DE2623139A1

DE2623139A1 - Neue prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2623139A1
Application number: DE19762623139
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-05-27
Filing date: 1976-05-22
Publication date: 1976-12-16
Also published as: MX3296E; BE842275A; FR2312236A1; JPS51141861A; US4065629A; CH623569A5; US4065628A; US4032561A; CH624100A5; FR2312236B1; GB1554021A; AU1360476A; NL7605537A; US4065631A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIFL-CHEM. H.-J, WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURTAM MAIN-HOCHS?

ABtIONSTIiASSi: SU

21. Mai 1976

Unsere Nr. 20 490

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Prostaglandin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft neue optisch aktive orga-; nische Verbindungen der Formel

COOR₃

oder Racemate aus obigen Verbindungen und deren Enantiomeren, worin! J einen der folgenden Carbocyclen bedeutet:

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HO.

HO' . HO

CX

HO

■^! und

worin R-, V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit J bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M R₂ OH oder RO OH, worin Rp Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, E trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-, Rg Wasserstoff und R_Q Wasserstoff, Methyl oder Fluor, oder Rg und Rq beide Methyl oder Fluor darstellen, unter der Massgabe, dass weder Rg noch R_Q Methyl sein kann, wenn R₂ Methyl oder Äthyl bedeutet. In obiger Formel bezeichnet ferner C.H_O. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRgRg und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis H-Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylres t oder einen Rest -OR.*, worin R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder ^, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sein können. Die Erfind^^k^afSaWmi^^bis 8 Kohlenstoffatomen und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R, Wasserstoff bedeut
fallen Verbindungen der Formeln

bei denen R, Wasserstoff bedeutet. In den Rahmen der Formel I

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^COOR₁

H'

C=C>

J^ C C_tH_2t R₂ OH Ra

τ).

COOR₁

R₂ OH

C C_tH_2t

COOR₁

^ ₈

:c=c< ι

^H ^C- C-C_tH_2t

R₂ OH Ra

T),

VX M R

T)<

IV Vl

worin R₁, R₂, Rg, Rg, C_tH_2t, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

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Ferner fallen in den Rahmen der Formel I Verbindungen der obigen Formeln II, III, IV, V und VI, in denen jedoch die untere Seitenkette durch eine der folgenden Seitenketten ersetzt ist

OH

Vl I

CH₂-CH₂-C C—C_tH_2t

R₂ OH Rs

Vl

CH₂CH₂ C C
R₂ OH ^R

wobei in diesen SeitenkettenRg, Rg* Rg* ^ct^H2t' ^{T und} ^ ebenfalls die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln I bis IX sowie neue, bei diesen Verfahren auftretende Zwischenprodukte.

Die neuen Verbindungen der Formeln I bis IX stehen in Beziehung zur Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist:

COOH

Diese Verbindungen werden bekanntlich als Prostaglandine bezeichnet. Bekannte Prostaglandine besitzen zum Beispiel folgende Formeln:
Prostaglandin
Ck

OH

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Prostaglandin

Prostaglandin P_gß (PGB_2ß):

Prostaglandin Ap (PGA₂):

Prostaglandin EU (PGB₂):

COOH

Xl I

COOH

XIV

COOH

XV

Auch Verbindungen, die man als Analoga der Prostaglandine betrachten kann und die ebenfalls Beziehung zur Prostansäure haben, sind bekannt. So kennt man beispielsweise Verbindungen entsprechend den Formeln XI, XII, XIII und XIV, jedoch mit einer Methyl- oder Äthylgruppe anstelle des Wasserstoffs am C-15 (vergleiche zum Beispiel die US-PSS 3 728 ^82 und 3 812 179 und DOS 2 145 600). Ferner kennt man Verbindungen, die obigen Formeln XI, XII, XIII und XIV oder den erwähnten Alkyl-substituierten Verbindungen entsprechen, jedoch umgekehrte stereochemische Konfiguration am C-15 aufweisen (vergleiche zum Beispiel US-PSS 3 8o4 889 und 3 8o4 89O und DOS 2 145 600.)

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-D-

Ferner kennt man den bekannten Prostaglandinen analoge. Verbini die jedoch keine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C-13 und C-14 aufweisen, wie diese zum Beispiel beim PGE₂ oder PGFpjj vorhanden ist (vergl. zum Beispiel Hamberg et al., Ann.N.Y. Acad. Sei. l8o, 164 (1971) und J.Biol.Chem. 246, 1073 (1971), ferner Änggard et al., J. Biol. Chem. 240, 1932 (I965) und Mem.Soc. -Endocrinology l4, I07 (1966)).

Weiterhin kennt man den bekannten Prostaglandinen analoge Verbindungen, die ebenso wie die erfindungsgemässen Verbindungen I bis IX jedoch eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 besitzen, anstelle der Doppelbindung zwischen C-5 und C-6, die zum Beispiel im PGE₂ und PGEpoG vorliegt (vergleiche zum Beispiel die DOSS 2 317 OI9 und 2 320 552).

Ferner sind Verbindungen bekannt, die einen Phenyl- oder substituierten Phenylring anstelle eines Teils oder der gesamten Methyl-terminierten Kette von PGE₂, PGF_2e(|, PGF_2ß, PGA₂ und PGB₂ aufweisen, siehe zum Beispiel die DOS 2 154 309.

In den obigen Formeln,ebenso wie in den folgenden Formeln, bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in ς/,-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Wellenlinien (<~u ) bedeuten Substituenten indtr oder ß-Konfiguration oder Bindung in einem Gemisch aus oC~ und ß-Konfigurationen.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine (Formeln XI bis XV) wie auch der erfindungsgemässen neuen Verbindungen (Formeln I bis IX) besitzen mehrere AsymmetrieZentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zweienantidmeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d.h. rechts—oder links—drehend.

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Die gezeigten Formeln I bis XV geben die optisch aktiven Verbindungen wieder, die die gleiche absolute Konfiguration wie die optisch aktiven Prostaglandine wie zum Beispiel PGE₁, PGE₂,

^{und PGA}2 ^{aus Destimmten} Säugetiergeweben

besitzen, zum Beispiel aus Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma (vergleiche Bergström et al., J.Biol.Chem. 238, 3555 (196^), Horton, Experimentia 21, II3 (1965), Bergström et al., Pharmacol.Rev. 20, 1 (I968) und dortiger Literaturnachweis.). Das Spiegelbild sämtlicher dieser Formeln gibt das andere Enantiomere dieses Prostaglandins wieder. Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider ienantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende racemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung eines "BG"-Namens die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE, aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die racemische Form, so werden das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem "PG"-Namen vorangestellt.

Die Konfiguration der seitenkettenständigen (C-I5) Hydroxylgruppe in den Formeln XI bis XV wird gelegentlich als S-Konfiguration bezeichnet, obgleich man die Bezeichnung ^-Konfiguration bevorzugt. Unter die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der Formeln I tis IX fallen nicht nur Verbindungen mit S-oder oi-Konfiguration, die durch Bindung der Hydroxylgruppe an das C-I5 mittels einer gestrichelten Linie gekennzeichnet sind, sondern auch die Verbindungen entgegengesetzter Konfiguration am C-15i die als epi-, R- oder ß-Verbindungen bezeichnet werden, wobei die letztgenannte Bezeichnung bevorzugt und durch eine dick ausgezeichnete Linie gekennzeichnet wird (vergl. Nature, 212, 38 (1966) und Nelson, J.Med.öhem. I7, 9II (197²O bezüglich absoluter Konfiguration und Nomenklatur von Prostaglandinen),

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, ^PGP2J/ ^PGP2ß* ^PGA2 ^^{10 PGB}2 (^{Porraeln XI bis} X^T) ^und deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äusserst

wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener

biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese "Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Im Fall von PGEg gehören zu diesen biologischen Reaktionen

(A) die Herabsetzung des Blutdrucks (beispielsweise gemessen an anästhetisierten, mit Pentolinium behandelten Ratten),

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit beispielsweise Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Wühlmäusen),

(C) die lipolytische Wirksamkeit (gezeigt am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(D) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren,

(E) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(F) das Abschwellen der Nasenräume,

(G) die Verminderung der Haftung von Blutplättchen (nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Verletzung der Arterien) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel durch ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombus-Bildung,

(H) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren durch Einleitung der Wehen, als Mittel zum Abort, als Cervical-Dilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus und

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(I) das beschleunigte Waschtum von EpidermiszeIlen und Keratin bei Tieren.

Im Falle von PGFg, gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Erhöhung des Blutdrucks (zum Beispiel gemessen an anästhetisierten, mit Pentolinium behandelten Ratten,

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit zum Beispiel Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Wühlmäusen,),

(C) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung erwünschter gastro-intestinaler Effekte bei syst-<emischer Verabreichung von Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren,

(D) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(E) das Abschwellen der Nasenräume,

(F) die Verminderung der Haftung von Blutplättchen (nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Verletzung der Arterien) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel durch ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen)induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombus-Bildung, und

(G) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren durch Einleitung der Wehen, als Mittel zum Abort, als Cervical-DiIatoren und Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus .

Im Fall von PGFoo gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Herabsetzung des Blutdrucks (zum Beispiel gemessen an anästhetisierten, mit Pentolinium behandelten Ratten),

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit zum Beispiel Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Wühlmäusen),

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(C) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte bei systüemischer Verabreichung von Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren,

(E) das Abschwellen der Nasenräume,

(F) die Verminderung der Haftung von Blutplättchen (nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Verletzung der Arterien) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen) induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombus-Bildung und

(G) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgan von Säugetieren durch Einleitung der Wehen, als Mittel zum Abort, als Cervical-Dilatoren und Regulatoren von Brunst und Menstruationszyklus.

Im Fall von PGAp gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(C) die Ihhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren,

(E) das Abschwellen der Nasenräume und

(F) die Erhöhung des Blutflusses durch die Niere.

