DE2746932C2

DE2746932C2 -

Info

Publication number: DE2746932C2
Application number: DE2746932A
Authority: DE
Inventors: Roy Allen Johnson; John Charles Kalamazoo Mich. Us Sih
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-04-19
Filing date: 1977-10-19
Publication date: 1988-03-31
Also published as: NL7800011A; JPS53132573A; DE2746932A1; SE7709477L; AU509357B2; FR2387975B1; FR2387975A1; CH636347A5; GB1554050A; AU2820677A; CA1184906A; JPS6151597B2; SE434266B

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 bis 3 beschriebenen 9-Desoxy-5,9-epoxy-prostaglandin-F₁-derivate und das im Patentanspruch 4 beschriebene Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Prostacyclin-Analoge dar, bei denen der 5gliedrige heterocyclische Ring des Prostacyclins durch eine weitere Methylengruppe zum Sechsring erweitert ist, und bei denen die Bindung zwischen der Seitenkette und dem heterocyclischen Ring nicht aus einer Doppelbindung besteht, sondern gesättigt ist.

Prostacyclin ist eine mit den Prostaglandinen verwandte organische Verbindung, die als 9-Deoxy-6,9α-epoxy-Δ ⁵-PGF₁_α identifiziert wurde. Ihre chemischen Eigenschaften charakterisieren sie insbesondere als Enoläther, vergleiche R. A. Johnson et al, Prostaglandins 12, 915 (1976).

Die Prostaglandine und ihre Analogen sind bekannte organische Verbindungen, die sich von der Prostansäure ableiten. Diese besitzt folgende Formel und Bezifferung:

Die nachfolgenden Formeln geben ein bestimmtes optisch aktives Isomer wieder, das gleiche absolute Konfiguration wie PGF₁ _α aus Säugetiergeweben besitzt. In den Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring oder zu Seitenkettensubstituenten in α -Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Linien bezeichnen Substituenten in β -Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene befindlich.

Etwas ähnliche Verbindungen wurden von C. Pace-Asciak et al., in Biochemistry, Bd. 10, S. 3657-3664 (1971) beschrieben, z. B. die Verbindung

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen einschließlich ihrer Derivate und Analogen sind äußerst wirksam in der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind die Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet. Einige dieser biologischen Reaktionen sind: die Inhibierung der Blutplättchenaggregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase- Inhibitoren.

Aufgrund dieser biologischen Reaktionen sind Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Menschen und Säugetieren wie landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie bei Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard- Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrundeliegende Etiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Andere Anwendungsgebiete in vivo liegen bei der Behandlung geriatrischer Patienten zur Verhütung zerebraler ischämischer Anfälle und bei der Langzeitprophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfällen. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch verabreicht, z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z. B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutungen nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta, wie auch während des Wochenbetts.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen, z. B. bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, wodurch die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung von Prostacyclin oder prostacyclinartiger Verbindung zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase- Inhibitor gegeben. Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 37 81 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind auch zur Behandlung von Asthma geeignet. Diese Verbindungen eignen sich z. B. zur Verwendung als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie z. B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern.

Prostacyclin oder die prostacyclinartigen Verbindungen werden wirksam an Asthmatiker verabreicht durch orales Inhalieren oder durch Aerosolinhalierung.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung peripherer Gefäßkrankheiten beim Menschen. Unter peripheren Gefäßkrankheiten werden Krankheiten von Blutgefäßen außerhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefäße verstanden, z. B. Erfrierungen, ischämische cerebrovasculäre Krankheiten, arteriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangräne, das hepatorenale Syndrom. Ductus arteriosus, mesenterische Ischämie, Arteritis und Lymphangitis.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind brauchbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und klinischem Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Prostacyclinverbindungen hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z. B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird die Prostacyclinverbindung lokal oder systemisch verabreicht.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere, so daß Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nierengefäßschicht. So sind z. B. diese Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren können, und zur Behandlung von Schocks.

