DE2850304A1 - Prostacyclinzwischenprodukte und -analoge - Google Patents

Description

Henkel, Kern, Feiler £r Hänzel

285O3OA

Patentanwälte

Registered Representatives before the „

TW^ "office.

THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex- 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

2 0. NOV, 1878 TUC 3666

Prostacyclinzwischenprodukte und -analoge

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" ill·

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue strukturelle und pharmakologische Analoge von Prostacyclin (PGI₂) und 5,6-Dihydroprostacyclin (PGI₁), insbesondere prostacyclinartige Verbindungen, bei denen vom C-6 zum C-7 eine endocyclische Doppelbindung vorhanden 1st.

Bei Prostacyclin handelt es sich um eine bei Säugetierarten endogen gebildete Verbindung, die strukturell und biosynthetisch mit den Prostaglandinen (PG¹en) verwandt ist. Das Prostacyclin besitzt die folgende Strukturformel und Atomnumerierung:

COOH

Das 5,e-Dihydroprostacyclin besitzt folgende Strukturformel und Atomnumerierung:

COOH

II

Eine Betrachtung der Formeln I und II zeigt, daß Prostacyclin und S^-Dihydroprostacyclin (PGI₁) in struktureller Beziehung zu PGF2_at dem folgende Strukturformel und Atomnumerierung:

III

zukommt, stehen.

Im Hinblick auf die Formel III können Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin trivial als Derivate PGF-artiger Verbindungen bezeichnet werden. Folglich läßt eich Prostacyclin trivial als 9-Deeoxy-6,9a-epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGF₁ und 5,6-Dihydroproetacyclin als 9-Deaoxy-6,9a-epoxy-PGF₁ bezeichnen. Bezüglich der verwendeten Beschreibung des geometrischen Stereoisomerismus sei auf Blackwood und Mitarbeiter in "Journal of the American Chemical Society", Band 90, Seite 509 (1963) verwiesen. Hinsichtlich einer Beschreibung des Prostacyclins und seiner strukturellen Identifizierung sei auf Johnson und Mitarbeiter in "Prostaglandins", Band 12, Seite 915 (1976) verwiesen.

Aus Bequemlichkeitsgründen werden die hier und im folgenden beschriebenen neuen Prostacyclinanalogen nach dem auf dem einschlägigen Fachgebiet anerkannten trivialen Nomenklatursystem fUr Prostaglandine von N.A. Nelson in "Journal of Medicinal Chemistry", Band 17, Seite 911 (1974) bezeichnet. Folglich werden sämtliche der neuen Prostacydinderivate als 9-Desoxy-PGF«. ^artige Verbindungen oder anders und vorzugsweise als PGI^- oder PGIg-Derivate bezeichnet.

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In den angegebenen und noch folgenden Formeln zeigen gestrichelte Linien an Irgendwelchen Ringen in α-Konfiguration (d.h. unterhalb der Ebene des betreffenden Rings) hängende Substituenten an. Durchgezogene Linien an irgendwelchen Ringen deuten auf in ß-Konfiguration (oberhalb der Ebene der betreffenden Ringe) hängende Substituenten hin. Wellenlinien (~-0 deuten darauf hin, daß die entsprechenden Substituenten entweder in α- oder ß-Konfiguratlon oder als Mischung von α- und ß-Konfiguratlon vorliegen..

Der Seitenketten-Hydroxyrest am C-15 in den angegebenen Formeln befindet sich entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln in S- oder R-Konfiguration (vgl. "J. Chem. Ed.ⁿ, Band 41, Seite 16, (1964)). Ferner sei auf "Nature", Band 212, Seite 38 (1966) verwiesen. AaO findet sich eine Diskussion über die Stereochemie von Prostaglandinen. Diese Diskussion gilt auch für die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung. Ausdrücke, wie C-2, C-15 und dergleichen, beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin oder Prostacyclinanalogen, welches in der Stellung entsprechend der Stellung derselben Zahl bei PGFo<x ^oder Prostacyclin (vgl. die angegebene Numerierung) steht.

Die Moleküle von Prostacyclin und der neuen, asymmetrischen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung besitzen jeweils mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form und in jeweils zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen, vorkommen. Wie dargestellt, entspricht die Prostacyclinformel dem endogen in Säugetiergewebe produzierten Prostaglandin. Insbesondere sei auf die Stereokonfiguration am C-8 (α), C-9 (α), C-11 (α), und C-12 (ß) von endogen gebildetem Prostacyclin verwiesen. Das Spiegelbild der angegebenen Prostacyclin-

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formel entspricht dem anderen Enantiomeren. Die racemischen Prostacyclinformen enthalten eine gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, so daß die angegebene Formel I und ihr Spiegelbild nötig sind, um das entsprechende racemische Prostacyclin korrekt wiederzugeben.

Aus Bequemlichkeitsgründen bedeutet die Benutzung des Ausdrucks »Prostaglandin« ("PG") oder "Prostacyclin" ("PGI₂") die optisch aktive Form des Prostaglandins bzw. Prostacyclins. Hierbei wird auf dieselbe absolute Konfiguration, wie sie aus Säugetiergewebe erhaltenes PCF₂₀₁ aufweist, Bezug genommen.

Der Ausdruck "prostaglandinartiges" oder "prostacyclinartiges" (PG-artiges oder PGI-artiges) Produkt bezieht sich hier und im folgenden auf sämtliche beschriebenen monocyclischen und bicyclischen Cyclopentanderivate, die auf mindestens einem pharmakologischen Anwendungsgebiet, auf dem sich auch die Prostaglandine oder das Prostacyclin als wirksam erwiesen haben, zum Einsatz gelangen können.

Die abgebildeten Formeln, die ein prostaglandin- oder prostacyclinartiges Produkt oder ein bei ihrer Herstellung verwertbares Zwischenprodukt darstellen, geben Jeweils das spezielle Stereoisomere des prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende, aus Säugetiergewebe erhaltene Prostaglandin oder Prostacyclin aufweist, oder das spezielle Stereoisomere des Zwischenprodukts, das bei der Herstellung der genannten Stereoisomeren der prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkte zum Einsatz gelangen kann, wieder.

Der Ausdruck "Prostacycllnanaloges" wird hier und im folgenden für dasjenige Stereoisomere eines prostacyclinartigen Pro-

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- S3

dukts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus Säugetiergewebe erhaltenes Prostacyclin aufweist, oder eine Mischung mit dem betreffenden Stereoisomeren und dessen Enantiomeren verwendet. Insbesondere dann, wenn im vorliegenden Falle eine Formel zur Wiedergabe eines prostacyclinartigen Produkts dient, bezieht sich der Ausdruck "Prostacyclinanaloges" auf eine Verbindung der betreffenden Formel oder eine Mischung der betreffenden Verbindung und deren Enantiomeren·

Neben der prostacyclinbeschreibenden Literaturstelle gibt es eine weitere Literaturstelle von C. Pase-Asiak und L.S* Wolfe ("Biochem.", Band 10, Seite 3657 (1971)), in welcher bestimmte Positionsisomere des Prostacyclins, nämlich 7,8-Didehydrp-PGI.j und 8,9-Didehydro-PGI.., beschrieben sind. Ein weiteres Positionsisomeres des Prostacyclins, nämlich trans-4,5-Didehydro-PGI₁, 1st aus Nicolaou und Mitarbeiter in "J.C.S. Chem. Comm.^M, 1977, Seiten 331 bis 332 und Corey und Mitarbeiter in «J.A.C.S«, Band 99, Seiten 2006 bis 2008 (1977) bekannt geworden. Diese drei Positionsisomeren zeigen folgende Strukturformeln:

COOH

IV

COOH

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coon

VI

Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclinzwischenprodukte der Formel:

Zi-X₂

1 -A2

, -C —C-R₇

Rib M₅L₁

worin bedeuten:

Z₁ (1) -(CH₂)_g-(CH₂)₂-CH₂- oder (2) -(CH₂)_g-(CH₂)₂-CF₂-, worin g = 1 , 2 oder 3;

R₁Q ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxymethylrest mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen;

Y₁ (1) trans-CH-CH-,
(2) cis-CH-CH,

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(3) -CH₂CH₂- oder

(4) -CSC;

N.

^R5 ^0R12 ^{oder R}5

worin Rc für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht und R₁₂ einen Alkanoylrest mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen darstellt;

R,, R-, % oder ein Gemisch aus

R₃ R₄ und R₃ R₄,

worin R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen können, wobei gilt, daß einer der Reste R, und R₄ nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

(1) einen Rest der Formel -COOR₂, in welcher R₂ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 KohlenstoffatomfenX einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen mit 1,2 oder 3 Chloratom(en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:

Il

(a) —NH-CR₂₅

0
Il

(b) -0-C-R₂₆

(c) —O-C-^z 7—R₂₇ oder

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(d) -CH=N-NHC-NH₂

worin R₂C einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamldophenyl- oder -NH₂-ReSt darstellt, R₂^ für einen Methyl-, Phenyl-, -M₂- oder Methoxyrest steht und R₂₇ ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest bedeutet, substituierten Phenylrest, einen Fhenacylrest, d.h. einen Rest der Formel: ο

^ einen in p-Stellung durch ein Chloroder Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OC-C H₂ -CH^, worin ρ = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;

(3) einen Rest der Formel -CHpNL₂L,, worin L₂ und L·, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen, oder

(4) einen Rest der Formel -COL^, in welcher L^

(a) einen Aminorest der Formel -NRp₁R₂₂* worin R₂₁ und R₂₂ für

(1) Wasserstoffatome,

(2) Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Koh

lenstoff atom (en) ,

(3) Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich Kohlenstoffatomen,

(4) Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

(5) Phenylreste,

(6) mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen), Hydroxyrest(en), Carboxyrest(en),

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Alkoxycarbonylrest(en) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(en) substituierte Phenylreste,

(7) Carboxyalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

(3) Carbamoylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

(9) Cyanoalkylreste mit 1 bis einschließlich

4 Kohlenstoffatom(en),

(10) Acetylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

(11) Benzoylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

(12) mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en), Hydroxyrest(en), Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Carboxyrest(en), Alkoxycarbonylrest(en) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen) oder Nitrorest(en) substituierte Benzoylalkylreste,

(13) Pyridylreste,

(14) mit 1, 2 oder 3Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) oder Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierte Pyridylreste,

(15) Pyridylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

(16) mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(en) oder Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) substituierte Pyridylalkylreste,

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(17) Hydroxyalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en),

(18) Dihydroxyalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder

(19) Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en)

stehen und wobei gilt, daß höchstens einer der Reste Rp₁ und Rp₂ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest darstellt,

(b) einen Cycloaminorest der Formeln:

CI

R₂₁

₂₂

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NR₂₁ -N

₂₂

R-,

'21

oder

^ «22

worin R₂₁ und R₂₂ die angegebene Bedeutung besitzen,

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR₂^COR₂₁, worin R₂, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ die angegebene Bedeutung besitzt,

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -HR₂₅SOpR₂₁, worin R₂₁ und R₂^ die angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) einen Hydrazinrest der Formel -NR₂JR₂^, worin R₂, die angegebene Bedeutung besitzt und R₂^ für einen Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂ der angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest

, der angegebenen Definition steht,

(2) -(CH₂)_h—<f

Oder

(3) -0

worin bedeuten:

m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5; h eine ganze Zahl von O bis einschließlich 3; s O, 1, 2 oder 3 und

T ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en), wobei gilt, daß höchstens zwei Reste T für andere Reste als Alkylreste stehen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Prostacyclinanaloge der Formel:

Z₁-X₁

YC C-R

^Re ^Mi ^Li

worin Y-, Z₁, L₁ und Ry die angegebene Bedeutung besitzen, X₁ (1) für einen Rest der Formel -COOR₁₀, worin R₁₀ dem Rest Rp entspricht oder ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch akzeptables Kation darstellt,

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH,

(3) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L,, ^νοϊ**^{η L}? ^xjn^^L **3 die angegebene Bedeutung besitzen, oder

(4) einen Rest der Formel -COL^, worin L^ die angegebene Bedeutung besitzt,

steht,
M₁ für einen Rest der Formeln:

R₅ OH oder R₅ OH

worin R₅ einem Wasserstoffatom oder einem Methylrest entspricht, steht und

ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest bedeutet.