Im Fall von PGBp gehören zu diesen biologischen Reaktionen: (A) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit ζ ·Β.Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Wühlmäusen), und

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(B) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschliess-Iich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die als hypotensive Mittel gekennzeichneten Prostaglandine werden eingesetzt, um den Blutdruck bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, herabzusetzen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 μg/kg Körpergewicht/Minute^ oder sie werden in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5OO ^ig/kg Körpergewicht/Tag intravenös verabreicht.

PGPp , dient zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren, einschliesslich Menschen. Diese Verbindung dient daher zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, ksrdiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, vermindertem Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewusstlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und rasche Notmassnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Das Prostaglandin ist. in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger, insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen die Notwendigkeit zur Erhöhung des Blutdrucks einen kritischen Paktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflusses, zur Perfundierung der lebens-

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wichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Das Prostaglandin ist daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks., der durch einen starken Blutdruckabfall, Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge von"0,1 bis 25 μg/kg/Min. infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Norepinephrin und dergleichen kombiniert werden. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin ferner zweckmässig mit Steroiden (zum Beispiel Hydrocortison oder Methylprednisolon), Tranquilizern und Antibiotika (zum Beispiel Lincomycin oder Clindamycin) kombiniert.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur gekennzeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Qxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloide^ einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischen Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zum Beispiel durch Abstossung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. B¹Ur die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende

während

Dosen werden des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

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Wie bereits erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antcxgonisten der durch Epinephrin indizierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund dient diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren, wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die Prostaglandine, die gemäss vorstehenden Angaben brauchbar sind bei Säugetieren, einschliesslich Menschen und bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen zur Verminderung übermässiger Magensekretion und zur Verminderung und Verhütung von Magen/Darmgeschwüren und der Beschleunigung der Heilung derartiger Geschwüre im Magen/Darmtrakt werden für diesen Zweck eingesetzt, indem man sie intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert bei einer Infusionsmenge von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergewicht/Minute oder einer Gesarnttagesdosis (durch Injektion oder Infusion) von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen eignen sich aush zur Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren. Zu diesem Zweck werden Prostaglandin und entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitor gleichzeitig verabreicht. Bezüglich der Inhibierung der ulcerogenen Wirkung, die bestimmte, keine Steroide darstellende Entzündungshemmer bei Ratten ausüben, durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe, einschliesslich PGE₁, PGE₂, PGE,, 13,14-Dihydro-PGE₁ und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen wird auf US-PS 3 781 429

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verwiesen. Die Prostaglandine eignen sich zum Beispiel zur Verminderung der unerwünschten gastro-intestinalen Effekte,

von

die bei der systemischen Verabreichung Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der obigen Patentschrift als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer speziell erwähnt. Sie sind als Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Syn the tase« Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise Verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetaseinhibitor- entweder auf gleichem oder ■ verschiedenem Wege verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 4j59) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral, oder im Fall von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin der gleiche, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren, einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshmmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht Jeder Patient, der

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eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastro-intestinalen Wirkungen. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastro-intestinale Effekte bei Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werddn können.

Die vorstehend als gegen asthmatische Zustände brauchbar bezeichneten Prostaglandine können beispielsweise verwendet werden als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneunomie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein bis .viermal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen sei auf die US-PS 3 644 638 verwiesen.

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Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bei Säugetieren, einschliesslich Menschen beschriebenen Verbindungen werden für den angegebenen Zweck in Dosen von etwa 10 μg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray, in beiden Fällen zur topischen Anwendung, eingesetzt.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend gesagt wird, dass sie die Blutplättchen-Aggregation inhibieren, die Haftung der Plättchen vermindern und die ThErabus-Bildung beseitigen oder verhüten, sind brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-lnfarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ä'tiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht, Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die Verbindungen sind ferner brauchbar als Additive zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung oder Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden

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Während dieser Zirkulationen und Perfusionen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der 31utgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der genannten Verbindungen vermieden. Für diesen Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Dosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind besonders brauchbar zur Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend angegeben« wird, dass sie brauchbar sind anstelle von Oxytoein zur Einleitung der Wehen, verwendet man bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schweinen und Schafen, sowie beim Menschen bei oder nahe beim GeburtsZeitpunkt oder bei tragenden Tieren bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewich t/Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Std. nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren. Menstruierende weibliche Säugetiere sind solche, die die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck

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wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit verursacht.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Erzeugung einer Cervicalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Cervicalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch die Verbindungen verursachte Cervicalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch prostaglandine hervorgerufene Cervicalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Cervicalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Cervical-

ist

Zerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit ein bis fünf Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Ferner kann das Prostaglandin auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

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Die Verbindungen sind ferner brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören, Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine.

Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst und ihre Feststellung ermöglichen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und ermöglichen dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prazentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten das Prostaglandin 5 bis 8 Tage nach der Ovulation, worauf sie zur Brunst zurückkehren. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluss in der Niere von Säugetieren, so dass Volumen und Elektrolytgehalt des·Urins gesteigert werden. Aus diesem Grund eigaen sich PGA-Verbindungen in Fällen von Nierendisfunktion, insbesondere bei einer Blockierung der Nieren-Ge'fässschicht. So können die PGA-Verbindungen verwendet werden zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Menge von 10 bis 1000 jig/kg Körpergewicht dder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht/Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan

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injiziert oder infundiert in einer Menge von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin gekennzeichneten "Verbindungen werden bei Tieren und Mensehen, einschliesslich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren eingesetzt. Die Verbindungen beschleunigen und fördern die Heilung von beschädigter Haut, beispielsweise durch Verbrennungen, Wunden und Abschürfungen oder nach chirurgischen Eingriffen. Sie beschleunigen auch die Haftung und das Wachstum von Hauttransplantaten, insbesondere von kleinen, tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen bedecken sollen . . durch[anschliessendes Wachstum nach Aussen, und verzögern die Abstossung von Transplantaten (homografts).

Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum und Keratinbildung erwünscht sind, verabreicht, zweckmässig in Form einer Aerosolflüssigkeit oder eines mikronisierten Pulversprays, als isotonische wässrige Lösung im Fall nasser Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit den üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei erheblichem Flüssigkeitsverlust bei grösseren Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, einzeln oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungsarten sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguaTs, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder

2 dritten Grades auf Flächen von 5 bis 25 cm verwendet zum Beispiel

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zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung, die ein bis 500 pg/ml des jeweiligen Prostaglandins enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind die Prostaglandine von Vorteil in Kombination mit Antibiotika, zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie Zum Beispiel Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoid-Steroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei sämtliche dieser Wirkstoffe in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analoga, d.h. die Verbindungen der Formeln I bis IX, entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen Xl bis XV, indem sie ebenfalls Prostaglandin-artige biologische Wirkung entfalten.

Insbesondere die erfindungsgemässen PGE-artigen Verbindungen (Formel II) entsprechen dem PGEp und sind daher für die gleichen Zwecke wie PGEp brauchbar und werden für die gleichen Zwecke eingesetzt.

Die erfindungsgemässen PGK -artigen Verbindungen (Formel III) entsprechen dem PGF₂ * und sind brauchbar für die vorstehend beschriebenen Zwecke, für die -PuF₂₀Z₁ eingesetzt wird, und werden in gleicher Weise verwendet.

Die erfindungsgemässen PGFg-artigen Verbindungen (Formel IV) entsprechen dem PGFp_ß, indem sie für die dieser Verbindung zugeschriebenen Zwecke in gleicher Weise wie PGFpß ^einS^esetzt werden können.

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Die erfindungsgemassen PGA-Verbindungen (Formel V) entsprechen dem PGAp und eignen sich für die vorstehend beschriebenen Zwecke, für die PGA eingesetzt wird, wobei man sie in gleicher Weise anwenden kann.

Die erfindungsgemassen PGB-Verbindungen (Formel VI) entsprechen dem PGB₂,- indem sie für sämtliche der vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar sind, bei denen PGBp verwendet wird, wobei man sie in gleicher Weise wie PGBp anwenden kann.

Die Prostaglandine der obigen Formeln XI bis XV verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dowsen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen diese Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemassen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung- und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindest einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das betreffende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin -Analogon zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemassen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend definierten, bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, dass die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, wo das entsprechende Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder sükutaner Injektion oder Infusion wirksam ist.

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Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltun^ gleichmässiger Spiegel der Verbindung im Köpper mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Die neuen erfindungsgemässen Prostaglandin-Analoga der Formeln I bis IX werden daher für verschiedene Zwecke auf verschiedene Art verabreicht, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit bevorzugt man in diesem Fall Verbindungen, bei denen R, Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters im wässrigen oder nicht-wässrigen Medien eingesetzt. Zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die mit üblichen pharmazeutischen Trägern hergestellt sind. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise dargestellt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk-Kapsel oder einen anderen Körper, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die erfindungsgemässen neuen PGE-Analogen werden für obige Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Als Ester sind solche innerhalb der Definition von R, (vergleiche Formel I) vorgesehen· Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Unter diesen wiederum werden die Methyl- und Äthylester besonders bevorzugt wegen der optimalen Aufnahme der betreffenden Verbindung durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-,

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Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden wegen der verlängerten Wirkung besonders bevorzugt.

Im Hinblick aufEster im Rahmen der Formeln I bis IX seien als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen ^Sdfer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen genannt. Beispiele für Cycloalkylreste mit J5 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliess "Kxicyl-substituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, J>-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, ^-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, ^f-tert.-Butylcyclohexyl-, ^-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl--., Cyclooctyl-, Cyclononyl-, und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylpropyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)-und 1-(2-Naphthylmethyl)-rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlor- · phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ä'thylphenyl-, p-tert. Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemässen neuen Prostaglandin! -Analoga sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium- oder Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

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Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkalimetalle wie zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle wie zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dime thyiamin, Trimethylamin, Ä'thylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, oC~P^henyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Ä'thylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie zum Beispiel Piperidin, Morpholine Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Ä'thylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, !,^-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie zum Beispiel Mono-, Di- und Triäthanolamin, Ä'thyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino~l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-t>utyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Me thy lgly cam in, N-Methylglucosarnin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignte pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethytammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dergleichen.