Die Prostacycline oder prostacyclinartigen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung sich ausbreitender Hautkrankheiten beim Menschen und Haustieren, z. B. von Psoriase, atopischer Dermatitis, nichtspezifischer Dermatitis, juckender Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Basalzellcarcinom, Schuppenzellcarcinom, lamellarer Ichthyose, epidermolytischer Hyperkeratose, vor-maligner, durch Sonnenlicht induzierter Keratose, nicht-maligner Keratose, Akne, seborrhoeischer Dermatitis beim Menschen und atopischer Dermatitis und Räude bei Haustieren.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen eignen sich als Entzündungshemmer zur Inhibierung chronischer Entzündungen bei Säugetieren einschließlich Schwellungen und anderen unerwünschten Effekten. Die Behandlungsverfahren und Anwendungsmengen sind in der US-PS 38 85 041 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 9-Desoxy-5,9-epoxy-prostaglandin-F₁- derivate entsprechen der allgemeinen Formel

worin R¹ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest

bedeutet, R² Wasserstoff oder den Methylrest darstellt, R³ den n-Pentylrest oder den Rest

bedeutet,
L den Rest -(CH₂)₂- oder -CH=CH- darstellt,
X den Rest -(CH₂)₂- oder trans-CH=CH- bedeutet und
∼ die Bindung in α - oder β -Konfiguration darstellt.

Die allgemeine Formel III zeigt z. B. den 9-Desoxy-5u ,9α -epoxy-PGF₁- methylester, wenn L die Ethylengruppe, R¹ die Methylgruppe, R² Wasserstoff, R³ den n-Pentylrest und X trans-CH=CH- bedeuten.

Die Kohlenstoffatome werden in den vorliegenden Formeln wie bei der Prostansäure (I) beziffert, abgesehen davon, daß die Kohlenstoffatome von kürzeren Seitenketten in üblicher Weise als nor-Atome angegeben werden.

In der allgemeinen Formel III ist die C-15-Hydroxylgruppe in α -Konfiguration an die Seitenkette gebunden, und daher ist die Konfiguration am C-15 identisch mit der Konfiguration natürlich vorkommender Prostaglandine wie z. B. PGE₁ aus Säugetiergeweben.

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III gehören die Isomeren, bei welchen ∼ α - oder b -Konfiguration bedeutet. Zur Bezeichnung dieser Isomeren kann man die "α"- oder "β"-Substitution am C-6 heranziehen, oder, vorzugsweise, die "R"- und "S"-Nomenklatur verwenden, vergleiche R. S. Cahn und N. A. Nelson, loc. cit.

Die obigen Formeln geben zwar bestimmte optische Isomere wieder, jedoch werden die betreffenden Verbindungen nicht nur in gereinigter Form, sondern auch in Form von Gemischen einschließlich razemischer Gemische oder Gemische der enantiomeren Formen umfaßt.

In bezug auf Formel III sind Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylrest und deren isomere Formen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III besitzen qualitativ die gleichen pharmakologischen Eigenschaften, die vorstehend für Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen beschrieben wurden, und sie können für die gleichen Zwecke in der gleichen Weise eingesetzt werden. Überraschenderweise sind jedoch diese neuen 4,5-Dihydroprostacyclin- Analogen wesentlich spezifischer in der Verursachung prostacyclinartiger biologischer Reaktionen. Daher ist jedes dieser neuen Prostacyclin-Analogen für mindestens eine der vorstehend angegebenen pharmakologischen Zwecke nützlicher als Prostacyclin. Die Verwendung des neuen Analogen für den gleichen Zweck führt zu geringeren unerwünschten Nebenwirkungen als die Verwendung von Prostacyclin. Wegen der längeren Wirkungsdauer kann man auch häufig weniger und kleinere Dosen des neuen Analogen anwenden, um das gleiche Ergebnis zu erzielen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksam zur Inhibierung einer Blutplättchen-Aggregation in vivo oder in vitro.