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Aufgrund ihrer endocyclischen Doppelbindung werden die neuen Prostacyclinzwiachenprodukte oder -analogen der angegebenen Formeln sämtliche als 6,7-Didehydro-PG^-artige Verbindungen bezeichnet.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der angegebenen Formeln, worin Z₁ für -(CH₂) -(CHg)₂-CF₂- steht, werden als 2,2-DIfIuOr-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet.

Venn g = 2 oder 3» werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zusätzlich noch als 28-HOmO-PGI₁-artige oder 2a,2b-Dihomo-PGI^-artige Verbindungen bezeichnet. In diesem Falle wird der zusätzliche Methylen- oder Äthylenrest zu Nomenklaturzwekken so angesehen, als ob er zwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-3 eingefügt worden wäre. Weiterhin werden solche zusätzlichen Kohlenstoffatome von C-2 nach C-3 zählend als C-2a und C-2b bezeichnet.

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung, bei denen Rg für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethylrest steht, werden als 11 -Desoxy-PGI., - oder 11-Desoxy-11-hydroxymethyl-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn darüber hinaus Y₁ cis-CH«=CH-, -CH₂CH₂- oder -C^c- ist, werden die neuen Verbindungen als 13-CiS-PGI₁-, 13,i4-Dihydro-PGI₁- oder 13,14-Didehydro-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet.

Diejenigen neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der angegebenen Formel, bei denen M₁ den Formeln:

OH oder R₅ OH

entspricht und Rc für einen Methylrest steht, werden als 15 Methyl-PGI.|-artige Verbindungen bezeichnet.

Mit Ausnahme der beschriebenen 13-CiS-PGI₁-artigen Verbindungen werden sämtliche der beschriebenen Verbindungen mit einem Hydroxyrest in ß-Konfiguration am C-15 zusätzlich als 15-Epi-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet. Von den erfindungsgemäßen 13-CiS-PGI₁-artigen Verbindungen werden lediglich diejenigen mit einem Hydroxyrest in α-Konfiguration am C-15 als 15-Epi-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet. Die Grundlage für dieses Nomenklatursystem bezüglich der natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 ergibt sich aus der US-PS 4 016 184.

Wenn R« für einen Rest der ^Formel -(CHp)-CH, mit m in der angegebenen Definition steht, werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als 19,20-DInOr-PGI₁-, 20-NOr-PGI₁-, 20-Methyl-PGI₁- bzw. 20-Äthyl-PGI-,-artige Verbindungen bezeichnet, wenn a» 1, 2, 4. oder 5.

Wenn R~ für einen Rest der Formel:

mit T und s in den angegebenen Bedeutungen steht und keiner der Reste R-, und R^ einen Methylrest darstellt, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als lö-Phenyl-IYiiejiS^O-tetranor-PG^-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s » 0. Wenn s «1,2 bzw. 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-t«tranor-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt oder beide Reste Rj und R^ für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden Verbindungen mit R₇ in der kurz vorher definierten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-i8,i9,20-trinor-PGI₁-, 16-Methyl-16-Phenyl- oder 16-Methyl- oder i6-(substi-

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tuiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI.,-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn PU für einen Rest der Formel:

-CH·

(T)

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 17-Phenyl-18,i9,20-trinor-PGI^-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s « 0. Wenn s = 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI,,-artige Verbindungen bezeichnet.

für einen Rest der Formel:

(CH₂)o-

(T)

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemäöen Verbindungen als 18-Phenyl~19,20-dinor-PGI^-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s « 0. Sofern s=1,2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 18- (substituiertes Phenyl) -19,20-dinor-PGI.j -artige Verbindungen bezeichnet.

für einen Rest der Formel:

(T)

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mit T und a in der angegebenen Bedeutung steht, werden die' neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 19~Phenyl-20-nor-PGI.. ■ artige Verbindungen bezeichnet, sofern s » O. Venn s « 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 19- (substituiertes Phenyl)~20-nor-PGI^-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn Ry für einen Rest der Formel:

— 0

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht und keiner der Reste R-, und R^ einen Methylrest darstellt, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als i6-Phenoxy-17,i8,19,20-tetranor-PGI,.-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s » 0. Wenn s a 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als "Ιοί substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI^-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R, und Ra einen Methylrest darstellt oder beide Reste R* und Ra für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden Verbindungen mit Ry in der kurz vorher gegebenen Definition als 16-Phenoxy- bzw. 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor-PGI..-, 16-Methyl-16-phenoxy- bzw. 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor-PGI-j -artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn' mindestens einer der Reste R, und R^ eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweist, dann werden (mit Ausnahme der bereits diskutierten 16-Phenoxy- bzw. 16-Phenylverbindungen) die derart beschriebenen Verbindungen als 16-Methyl-PGI^-artige (einer und lediglich einer der Reste R-, und R^ steht für einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-PGI^-artige (die Reste R,

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und R^ stehen beide für Methylreste), 16-FIuOr-PGI₁-artige (einer und lediglich einer der Reste fU und Rr steht für ein Fluoratom) bzw. 16,16-DIfIuOr-PGI₁-artige (beide Reste R, und R^ stehen für Fluoratome) Verbindungen bezeichnet. Von denjenigen Verbindungen, bei denen die Reste R, und R» voneinander verschieden sind, enthalten die entsprechenden Prostaglandinanalogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16, weswegen zwei epimere Konfigurationen möglich sind (16S) und (16R). Unter die Erfindung fällt auch das C-16-Epimerengemisch (16RS).

Wenn X₁ für einen Rest der Formel -CHgOH steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGI^-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn X₁ für einen Rest der Formel -COL^ steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als PGI₁-artige Amide bezeichnet. Wenn ferner X₁ für einen Rest der Formel -COOR₁Q steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als PGI₁-artige Ester bzw. PGI₁-artige Salze bezeichnet.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylreste oder deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen sind einschließlich alkylsubetituierter Cycloalkylreste Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3»4-Triäthyl cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethyl-cydopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-,

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- yö -

4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Fhenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-reste.

Beispiele für mit 1 bis 3 Chloratom(en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.

Beispiele für Reste der Formel:

worin T für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) oder ein Fluor- oder Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) steht und s = 0, 1, 2 oder 3, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als Alkylreste besitzen, sind Phenyl-, (ο-, m- oder p-)-Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trlmethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-(tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder

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3,5-)Difluorphenyl-, (ο-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-^chlorp-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3 * 5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-_f 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)lethoxyphenyl- _f (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-D±chlor-(5- oder 6-)methylphenylreste.

Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (X₁ β -COOR₁₀, R-jo ^a P-substituiertes Phenyl) sind p-Acetamidophenyl-, p-Benzamidophenyl-, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenyl-, p-(p-Benzamldobenzamido)-phenyl-, p-Amidocarbonylamldophenyl-, p-Acetylphenyl-, p-Benzylphenyl-, p-Amidocarbonylphenyl-, p-^Methoxycarbonylphenyl-, p-Benzoyloxyphenyl-, p-(p~Aoetamidobenzoyloxy)-phenyl- und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

Beispiele für die neuen erfindungsgemäßen Prostacyclinamide (d.h. X₁ = -COL₄) sind:

(1) Amide, die unter Alkylaminoreste der Formel -NRp₁R₂2 fallen, nämlich Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl- und n-Dodecylamid sowie deren Isomere. Weitere Beispiele sind Dimethyl-, Dläthyl-, Di-n-propyl-, Di-n-butyl-, Methyläthyl-, Methylpropyl-, Methylbutyl-, Äthylpropyl-, Äthylbutyl- oder Propylbutylamid. Amide, die unter Cycloalkylaminoreste fallen, sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,3-Diinethylcyclopentyl-, 2,2-Dlmethylcyclopentyl-, 2-Methylcyclopentyi-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, N-Methyl-N-cyclobutyl-, N-Methyl-N-cyclopentyl-, N-Methyl-N-

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- ,20 -

NACHOiERQGHT

cyclohexyl-, N-Äthyl-N-cyclopentyl-, N-Methyl-N-cyclohexyl-, Dicyclopentyl-, und Dicyclohexylamid. Amide, die unter Aralkylaminoreste fallen, sind Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenyläthyl-, N-Methyl-N-benzyl-, und Dibenzylamid. Amide, die unter substituierte Phenylaminoreste fallen, sind p-Chlor-, m-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 2,4,6-Trichlor-, m-Nitro-, p-Nitro-, p-Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, p-Hydroxymethyl-, p-Methyl-, m-Methyl-, p-Äthyl-, tert.-Butyl-, p-Carboxy-, p-Methoxycarbonyl-, o-Carboxy- und o-Hydroxyanilid. Amide, die unter Carboxyalkylaminoreste fallen, sind Carboxymethyl-, Carboxyäthyl-, Carboxypropyl- und Carboxybutylamid. Amide, die unter Carbamoylalkylaminoreste fallen, sind Carbamoylmethyl-, Carbamoyläthyl-, Carbamoylpropyl- und Carbamoylbutylamid. Amide, die unter Cyanoalkylaminoreste fallen, sind Cyanomethyl-, Cyanoäthyl-, Cyanopropyl- und Cyanobutylamid. Amide, die unter Acetylalkylaminoreste fallen, sind Acetylmethyl-, Acetyläthyl-, Acetylpropyl- und Acetylbutylamid.