Die erfindungsgemässen neuen PG-Analogen werden für die obigen Zwecke in Form der freien Hydroxylverbindung eingesetzt, ebenso

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wie in der Form, in der sämtliche Hydroxylgruppen durch Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyreste oder verzweigte Alkanoyloxy-Isomere dieser Reste in niedere Alkanoatgruppen überführt sind. Besonders bevorzugt werden unter diesen Alkanoaten die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxyl- und Alkanoyloxy-Verbindungen werden als freie Säuren, Ester oder Salze,wie vorstehend beschrieben, verwendet.

Im Hinblick auf die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln I bis IX sollte ferner beachtet werden, dass sämtliche Verbindungen der Formeln II bis V.I ebenso wie PG$₂, ^^G^adL^J •^PG52ß·'· PGA und PGB₂ die C-15-Hydroxylgruppe in Λ(S)-Konfiguration aufweisen. Die Formel I umfasst jedoch auch Verbindungen, bei welchen die C-15-Hydroxylgruppe in ß (R)-Konfiguration vorliegt (vergleiche Formel VII). Die neuen 15ß-Verbindungen sind für die gleichen Zwecke wie die entsprechenden neuen 15et» -Verbindungen brauchbar. Im allgemeinen benötigt man jedoch etwas grössere Mengen der 15ß-Verbindung als der 15oL -Verbindung.

In Verbindung mit den Verbindungen der Formeln I bis IX wird C,H_O, als Valenzbindung oder Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlen-

Tr cL\j

stoff atomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRqRq- und dem Ring, d.h. dem Phenyl- oder substituierten Phenylring, definiert. Darunter ist zu verstehen, dass im Fall einer Valenzbindung die Formeln Verbindungen bezeichnen, bei welchen der Ring direkt über eine chemische Bindung (Valenzbindung) an das Kohlenstoffatom des Restes -CRoRq- gebunden ist. Beispiele für Reste C.Hp, innerhalb dieser Definition sind der Methylen-(-CH₂-), Äthylen (-CH₂CH₂), Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylenrest, ferner Alkylenreste mit 1 oder mehreren Alkylsubs ti tuen ten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen, zum Beispiel die Reste -CH(CH₅)-, -

_{5 2}^

-, -CH(CH.,)- CH(CH,)-, -CHp-C(CH-J₉-, -CHp-CH(CH^)-CHp-

> C C J

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CH₅)-, -CH(CH₅)-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-₂₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(Ch₃)-, -CH₂-CH₂ C(CH,)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-CH(CH₃)- und -CHp~CHp—CHp~CHp-C (CH, /ρ""·

Beispiele für den Rest

in den neuen Verbindungen der Formeln I bis IX sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p~)Tolyl-, (ο-, m- oder p)-Äthylphenyl-, 2-Äthylo-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p)-Propylphenyl-, 2-Propyi-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,^,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-_s2,5-2,6s Ί>Λ~ oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5~ oder 6-)-Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl—, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, oL,o&,<A, ~Trifluor-(o-, m- oder p)tolyl-, (o-, m oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Beispiele für den Rest -CRgR₀- sind die Reste -CH₂-, -CHF-,-CFp-, -CH(CH,)- und -C(CH,)_O. Es sei jedoch beachtet, dass -CRc nur dann -CH(CH₃)- oder -C(CH₃)₂- bedeutet, wenn R₂ in R₂ OH und R₂" OH Wasserstoff ist, nicht hingegen wenn R₂ Methyl oder Äthyl bedeutet.

Obgleich sämtliche der genannten Verbindungen der Formeln I bis IX für die vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar sind, werden zur Erzielung einer optimalen Kombination aus Spezifizitat der biologischen Reaktion, Wirkkraft und Wirkungsdauer bestimmte Verbindungen und Verbindungsgruppen im Rahmen der

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Formeln I bis IX bevorzugt.

So wird beispielsweise im allgemeinen bevorzugt, dass die C-I5-Hydroxylgruppe in ok-Konfiguration vorliegt. Eine Ausnahme hiervon bildet ein Teil der neuen PGE-Verbindungen der Formel II, bei welchen die untere Seitenkette die Formel VII aufweist, und zwar diejenigen 15ß-PGE-Verbindungen, bei denen R₂ Methyl oder Äthyl ist. Diese neuen 15-Methyl-15ß-PGE- oder 15-Äthyl-15ß-PGE-Verbindungen werden bei oraler Verabreichung mindestens ebenso bevorzugt wie die entsprechenden 15-Methyl-15«6-PGE- und 15-Äthyl-15^-PGE-Verbindungen der Formel II, bei denen R₂ Methyl oder Äthyl bedeutet.

Eine weitere Bevorzugung unter den erfindungsgemässen Verbindungen betrifft diejenigen, die optisch aktiv sind bei gleicher absoluter Konfiguration wie vorstehend beschrieben. Ferner werden Verbindungen bevorzugt, bei denen E in Formel I bis IX trans-CH=CH- bedeutet. Ausserdem ist vorzugsweise C,H_2fc Methylen (-CHo-) oder Äthylen (-CHpCH₂-). Bei den aromatischen Resten der Formel

bevorzugt man diejenigen, bei denen s die Zahl O bedeutet, in welchem Fall es sich um den Phenylrest handelt, oder bei denen s die Zahl 1 bedeutet, in welchem Fall es sich um monosubstituierte Phenylreste handelt. Bevorzugte Substituenten T sind

der
Chlor, Fluor und Trifluormethylrest. Besonders bevorzugt steht

T in meta- oder para-, und insbesondere in meta-Stellung.

R₂ als Teil von M in Formel I ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Der Rest -CRgRg- bedeutet vorzugsweise -CHg-, und -CHF-,

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Bei der Auswahl bevorzugter Verbindungen im Rahmen der Formeln I bis IX können alle speziellen Bevorzugungen einzeln und in sämtlichen möglichen Kombinationen angewandt werden. Es gibt jedoch zv/ei Verbindungsgruppen., die besonders bevorzugt werden. Eine dieser Gruppen besteht ausjoptisch aktiven Verbindungen der Formel I, bei welchen E trans-CH=CH-, R₁ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, M Rg """OH, wobei R₂ Wasserstoff oder Methyl ist, s die Zahl 0 oder 1, T gegebenenfalls Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest, Rg und R„ Wasserstoff und C_tH_2fc -CHo- oder -CH₂CH₂- darstellen, und deren pharmakologisch zulässigen Salzen, falls R₁ Wasserstoff bedeutet. Eine zweite bevorzugte Gruppe besteht aus optisch aktiven Verbindungen im Rahmen der Formel I, worin E trans-CH=CH-, R-, Wasserstoff oder Methyl, M H OH, s die Zahl O oder 1, T gegebenenfalls Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest, Ro und R„ Methyl oder Rg Wasserstoff und Rg Fluor und C_tH_2t -CH₂- oder -CHgCHg™ darstellen, und deren pharmakologisch zulässigen Salzen, falls R₁ Wasserstoff ist.

Die erfindungsgemassen neuen Verbindungen der Formeln I bis IX werden zweckmässig auf der Basis des Unterschieds gegenüber bekannten Prostaglandinen benannt. Zu diesem Zweck werden die neuen Verbindungen mit bekannten Prostaglandinen der "!"-Reihe (PG₁) verglichen. Die Formeln XI bis XV bezeichnen bekannte Prostaglandine der "2"-Reihe (PG₂). Für sämtliche dieser Prostaglandine ist ein entsprechendes PG-, bekannt» Diese PG-,-Verbindungen unterscheiden sich von den PG₂-Verbindungen im Fehlen einer Doppelbindung zwischen C-5 und C-6. So besitzt beispielsweise das Prostaglandin E PGE₁ die Formel

,COOH

XVI

HO-''

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-30- 2623133

Bekannt sind ferner die Verbindungen PGF, ,, ^PGFiß·» ^{PGA ubd}· ^PG die zu den Verbindungen PGF₂,, ^PGF2ß' ^PGA2 ^{und PGB}2 (^Pormeln bis XV) in gleicher Beziehung stehen wie PGE zu g

Betrachtet man nun eine neue erfindungsgemässe PGE-Verbindung der Formel I oder II, zum Beispiel die Verbindung der Formel

XVII

so kann man dieser Verbindung einen vom PGE, abgeleiteten Namen geben. Der einzige Unterschied zwischen dieser Formel XVII und der Formel XVI für PGE, besteht darin, dass in Formel XVII eine eis-Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 vorliegt (bezüglich der. Bezifferung vergleiche Formel X), und dass die Kohlenstoffatome C-l8, C-19 und C-20 von PGE₁ (-CH₂CH₂CH₃) durch einen Phenylrest ersetzt sind. Die Anwesenheit der eis C-¹!-, C-5-Doppelbindung in Formel XVII wird durch das Symbol eis- Δ oder die Bezeichnung cis-4,5-Didehydro angedeutet, wobei beide Angaben die Anwesenheit einer C-4, C-5-Doppelbindung in eis-Konfiguration und das Fehlen eines Wasserstoff atoms an den Kohlenstoffatomen 4 und 5 von PGE, bezeichnen. Im folgenden Text wird die letzgenannte Bezeichnung verwendet. Die Abwesenheit des Restes -CH₂CH₂CH,- in der unteren Kette ergibt sich aus der Bezeichnung 18,19,20-trinor, wobei man unter "nor" versteht, dass eine CH^-Gruppe weniger als im Vergleichsmolekül, hier PGE,, vorliegt. Das Vorhandensein des Phenylrests am C-I7 von PGE, wird durch 17-Phenyl bezeichnet. Der Name für die Verbindung der Formel XVII lautet somit cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE,. Die Verwendung von PGE, in diesem Namen besagt, dass alle sonstigen strukturellen und stereochemischen Gegebenheiten von PGE-, (Formel XVI) in der Verbindung XVII vorhanden sind.

