri₆

ii

Q₂

LXIII

(b)

CH₂-L-Rie

-CH₂

X-C-R₂₅

Q₂

?09SB07101t LXlV

^/68 272A555

Schema H zeigt die Stufen, nach welchen eine PGF₂₀. -artige Verbindung der Formel LXII (a) halogeniert und cycliciert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel LXiXI, die dann durch reduktive Halogenierung das Produkt LXIV ergibt. In Schema H besitzen die Symbole die jfür Verbindung LXlII angegebene Bedeutung.

Die Ausgangsmaterialien der Formel LXII sind Prostaglandine oder prostaglandinartige Materialien, die bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbaji-sind. Man kann sowohl Verbindungen, in denen H. von [Hp? ) und Q_? Wasserstoff bedeuten, oder Verbindungen, in^-xienen R, eine Schutzgruppe ist, verwenden. Bezüglich PGF^w wird auf die US-PS 3 706 789 verwiesen, zu 15-Methyl- und 15-Äthyl~PGF_2;:< vergl. US-PS 3 728 382; zu 16,16-Dimethyl-PGF₂^ , vergleiche US-PS 3 903 131; zu 16,16-Difluor-PGF_2O, , vergleiche US-PS 3 969 380; zu den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen vergleiche US-PS 3 636 120; bezüglich der 2-Decarboxy-2~ tetrazolyl-derivate vergleiche US-PS 3 883 513 und 3 932 389; zu 2,3-Didehydro-PGF₂^ vergleiche Derwent Farmdoc No. 46497W und DOS 2 460 285; zu 11-Deoxy-1 i-hydroxymethyl-PGF^ , vergleiche US-PSS 3 931,282 und 3 950 363; zu 16-Methylen-PGF₂^, vergleiche Derwent Farmdoc No. 1959W und US-PS 3 953 495; bezüglich der 17,18-Didehydro-PGF₂^-Verbindungen siehe US-PS 3 920 726; zu den 3-(oder 4-)0xa-17,18-didehydTO-PGF₂^-Verbindungen vergleiche US-PS 3 920 723; zu 15-OxO-PGF₂₀^ vergleiche US-PS 3 728 332; zu 15-Deoxy-PGF₂^ siehe Derwent Parmdoc No. O9239W; zu 11-Deoxy-15-deoxy-PGP₂Q^ vergleiche Derwent Parmdoc No. 05694U und US-PS 3 853 951; zu den ω-homo-PGFg^-Verbindung vergleiche Derwent Farmdoc No. 04728W; zu den 2-Decarboxy-2-amino~ -Verbindung siehe Präparat 1 der vorliegenden Be-

9008607101·

Schreibung, zu 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFo₁V siehe
Derwent Parmdoc No. 73279Uy zu 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGP₂^ vergleiche US-PS 3 987 087; zu 13-CiS-PGF₂^ siehe
US-PS 3 932 479} zu 13»14-Didehydro-PGF_2<2^ vergleiche
Derwent Fanndoc No. 20717X und 59715X; zu 11-Deoxy-EGF₂
siehe Derwent Parmdoc No. 10695V; zu PGD₂ vergleiche US-PS 3 767 813; zu 2a,2b-dihomo~PGF₂o< vergleiche Derwent
Parmdoc No. 61412S; zu 3-0xa-PGF_2O( vergleiche US-PS 3 923 861;
zu 3~0xa~17"Phenyl-i8,19,20-trinor-PGP₂₀, vergleiche US-PS
3 931 289; zu 2,2-Difluor~PGF₂₀< vergleiche US-PS 4 001 300;
zu 11ß-PGP_2<^ vergleiche US-PS 3 890 371 und zu 11ß-17-Phenyl-18,19>20_trinor~PGF_2<y vergleiche Derwent Parmdoc
No. 13O9OX. j

In Stufe a von Schema H wird das Ausgangsmaterial der Por- , mel LXII einer Halogenierung und Cyclisierung unterworfen,
wobei man die Halogenverbindungen LXIII erhält. Bezüglich \ ähnlicher Cyclieierungen sei auf Staninets und Shilov, Chem. \ Abs» 64, 12625h (.1966) verwiesen, Zur Jodierung verwendet
man entweder ein wässriges System, das Jod, Kaliumiodid ι und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder ein j organisches Lösungsmittelsystem wie Methylenehlοrid, das | Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate enthält. Die ] Reaktion erfolgt bei Temperaturen unterhalb 25°C, Vorzugs- ΐ weise bei etwa 0 bis 5°C, während 10 bis 20 Stunden. Die
Umsetzung wird mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat beendet und die Verbindung LXIII wird aus dem Reaktionsge- j misch isoliert. Zur Bromierung verwendet man N-Bromsuccin= ■ imid odor N-Bromacetamid, vergleiche Fieser et al., Reagents | for Organic Synthesis, Bd. I, S. 74 und 78, Bd. IV, S. 511 j John Wiley and Sons, Inc., New York.

In Stufe b von Schema H wird die Verbindung LXIII einer

70985071018

reduktiven Dehalogenierung unterworfen. Geeignete Reagentien hierfür sind Tributylzinnhydrid, Triphenylzinnhydrid, Natriumborhydrid in Dimethylsulfoxid und Zink in Essigsäure. Besonders bevorzugt wird Tributylzinnhydrid, welches aus Tributylzinnchlorxd und Lithiuinaluminiumhydrid frisch bereitet wurde. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Benzol bei etwa 15 bis 35⁰C, sie wird durch Dünnschichtenchromatogranim verfolgt.

Dann v/erden allfällige Schutzgruppen in bekannter Weise entfernt und das Produkt wird nach bekannten oder vorliegend beschriebenen Methoden isoliert, z.B. durch Chromatographieren an Silikagel.

70985071018

Schema I

CH J -CH₂

R33

CH-L-COOH

H'

C-R25 Ii LXV

CH -CH₂

R33

$ Il

CH-L-C-N(R₁₈)S

C-R₂₅ Il

Q₂ LXVI

\k

0 CH₂ -L -C -N(R₁₈J₂

-CH₂

LXVII

C-K₂₅

Q₂ 7098507101·

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel LXVII

^ 0-CH /-^CH₂ -L -C -N (R ₁₈ )₂

- - Ch_{2 u} lxvi ι

besteht in den Stufen gemäß Schema I. Die halogenierte Säure der Formel LXV wird in das Amid LXVI und dann durch reduktive Dehalogenierung in das Amid LXVII überführt. In Schema I bedeutet R₁Q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen den Benzyl- oder Phenylrest, wobei die beiden Reste R^ gleich oder verschieden sein können*

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der cyclischen Äther der Formeln IV, VII, VIII, X, XIII, XIV, XV, XVI und XXX-XXXIV besteht in der reduktiven Entquecksilberung einer Verbindung der Formel ^v

LXIX

0-CHz-^CH-L-R₃₆

worin L, Q₂, 1^227 » ^K25' ^{X und} '"^ ^{die für Scnema H} angegebene Bedeutung besitzen und G die Nitratogruppe, Jod, Chlor, Brom, die Acetato-, Trifluoracetato- oder Benzoato=

70985071018

gruppe und R·?/- einen der Reste

(1) -COOR₅₇

(2) -CH₂OH

(3) -CH₂N(R₁₃)₂

(4) -C-N(R₁₈J₂ oder

NH-N

(5) -^C^_N_J

darstellen, worin R-,-

(a) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(b) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(c) einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(d) den Phenylrest,

(e) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

709850/1018

CHsN-NH-C-NH^

O I

-CH-C-R34 I R35

worin R^. den Phenyl-, p~Bromphenyi~, p-Biptienyl-, p-Nitrophenyl-| p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und R Wasserstoff oder den Benzoylrest bedeuten, oder (m) Wasserstoff und R₁O Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei die beiden Reste R-g gleich oder verschieden sein können.

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Schema J

-CH_2>

L-R

W^ ^XH X-C-R₂₅

Il
Q₂

LXVIM

(a)

Hg-G

R₂

' / -CH₂

X-C-R₂₅ Il

Q₂ LXlX

(b)

LXX

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Schema J zeigt die Stufen., nach denen eine Verbindung der Formel LXVIII (a) in eine Quecksilberverbindung der Formel LXIX überführt wird, worauf (b) diese durch reduktive Ent quecks ilbie rung das Produkt LXX ergibt. In Schema J werden die für die Verbindung LXIX genannten Symbole verwendet.

Schema J erläutert die Stufen dieses Verfahrens. Hintergrund-Information zui* Cyclisierung durch Einführung von Quecksilber und Entquecksilberung siehe z.B. bei H.C. Brown et al., Organometal. Chem. Syn. 1, 7 (1970) und Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bd. 3, S. 194, Wiley, N.Y., 1972.

Zahlreiche Ausgangsmaterialien der Formel LXVIII wurden in Verbindung mit Schema H diskutiert. Bezüglich der substituierten Phenylester wird auf die US-PS 3 890 372 und bezüglich der substituierten Phenacylester auf Derwent Farmdoc No. 16828X und DOS 2 535 693 verwiesen. In Stufe a von Schema J wird das Ausgangsmaterial mit dem betreffenden Quecksilber (H)-SaIz entsprechend der Formel Hg(G)₂ umgesetzt, z.B. mit>Quecksilbernitrat, -Chlorid oder -acetat. Bevorzugt werden Quecksilberacetat oder Quecksilbertrifluoracetat. Das Reagens wird in Wasser oder Säure, z.B. Essigsäure, gelöst und mit einer Lösung des Ausgangsmaterials LXVIII in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrahydrofuran vereinigt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei etwa 15 bis 35°C.

In Stufe b von Schema J wird die Quecksilberverbindung reduktiv entquecksilbert. Für diesen Schritt geeignete Reagentien sind Natriumborhydrid, Natriumamalgam und Hy=

70985071018

drazin. Besonders bevorzugt wird Natriumborhydrid in alkalischer Lösung, z.B. in wässrigem Natriumhydroxid. Die Um~ Setzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei etwa 15 bis 35⁰G. Dann wird das Quecksilber abgesondert, Schutzgruppen werden gegebenenfalls entfernt und
das Pradukt wix'd nach vorstehend beschriebenen Methoden
isoliert.

Die Quecksilberverbindungen der Formel LXIX sind nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung der Produkte LXX geeignet, sondern auch zur direkten pharmakologisehen Verwendung. G kann variiert werden, z.B. durch entsprechende
Wahl des Reagenses Hg(G)₂ oder durch Austausch, beispielsweise durch Jonenaustausch von Acetat gegen Chlor.

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Schema K

Hg-G

CH-L-COOH

C
Q

709850/1018 ^LXXI

LXXXlV

Schema K illustriert die Bildung der Verbindungen ^ die innere Salze zwischen Hydroxymercurio-Gruppen und endständigen Carboxylgruppen sind. Sie entstehen bei Ersatz von G durch die Hydroxylgruppe, z.B. in basischer Lösung, bei anschließender Behandlung mit Säure. Sie sind ebenfalls pharmakologisch brauchbar. Schema K verwendet die gleichen Symbole wie Schema J.

Die Zwischenprodukte der Schemata A bis L einschließlich der Verbindungen der .Formeln XLI, XLII, XLIIi, XLIV, XLVI, XLVIII, XLIX, L, LI, LIII₁ LV, LVI, LVII, LIX, LX, LXIII, LXVI, LXIX, LXXXVI, LXXXVII und LXXXVIII werden häufig nicht isoliert, sondern direkt in folgenden Verfahrensstufen verwendet. Werden sie isoliert, so reinigt man sie nach bekannten Methoden, z.B. durch Verteilungsextraktion, fraktionierte Kristallisation oder vorzugsweise durch Si= likagel-Säulenchromatographie.

Die Verbindungen der Schemata A bis L, worin Q, Q.. oder Q₂ in °f- oder ß-Konfiguration vorliegen, z.B. als

H OH oder _{H 0}H

stellen '\5^ci - und 15ß-Isomere dar. Die vorliegend gezeigten Umwandlungen haben im allgemeinen keinen Einfluß auf die Stereochemie in dieser Stellung, so daß die Endprodukte die gleiche stereochemische Konfiguration am C-15 wie die Ausgangsmaterialien besitzen. Sollte es erforderlich sein, 15c< - und 15ß-Isomere zu trennen, so kann dies nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Chroma= tographieren an neutralem Silikagel.

Wurde ein optisch aktives Zwischenprodukt oder Ausgangsma terial verwendet, so liefern die folgenden Stufen optisch

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IfO

aktive Zwischenprodukte oder Produkte. Man bevorzugt das= jenige optische Isomere des Bicyclolactons XXXVII, das z.B. ein Produkt XL ergibt, welches in der Konfiguration den natürlich vorkommenden Prostaglandinen entspricht. Y/urde die razemische Form eines Zwischenprodukts oder Ausgangsmaterials verwendet, 30 werden daraus Zwischenprodukte oder Produkte in razemischer Form erhalten. Ορ-tisch aktiye und razemische Formen der Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.

Verbindungen der Formeln XXX bis XXXIY liegen in zwei isomeren Formen vor, wobei r^ qf- oder ß-Konfiguration bezeichnet, das heißt endo- oder exo-Konfiguration in bezug auf den heterozyklischen King. Die beiden Isomeren unterscheiden sich in ihrer Mobilität auf dünnschichtenchroniato= graphischen Silikagelplatten oder in einer Silikagel-Säule. Die Glieder jedes Isomeren-paares werden vorliegend al3 "weniger polare" oder "stärker polare" Isomere bezeichnet, wobei diese Mobilität zu Grunde gelegt ist.

Niedere Alkanoate der Verbindungen XXX bis XXXIV werden aus diesen Verbindungen hergestellt, indem man allfällige SchutzgrupperP^o durch Hydroxylgruppen ersetzt und dann die Hy= droxylverbindungen mit einem Carboxyacylierungsmittel umsetzt, vorzugsweise mit dem Anhydrid einer niederen Alkan= carbonsäure, das heißt einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Mit Acetanhydrid beispielsweise erhält man das entsprechende Macetat. Analog werden mit Propion= 8äureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate gebildet.

Die Carboxyacyl ie-^rui$i.rd zweckmäßig durchgeführt, indem

709850/1018

- Hi

man Hydroxylverbindung und Säureanhydrid vermischt, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triethylamin. Man arbeitet mit einem wesentlichen Überschuß an Anhydridvon vorzugsweise etwa 2 bis etwa 10 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Verdümnungs« und Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel wie s.B. Dioxan kann zugegeben werden. Vorzugsweise wird mindestens ausreichend tertiäres Amin eingesetzt, um die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure und allfällige freie Carboxylgruppen in der Hy= droxylverbindung zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100 C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur und der Art des Anhydrids ab. Mit Essigsäureanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25°C benötigt man Reaktionszeiten von 12 bis 24 Stunden.

Das carboxyacylierte Produkt v/ird nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther extrahiert. Das Carb= oxyacylat wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindunsten gewonnen, es wird anschließend nach konventionellen Methoden gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren·

Verbindungen der Formeln XXX bis XXXIV können nach bekannten Methoden ineinander umgewandelt werden. Bedeutet den liest

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IiI

OH

so wird diese Verbindimg in eine andere Verbindung mit einem anderen Rest Zk₂₂ )umgewandelt, z.B. in eine 14— Methylenverbindung, \ju1jCTi man bekannte oder vorliegend beschriebene Methoden anwendet. Eine Verbindung, deren 0..,-C.. .-Gruppe aus dem Rest trans-CH=CH- besteht, kann ferner in eine andere Verbindung überführt werden, in der die C₁₅-C₁₄-GrUPPe aus cis-CH=CH-, -CaC- oder -CH₂-CH₂-besteht. Beispielsweise erhält man den Rest -C5C-durch selektive Bromierung und Dehydrobromierung. Eine Verbindung, deren Cp-Substituent der Rest -COOR ist, 2.B. ein Methylester, wird nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung mit anderem C₂-Substituenten im Rahmen von R₅₀ überführt, z.B. in einen Rest -CH₂OH oder

-C-N(H₁₈)₂.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen, falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-6OD, T-60 oder XL-100 ia Deutorochloroformlösung mit Tetramethylsi= lan als innerem Standard aufgenommen. Sie Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Varian Modell MAT CH7» einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektro» meter CEC Modell 110B oder einem Gaschromatograph/Massen-

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spektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 ev) aufgenommen, gewöhnlich an den Irimethylsilylderivaten.

Unter Skellyeolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden. Unter Silikagelchroinatographie werden Eluierung, Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichiienchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten. Unter Einengen wird in vorliegender Beschreibung das Konzentrieren bei vermindertem Druck, vorzugsweise bei weniger als 50 mm und bei Temperaturen unterhalb 35⁰C verstanden.

Unter einem niederen Alkanoat wird ein Ester einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden.

Präparat 1 2-Decarboxy-2-amino~PGF-Verbindungen

Die folgende Beschreibung entspricht einer älteren US-Patentanmeldung der Anmelderin , deren Patentnummer nach Erteilung hier eingefügt wird. /

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Schema M

Si

709ββΟ/1ύΚ

HO \ .CH₂-Z₁-COOH

/ Yi-C-C-R₅₇

R₅₈ H Il

M₁ L₁

HO

0 II ||

Y₁-C C-R₅₇

R₅₀ Il Il M₁ L₁

HQ

.ο ^₂-Z₁-C-NH₂

Mi L₁

R58

HO

R₅₀

CH₂-Z₁-CH₂NH₂

M₁ L₁

8 ΘΘ

CH₂-Z₁-C-N=N=N

CC M_x L₁

Cl

CII

CIl I

CIV

CV

'(ir

Schema M (i'Ortsetzun.g) _t

CH₂-Z₁-NH-COOR₅₁

/ Y₁-C—C-R

Il Il

57

HO

CH₂-Z₁-NH₂

ι
R58

1 1 272A555

CVl CVII ,

HO

R5B

CH₂-Z₁-NHL₂

-C—C-R₅₇

II Il

HO

CH₂-Z₁-NL₂COOR₅₁

Y₁-C—C-R₅₇

/ Il Il

R₅₈ M₁ L₁

\ CH₂-Z₁-NL₂L₃

Y₁-C C-R₅₇

Il I!

CVIII

CIX CX

Schema M zeigt die Stufen, nach welchen die PGF_2c. - oder 11~Deoxy-PGF_2c^ -artige freie Säure der Formel CI in verschiedene 2-Decarboxy~2-aminoraethyl- oder 2-Decarboxy-2-(sub3tituicrt-amino)inethyl-PGFo( - oder-1 i-Deoxy-PGffy -artige Verbindungen der Formeln CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX oder CX überführt wird·

In Schema M bedeutet Y₁ trans-CH=CH-, C^C- oder -CH₀CH₀-;

R55 OH

worin Lc Wasserstoff oder Methyl ist,

R53 Rs4>

R53 Rs4i

oder ein Gemisch aus

R53 R54 und

R53 R54J

worin Rr--, und Rr-., die gleich oder verschieden sein können, 53 54 ^D

Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Madgabe, daß einer der Reste Rr-, oder Rr-. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₀-(CH₀) -CF.-,

C. C g C.

7098S0/101I

worin g die Zahl 1, 2 oder 3 ist,
R₅₇
(1) -(CHs)_1n-CH₃,

oder

(3) -CH₂

woria m eine Zahl von 1 bis 5, T₁ Chlor, Fluor, den Tri= fluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste ^gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T₁ von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß R^y nur dann

bedeutet, wenn Rc^ und Rc₄* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, Reg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und Lp und L.,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COUR₅₁, worin R₅₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste L^ öder L^ VCOORc₁ ist.

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Nach dem Verfahren von Schema M wird die Verbindung der Formel CI in das gemischte Anhydrid CII überführt. Derartige gemischte Anhydride werden zweckmässig aus den entsprechenden Chlorameisensäurealkyl-, -aralkyl-, -phenyl-, oder -(substituiert phenyl)~estern in Gegenwart einer organischen Base (z.B. Triäthylamin) hergestellt. Zu den geeigneten Verdünnungsmitteln gehören Wasser in Kombination mit mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln (z.B. Tetrahydrofuran). Das gemischte Anhydrid wird dann entweder in das PG-artige Amid der Formel CIII oder das PG-artige Azid der Formel CV überführt.

Zur Herstellung des PGF₂Of ~^artiS^en Amids CIII wird das gemischte Anhydrid CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammonium= hydroxid umgesetzt.