Amide, die unter Benzoylalkyl-

aminoreste fallen, sind Benzoylmethyl-, Benzoyläthyl-, Benzoylpropyl- und Benzoylbutylamid. Amide, die unter substituierte Benzoylalkylaminoreste fallen, sind p-Chlorbenzoylmethyl-, m-Chlorbenzoylmethyl-, 2,4-Dichlorbenzoylmethyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethyl-, m-Nitrobenzoylmethyl-, p-Nitrobenzoylmethyl-, p-Methoxybenzoylmethyl-, 2,4-Dimethoxybenzoylmethyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethyl-, p-Hydroxymethylbenzoylmethyl-, p-Methylbenzoylmethyl-, m-Methylbenzoylmethyl-, p-Äthylbenzoylmethyl-, tert.-Butylbenzoylmethyl-, p-Carboxybenzoylmethyl-, m-Methoxycarbonylbenzoyl-, o-Carboxybenzoy!methyl-, o-Hydroxybenzoylmethyl-, p-Chlorbenzoyläthyl-, m-Chlorbenzoyläthyl-, 2,4-Dichlorbenzoyläthyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthyl-, m-Nitrobenzoyläthyl-, p-Nitrobenzoyläthyl-, p-Methoxybenzoyläthyl-, p-Äthoxybenzoyläthyl-, 2,4-Dimethoxybenzoyläthyl-,

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.35-

3,4,5-Trimethoxybenzoyläthyl-, p-Hydroxymethylbenzoyläthyl-, p-Methylbenzoyläthyl-, m-Methylbenzoyläthyl-, p-Äthylbenzoyläthyl-, tert.-Butylbenzoyläthyl-, p-Carboxybenzoyläthyl-, m-Methoxycarbonylbenzoyläthyl-, o-Carboxybenzoyläthyl-, o-Hydroxybenzoyläthyl-, p-Chlorbenzoylpropyl-, m-Chlorbenzoylpropyl-, 2,4-Dichlorbenzoylpropyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropyl> m-Nitrobenzoylpropyl-, p-Nitrobenzoylpropyl-, p-Methoxybenzoylpropyl-, 2,4-Dimethoxybenzoylpropyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropyl-, p-Hydroxymethylbenzoylpropyl-, p-Methylbenzoylpropyl-, m-Methylbenzoylpropyl-, p-Äthylbenzoylpropyl-, tert.-Butylbenzoylpropyl-, p-Carboxybenzoylpropyl-, m-Methoxycarbonylbenzoylpropyl-, o-Carboxybenzoylpropyl-, o-Hydroxybenzoylpropyl-, p-Chlorbenzoylbutyl-, m-Chlorbenzoylbutyl-, 2,4-Dichlorbenzoylbutyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutyl-, m-Nitrobenzoylmethyl-, p-Nitrobenzoylbutyl-, p-Methoxybenzoylbutyl-, 2,4-Dimethbxybenzoylbutyl-, 3,4,5-Triniethoxybenzoylbutyl-, p-Hydroxymethylbenzoylbutyl-, p-Methylbenzoylbutyl-, m-Methylbenzoylbutyl-, p-Äthylbenzoylbutyl-,

tert.-Butylbenzoylbutyl-, p-Carboxybenzoylbutyl-, m-Methoxycarbonylbenzoylbutyl-, o-Carboxybenzoylbutyl- und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide, die unter Pyridylaminoreste fallen, sind a-Pyridyl-, ß-Pyridyl- und K-Pyridylamid. Amide, die unter substituierte Pyridylaminoreste fallen, sind 4-Methyl-a-pyridyl-, 4-Methyl-ß-pyridyl-, 4-Chlor-a-pyridyl- und 4-Chlor-ß-pyridylamid. Amide, die unter Pyridylalkylaminorest· fallen, sind a-Pyridylmethyl-, ß-Pyridylmethyl-,£ Pyridylmethyl-, a-Pyridyläthyl-, ß-Pyridyläthyl-, ίΓ-Pyridyläthyl-, a-Pyridylpropyl-, ß-Pyridylpropyl-, X'-Pyridylpropyl-, a-Pyridylbutyl-, ß-Pyridylbutyl- und iT-Pyridylbutylamid. Amide, die unter substituierte Pyridylalkylaminoreste fallen, sind 4-Methyl-a-pyridylmethyl-, 4-Methyl-ß-pyridylmethyl-, 4-Chlor-a-pyridylmethyl-, 4-Chlor-ß-pyridylmethyl-, 4-Methyla-pyridyläthyl-, 4-Methyl-ß-pyridyläthyl-, 4-Chlor-a-pyridyl-

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äthyl-, 4-Chlor-ß-pyridyläthyl-, 4~Methyl-cc-pyridylpropyl-, 4-Methyl-ß-pyridylpropyl-, 4-Chlor-a-pyridylpropyl-, 4-Chlor-ß-pyridylpropyl-, 4-Methyl-a-pyridylbutyl-, 4-Methyl-ßpyridylbutyl-, 4-Chlor-a-pyridylbutyl- und 4-Chlor-e~pyridylbutylamid. Amide, die unter Hydroxyalkylaminoreste fallen, sind Hydroxymethyl-, cc-Hydroxyä thyl-, ß-Hydroxyäthyl-, a-Hydroxypropyl-, ß-Hydroxypropyl-, if-Hydroxypropyl-, 1-(Hydroxymethyl) -äthyl-,. 1-(Hydroxymethyl)~propyl-, (2-Hydroxyäthyl) propyl- und α,α-Dimethyl-ß-hydroxyäthylamid. Amide, die unter Dihydroxyalkylaminoreste fallen, sind Dihydroxymethyl-, α,α-Dihydroxyäthyl-, α,β-Dihydroxyäthyl-, β,β-Dihydroxyäthyl-, α, α-Dihydroxypropyl-, α, ß-Dihydroxypropyl-, α ,^f-Dihydroxypropyl-, ß,ß-Dihydroxypropyl-, β,Γ-Dihydroxypropyl-, ,T^-Dihydro xypropyl-, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyäthyl-, 1-(Hydroxymethyl )-1-hydroxyäthyl-, α,α-Dihydroxybutyl-, α,ß-Dlhydroxybutyl-, α,^-Dihydroxybutyl-, a,6-Dihydroxybutyl-, ß,ß-Dihydroxybutyl-, ß,^f-Dihydroxybutyl-, β,β-Dihydroxybutyl-, ^f,Jf-Dihydroxybutyl-, ^,^-Dihydroxybutyl-, ^,S-Dihydroxybutyl- und 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid. Amide, die unter Trihydroxyalkylamlnoreste fallen, sind Tris-(hydroxymethyl)-methyl- und 1,3-Dihydroxy-2-hydΓoxymethylpropylamid.

(2) Amide, die unter Cycloaminoreste fallen, sind Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Hexamethyleniminyl-, Piperazinyl-, Pyrrolinyl- und 3»4-DidehydropipeΓidinylamid.

(3) Amide, die unter Carbonylaminoreste der Formel -NR₂^ fallen, sind Methylcarbonyl-, Äthylcarbonyl-, Phenylcarbonyl-, und Benzylcarbonylamld. Amide, die unter Sulfonylaminoreste der Formel ~^NR23^S02^R21 ^fallen» ^sind Methylsulfonyl-, Äthylsulf onyl-, Phenylsulfonyl-, p-Tolylsulfonyl- und Benzylsulfonylamid.

(4) Hydrazide, die unter Hydrazinoreste fallen, sind Hydra-

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zin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyäthylhydrazin, Methylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyäthylhydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin.

Der Ausdruck "pharmakologisch akzeptables Kation" verweist auf diejenigen pharmakologisch akzeptablen Salze der beschriebenen Prostacyclin-artigen Carbonsäuren, die üblicherweise auch bei Frostaglandinen zum Einsatz gelangen. Bei solchen pharmakologisch akzeptablen Salzen handelt es sich insbesondere um die Salze pharmakologisch akzeptabler Metallkationen, Aminkationen und quaternärer Ammoniumkationen. Darüber hinaus kann es sich auch um die Salze basischer Aminosäuren, z.B. von Arginin und Lysin, handeln. Besonders gut geeignet sind bestimmte Aminkationen, z.B. THAM LTris-(hydroxymethyl)-aminomethyl] und Adamantanamin. Ferner werden auch in der US-PS 4 016 134, insbesondere Spalte 29, Salze genannt, die sich erfindungsgemäß besonders gut eignen.

Die neuen erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen rufen die verschiedensten biologischen Reaktionen hervor, weswegen sie auf den verschiedensten pharmakologischen Anwendungsgebieten zum Einsatz gelangen können. Biologische Reaktionen sind insbesondere eine Inhibierung einer Blutplättchenaggregation, eine Stimulierung der glatten Muskulatur, eine Senkung des Blutdrucks, eine Verminderung der Magensaftsekretion, eine Inhibierung von durch NOSAC (nicht-steroidische, entzündungshemmende oder -widrige Verbindungen) induzierten krankhaften Veränderungen, eine bronchodilatorische Wirkung, eine nasale Oekongestion, eine bessere Durchblutung der peripheren Gefäße, eine Fortpflanzungs- und Fertilitätssteuerung, eine Änderung des renalen Blutstroms, eine Dermatoserückbildung, eine Verminderung entzündlicher Zustände und eine Verminderung des intraokulären Drucks.

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Folglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung als Mittel zur Untersuchung, Verhinderung, Steuerung und Behandlung von Erkrankungen und sonstigen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, wertvollen domestizierten Tieren, Haustieren, zoologischen Gattungen und Arten und Laboratoriumstieren (z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen).

(a) Inhibierung der Blutplättchenaggregation:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können auch dann zum Einsatz gebracht werden, wenn eine Inhibierung der Blutplättchenaggregation oder eine Verminderung der Klebeeigenschaften der Blutplättchen oder eine Beseitigung oder Verhinderung der Bildung von Blutpfropfen bei Säugetieren und Menschen erwünscht 1st. So können diese Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung und zur Verhinderung von Myocardinfarkten oder zur Behandlung und Verhinderung einer postoperativen Thrombose, zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsfehlern infolge Lipämie und sonstigen klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie vergesellschaftet ist, gegeben werden. Ein anderes in-vivo-Applikationsgebiet ist die Geriatrie« So können sie beispielsweise älteren Patienten zur Verhinderung cerebraler ischämischer Anfälle und zur Langzeitprophylaxe nach Myocardinfarkten und Schocks verabreicht werden. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate für eine Langzeitwirkung verabreicht. Um ein rasches Ansprechen zu erreichen, d.h. insbesondere in Notfällen, wird

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, ί(3·

der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Gegeben werden Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/ Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale Dosierung. Gegenüber parenteralen Verabreichungswegen werden auch andere nlcht-parenterale Verabreichungswege, z.B. eine bukale, rektale oder sublinguale Verabreichung, bevorzugt. Orale Verabreichungsformen können in üblicher bekannter Weise hergestellt sein. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Tabletten, Kapseln und dergleichen. Diese Verabreichungsformen werden 2- bis 4-mal täglich gegeben. Als wirksam haben sich Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag erwiesen.

Als in-vitro-Applikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Verbindungen sei der Zusatz der betreffenden Verbindungen zu Vollblut bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz/Lungen-Maschinen zum Einsatz gelangen soll, genannt. Ferner kann erfindungsgemäße Verbindungen enthaltendes Vollblut durch Organe, z.B. Herzen und Nieren, die einem Spender vor der Transplantation entnommen wurden, zirkulieren gelassen werden. Schließlich eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch zur Herstellung plättchenrelcher Konzentrate zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombocytopenie, bei der Chemotherapie und bei der Strahlentherapie. Die Dosierung bei in-vitro-Applikation reicht von 0,001 bis 1,0 lig/ml Vollblut.

(b) Stimulierung der glatten Muskulatur:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung vermögen

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die glatte Muskulatur kräftig zu stimulieren und ferner in hohem Maße andere bekannte Stimulatoren für die glatte Muskulatur, z.B. oxytozische Mittel, wie Oxytozin, und die verschiedensten Ergot-Alkaloide einschließlich deren Derivate und Analoge zu verstärken. Folglich eignen sie sich anstelle von oder in Kombination mit geringeren als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur, beispielsweise zur.Linderung der Symptome von paralytische Heus, oder zur Steuerung oder Verhinderung einer atonischen Uterusblutung nach einem Abort oder nach der Geburt, zur Unterstützung der Ausstoßung der Placenta und während des Wochenbetts. Zu letzterem Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/min so lange verabreicht, bis die gewünschte Wirkung sich einstellt. Folgedosen werden durch intravenöse, subkutane oder Intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/ Tag verabreicht. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

(c) Senkung des Blutdrucks:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich ferner als hypotensive Mittel zur Senkung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/min oder in einer Einzel- oder Mehrfachdosis von etwa 25 bis 500 U g/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.