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Ein weiteres Beispiel dieses Benennungssystems gibt die neue Verbindung der Formel

../^COOCH₃

XVIl!

4ie in den R^amen der Formel I fällt und eine Kombination aus Formel III und IX darstellt. Sie wird in Bezug zum PGF₁ , benannt, das folgende Formel besitzt:

HO i

XIX

HO

OH

Der Name der Verbindung Will lautet sodann dihydro-15-methyl-15ß-l6,l6-difluor-l8-(m-trifluormethyl)-19,20 dinor-PGF-j^-methylester.

Die erfindungsgemassen neuen Verbindungen der Formeln I bis IX werden nach den Methoden der folgenden Schemata A, B, C und D hergestellt.

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Schema A

(CeHs)₃P=CHOR,

XX !

Ri₃O

XXI

saure Hydrolyse

XXI I

(C₆H₅)SP=CH(CHs)₂COOH

HO-.

HO COOH

Ε— C— C-C_tH_2t—V

M R₉

T).

XXII

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Schema B

Ε—C—C—C_tH_2t

HO.

(A)₃-Si-O'

(A)₃-Si-O

XXI I la

partielle Silylierung

•COOR5

> ε-c~ c-et H₂1-\'j:;

Mi R₉

Oxydation COOR₅

Hydrolyse

^/^ COORi

M R₉

XXIV

E- C-C~C_tH₂1—r

XXV

XXVI

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Schema C

COOR₁

HO

Ε—C—C — C_tH_2t A R₉

XXVI

Carbonylreduktion

Trennung von α'-und ß-Isomeren

COORi

HO

Ε—C-C- C_tH_2t H R₉

XXVi ί

saure
Dehydratisierung

basische Dehydratisierung

-COORi

E C-C C₁-H₂₁-M R₉

XXVI(I

basische Dehydratis ierung

XXlX

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HO

- 35 -

Schema D

Ra

C—C_tH₂f

R₃

Hydrierung

XXlIa

XXIIb

Hydrierung

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xxx

XXXl

Für diese Schemata gelten folgende Definitionen: R, bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit Ibis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit J5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder j5 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest.

Rp bedeutet Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest. R-, und Rji, bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Rj- besitzt die Bedeutung von R₁ mit Ausnahme von Wasserstoff oder die Silyl-Schutzgruppe der Form

Ro bedeutet Wasserstoff, wenn R„ Wasserstoff, Methyl oder Fluor darstellt, oder Methyl, wenn Rg Methyljdarstellt, oder Fluor, wenn Rg Fluor darstellt, unter der Massgabe, dass weder Ro noch Rg Methyl bedeuten, wenn R₂ Methyl darstellt.

R,-j, bedeutet eine entfernbare Schutzgruppe.

A bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch ein oder zwei Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, wobei die verschiedenen Reste A in (A)^-Si- gleich oder verschieden sein können.

E bedeutet einen der Reste trans-CH=CH- oder -CH₂CHp-. CJK₂ _t bedeutet eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRgRg- und dem Ring.

M bedeutetR₂ ^XOH oder R₂ OH,

M₁ bedeutet Rp "0-Si-(A), oder FL· O-Si-(A), und M₂ bedeutet R₂ ^0R-]-3 °der R₂ ^0Riv
s bedeutet die Zahl O, 1, 2 oder ^.

T bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR^, wobei nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sein können.

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bezeichnet die Bindung der Hydroxylgruppe an einen Ring in oder ß-Konfiguration.

Soweit die obigen Symbole bereits an anderer Stelle der Beschreibung definiert wurden, stimmen diese Definitionen mit den obigen überein.

Wie aus den Schemata A, B, C und D ersichtlich, sind die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen der Formeln I bis IX führen, die Verbindungen der Formel XX von Schema A. Wie aus Schema A ersichtlich, führen diese AusgangsmatersLien über die Zwischenprodukte XXI und XXII zum Produkt der Formel XXIII, das aus neuen PGE^-artigen Verbindungen der Formel III oder Kombinationen aus Formel III und VII (lSß-PGF^-artigen Verbindungen), aus Formel III und VIII (l^jlA-Dihydro-PGF^-artigen Verbindungen) oder aus Formel III und IX (13,l^-Dihydro-15ß-PGF_dLj-artigen Verbindungen), worin FL Wasserstoff bedeutet, besteht. Soll R, von Wasserstoff verschieden sein, so werden die Produkte XXIII in bekannter Weise, wie nachstehend beschrieben, verestert.

In Schema B bestehen die Ausgangsmaterialien XXIIIa aus den Produkten XXIII gemäss Schema A, mit der Abweichung, dass die Verbindungen XXIIIa sowohl aus freien Säuren XXIII als auch aus Estern XXIII im Rahmen von R-, bestehen können. Schema B zeigt die Umwandlung der Verbindungen XXIIIa über die Zwischenprodukte XXIV und XXV zu den Produkten der Formel XVI, die neue PGE~artige Verbindungen gemäss Formel II oder einer Kombination aus Formel II und VII (l5ß-PGE-artige Verbindungen), aus Formel II und VIII (13,l4-Dihydro-PGE-artige Verbindungen) oder aus Formel II und IX (Γ5,Ί4~Dihydro-15ß~PGE-artige Verbindungen) darstellen.

In Schema C sind die Ausgangsverbindungen XXVI die gleichen Verbindungen wie die PGE-Produkte XXVI aus Schema B. Wie aus Schema C ersichtlich, werden diese PGE-artigen Verbindungen verwendet zur

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Herstellung der Produkte XXVII, XXVIII und XXIX. Die Produkte der Formel XXVII sind neue PGF_ß-artige Verbindungen gemäss Formel IV oder der Kombination aus Formel IV und VII (I5ß-PGF_R-artige Verbindungen), aus Formel IV und VIII (13*14- Dihydro-PGF_ß-artige Verbindungen) oder aus Formel IV und IX (l3,l4-Dihydro-15ß-PGF_ß-artige Verbindungen). Die Produkte der Formel XXVIII sind neue PGA-Verbindüngen gemäss Formel .V oder der Kombination aus Formel .V und VII (15ß-PGA-artige Verbindungen), aus Formel V und VIII (13,1²I-Dihydro-PGA-artige Verbindungen) oder aus Formel V und IX (13,l4-Dihydro-15ß-PGA-artige Verbindungen). Die Produkte der Formel XXIX sind neue PGB-artige Verbindungen gemäss Formel VI oder der Kombination der Formel VI und VII (15ß-PGB-artige Verbindungen), aus Formel VI und VIII (13,14-Dihydro-PGB-artige Verbindungen) oder aus Formel VI und IX (13,l4-Dihydro-15ß-PGB-artige Verbindungen).

Die Ausgansmaterialien der Formel XX sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden dargestellt, vergleiche DOS 2 423 155» Die DOS 2 154 309 offenbart zahlreiche organische Halogenide der Formel ,

worin Rg, R_, T, s und C, Hp. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Das Halogen in diesen Verbindungen wird leicht nach bekannten Methoden durch die Carboxylgruppe ersetzt, und die entsprechenden Carbonsäuren werden in Form einfacher Ester, wie in der DOS 2 423 155 beschrieben, zur Herstellung der entsprechenden 2-Oxoalkylphosphonsäuredimethylester verwendet, die zur Herstellung der Ausgangsmaterialien XX dienen (vergleiche z.B. Tabelle I der DOS 2 154 und Präparat 11 der DOS 2 423 155). Weitere 2-0xoalkylphosphon-

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säuredlmethylester werden in gleicher Weise aus anderen Garbonsäuren der Formel

⁵)£~V

\=y R₉

hergestellt,iasbesonderen solchen, in welchen Rg und/oder R_q Fluor oder Methyl bedeuten.

Aus der DOS 2 423 155 ist zu entnehmen, dass R,., als eine "Schutzgruppe" definiert wird, wobei zahlreiche geeignete Schutzgruppen beschrieben werden. Diese Schutzgruppen sind so gewählt, dass man sie durch mild saure Hydrolyse leicht entfernen kann, falls man sie nicht mehr benötigt. Man erkennt in Schema A, dass diese Entfernung während der Umwandlung der Verbindung XXI in XXII stattfindet. Eine besonders bevorzugte entfernbare Schutzgruppe ist der Tetrahydropyranylrest (THP).

In Schema A erfolgen die Umwandlung des Ausgangsmaterials zum Zwischenprodukt XXI, der Verbindung XXI zum Zwischenprodukt XXII und der Verbindung XXII zum PGF^-artigen Produkt XXIII nach der Vorschrift der DOSS 2 517 019 und 2 J20 552. Die beiden Offen- · legungsschriften beschreiben die gleiche Reaktionsfolge an den Ausgangsmaterialien XX ähnlichen Verbindungen, wobei jedoch dort die Ausgangsmaterialien, die Zwischenprodukte und die PGF^₁-artigen Produkte keinen Phenyl- oder substituierten Phenylrest in der am Cyclopentanring gebundenen Kette aufweisen.

Ausgangsmaterialien der Formel XX, worin R₂ im Rest M Methyl oder Äthyl bedeutet, werden gemäss Schema E der DOS 2 42^ 155 dargestellt.