Die Verbindung der Formel CIII kann auch aus der freien Säure CI nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Carbon= säuren in ihre Amide direkt hergestellt werden. Z.B. wird die freie Säure in den Methylester überführt (nach bekannten Methoden z.B. mit überschüssigem ätherischem Diazomethan), worauf der Methylester in das Amid CIII überführt wird.

Bann wird die 2~Decarboxy-2-aminomethy1-PGF₂ / - oder -11-deoxy-PGP₂^ -artige Verbindung CIV aus der Verbindung CIII durch Reduktion der Carbonylgruppe erzeugt, v/o bei man bekannte Methoden anwendet« Beispielsweise wird mit Erfolg mit Lithiumaluminiumhydrid gearbeitet·

Die Verbindung CII kann auch zur Herstellung des Azids CV dienen. Die entsprechende Reaktion wird zweckmäßig mit Na= triumazid nach bekannten Methoden ausgeführt, siehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis Bd. 1,

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272A555

S. 1041-1043» v/o Reaktionsbedingungen zur Azidbildung diskutiert werden β

Schließlich wird das Urethan.der i'ormel CYI aus dem Azid CY durch Umsetzung mit einem Alkenol, Aralkanol, Phenol oder substituierten Phenol gebildet. Bei Verwendung von Methanol erhält man z.B. die Verbindung CVI, worin B^₁ Methyl bedeutet. Dieses Produkt CVI wird dann verwendet zur Herstellung der Verbindungen CVII oder CVIII.

Zur Herstellung des primären Amins CYII aus dem Urethan CVI werden bekannte Methoden verwendet. So wird z.B. das Urethan CVI bei Temperaturen oberhalb 50⁰C mit einer starken Base wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid behandelt.

Die Verbindung CVI dient auch zur Herstellung von Verbindungen CVIII. Bedeutet L. Alkyl> _; so wird die Verbindung CVIII.durch Reduktion eines Urethane CVI, worin Rc₁ einen Alkylrest bedeutet, hergestellt. Jüin geeignetes Reduktionsmittel für diesen Zweck ist Lithiumalu= miniumhydrid.

Das Produkt CVIII dient dann zur Herstellung des Urethane CIX, wobei man das sekundäre Amin CVIII (L₂ bedeutet Alkyl) mit einem Chloraraeisensäurealkylester umsetzt· Die Reaktion erfolgt nach bekannten Methoden zur Herstellung von Carbamaten aus den entsprechenden sekundären Aminen· Schließlich wird das Produkt CX, worin Lp und L-, beide Alkyl bedeuten, durch Reduktion des Carbamids CIX gebildet. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbindungen CVIII aus den Verbindungen CVI angewandt.

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Präparat 1Α 2~Decarboxy-2-azidomethyl-PGF_2c^ ·

(1) Eine Lösung von 10 g t-Butyldimethylsilylchlorid, 9,14 g Imidazol und 3 g PGF₂^ in 12 ml Dimethylformamid wird in Stickstoffatmosphäre 24 Stunden magnetisch gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und die Reaktion wird durch Zusatz von Eiswaaser beendet. Das resultierende Gemisch wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung und einer Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, dabei erhält man den PGF₂₍y -t-butyldimethylsilylester~9,11,15~tris-(t~butyl= dimethylsilyläther), NMR-Absorptionen bei 0,20, 0,30, 0,83, 0,87, 0,89, 1,07-2,50, 3,10-4,21 und 5,38<S. Charakteristische IR-Absorptionen bei 970, 1000, 1060, 1250, 1355, 1460, 1720 und 2950 cm""¹.

(2) Zu einer magnetisch gerührten Suspension von 7,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 18 ml Diäthyläther werden bei Raumtemperatur im Verlauf von 12 Minuten 3,71 g des Reaktionsprodukts gemäß 'Xeil (1) in 40 ml Diäthyläther zugetropft. Nach einstündigem Rühren-bei Raumtemperatur wird das resultierende Produkt in einem Eiswasserbad abgekühlt, dann wird gesättigte Natriumsulfatlösung zugetropft, bis eine milchige Suspension entsteht. Das resultierende Produkt wird mit Natriumsulfat koaguliert und mit Diäthyläther verrieben, dann wird das Lösungsmittel durch Saugfiltration entfernt. Beim Einengen im Vakuum werden 7,014 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF₂₀| -9»11,15-tris-(t-butyldimethylsilyläther) erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,03, 0,82, 0,87, 1,10-2,60, 3,30-4,30 und 5,37&;

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charakteristische IR-Absorptionen bei 775, 840, 970, 1065, 1250, 1460, 2895, 2995 und 3350 cm"¹.

(3) 3,514 g p~Toluol3ulfonylchlorid, 44 ml Pyridin und 7»O14 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (2) werden 3 Tage in einen Gefrierschrank von -2O⁰C gestellt. Danach erhält man 7,200 g 2-Decarboxy-2~p-toluolsulfonyloxymethyl-PGP_2C( -gjH.IS-tris-Ct-butyldimethylsilyläther), MMH-Absorptionen bei 0,10, 0,94, 0,97, 1,10, 2,50, 4,03, 3,80-4t80, 5,45, 7,35 und 7,80(S ; IR-Absorptionen bei 775, 970, 1180, 1190, 1250, 1360, 1470, 2900 und 2995 cm""¹.

(4) 2,13 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3) werden in 42 ml eines 3:1:1-Gemischs aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser, das 0,25 ml 10$ ige wässrige Salzsäure enthält, gegeben. Das Reaktionsgeraisch wird nach kräftigem 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur homogen. Die resultierende Lösung wird dann mit 500 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,301 g eines Öls erhält. Das Rohprodukt wird an 150 g mit Äthylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Äthylacetat werden 0,953 g 2-Decarboxy-2~p-toluolsulfonyloxymettiyl~PGJ?_2c< erhalten.

(5) 0,500 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (4) in 5»0 ml Dimethylformamid werden unter Rühren zu einer Suspension von 1,5 g Natriumazid in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Dann wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 75 ml Wasser verdünnt und mit 500 ml Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden nacheinander mit V/asser und gesättigter Natriumchlorid—

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lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung de» Diäthyläthers bei ve mindert em Druck erhält man O»364 g 2~Decarboxy~2~azidomethy 1-PGF₂₀, . Bei 2110 cm*"¹ wird eine charakteristische Äzido-Infrarotabsorption beobachtet.

Präparat 1B 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGFp q/

0,364 β rohes Deca rboxy~2-azidome thy 1-PGF₂ <y (siehe Präparat 1A) in 12 ml Diäthyläther werden zu einer magnetisch gerührten Suspension von 0,380 g Lithiumaluiainiurohydrid in 20 ml Diäthyläther zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird bei etwa 0⁰Q gehalten und die Zugabe des lithiumaluminiumhydrid-> erfolgt unter Zutropfen im Verlauf von 4 Minuten. Nach beendeter Zugabe wird das resultierende Gemisch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Eisbad (0 bis 5°C) gestellt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird mit gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das resultierende Produkt mit Natriumsulfat koaguliert und mit Diäthyläther verrieben, >die festen Salze werden abfiltriert. Das Piltrat wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,304 g eines schwach gelben Öls erhalten werden. Dieses Öl (100 mg) wird durch prä= parative Dünnschichtenchromatographie gereinigt, wobei man^% 42 mg der Titelverbindung erhält; NMR-Absorptionen bei 0,90, 1,10-2,80, 3,28, 3,65-^4,25 und 5,45<S ; charakteristische IR-Absorptionen bei 970, 1060, 1460, 2995 und 3400 cm ; das Massenspektrum zeigt einen Parent-peak bei 699,4786 und weitere Peaks bei 628, 684, 595, 217 und 274.

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Beispiel 1 9~Deoxy-6j , 9o( -epoxy~2,3,4-trInOr-PGP₁ äthylester, Isomerengemisch (formel III).

I. Vergleiche Schema A. Zunächst wird der 9-Deoxy-6^f , 9o( epoxy~2,3 >4-trinor~PGi⁾ ₁-athylester~bis~tetrahydropyranyl= äther XXXIX al3 Isomerengeniisch hergestellt. Eine Lösung von 3,5.0 g Triäthylphosphonoacetat in 40 ml Tetrahydro= furan wird bei 0⁰C mit einer Lösung von 1,79 g Kaliuin-tbutylat in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt, dann wird eine Lösung von 5,6 g 2 °(', 4 °(-Dihydroxy-5ß-(3^l ^i -hydroxy-1 '-trans-octenyl)-^-cyclopentylacetaldehyd-Y~lactol~3'4-bis~tetrahydropyran-2-yläther (E.J. Üorey et al., J. Am. Cheni. Soc. 92, 397 (197O))der Formel XXXVIII in 20 ml Benzol im Verlauf von einer Minute zugegeben. Dann wird das Gemisch 25 Minuten bei 0 bis 25°C gerührt und anschließend mit 500 ml Äther/Methylenchlorid (3:1) verdünnt. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser, verdünnter Kaliumhy= droxidlösung, Y/asser und gesättigter Natriumchloridlcsung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 8,1 g Roh= produkt der Formel XXXIX erhält.

Dieses Produkt wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 40 bis 75 ^ Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei werden 4,7 g des bis-Tetrahydropyranyläthers XXXIX erhalten, NMR-Peaks bei 5,4-5,7, 3,2-4,8, 2,42 und 2,56<£ ,

II. 1,0 g des Isomerengemischs der Formel XXXIX wird in 15 ml Essigsäure und 7,5 ml Wasser von 37 bis 39°C 3 Stunden lang hydrolysiert. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Diäthyläther/Wethylenchlorid (3:1) vermischt und dann mit eiskalter verdünnter Kaliumhydroxidlösung· geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an

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Silikagel chrornatographiert unter Eluieren mit 0 bis 5$ Ätha= nol in Äthylacetat« Dabei erhält man die Titelverbindung III als Gemisch aus weniger polarem und stärker polarem Isomeren in einer Menge von 0,55 g> NMR-Peaks bei 5,27-5,47, 3,3-4,5, 2,4 und 2,52& . Peaks im Masaen3pektrum bei 322,304, 278, 251 und 235.

Beispiel 2 9-Deoxy-6f ,9°^-epoxy-2,3,4-tTInOr-PGF₁-äthyl= e3ter-bis(tetrahydropjj;ran-2-yläther), gemisch (Formel XXXIX, R₄₀ von Q- und THP (Tetrahydropyran-2-yl); und 9-Deox epoxy~2,3,4-trinoT-PGF₁ - äthylester, weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel III, R. von Q und W = Wasserstoff).

I. Vergleiche Schema A. Zunächst wird der bis-Tetrahydropyranyläther XXXIX hergestellt. Ein Gemisch aus 10 g 2°t ,4^<V-Dihydroxy-5ü~Z"*(3i>)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-1 °( cyclopentanacetaldehyd-f~lactol-bis(tetrahydropyran-2-yläther) XXXVIII,- 10 g Äthyl-(triphenylphosphoranylidin)-acetat und 150 ml Äthanol wird 3 !iage unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B (1:1). Dabei erhält man 9,0 g des Isomerengemiachs gemäß Titel der Formel^^^»R- 0,34 und 0,39 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthyl= acetat/Hexan 1:3), NMR-Peaks bei 5,35-5,69, 4,69, 3,98-4,34 und 2,48-2,620 .

II. Zur Entfernung der Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen wird ein Gemisch aus 6,95 g der obigen Verbindung XXXIX, 100 ml Essigsäure, 50 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden bei 4O⁰C gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 500 ml

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Äthylacetat verdünnt und mit einem Gemisch aus 72 g Natrium= hydroxid und 500 ml Eiswasser und dann mit gesättigter Natrium chiοridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Huckst and wird an einer £>äule dit 500 g feinem üilikagel (40-63 U, Merck) chromatographiert, das vorgängig mit Ace= ton/Methylenculorid (60:40) deaktiviert worden war. Die Säule wird mit Aceton/Methylenchlorid wie folgt eluiert:

3 1 30:70, 0,5 1 35i65 und 1,5 1 40:60. Die ersten 500 ml Sluat werden verworfen, dann werden 40 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 40 bis 60 ergeben das weniger polare Isomer der Titelverbindung in einer Menge von 0,21 g, H_f » 0,39 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ace= ton/Methylenchlorid 40:60), NMß-Peaks bei 5,43-5,54, 3,98-

4.33 und 2,57-2,71S . Figur 1 zeigt das ¹H NMR-Spektrum. Die Fraktionen 47 bis 62 ergeben ein Isomerengemisch, und die Fraktionen 63 bis 100 ergeben 2,03 g des stärker polaren Isomeren der Titelverbindung III, Rp ^β 0,32 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylen= Chlorid 40:60), NMR-Peaks bei 5,47-5,53, 4,34-4,64, 3,98-

4.34 und 2,48-2,63 <S. Figur 2 zeigt das ¹H NMR-Spektrum mit Peaks bei 4,4-4,6 <S für dieses stärker polare Isomer.

Beispiel 3 9-Deoxy-6 f ,9 ol-epoxy^^^-trinor-PGF.j-

methylester-bis(tetrahydropyran-2-yläther), Isomerengemisch (Formel XXXIX); und 9-Deoxy-6,9°^ -epoxy-2,3,4-trinor-PGF^ methylester, weniger polares Isomer und

stärker polares Isomer (Formel III).

I. Vergleiche Schema A. Eine Lösung von 7,11 g Trimethyl» phosphonoacetat in 75 ml Tetrahydrofuran wird bei O⁰C mit einer Lösung von 4,05 g Kalium-t-butylat in 75 ml Tetra* hydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0 bis

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5⁰C gerührt, dann wird eine Lösung von 13,2 g 2o(,4c(~Di= hydroxy-5ß~,/~'(3S)-3-hydroxy~trans-1-octenyl7~1<*-cyclo= pentanacetaldehyd- "p-lactol-bisitetrahydropyran-2-yläther) in 60 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von einer Minute zugegeben· Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei etwa 25⁰U gerührt und anschließend mit 600 ml Diäthyläther/Methylen= Chlorid (3:1) verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und Eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatogra= phiert unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B (1:1), wobei man das Produkt der Formel XXXIX als Gemisch der C-6-Isomeren in einer Menge von 12,15 g erhält; R_f = 0,62 (Dünnschicht enchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Hexan 1:1), NMR-Peaks bei 5,33-5,71, 4,71, 3,67 und 2,5-2,6i&.

II. Zur Herstellung des Produkts der Formel III wird ein Gemisch aus 12,15 g des vorstehenden bis-Tetrahydropyranyl= äthers XXXIX in 200 ml Essigsäure, 100 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden bei 40⁰C gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 800 ml kaltem (-10⁰G) Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit einem Gemisch aus 150 g Natriumhydroxid 'in 800 ml Eis und Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand von 11,8g wird an einer Säule mit etwa 500 g feinem Silikagel (40-63 ju> Merck) chromatographiert. Die ^äule wird dabei mit Gemischen aus Aceton und Methylenchlorid wie folgt eluiert: 8 1 40:60 und 4 1 60:40. Die ersten 2 1 Eluat werden verworfen, dann werden 17 200 ml-Fraktionen und 18 300 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 6 bis 22 liefern ein Gemisch aus weniger polarem Isomer III und stärker polarem Isomer (3,9 g)» das auf nachstehende Weise zerlegt wird. Die Fraktionen 23 bis 32 ergeben das stärker polare Isomer der Titelverbindung III in einer Menge von 3,55 g·

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Erneutes Chromatographieren der Mischfraktion, wiederum an feinem Silikagel (40-65 V-) gefolgt von einem v/eiteren Chromatographieren der so erhaltenen Isomerengemischfrak— tion ergibt das weniger polare Isomer und das stärker polare Isomer, wobei zusammen mit obigen Mengen insgesamt folgende Ausbeuten erhalten werden: 1,25 g des weniger polaren Isomeren und 5,44 g des stärker polaren Isomeren.

Das weniger polare Isomer III der Titelverbindung schmilzt bei 47 bis 48⁰C (aus Diät hylät he r/Hexan), R_f = 0,41 (Diinnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 40:60), NMR-Peaks bei 5,50-5,61, 3,86-4,46, 3,72 und 2,61-2,75S und Peaks im MassenSpektrum bei 470,2898, 455, 439, 399, 380, 265, 219, 199 und 173.

Das stärker polare Isomer der Formel III zeigt fi- = 0,35 (Dünnscnichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methy= lenchlorid 40:60), NMR-Peaks bei 5,50-5,61, 3,88-4,67, 3,72 und 2,52-2,63<S ; und Peaks im Massenspektrum bei 470,2903, 455, 399, 380, 309, 199 und 173.

Beispiel 4 9-Deoxy~6Jp , 9<* -epoxy-2,3, 4-1 TInOr-PGP₁ methylester-bis(tetrahydropyran-2-yläther), Isomerengemisch, durch Michael-Addition.

I. Zunächst wird der 2,3,4-trinor-5,6-trana-Didehydro-PGP₁Q^ -methylester-11,15-bis(tetrahydropyran-2-ylather) hergestellt. Ein Gemisch aus 8,8 g 2 <*,4<*-Dihydroxy~5ß- /~(3S)-3-hydroxy-tran3-1-octenyl7~1°( -cyclopentanacetaldehyd-T -lactol-bis(tetrahydropyran-2-yläther), 10,0 g Methyl-(triphenylphosphoranylidin)acetat und 100 ml Tetrahydrofuran wird gerührt, bis es homogen ist, und dann 7 Tage

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bei etwa 25 C stehengelassen, anschließend wird das Gemisch eingeengt, Der Rückstand wird an mit Äthylacetat deaktiviertem Silikagel chromatographiert unter üluieren mit Äthylacetat/okellysolve !B (1:1). Dabei erhält man 9|6 g der obigen 5,6-trans-Verbindung mit R„ = 0,59 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat 1:1), NMR-Peaks bei 6,80-7,20, 5,77-6,01, 5,38-5,67, 4,71 und 3i7O<S; IR-Absorptionen bei 3600, 1730 und 1670 cm*"³.

II. Zur Herstellung der Titelverbindung wird eine Lösung von 0,300 g der obigen 5»6-trans-Verbindung in 3 ml Metha= nol und ca. 0,15 ml einer methanolischen Lösung von Natriummethylat 25 Minuten gerührt, worauf die Reaktion gemäß Dünnschichtenchromatogramm beendet ist. Das Gemisch wird mit 35 ml Diäthyläther verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (0,290 g) besteht aus dem Gemisch der Isomeren der Formel XXXIX gemäß

denen

Titel, deren Eigenschaften mit der Verbindungen von Beispiel 3 identisch sind.

Beispiel 5 3»3aß, 4,5,6, 6aß-Hexahydro-5°< -hydroxy-2^ (2'-hydroxyäth.yl)~4ß-(3'°( -hydroxy-trans-1-octenyl)2H-cyclopenta/'b__-7f uran-3', 5 '-bis-. tetrahydropyranyläther, Isomerengemisch (.Formel XLI: Q₁ =

H OTHP, R₀ = n-Pentyl,

worin THP = Tetrahydropyranyl, ^^ = o( und ß).

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272A5S5

Vergleiche Schema B. Eine Lösung von 4,0 g 9-Deoxy-6 \ ,-9°( -epoxy-2_i3,4~trinor-PGP₁-äthylester-bistetrahydropyran-2-yläther XXXIX (siehe Beispiel 1, Teil I) in 40 ml Di= äthyläther wird zu einer Aufächlämmung von 0,50 g Lithium= aluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Diäthylather zugegeben. Das Geiniöch wird 2 Stunden unter Kühren am Kückfluü erhitzt. Nach dem Abkühlen werden nacheinander 0,70 ml Wasser, 0,70 ml 15$ ige wässrige Natriumhydroxidlösung und 0,8 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat wird eingeengt, wobei man 3»7 g der Titelverbindung XLI erhält, NI£K~Peaks bei 5,2-5,6, 4,6 und 3,0-4,0 5, Diese Verbindungen können auch als ^3aR-/5°^ »4°( (1E, 3S⁺), 5ß,6ao<_7j~hexahydro-5-/'"(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-ox^7-4~ \ 3-/~*(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxv7'-1-octenylJ -2H-cyclopenta/a7furan-2j^-äthanol bezeichnet werden, wobei da3 Zeichen J angibt, daß es sich um unbekannte Konfiguration handelt.