Wie bei der beschriebenen antithrombischen Applikation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch hier vorzugsweise oral oder in sonstiger geeigneter nicht-parenteraler Form verab-

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reicht. Zur Bestimmung der geeigneten oralen Dosierung und Verabreichungshäufigkeit ist eine Titration der Dosis in Verbindung mit sonstigen gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva erforderlich. Bei alleiniger Verwendung als antihypertensives Mittel erfolgt die Bestimmung der erforderlichen Mindestdosis zu einer geeigneten Steuerung des Blutdrucks, indem man die Therapie bei oder nahe der Schwellendosis der Patienten- oder Tieransprechbarkeit beginnt. Danach erfolgt eine Einstellung der Dosierung nach oben, bis eine vollständige Steuerung erreicht ist oder sich unerwünschte Nebenwirkungen einstellen. Hierbei gelangen Schwellenwertdosen von 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht zum Einsatz.

(d) Verminderung der Magensaftsekretion:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können bei Säugetieren und Menschen sowie bestimmten wertvollen Tieren, wie Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung der Magensaftsekretion gegeben werden. Hierbei vermindern oder vermeiden sie die Bildung von Gastrointestinalgeschwüren und beschleunigen die Heilung solcher bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 20 iig/kg Körpergewicht/min infundiert. Die durch Injektion oder Infusion verabreichte tägliche Gesamtdosis reicht von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Vorzugsweise werden jedoch die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung oral oder auf sonstigem nicht-parenteralen

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Verabreichungsweg verabreicht. Bei oraler Verabreichung wird (werden) 1 bis 6 Verabreichung(en) täglich von etwa 1,0 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag empfohlen. Nachdem die Geschwüre ausgeheilt sind, wird die zur Verminderung eines Wiederauftretens erforderliche Erhaltungsdosis so lange gesenkt, bis der Patient bzw. das Tier asymptomatisch bleibt.

(e) Inhibierung einer durch NOSAC induzierten krankhaften Veränderung:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich weiterhin zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrührenden unerwünschten Gastrointestinaleffekte. Zu diesem Zweck erfolgt der Einsatz durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandinderivats und des entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitors (vgl. US-PS 3 781 429, in der berichtet wird, daß durch bestimmte nicht-steroidische, entzündungshemmende oder -widrige Mittel bei Ratten induzierte, zu Geschwüren führende Effekte durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine inhibiert wird). Folglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung beispielsweise zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrührenden unerwünschten gastrointestinalen Effekte. Die genannten Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 speziell als nicht-steroidische, entzündungshemmende oder -widrige Mittel genannt. Von diesen Verbindungen ist auch bekannt, daß sie Prostaglandinsynthetaseinhibitoren darstellen.

Die entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhibitoren, beispielsweise Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wer-

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den in zur Linderung entzündlicher Zustände üblicher bekannter Weise, beispielsweise nach einer zur systemischen Verabreichung üblichen Dosiervorschrift und auf einem geeigneten Verabreichungsweg, verabreicht.

Das Prostacyclinanaloge wird zusammen mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitor entweder auf demselben Verabreichungsweg oder einem anderen Verabreichungsweg gegeben. Wenn beispielsweise die entzündungshemmende oder -widrige Substanz oral verabreicht wird, kann das neue Prostacyclinanaloge ebenfalls oral oder andererseits rektal in Form eines Suppositoriums oder bei Frauen vaginal in Form eines Suppositoriums oder einer vaginal verabreichbaren Form zur langsamen Wirkstoffabgabe (vgl. US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wenn andererseits die entzündungshemmende oder -widrige Substanz rektal verabreicht wird, kann auch das neue Prostacyclinanaloge rektal verabreicht werden. Weiterhin kann das neue Prostacyclinanaloge in üblicher Weise oral oder bei Frauen vaginal gegeben werden. Wenn der Verabreichungsweg sowohl für die entzündungshemmende oder -widrige Substanz als auch für das neue Prostacyclinanaloge der gleiche ist, ist es besonders bequem, beide Wirkstoffe zu einer einzigen Verabreichungsform zu vereinigen.

Die Dosiervorschrift für das neue Prostacyclinanaloge bei dieser Behandlung hängt von den verschiedensten Faktoren, z.B. der Art, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Säugetiers oder Patienten, der Art und Dosiervorschrift des an das Tier oder den Menschen zu verabreichenden entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhibitors und der Empfindlichkeit des jeweils zu verabreichenden Prostacyclinanalogen ab. So stellen sich beispielsweise nicht bei jedem entzündungshemmende oder -widrige Substanzen einnehmenden Menschen dieselben nachteiligen gastrο-

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intestinalen Wirkungen ein, wenn die betreffende Substanz eingenommen wird. Darüber hinaus variieren die gastrointestinalen Wirkungen häufig in ihrer Art und in ihrem Schweregrad. Es liegt jedoch im Können des behandelnden Arztes oder Tierarztes, festzustellen, daß die Verabreichung der jeweiligen entzündungshemmenden oder -widrigen Substanz bei dem Patienten oder Tier unerwünschte gastrointestinale Effekte hervorruft, um eine wirksame Menge an dem neuen Prostacyclinanalogen zu verschreiben, um die betreffenden Effekte zu vermindern und danach vollständig zu eliminieren.

(f) Bronchodilatorische (antiasthmatische) Wirkung:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich auch zur Behandlung von Asthma. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Bronchodilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren, z.B. SRS-A, und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, zum Einsatz gelangen. So vermögen also die erfindungsgemäßen Verbindungen Spasmen zu steuern und das Atmen bei Zuständen, wie Bronchialbronchitis, Bronchihektasis, Lungenentzündung und Emphysemen, zu erleichtern. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den verschiedensten Verabreichungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär (unter Bevorzugung einer intravenösen Verabreichung in Notfällen), durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Einblasen in Form eines Pulvers, verabreicht. Die Dosen reichen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Auf diesen An-

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"^m 1

Wendungsgebieten können die Prostacyclinanalogen vorteilhafterweise mit sonstigen antiasthmatischen Mitteln, z.B. Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrine, Ephedrine und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Kortikosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Asthmatiker in wirksamer Weise durch orales Inhalieren oder durch Inhalieren eines Aerosols verabreicht. Zur Verabreichung durch orales Inhalieren mit üblichen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoffaerosolisierung ist es üblich, den aus einer erfindungsgemäßen Verbindung bestehenden aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1 Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Gesamtlösung, zu verabreichen. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können übliche Zusätze, z.B. Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Zur Verabreichung als selbsttreibende Dosiereinheit, d.h. zur Verabreichung des aktiven Bestandteils in einer zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolform, kann die Masse den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel (z.B. einem Gemisch aus Dichlordlfluormethan und Dichlortetrafluoräthan) zusammen mit einem Colösungsmittel, wie Äthanol, einem Geschmacksoder Geruchsstoff und einem Stabilisator suspendiert enthalten.

Geeignete Maßnahmen zur Durchführung der Aerosolinhalationstherapie sind in der US-PS 2 868 691 beschrieben.

(g) Nasale Dekongestion:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können bei

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Säugetieren und Menschen als nasale Dekongestantien zum Einsatz gelangen. Zu diesem Zweck werden Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 rag/ml eines pharmakologisch akzeptablen flüssigen Trägers oder als Aerosolspray, beide zur topischen Applikation, gegeben.

(h) Verbesserung der (Blut-)Zirkulation in peripheren Gefäßen:

Die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen eignen sich auch zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen bei Menschen. Unter dem Ausdruck "periphere Gefäßerkrankungen" sind hier und im folgenden irgendwelche Erkrankungen oder krankhaften Störungen der Blutgefäße außerhalb des Herzens und Erkrankungen oder krankhafte Störungen der Lymphgefäße, z.B. Frostbeulen, ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen, artheriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenschwäche, Gangräne, heptatorenale Syndrome, Ductus arteriosus, nichtobstruktive, mesenterische Ischämie, Arteritis lymphangitis und dergleichen, zu verstehen. Bei den genannten Erkrankungen handelt es sich lediglich um Beispiele peripherer Gefäßerkrankungen. Zur Behebung derartiger Zustände werden die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen oral oder parenteral über eine direkte Injektion oder Infusion in eine Vene oder Arterie gegeben. Intravenöse oder intraarteriell© Injektionen werden bevorzugt. Die Dosierung bei Infusionen durch stündliche Gabe oder durch Injektion 1- bis 4-mal pro Tag reicht von 0,01 bis 1,0 ug/kg Körpergewicht. Die exakte Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Entsprechende orale Dosen liegen bei 0,05 bis 50 mg alle 2 h bei maximal 6 täglichen Gaben. Die Behandlung wird 1 bis 5 Tage lang fortgesetzt, obwohl in der Regel zur Sicherstellung einer lang-

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dauernden therapeutischen Wirkung 3 Tage ausreichen. Im Falle der Beobachtung systemischer Effekte oder von Nebenwirkungen wird die Dosis unterhalb den Schwellenwert, bei dem solche systemische Effekte oder Nebenwirkungen beobachtet werden, gesenkt.

(i) Fortpflanzungs- und Fruchtbarkeitssteuerung:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können weiterhin anstelle von Oxytozin zur Einleitung von Wehen bei trächtigen Tieren, wie Kühen, Schafen und Schweinen, oder schwangeren Frauen zum oder nahe dem Termin oder bei trächtigen Tieren bei intrauterinem Tod des Fötus von der etwa 20. Woche bis zum Termin zur Anwendung gelangen. Zu diesem Zweck wird die jeweilige Verbindung am oder nahe dem Ende der zweiten Wehenstufe, d.h. bei der Ausstoßung des Fötus, in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht/min intravenös infundiert. Die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen eignen sich besonders gut zur Verwendung bei Frauen, die bereits eine oder mehrere Woche(n) übertragen und bei denen natürliche Wehen noch nicht eingesetzt haben, ferner, wenn 12 bis 60 h nach dem Platzen oder Reißen der Fruchtblase noch keine natürlichen Wehen eingesetzt haben. Andere Verabreichungswege sind orale Verabreichung oder sonstige parenterale Verabreichungswege, z.B. eine intramuskuläre Verabreichung.

Die erfindungsgemäßen Prostacyclinderivate können ferner zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschließlich Frauen,zum Einsatz gelangen. Unter dem Ausdruck "menstruierenden weiblichen Säugetieren" sind Tiere zu verstehen, die bereits einen zur Menstruation ausreichenden Reifegrad erreicht haben, die jedoch noch nicht so alt sind, daß die übliche Menstruation aufgehört hat.

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Zu diesem Zweck werden die Verbindungen systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht (des weiblichen Säugetiers) gegeben. Zweckmäßigerweise erfolgt die Gabe während einer Zeitspanne beginnend etwa zum Zeitpunkt des Eisprungs und endend etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz vor den Menses. Andere Verabreichungsmethoden sind die intravaginale und intrauterine Verabreichung. Darüber hinaus erfolgt bei ähnlicher Verabreichung der betreffenden Verbindung während des ersten oder zweiten Trimesters der normalen Säuge tierträchtigkeit bzw. der normalen Schwangerschaft eine Ausstoßung des Embryos oder Fötus.

Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen zur Herbeiführung einer cervikalen Dilatation bei trächtigen oder nicht-trächtigen weiblichen Säugetieren zu gynäkologischen und geburtshilflichen Zwecken. Auch bei durch diese Verbindungen eingeleiteten Wehen und klinischem Abort wird eine cervikale Dilatation beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit unterstützt die durch diese Verbindungen hervorgerufene cervikale Dilatation die Spermenbewegung zum Uterus. Eine durch diese Verbindungen hervorgerufene cervikale Dilatation hat sich auch in der operativen Gynäkologie, z.B. D und C (cervikale Dilatation und Uteruseurettage), bei welcher eine mechanische Dilatation Uterusperforationen, cervikale Risse oder Infektionen zur Folge haben kann, als wertvoll erwiesen. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen zu diagnostischen Zwecken, wenn eine Dilatation zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemäßen Verbindungen lokal oder systemisch verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen werden beispielsweise oral oder vaginal in einer Dosis von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung einer erwachsenen Frau bei 1 bis 5 Gabe(n) pro

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24 h verabreicht. Andererseits können die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg pro Behandlung verabreicht werden. Die genaue Dosierung für diese Zwecke hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen bei domestizierten Tieren (1) als Abortive, insbesondere für (feedlot) Färsen, (2) als Hilfsmittel zum Nachweis der Brunst, (3) als Steuermittel für die Brunst. Als domestizierte Tiere sind Pferde, Rinder, Schafe und Schweine anzusehen. Die Steuerung oder Synchronisierung der Brunst ermöglicht eine wirksamere Überwachung sowohl der Konzeption als auch der Wehen, indem der Züchter sämtliche weiblichen Tiere in kurzen, vorgegebenen Intervallen sich vermehren lassen kann. Diese Synchronisierung führt zu einem höheren Prozentsatz an Lebendgeburten als sie durch natürliche Steuerung erreicht werden kann. Darüber hinaus ist eine solche Synchronisierung besonders wichtig zur Erleichterung einer künstlichen Besamung, da die Besamungsvorgänge wirtschaftlicher gestaltet werden können. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen in Dosen von 0,1 bis 100 mg pro Tier injiziert oder mit den Nahrungsmitteln zugeführt. Sie können auch mit anderen Mitteln, z.B. Steroiden, kombiniert werden. Das Verabreichungsschema hängt von der zu behandelnden Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen 5 bis 8 Tage nach dem Eisprung und dem Wiederbrünstigwerden. Rinder werden nach dem Eisprung in gleicher Weise behandelt, danach kann jedoch eine zusätzliche Gabe erforderlich werden, um zweckmäßigerweise sämtliche Rinder gleichzeitig zur Brunst zu bringen.

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(j) Änderung des renalen Blutstroms:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung erhöhen den Blutstrom oder -fluß in den Nieren von Säugetieren und Menschen unter Erhöhung des Volumens und Elektrolytengehalts des Urins. Aus diesem Grunde eignen sich die betreffenden Verbindungen zur Behebung von Fällen von Nierenfunktionsstörungen, insbesondere solcher, bei denen eineBlockierung des Nierengefäßbetts erfolgt. So eignen sich die betreffenden Verbindungen beispielsweise zur Linderung und Behebung von Ödemen, die beispielsweise von massiven Oberflächenverbrennungen herrühren, und zur Überwachung von Schocks. Zu diesen Zwecken werden die betreffenden Verbindungen vorzugsweise zunächst durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/ kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht/min verabreicht, bis sich der gewünschte Effekt einstellt. Die Folgedosen werden als intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen oder Infusionen im Bereich von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht/ Tag verabreicht.

(k) Dermatose-Aufhebung:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich weiterhin zur Behandlung von proliferierenden Hauterkrankungen beim Menschen und domestizierten Tieren, z.B. Psoriasis, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, primärer Reizkontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, basaler und squamöser Zellkarzinome der Haut, lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner, durch Sonnenbestrahlung induzierter Keratosis, nicht-maligner-Keratosis, Akne und seborrhöischer Dermatits bei Menschen sowie atopischer Dermatits und Räude bei domestizierten Tieren. Die er-

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findungsgemäßen Verbindungen lindern die Symptome dieser proliferierenden Hauterkrankungen. Psoriasis ist "beispielsweise dann als gelindert anzusehen, wenn eine schuppenfreie Psoriasiswunde in ihrer Dicke oder Stärke merklich abnimmt und merklich, jedoch noch unvollständig oder aber vollständig rein geworden ist.

Auf diesen Anwendungsgebieten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gel, Spray oder Aerosol, und topischen Grundlagen, wie Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycolen und Alkoholen, topisch appliziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (als aktive Bestandteile) machen etwa 0,1 bis etwa 15, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-%, des Arzneimittels aus. Neben der topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung geeigneter steriler Kochsalzgrundlagen intradermal, intra- oder periläsional oder subkutan injiziert werden.

(1) Verminderung von Entzündungen:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich weiterhin als entzündungshemmende oder -widrige Mittel zur Inhibierung chronischer Entzündungszuständen bei Säugetieren einschließlich von Schwellungen und anderen unangenehmen Nebenerscheinungen solcher Entzündungen. Hierbei kann man sich der Behandlungsmethoden und Dosierungen bedienen, wie sie aus der US-PS 3 885 041 bekannt sind.

(m) Verminderung des Augeninnendrucks:

Schließlich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung bei Menschen zur Verminderung des Augeninnen-

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-5E- 285030Α

drucks bei Krankheitszuständen, bei denen ein abnormal erhöhter Druck im Auge eine Gefahr für die Sehfähigkeit des Patienten bildet, z.B. bei Glaukomen. Obwohl sich zu diesem Zweck zahlreiche Verabreichungswege eignen, stellt eine direkte Applikation einer sterilen ophthalmischen Lösung·, beispielsweise in Form von Tropfen, aus Bequemlichkeitsgründen und im Hinblick auf eine weitestgehende Verringerung systemischer Effekte den bevorzugten Verabreichungsweg dar. Obwohl die letztlich zu verabreichende Dosis durch das Ansprechen des Patienten (deutlich gesenkter Augeninnendruck und Abwesenheit lokalisierter Nebenwirkungen, z.B. Reizung des Augengewebes) bestimmt werden kann, empfiehlt sich eine Anfangsdosis von etwa 0,05 bis 50 mg pro einige Tropfen der sterilen ophthalmisehen Lösung 2- bis 4-mal pro Tag.

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung haben sich somit in höchst überraschender und unerwarteter Weise zur Verwendung auf den verschiedensten pharmakologischen Gebieten als geeignet erwiesen, weswegen sie sowohl als pharmakologische als auch als strukturelle Analoge von Prostacyclin anzusehen sind. Darüber hinaus besitzen die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eine verlängerte chemische Stabilität, was ihr Rezeptieren und ihre Verwendung als Arzneimittel erleichtert. Schließlich sind die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung dem Prostacyclin darin überlegen, daß sie, wie beschrieben, als antithrombotische, antiasthmatische oder entzündungshemmende oder -widrige Mittel zum Einsatz gelangen können. Diese erhöhte Brauchbarkeit ergibt sich insbesondere auch daraus, daß die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eine erhöhte Wirksamkeit oder Selektivität der Wirkung entfalten, weswegen sie bei Verabreichung zu einem der bevorzugten pharmakologischen Verwendungszwecke weniger unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.

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Von den neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung werden bestimmte Verbindungen aufgrund ihrer gesteigerten Wirksamkeit, Wirkungsselektivität oder aus sonstigen Gründen besonders bevorzugt. Insbesondere haben sich bestimmte Verbindungen bei Verwendung zu den bevorzugt angegebenen Verwendungszwecken als besonders gut und wertvoll erwiesen.

Bevorzugte Verbindungen sind solche der angegebenen Formel, worin Z₁ für -(CH₂) -(CH₂J₂-CH₂ steht. Zweckmäßigerweise steht g für 1, 2 oder 3, vorzugsweise für 1. Bezüglich des Restes Y,. werden diejenigen Verbindungen der angegebenen Formel bevorzugt, bei denen Y₁ trans-CH=CH-, -CHpCH₂- oder -Csc-, insbesondere trans-CH=CH-, bedeutet.

Bezüglich des Restes L₁ werden diejenigen Verbindungen der angegebenen Formel bevorzugt, bei denen R-, und R. dieselbe Bedeutung besitzen. Ferner werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen mindestens einer der Reste R-*, R^ und R,- für ein Wasserstoffatorn steht. Im Falle, daß Y₁ CiS-CH=CH- oder -C=C- bedeutet, werden diejenigen Verbindungen der angegebenen Formel bevorzugt, bei denen R,, R^ und R,- sämtliche für Wasserstoffatome stehen.

Bezüglich m, h und s gilt, daß m vorzugsweise =»3, h = O oder 1 und s=O oder 1. T steht vorzugsweise für ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind die Carbonsäuren oder Carbonsäurederivate, d.h. Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, und die Amide. Bezüglich der neuen Amide gilt, daß diejenigen Verbindungen der angegebenen Formel bevorzugt werden, bei denen R₂₁ und R₂₂* ^die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1

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bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en) darstellen, wobei vorzugsweise die Gesamtkohlenstoffatomzahl der Reste Rp₁ und Rp₂ weniger als oder gleich 8 ist. Besonders bevorzugt werden diejenigen Amide, bei denen Rp₁ und Rp₂» ^di© gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) stehen, wobei die Gesamtkohlenstoffatomzahl der Reste Rp₁ und Rp₂ weniger als oder gleich 4 ist. Rp, steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom.

Das im folgenden angegebene Reaktionsschema erläutert das Verfahren, nach welchem die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung aus bekannten oder leicht synthetisierbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. In diesem Reaktionsschema besitzen die Parameter A, g, L₁, M₁, Ry, Rq, X₁, X₂ und Z₁ die angegebene Bedeutung.

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■53-

Reaktionsschema

285G304

,CH₂ ^CH₂-(CH₂J-C(R₂J₂-X₃

Y₁-C C-R₇

\l

Il K

M₁ L₁

Hai

CH-CH₂-(CH₂) -C(R₂J₂-X₃

~ K

Hai

H-CH₂-(CH₂) -C(R₂J₂-X₂

ι θ

■ι - L, ——— U, - ι\ ·

Il Il

Mc L

5 ^Li

CH₂-(CH₂J "

C-R

XXI

XXII XXIII

XXIV

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-GO* 28503Q4

CH₂-CCH₂-(CH₂) -C( R₂ )₂ ^X₂

/ 'Y₁-C C-R₇ XXV

■10 H H

M5 L j

Z₁-X.

D ^/ Il Il

- M5 L₁

XXVI -C C-R₇

Y₁-C C-R-

R₈ II Il

M₁ L₁

Z₁-X

XXVII

XXVIII Y₁-C-C-R₇

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• 64- 285030A

X^ bedeutet:

(1) einen Rest der Formel -COOR₂, worin R₂ die angegebene Bedeutung besitzt;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH;

(3) einen Rest der Formel -CH₂JNL₂L,; oder

(4) einen Rest der Formel -COL^, worin L^ die angegebene Bedeutung besitzt.

X/ bedeutet:

(1) einen Rest der Formel -COOR₁₁, worin R₁₁ für ein Alkalimetallkation steht;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH;

(3) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L₅, worin L₂ und L, die angegebene Bedeutung besitzen; oder

(4) einen Rest der Formel -COL., worin L^ die angegebene Bedeutung besitzt.

R₂ steht für ein Wasserstoff- oder Fluoratom; Hai steht für ein Brom- oder Jodatom.

Die im Reaktionsschema angegebenen Verbindungen der Formel XXI sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Bei den Verbindungen der Formel XXI handelt es sich um PGF_2a-artige Verbindungen in Form von Estern, Amiden, primären Alkoholen oder Aminen. Die betreffenden Verbindungen lassen sich sämtliche aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien in bekannter Weise herstellen.