Um eine optimale Kombination von biologischer Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer zu erzielen, werden bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III bevorzugt. So ist beispielsweise R¹ bevorzugt der Methyl- oder Ethylrest, wobei diese Verbindungen besonders gut absorbiert werden.

Besonders bevorzugt bedeutet R³ den n-Pentylrest.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III werden nach den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, die in den Schemata dargestellt werden.

Schema A zeigt die Herstellung eines typischen Äthers der allgemeinen Formel IV ausgehend von einem 4,5-cis-Didehydro-PGF₁ _α-derivat der allgemeinen Formel V, das zur Verbindung VI halogeniert und zyklisiert wird, worauf letztere reduktiv dehalogeniert wird.

Schema A

In Schema A besitzen die Symbole L, R², R³, X und ∼ dieselbe Bedeutung wie in Formel III. R⁴ bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R⁵ bedeutet Iod oder Brom.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel V sind 4,5-cis-Didehydro- PGF₁ _α-derivate (auch als "Δ ⁴-PGF₂ _α-derivate zu bezeichnen), die bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar sind. 4,5-cis-Didehydro-PGF₁ _α, 4,5-cis-Didehydro-15(S)- oder -(R)-15-methyl-PGF₁ _α und deren Methylester sind in der US- PS 39 54 835 beschrieben.

Bezüglich eines allgemeinen Verfahrens zur Herstellung von 4,5-cis-Didehydro-PGF₁ _α-Analogen wird auf die US-PS 39 33 889, insbesondere Spalten 21 bis 23 und 36 bis 50 verwiesen. Danach wird ein Lactol der allgemeinen Formel

durch Kondensation mit einem Wittig-Reagens aus einem 3- Carboxypropyltriphenylphosphoniumhalogenid und Natriummethylsulfinylcarbanid in ein 4,5-cis-Didehydro-PGF₁ _α- derivat überführt.

Diese Methode eignet sich daher zur Herstellung von 4,5- cis-Didehydro-PGF₁ _α-Verbindungen der allgemeinen Formel V mit entsprechendem Rest R³ einschließlich 16-Phenoxy-17,18,19,20- tetranor-Verbindungen, wobei man Lactole der allgemeinen Formel VII einsetzt, worin R^x durch R³ ersetzt ist.

Die Methode eignet sich ferner zur Herstellung von 4,5-cis- Didehydro-PGF₁ _α-Verbindungen der allgemeinen Formel V, indem man ein dem Rest L entsprechendes Wittig-Reagens verwendet.

In Stufe (a) von Schema A wird das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel V halogeniert und zyklisiert, wobei man die Halogenverbindungen VI erhält. Ähnliche Zyklisierungsverfahren sind von Staninets und Shilov, Chem. Abs. 64, 12625h (1966) beschrieben. Zur Iodierung verwendet man entweder ein wäßriges System, das Iod, Kaliumiodid und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder ein organisches Lösungsmittelsystem, z. B. Iod enthaltendes Methylenchlorid in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen unterhalb 25°, vorzugsweise bei etwa 0 bis 5°C, während 10 bis 20 Stunden. Dann wird die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat abgestoppt und die Verbindung VI wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Zur Bromierung verwendet man N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid, vergleiche Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, S. 74 und 78, Bd. IV S. 51.

In Stufe (b) von Schema A wird die Halogenverbindung der allgemeinen Formel VI dann einer reduktiven Dehalogenierung unterworfen. Zu den hierfür geeigneten Reagentien gehören Tributylzinnhydrid, Triphenylzinnhydrid, Natriumborhydrid in Ethanol oder Dimethylsulfoxid und Zink in Essigsäure. Bevorzugt wird Tributylzinnhydrid, das aus Tributylzinnchlorid und Lithiumaluminiumhydrid frisch bereitet wurde. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Benzol bei etwa 15 bis 35°C, sie wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Dann werden Schutzgruppen nach bekannten Methoden entfernt und das Produkt der allgemeinen Formel IV wird auf vorstehend beschriebene oder bekannte Weise isoliert, z. B. durch Chromatographieren an Silikagel.