Zur Herstellung eines Produktes der Formel XXIII, worin E den Rest

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-CH₂CH₂- bedeutet, wird die Ausgangsverbindung XX., vorzugsweise mit freien Hydroxylgruppen und nicht mit blockierten Gruppen R₁^₅O-, in v/elcher E den Rest trans-CH=CH- darstellt, hydriert. Auch kann man das Zwischenprodukt XXII, worin Ξ den Rest trans-CH=CH- bedeutet, hydrieren. In beiden Fällen erfolgt die Umwandlung von trans-CH=CH- zu -CHgCHg-. Diese Hydrierungen zeigt Schema D, in welchem die Verbindung XXIIa der Verbindung XXII entspricht für den Fall, dass E trans-CH=CH- bedeutet, während die Verbindung XXIIb der Verbindung XXII entspricht, für den Fall, dass E -CHgCHg- bedeutet. In Schema D stimmen ferner die Verbindungen XXX und XXXI mit XX überein, wobei jedoch beide Reste R,^O Hydroxylgruppen sind, und in XXX E trans-CH=CH- und in XXXI -CH₂CH₂- bedeutet. Ähnliche Hydrierungen sind in der DOS 2 317 019 beschrieben, vergleiche dort Schema C-. Vorzugsweise wird katalytisch hydriert, beispielsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Platinoxid bei etwa 25 °c und relativ niedrigen Wasserstoffdrucken von zum Beispiel etwa 1 bis 5 Atmosphären.

Schema A zeigt die Umwandlung der Zvfis chenpr odukt e XXI in die Zwischenprodukte XXII durch eine einzige Hydrolysenstufet Dies entspricht den allgemeinen Verfahren der DOSS 2 517 019 und 2 302 552. Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung von XXI in XXII gefunden, das. in der Hydrolyse des Enoläthers XXI in Gegenwart von Methanol und unter mild sauren Bedingungen (pH 2-Puffer) besteht, so dass man einen Lactol-methyläther (-ν OCH- statt ''ν OH) erhält, der isoliert wird. Dieser |-Lactolmethyläther wird dann unter etwas stärker sauren Bedingungen (pH ^'wässriger Puffer) hydrolysiert, wobei das o-Lactol-Zwischenprodukt XXII resultiert. Dieses verbesserte Verfahren wird nachstehend durch Beispiele illustriert.

Gemäss Schema B werden neue PGF^-artige Produkte aus Schema A und deren Ester in die entsprechenden neuen PGE-artigen Produkte

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der Formel XXVI (entspricht Formel III plus Kombination aus Formel III und VII) überführt. Die Ausgangsmaterialien XXIIIa von Schema B sind entweder PGF^-artige freie Säuren der Formel XXIII von Schema A oder verschiedene Ester davon im Rahmen von R,. Die Stufenfolge von Schema B umfasst die partielle Silylierung der freien Hydroxylgruppen am C-Il und 0-15* wobei die C-9-Hydroxylgruppe erhalten bleibt. Ist R₁ in der Verbindung XXIIIa Wasserstoff, so wird die freie Carboxylgruppe gewöhnlich ebenfalls, mindestens teilweise, silyliert. Dann werden die partiell silylierten Zwischenprodukte XXIV oxydiert unter Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe, wobei man die Zwischenprodukte XXV erhält. Die Silylgruppen werden dann entfernt, wobei die PGE-artigen Produkte XXVI entstehen.

Ist Rg im Rest M der Ausgangsverbindung XXIIIa ein Methyl- oder A'thylrest, so wird die Hydroxylgruppe von M möglicherweise nicht silyliert, da tertiäre Hydroxylgruppen gegenüber zahlreichen Silylierungsmitteln gewöhnlich weniger reaktionsfähig sind als sekundäre Hydroxylgruppen. Dies ist jedoch nicht wichtig, da die tertiäre Hydroxylgruppe durch die meisten Reagenbien, die man zur Oxydation einer sekundären Hydroxylgruppe (C-9) zur Oxogruppe verwendet, gewöhnlich nicht oxydiert oder anderweitig -verändert wird.

Zur Silylierung verwendet man diejenigen Silylierungsmittel, die zur Einführung von schützenden Silylgruppen bekannt sind. Eine besonders bevorzugte Gruppe derartiger Reagentien sind solche, die einen Silylrest der Formel -Si-(A)^ einführen, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese Reagentien sind bekannt.

Die Stufenfolge von Schema A wurde bereits zur Umwandlung anderer PGF₁ -artiger Verbindungen in entsprechende PGE-artige Verbindüngen angewandt, siehe zum Beispiel Schema B der DOS 2 ^20 und Schema C der DOS 2 517 019. Die Umwandlungen gemäss Schema B

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werden nach den in den beiden genannten Offenlegungsschriften beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Schema C zeigt Verfahren zur Umwandlung der neuen PGE-artigen Produkte XXVI aus Schema B in die entsprechenden PGFo-artigen Produkte (Formel XXVII), PGA-artigen Produkte (Formel XXVIII) und PGB-artigen Produkte (Formel XXIX). Sämtliche dieser Umwandlungen sind bekannt, siehe zum Beispiel die DOSS 2 317 019, 2 320 552, 2 425 155. Die in Schema C enthaltenen Umwandlungen v/erden, wie in den genannten Offenlegungsschrif ten beschrieben, durchgeführt.

Auch erfindungsgemässe Ester der neuen Verbindungen der Formeln I bis IX im Rahmen von R-,, Alkanoate an sämtlichen freien Hydroxylgruppen und pharmakologisch zulässige Salze der freien Säuren werden nach bekannten Methoden zur Herstellung von Estern, Alkanoaten und Salzen anderer bekannter PGE-, PGF,-, PGF_ß-, PGA- und PGB-artiger Verbindungen hergestellt, siehe zum Beispiel die DOSS 2 154 509, 2 317 OI9, 2 ^20 552 und 2 423 155.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotabsorption mit

421 eineu Infrarotspektrofotometer Perkin-Elmer Modell unter Verwendung eines unverdünnten Blüssigkeitsfilms gemessen. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrofotometer Varian Α-βθ an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Unter "Skellysolve B" wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Beispiel 1

cis-4,5-Didehydro-17-Dhenyl-l8,19,20-trinor-PHF-, , und dessen Methylester

A. 8,0 g Natriumhydrid-Dispersion (57 % Natriumhydrid, mit wasserfreiem Hexan gewaschen, um Mineralöl zu entfernen) und I50 ml

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wasserfreies Dimethylsulfoxid werden bei 65 bis 70 °C in trockener Stickstoffatmosphäre miteinander verrührt, bis aan eine klare Lösung erhält (etwa 2 Stunden). Diese Lösung wird auf 15 °C abgekühlt, dann werden 65 g (Methoxymethyl)--triphenylphosphoniumbromid als Feststoff unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 15 C wird eine Lösung von 35*8 g eines cf-Lactols der Formel XX, worin M₂ H ^OTHP, Rg und Rq Wasserstoff, R₁^ den Tetrahydropyranylrest, E trans-CH=CH-, C.Hgt -CHp-, und s die Zahl 0 bedeuten, in 100 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Dann wird noch 2 Std. bei 15 ⁰C gerührt, wobei die Reaktion verfolgt wird, indem man eine Probe mit Wasser und Diäthyläther schüttelt und das Dünnschichtenchromatogramm der Ätherphase an Silikagel mit Aceton/Skellysolve B (Volumen verhältnis 1:4) aufnimmt. Sodann werden unter Rühren und äusserer Kühlung mit einem Gemisch aus Eis und Wasser langsam 650 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Min» gerührt, dann in 350 ml Wasser eingegossen. Dieses Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 150 ml Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 7I g eines dunkelbraunen Öls erhält. Dieses öl wird in mehreren Volumina Diäthyläther gelöst und die Lösung wird auf etwa -15 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, bis die Niederschlagsbildung aufhört. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen, dann werden Filtrat und Waschlösung vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende öl wird in Benzol gelöst und aus der Lösung wird Benzol solang abdestilliert, bis kein Wasser mehr im Destillat erscheint. Das restliche Benzol wird abgedunstet und das öl wird erneut mit Benzol azeotropiert. Beim Abdunsten des restlichen Benzols bei vermindertem Druck erhält man 53 g eines Öls, das an 3 kg Silicagel'. chromatographiert wird, welches als Aufschlämmung mit Aceton/Skellysolve B (Volumenverhältnis 15s85)

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gepackt ist. ?<Ian eluiert zunächst mit 2 1 des gleichen Lösungsmittelgemischs und dann mit Aceton/Skellysolve B im Volumenverhältnis 2:8, wobei Rieben 1 Liter-Fraktionen und dann 350 ml-Praktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 18 bis 27 werden vereinigt und bei verminderten¹. Druck eingeengt, wobei man 19*17 g eines eis-trans-C-emischs aus einem Enol-ätherprodukt der Formel XZI erhält, worin M₂ H **ΟΊΗΡ, R^ Methyl, Rg und R_g Wasserstoff, R.-den Tetrahydropyranylrest, C₊J* -CHp- und s die Zahl 0 bedeuten. Sine Substanzprobe aus Fraktion 19* die aus dem cis-Isomer besteht, zeigt Infrarot-Absorption bei 5500, ΙβΟΟ, 1495 und 975 cm"¹ und NMR-Peaks bei 7,22 (Singulett), 6,34 (Dublett), 5,56 (Multiplett), 4,72 (Multiplett) und 2,58 (Singulett) c5.