Die Verbindungen der Formel XXII erhält man aus den Verbindungen der Formel XXI durch Halocyclisierung. Wenn Hai einem Jodatom entspricht, erfolgt diese Halocyclisierung durch Umsetzen der Verbindungen der Formel XXI mit Kaliumiodid oder einem Al-

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kalimetallcarbonat oder -bicarbonat in einem ein Jodid enthaltenden organischen System. In letzteren Fällen können Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, verwendet werden. Gearbeitet wird bei Reaktionstemperaturen bei oder unter Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0⁰C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Natriumsulfat und Natriumcarbonat abgeschreckt, wobei eine Jodverbindung der Formel XXII erhalten wird.

Wenn Hai für ein Bromatom steht, stellt ein übliches Cyclobromierungsmittel N-Bromsuccinimid dar. Hierbei gelangen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zum Einsatz. Die Umsetzung läuft bei einer Temperatur von etwa ot bis Raumtemperatur ab. Wenn das Reaktionsprodukt der Formel XXII in reiner Form dargestellt werden soll, bedient man sich zur Isolierung der reinen Form chromatographischer Verfahren. Für eine derartige Isolierung eignet sich besonders gut die Hochdruckflüssigchromatographie.

Aus den erhaltenen Verbindungen der Formel XXII erhält man Verbindungen der Formel XXIII durch Alkanoylierung der verschiedenen freien Hydroxylreste der Verbindungen der Formel XXII. Diese Alkanoylierung läuft bei etwa Raumtemperatur in Gegenwart einer Aminbase, z.B. von Pyridin, und des dem herzustellenden Alkanoat entsprechenden Alkancarbonsäureanhydrids ab. Wenn man beispielsweise die Acetate der Formel XXIII herstellen will, arbeitet man mit Essigsäureanhydrid in Pyridin. Unter den beschriebenen milden Bedingungen ist die Alkanoatbildung in der Regel in einigen h bis einigen Tagen beendet.

Aus den Verbindungen der Formel XXIII erhält man Verbindungen der Formel XXIV durch Dehydrohalogenierung mit einer Base. Zu diesem Zweck eignen sich die verschiedensten organischen Basen, z.B. Kalium-tert.-butoxid und 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-5-en.

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Die PGI ₂-artigen Zwischenprodukte der Formel XXIV werden dann durch Hydrolyse unter milden sauren Bedingungen in die entsprechenden 6-OxO-PGF_1a-artigen Verbindungen der Formel XXV überführt. Zur Durchführung der Hydrolysereaktion eignen sich beispielsweise Mischungen aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser. Aus dem erhaltenen Gemisch von Hydrolyseprodukten wird dann in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie, ein Produkt der Formel XXV isoliert.

Die jeweilige Verbindung der Formel XXV wird dann durch Erhitzen auf Rückflußtemperatur in Benzol oder einem ähnlichen monocyclischen oder bicyclischen, im wesentlichen nicht-polaren aromatischen Lösungsmittel zu dem 6,7-Didehydro-PGI.. -artigen Zwischenprodukt der Formel XXVI recyclisiert. Das erhaltene 6,7-Didehydro-PGI₁-artige Zwischenprodukt der Formel XXVI wird dann aus dem Reaktionsgemisch auf chromatographischem Wege oder nach einem ähnlichen üblichen Isolierverfahren rein dargestellt. Wenn man sich einer chromatographischen Produkttrennung bedient, muß dafür Sorge getragen werden, daß kein saures, insbesondere wäßriges saures Eluiermittel verwendet wird. Ein für diesen Zweck bevorzugtes Eluiermittel ist Äthylacetat in Skellysolve B mit einer geringen Menge, beispielsweise weniger als V/o, einer Aminbase, wie Triäthylamin. Das geschilderte Isolierverfahren ermöglicht die Abtrennung des gewünschten 6,7-Didehydro-PGI^ -Isomeren der Formel XXVI von anderen Verunreinigungen, hauptsächlich den entsprechenden PGIp-artigen Alkanoaten.

Aus den Verbindungen der Formel XXVI erhält man durch Dealkanoylierung die Prostacyclinanalogen der Formel XXVII. Zu diesem Zweck bedient man sich eines Alkalimetallmethöxids in Methanol als üblichen Verseifungsmittels. Wenn die Verseifung vollständig ist, wird das Reaktionsprodukt der Formel XXVII

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in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Ein geeignetes Verfahren zur Reindarstellung besteht beispielsweise in einem Einengen des Reaktionsgemische unter vermindertem Druck, wobei man das Reaktionsprodukt der Formel

XXVII erhält.

Das Reaktionsprodukt der Formel XXVII erhält man entsprechend der Wahl des Ausgangsmaterials der Formel XXI als primären Alkohol, Amin oder Amid. Wenn Jedoch als Ausgangsmaterial ein Ester der Formel XXI verwendet wird, erhält man das entsprechende Alkalimetallsalz der Formel XXVII. Derartige Salze werden durch bekannte Veresterungsmaßnahmen in die Ester der Formel XXVIII überführt. Ein leicht durchführbares Verfahren zur Herstellung der entsprechend X₁ verschiedenen Ester der Formel

XXVIII ergibt sich aus Mukaiyama "Chem. Letters", Seite 1045 (1975). Nach diesem Verfahren wird zunächst das Alkalimetallsalz der Formel XXVII in Dimethylformamid gelöst, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur mehrere h lang mit N-Methyl-2-brompyridiniumJodid verrührt wird. Danach wird der dem gewünschten Ester entsprechende Alkohol in Trimethylamin gelöst zugegeben, worauf die Veresterung prompt abläuft. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Produkt in üblicher bekannter Weise rein dargestellt.

Bei der Herstellung der verschiedensten pharmakologisch akzeptablen Salze der Formel XXVIII (abgesehen von den Alkalimetallsalzen der Formel XXVII), werden die Verbindungen der Formel XXVII zunächst durch Ansäuern in die freie Säure überführt, worauf diese rasch in Diäthyläther extrahiert wird. Die Jeweils erhaltene ätherische Lösung wird dann mit einer wäßrigen Lösung mit der dem gewünschten Salz der Formel XXVIIl entsprechenden Base reagieren gelassen. Wenn die gewünschte Neutralisation beendet ist, wird das Salz der Formel XXVIII in

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üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, rein dargestellt.

Die Verbindungen der Formel XXI, d.h. die beschriebenen Prostaglandinanalogen, sind entweder als solche bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispiele für solche bekannte Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung finden sich in den US-PS 3 987 072 (11-Desoxy-PG-artige Verbindungen), 3 950 363 (11-Desoxy-11-hydroxymethylprostaglandinanaloge), 4 026 909 (cis-13-PG-Verbindungen), 4 029 618 (13,14-Didehydro-PG-Verbindungen), 3 728 382 (15-Methyl-PG-artige Verbindungen), 3 903 131 (16-Methylprostaglandinanaloge), 3 969 380 (16-Fluorprostaglandinanaloge), 3 987 087 (17-Phenylprostaglandinanaloge), 3 864 387 (16-Phenoxy-PG-artige Verbindungen), 4 001 300 (2,2-Difluor-PG-artige Verbindungen), 4 028 419 ^-Decarboxy^-hydroxymethyl-PG-artige Verbindungen), 3 894 062 (aromatische Ester von PG-artigen Verbindungen), 3 981 868 (Amido- und Cycloamidoderivate von PG-artigen Verbindungen) und 3 954 741 (Carbonylamido- und Sulfonylamido-PG-artige Verbindungen) sowie in der USA-Patentanmeldung mit der Serial-Nummer 719 055 (2-Decarboxy-2-aminomethyl-PG-artige Verbindungen).

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Sämtliche Temperaturangaben bedeuten ⁰C.

Die IR- (Infrarot-)AbsorptionsSpektren werden mit einem handelsüblichen Infrarot-Spektralphotometer aufgezeichnet. Sofern nichts anderes angegeben, wird mit unverdünnten Proben gearbeitet.

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- 4G' -

Die UV- (Ul traviolet-fc-) Spektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen UV-Spektralphotometers aufgezeichnet.

Die NMR- (Kernresonanz-)Spektren werden mit handelsüblichen Kernresonanzspektralphotometern aufgezeichnet, wobei Deuterochloroformlösungen verwendet werden und Tetramethylsilan als interner Standard (downfield) dient.

Die Massenspektren werden mit einem handelsüblichen Doppeleinstell-Massenspektrometer hohen Auflösungsvermögens oder einem handelsüblichen Gaschromatograph-Massenspektrometer aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, werden Trimethylsilylderivate verwendet.

Unter einer "Salzlake" ist eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zu verstehen.

Das bei der Dünnschichtchromatographie verwendete A-IX-Lösungsmittelsystem besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90 : 20 : 50 : 100 (vgl. M. Hamberg und B. Samuelsson in "J, Biol. Chem.", Band 241, Seite 257 (1966)).

SSB steht für ein handelsübliches Gemisch aus isomeren Hexanen.

Unter den Ausdruck "Silicagelchromatographie" fallen auch das Eluieren, Sammeln von Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die aufgrund dünnschichtchromatographischer Untersuchungen das reine Produkt enthalten, d.h. frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen sind.

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- 48- -

-Ci-

■■> w⁴ Γ. η η Π L ι. ν χ U »j ν ™

Die Fließpunkte werden mittels einer Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparatur bestimmt.

Die spezifische Drehung (α) wird anhand von Lösungen der betreffenden Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Hilfe eines handelsüblichen automatischen Polarimeters bestimmt.

Beispiel 1

Prostacyclin, Diacetat, Methylester (Verbindung der Formel XXIV, worin bedeuten: X₂ einen Rest der Formel -COOCH,; R₂ ein Wasserstoffatom; g = 1; R₁₈ einen Rest der Formel -OCOCE₅; Y₁ trans-CH=CH-; Rc den Rest Mc; R, und R^ der Einheit L₁ Wasserstoffatome; R₁₂ des Rests M₅ einen Acetylrest und R₇ einen n-Butylrest):

A. Eine Lösung von 5,0 g 9-₁ Methylester (vgl. R.A. Johnson und Mitarbeiter in "J.A.C.S.", Band 99, Seite 4182 (1977), Verbindung der Formel XXII) in 25 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid werden 4,5 h lang bei Raumtemperatur gehalten, worauf Eis zugesetzt wird. Danach wird das Diacetat der Formel XXIII mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Extrakte werden mit Wasser, kalter 3n-wäßriger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand besteht aus rohem Zwischenprodukt der Formel XXIII.

B. Der Verdampfungsrückstand des Teils A wird in 'einer geringen Menge Benzol gelöst, worauf das Benzol durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Danach werden 50 ml

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ORIGINAL INSPECTED

trockenes Benzol und 10 ml 1,5-Diazabicyclo[5-4.0]-undec-5-en zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch 72 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach der Zugabe von Wasser wird die organische Phase nach und nach mit weiterem Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand, nämlich rohem Zwischenprodukt der Formel XXIV, eingeengt. Bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergibt sich ein R_f-Wert in Aceton und Methylenchlorid (16 : 84) von 0,83. Den reinen Prostacyclin, Diacetat, Methylester erhält man durch Silicagel-Chromatographie. Das Silicagel ist naß in der Säule in SSB mit 5% Triäthylamin gepackt und mit SSB mit 0,1% Triäthylamin vorgewaschen. Das Eluiermittel besteht aus 0 bis 50% Äthylacetat in SSB mit 1/10% Triäthylamin.

Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 450 (Molekülion), 390, 363, 359, 300, 299, 259, 247, 245, 243, 143 und 111. Charakter!- stische IR-Absorptionen werden bei 1735, 1240 und 1695 cm festgestellt. NMR-Absorptionen sind bei 5.7-5.5, 5.5 und 4.5, 4.18, 3.67, 2.01 und 1.98 S zu beobachten.

Beispiel 2

₁₀₁, 11,15-Diacetat, Methylester (Verbindung der For mel XXV, worin X₂, R₂, g, R₁₈, Y₁, M^, L₁ und R₇ die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung von 499 mg des Reaktionsprodukts von Beispiel 1 und 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,5 ml Wasser verdünnt und 68 h lang bei einer Temperatur von 25⁰C gerührt. Danach wird eine geringe Menge Essigsäure (etwa 15 Tropfen) zugegeben und mit dem Rühren weitere 9 h fortgefahren. Das hierbei gebildete Produkt der Formel XXV wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch zunächst mit Äthylacetat versetzt und dann mit

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gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt wird. Der erhaltene Rückstand wird auf 50 g Silicagel unter Verwendung von 50 bis 100% Äthylacetat in SSB als Eluiermittel chromatographiert. Die das reine Produkt (405 mg) enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt. Der R_f-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat und Methylenchlorid (16 : 84) beträgt 0,38. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 480, 407, 390, 347, 330, 307, 299,.259 und 247. Charakteristische IR-Absorptionen werden bei 3550, 1740 und 1725 cm"¹ beobachtet. Charakteristische NMR-Absorptionen finden sich bei 4.5-4.2 und 2.8-2.2 ί> .

Beispiel 3

6,7-Didehydro-PGI^ Diacetat, Methylester (Verbindung der Formel XXVI, worin Z₁ -(CH₂)^- bedeutet und X₂, R₁₈, Y₁, M₅, L₁ und Rry die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung von 1,09 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 2 in 50 ml Benzol wird etwa 1,5 h lang in Gegenwart von wasserfreiem Magnesiumsulfat auf Rückflußtemperatür erhitzt. Hierbei werden drei verschiedene Produkte erhalten. Das Zwischenprodukt der Überschrift besteht aus dem am wenigsten polaren Produkt, es zeigt bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat und Hexan (1 : 3) einen R^-Wert von 0,44.

500 ml des erhaltenen rohen Produktgemischs werden auf Silicagel chromatographiert, wobei 10 bis 20% Äthylacetat in SSB mit 0,1% Triäthylamin als Eluiermittel verwendet wird. Von den am wenigsten polaren Fraktionen erhält man 163 mg reines Zwischenprodukt der Überschrift. Das MMR-Spektrum ist durch ein enges Doublett mit Zentrum bei 4,66 6 gekennzeichnet. Das

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~*°" 285030A

IR-Spektrum ist durch eine Absorption bei 1660 cm"¹ (im Gegensatz zu der charakteristischen Absorption für Prostacyclin bei 1695 cm ) gekennzeichnet.

Beispiel 4

6,7-Didehydro-PGI₁, Natriumsalz (Verbindung der Formel XXVII, worin X^ für -COO^-Na⁺ steht, Z₁ die im Beispiel 3 angegebene Bedeutung besitzt, R_Q für einen Hydroxyrest steht und Y., M₁, L₁ und Ry die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung von 383 mg des Reaktionsprodukts von Beispiel 3 in 8,5 ml Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 25 C mit einem einzigen Äquivalent (8,8 ml) 0,1n-Natriummethoxid in Methanol 5 h lang behandelt. Die hierbei erhaltene Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Methylacetatnebenprodukt entfernt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird erneut in 8,5 ml Methanol und 1,5 ml Wasser gelöst. Die hierbei erhaltene Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre 12 h lang gerührt, worauf 10 ml Wasser zugesetzt und das Methanol unter vermindertem Druck verdampft wird. Die hierbei erhaltene wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet, wobei 0,259 g 6,7-Didehydro-PGI₁, Natriumsalz in fester Form erhalten wird.

Beispiel 5

6,7-Didehydro-PG^, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz:

Das 6,7-Didehydro-PGI₁, Natriumsalz des Beispiels 4 wird mit verdünnter wäßriger Salzsäure angesäuert und rasch aus der wäßrigen Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die hierbei erhaltene ätherische Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung

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- -03 -

von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan mit genau 1 Äquivalent dieser Base vereinigt. Danach wird die erhaltene wäßrige Lösung mit dem 6,7-Didehydro-PGJL·, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz entsprechend dem Isolierverfahren von Beispiel 4 gereinigt, wobei man das reine Salz erhält.

Beispiel 6

6,7-Didehydro-PGI.p Methylester (Verbindung der Formel XXVIII, worin X₁ einen Rest der Formel -COOCH, bedeutet, Z₁ die im Beispiel 3 angegebene Bedeutung besitzt, Rg die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzt und Y₁, M₁, L₁ und R₇ die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

Das 6,7-Didehydro-PGI₁, Natriumsalz des Beispiels 4 wird in Dimethylformamid gelöst und mit 1 Äquivalent Methyljodid versetzt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird dann mehrere h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine dünnschichtchromatographische Analyse auf Silicagel zeigt, daß die Veresterungsreaktion beendet ist. Danach wird das Reaktionsgemisch nach und nach mit Wasser und Salzlake gewaschen und zu einem den reinen 6,7-Didehydro-PGI₁, Methylester enthaltenden Rückstand eingeengt.

Beispiel 7

6,7-Didehydro-PGI₁, Phenylester

Das 6,7-Didehydro-PGI₁, Natriumsalz des Beispiels 4 wird in Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 1 Äquivalent N-Methyl-2-brompyridiumjodid versetzt. Nach mehreren h-wird das erhaltene Gemisch mit 1 Äquivalent Phenol in Triäthylamin vereinigt, worauf das Reaktionsgemisch mehrere h lang bei Raum-

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ψ -

- 7S- 285030Α

temperatur gerührt wird. Nachdem eine dünnschichtchromatographische Analyse auf Silicagel gezeigt hat, daß die Veresterungsreaktion "beendet ist, erhält man den reinen 6,7-Didehydro-PGI.., Phenylester nach dem Reinigungsverfahren gemäß Beispiel 6.

Beispiel 8
6,7-Didehydro-PGI₁, Amid:

Entsprechend R.A. Johnson und Mitarbeiter in "J.A.C.S.", Band 99, Seite 4182 (1977), jedoch unter Verwendung von PGF₂a' Amid anstelle von PGFp_a oder PGFg , Methylester erhält man 9-Desoxy-6,90C-CpOXy-PGF₁ , Amid. Ferner erhält man aus dem 9-Desoxy-6, 9oc-epoxy-PGF.|, Amid entsprechend Beispiel 1 Prostacyclin, Diacetat, Amid.

Entsprechend Beispiel 2 wird das Prostacyclin, Diacetat, Amid in 6-Oxo-PGF,. _a, 11,15-Diacetat, Amid überfuhrt. Danach wird die erhaltene 6-OxO-PGF₁ -artige Verbindung entsprechend Beispiel 3 in 6,7-Didehydro-PGI₁, Diacetat, Amid überführt.

Schließlich wird das 6,7-Didehydro-PGI₁, Diacetat, Amid entsprechend Beispiel 4 in das 6,7-Didehydro-PGI.j, Amid überführt.

Entsprechend den vorhergehenden Beispielen, jedoch unter Verwendung geeigneter PGFp_a-, 11-Desoxy-PGF_2a~ oder 11-Desoxy-11 -hydroxymethyl-PGFgjj-artiger Ausgangsmaterialien erhält man

6,7-Didehydro-PGI₁-artige Verbindungen, 11-Desoxy-6,7-didehydro-PGI..-artige Verbindungen bzw. 11-Desoxy-11-hydroxymethyl-6,7-didehydro-PGI₁-artige Verbindungen,

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in Form der Amide, Ester oder pharmakologisch akzeptabler Salze mit folgenden Seitenkettensubstituenten:

15-Methyl

16-Methyl

15,16-Dimethyl

16,16-Dimethyl

16-Fluor

15-Methyl-16-fluor

16,16-Difluor

15-Methyl-16,16-difluor 17-Phenyl-18,19,20-trinor 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor i6-Phenyl-17,i8,19,20-tetranor 15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,i8,19,20-tetranor 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 16-Phenyl-18,19,20-trinor 15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor 15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

90 98 2 5/0653

285Q30A

16-(p-Fluorphenoxy) -17,18,19,20-tetranor 16-Phenoxy-i8,19,20-trinor
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 13,14-Didehydro
16-Methyl-13,14-didehydro
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro 16-Fluor-13,14-didehydro
16,16-Difluor-13,14-didehydro
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

1γ-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 17-(p-Pluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,1^ö,19,20-tetranor-13,14-didehydro

16-(m-Chlorphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 13,14-Dihydro

909825/0653

285030A

16-Methyl-13,14-dihydro
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro
16-Fluor-13,14-dihydro
16,16-Difluor-13,14-dihydro
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 17-(m-Trifluormethylphenyl)-10,19,20-trinor-13,14-dihydro

17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

16-(m-Chlorphenyl) -17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(m-Trifluormethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(p-Fluorphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 13-cis

16-Methyl-13-cis
16,16-Dimethyl-13-cis
16-Fluor-13-cis
16,16-Difluor-13-cis
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis

909825/0853

17-(m-Trifluormethylphenyl) -18,19,20-trinor-13-cls 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 17-(p-Fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-13-cis 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16,16-Dimethyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13-cis 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-

16-(m-Chlorphenyl)-i7,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,i8,19,20-tetranor-13-

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16- (p-Fluor*phenoxy ) -17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor

2,2-Difluor-15-methyl

2,2-Difluor-16-methyl

2,2-Difluor-16,16-dimethyl

2,2-Difluor-16-fluor

2,2-Difluor-16,16-difluor

2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor

90982S/0653

285Q3Q4

2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,i8,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16-fluor-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16,16-difluor-13,14-didehydro 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Dif luor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor~13,14-didehydro

9Ό9825/0653

19-

2,2,16,16-Tetrafluor-17-phen_yl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-i6-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro 2,2,16-Trif luor-13, i4-dihyiro

2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,1g,20-trinor-13,14-dihydro

909825/0653

2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-i6,i6-dimethyl-17-phenyl-i8,i9,20-trinor-13,14-dihydro 2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2,2,i6,i6-Tetrafluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,i4-dihydro

2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,i8,19,20-tetranor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-phenyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-13-cis 2,2-Difluor-16-methyl-13-cis 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13-cis 2,2,16-Trifluor-13-cis 2,2,16,16-Tetrafluor-13-cis

909825/06S3

- 62 ~

2,2-Difluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethy!phenyl)-18,19,20-trinor-13-cis

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-1β,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-17-(m-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis

2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cls 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

2,2-Difluor-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

2,2-Difluor-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis und 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis.

Unter Verwendung anderer geeigneter 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl- oder -2-aminornethylausgangsmaterialien erhält man die entsprechenden Produkte der verschiedenen beschriebenen Carboxylatprostacyclinanalogen.