Beispiel 6 3,3aß, 4,5, 6aß-Hexahydro-5°( -hydroxy-2^ -

(formylmethyl)4ß-(3'°f-hydroxy-trans-1-octenyl)-2H-cyclopenta/^7furan-3',5-bis-tetrahydro= pyran-2-yläther, Isomerengemisch (Formel XLII: Q₁ =

H "bTHP, R₂ = n-Pentyl,

OTHP

worin THP = Tetrahydropyranyl, ^^ » °( und ß); und 9-Deoxy-3,4-trans-didehydro-6 J ,9°(-epoxy-2-nor-PGP.-äthylester-bis-tetrahydro=

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pyranyläther, Isonjerengeinisch (•Formel XlIII: A = Valenzbindung, Q₁ »

H OTHP
Äthyl,

worin THP = Tetrahydropyranyl, "-^ « ^ und i3).

I. Vergleiche Schema B. Eine Lösung von 2,3 g 3,3aü,4,5,6, 6aß~Hexahydro~5°t -hydroxy-2f -(2^l~hydroxyäthyl)~4ü-(3'c< hydro>:y-trans-1-octenyl)-2H-cyclopenta/jJ7furan~3', 5-bistetrahydropyi'an-2-yläther XLI (siehe Beispiel 5) in 15 ml Methylenehlorid wird im Verlauf von 15 Sekunden zu einer Lösung von 3,8 g Chromtrioxid in 1üü ml Methylenchlorid und 6 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 15⁰C gerührt,' dann werden 25 ml Benzol zugegeben, worauf filtriert wird. Piltrat und V/aschlösungen werden auf etwa 15 ml eingeengt, und in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen· Das Gemisch wird mit Silikagel CC-4 (Mallinckrodt "SilicAR") und Diatomeenerde behandelt und filtriert. Das PiItrat wird eingeengt, wobei man den Aldehyd der Formel XLII gemäß Titel als Isomerengemisch erhält·

II· Eine Lösung des Aldehyds XLII in 10 ml Benzol wird

auf 10°C abgekühlt und zu einem vorgängig hergestellten Gemisch aus 1,1 ml Triäthylphosphonoacetat und 0,60 g Ka= lium-t-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran, das 10 Minuten bei O⁰C gerührt worden war, zugegeben. Dann wird das Eisbad entfernt und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, wobei es sich allmählich auf 25⁰C erwärmt. Schließlich wird das

?09*S0M01t

Gemisch mit Diäthyläther/frlethylenchlorid (3:1) verdünnt und mit Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger Kaliumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natϊ-iunichloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand vjm 3,8 g eingeengt. Dieser Rückstand wird an·üilikagel chromatographiert unter Eluieren Kit Äthylacetat/Skellysolve B (1:1). Dabei erhält man die Titelverbindung XLIIIaIs Gemisch aus weniger polarem und stärker polarem Isomeren (2,3 g), NMli-Peaks bei 5,4-7,2, 4,7 und 3,2-4,5ß .

Beispiel 7 9-Deoxy-3, 4-trans~didehydro-6]f ,9Of -epoxy-2-ηοΓ-PGF..-äthylester, Isomerengemisch

(formel V: C H_9n, = Trimethylen, Q « g ^g

H OH,

R₁ = Äthyl, R₅ und R₆ = Wasserstoff, W -

-C-

HO H,

r^y β o( und ß).

0,5 g des bis-Tetrahydropyranyläthers XLIII gemäß Beispiel 6, Teil II, werden in einem Gemisch aus 12 ml Essigsäure und 6 ml Wasser bei 37 bis 39°C während 2 1/2 Stunden hy= drolysiert. Dann wird das Gemisch abgekühlt und mit Di= äthyläther/Methylenchlorid (3:1) und einem Gemisch aus kalter gesättigter Natriumchloridlösung und wässriger Kaliumhydroxidlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an tfilikagel chromatographiert unter Eluieren mit O bis 5$ί Äthanol in Äthylacetat. Dabei erhält man 0,29 g der Titelverbindung

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*" 272Λ555

V, KMR-Peaks bei 5,7, 5,97, 6,68-7,28, 5,32-5,57 und 3»4-4,5$ , Peaks im Masaenspektrum (für das Trimethyl= silylderivat) bei 510, 495, 481, 465, 429, 420, 411, 397 und 349.

Beispiel 8 9-Deoxy-6j , 9Qi-epoxy-2-nor-PGl^-methylester,

Isoinerengemisch (Formel IV/ C H„ = Tri= methylen, d = 2, Q =

S\

H OH,

R₁ = Methyl, R₅ und R^ = Wasserstoff, W =

-C-

HO H,
^-J « Of _und ß).

Vergleiche Schema B. Zunächst wird die Verbindung XLIII als Säure hergestellt, üin Gemisch aus 1,7 g 9-Deoxy-3,4-trans-didehydro-6 j ,93 -epoxy-2-nor-PG£'₁~äthylester-bistetrahydropyran~2~yläther XLIII (siehe Beispiel 7) und 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,25 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei etwa 25⁰O gerührt, dann wird zerschlagenes üis zugegeben und das resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther/lwethy= lenschlorid (3:1) und kalter verdünnter Salzsäure zum Ansäuern geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Säure XLIII als Isomerengemisch erhält.

Diese Säure wird in wässriger Natriumhydroxidlösung (0,2 g in 25 ml Wasser) gelöst und die resultierende Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 9 eingestellt. Nach dem Verfahren von Dennis et al., Tetrahedron Lett. 1821 (1968) wird diese Lösung sodann mit einem frisch bereiteten Ge-

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misch aus 0,30 g Nickelchlorid-tiexahydrat und 0,41 g Ka= liuracyanid in 25 ml Wasser versetzt, worauf eine frische Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 5*0 ml Wasser zugegeben wird. Das Gemisch wird 16 Stunden bei etwa 25°C gerührt und dann in eignem Eisbad abgekühlt, worauf mit kalter verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 angesäuert wird.(Vorsicht, Entwicklung von Wasserstoff und Blausäuregas). Da3 resultierende Gemisch wird sofort mit .Diät hylät he r/Met hy= lenschlorid (3:1) extrahiert und die organische Phase wird mit verdünnter Säure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Säureform des bis-Tetrahydropyranyläthers XLIV als Isomerengemisch erhält.

Diese Säure XLIV wird durch Behandlung mit Diazomethan in Diäthyläther in den Methylester überführt, dann wird der Methylester-bis-tetrahydropyranyläther XLIV isoliert, NMH-Peaks bei 5,3-5,6, 4,63, 3,61 und 3,2-4,5^.

Dieser Methylester-bis-tetrahydropyranyläther XLIV wird dann in 25 ml Essigsäure und 12,5 ml Wasser bei 37 bi3 40⁰C während 2 1/2 Stunden zur Titelverbindung hydrolysiert. Das Produkt wird wie in Beispiel 7 aufgearbeitet und einer Silikagel-Chromatographie unterworfen, wobei mit 4 bis 5# Äthanol in Äthylacetat eluiert wird. Schließlich erhält man die Titelverbindung IV als Gemisch aus weniger polarem und stärker polarem Isomer in einer Menge von 0,200 g, NMR-Peaks bei 5,32-5,57, 3,61 und 3,3-4,5^, Peaks im Kassenspektrum bei 336, 322, 292 und 264.

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" -_20¥ ^m 272Λ555

Beispiel 9 9~Deoxy-3»4-cis-didehydro-6 J ,9of -epoxy-PGi'-bis->tetrahydropyran-2-yläther, I so me re ng ε-mi sch (formel XLIlI; A = Methylen, Q₁ =

H OTHP,
R₉ = n*-Pentyl, R₁ = Wasserstoff,

6th

= c( und ßj
9-Deoxy-6 J , 9<* -CpOXy-PGP₁, Isomerengemisch

₁
(formel IV: C H„ = Trimethylen, d = 3. Q=

H OH,
R₁ β Wasserstoff, R₅ und R^ = Wasserstoff, W =

HO H,

f^y = <X und ß);

und 9-Deoxy-6 J ,9 ⁰{-epoxy-PGl·^l ₁-äthylester, Isomerengemisch (formel IV wie oben, jedoch R₁ » Äthyl).

I. Vergleiche Schema B. Ein Gemisch aus 3,3aß,4,5»6,6aü-Hexahydro-SQt -hydroxy~2.f ~(f ormylmethyl)-4^-(3 ^x°i -hydroxytrans-1-octenyl)2H-cyclopenta/]B7furan-3¹5-bis-tetrahydro= pyi'an-2-yläther XLII (Beispiel 6, Teil I₁ entsprechend 4,64 ß) und 3»71 g (2-Carboxyäthyl)-triphenylphosphoniuEichlorid (s# Howard S. Corey, Jr. et aL, J. Am. Chem. Soc. 86, 1884 (1964)) in Dimethylsulfoxid/Tetrahydrofuran (1:1) wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Aufschlämmung

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von 0,84 g 57$ igem Natriumhydrid im gleichen Lösungsmittelsystem zugegeben. Die Reaktion wird dünnschichtenchromato= graphisch verfolgt und nach etwa 6 Stunden wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit einer Suspension von 5 g Ammonium= Chlorid in 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat (25 bis 50$)/Kexan, wobei man die Titelverbindung XLIII als Isomerengemisch erhält«

II. Die obige Verbindung XLIII v/ird in Äthylacetat mit Wasserstoff wenig oberhalb Normaldruck in Gegenwart von 5$ Palladium/Kohle-Katalysator reduziert. Die Reduktion ist beendet, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde. Der Katalysator wird dann abfiltriert und die Verbindung XLIV wird als Isomerengemisch isoliert.

III. Nach dem Verfahren von Beispiel 7 werden dann die Tetrahydropyranyl-äthergruppen durch Hydrolyse in verdünnter Essigsäure bei etwa 4O⁰C entfernt, wobei man die Titelverbindung IV als Isomerengemisch erhält,

IV. Der Ester IV wird erhalten, wenn man die obige Säure in Äthanol/Diäthyläther mit Diazoäthan 15 Minuten bei etwa 25⁰C umsetzt, worauf das Produkt als Isomerengemisch isoliert wird.

Beispiel 10 9-Deoxy-3,4-trans-didehydro-6J ,9⁰^-epoxy~17-phenyl-2,18,19»20-tetranor-PGi'_l-methyle3ter, Isomerengemisch (Formel XI: Q =

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H OH,

R₁ = Methyl, R₅ uhd R₆ = Wasserstoff, s » 0 W »

-C-

HO' H,

Z = Methylen).

I» Vergleiche Schema C. Ein Gemisch aus 2,28 g 2^(,Α°(-Dihydroxy-5ß-(3'°^ -hydroxy~5'~phenyl-1'-trans-heptenyl)-« c(-cyclopentylacetaldehyd~Y-lactol-5' ,4-bis-tetrahydro« pyran-2-yläther XXXVIII und 3,46 g Methyl~4~(triphenyl= phosphoranyliden) crotonat (Buchta et al., Chem. ßer. 92, 3111 (1959)) in 100 ml Benzol wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch zu einem dunkel-orangen halbfesten Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird an Si= likagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (5$)/ Methylenchlorid. Dabei erhält man den bis-Tetrahydropyranyl= äther der Titelverbindung als gelbes Öl in einer kenge von 1,55 g.

Diese Substanz wird in Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (20:10:10) bei etwa 42⁰G 4 1/2 Stunden hydrolysiert. Anschließend werden 50 ml Y/asser zugegeben. Das Gemisch wird eingefroren und dann gefriergetrocknet. Das zurückbleibende Öl wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (30#)/Metr enchlorid, wobei man die Titelverbindung XI als Geiu-sch aus weniger polarem und stärker polarem Isomeren in Form eines Öls in einer Menge von

7098507101S

0,444 g erhält; Peaks im Massenspektruin bei 386, 368, 350, 324, 287, 277, 269, 233, 133, 105 und 91; IR-Absorptionspeafcs bei 3390, 1720, 1655, 1600, 1445, 1455, 1440, 1325, 1275, 1215, 1195, 1175, 1060, 975, 750 cm"*¹; NMR-Peaks bei 1,2-3,2, 3,7, 3,8-4,6, 5,4-5,65, 5,7-6,1, 6,7-7,1 und 7,26 .

Beispiel 11 9-Deoxy-6j ,9⁰^ -epoxy-3-oxa-PGF..-methylester, IsomerengemJ
methylen, Q

Isomerengemisch (Formel Viii C H₉ = Tri»

g ^

Methyl, R₅ und R₆ = Wasserstoff, W =

-C-

HO H,

= o( und ß)·

I. Vergleiche Schema E. Zunächst wird der bis-Tetrahydro«* pyranyläther der Titelverbindung dargestellt. Zu einer Lösung von 0,80 g 3i3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro~5^Q?-hydroxy-2.]f-(2^l-hydroxyäthyX^-4ß-(3'oi -hydroxy~trans~1-octenyl)-2H-cyclopenta/B7furan-3* ^-bis-tetrahydropyran^-yläther XLI (siehe Beispiel 5) in 10 ml Dirnethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran werden bei etwa 0 bis 5⁰C 1,1 ml 1,6-molare n-Butyllithiumlösung in Hexan im Verlauf von einer Minute augetropft. Dann wird das Gemisch 5 Minuten bei etwa 10⁰C gerührt, anschließend werden 8 ml Dimethylformamid und 0,35 g Lithiumchloracetat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 22 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt und dann mit 125 ml Eis und Wasser, das 3 ml konzentrierte Salzsäure enthält, verdünnt. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extra-

70985071018

hlert und die organische Phase wird mit kaltem Wasser und gesättigter fiatriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der die Säureform des bis-Tetrahydropyranyläthers LIII enthaltende Rückstand wird in Diäthyläther mit Diazomethan sum Methylester umgesetzt. Kach 3 Minuten wird überschüssiges -Diazomethan mit Essigsäure zersetzt und das Gemisch wird mit verdünnter Kaliumhydroxidlösung und gesättigter Batriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man den bis—Tetrahydropyranyläther LIII der Titelverbindung als Isomerengemisch erhält«

II· Dieser Äther wird in 15 ml Essigsäure und 7,5 ml Wasser bei 37 bis 39°C während 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Das Gemisch wird mit Eis und Wasser verdünnt und mit Di= ätfayläther/Methylenchlorid (3:1) extrahiert· Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger Kaliumhydroxid— lösung und gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 2 bis 5$» Methanol in Äthylacetat· Dabei erhält man die Titelverbindung der formel TII als Gemisch aus weniger polarem und stärker polarem

in einer Menge von 0,400 g, KMR-Peaks bei 5,3-5,55, 4*01, 3,69 und 3,4-4,5; Peaks im Massenspektrum (für das Srimethylailvlderivat) bei 514, 499, 455, 443, 424 und 355

Beispiel 12 9-Deoxy-6^ , 9 o( -βροχν-ΡΟ.^-met hylester, Isomerengemisch (Poimel IY: Xrimethylen, d - 3, Q-

H ,
Methyl, B,- und Eg = Wasserstoff, f ■

-C-HO' H,

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» Q/ oder ß) ;'

und 9-Deoxy-6J ,9cf-epoxy-PGF-j, Isomeren-

gemisch (Formel IV: ^Cg^H2g» ^d» ^Q» ^R5» ^fi6» W und r>s wie oben, R- » Wasserstoff).

I. Vergleiche Schema H. Zunächst wird die üalogenverbindung LXIII dargestellt. Eine Lösung von 2,1 g PGF₂₀J-11,15-bis-tetrahydropyran-2-yläther in 10 ml Methanol wird mit 20 ml einer Diäthylätherlösung von Diazomethan bei etwa 25°C während 15 Minuten behandelt, wobei man den Methyl= ester erhält. Das resultierende Gemisch wird dann zu einem Öl eingeengt. Die dabei erhaltenen 2,0 g 11,15-Bis-tetra» hydro pyran—2^1-PGPPtJ -methylester werden in 23 ml Wasser suspendiert und mit 0,7 g Natriumbicarbonat versetzt und in einem Eisbad gekühlt. Zur resultierenden Lösung werden 1t93 g Kaliumiodid und 2,28 g Jod zugesetzt, worauf man noch 16 Stunden bei etwa 0⁰C rührt. Dann wird eine Lösung von 1,66 g Natriumsulfit und 0,76 g Natriumcarbonat in 10 ml W_asser zugegeben· Nach wenigen Minuten wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man hauptsächlich die Jodverbindung LXIII als Bis-tetrahydropyranyl= äther—Isomerengemisch in einer Menge von 2,2 g (Öl) erhält; Rf = 0,75 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittelsystem A-IX).

II. 2,2 g des 9-Deoxy-6J ,9 of -epoxy-5-jOd-PGF₁-methylester-

I ·

bia-tetrahydropyranyläthers LXIII werden in 15 ml Benzol gelöst und die Lösung wird mit 15 ml einer Ätherlösung von Iributylzinnhydrid (aus Tributylzinnchlorid und Lithium»

70995071011

Q(O

aluminiumhydrid friach zubereitet, Gehalt 0,145 g/ml) versetzt, wobei man diese Lösung im Verlauf von 20 Minuten zutropft. Nach etwa 30 Minuten werden weitere 20 ml Tributylzinnhydrid in Äther zugegeben und dann wird noch 1 Stunde gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der so erhaltene Kückstand, der hauptsächlich aus dem Bis~tetrahydropyranyläther des Methylestere LXIV besteht, wird wie folgt zur Titelverbindung umgesetzt: Der ölige Rückstand wird mit 40 ml Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran (20:10:3) während etwa 16 Stunden bei 25⁰C behandelt. Dann werden 250 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wird eingeengt, der Vorgang wird wiederholt. Der Rückstand wird erneut mit 40 ml Essigsäure/Wasser/Tetra= hydrofuran (20:10:3) behandelt, und zwar 2 Stunden bei 40 bis 45°G und dann in 250 ml Toluol aufgenommen, anschliessend wird eingeengt» Der Rückstand wird in 25 ml Methylen= ohlorid gelöst und die Lösung wird an Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit Äthylacetat (50 bia 80$)/ Skellysolve B. Eine Fraktion von 0,77 g wird erneut an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (20 bis 40#)/Methylenchlorid, wobei man den 9-Deoxy-6j , 9°<-epoxy~PGF..~methylester IV als Isomerengemisch in einer Menge von 0,19 g erhält, R_ » 0,26 (Dünnschichtenchroma= togramm an Silikagel in Äthylacetat ); Z"°C7d⁺²7° (Chloro= form); NMR-JPeaks bei 0,9, 1,15-2,8, 3,3-4,4, 3,8, 4,63 und 5,65-5,85 £ ; Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 512, 497, 481, 441, 391, 351, 325 und 323; und Peak im hochauflösenden Massenspektrometer bei 512,3333·

III. Der obige Methylester IV wird wie folgt zur Säure IV umgesetzt: Eine Lösung von 1,0 g des Methylesters in 30 ml Methanol wird mit 20 ml 3n-Kaliumhydroxidlösung 1 1/2 Stunden bei 25°C behandelt. Dann wird das Gemisch mit 45 ml

7098507101·

2n-Kaliumbisulfatlösung auf pH 1 angesäuert und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das resultierende Geodsch wird mit Matriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Hatriunchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das die freie Säure IT* enthält. Dieses öl kristallisiert allmählich. Das Produkt wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (30 bis 5O£)/Methylenchlorid, wobei man die Titelverbisdung 9-Deoxy—6j ,g^-epoxy-PGF^ als Gemisch aus weniger polarem und stärker polarem Isomeren in einer Menge von 0,84 g erhält, F. 79,2 bis 84,5°Cj IR-AbSorptionen bei 3340, 3220, 2620, 1715, 1695, 1360, 1320, 1235, 1210, 1O3O, 990, 975 und 950 cm""¹; /?*7_Ώ+28^Ο (Chlorofora); Peaks im Massenspektrum (Trieethylsilylderlvat)be|r 555, 499, 480, 465, 409 und 173* in hochauflösenden Massenspektrometer bei 570,3569.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersats des als Ausgangsmaterial verwendeten PGF₂^y—11,15— bis—tetrahydropyran-2-ylathers durch folgende Verbindungen der Fozmel LXII oder deren C-11- oder C-15-Äther, so erhält man folgende Jodverbindungen LXIIl:

15-Ithy1-

16,16-Dimet hyl-PG?