Ein Produkt der allgemeinen Formel IV kann nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden in ein Produkt der allgemeinen Formel III umgewandelt werde. Bedeutet z. B. R² in Formel IV Wasserstoff, so kann die entsprechende Verbindung nach bekannten Methoden in eine Verbindung umgewandelt werden, in der R² den Methylrest bedeutet, siehe z. B. US-PS 37 28 382.

Schema B

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der zyklischen Äther der allgemeinen Formel III besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII gemäß Schema B reduktiv entquecksilbert. In Schema B besitzen L, R¹, R², R³ X und ∼ die vorstehend angegebenen Bedeutungen und G bedeutet den Nitrat-, Iodid-, Chlorid-, Bromid-, Acetat-, Trifluoracetat- oder Benzoatrest.

Gemäß Schema B wird eine 4,5-cis-Didehydro-PGF₁ _α-artige Verbindung der allgemeinen Formel VII (a) in eine Quecksilberverbindung der allgemeinen Formel VIII überführt, worauf (b) diese Verbindung reduktiv entquecksilbert wird unter Bildung des Produkts der allgemeinen Formel III.

Zur Hintergrundinformation über diese Reaktion mit Quecksilber und Entquecksilberung wird z. B. auf H. C. Brown et al., Organometal, Chem. Syn. 1, 7 (1970) und Fieser und Fieser, Reagents, N.Y., 1972 verwiesen.

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VII wurde in Verbindung mit Schema A diskutiert. In Stufe (a) von Schema B wird das Ausgangsmaterial mit einem geeigneten Quecksilber- (II-)Salz der Formel Hg(G)₂, z. B. mit Quecksilbernitrat, -chlorid oder -acetat, umgesetzt. Bevorzugt wird Quecksilberacetat oder -trifluoracetat. Das Reagens wird in Wasser oder Säure, z. B. Essigsäure, gelöst und mit einer Lösung des Ausgangsmaterials VII das in einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrahydrofuran vorliegt, vereinigt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei etwa 15 bis 35°C.

In Stufe (b) von Schema B wird die Quecksilberverbindung reduktiv entquecksilbert. Hierfür geeignete Reagentien sind z. B. Natriumborhydrid, Natriumamalgam und Hydrazin. Besonders bevorzugt wird Natriumborhydrid in alkalischer Lösung, z. B. wäßriger Natriumhydroxidlösung. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei etwa 15 bis 35°C. Dann wird das Quecksilber abgesondert, Schutzgruppen werden gegebenenfalls entfernt und das Produkt wird auf vorliegend beschriebene Weise isoliert.

Die Zwischenprodukte der Schemata A und B einschließlich der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VIII werden häufig nicht isoliert, sondern direkt in weiteren Verfahrensstufen verwendet. Werden sie isoliert, so erfolgt die Reinigung nach bekannten Methoden, z. B. durch Verteilungsextraktion, fraktionierte Kristallisation und vorzugsweise durch Silikagel-Säulenchromatographie.

Die in den Schemata A und B beschriebenen Umwandlungen haben im allgemeinen keinen Einfluß auf die Stereochemie in 15-Stellung, so daß die Endprodukte die gleiche stereochemische Konfiguration am C-15 wie die Ausgangsmaterialien besitzen.

Wurde ein optisch aktives Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial verwendet, so führen die folgenden Reaktionsstufen zu optisch aktiven Zwischenprodukten oder Produkten. Man bevorzugt dasjenige optische Isomere einer 4,5-cis-Didehydro- PGF₁ _α-Verbindung, das ein Produkt der allgemeinen Formel III mit derjenigen Konfiguration ergibt, die der Konfiguration in natürlich vorkommenden Prostaglandinen entspricht. Verwendet man die razemische Form eines Zwischenprodukts oder Ausgangsmaterials, so werden die Zwischenprodukte und Produkte in razemischer Form erhalten. Optisch aktive und razemische Formen der Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien sind bekannt oder nach bekannten Methoden zugänglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen in zwei isomeren Formen vor, wobei ∼ α - oder b -Konfiguration bedeutet, das heißt endo- oder exo-Stellung zum heterozyklischen Ring. Diese beiden Isomeren unterscheiden sich in ihrer Mobilität auf dünnschichtchromatographischen Silikagelplatten oder in einer Silikagelsäule. Die Glieder jedes Isomeren-Paars werden in Anbetracht dieser unterschiedlichen Mobilität als "weniger polare" oder "stärker polare" Isomere bezeichnet.