B. Sine wässrige Pufferlösung vom pH 2 (400 ml, hergestellt im Verhältnis 25 ml 0,2 m-Kaliumchlorid uncTÜ, 25 ml 0,2 m-Salzsäure) wird zu einer Lösung des Enolätherprodukts (cis-trans-Gemisch) aus Teil A (19*0 g) in 1 Liter Methanol von etwa 25 ⁰C zugegeben. Nach Ib 1/2 Stunden ist die Reaktion gemäss Dünnschichtenchromatogramm in Chloroform/Methanol (9:1) an Silicagel beendet. Etwa 75 fs des Methanols werd bei vermindertem Druck entfernt und das Konzentrat wird mit 300 ml Natriumchloridlösung versetzt. Diese Lösung wird viermal mit je 350 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 100 ml Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Methyläther des cf-Lactols der Formel XXII, worin E trans-CH=CH-, M H *0H, Ro und R_q l'/asserstoff, C.Hp, -CH₂- und s die Zahl 0 bedeuten, als blassgelbes Öl erhält"j Infrarot-Absorption bei 3390, 1665* ΙβΟΟ, 1495, 975* 750 und 700 em"¹; NMR-Peaks bei 7,20 (Singulett), 5,53 (Multiplett), 4,67 (Multiplett) und 3*45 und 3,37 (Singulett)

C. Eine wässrige Pufferlösung vom pH 1 (500 ml, hergestellt im Verhältnis 25 ml 0,2 m-KaliiimehloriduncP%7 ml 0,2 m-Salzsäure)

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wird zu einer Lösung von 12,4 g des cf-Lactolmethyläther-Produkts aus Teil 3 in 500 ml Tetrahydrofuran von etwa 25 C zugegeben. Die Reaktion wird wie in Teil 3 dünnschichtenchromatographisch verfolgt. Nach 20 Std. bei etwa 25 °C werden weitere 250 ml des gleichen pH 1-Puffers zugegeben und die Lösung wird nochmals 25 Std. bei 25 C gehalten. Dann ivird mit Natriumchlorid gesättigt. Die leichtere, nicht-wässrige Phase wird abgetrennt, die schwerere wässrige Phase wird viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit der nicht-wässrigen Phase vereinigt und dieses Gemisch wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, bis aufeinanderfolgende Waschlaugen neutral sind. Die Waschlaugen werden vereinigt und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird zu den vorangegangenen Methylenchloridextrakten zugegeben. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 14 g eines gelben Öls erhält, welches aus dem <f-Lactol der Formel XXII besteht, worin Ξ trans-CH=CH, M H OH, Rg und R_ V/asserstoff, C_tH_2fc -CHg- und s die Zahl 0 bedeuten; NMR-Peaks bei 7,21 (Multiplett) und 5,51 (Multiplett) <f.

D. 6,32 g Natriumhydrid-Dispersion (57 % Natriumhydrid, mit wasserfreiem Hexan zwecks Entfernung von Mineralöl gewaschen) und 100 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid werden bei βθ bis 70 ⁰C in trockenem Stickstoff gerührt, bis man eine klare Lösung erhält (etwa 1 1/2 Stunden). Diese Lösung wird auf 20 ⁰C abgekühlt, dann werden 32,2 g jJ-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid als Peststoff unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 Std. bei etwa 25 °C gerührt. Dann wird eine Lösung von 3,73 g des cf-Lactolproduktes aus Teil C in 30 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Dieses Gemisch wird etwa I5 Std. bei 25 C gerührt. Danach wird das Gemisch mit etwa 3 "Volumina Benzol verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Dann wird Eis zugesetzt, anschliessend wird mit 10 $iger wässriger Kaliumbisulfat-Lösung angesäuert, die portionsweise unter Schütteln zugegeben

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wird. Die obere organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal mit Benzol gewaschen. Während dieser Extraktion entsteht ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert und verworfen wird. Die obere organische Phase und die Benzol-V/aschlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird einmal mit 1 η-wässriger Natriumhydroxidlösung und zweimal mit V/asser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden in Gegenwart von Diäthyläther mit 10 ^iger wässriger Kaliumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von x-zeniger als ]5 angesäuert, dann wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,

man
wobei 4,o4 g eines Rückstands A erhält. Dann werden sämtliche vorangegangenen wässrigen Phasen vereinigt, mit Natriumchlorid gesättigt und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,92 g des Rückstands B erhält. Die Rückstände A und B werden vereinigt und an 1 kg mit Säure gewaschenem Silicagel (Mallinkrodt CC4), das als Aufschlämmung mit Benzol/äthylacetat (Volumenverhältnis 4:6) gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch unter Auffangen von 42 150 ml-Praktionen, 5 ^ 25O ml-Praktionen und dann 2 1-Praktionen eluiert. Das eluierende Gemisch wird ab Fraktion 57 in Benzol/-Ä'thylacetat (Volumenverhältnis 25:75) und ab Fraktion 96 für insgesamt 4 1 in 100 % Äthylacetat geändert, worauf mit 2 1 Methanol eluiert wird. Die Fraktionen 6l bis 98 werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton aufgeschlämmt und dann filtriert. Das Acetonfiltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diäthyläther (Volumenverhältnis 1:1) gelöst. Zu dieser Lösung wird überschüssiges

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Diazomethan in Diäthyläther zugegeben und das Geraisch wird nach beendeter Esterbildung bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,9 g eines gelben Öls erhält. Dieses wird an 500 g Silicagel chromatographiert, welches als Aufschlämmung mit Aceton/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 4:6) gepackt ist, wobei man mit 1 Liter Aceton/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 45:55) und dann mit Aceton/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 1:1) eluiert unter Auffangen von 110 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 26 bis 56 werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,36 g eines Rückstands erhält, der an 230 g Silicagel chromatographiert wird, welches nach Deaktivierung mit 100 ml Methanol/Chloroform (Volumenverhältnis 7*5:92,5) trocken gepackt wurde. Eluiert wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch unter Auffangen von 60 ml-Fraktionen. Die Fraktion 8 wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand (0,69 g) wird an 80 g Silicagel, welches nach Deaktivierung mit 80 ml Methanol/Chloroform (Volumenverhältnis 5:95) trocken gepackt wurde, erneut chromatographiert unter Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelsystem und Auffangen von 25 ml-Fraktionen. Die Fraktionen IJ bis 25 werden mit den Fraktionen 9 bis 15 der vorangehenden chromatographischen Säule vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,82 g cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF-j,-methylester erhält, IR-Absorption bei 3360, 1735* l600, 1495, 970, 750 und 700 cm"*¹; NMR-Peaks bei 7,18 (Singulett), 5*42 (Multiplett), und 3,61 (Singulett) 6. Dieser Mfethylestei» wird mit wässriger äthanolischer Natriumhydroxidlösung verseift, wobei man das cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGP_]jals freie Säure erhält.

Beispiel 2

cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE-j^ und dessen Methylester.

A. 2,7 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin werden zu einer Lösung von 0,306 g cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF-^-methylester in 10 ml Aceton bei -20 ⁰C unter trockenem Stickstoff

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zugegeben. Das Gemisch wird bei -20 ⁰C gehalten und die Reaktion wird durch Dünnschichtenehrornatographie an Silicagel mit Skellysolve B/Äthylaeetat (Volumenverhältnis 1:1) verfolgt. Nach etwa 2 1/2 Std. wird das Gemisch mit 32 ml auf -78 ⁰G vorgekühltem Diäthyläther verdünnt. Dieses Gemisch xvlrd zu 50 ml halbgesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung in einem Scheidetrichter zugegeben. Das resultierende Gemisch wird geschüttelt und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird viermal mit Diäthyläther extrahiert, die Extrakte und die organische Phase werden miteinander vereinigt, zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 40 C eingeengt. Der Rückstand wird (wie in Beispiel 1, Teil A beschrieben) zweimal mit Benzol azeotropiert, dann wird das Benzol bei "/ermindertem Druck abgedunstet, wobei man 4o8 mg eines blassgelben Öls erhält, welches die Disilylverbindung der Formel XXIV ist., worin A Methyl, Ξ trans-CH=CH-, R₁- Methyl, Rg und R Wasserstoff, CH -CHp- und s die Zahl 0 darstellen; R^ = 0,66 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel mit Äthylacetat/Skellysolve 1:1).

B. 0,43 ml Pyridin v/erden unter Rühren zu einer Lösung von 270 mg trockenem Chromtrioxid in 11 ml Methylenchlorid bei 25 ⁰C unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 2 Std. bei 25 ⁰C gerührt und dann auf 0 ⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,37 Millimol der Disilylverbindung gemäss Teil A in 1,5 ml Methylenchlorid zugesetzt und das Gemisch wird 10 Min. bei 0 °C gerührt. Dann wird das Gemisch auf eine 7*5 cm-Schicht aus Silicagel in einem Sinterglastrichter gegossen, wobei die Wände des Reaktionsgefässes mit zusätzlichem Methyienchlorid gespült v/erden und man die Spüllösung auf die Silicagel-Schicht aufgibt. Die Silicagel-Schicht wird dann mit I50 ml Äthylacetat gewaschen. Das FiItrat aus der Waschlösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in J ml Methanol gelöst und diese Lösung wird mit einer Lösung vermischt, welche 3*5 ml Wasser und

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0,4 ml Essigsäure enthält. Das resultierende Gemisch wird 45 Min. bei 25 ⁰C gerührt und dann zu einem Gemisch aus Eis, 13 ml 0,1 m-wässriger Natriumbisulfatlösung und 7 ml Diäthyläther zugegeben. Das Gesamtgemisch wird geschüttelt und die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird fünfmal mit je 7 ml Diäthyläther extrahiert« Diese Extrakte und die organische Phase werden vereinigt, nacheinander mit Wasser bis auf pH 5 bis 7 im Waschwasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Benzol azeotropiert (siehe Beispiel 1, Teil A) und dann bei vermindertem Druck und 25 ⁰C eingeengt, wobei man Ho mg eines Öls erhält. Dieses Öl wird an 12 g Silicagel chromatographiert, welches als Aufschlämmung gepackt wurde, und mit Äthylacetat eluiert unter Auffangen von 3*5 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 21 bis 40 werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 55 mg cis-4,S-Didehydro-rf-phenyl-lS,19,20-trinor-PGF^-methylester erhält; IR-Absorption bei 3400, 3020, 3OOO., 1735, 970 und 700 cm"¹; NMR-Peaks bei 7,21 (Singulett), 5,66 und 5,32 (beide Multiplett) und 3,6l (Singulett) 6.