₂^

16-Phenoxy-17,18,19»20-tetranor-PG?_2oi 17-Phenyl-18, 11-Deoxy-PGF 2*,2b-Dihomo-PGF_2Ci

3-0xa~17-plienyl-18,19,20-trinor-PGF₂

7098507101t

Durch reduktive Dehalogenierung nach dem Verfahren von Beispiel 12 und Aufarbeitung des Produkts erhält man anschließend die entsprechenden Produkte LXIV als Gemische aus weniger polarem und stärker polarem Isomeren: 9-Deoxy-6]f ,9^-epoxy-15-methyl-PGF.., 9-Deoxy-6^ ,9o< -epoxy-15-a thyl-PGF.., 9-Deoxy-6jf ,90/ -epoxy-16,16-dimethyl-PGF..,

9-rDeoxy~6if ,9^ -epoxy-io-phenoxy-n, 18,19,20-tetranor·-

9-Deoxy-6 J ,9°( -epoxy-17-phenyl-IÖ, 19,20-trinor-PGF.j 9-Deoxy-6]f ,9^V -epoxy-1 ^dCOXy-PGF₁ 9-Deoxy-6J,90^-epoxy-2a,2b-dihomo-PGF₁ _t9qf-epoxy~3-oxa-PGF₁

^ ,ga^-epoxy-J-oxa-IT-phenyl-IS, 19, 2ü-trinor-

PGP₁
1 ·

Beispiel 13 9-Deoxy-6^f ,9 °( -epoxy-PGF₁ -methylester, Isomerengemisch (Formel IV: wie in Beispiel 12).

I. Vergleiche Schema H, R. an UUoy ^und 9p ⁼ Zunächst wird die Halogenverbindung LXIII hergestellt: Eine Lösung von 9,0 g PGF₂^ -Methylester in 125 ml Methylen« Chlorid wird in einem Eisbad abgekühlt und dann mit 5»3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 6,35 g Jod versetzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wird das Gemisch auf 25⁰C erwärmen gelassen, wobei es 16 Stunden gerührt wird. Das resultierende Gemisch wird mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 10$ iger wässriger Natriumsulfitlösung versetzt. Sobald die Jodfärbung verschwindet, wird die organische Phase abgesondert und die wässrige Phase wird mit

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Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das resultierende Öl (13,5 g) wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (20 bis 5o$)/Methylenchlorid. Dabei erhält man 4,76 g 9-Deoxy-6 $ ,9q -epoxy-5-jod-PG.l!¹.,-methylester LXIII, Isomerengemisch R~ » 0,40 (Dünnschichten chroma tog ramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 3:7); Ζ\7·η⁺22^Ο (Chloroform); Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 623, 567, 548, 517, 511, 477, 451, 521, 199 und 173, im hochauflösenden Massenspektrum 638,2314; IR-Absorptionspeaks bei 3330, 2960, 2940, 2860, 1740, 1440, 1365, 1230, 1195, 1175, 1075, 1055 und 1020 cm"¹

II. Dann wird die Titelverbindung der Formel IV hergestellt Eine Lösung von 0,98 g der obigen 5-Jodverbindung LXIII in 10 ml Benzol wird bei etwa 15°C mit 5 mg 2,2-Azo-bis-(2-methylpropionitril) und einer Lösung von 0,58 g Tributyl= zinnhydrid in 4 ml Diäthyläther unter Zutropfen im Verlauf von etwa 2 Minuten versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren im Verlauf von 1 1/4 Stunden auf etwa 25°C erwärmen gelassen. Dann werden weitere 0,58 g Tributylzinnhydrid zugegeben und es wird noch 3/4 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 25 ml Skellysolve £ und 25 ml Wasser verdünnt, 1/2 Stunde gerührt und durch

Pnase Diatomeenerde filtriert. Die wässrige und die wässrigen Waschlösungen der organischen Phase werden mit 50 ml Äthylacetat vermischt, mit Natriumchlorid gesättigt und 1/2 Stunde gerührt. Die organische Phase, die Äthylacetat-Waschlösungen der wässrigen Phase und die Lösung in Skel= lysolve B werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das resultierende Öl wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (25 bis 50#)/Methylen=

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Chlorid, wobei man die 'ütelvei-bindung IY als Isoraerengemisch in einer Menge von 0,48 g erhält. Das Produkt besitzt die gleichen Eigenschaften wie das Produkt von Eeispiel 12.

Beispiel 14 9~Deoxy-6^f ,9cV_epoxy~17-phenyl-18,19,2ü-trinor-PGF..-met hy lest er, Isomer engemisch (Formel X: d = 3, Q =

/\
H OH,

R₁ = Methyl, R₅ und R₆ = Wasserstoff, s = 0 W a

-C-

HO H,

Z » Methylen, o-' » <Y oder ß).

I. Vergleiche Schema H. Zunächst wird die 5Wodverbindung LXIII hergestellt: Eine Lösung von 2,3 g 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PC-F_1O( -methylester in 25 ml Methylenchlo= rid wird unter Kühlung in einem Eis bad mit 1,06 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 1,27 g Jod versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch auf 25 C erwärmen gelassen, wobei 16 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsge— misch wird danach mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 20 ml 10> iger wässriger Natriumsulfitlösung behandelt. Nachdem die Jodfärbung verschwunden ist, wird die organische Phasej zusammen mit organischen Extrakten der wässrigen Phase aus Methylenchloridjgetrocknet und zu einem blaügelben Öl (2,64 g) eingeengt. Das Öl wird an Silikagel chromatogrqhiert, wobei man den 9-Deoxy-6J ,9qf-epoxy-5-jod-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGi\-methylester LXIII als Isomeren-

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gemisch in einer Menge von 1,57 g erhält, R_f 0,24 (Dünnschichtenchromatogramm an üilikagel in Aceton/Methylen= Chlorid 3:7); liMR-Peaks bei 1,5-2,1, 2,1-2,8, 3,5, 3,66, 3,7-4,2, 4,3-4,6, 5,4-5,7 und 7,2^ ; Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 657, 582, 567, 545, 477, 455, 389, 337 und 259; IR-Absorptionen bei 3390, 7735, 1600, 1495, 1455, 1435, 1360, 1305 und 975 cm"*¹.

II· Dann wird die Sitelverbindung X hergestellt: Eine Lösung von 1,0 g der obigen 5-Jodverbindung LXIII in 9 ml Benzol wird mit 3 mg 2,2-Azobis-(2-methyl-propionitril) versetzt und zu dem kalten Gemisch werden 10 ml einer Ätherlösung von Tributylzinnhydrid (frisch zubereitet, Qehalt etwa 0,1 jÄ-5 g/ml) im Verlauf von etwa 5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird auf 22 bis 25⁰C erwärmen gelassen und etwa 45 Minuten gerührt, bis die Reaktion gemäß Dünnschichtenchromatogramm beendet ist. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand wird mit 25 ml Skellysolve B und 25 ml Wasser 1/2.Stunde gerührt. Die wässrige Phase und die wässrigen Waschlösungen der Skellysolve B-Phase werden joit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extra= hiert. Die organische Phase und die Üthylacetat-Extrakte der wässrigen Phase werden getrocknet und zu 0,87 g eines Öls eingeengt. Dieses Öl wird an Silikagel chromatogre= phiert unter Eluieren mit Aceton (20 bis 50#)/Methylen= Chlorid, wobei man die Titelverbindung X als Gemisch aus dem weniger polaren und dem stärker polaren Isomeren in einer Menge von 0,568 g erhält; R_f = 0,17 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 3:7); NMR-Peaks bei 1,2-2,9, 3,69, 3,7-4,6, 5,4-5,65 und 7,2<£, Peaks im Massenspektrum bei 546, 531, 515, 456, 441, 432, 425 und weitere; IR-Absorption bei 3400, 1735, 1495, 1450,

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1435» 750 cm"¹ und weitere.

Beispiel 15 5?~Jod-9-deoxy~6 f ,9Q" -epoxy-PGF-j ,

Isomerengemisch, (Formel LXIII: R₁₆ = -COOH).
~Jod-9-deoxy-6 j ,9<=γ-epoxy-PGF..-

methylester LXIII in Form des Isomerengemischs (siehe Beispiel 13) in 25 ml Methanol wird bei etwa O⁰G mit 20 ml 3n-wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 15 Minuten wird das Kühlbad entfernt, dann wird noch 2 Stunden gerührt. Dann wird gestoßenes Eis zusammen mit wässriger Kaliurobisulfatlösung zum Ansäuren zugegeben. Das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an iJilikagel chromatographiert unter Verwendung von Säure-gewaschenem tfilikagel, die Eluierung erfolgt mit Aceton (40 bis 100#)/luethyl en Chlorid. Dabei erhält man die Titelverbindung als Isomerengemisch, £^{J'·£=-»■ 20 '

(c = 0,992 in Chloroform); IR-Absorption bei 3360, 2920, 2860, 2640, 1730, 17.10, 1455, 1410, 1380, 1235, 1185, 1075, 1050 und 970 cm ; Peaks im Massenspektrum bei 696,2554, 681, 625, 606, 569, 535, 479 und 173-

Beispiel 16 (5S, 6S)-5~Jod~9-deoxy-6,9°i -epoxy-PGF-jmetbylester, weniger polares Isomer, und (5R,6R)-5-Jod-9-deoxy-6,9^^ methylester, stärker polares Isomer (Formel LXIII).

Eine Suspension von 3,0 g PGF₂O -Methylester ⁱⁿ 60 ml Wasser wird mit 1,7 g Natriumcarbonat versetzt und in einem Eisbad gekühlt. Zur resultierenden Lösung werden 2,7 g

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β Γ-

Kaliumiodid und 4,14 g Jod zugesetzt, worauf noch 3 Stunden bei etwa 0°C gerührt wird. Dann werden 2,5 g Natrium= sulfit und ü,8 g Natriumcarbonat zugegeben, um das Gemisch zu entfärben. Nach wenigen Minuten wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Nati'iumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Isomerengemisch gemäß Titel als Öl erhält. Es wird weiter gereinigt durch Silikagel-Chromatographie unter Eluieren mit Methylenchlorid (15 bis 50$)/Aceton. Dabei erhält man die weniger polare (5S,6S)-Titelverbindung in einer Menge von 0,29 g, Rf = 0,44 (Dünnschichtenchromatogramm an Oi= likagel in Äthylacetat) und die stärker polare (:5R->-6R) *- Titelverbindung in einer Menge von 3,36 g, IL, = 0,41 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat).

Beispiel 17 9-Deoxy-6,3 ^t -6POXy-PGP₁ -met hy lest er,

weniger polares Isomer und stärker polares

Isomer.

(Formel, IV).

Vergleiche Schema H. Eine Lösung von 0,247 g des weniger polaren Isomeren des Jodäthers LXIII (siehe Beispiel 16) in 3 ml absolutem Äthanol wird mit 0,12 g Tributylzinnchlorid und dann mit einer frisch zubereiteten Lösung von 0,050 g Natriumborhydrid in 3 ml absolutem Äthanol versetzt. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgesondert, gewaschen, getrocknet und zu 0,14 g eines UIs eingeengt, dessen Eigenschaften identisch sind mit denen der weniger polaren Titelverbindung von Beispiel 38.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch ausgehend vom stärker polaren Jodäther LXIII, so erhält man 0,14 g eines

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Öls, dessen Eigenschaften identisch sind mit dem stärker polaren Isomeren gemäß Beispiel 38.

Beispiel 18 9-Deoxy-6,9<V -epoxy-PGF..-amid, weniger polares und stärker polares Isomer (Formel XXVIII).

I. Vergleiche Schema I· Zunächst wird das 5-Jod-9~deoxy-6,9^-epoxy-PGF--amid LXVI als weniger polares und stärker polares Isomer dargestellt. Eine Lösung von 5,0 g der Jodäther-Säure LXV (Isomerengemisch, Beispiel 15) in 50 ml Aceton wird auf etwa -10⁰C abgekühlt und mit 3,0 ml Tri= äthylamin und 3,0 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 5 Minuten werden 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Acetonitril augesetzt, dann läßt man das Reaktionsgemisch sich auf etwa 25⁰C erwärmen. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat und Wasser aufgenommen, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (25 bi3 100$)/ Methylenchlorid. Dabei erhält man 0,02 g des weniger polaren Isomeren dee Jodäther-amids LXVI, R~ = 0,40 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton), eine Fraktion aus 2,2 g Gemisch aus weniger und stärker polaren Iso= meren und 1,5 g des stärker polaren Isomeren vom R^ = 0,37 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton), IR-Absorption bei 3250, 3150, 1660, 1610, 1085, 1065, 1050 und 965 cm"¹, NMR-Peaks bei 6,4, 5,5, 3,5-4,7 und 0,9 S.

II. Ein Gemisch aus 0,48 g 5-Jod-9~deoxy-6,9°i-₁ amid (Isomerengemisch gemäß !Teil I) in 15 ml Äthanol wird bei etwa 25⁰C mit ca. 0,5 ml Iributylzinnchlorid und einem Gemisch aus 0,10 g Natriumborhydrid und 5 ml Äthanol versetzt. Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch vor-

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folgt (Silikagel in Aceton). Nach etY/a 30 Minuten worden weitere 0,75 ml Tributylzinnchlorid zugesetzt, und nach weiterem 5/4-stündigem Rühren werden 0,15 g Natriumborhy= drid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde ist die Reaktion beendet, ersichtlich am R~ = 0,49· Das Keaktionsgemisch wird mit ΕΪ3 und Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Na= triumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (50 bis lOO^J/Methylenchlcorid. Dabei erhält man eine Fraktion, die aus einem Gemisch aus dem weniger und dem stärker polaren Isomeren besteht (0,17 g)» und eine weitere Fraktion aus 0,18 g des stärker polaren Isomeren. Das weniger polare Isomere besitzt den R -Wert 0,4-6 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel zweimal in Aceton ausgeführt)· Das stärker polare Isomere zeigt den Rf =0,43 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel, zweimal in Aceton ausgeführt), IR-Absorption bei 3275, 3060, 1680, 1640, 1610, 1300, 1275, 1225, 1160, 1130, 1080, 1045, 970, 910 und 775 cm .

Beispiel 19 9-Deoxy-6 J ,9 Pl -CpOXy-PGF₁ -methylamid,

Isomerengemisch (Formel LXYII; in R₁Q ^a Wasserstoff, das andere R₁₈ » Methyl).

I. Vergleiche Schema I. Zunächst wird das 5y-Jod-9-deoxy-

j ,9 c^ -epoxy-PGF.. -me thy lamid LXVI al3 Isomerengemisch hergestellt. Eine Lösung von 4,66 g 5 ^~Jod~9-deoxy~6 J ,9c/ CpOXy-PGF₁ LXV (Isomerengemisch Beispiel 15) in 50 ml Ace= ton wird mit 1,42 ml Triäthylamin versetzt und auf -5 C abgekühlt. Dann werden 1,3 ml Chlorameisensäureisobutylester unter Rühren bei 0⁰C im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt, anschließend erfolgt Zusatz von 25 ml 3-molarem Methylamin in Acetonitril. Die Lösung wird nach dem Erwärmen auf etwa

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25⁰C noch 2Ü Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und eingeengt, der ölige -"iickstand wird nit Me= thylenchlorid verrieben und ein Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird an 'öilikagel chromatographiert unter üluieren mit Aceton (50 bis 90$)/&ethylenchlorid, wobei man 31 45 g 5 J" ~Jod~9~deoxy~6 j" ,9qf-epoxy~PGi¹..-ine= thylamid in Form des Isomerengemischs erhält, NMR-Peaks bei 6,3, 5,4-5,7, 3,2-4,7, 2,78 und 0,7-2,

II· Eine Lösung von 0,67 g der obigen gemischten 5j -Jod« 9-deoxy-6 J ,9c{-epoxy~PGF..-inethylamide in 15 ml Methanol wird bei etwa 25°C mit 1,5 ml Tributylzinnchlorid behandelt, dann werden innerhalb 15 Minuten portionsweise 0,35 g Natriunborhydrid zugesetzt. Nach einer Stunde werden weitere 0,75 ml Tributylzinnchlorid zugegeben, worauf noch 16 Stunden gerührt wird. Dann werden 0,15 g Natriumborhydrid zugesetzt und es wird noch 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 75 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgesondert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (25 bis 75#)/liethylenchl°rid, dabei erhält man die Titelverbindung als Gemisch der C-6-Isomeren in einer Menge von 0,46 g.Peak im Massenspektrum bei 511,3520, NLlK-Peaks bei 6,7, 5,3-5,7, 3,3-4,6, 2,76 und 0,7-2,6<S.'

Beispiel 20 9-Deoxy-6 j , 9^cY-epoxy~PGF..-benzylamid, Iso= merengemisch (Formel LXVII: in R-g » Wasserstoff, das andere R.n a Benzyl)·

I. Vergleiche Schema I. Nach dem Verfahren von Beispiel 19 werden zunächst die ioomeren 5 J -Jod-9-deoxy-6 j , 9<s^~epoxy- -benzylamidviLXVI hergestellt. Man verwendet .4,66 g

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272A555

5j-Jod-9-deoxy-6 J ,90(-6POXy-PGf₁ LXY (Isomerengemisch) und 1,08 g Benzylamin anstelle von Methylamin· Das Rohprodukt wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren irxt Aceton (50 bis 70$)/Methylenchlorid, dabei erhält man 4,41 g der Isomeren 5 f -Jod~9-deoxy-6^f , gcy-epoxy-PGF.. -benaylaaiida, NMR-Peäks bei 7,3, 6,6, 5,3-5,7 und 3,5-4,66'.

II. Nach dem Verfahren von Beispiel "19 , Teil II, wird die obige Verbindung LXVI mit Tributylzinnchlorid und Natrium= borhydrid behandelt, bis die Reaktion beendet ist (Dünneehichtenchroinatogramm). Eine Silikagel-Chromatographie ergibt die Titelverbindung als Gemisch der C-6-Isomeren in einer Menge von 0,22 g, Peaks im Massenspektrum bei 659,4204, 644, 588, 569, 221 und 173-

Beispiel 21 9-Deoxy-6 J , 9^<9(-epoxy~PGF₁-anilid, Isomeren=«

gemisch (Formel LXVII: ein R₁₈ = Wasserstoff, da3 andere R₁Q = Phenyl).

I. Vergleiche Schema I. Nach dem Verfahren von Beispiel 19 wird zunächst das 5jf -Jod~5-deoxy-6jp ,9of-epoxy~PGF..-anilid LXVI als Isomerengemisch hergestellt. Man verwendet 4,66 g 5^f-Jod-g-deoxy-ö^ ,9 °(-ePOXy-PGF₁ und 0,94 g Anilin. Das Rohprodukt wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (10 bis 50?4)/Methylenchlorid, dabei erhält man ein Gemisch der isomeren 5J ~Jod-9**deoxy-6jp ,g'Y-epoxy-PGF..-anilid<2 in einer Menge von 4,0 g, NMR-Peaks bei 8,4» 6,9-7,7, 5,3-5,7 und 3,4-4,7<S.

II. Nach dem Verfahren von Beispiel 19, Teil II wird die obige Verbindung LXVI mit Tributylzinnchlorid und Natrium=« borhydrid behandelt, bis die Reaktion gemäü Dünnschichtenchromatogramm beendet ist. Die Silikagel-Chromatographie ergibt die Titelverbindung in Form eines Gemischs der G-6-

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Isomeren in einer Menge von 0,29 g> Peaks im Ma3senspektrurc bei 645,4035, 650, 574» 555, 540 und 514.

Beiepiel 22 5.f-Broin~9-deoxy-6 f , 9qf -epoxy-.PGF.j-raetiiyl= ester, Isomerengemisch (Formel LXIII) und 9-Deoxy-6^f ,gcf-epoxy-PGF.j-niethylester, Isomerengeniisch (Formel IV).

I. Vergleiche Schema H. Eine lösung von 1,00 g PGF₉^- Lethylester in 25 ml Methylenchlorid wird bei etwa 0⁰G im Verlauf von 3 Minuten mit 0,50 g N-Bromsuccinimid verseist, das portionsweise zugegeben wird. Nach 10-minütigem Kühren ist die Reaktion beendet (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat). Die Lösung wird mit wässriger Natriumsulfitlösung und wasser gewaschen, über Magnesium*» sulfat getrocknet und eingeengt. Der farblose ölige Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (20 bis 40^)/Methylenchlorid. Dabei erhält man das Isomerengemisch aus der 5-Brom~Titelverbindung als farbloses Öl in einer Menge von 1,18 g; Peaks im Massenspektrum bei 575,2203, 559, 519, 511, 510, 500, 469, 429, 403, 199 und 173· Das NMR-Spektrum ist im wesentlichen iden= tisch mit dem Spektrum der nach dem Verfahren von Beispiel

10 hergestellten 5j -Jod-Verbindung, das heißt 5,5, 4,55, 3,4-4,2, 3,65 und 0,9<S.

II. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, Teil II, jedoch unter Ersatz der 5-Jodverbindung LXIII dieses Beispiels durch obige 5-Bromverbindung LXIII, so erhält man die Titelverbindung IV.