909825/0653

Claims (51)

1. Patentansprüche

   Z₁ (1) -(CH₂)_g-(CH₂)₂-CH₂- oder (2) -(CH₂ )_g-(CHg)₂-CF₂-, worin g = 1, 2 oder 3;

   R₁Q ein Wasserstoffatorn, einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxymethylrest mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ;

   Y₁ (1) trans-CH=CH-,

   (2) CiS-CH=CH-,

   (3) -CH₂CH₂- oder
   -CsC-;

   R₅ OR₁₂ oder R₅ OR₁₂,

   worin R₅ für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht und R₁₂ einen Alkanoylrest mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen darstellt;

   909825/0853 ORIÖINAL INSPECTED

   R, R^ oder ein Gemisch aus

   R^ ^NR₄ und R₅ R^,

   worin R* und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen können, wobei gilt, daß einer der Reste R, und
   Ra nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere
   ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

   (1) einen Rest der Formel -COOR₂, in welcher R₂ einen
   Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen
   Phenylrest, einen mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en)
   oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung
   durch einen Rest der Formeln:

   (d) —CH-N-NHC-NtI?

   R _λ., oder

   903825/0653

   worin Rgc einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder -NH₂-ReSt darstellt, R₂g für einen Methyl-, Phenyl-, -NH₂- oder Methoxyrest steht und R₂« ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest bedeutet, substituierten Phenylrest, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:

   , einen in p-Stellung durch ein Chloroder Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest;

   Il

   (2) einen Rest der Formel -CH₂OC-C H₂ -CH,, worin ρ = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;

   (3) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L,, worin L₂ und L, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen, oder

   (4) einen Rest der Formel -COL^, in welcher L^

   (a) einen Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂, worin R₂₁ und R₂₂ für

   (1) Wasserstoffatome,

   (2) Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) ,

   (3) Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

   (4) Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

   (5) Phenylreste,

   (6) mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(en), Carboxyrest(en), Alkoxycarbonylrest(en) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(en) substituierte Pheny i reste,

   909825/06S3

   (7) Carboxyalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (8) Carbamoylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en),

   (9) Cyanoalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (lO)Acetylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (H)Benzoylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (12)mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(en), Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Carboxyrest(en), Alkoxycarbonylrest(en) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(en) substituierte Benzoylalkylreste,

   (13)Pyridylreste,

   (I4)mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich

   3 Kohlenstoffatom(en) substituierte Pyridylreate,

   (i5)Pyridylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (I6)mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en), Hydroxyrest(en) oder Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierte Pyridylalkylreste,

   (17) iiydroxyalkylreste mit 1 bis einschließlich

   ,„- 4 Kohlenstoff a torn (en),

   (18)Dihydroxyalkylreste mit 1 bis einschließlich

   4 Kohlenstoffatom(en) oder

   909825/0653

   - γ■ -

   . 5-

   285030Α

   (i9)Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en)

   stehen und wobei gilt, daß höchstens einer der Reste R₂₁ und R₂₂ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest darstellt,

   (b) einen Cycloaminorest der Formeln:

   ^L21

   ^l22

   -N. O

   -N NR

   '22

   oder

   -N

   ^L22

   worin R₂₁ und R₂₂ die angegebene Bedeutung besitzen,

   909825/08S3

   - yt -

   (c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR₂-COR₂₁, worin R₂, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ die angegebene Bedeutung besitzt,

   (d) einen Sulfonylaminorest der Formel ~^NR23^S02^R21* worin R₂ μ und R₂, die angegebene Bedeutung besitzen, oder

   (e) einen Hydrazinrest der Formel -NR^R,,^, worin R₂* die angegebene Bedeutung besitzt und R₂^ für einen Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂ der angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht,

   bedeutet und

   (1) -(CH₂J_1n-CII₃,

   oder

   worin bedeuten:

   m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5; h eine ganze Zahl von O bis einschließlich 3; s 0,1,2 oder 3 und

   T ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff a torn (en), wobei gilt, daß höchstens zwei Reste T für andere Reste als Alkylreste stehen*

   909825/0853

   - vrf -

   .7. 285030«
2. 2. 6,7-Dldehydro-PGI^, Methylester, Dlacetat.
3. 3. Prostacyclinanaloge der Formel:

   Y₁-C-C-R₇

   ^RB

   worin bedeuten:

   Z₁ (1) -(CH₂)_g-(CH₂)₂-CH₂- oder (2) -(CH₂)_g-(CH₂)₂-CF₂-, worin g » 1, 2 oder 3»

   Y₁ (1) trans-CH=CH-,

   (2) cis-CH-CH-,

   (3) -CH₂CH₂- oder

   (4) -CSC-;

   R₅ OH oder ' R₅ OH

   worin R₅ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise einen Methylrest, steht;

   R, Ri, R, R^ oder ein Gemisch aus

   R₄ und R₃

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   - VlZf -

   worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen können, wobei gilt, daß einer der Reste R? und Ra nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

   (1) einen Rest der Formel -COOR₁₀, worin R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Fhenylrest, einen mit 1,2 oder 3 Chloratom (en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Fhenylrest, einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:

   oder

   Il

   (d) —CH-N-NHC-NH₂

   worin R₂₅ einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder -NH₂-ReSt darstellt, R₂g für einen Methyl-, Phenyl-, -NH₂- oder Methoxyrest steht und R₂₇ ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest bedeutet, substituierten Fhenylrest,

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   - jar -

   2350304

   einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:

   η .

   -CHj₁-C-(^ \) » einen in p-Stellung durch ein Chloroder Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest, oder ein pharmakologisch akzeptables Kation;

   (2) einen Rest der Formel -CH₂OH,

   (3) einen Rest der Formel -CH₂NLpL,, worin L₂ und L» Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen, oder

   (4) einen Rest der Formel -COL^, worin L^

   (a) einen Aminorest der Formel -NR₂^R₂₂, worin R₂₁ und R₂₂ für

   (1) Wasserstoffatome,

   (2) Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) ,

   (3) Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

   (4) Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

   (5) Phenylreste,

   (6) mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en), Hydroxyrest(en), Carboxyrest(en), Älkoxycarbonylrest(en) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(en) substituierte Phenylreste,

   (7) Carboxyalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (8) Carbamoylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   909825/0653

   (9) Cyanoalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (10) Acetylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (11) Benzoylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenetoffatom(en),

   (12) mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bi« einschließlich 3 Kohlenstoffatomen), Hydroxyrest(en), Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en), Carboxyrest(en), Alkoxycarbonylrest(en) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen) oder Nitrorest(en) substituierte Benzoylalkylreste,

   (13) Pyridylreste,

   (14) mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) oder Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierte Pyridylreste,

   (15) Pyridylalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (16) mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en), Alkylrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en), Hydroxyrest(en) oder Alkoxyrest(en) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) substituierte Pyridylalkylreste,

   (17) Hydroxyalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   (18) Dihydroxyalkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder

   (19) Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en)

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   stehen und wobei gilt, daß höchstens einer der Reste Rp₁ und Rp₂ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,

   (b) einen Cycloaminorest der Formeln:

   <X

   -N. 0

   R₂₂

   -N NR₂₁

   R₂₂

   R-

   oder _ _N

   ^S ^K21

   '22

   worin Rp₁ und Rp₂ die angegebene Bedeutung besitzen,

   (c) einen Carbonylaminorest der Formel -g^g worin Rp3 für ein Wasserstoffatom oder einen

   S03825/0853

   285030A

   Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ die angegebene Bedeutung besitzt,

   (d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR₂₃SOpR₂-I» worin R₂₁ und R₂^ die angegebene Bedeutung besitzen, oder

   (e) einen Hydrazinrest der Formel -NR₂JR₂., worin R₂, die angegebene Bedeutung besitzt und R₂^ für einen Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂ der angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht,

   ^oder

   worin bedeuten:

   m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5; h eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3; s 0, 1, 2 oder 3 und

   T ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en), wobei gilt, daß höchstens zwei Reste T für andere Reste als Alkylreste stehen, und

   R₈ ein VTasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest.

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4. 4. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Ro für einen Hydroxymethylrest steht.
5. 5. 11-Desoxy-11a-hydroxymethyl-6,7-didehydro-PGI^♦
6. 6. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R_Q für ein Wasserstoffatom steht.
7. 7. 11-Desoxy-6,7-didehydro-PGI₁.
8. 8. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Rg für einen Hydroxyrest steht.
9. 9. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin Y₁ für -CsC- steht.
10. 10. 6,7,13,14-Tetradehydro-PGI^j, Methylester.
11. 11. 15-Methyl-6,7,13,14-tetradehydro-PGI₁, Methylester.
12. 12. 16,16-Dimethyl-6,7,13,14-tetradehydro-PGI₁, Methylester.
13. 13.2,2-Difluor-15-methyl-6,7,13,14-tetradehydro-PGI₁, Methylester.
14. 14. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin Y^ für CiS-CH=CH- steht.

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15. 15. cis-13,6,7-Didehydro-PGI₁, Methylester.
16. 16. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin Y-, für -CH₂CH₂- steht.
17. 17. 13,14-Dihydro-6,7-didehydro-PGI₁, Methylester.
18. 18. 13,14-Dihydro-15-methyl-6,7-didehydro-PGI.,, Methylester.
19. 19. 13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-6,7-didehydro-PGI₁, Methylester.
20. 20. 13,14-Dihydro-2,2-dif luor-15-methyl-6,7-didehydro-PGI.,, Methylester.
21. 21. 13,14-Dihydro-2,2,16,16-tetraf luor-6,7-didehydro-PGI.,, Methylester.
22. 22. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel, entsprechen, worin Y₁ für trans-CH=CH- steht.
23. 23. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für -(CHp)-(CH₂)P-CF₂- steht.
24. 24. 2,2-Difluor-15-methyl-6,7-didehydro-PGI.,, Methylester.
25. 25. 2,2-Dif luor-16,16-dimethyl-6,7-didehydro-PGI.,, Methylester.
26. 26. 2_f2,i6,i6-Tetrafluor-6,7-didehydro-PGI_i!, Methylester.

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27. 27. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für -(CH₂) -(CHg)₂-CH₂- steht.
28. 28. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß g a 1.
29. 29. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entspre

    chen, worin Ry für einen Rest der Formel -(CIK) steht.
30. 30. 17-Phenyl-18,19,20-trinor-6,7-didehydro-PGI₁, Methylester.
31. 31. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entspre-

    chen, worin Ry für einen Rest der Formel _₀_/7 ^Af""^

    steht.
32. 32. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-6,7-didehydro-PGI.,, Methylester.
33. 33. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin Ry für einen Rest der Formel -(CH₂)_m-CH, steht.
34. 34. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß m = 3.

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    -XJfI-

    285030A
35. 35. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für einen Rest der Formel -COLa steht.
36. 36. 6,7-Didehydro-PGI.,, Amid.
37. 37. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin'X^ für einen Rest der Formel -CH₂OH steht.
38. 38. a-Decarboxy-Z-hydroxymethyl-ejy-didehydro-PGI^.
39. 39. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für einen Rest der Formel -COOR₁Q steht.
40. 40. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin Rc für einen Methylrest steht.
41. 41. IS-Methyl-S^-didehydro-PGI.,, Methylester.
42. 42. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin Rc für ein Wasserstoffatom steht.
43. 43. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R, und R^ für ein
    Fluoratom steht.
44. 44. i6,i6-Difluor-6,7-didehydro-PGI₁, Methylester.

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    - xyi -
45. 45. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste FU und R^ für einen Methylrest steht.
46. 46. i6,i6-Dimethyl-6,7-didehydro-PGI_1f Methylester.
47. 47. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 3 angegebenen Formel entsprechen, worin beide Reste R* und R, für Wasserstoffatome stehen.
48. 48. 6,7-Didehydro-PGI.j, Methylester.
49. 49* 6,7-Didehydro-PGI₁, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.
50. 50. 6,7-Didehydro-PGI^, Adamantanaminsalz.
51. 51. 6,7-Didehydro-PGI^ Natriumsalz.

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