Wiederholt man obige Verfahren unter entsprechenden Abwandlungen der Isolierungsverfahren, so kann man das cis-4,5~Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-tr inor-PGF-,, in Form der freien Säure in das cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20~trinor-PGE, in Form der freien Säure überführen. Ferner kann man den auf vorstehende Weise erhaltenen cis-4,5-Didehydro~17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE,-methylester nach dem Verfahren " 2 423 155 enzymatisch hydrolysieren.

PGE,-methylester nach dem Verfahren von Beispiel 28 der DOS

Beispiel 3

cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l3,19,20-trinor-PGA₁ Eine Lösung von 300 mg cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE-,, 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 η-Salzsäure wird

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bei 25 °C 5 Tage stehengelassen. Dann werden Natriumchloridlösung und Methylenchlorid/Diathyläther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgesondert, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei raan das eis—k₃ 5-Didehydro-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-PGA₁ erhält.

Beispiel 4

cis-4, 5-Didehydro-17-phenyl-l8_J 19, 20-trinor-PGB-j^

Sine Lösung von 200 mg cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGii·^ in 100 ml 50 ^igem wässrigem Äthanol, die etwa 1 g Kaliumhydroxid enthält, wird bei 25 C 10 Std* unter Stickstoff stehengelassen. Dann wird die Lösung auf 10 °C abgekühlt und mit 3 η-Salzsäure bei 10 C neutralisiert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, v/obei man das cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGB-, erhält.

Beispiel 5

cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19* 20-trinor-PGF_lß-methylester

Eine Lösung von 600 mg Natriumborhydrid in 10 ml eiskaltem Methanol wird zu einer Lösung von 1,3^· S cis-4,5~Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGS-, -methylester in 60 ml Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 0°C* j50 Min. gerührt. Dann werden 10 ml Aceton zugegeben und die Lösung wird mit verdünnter Essigsäure in Methanol schwach sauer gestellt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand

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wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der an 250 g Silicagel chromatographiert wird, welches mit 8 % Methanol in Methylenchlorid feucht gepackt und mit 500 ml Methylenchlorid durchspült wurde, wobei man mit 250 ml 5 %* 500 ml 6 %, 1000 ml 8 % und 250 ml 10 % Methanol in Methylenchlorid unter Auffangen von 25 ml-Fraktionen eluiert. Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19>20-trinor-PGB\i enthaltenden Fraktionen werden von das ß-Isomer enthaltenden Fraktionen abgesondert und letztere Fraktionen werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF_lß~methylester erhält.

Beispiel 6

cis-4,S-Didehydro-lS-methyl-lT-phenyl-lS, I9,20-trinor-PGF-,,, -PGS-,, -PGA₁,-PGB₁ und PGF_{1 ß} und deren Methylester

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des ^-Lactols der Formel XX, worin Mg CEU "OTHP, Ro und Rq Wasserstoff, R-,., den Tetrahydropyranylrest, E trans-CH=CH-, C_tH_2t -CH₂- und s die Zahl 0 bedeuten, anstelle des dort verwendeten T-Lactols, so erhält man den cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF-_L,-methylester und die freie Säure. Sodann werden nach den Verfahren der Beispiele 2, 3, 4 und 5 unter Verwendung der obigen PGF^-Verbindungen die Verbindungen cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE-, und dessen Methylester, cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl~l8,19,20-trinor-PGA^ cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-^XnOr-PGB₁ und cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF_lß und deren Methylester erhalten, wobei die Methylester der PGA- und PGB-artigen Verbindungen durch Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan gebildet werden.

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Beispiel 7

cis-4,5-Didehydro-l6,Ιό-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF-^, -PGE₁, -PGA-,, -PGB_n und PGF_{1 R} und deren Methylester

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des 7^-Lactols der Formel XX_-, worin Mg H I)THP, Rg und Rq Methyl, R.,, den Tetrahydropyranylrest, E trans-CH=CH-, C.H_o+_ -CH₀- und s die Zahl 0 bedeuten, so erhält man den

Xi cLXi d.

cis-4,5-Didehydro-lo,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF-, ,-

methylester und die entsprechende freie Säure. Sodann erhält man nach den Verfahren der Beispiele 2, 3> 4 und 5 unter Verwendung der obigen PGB^-Verbindungen die Verbindungen cis-4,5-Didehydro-l6, lö-dimethyl-l^-phenyl-lS, 19,20-trinor-PGE-j^ und dessen Methylester, cis-4,5-Didehydro-l£,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-, cis-4,5-Didehydro-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-

trinor~PGB_n und

18,19,20-trinor-PGBjo und deren Methylester, wobei die Methylester der PGA- und PGB-artigen Verbindungen durchUmsetzung der freien Säuren mit Diazomethan gebildet werden.

Beispiel 8

cis-4,5-Didehydro-l6-fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF-_L,, -PGE,, -PGA₁, -PGB₁ und -PGF _ und deren Methylester

Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des -y^-Lactols der Formel XX, worin M₂ H *ÖTHP, Rg Wasserstoff, R_Q Fluor, R₁, den Tetrahydropyranylrest, E trans-CH=CH-, C.Hoi. -CH₀- und s die Zahl 0 bedeuten, so erhält man den cio-4,5-Didehydro-l6-fIuor-17-pheny35-l8,19,20-trinor-PGF^- methylester und die entsprechende freie Säure. Sodann erhält man nach den Verfahren der Beispiele 2, J), K und 5 aus den obigen ₁-Verbindungen die Verbindungen cis-4,5-Didehydro-l6-fluor-

17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₁ und dessen Methylester, cis-4,5-Didehydro-l6-fIuor-17-phenyl-l8,19,20-trInOr-PGA₁, cis-4,5-

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Didehydro~l6-fIuor-17-phenyl-l8,19,20-^InOr-PGB-, und eis-Λ, 5-Didehydro-l6-fluor-17-phenyl-l3,19,20-trinor-PaF_lß und deren Methylester, wobei die Methylester der PGA- und PGB-artigen Verbindungen durch Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan gebildet v/erden.

Beispiel 9

₁, ₁, -PGB₁ und -PC-F₁₀ und deren Methylester

Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des Jf-Lactols der Formel XX, worin M₂ H ΌΤΗΡ, Ro und R„ Wasserstoff, R-,, den Tetrahjdropyranylrest, E -CHpCH₂-, C,H_OA. -CH₀- und s die Zahl O bedeuten, so erhält man den cis-4,5-Didehydro-13, l^-dihydro-^-phenyl-ie, 19,20-trinor-PGF-, .-methylester und die entsprechende freie Säure. Sodann erhält man nach den Verfahren der Beispiele 2, ~5, 4 und 5 bei Verwendung der obigen PGF^-Verbindungen die Verbindungen cis-4,5-Didehydro-13,l4-dlhydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₁ und dessen Methylester, cis-4,5~Didehydro-r3,l4-dihydro-17-phenyl-l8,19,20-

cis-4,5-Didehydro-15,l4-dihydro-17-phenyl-l8,19,20-₁ und cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-, _ß und deren Methylester, wobei die Methylester der PGA- und PGB-artigen Verbindungen durch Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan gebildet werden.

Ferner ergeben nach den Verfahren der Beispiele 1, 2, 5* ^ und sämtliche ^-Lactole der Formel XX, die in der DOS 2 42^ I55, zum Beispiel in Beispiel 33 beschrieben sind, und sämtliche y^-Lactol der Formel XX, die auf vorstehende V/eise aus Halogeniden gemäss der DOS 2 154 J5O9, zum Beispiel Tabelle 1, hergestellt werden, die entsprechenden cis-4,5-Didehydro-PGE_]L, -PGF-^, -PGF , -PGA und -PGB₁-Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI. Sämtliche dieser Y-Lactole ergeben ferner bei der Hydrierung ent-

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sprechende /-Lactole XX, worin E -CHgCH₂- bedeutet, und sämtliche dieser letztgenannten /-Lactole können nach den Verfahren der Beispiele 1, 2, ~$, 4 und 5 in die entsprechenden ^W , -PGF

_lß,

und PGB₁-Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI umgewandelt werden.

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Claims

Patentansprüche:

1. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

— C— C— C _tH_s t V^_r

M Rg ' · " I

worin M einen Rest der allgemeinen Formeln Rp OH oder R₂ OH bedeutet, worin R₂ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest darstellt,

E einen Rest der Formeln trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-bedeutet,

Rg ein Wasserstoffatom ist und

Rq ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Fluorätom darstellt oder

Rg und Rq beide einen Methylrest oder beide ein Fluoratom bedeuten, wobei wenn R₂ einen Methylrest oder einen fithylrest bedeutet, keiner der Reste Rg und Rq einen Methylrest darstellt,

C. H₂^ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen dem Rest -CRgRq- und dem Ring darstellt, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel-OR-, bedeutet, wobei R-, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und

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s O, 1, 2 oder 3 ist, wobei nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als Alkyl haben, und ^^w'die Verknüpfung des Hydroxyrestes an den Ring in λ- oder ß-Konfiguration anzeigt ,

oder eine racemische Form dieser Verbindung und das Enantiomere derselben.

2J Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

COOR₁

E— C-C-C_tH_2t—^ M R₉

worin M einen der fünf carbocyclischen Reste

HO-.

HO

HO

darstellt,

R- ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch I₃ 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis h Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt,

609851 /0965.

ORIGINAL INSPECTED

M einen Rest der Formel R₀ OH oder R₀ OH bedeutet, worin R₂ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest bedeutet,

E einen Rest der Formeln trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-bedeutet,

Rg ein Wasserstoffatom und

Rq ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Fluoratom bedeuten oder

Ro und Rq beide einen Methylrest oder beide ein Fluoratom bedeuten, wobei wenn R₂ einen Methylrest oder einen Äthylrest darstellt, keiner der Reste Rg und Rg einen Methylrest bedeutet,

C, Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen dem Rest -CRgRg- und dem Ring bedeutet, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR^₄ wobei R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt und s 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als Alkyl besitzen, oder eine racemische Form dieser Verbindung und das Enantiomere derselben, sowie Alkanoate mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und pharmakologisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, wenn R., der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Meinen Rest der Formel

HO

bedeutet.