Beispiel 23 9-Deox_y-6J ,9cY-epoxy-15,14-dihydro-15-deoxy-PGF.j-methylester (Formel XXXIV: Q₂ =

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H H

Χ» « CH₉GH₂-)

und 9-Deoxy-6^,9o( -epoxy-13,14~dihydro-PGP₁ Inethylester (Porroel XXXIY: Q₂ »

H OH
X» =

Eine Lösung von etwa 10 mg 9-Deoxy-6J£ ,9 ^-epoxy-PGP..-methylester (siehe Beispiel 13) in 3 ml Methanol wird bei Normaldruck in Gegenwart von Platinoxid hydriert, bis gemäß Dünnschichtenchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Dabei erhält man die l'itelverbindungen, nämlich die 15-Deoxy-Verbindung XXXIV vom K_f = 0,60 (Dünnschichtenchromatogramm an ailikagei in Aceton/Methyleh= Chlorid 3*7) mit Peaks im Massenspektrum bei 426, 336, 311 und 221, ferner den 9-Deoxy-o ^,9<Y-epoxy-13,14-dihydro-PGP₁-methylester XXXIV vom R_f = 0,24 (Dunnschiehtenchroma» togramm an üilikagel in Aceton/Methylenchlorid 3*7), Peaks im Massenspektrum bei 443_f 425, 424, 414, 409, 399, 393, 353, 334, 309, 267, 219, 199, 177 und 173.

Beispiel 24 9~Deoxy-6,9<^-epoxy-15(S)-15-methyl-PGP₁-

amid, stärker polares Isomer _;

(Ponnel XXXI: H₅₁ » . ^!

0 !

(i
-C-N(R₁₈), ;

worin R₁Q = Wasserstoff). ;

Eine Lösung von 0,50 g des weniger polaren Isomeren von 9-Deoxy-6,9o(-epoxy-15(S)-15-methyl-PGP₁ IV (siehe Beispiel 40) in 10 ml Aceton wird auf -10⁰C abgekühlt und mit 0,3 ml

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Triethylamin und 0,3 ml ChlorameiGcnsäureisobutyleater versetzt. Nach 5 Minuten v/erden 10 ml mit Ammoniak gesättigtes Acetonitril zugegeben, dann läßt man das Reaktionsgemisch sich innerhalb 10 Minuten . auf 25⁰C erv/ärmen. Das Genisch wird filtriert und das FiItrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit Aceton (40 bis iOO?o)/Methylen= Chlorid, v/obei man die Titelverbindung als farbloses öl in einer Menge von 0,43 g erhält, R_f = 0,14 (Dünnschichtenchro= matogramra an Silikagel in Methanol/Essigsäui'e/Chloroform 5:5:90), NMR-Absorption bei 4,2 und 0,9^IR-Absorptionen bei 3360, 3220, 1670, 1620, 1460, 1410, 1380, 1225, 1125, 1075, 1060 und 975 cm*"¹.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24» jedoch auegehend vom weniger polaren Isomeren des 9-Deoxy-6, S°( -epoxy-ISCSj-^-methyl-PGJ?^ (siehe Beispiel 40), so erhält man das weniger polare Isomere des 9-Deoxy~6,9°f-epoxy-15(S)~15-methyl-PGP.j-amids.

Beispiel 25 5~(Chlormercurio)-9-deoxy-6 J ,gqf

16,16-dimethyl-PGJ?.., Isomerengemisch • (J?ormel LXIX: G = Chlor, L = -(CH₂)

H OH, R₁ β Wasserstoff, R₂ =

CH₃ I

"C-(CHa)₃-CH₃,

CH₃

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s ο{ oder ß)
und 9-Deoxy-6 J , 9 °( -epoxy-16,16-diinethyl-PGP-, Isonierengemisch (Formel IY: C Hp Trimethylen, d = 3, Q=

H OH, R₁, R₅ und R₆ = Wasserstoff, W »

-C-HO' H;

r^s s o( _oder ß)_#

I. Vergleiche Schema J. Eine Lösung von 1,02 g 16,16-Dimethyl-PGFp^· -11,15~bis-tetrahydropyran-2-yläther (siehe US-PS 3 903 131, Beispiel 17) in 20 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 1,15 g Quecksilberacetat in 40 ml Essigsäure versetzt und unter Ausschluß von Licht 5 Stunden stehengelassen. Dann werden 70 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird in 75 ml Di= äthyläther aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natrium= Chloridlösung behandelt, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand, der hauptsächlich aus dem Bis-tetrahydropyranyl= äther der Chlorquecksilber-Titelverbindung LXIX besteht, wird mit 50 ml eies Gemischsaus Essigsäure, Wasser und Te= trahydrofuran (20:10:3) bei 43 bis 47°C 2 1/2 Stunden behandelt. Dann werden 40 ml Toluol zugegeben und das Gemisch

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wird eingeengt, wobei man die Chlorquecksilberverbindung LXIX als öligen Rückstand in Form des Isomerengemischs erhält.

II. Der -Rückstand gemäß Teil I wird in 10 ml Tetrahydro= furan gelöst und die Lösung wird mit 10 ml Wasser verdünnt. Dann werden unter Rühren 10 ml wässrige 3-molare Natriumhydroxidlosung und 10 ml v/ässrige 0,5-molare Na= triumborhydridlösung in 3-molarer Natriumhydroxidlosung zugesetzt. Nach einminütigem -führen wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit 100 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser verdünnt. Dann werden 12g Kaliumbisulfat zugesetzt und das Gemisch wird mit festem Natriumchlorid gesättigt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extra= hiert, die Äthylacetatlösung wird mit der organischen Phase vereinigt, beide werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird an üilikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit Methanol (1 bis 11jS)/Uethylen= Chlorid, wobei man die Titelverbindung IV als Isomerengemisch in einer Menge von 0,180 g erhält; R_f = 0,24 (Dünnschichtenchromatogramm an tJilikagel im Lösungsmittel system A-IX); NMR-Peaks bei 0,8-1,1, 1,15-1,85, 2,0-2,5, 3,5-3,9, 4,35-4,6 und 5,5-5,7$ , Peaks im Massenspektrum (Trimethyl= silylderivat) bei 441, 423, 383, 351, 325, 232, 307, 253, und 201.

Beispiel 26 5-(Acetatomercurio)~9-deoxy-6 j,

PGP-, Isomerengemisch (Formel LXIX: G CH₅C(O)O-, L * -(CH₂J₅-, Q₂ »

H OH,

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22?-

^R36 * ~^C00H» ^ ⁼ °( ^{oder ß}); 5-(Chlorinercurio)-9-deoxy-6 j , Isomerengemisch (Formel LXIX: G = Chlor);
und 5(Hydroxymercurio-9-deoxy-6

wie oben, jedoch.

,9er-epoxy-V

tv -, LXXXIV, . _T _n inneres üalz, (Formel worin L, Q₂»

, R₂c und.-^-^ die vorstehende Bedeutung en).

I. Vergleiche Schema J. Eine Lösung von 1,3 g PGF₂^ ~11,15-bis-tetrahydropyran-2-yläther in 30 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 1,59 g Quecksilberacetat in 60 ml Essigsäure versetzt und unter Lichtausschluli 5 Stunden gerührt. Zur resultierenden klaren Lösung werden 75 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wird eingeengt, wobei man den Tetra= pyranyläther der Acetatomercurio-Titelverbindung LXIX erhält· Der Rückstand wird mit 50 ml eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) bei etwa 4O⁰C 4 Stunden behandelt, dann werden 40 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wird eingeengt, wobei man die Acetatomer= curio-Titelverbindung LXIX als Isomerengemisch erhält.

II. Der obige Bis-Tetrahydropyranyläther der Acetatomer= curioverbindung LXlX wird in einem Gemisch aus Mäthyläther und Wasser aufgenommen und mit 20 ml gesättigter Natrium= Chloridlösung versetzt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man hauptsächlich den Bis-tetrahydropyranyläther der Chlormer«

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curioverbindung LXIX erhält. Der Rückstand wird mit 6,6 ml eines Gemiachs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) bei etwa 4O⁰C 4 Stunden behandelt. Dann werden 200 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wird eingeengt, wobei man die Chlormercurio-Titilverbindung LXIX in einer Menge von 2,0 g als Öl erhält, das in Äthylacetat oder Methylenchlorid löslich ist. Die analysenreine Probe wird durch Silikagel-chromatographie unter Eluieren mit Äthyl= acetat (50 bis i00$)/Hexan gewonnen. Das aus Isomerengemisch bestehende Produkt, das in einer Menge von 0,256 g als Öl erhalten wird, weist ein Atomverhältnis Chlor zu Quecksilber von 1:1 auf; IR-Absorption bei 3360, 2660, 1720, 1705, 1305, 1225, 1185 und 1060 cm""¹. Diese Chlor= inercurioverbindung kann auch als ^4-Carboxy-1-/3»3aß,4,5,6, 6aß-hexahydro-5 tf -hydroxy-4ß-/*"(1E,3S)-3-hydroxy-1-octenyl7-2H-cyclopenta/a7furan-2ff~yl7butyl(·Chlorquecksilber bezeichnet werden.

III. Vergleiche Schema K. Die Chlorquecksilberverbindung

LXXXIV LXIX wird in das innere Salz . überführt, indem man sie in 1n-Ka3iumhydroxid löst und mit Essigsäure ausfällt. Das Produkt, ein wachsartiger Peststoff, ist in Wasser unlöslich, sehr wenig löslich in Chloroform oder Methylenchlorid und löslich in heißem Methanol. Es löst sich gut in verdünnter Kaliumhydroxidlösung, wobei das Kaliumsalz der Hydroxyquecksilberverbindung entsteht.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 25 und 26, jedoch unter Ersatz der dortigen Ausgangsmaterialien durch die entsprechenden Tetrahydropyranylether von PGF₂Q/ oder PGFpcf-Analogen, so erhält man die Quecksilberverbindungen LXIX, die in der folgenden Tabelle als Beispiele 27 bis 54 bezeichnet sind.

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272A555

Tabelle Quecksilberverbindung der Formel LXIX

L = stets Trimethylen· Q₉ = stets ^_n

, worin

Wasserstoff; in Beispiel 27-32 bedeutet

	OH	G	^Ä1	^R25	n-Pentyl	R₃
Beispiel	Chlor		Wasserstoff Phenäthyl	ft-Pentyl	V/asserstoff
27	Chlor	Methyl	pentyl	V/asserstof f
28	Chlor	n-Octyl	Phenoxy- methyl	Wasserstoff
29	Chlor	Methyl	n-Pentyl	Wasserstoff
30	Chlor	Wasser stoff	Αγ^χ .)	Wasserstoff
31	Chlor	Wasser stoff	n-Pentyl	Methyl
32			n-Pentyl
(In Beisp. 33-34 be deutet	Chlor	Wasser stoff	5-(Acetatomercurio)-9-deoxy-6 J , 9°(	Wasserstoff
33	Acetato	Wasser stoff		Methyl
34		-epoxy-
Beispiel 35

-methylester, Isomerengemisch (Formel LXIX: G, L, Q₂, /1Q\ , R₂₅ und

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wie in Beispiel 26, R₅, » -COOCH₅).

Eine Lösung der Acetatomercurio-Verbindung LXIX gemäß Beispiel ZG in Methanol/Diäthyläther (1:1) wird mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther von etwa 25⁰C 5 Minuten behandelt. Beim Einengen erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35, jedoch unter Ersatz des Diazomethans durch Diazoäthan, Diazobutan und i-Diazo-2-äthylhexan, so erhält man entsprechend die Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5-(Acetatomercurio)-9~ deoxy~6 J ,9⁰^-epoxy-PGP... Auf gleiche Weise werden die Methyl-, Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester von 5-(Chlormercurio)-9-deoxy-6^f,9C3(-epoxy-Pol·^ gebildet. Bei Verwendung der Säuren gemäß den Beispielen 39' und 40 erhält man ebenfalls die entsprechenden Methyl-, Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester.

Beispiel 36 5~(Acetatomercurio)-9-deoxy~6 Jf ,9°< -epoxy-PGF..~methylester, Isomerenggmisch (Pormel LXIX: G, L,
und <^vy wie in Beispiel 35',

Vergleiche Schema J. Eine Lösung von 1,75 g thylester in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 3i5 g Quecksilberacetat in 25 ml Wasser und 25 ml Tetrahydrofuran versetzt und bei etwa 25⁰C 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man als Produkt ein Isomerengemisch in Form

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eines Öls in einer Menge von etwa 4,0 g erhält; KIiR-Peaks bei 5,5, 4,7, 3,8-4,6, 3,67, 2,0 und 0,9 <ί .

Beispiel 37 5-(Chlor]nercurio)-9-deoxy-6 J ,9 °i ^!-epoxy-PGF..-

methylester, weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel LXIX von Schema J: G = Chlor, L = -(CH₂K-, Q₂ =

H OH,

= n-Pentyl, = -COOCH

oder ß)i

₅₆ = -COOCH₅,r^/ =

Das Produkt wird aus der Acetato-Verbindung durch Austausch mit Chlor hergestellt. Eine Lösung von 2,8 g der Acetato= quecksilberverbindung gemäß Beispiel 36 in 50 ml Methanol wird mit 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung bei etwa 25°C 2 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 2,2 g Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chro= matographiert unter Eluieren mit Äthylacetat (50 bis 100$)/ Skellysolve B, wobei 2 Fraktionen erhalten werden, eine weniger polare und eine stärker polare fraktion. Die weniger polare Fraktion besteht aus dem weniger polaren Isomeren der Titelverbindung, das in Form wachsartiger Kristalle in einer Menge von 0,33 g anfällt. Beim Umkristallisieren aus

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Äthylacetat/Hexan erhält man farblose Nadeln vom J?. 60 bio 61⁰C (Erweichung bei ¹JG⁰O), K_f = 0,47 (Dünnschichtehchro= matogramm an Silikagel im Lösungsmittel sys tem A-IX). Atom= verhältnis Chlor eu Quecksilber 1:1; IK-Absorptionsbanden bei 3400, 1735, 1470, 1370, 1245, 1065, 970 und 890 cm"¹. Das stärker polare Isomer ist ein 01, das in einer Menge von 1,00 g erhalten wird, R^ = 0,41 (Dünnschichtenchroicao= gramm an Silikagel im Lösungsmittelsystem A-IX). Atomverhältnis Chlor zu Quecksilber 1:1, NME-Peaks bei 5,5, 3,8-4,7, 3,65, 3,2, 2,75 und 0,9 6; Ικ7_Ώ+ϊ4° (c=O,9O15 in CHCl,); Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 746, 675,1727, 656, 585, 511, 421, 199 und 173; IR-Absorptionsbanden bei 3450, 1740, 1435, 1370, 1240, 1045, 970 und 875 cm"*¹.

Beispiel 38 9-Deoxy-6,9°t -epoxy-PGP^methylester, weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel IV).

Vergleiche Schema J. Eine Lösung von 0,73 g PGFpcy -Methyl= ester in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Suspension behandelt, die durch Vermischen von 0,95 g Quecksilber= acetat in 10 ml Wasser mit 10 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war. Das Gemisch wird bei etwa 25°C 2 Stunden gerührt, dabei erhält man den 5-(Acetatomercurio)-9-deoxy-6^ ,9q'~epoxy-PGF.j-methylester LXIX. Dann wird eine Lösung von 0,200 g Natriumborhydrid in 10 ml In-Kaliumhydroxidlösung portionsweise im Verlauf von 3 Minuten zugegeben. Man rührt noch 20 Minuten, worauf Diäthyläther und gesättigte Natriumchloridlösung zugesetzt werden. Die organische Phase wird abgesondert, mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand .(0,66 g) wird an SiIi= kagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat

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(40 bis 100⁽/0/Skellysolve B. Man erhält zunächst 0,070 g des weniger polaren Isomeren IV, dann eine Fraktion aus 0,112 g Isonerengemisch und schließlich 0,250 g des stärker polaren Isomeren IV. Die ^#Fraktion aus Isomerengemisch wird erneut Chromatographiert, wobei man etwa ein Teil weniger, polares Isomer auf zwei Teile des stärker polaren Isomeren erhält. Die vereinigte Menge an weniger polarem Isomer wird aus Äthylacetat kristallisiert, dabei erhält man Nadeln vom F. 77-7 ⁰C, lX7_B =+13° (c = 0,8245 in Chloroform); NMR-Peaks bei 5,55, 3,7-4,5, 3,7, 4,5, 3,1, 2,1-2,5 und 0,9<S; R_f = 0,40 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1).

Die vereinigten Fraktionen aus stärker polarem Isomeren werden aus Diäthyläther/Hexan kristallisiert, F. ca. 26°C, Z*V7_D=+23° (c = 0,9815 in Chloroform). Die NMR-Peaks liegen im wesentlichen wie beim weniger polaren Isomeren. H« = 0,37 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylen= Chlorid 1:1), Peaks im Massenspektrum bei 512,3356, 497, 481, 441, 391 und 173,

Beispiel 39 9-Deoxy-6,9oi-epoxy-PGF.., weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel IV).

Vergleiche Schema J. Eine Lösung von 2,0 g TGF₂^ ia 40 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Gemisch aus 3,7 g Quecksilberacetat, 30 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden gerührt. Dann wird eine Lösung von 0,75 g Natriumborhydrid in 30 ml In-Natriumhydroxidlösung im Verlauf von 3 Minuten portionsweise zugesetzt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch abgekühlt und vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dann werden Diäthyläther und Natriumchlorid zugesetzt, die

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organische Phase wird abgesondert, mit gesättigter Natrium-Chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 2,5 g eines Öls erhält. Das Öl wird einer Hochdx'uck-Flüssigkeitschromatographie an mit Essigsäure gewaschenem Si= likagel unterworfen, wobei man mit Aceton (20 bis

Methylenchlorid bei etwa 0,35 kg/cm Druck eluiert. Man erhält vier Hauptfraktionen: (1) Das weniger polare Iscmer gemäß Titel in einer Menge von 0,26 g, (2) 0,41 g Isomerengemisch, (3) das stärker polare Isomer in einer Menge von 1,01 g und (4) 0,2 g nicht umgesetztes PGI'V^y . Die reinen Isomeren werden aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert. Das weniger polare Isomer besitzt einen R~~Wert von 0,50 (Dünnschicht enchromatogramm an Silikagel im Lösungsmitxelsystem A-IX), F. 97 bis 99⁰C, l"°O^r _Jf+'\3⁰ (c ^ 1,061 in Äthanol). Das stärker polare Isomer zeigt R~ = 0,45 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittelsystem A-IX), P. 78 bis 8O⁰C, Z**7_D=31° (c = 1,031 in Äthanol).

Aus beiden Isomeren erhält man beim Verestern mit Diazomethan die betreffenden Methylester, die die gleichen Eigenschaften haben wie der weniger polare bezw. stärker polare Methyl= ester gemäß Beispiel 38.

Beispiel 40 9-Deoxy-6,9°^ -^

weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel IV).

Vergleiche Schema J. Eine Lösung von 2,94 g 15(S)-15— Methyl-PGF^ (siehe US-PS 3 728 382) in 60 ml Tetrahydro = furan wird portionsweise im Verlauf von 3 Minuten unter Rühren zu einem Gemisch aus 52 g Quecksilberacetat in 45 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3-stiiudigem Rühren wird eine Lösung von 1,1g Natriumborhydrid in 45 ml

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1n-Natriumhydroxidlösung portionsweise zugesetzt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch abgekühlt und mit einer wässrigen Kaliumbisulfatlösung auf pH 6 eingestellt. Dann werden Na= triumchlorid und Diäthyläther zugegeben, worauf 5 Minuten gerührt wird. Die organische Phase wird abgesondert, die wässrige Phase wird bis pH 3 angesäuert und erneut extra= hiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,5 g eines Öls erhalten werden. Das Öl wird einer Hochdruck-rFlüssigkeitschromatographie an mit üäure gewaschenem Silikagel unterworfen, wobei mit Aceton (40 bis 6OyS)/ Methylenchlorid eluiert wird. Dabei erhält man drei Hauptfraktionen, nämlich (1) 0,29 g des weniger polaren Isomeren der Titelverbindung, (2) 1,1^g Isomerengemisch und (3) 1,71 g des stärker polaren Isomeren. Das erneute Chromato= graphieren der Fraktion aus Isomerengeinisch e'rgibt weitere Mengen der weniger polaren und der stärker polaren Titel- * verbindung. Man erhält das weniger polare Isomer der l'itel- ! verbindung in einer Menge von 0,43 g» Rj> = 0,43 (Dünnschich- j tenchromatograinm an Üilikagel mit dem Lösungsmittelsystem i A-IX, zweimal); Z*7_D=9° (c = 1,036 in Chloroform); NMR-Peaks bei 5,77, 5,53, 4,42, 3,5-4,1 und 0,9<S; IR-Absorptionen bei 3380, 2670, 1710, 1455, 1375, 1235, 1080 und 974 cro, Peake im Massenspektrum be:
479, 423, 378, 213, 203 und 187.

cm"¹, Peak3 im Massenspektrum bei 584,3748, 569, 513» 494,

In gleicher Weise erhält man das stärker polare Isomere der Titelverbindung in einer Menge von 2,35 g» R_f » 0,40 (Dünnschichtenchromatogramm wie oben); Zo£7j)«+20⁰ (>c = 0,8130 in

Chloroform); IR-Absorptionen bei 3400, 2650, 1710, 1365, 1220, 1085, 1055 und 975 cm*"¹; NMR- und Massenspektrum ähn-

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lieh wie beim weniger polaren Isomeren.