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!, worin ,χ/ eil

Verbindung nach Anspruch 2, worin Jyeinen Rest der Formel

HCk

HO

bedeutet.

5. Optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 3, worin E trans-CH=CH-, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, M einen Rest der Formel

Rg OH , wobei R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- " rest darstellt, s 0 oder 1, T, wenn, vorhanden, ein Chloratom, ein Fluoratom oder einen Trifluormethylrest, Rg und Rq Wasserstoffatome und C^Hg^ einen Rest der Formeln -CHp- oder -CHpCHp- bedeuten, und die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben, wenn R-, der Formel ein Wasserst off atom bedeutet.

6. Optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 3, worin E trans-CH=CH-, R^ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, M einen Rest der Formel

H OH, s 0 oder 1, T, wenn vorhanden, ein Chloratom, ein Fluoratom oder einen Trifluormethylrest, Rg und Rq Methylreste oder Ro ein Wasserstoffatom und Rq ein Fluoratom und C_tH_2t einen Rest der Formeln -CH₂- oder -CHpCH₂- bedeuten und die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben, wenn R>, der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.

609851/096 5.

2623133

7. Cis-4,5~Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₁, als Verbindung nach Anspruch 5₃ worin R₁, Rp, Rg und Rq Wasserstoffatome, s 0 und C.H_2t den Rest der Formel -CHpbedeuten.

8. Cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₁~ methylester,als Verbindung nach Anspruch 5, worin R₁ einen Methylrest, R₂, Rg und Rq Wasserstoffatome, s 0 und C.Hp. einen Rest der Formel -CHp- bedeuten.

9. Cis-ⁱ},5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₁, als Verbindung nach Anspruch 5, worin R-, Ro und Rg Wasserstoffatome, R₂ einen Methylrest, s O und C^Hp. einen Rest der Formel -CH₂- bedeuten.

10. Cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE^-methylester, als Verbindung nach Anspruch 5, worin R₁ und R₂ Methylreste, Rg und R_Q Wasserstoffatome, s O und C. H_2t einen Rest der Formel -CH₂- bedeuten.

11. Optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 4, worin E trans-CH=CH-, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, M einen Rest der Formel

R₂ OH, wobei R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, s O oder 1, T, wenn vorhanden, ein Chloratom, ein Fluoratom oder einen Trifluormethylrest, Rg und R_Q Wasserstoffatome und C.H₂- einen Rest der Formeln -CHp- oder -CH₂CHp- bedeuten und die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

12. Optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 4, worin E trans-CH=CH-, R₁ ein V/asserstoff atom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, M einen Rest der Formel

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H OH, s 0 oder 1, T₃ wenn vorhanden, ein Chloratom, ein Fluoratom oder einen Trifluormethylrest, Rg und Rq Methylreste oder Ro ein Wasserstoffatom und Rq ein Fluoratom und C_tH_2t einen Rest der Formeln -CHp- oder -CHpCHpbedeuten und die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben, wenn R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.

13· Cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF- _, als Verbindung nach Anspruch 11, worin R-, Rp, Rg und R« Wasserstoffatome, s O und C.H₀. einen Rest der Formel -CH₂- bedeuten.

14. Cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF_1<ilmethylester, als Verbindung nach Anspruch 11, worin R-einen Methylrest, R₂, Rg und R_Q Wasserstoffatome, s O und ^t^H2t ^e^-^nen R^es^ der Formel -CH₂- bedeuten.

15. Cis-Ί,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19_S20-trinor-PGF^^ , als Verbindung nach Anspruch 11, worin R-, Ro und Rq Viasserstoff atome, R₂ einen Methylrest, s O und C_tHp_t einen Rest der Formel -CH₂- bedeuten.

16. Cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF^^-methylester, als Verbindung nach Anspruch 11, worin R- und R₂ Methylreste, Rg und Rq Wasserstoffatome, s O und C.Hp. einen Rest der Formel -CH₂- bedeuten.

17. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

E— C— C— C_tHat

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2623133

- 6l -

worin M Rp OH oder R₂ OH, wobei R„ ein v/asserstoffatom, einen Methyl- oder äthylrest bedeutet, E trans-CH=CH- oder -CH Cu.-, Rg ein Wasserstoffatom und R» ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Fluoratom oder Rg und R_Q beide Methylreste oder beide Fluoratome bedeuten, unter der Maßgabe, daß weder Ro noch Rq Methylreste sind, wenn R_p einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, worin ferner -C_4-H₀.- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 "Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRnRg- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR , worin R ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, oder einer racemischen Form dieser Verbindung und ihres Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

(^a) ein optisch aktives g'-Lactol der Formel

r\

ρ η' E-C-e—C_tH_2t
R13Ο I 1

ns Ra

oder eine racemische Form dieses ^f-Lactols und sein Enantiomeres, worin R₁, eine entfernbare Schutzgruppe,M₂

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2 ^13 ^oder ^p ^l V wobei R„ und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und *^/ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in <£- oder ß-Konfiguration

darstellen, und

^{Ej s und T die vors}tehend

angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkoxymethylentriphenylphosphoran der Formel (CgH,- KP=CHOR., worin R₁, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, einer Wittig-Alkylierung unterwirft,

(b) das dabei erhaltene Enolätherprodukt cyclisiert, den dabei erhaltenen «y-Laetolalkylather zum entsprechenden cT-Lactol hydrolysiert und

(^c) das dabei erhaltene cf-Lactolprodukt mit einem Carboxypropylentriphenylphosphoran der Formel

P=CH-(CH₂)₂-COOH einer Wittig-Alkylierung unterwirft

18. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

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M R OH oder R„ OH, worin Rp ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest ist, E trans-CH=CH- oder -CHpCHp-, Rq ein Viasserstoff atom und R_q ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Fluoratom oder R₀ und R„

ο y

beide Methyl- oder Fluoratome, unter der Maßgabe, daß weder R^ noch R_q Methylreste sind, wenn R_? einen Methylrest oder Äthylrest bedeutet, ~^c _t ^H ₂t~ ^e^-^ne Valenzbildung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRgRg- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom oder Chloratom, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR -, worin R ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sindjoder einer racemischen Form dieser Verbindung und ihres Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) die 11-OH- und 15-OH-und die Carboxylgruppe, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, einer optisch aktiven Verbindung der Formel

HO

oder einer racemischen Form dieser Verbindung und ihres Enantiomeren, worin R₁, R₃, Rg, R_qJ ^c _t ^H ₂t^{s E}» ^M» ^{s und T} die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, selektiv silyliert,

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- en -

(b) die 9-OH-Gruppe der dabei erhaltenen Verbindung zur Oxogruppe oxidiert und

(c) aus dem dabei erhaltenen Produkt die Silylgruppen durch Hydrolyse entfernt.

19. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

worin FL ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, •Ν .Λ

M R„ OH oder FL OH, wobei R₂ ein Wasserstoff atom, ein Methyl- oder Äthylrest ist, E trans-CH=CH- oder -CH₂CH₃-, Rg ein Wasserstoffatom und R_q ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Fluoratom oder Rg und R„ beide Methylreste ) wenn Rp einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, -C.H^,- eine Valenzbindung oder einen Älkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen zwischen -CR₀R₀- und dem Ring, T einen Alkylrest mit

8 9

1 bis h Kohlenstoffatomen, ein Fluor- oder Chloratom, den Trifluor-

) oder beide Fluoratome, unter der Maßgabe, daß weder Rg noch R_q Methylreste sind,

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r.echylrest oder einen Rest -OR , worin R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, oder einer racemischen Form dieser Verbindung und ihres Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

oder eine racemische Form dieser Verbindung und ihr Enantiomeres,

worin R₁, R₃, Rg, R_g, ^c _t ^H _2t>

^{s und} ^

^vorstehend ange

gebene Bedeutung besitzen, sauer dehydratisiert.

20. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

Έ—c—C—CtHat
ft 'Rs

worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis

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-6S-

Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M R

OH

oder R,'

X einen

OH, wobei R„ ein Wasserstoffatom,/Methyl- oder

Äthylrest ist, E trans-CH=CH- oder -

-, Rg ein Wasser-

Stoffatom und R_q ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Fluoratom oder Rg und R_q beide Methylreste oder beide Fluoratome, unter der Maßgabe, daß weder Rn noch R_q Methylreste sind, wenn R„ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, -C Hp,- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRgRg- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluor- oder Chloratom, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR -, wobei R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl ver- · schieden sind, oder einer racemischen Form dieser Verbindung und ihres Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formeln

E— C—C— C_tH_2t"

oder

E—C—C-Ct Hat

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oder eine racemische Form dieser Formeln und ihrem Enantio-

meren, worin

^E>

^{S und T die vorstenend}

angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Base, deren wäßrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 besitzt, dehydratisiert bzw. umlagert.

21. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

E—C—C—CtH_2t

worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl-

rest, M R₂ OH oder R₂ OH, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest ist, E trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-, Rg ein Wasserstoffatom und R_g ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein Fluoratom oder R_ß und R„ beide Methylreste oder beide Fluoratome, unter der Maßgabe, daß weder Rg noch Rq Methylreste bedeuten, wenn R₂ ein Methyl- oder Äthylrest ist, -C.H_O.- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

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zwischen -CRgR«- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, ein Fluor— oder- Chloratom, den Trifluormethylrest oder einsn Rest -OR--, worin R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und worin '"v/die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in <£- oder ß-Konfiguration bezeichnet, oder einer racemischen Form dieser Verbindung und ihres Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer optisch aktiven Verbindung der Formel

^COOR₁

— C—C— CrH=*- ν' ^)

C-

-οι

R₉

oder einer racemischen Form dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R., Rg, R_g, ^c _t ^H _2t, E, M, s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die C-9-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe referiert»

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

' * η a g ε

. ί· «5 ö w y