Beispiel 41 9-Deoxy-6j ,9°f-epoxy-2,2-difIuOr-PGF₁-methylester, weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel XV).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 38, jedoch unter Ersatz des PGF_ocy-Methyle3ters durch 2,2-Difluor-PGF. ,_v·- methylester, so erhält man die i'itelverbindungen.

Beispiel 42 9-Deoxy-6J,9tf-epoxy~2,2-difluor-i6,16-

dimethyl-PGF^methylester, weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel XV).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 33, jedoch unter Ersatz des PGF₂Q^-Methylesters durch den 2,2~Difluoz-~ 16,i6-dimethyl-PGF₂^ -methylester (siehe US-PS 4 001 300, Beispiel 21), 30 erhält man die Titelverbindungen.

Beispiel 43 9-Deoxy-6 J ,9o(-epoxy-2, 2-difluor-17-pher.yl-18,19,20-trinor-PGF.j-methylester, weniger polares· Isomer und stärker polares Isomer (Formel XV).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 38, jedoch unter Ersatz des PGF₂₀,-Methylesters durch 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2Cy-methylester (siehe US-PS 3 987 087), so erhält man die 'l'itelverbindungen.

Beispiel 44 9-Deoxy-6,9<V-OpOXy-PGF₁, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethanjsalz_#

Eine Lösung von 0,088 g des stärker polaren Isomeren von 9-Deoxy-6 J,9 CY-BpOXy-PGF₁ der Formel IV (siehe Beispiel 39) in 10 ml warmem Acetonitril wird unter Rühren mit einer

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Lösung von 0,027 g Tris-(trydroxyniethyl)~an]inoinethan in 1 ml ;

Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird gekühlt, bis j

sich ein dicker Gummi abscheidet. Die überstehende Lösung !

wirdjabdekantiert, wobei man die Titelverbindung, einen gum- I

miartigen Feststoff, in einer Menge von 0,10 g erhält. Das j

Produkt.besitzt im Lösungsmittelsystem A-IX den gleichen '

R~~V/ert wie das Ausgangsmaterial. j

Beispiel 4 5 9-Deoxy~6 y , 9<^ ~epoxy~2, 3, 4-tTInOr-PGF₁ -bia~ i

tetrahydropyranyläther, Isomerengemisch ;

(Formel IV: Q= |

H OTHP, j

w - · i

THPC) H

Eine Lösung von ^5,7 g 9-Deoxy~6y ,9^ ~epoxy-2,3> 4-trinor-PGF.j-äthyle3ter-bis-tetrahydropyran~2~yläther XXXIX (siehe
Beispiel 1) in 30 ml Methanol wird mit 1,0 g Kaliumcarbonat
in 12 ml Wasser bei etwa 25°G 16 Stunden gerührt. Dann werden weitere 0,2 g Kaliumcarbonat zugegeben und es wird
nochmals 4 stunden gerührt, dann wird gestoßenes Eis zugesetzt und das Gemisch wird mit Diäthyiäther/Methylenchlorid
(3:1) und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und
eingeengt, wobei man 3,5 g der Titelverbindung IV erhält.

Beispiel 4.6 9-Deoxy-6,9^-6poxy-PGF^-methylester-

11,15-diacetat, stärker polares Isomer.

5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin werden mit 20 mg des
stärker polürun Isomeren des g-'

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thylesfcers (aiehe Beispiel 38) veixoischt und das Gemisch wird 5 bis 13 Stunden bei 25⁰C stehengelassen. Dann wird auf O⁰C abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 5fo iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Das Gemisch wird mit Äthyl= acetat extrahiert, der Extrakt wird nacheinander mit 5^L/o iger Salzsäure, 5^r/<> iger wässriger Natriumbicarbonatlösun^, Wasser und gesättigter NatriumchloxrLdlösung gewaschen, getrocknet und zur Titelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 46, jedoch unter Eroatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Ir,o~- buttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid, so erhält man das Dipropionat, Diisobutyrat oder Dihexanoat des 9-Deoxy-6, 9^V-CpOXy-PGP.. -me thyles te rs.

Beispiel 47 9-Deoxy-6,9Ύ -epoxy~2,3-dinor-PGF..-methyl= ester, weniger polares Isomer (Formel IV).

I. Vergleiche Schema B und L. Zunächst wird die Hydroxyäthylverbindung XLI dargestellt: 0,50 g des weniger polaren Isomeren des 9-Deoxy-6,9<^-epoxy~2,3i4~trinor~PGP..-meth.yl= esters XXXIX v/erden mit 1,5 ml Dihydro pyran in 5 ml Me= thylenchlorid und 0,5 ml gesättigter Pyridinhydrochloricii-Lösung in Methylenchlorid bei etwa 25⁰C 16 Stunden behandelt. Dann werden 30 ml Äthylacetat zugesetzt und das Gemisch wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlori jlöcunij gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, dabei erhält man 0,75 g 9-Deoxy-6,9⁰^-epoxy-2,3,4-1rInOr-PGF₁-met hylester-bis(tetrahydro= pyran-2-y3)ather vom 1ί~ = 0,67 (Dünnschichtencbromatograimx an Silikagel in Äthylacetat/Hexan 1:1).

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Die obige Verbindung wird in 8 ml -üiäthyläther zu einer Aufschlämmung von 0,20 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Diäthyläther zugesetzt und das Gemisch wird unter führen 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Geraisch abgekühlt, vorsichtig mit 0,3 ml Wasser versetzt, worauf 0,6 ml 30$ ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben werden. Es wird gerührt, bis die Gasbildung aufhört, dann wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei man die Verbindung XLI, das heißt das 3»3aß,4,5»6 6aß-Hexahydro~5ⁱV~(tetrahydropyran-2~yloxy)-2cj'-.(2-hydro= xyät hyl)~4ß-/~"(3S )~3-( tetrahydro pyran-2-yloxy )-trans-1-octenyl72H-cyclopenta/]ö7furan in einer Menge von 0,70 g erhält, R-, = 0,34 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Methanol/Methylenchlorid 5:95).

II. Stufe (a) gemäß Schema L zur Herstellung der Verbindung LXXXVl: Ein Gemisch aus 0,70 g des Produkts gemäß Teil 1 in 5,0 ml Pyridin und 0,40 g p-Toluolsulfonylchiorid wird bei etwa 25°0 5 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 50 ml Diäthyläther verdünnt, mit kalter verdünnter Salzsäure, V/asser, kalter verdünnter Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel (Merck 40-63 u) chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat/Hexan (4:6). Dabei werden 0,84 g des Tosy= lats LXXXVI erhalten, R_f 0,58 und 0,62 entsprechend den Tetrahydropyranyl-Epimeren (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Hexan 4:6).

III. Stufe (b) gemäß Schema L zur Herstellung des von Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen freien Tosylats: Jäin Gemisch aus 0,84 g des Produkts gemäß Teil II in 18 ml Es-

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eigsäure, 9 ml Wasser und 2 ml l'etrahydrofuran wird 3 1/2 Stunden bei 40⁰C! gerührt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, mit 125 ml kaltem (-10⁰C) Äthylacetat verdünnt und mit etwa 10$ iger Natriumhydroxidlösung in einem Eis/Wasser-Gomisch und dann mit gesättigter NatriumchloridlÖsung gewaschen« über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel (Merck 40-63 u) chromato= graphiert unter Eluieren mit Äthylacetat, dabei erhält man 0,43 g der Verbindung LXXXVII, das heißt 3,3aß, 4, 5,6, 6a 13-Hexahydro-4ß-_i/"'(33)-3~hydroxy-trans-1i-octenyl7~5'^:\'-hydrOx,:.'~ 2^cV-(2-tosyloxyäthyl)2H-cyclopenta/]57furan vom R_£ 0,37 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat); NMR-Peaks bei 7,71-7,85, 7,22-7,36, 5,38-5,52, 3,63-4,23 und 2,38$, Peaks im Massenspektrum bei 525,2138, 596, 581, 506, 435, 409, 390, 173, 155 und 91.

IV. Stufe (c) gemäß Schema L zur Herstellung des Nitrils LXXXVIII: Ein Gemisch aus 0,43 g des Produkts gemäii Teil III und 0,100 g Natriumcyanid in 4,3 ml Hexamethylphos= phoramid wird bei etwa 25°C 20 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 30 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch weiteres Waschen des in Äther gelösten Rückstands mit gesättigter Natriumchloridlösung werden Spuren von Hexamethylphosphoramid entfernt. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingeengt, wobei man 0,30 g des Nitrils LXXXVIII vom R_f 0,51 (Dünnschichtenchromatogramm an SiIi= kegel in Aceton^ Methylenchlorid 1:1) erhält; NMR-Peaks bei 5*41-5,53 und 3,72-4,35<£ ; Peaks im Massenspektrum bei 451,2962, 436, 380, 361, 324, 290, 264, 199 und 173.

V. Stufe (d) gemäß Schema L zur Herstellung der Säure

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LXXXIX: Ein Gemisch aus 0,30 g des Produkts gemäß Teil IV, ,3 ml 30$ iger wässriger .Kaliumhydroxidlösung und 3 ml Methanol wird im Verlauf von 4 Stunden unter führen auf 100⁰C erwärmt, wobei man das Methanol^enS~eichen läßt, dann wird das Gemisch noch 3 Stunden auf 10O⁰C erhitzt. Anachliessend w.ird abgekühlt, mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,24 g der Säure LXXXlX, das heißt 9-Deoxy~6,9<V -epoxy-2,3-dinoT-PGF₁ erhält, R_f = 0,39 ^Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ace= ton/Methylenchlorid (1:1) mit Yjo Essigsäure); NMR-Peaks bei 6,48, 5, 42-5» 55 und 3»63-4,35^» ; Peaks im Massenspektrum bei 542,3244, 527, 524, 471, 452, 381, 362, 355, 291, 175 und 173-

VI. Stufe (e) gemäß Schema L zur Herstellung des Methyl= esters LII (oder IV): 2,5 mg des Produkts gemäß Teil V werden in Ätherlösung 5 Minuten mit überschüssigem Diazo= methan behandelt, dann werden Äther und überschüssiges Diazomethan mit einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wird an Silikagel (Merck 63-200 n) chromatographiert unter Eluieren mit Aceton/Methylenchlorid (1:1), wobei man 1,5 mg der Titelverbindung vom R_f 0,54 (Dünnschichtenchro= matogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchloriö 1:1) erhält .

Beispiel 48 9-Deoxy-6,9°(-epoxy-2,3-dinor-PGP₁-methyl=

ester, stärker polares Isomer

(formel IV).

I. Vergleiche Schemata B und L. Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 47, jedoch unter Ersatz des weniger po-

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laren Isomeren des Ausgangsmaterials XXXIX durch das stärker polare Isomer des 9-Deoxy-6,90( -epoxy~2,3,4-trinor-PGF₁-methylesters (siehe Beispiel 3, 0,25 g) so erhält man bei entsprechender Verminderung der anderen Mengen zunächst den entsprechenden stärker polaren Bis-tetrahydropyranyl·- äther in einer Menge von 0,37 g, R_f = 0,59 (Dünnschiehtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Hexan 1:1) und dann die stärker polare Hydroxyäthylverbindung XLI in einer Menge von 0,34 g, R_f = 0,38 (Dünnschichtenchromatogranan an Silikagel in Äthylacetat/Hexan 3:1)·

II. Man erhält 0,43 g des Tosylats LXXXVI vom R_f 0,57 und 0,61 entsprechend den ietrahydropyranyl-Epinieren (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacebat/Hexan 4:6).

III. Das von Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen freie Tosylat LXXXVII in Form des stärker polaren Isomeren wird in einer Menge von 0,29 g erhalten, R-, = 0,33 (Mnnschichtenchromab-gramm an Silikagel in Äthylacetat); NMR-Peaks bei 7»73~7,8/, 7,26-7,40, 5,44-6,57, 3,63-5,45 und 2,42<S; das Massenspektrum ist ähnlich wie beim weniger polaren Isomeren gemäß Beispiel 47, i'eil III.

IV. Das stärker polare Isomer des Nitrile LXXXVIlI wird in einer Menge von 0,21 g erhalten, R-, = 0,50 (Dünn se hie h~ tenchromatogramm an Silikagel in Aeeiion/Meth^lenchlorid 1:1) NMR-Peaks bei 5,44-5,57 und 3,42-4,67<£ ; Peaks im üaasenspektrum bei 451,2953· Im übrigen ähnliche Daten wie beim weniger polaren Isomeren gemäü Beispiel 47» Teil IV.

V. Das stärker polare Isomere der Säure LXXXIX wird in

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einer Menge von 0,18 g erhalten, R~ = 0,32 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid (1:1) mit Λ% Essigsäure); NMR-Peaks bei 6,50, 5,45-5,53 und 3,49-4,56<£, Peak im Massenspektrum bei 542,3292. Im iibri= gen sind die Daten ähnlich wie beim weniger polaren Isomeren gemäß Beispiel 47, l'eil V.

VI. Das stärker polare Isomer des Methyleeters LII (oder IV), das heißt die Titelverbindung, wird in einer Mence von 1,5 mg aus 2,0 mg Säure erhalten, R_f = 0,49 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Mothylen= Chlorid 1:1).

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr.H.phr/öeil Rechtsanwalt

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Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

^O-CH- CH₂-COOR₁

—CH2

c^c^ r c -R

worin R.. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

(D

-C-

worin C H₉ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₁-R,.- und der endständigen Methylgruppe und Rc und R^, die gleich oder verschieden sein können, Viasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder if'luor bedeuten, unter der Maßgabe, dab einer der Reste R₅ oder Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder (2)

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ORIGINAL INSPECTS}

worin Rc und K^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daü weder H_r noch R,-

J D

Fluor bedeutet, v/enn Z die Üxagruppe (-0-) ist, und Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest C.H₉., der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRcRg- und dem Phenylring_;ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluor= methylrest oder einen Rest -OR₇-, worin R₇ ein it-lkyl = rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daü, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können,

H H , Ra OR₄ oder R₃ OR₄

worin R* Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahydro= pyran-2-yl-, Tetra hy drofuranyl- oder 1-Ä'ttioxyäthylrest oder einen Rest der Formel

I I

Ro-O-C C-R₁₁

R9 R₁₀

bedeuten, worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rq und R₁₀> die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit· 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder ausammengenonunen Keste -(CH₀) - oder -(ClUb-O-(CH₂)c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R₁- Wasserstoff oder Phenyl darstellen,

OR₄

oder

CH₂OR₄

worin EL die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und *~*~t die Bindung in o( - oder ß-Konf iguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der Formel

worin H₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

H H

R₃ ^S0R_4O ^oder Ra 0R

₄₀

Ι09860Ϊ101·

worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R₄₀ die gleiche Bedeutung wie R. hat, jedoch keinen Wasserstoff darstellen kann, und

OR

4O UK40

oder

CH₂OR₄₀

worin R._Q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen,

(a) zum Lactol der Formel

l^R21y

worin Q₁, R₂, l^R21y und'~*-^/die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen*; reduziert,

(b) das Lactol mit einem Anion aus einem substituierten Acetat der Formel

R₁₂OOC-CH₂-R₁₃

worin R₁₂ einen Alkylrest mit -1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R₁₅ den Rest -P(C₆H₅J₅- oder -P(0)(0R₁₂>₂ darstellen, worin R₁₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel

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0-CH ^ CH₂ -COOR₁₂ -CH₂

worin Q₁, R₂, R₁₂, (R₉₁ j und -^ die vorstehend angegebene Bedeutung besii

(c) das Produkt der Stufe (b) in den gewünschten eye= lischen Äther überführt und gegebenenfalls

(d) das Produkt trennt..

2. Verfahren zur Herstellung einer Hydroxyäthylverbindung der Formel

worin R,
(D

0-CH -^ CH₂CH₂-OH -CH₂

^C-R₂

¹^₁

Ro

worin C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₁-Rg- und der endständigen Methylgruppe und und

die gleich oder verschieden sein können,

Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

709850/1011

oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, dab einer der Reste Rc oder R,- nur dann i'luor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, oder (2)

-C-Z

worin iL und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen^unter der Maßgabe, daß weder R^ noch Rg Fluor bedeutet, wenn Z das Oxaatom ist, und Z ein Oxaatom oder einen Rest C..H_?., der aus einer Valenzbindung oder einem Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR₁-R₆- und dem Phenylring, besteht, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluonnethylrest oder einen Rest -OR₇-, worin R₇ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daa nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und dab, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können,
Q

. H H , R₃ OR40 _oder R₃ OR₄O

worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R.q den Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

I I
R₈-O-C C-R₁₁

ΊΟ

709850/1011

bedeuten, worin Kq einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1U Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatonen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstofiatomen substituierten Phenylrest, Rq und RiQ' die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste --(CH₀): - oder -(CH₀L-O-(CH₀L-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R₁₁ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,

OR₄O

CC CC

oder

CH₂OR₄O

worin R^₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

die Bindung in ⁴Pf- oder ß-Konf iguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen cyclischen Äther der Formel

709850M01·

0-CH₂-CHsCOOR₁₂

worin R^₂ einen Alkylrea^Lsiit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und Q₁, K^, frpi) ^UGd ^r^^y ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(a) durch Reduktion in die Hydroxyäthylverbindung überführt und gegebenenfalls

(b) das Produkt trennt.

3· Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

/ C=C CH₂ W^ ^COOR₁

C-R₂

worin R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

R₂ (D

Rs

ι
Re

worin C H- einen Alkylenrest nit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwi-

90985071011

sehen -CR^Rg- und der endständigen Methylgruppe und TU;- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R₅ oder Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder (2)

R₅

-C-Z

ν yk ^s

worin R₅ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maßgabe, daß weder R₁- noch Rg Fluor bedeutet, wenn Z das Oxaatom ist, und Z ein Oxaatom oder einen Rest ^c^2i* ^{der eine} Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRcRg- und dem Phenylring, ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR₇-, worin Ry ein ^lkyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl ü, 1,2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste ϊ von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können,
Q

oder

^0R*

worin R-, Wasserstoff oder einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest oder

70985071011

~¹⁰"

einen Rest der Formel

R₆-O-C

C-R₁₁ Rio

bedeuten, worin Rq einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyirest, Rq und R-jq» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlt?nstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CHp)^₁ - oder -(CHp)^-O-CCH.^)_c~, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daiJ b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R₁₁ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,

oder

CH₂OR₄

worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und ~' die Bindung in Pf- oder ii-Konfiguration dar-

stellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxy äthylverbindung der formel

-CH ~.CH₂ CH₂ -OH

H ^C-R₂

Ii

Qi

worin Rp und /-*> die vorstehend angegebene Bedeutung be sitzen, Q^

H H , R₃ ^v0R_4O oder ^{3 OR}<o

worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R₄₀ die gleiche Bedeutung wie R. hat, jedoch kein Wasserstoff sein kann, und

OR₄O OR₄O ^CHa

oder

CH₂OR₄O

worin R.Q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen,

(a) zum Aldehyd der Formel

70985071011

CH₂-CHO

worin Q₁, R₀, (^R?1 / ^{und 7}^ ^{die vor}stehend angegebene

Bedeutung besitzVirr oxidiert,

(b) da3 Produkt der Stufe (a) einer toittig-Alkylierung mit einem Anion aus einem substituierten Acetat der

Formel

R₂₁OOC-CH₂-R₁₅

unterwirft, worin R₁₂ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R₁₅ einen der Reste -P(C₆H₅),- oder

_{15 65}

-P(0)(0R_1?)₂ darstellen, worin R₁₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel

C-C"

^xCOOR₁₂

worin Q₁, R₂, R^' Y*2l) ^{und /%/ d}^^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(c) das Produkt der Stufe (b) in den gewünschten eye= lischen Äther überführt und gegebenenfalls

(d) das Produkt trennt.

Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

foiesonott

272A555

M-COOR₁ H

worin M den Rest ~(CH₂)h-, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, ϊΙλ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Rp

R₅ I
-C-CqH₂Q-CHs

I
R₆

v/orin C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bX3 9 Kohlenstoff-

O O

atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRt-R/-- und der endständigen Methylgruppe und R₅ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, "aseerstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ji¹IuOr bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R₅ oder R^ nur dann fluor bedeudet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, oder

Re

worin R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maßgabe, daß weder R^ noch R₆ Fluor bedeutet, wenn Z die Oxagruppe ist, und Z ein Oxa-Atom oder einen Rest C.H_p., der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis

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6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR^Rg- und dem Phenyl= ring,ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den i'rifluormethylrest oder einen Rest -OR₇-, worin R~ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste Ϊ von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können,
Q

worin R, Wasserstoff oder einen ^lkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetra= hydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxy= äthylrest oder einen Rest der Formel

R_e -0 -C C-Rn

I I R9 Rio

bedeuten, worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rq und R₁Q* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH₂)^- oder -(CH₂)_b-ü-(CH₂)_c-,

90985071011

worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt>und R₁₁ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,

OR₄

OR₄

oder

CH₂OR

worin Ii. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und f*-* die Bindung in <x - oder ß-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxy» äthylverbindung der formel

O-

-CHs

CH₂CH₂-OH

H CRs

H Qi

worin H₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

H H , R₃ 0R₄₀ oder ^R3 ^0R4O worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt

7098507101·

und R.Q die gleiche Bedeutung wie R. hat davon abgesehen, daß es kein Wasserstoff sein kann, und/

4O

oder

CH₂OR₄O

worin R.q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen,

(a) zu einem Aldehyd der Formel

CH₂-CHO

worin Q.., Rp» \^21/ und/^»^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oxidiert,

(b) das Produkt der Stufe (a) einer V<ittig-Alkylierung mit einem Anion aus einem &)~Carboxyalkyltriphenyl= phosphoniumhalogenid der Formel

Hai

(CeHs)₃P-CH₂-M-COOH

worin M die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, unterwirft un-

?oo*sorioit

272A555

ter Bildung einer Verbindung der J?ormel

M-COOH

worin M, Q.., R„, \fi_?1 yund r^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(c) das Produkt der Stufe (b) in den gewünschten eye= lischen Äther überführt und gegebenenfalls (d)

(d) das Produkt trennt.

5· Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

worin A eine Valenzbindung oder einen Rest -(CHpJh-, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, R.. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, iU (D

"C-CC1H2C1-CH3

I
Re

worin C„H_? einen ^lkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffes *-g

atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette

70985071011

- ie -

zwischen -CIUR^- und der endständigen Mexhyigruppe und Rf- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste Rc oder R,- nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist_; oder (2)

worin R^ und R/- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maßgabe, daß weder R₁- noch Rg Fluor darstellen, wenn Z das Oxaatom ist, Z ein üxaatom oder einen Rest C-H₅,., der eine Valenzbindung oder ein Al-· kylenre3t mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -GRj-R--- und dem Phenylring,

J ο

ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR,,-, worin R₇ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen i3t, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 5 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können, Q

H^H , ^R3 ^0R4 °^{der R}3 ^0R4

worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahydro= pyran-2-yl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1~Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

7098507101·

R₈-O-C C-R₁₁

I I R₉ Rio

bedeuten, worin Kg einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder

3 Alkyl reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substitu= ierten Phenylrest, Rq und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH₀) - oder -(CH₀)..-0-(CH₉). -, worin a die Zahl 3,

4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und R₁₁ Wasserstoff oder den Phenyl« rest darstellen,

OR₄

CC ,

worin R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und r^ die Bindung in <V- oder ß-Konfiguration dar-

70985071011

stellen, dadurch gekennzeichnet, dart man eine Verbindung der Formel

⁰ "^C'H~ CH₂-CH= CH-A-COOR₁₄ .CH₂

C-R₂

Il

Qi

worin A, lip» ^3 ^unc* ^r^^/ ^Ie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R.. . V/asserstoff oder ein Alkalimetall= kation, Q₁

H H , R₃ OR₄O _oder R

OR

₄O

worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und K.Q die Bedeutung von R. hat mit der Ausnahme, daü dieser Rest kein Wasserstoff sein kann, und

OR 40 OR₄O ^CHa

oder ,

CH₂OR₄₀

worin R₄₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

darstellen,

(a) aelektiv an der 3»4-Doppelbindung reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel

709S50T101«

(CHs)₃-A-COOR₁₄

worin Λ, Q₁, H₂, R^ ., ί R₂-] J und/-ν^ die vorstehend angegebene Bedeutung besil

(b) das Produkt der Stufe (a) in den gewünschten eye= lischen Äther überführt und gegebenenfalia

(c) dao Produkt trennt.

6· Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthere der Formel

-0-CH-^CHpCH₂-COOR₁ ^ _H

worin R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂

⁽¹⁾ R

I^s

-C"CgH₂g-CH3

Ke

worin C^Hp einen AlkyJ enrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRt-K,-- und der endständigen Methylgruppe und R₁- und R/-, die gleich oder verschieden sein können,

J709850710U

Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste Rc oder Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder

Rs

Re

worin Rc und. R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maßgabe, daß weder R^ noch Rg Fluor bedeutet, wenn Z ein Oxaatom ist, Z ein Oxaatom oder einen Rest C.Hp^jder eine Valenzbindung oder· ein Alky= lenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRcRg- und dem Phenylring^ ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -UR₇-, worin R_? ein -Ό-kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste ΐ von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können, Q

H H , R₃ OR₄ oder R₃ OR

worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetra= hydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxy= äthylreat oder einen Rest der Formel

7099507101·

R₈-O-C C-Rn

I · I R9 Rio

bedeuten, worin Kg einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cyclcalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bi3 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rq und H₁₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH₂)_a·- oder -(UH^)_fc -0-(CH₂)_c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daii b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R₁₁ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,!

OR₄ OR₄

worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und ^J die Bindung in 9f~ oder Li-Konfiguration aarstel-

7098507101·

lon, dadurch gekennzeichnet, daü man eine Verbindung der Formel

.0--CH-^CH₂CH₂-OH R₈₁J-CH₂

H^ ^XC-R₂ Il Qi

worin Rp und '^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Q..

H H , R3 "0R_4O oder R^ 0R₄o

worin R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R.Q die gleiche Bedeutung wie R. hat, jedoch kein Wasserstoff sein, kann und , Rp-i λ

OR₄O OR₄O

x V

oder

CH₂OR₄₀ worin R-_o die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen,

(a) in ein Tosylat der Formel

9098507101t

^O-CHsCH₂CH₂-OTs CH₂

H'

C=C

C-R₂

Il

Qi

worin Q₁, R^» V ^?1J ^un^ ^"^ ^^{e ν0Γ3}*^βαΘηα angegebene Bedeutung besitzen und Ts den p-Toluolsulfonylrest bezeichnet, überführt,

(b) gegebenenfalls üchutzgruppen R.„ aus dem Produkt der Stufe (a) entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel

_yO -CH-v- CH₂CH₂ -OTs

R₂o )~ "CH₂

H *C=C

^H Y²

worin Q, R₂> V^R2o/ » ^{Ϊ3 und} '^ ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(c) die Tosylatgruppen im Produkt der Stufe (b) gegen Nitrilgruppen austauscht unter Bildung einer Verbindung der Formel

Q,0-CH -^CH₂CH₂ -CN --CH₂ c=C;

C-R₂

Il Q

worin Q,

, Ta und ^■n-'die vorstehend angegebene

70985071018

Bedeutung besitzen,

(d) dati Produkt der Stufe (c) hydrolysiert unter Bil dung einer Verbindung der Formel

CH₂CH₂-COOH

worin Q,

^und

^{ie vors}"t^enen^ angege

bene Bedeutung "besitzen und

(e) zur Herstellung der gewünschten Verbindung gegebenenfalls verestert.

7. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

CH₂CH₂-O-CH₂COOR₁

worin R₁ Wasserstoff oder einen Ό-kylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Rp

(D

worin C H₉ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffes <-g

atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₅Rg- und der endständigen Methylgruppe und R^ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, V»as-

709850/1018

serstoff, Alkylreste mit - 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daji einer der Reste Rc oder Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder
(2)

R₅

worin R_r und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daß weder R- noch Rg Fluor bedeuten, wenn Z das Oxaatom ist, Z ein üxaatom oder einen Rest C.Hp., der eine Valnzbindung oder ein Alky= lenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRf-Rg- und dem Phenylringj ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den 'i'rifluormethylrest oder einen Rest -OR₇-, worin R₇ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können, Q

HH, Rs OR_{4 oder} R^ OR₄

worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahydropyran-2-yl-, Tetx'ahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

ι I¹

R₆-O-C C-R₁₁

70985071019

bedeuten, worin Rg einen ülkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoff atomen, Cycioalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alk,/lreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rq und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste "-(^HpL^" oder -(CHpIb-O-(CH₂) -, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daii b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben^und R. Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,

OR₄

oder

CH₂OR₄

worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und '"^ die Bindung in Qf- oder li-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, dan man eine Hydroxy= äthylverbindung der Formel

CH₂CH₂-OH

70985071018

worin R_? die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

H H , R₃ 0R₄₀ oder Ra OR

40

worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R₄₀ die gleiche Bedeutung-^ie R. hat, jedoch kein Wasserstoff sein kann, und(R₂i 1

0R₄₀

oder

CH₂OR₄₀

worin R.~ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen,

(a) einer Williamson-Synthese unterwirft unter Bildung einer Verbindung der Formel

- O-CH- CH₂CH₂-O-CH₂-COOR₁₅ ~ CH₂

C-R₂

Il

Qi

worin Q₁, R₀, I R₀₁' und/->^ die vorstehend angegebene Bedeutung besivzen und R-^ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

70985071018

(b) das Produkt der Stufe (a) in den gewünschten eye= liochen Äther überführt und gegebenenfalls

(c) das Produkt trennt.

8. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

-CHλ^ CH₂CH₂-0-(CH₂)₂-COORχ -CH₂

^C-R₂

Il
Qi

worin R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Rp

(D

-C-C₉H₂₉-CH₃ Re

worin C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR,-^- und der endständigen Methylgruppe und Rr und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste Rc oder Rg nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, oder (2)

70985071011

worin R₅ und R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maügabe, daß weder R₁- noch R,-Fluor bedeuten, wenn Z ein Oxaatom ist, Z ein Üxaatoia oder einen Rest C.H_?., der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest ait 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CH₁₁Ki-- und dem Phenylring,ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ü'luor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR«-, worin R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und 3 die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daü nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können, Q

HH , Rs OR₄ oder R₃ OR₄

worin R-, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetra= hydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxy= äthylrest oder einen Rest der Formel

R₈-O-C C-R_1x

Rs Rio

bedeuten, worin R„ einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylreot, R_q und R₁₀* ^die ß^leicn oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis

70985071018

4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylres^ dfcsP zusammengenommen Reste -(CH₂)^₁- oder -(CH₂)Jj-O-(CH₂)..-, worin a die Zahl 3» 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3
und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergebenoind R₁₁ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,.

CC.

OR₄

CC . CC

oder

worin R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
unds**s die Bindung in o<- oder ß-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxy= äthylverbindung der Formel

O-CH-CH₂CH₂-OH - CH₂

^C-R₂

S.

worin R₂ undrvy die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, Q₁

70985071011

R₃ ^0R₄₀ oder

OR

₄O

worin R-, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R-Q die Bedeutung^ χοη R. hat, jedoch kein Wasserstoff sein kann_}und

OR

oder

CH₂OR₄₀ worin R-_o die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen,

(a) einer Williamson-Synthese mit einem Allylhalogenid unterwirft unter Bildung einer Verbindung der Formel

CH₂CH₂ -.0-CH₂ -CH=CH_£

die vorstehend angegebene

Bedeutung besitzend

(b) daraus den Alkohol der Formel

70985071018

-CH^ CH₂CH₂ -0- (CH₂ )₂ -CH₂OH CH₂

C-R₂

Il

Q₁

worin Q₁, Rp» \^K21/ ^un<^ ^r%*^/ ^^{β YOrs}'*^;e'^:lend angegebene Bedeutung besitzen, herstellt,

(c) die endständige Hydroxylgruppe im Produkt der Stufe (b) oxidiert unter Bildung einer Carbonsäure der formel

CH₂CH₂-O-(CH₂ )a -COOH -CH₂

W^ ^C-R₂

Il

worin Q₁, Rp> . ^pt/ ^un(*'""^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(d) das Produkt der Stufe (c) in den gewünschten cyclischen Äther überführt und gegebenenfalls

(e) das Produkt trennt.

9. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

^O-CH^ CH₂CH₂-o-(CH₂)₃-COORi -CH₂

C=C^

^C-R₂

70985071010

worin R.. Waseerstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R^

f.

"C-CgH2g-CH3

worin C_H₉ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffes ^g

atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR^R^- und der endständigen Methylgruppe und Rc und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, dau einer der Reste R₁- oder R,- nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, oder (2)

worin Rr und R,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maßgabe, daß weder R₅ noch R^ Fluor bedeutet, wenn Z das Oxaatom ist, Z ein Oxaatom oder einen Rest C.H_?., der eine Valenzbindung oder ein Al= kylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR₅Rg- und dem Phenylring > ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR₇-, worin R₇ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl ü, 1, 2 oder 3» unter der Maßgabe, daß nicht mehr ala zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist,

90996071010

die Reste T gleich oder verschieden sein können, Q

H Ή , R₃ ^N0R₄ oder R₃ OR₄

worin R* Wasserstoff oder einen Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahy= dropyran-2-yl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxy= äthylrest oder einen Rest der Formel

Ί Ϊ

R₈-O-C C-R₁₁

IO

bedeuten, worin R« einen Aikylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Hq und R<0» Öie gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder .durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CHp)^- oder -(CHp)Ij-O-(CHp)₀-J worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben*_^und R^₁ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen, [Ron j

CC OR.

\\ I oder

90·*60?101Ι

worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt^ und r^> Bindung in °< - oder ß-Konf iguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine H_vdroxyäthylverbindung der .Formel

-CH ~ CH₂ CH₂ -OH

H ^C-R₂

Q₁

worin Rp und r*J die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Q*

HH, R₃ ^s0R₄o oder R3 OR40

worin R-2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R,p die gleiche Bedeutung^wie R. hat, jedoch kein Wasserstoff sein kann, /pi j

OR 40 OR₄O ^CHi

oder

CH₂OR₄₀ worin R₄₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen,

70905071011

(a) mit einem iU-Halogenorthoester der Foftaei^ H 0 5 5

Hal-(CH₂)₃-C(OR₁₅)₃

worin Hal Chlor, Brom oder Jod und R₁₅ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, kondensiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

C-C

C-R₂

worin Q₁, Rp» ^15» V^piy ^und'^^>' ^d^-^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(b) das Produkt der ütufe (a) in eine Verbindung der Formel

,O-CH-v- CH₂CH₂-O-(CHa)₃-COOR₁₅ -CH₂

C=C C

C-R₂

Il
Qi

überfüh^rt, worin Q-, R₂> R-jci Up^y und r^/ die vorstehend angegebene Bedeutung besilr^en,

(c) das Produkt der Stufe (b) in den gewünschten eye= lischen Äther überfühi't und gegebenenfalls

(d) das Produkt trennt.

10. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

70985071018

CH₂-L-R₁₆

Q₂
worin 1 (1) eine Valensbindung, (2) einen Rest -

worin d eine Zahl von 1 bis 5 idt, (3) einen Rest -(CH₂)^-CP₂-, worin t die Zahl 2, 3 oder 4 ist, (4) einen Rest -CH₂-CH=CH-A-, worin A eine Valnzbindung oder einen Rest -(0H₂)^- bedeutet, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, oder (5) einen Rest -CH₂-O-CH₂-Y-, worin Y eine VaAzbindung oder einen Rest ""(CHp^k' ^worin ^ die Zahl 1 oder 2 ist, Q₂

Il /\ /\ oder „'N 0 , ■ H H , R₃ OR₄ R₃ OR₄

worin R~ Wasserstoff oder einen Alkyl rest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den

η·

Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxy= äthylrest oder einen Rest der Formel

H
I I

R₈-O-C C-Rn

I I
Re Rio

bedeuten, worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rq und R-jyi die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pheny^Lreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1

70885071011

Ho

bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH₉):.- oder -(UH₉J-O-(CH.-,) -, worin a die Zahl 3» 4 oder 5. b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und R₁₁ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen, R₁^ einen der Reste

(1) -COOR₁T

(2) -CH₂OH

(3) -CH₂N(R₁₈)₂

O
-Ü-N(R»e)2 ^oder

.NH-N

worin R₁^ (a) Wasserstoff, (b) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (c) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (d) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (e) den Phenylrest, (f) einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder (g) den 2-Naphthylrest und R₁₈ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei^dLj^ Reste R_1ft gleich oder verschieden sein können,

OR₄ OR₄ 0 CH₂

70905071011

oder

CH₂OR₄

worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

R₂₅ (D

-!"θ H₂ -CH₃ I

Rc, . ■

worin C H_2p. einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoff-

O O

atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₁-R₆- und der endständigen Methylgruppe und R_r und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daft einer der Reste R(- oder R,- nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,
(2)

Re

worin R_r und R^- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Maßgabe, daß weder Rj- noch Rg fluor bedeutet, wenn Z ein üxaatom ist, Z ein Oxaatom oder einen Rest C.Hp^, der eine VaÄzJ?indung oder ein Alky= lenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen^welcher durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis

709*6071011

27J2A555

em Pnenyxri

Kohlenstoffatomen zwischen -CR_n ü^- und dem ^ ist, Ϊ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Kest -UK₇-, worin R₇ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Keste'vcn Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Keste T gleich oder verschieden sein können, oder
(3)

-CH₂ ^CH₂CH₃

H . ^H ;

X trans-CH=CH-, cis-CH=CH-_f -CSC- oder -CH₂CH₂- und r*~s die Bindung in <t~ oder 13-Kcnfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

_x0H

-CH₂ .L-R:

^vors'^te'^;iend an

worin L, Q₂, ii.g, V^il22^ ' "25
gegebene Bedeutung besitzen,
(a) halogeniert und cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

R33

I-^- CH-L -R

,0-CH-
-CH₂

₁₆

70985071010

272455

worin R,_v Jod oder Brom bedeutet und L, Q₂, ^ig> V*??J ' R₂C, X und <^-> die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(b) das -frodukt der Stufe (a) reduktiv dehalogeniert unter Bildung des gewünschten cyclischen Äthers und gege benenfalls

(c) das Produkt trennt.

11. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel

,0-CH^CH₂-L-R₃₆ -CH₂

X-C-R₂₅ Il
Q₂

worin L (1) eine Valenzbindung, (2) einen Rest -(CH₂),-, worin d eine Zahl von 1 bis 5 ist, (3) einen Rest -(CH₂)^-CF₂-, worin t die Zahl 2, 3 oder 4 ist, (4) einen Rest -CH₂-CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH₂).- bedeutet, worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, oder (5) einen Rest -CH₂-O-CH₂-Y-, worin Y eine Valenzbindung, oder einen Rest -(CH₂), - bedeutet, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, Q₂

0 , H H , R₃ OR₄ oder R^ QR₄

worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, den Tetrahydropy ranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

70985071018

I V

R₈-O-C C-R

bedeuten, worin R« einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rg und R₁Q* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CHp^- oder -(CHp) ,-O-(CHp)₀ -, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daü b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und R₁₁ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,

OR₄

worin R* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R₂₅

70915071011

ί⁵

-C "Cg^Sg"CH3

I
..R₆

worin C Η₉_ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffg *-&

atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe, und Rc und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste Rj- oder Rg nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,
(2)

worin R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitze^ unter der Maßgabe, daß weder R₁- noch Rg Fluor bedeuten, wenn Z das Oxaatom ist, Z ein Oxaatom oder einen Rest C .Hp., der eine Val^izbindung oder ein Alky= lenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, welcher durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRj-Rg- und dem Phenylring^ ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -UR₇-, worin R₇ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind^und daß, wenn 3 die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste ΐ gleieh oder verschieden sein können, oder

7098B07101I

-CH₂ ,,CH₂CH₃

H H

R,g einen der Reste

(1) -COOR₃₇

(2) -CH₂OH

(3) -CH₂N(R_ia)₂

D
I!
(H) -C-N(R_lQ)_{2 oder}

^NH-N

(5) -< Il \N —N

worin R₅₇ Ca) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (b) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (c) einen Aralkylx-est mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,' (d) den Phenylrest, (e) einen durch 1, oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

0ββ50/1018

ι*

CH^-NH-C-NH₂,

(k)

O (1) . -CH-C-R₃₄

worin R₅, den Phenyl-, p_Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und R₅₅ Wasserstoff oder den Benzoylrest bedeuten,

(m) Wasserstoff und R-g Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phe= nylrest, wobei die Reste R₁Q gleich oder verschieden sein können, bedeuten,

X trans-CH=CH-, eis-CH=CH-, -C=C- oder -CH₂CH₂- und 1—/ die Bindung in <*- oder ß-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der Formel

.0H

7098507101·

worin L, Q₂, (H₂₂ ) » ^R25' ^Κ36' ^{Χ und /}~^ν' ^{die vorste}hend

angegebene BedVtrtung besitzin,

(a) eine Quecksilberverbindung der formel

Hg-G

CH-L-R

36

worin G die Nitratogruppe, Jod, Chlor, Brom, die Acetato-, Trifluoracetato- oder Benzoatogruppe darstellt und L, Qp» Ψ22) * ^25' *Sö' ^ ^und ^* ^^e ^vors*^enend angegebene Bedeufing besitzen, bildet,

(b) das Produkt der Stufe (a) einer reduktiven Entqueck= silberung unterwirft unter Bildung des gewünschten eye= lischen Äthers und gegebenenfalls

(c) das Produkt trennt.

7090507101·

Cyclische Äther der allgemeinen Formel

worin L¹ (1) eine Valenzbindung, (2) einen Rest der Formel -(CH₂J₀-, worin d 1 bis 5 bedeutet, (3) einen Rest der Formel -(CH₂)_t-CF₂-, worin t 2, 3 oder 4 ist, (4) einen Rest der Formel -(CH₂J-CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder -(CH₂).-, worin h 1, 2 oder 3 ist, und ρ O oder 1 bedeuten, oder (5) einen Rest der Formel -CH₂-O-CH₂-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder einen Rest der Formel ""(CHp)^"-, worin k 1 oder 2 ist, bedeutet,
Q₂ einen Rest der Formeln.

OR₄

H H

worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen und R₁, ein Wasserstoffatom bedeuten, darstellt,

OR₄

einen Rest der Formeln

CC

oder

709850/1018

CH₂OR₄

worin R^ ein Wasserstoffatom darstellt, bedeutet, R₂₅

(1) einen Rest der Formel

-C-

C H₉ -CH,

worin C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR-Rg- und dem terminalen Methylrest, wobei R,- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, bedeutet ,

(2) einen Rest der Formel

worin R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß weder R,- noch Rg ein Fluoratom bedeutet, wenn Z einen Oxa-Rest (-0-) bedeutet, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest der Formel CH₂., worin C.H_p. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiert mit 0, 1 oder 2 Fluoratomen, darstellt, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen dem Rest -CRcRg- und dem Phenylring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -ORy-, worin R„ einen Alkyl-

709850/1018

rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind, oder

(3) einen Rest der Formel

C=C

bedeutet,

R₅₀ einen Rest der Formeln

(1) -COORi₉

(2) -CH₂OH

(3) -CH₂N(Rie)a

-C-N(Rib)₂

(5) -< H

worin R₁Q

(a) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(b) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(c) einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(d) einen Phenylrest,

(e) einen Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

T09880/101B

ο ο Il /=\ Il

^C\ ^NH-C-CH₃,

//■ NS

NH-C-CH₃ ,

/Λ

NH-C-NH₂

β CH=N-NH-C-NH₂

-CH-C-R₃* I R₃₅

worin R,^ einen Phenylrest, einen ρ-Broraphenylrest, einen p-Biphenyfreet, einen p-Nitrophenylrest, einen p-Benzamidophenylrest oder einen 2-Naphthylrest und R,₅ ein Wasserstoff-

709850/1018

atom oder einen Benzoylrest bedeutet, (m) ein Wasserstoffatom oder
(η) ein pharmakologisch akzeptables Kation und die Reste R₁Q> die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen Phenylrest bedeuten und

X einen Rest der Formeln trans-CH=CH-, CiS-CH=CH-,-C=C- oder -CH₂CH₂- bedeuten und

*-**-* die Verknüpfung in Qt- oder ß-Konfiguration anzeigt, sowie die niederen Alkanoate derselben.

13· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß X der allgemeinen Formel einen Rest der Formel trans-CH=CH-bedeutet.

I¹I. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Q₂ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

H ^X0H
bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest fflpj einen Rest der Formel

bedeutet.

70985071018

16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß L' eine Valenzbindung oder einen Rest der Formel -(CHp).-, worin d 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, darstellt.

17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß L¹ eine Valenzbindung darstellt.

18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß

n-Pentylrest bedeutet.

19. 9-Deoxy-6^,9o-epoxy-2,3,¹*-trinor-PGP₁-methylester in Form des weniger polaren Isomeren und stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 18.

20. 9-Deoxy-6/',9a-epoxy-2,3,ⁱ»-trinor-PGF₁-äthylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 18.

21. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß L' den Nethylenrest bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₂C den n-Pentylrest bedeutet.

23. 9-Deoxy-6 ,9a-epoxy-2,3-dinor-PGF₁-methylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 22.

24. 9-Deoxy-6 ,9a-epoxy-2,3-dinor-PGF₁ in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 22.

709850/1018

25. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß L¹ einen Äthylenrest bedeutet.

26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R₂₅ den n-Pentylrest bedeutet.

27. 9-Deoxy-6r,9a-epoxy-2-nor-PGF₁-methylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 26.

28. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß L¹ den Trimethylenrest bedeutet.

29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R₂₅ den n-Pentylrest bedeutet.

30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß

R,_o den Rest -COOR₁Q, worin R_ig die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzt, darstellt.

31. 9-Deoxy-6A9a-epoxy-PGF₁-methylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 30.

32. 9-Deoxy-6^,9(X-CpOXy-PGF₁ in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 30.

33. 9-Deoxy-6£,9a-epoxy-PGF₁-THAM-salz in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 30.

70985071018

3²I.Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R,_Q einen Rest der Formel

worin die Reste R₁Q, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstof&tome, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzylreste oder Phenylreste bedeuten.

35. 9-Deoxy-6 ^a-epoxy-PGFj-amid in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 34.

36. g-ftoxy-ö^a-epoxy-PGFj-methylamid in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 34.

37. 9-Deoxy-6 ,9<x-epoxy-PGF₁-benzylamid in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 34.

38. 9-Deoxy-6 ,ia-epoxy-PGFj-anilid in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 34.

39. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R₂-einen Rest der Formel

CH₃

-C-(CH₂)₃-CH₃ CH₃

bedeutet.

7098507101·

40. g-Deoxy-o^ga-epoxy-lö.ie-dimethyl-PGFj-methylester als Verbindung nach Anspruch 39.

41. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß einen Rest der Formel

bedeutet.

42. 9-Deoxy-6£,9a-epoxy-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF₁-methylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 41.

43. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß L* einen Rest der Formel -CH=CH-A- bedeutet, worin A eine Valenzbindung oder einen Rest der Formel "(CHp).- bedeutet, worin h 1, 2 oder 3 ist.

44. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß L* trans-CH=CH- bedeutet.

45· Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß Rpc den n-Pentylrest bedeutet.

46. 9-Deoxy-3,4-trans-didehydro-6^,9a-epoxy-2-nor-PGF₁-äthylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 45.

47. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R--einen Rest der Formel

bedeutet. 709850/1018

48. 9-Deoxy-3,¹»-trans-didehydro-6/_>9a-epoxy-2-nor-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF^-methylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 47.

49. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß L' einen Rest der Formel -CH₂-O-CHp-Y- bedeutet, worin Y eine Valenzbindung oder einen Rest der Formel -(^cH₂)_k~ darstellt, wobei k 1 oder 2 ist.

50. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß L* einen Rest der Formel -CH₂-O-CH₂- bedeutet.

51. Verbindung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R₂,-den n-Pentylrest bedeutet.

52. 9-Deoxy-6^,9a-epoxy-3-oxa-PGF₁-methylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 51·

53· Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Q₂ einen Rest der Formel

CH₃ ÖH bedeutet.

54. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß einen Rest der Formel

OH

bedeutet.

709850/1018

55. Verbindung nach Anspruch 5¹·, dadurch gekennzeichnet, daß R,q einen Rest der Formel -COOR₁Q bedeutet, worin R_1Q die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzt.

56. 9-Deoxy-6 ,9a-epoxy-15(S)-15-methyl-PGF₁ in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 55*

57* Verbindung nach Anspruch 5¹*, dadurch gekennzeichnet, daß R,_Q einen Rest der Formel

It

-C-N-(R_l8)₂

worin die Reste R₁S* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, AlkyIreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzylreste oder Phenylreste bedeuten, darstellt.

58. 9-Deoxy-6,9a-epoxy-15(S)-15-methyl-PGF₁-amid in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 57.

59. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Rest der Formel cis-CH=CH- bedeutet.

60. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Rest der Formel -C=O- bedeutet.

61. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Rest der Formel -CH₂CH₂- bedeutet.

7098507101t

62. Verbindung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß Q₂ einen Rest der Formel

H \)H

bedeutet.

63. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß einen Rest der Formel

OH

bedeutet.

64. Verbindung nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß L' einen Rest der Formel -(CH₂)_d-, worin d 1 bis 5 ist, bedeutet.

65. Verbindung nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß n-Pentylrest bedeutet.

66. Verbindung nach Anspruch 65» dadurch gekennzeichnet, daß R₅₀ einen Rest der Formel -COOR₁Q, worin R₁- die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzt, bedeutet.

67. 9-Deoxy-6,9a-epoxy-13,l¹*-dihydro-PGF₁-methylester in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen nach Anspruch 66.

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68. Verbindung nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß L¹ einen Rest der Formel -(CH₂^-CF₂, worin t 2, 3 oder bedeutet, darstellt.

69. Verbindung nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß einen Rest der Formel

-(CH₂)₂-

bedeutet.

70. 2,2-Difluor-9-deoxy-6f,9a-epoxy-13,l¹*-dihydro-17-phenyl l8,19,20-trinor-PGF-.-methylester als Verbindungen nach Anspruch 69.

71. 2,2-Difluor-9-deoxy-6f,9a-epoxy-13,l¹»-dihydro-17-phenyl l8,19,20-trinor-PGF₁-natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 69.

72. 2,2-Difluor-9-deoxy-6f,9a-epoxy-l3,lM-dihydro-17-pheny1-18,19,20-trinor-PGFj-amid als Verbindungen nach Anspruch

73. Verbindung nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ einen Rest der Formel

-CH₂-O-/

bedeutet.

74. 2,2-Difluor-9-deoxy-6f,9a-epoxy-13,l¹l-dihydro-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFj-methylester als Verbindungen nach Anspruch 73.

709850/1018

75. 2,2-Difluor-9-deoxy-6 ^,9a-epoxy-13,l¹»-dihydro-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF^natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 73.

76. 2,2-Difluor-9-deoxy-6f,9a-epoxy-13,l¹*-dihydro-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGP₁-amid als Verbindungen nach Anspruch 73.

77. Verbindung nach Anspruch 6l, dadurch gekennzeichnet, daß Q₂ einen Rest der Formel

HH
bedeutet.

78. 9-Deoxy-6 5,9a-epoxy-13,l¹»-dihydro-15-deoxy-PGF₁-inethylester als Verbindungen nach Anspruch 77.

79· Quecksilberverbindung der allgemeinen Formel

s 0-CH^CH-L-R30

709850/1018

-■63 -

worin G einen Nitratrest, ein Jodatom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen Acetatrest, einen Trifluoracetatrest oder einen Benzoatrest darstellt, L

(1) eine Valenzbindung,

(2) einen Rest der Formel -(CH₂).-, worin d 1 bis 5 ist,

(3) einen Rest der Formel -(CH₂^-CF₂-, worin t 2, 3 oder H ist,

(Ί) einen Rest der Formel -CH₂-CH=CH-A-, worin A eine Valenz bindung oder einen Rest der Formel ""(^CH2^h"*' ^wor*^{n n} 1, 2 oder 3 ist, bedeutet, oder

(5) einen Rest der Formel -CH₂-O-CH₂-Y-, worin Y eine Valenz bindung oder einen Rest der Formel "(CH₂). -, worin k 1 oder 2 ist, bedeutet, darstellt,

Q₂ einen Rest der Formeln

H H

oder

OR,

worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und Rj. ein Wasserstoff atom bedeuten, darstellt,)

rR₂₂j einen Rest der Formeln

oder

CH₂OR₄

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worin Rj. ein Wasserstoff atom bedeutet, darstellt,

(1) einen Rest der Formel

Rr

-C-C_gH_2g-CH₃ ^R6

worin C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen

-CRi-Rc- und dem terminalen Methylrest, wobei R_n. und R^, 5 0 5 ο

die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₁. und Rg nur dann ein Fluoratom' ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, darstellt,

(2) einen Rest der Formel

Rc ^(T)s
-C-Z-^J)

worin Rc und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß weder Rc noch Rg ein Fluoratom bedeutet, wenn Z einen Oxa-Rest (-0-) bedeutet, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest der Formel -CHp., wobei CH₅. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiert mit 0, 1 oder 2 Fluoratomen, bedeutet mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen dem Rest -CRcRg- und dem Phenylring, darstellt,

709850/1018

T einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR₇-, worin R₇ einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind, oder

(3) einen Rest der Formel
-CH₂

H H

bedeutet,

R,Q einen Rest der Formeln

j . (l) -COOR₁₉
' (2) -CH_ÄOH

Ii

-C-N(Ri_e)₂ oder

,NH-N
(5) -C^X "

worin R₁₉

(a) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(b) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(c) einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

709850/1018

(d) einen Phenylrest,

(e) einen Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen substituiert ist,

0

|l/=\ Il

-NH-C Λ ,VNH-C-CH₃,

NH-C-CH₃,

Il NH-C-NH₂

0 II

CH=^I-NH-C-NH₂,

Il

"CH-C-R₃₄

709850/1018

worin R, j. einen Phenylrest, einen p-Bromphenylrest, einen p-Biphenylylrest, einen p-Nitrophenylrest, einen p-Benzamidophenylrest oder einen 2-Naphthylrest und R₅₅ ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest darstellen,

(m) ein Wasserstoffatom oder

(n) ein pharmakologisch akzeptables Kation und die Reste R-g, die gleich oder verschieden sein können,

Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

Benzylreste oder Phenylreste bedeuten,

X einen Rest der Formeln trans-CH=CH-, CiS-CH=CH-, -C^c- oder -CHgCHp- bedeutet und ,^w die Verknüpfung in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.

80. S-Chlormercurio-S-deoxy-öf^tt-epoxy-PGFj-methylester als Verbindungen nach Anspruch 79.

81. Quecksilberverbindung der allgemeinen Formel

Hg O

I I CH-L-C=O

9-

OR₄H

C=C

H 'C-R₂

worin L einen Rest der Formeln -(CH₂)_d~ oder -CHp-O-CHg-Y-, worin d 1 bis 5 und Y eine Valzenbindung oder einen Rest der Formel ~(^CH2^k""* worin k 1 oder 2 ist, bedeuten, darstellt,

709850/1018

(1) einen Rest der Formel

-C-O_gH_2g-CH₃

worin CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Rest der Formel -CR₁-Rg- und dem terminalen Methylrest bedeutet, worin Rj- und Rg₁ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste Rp- und Rg nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, oder

(2) einen Rest der Formel

worin R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß weder R,- noch Rg ein Fluoratom ist, wenn Z ein Oxa-Rest (-0-) darstellt, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest der Formel C-H₂-, worin C.H-. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen dem Rest -CR₅Rg- und dem Phenylring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR₇-, worin R₇ ein Wasserstoffatom

709850/1011

oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind,

Q einen Rest der Formeln

OR₄ oder

OR₄

worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und Rh ein Wasserstoffatom bedeuten,und ^_/ die Verknüpfung in α- oder ß-Konfiguration bedeuten.

82. Verbindung der allgemeinen Formel

ß— CH^CH₂CH₂-OH -CH₂

Qi

worin R_

(1) einen Rest der Formel

-C-CgHs₉-CH₃
Re

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worin C H„ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen g 2g

mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Rest -CRf-Rg- und dem terminalen Methylrest, wobei R₁. und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder Pluoratome bedeuten, darstellt, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt, oder

(2) einen Rest der Formel

bedeutet, worin R^ und Rg vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß weder R,- noch Rg ein Fluoratom ist, wenn Z einen Oxa-Rest (-0-) darstellt, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest der Formel CH.., worin C.Η-· eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen dem Rest -CRcRg- und dem Phenylring, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR₇-, worin R- einen Alkylrest mit 1 bis i\ Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind, bedeutet,

709850/1018

Q₁ einen Rest der Formeln

H H, R₃ OR₁₁₀ oder R, ^0Rlin

worin R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen, R^₀ einen Tetrahydropyranylrest, einen Tetrahydrofuranylrest, einen 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

R₀-O-C-

H
I

¹IO

I I
R_n R-

worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis IS Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenyl rest, der mit 1, 2 oder 3 Alkylresten mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen substituiert ist, Rg und R₁₀, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Phenylreste, die mit 1,2 oder 3 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder Rq und R₁₀ zusammen einen Rest der Formel -(CH₉) - oder -(CH_). -0-(CH₀) -,

<- 9. c. D t C

worin a 3, t oder 5, b 1, 2 oder 3 und c 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeuten, darstellt, und

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272A555

einen Rest der Formeln

OR

4O

OR

AO

CH=

ÖL

CH₂OR₄₀ worin R₁₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellt und

die Verknüpfung in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.

83· 3,3aß,ⁱl,5,6,7aß-Hexahydro-5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 2(α oder ß)-(2-hydroxyäthyl)-i|ß-^T3S)-3-(tetrahydropyran-2" yloxy)-trane-l-octenyl72H-cyclopenta^"~b_7furan der Formel

j CH₂CH₂-OH

W CC OTHP ■/\

H OTHP

in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren als Verbindungen gemäß Anspruch 82, worin THP den Tetrahydropyran-2-ylrest bedeutet.

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84. Verbindung der Formel

,0-CH-^CH₂CH₂-OTs

worin R,

(1) einen Rest der Formel

~C-I

Re

-CH

worin C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Rest-CR-Rg- und dem terminalen Methylrest, worin R₁- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis *» Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist, bedeutet, oder

(2) einen Rest der Formel

709850/1018

worin R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß weder R- noch Rg ein Fluoratom ist, wenn Z einen Oxa-Rest (-0-) bedeutet, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest der Formel C.H₉., worin C.H_. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR₅Rg- und dem Phenylring bedeutet, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR₇-, worin R₇ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind, bedeutet,

Q einen Rest der Formel

H H , R₃ OR₄ oder R₃

worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen und Rh ein Wasserst off atom, einen Tetrahydropyran-2-ylrest, einen TetrahydrofuranyIrest, einen 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel

Rp-O-C

⁸I

^R9 ^R10

worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis l8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen

709850/1018

Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Alkylresten mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen substituiert ist, R_Q und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylrestemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Phenylreste, die mit 1, 2 oder 3 Alkylresten mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder Rg und R₁₀ zusammen einen Rest der Formeln -(CH₂) - oder-(CHg)₁₅-O-(CH₂) -, worin a 3, 4 oder 5, b 1, 2 oder 3 und c 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder atom oder einen Phenylrest bedeuten, darstellt,

einen Rest der Formeln

ist und R₁₁ ein Wasserstoff

OR₄

CC. CC

CH₂OR₄ worin R₁. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und

Ts den p-Toluolsulfonylrest bedeuten und

die Verknüpfung in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.

70985071011

85. Verbindung nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß Q einen Rest der Formel

2 den n-Pentylrest und f^R?o) ^e^-^nen Rest der Formel

OR.

bedeuten.

86. Verbindung nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Was s erst off atom und R₁₁ den Tetrahydropyran-2-ylrest bedeutet, in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren.

$09850/101*