Wird die freie Säureform von Verbindungen der allgemeinen Formel III angestrebt, so erfolgt die entsprechende Umwandlung nach bekannten Methoden, z. B. durch Verseifen.

Ester werden zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit einem geeigneten Diazokohlenwasserstoff oder durch Umsetzung eines Silbersalzes der Verbindung mit einem Alkyliodid hergestellt. Phenacylester werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe die US-PS 39 79 440.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach bekannten Methoden ineinander überführt werden. So wird eine Verbindung, in welcher der Rest C₁₃-C₁₄ die trans-CH=CH-Gruppe ist, in eine Verbindung überführt, in der C₁₃-C₁₄ -CH₂CH₂- bedeutet.

Bei sämtlichen vorstehend beschriebenen Reaktionen wird die Dauer der Umsetzung leicht dünnschichtchromatographisch ermittelt.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nicht anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D, T-60 oder XL-100 in Deutorochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Varian Modell MAT CH7, einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 110B oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 ev) aufgenommen, gewöhnlich an den Trimethylsilylderivaten.

Unter Dünnschichtchromatographie werden die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Unter Einengen wird das Einengen bei vermindertem Druck von vorzugsweise weniger als 67 hPa und bei Temperaturen unterhalb 35°C verstanden.

Unter einem niederen Alkanoat wird ein Ester einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden.

Beispiel 1 9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-PGF₁-methylester, weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel III). Vergleiche Schema B.

Eine Lösung von 0,95 g Quecksilberacetat in 10 ml Wasser wird mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt. Zur resultierenden Suspension wird eine Lösung von 0,735 g cis-4,5-Didehydro- PGF₁ _a-methylester der Formel VII in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird nach 4¹/₄ Stunden bei etwa 25°C gerührt. Unter Rühren wird eine Lösung von 0,200 g Natriumborhydrid in 10 ml 1-n-Natriumhydroxidlösung zugetropft. Nach 20 Minuten werden gesättigte Natriumchloridlösung und Diethyläther zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Produkt (0,429 g) eingeengt. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diethyläther extrahiert. Die organische Phase wird dann wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet, wobei man 0,192 g eines Öls erhält, das nach Veresterung mit Diazomethan mit obigen 0,429 g vereinigt wird. Das gesamte Produkt wird in einer Hochdrucksäule an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton/20 bis 30% Hexan, wobei man die Titelverbindungen erhält: 0,349 g des weniger polaren Isomeren, R_f 0,38 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 3 : 7), und 0,144 g des stärker polaren Isomeren, R_f 0,33 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 3 : 7). Das weniger polare Isomer besitzt NMR-Peaks bei 5,49, 3,65 und 0,88 δ , Peaks im Massenspektrum bei 512,3320, 497, 441, 422, 412, 391, 351, 325, 235 und 173. Das stärker polare Isomer zeigt NMR- Peaks bei 5,50, 3,66 und 0,88 δ; Peak im Massenspektrum bei 512,3331 und weitere Peaks wie beim erstgenannten Isomeren.

Beispiel 2 9-Desoxy-5u,9α-epoxy-PGF₁, weniger polares Isomer (Formel III)

Eine Lösung von 0,410 g 9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-PGF₁-methylester (weniger polares Isomer, siehe Beispiel 1) in 15 ml Methanol wird mit 12 ml 0,1-n-Natriumhydroxidlösung versetzt und zwei Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann wird noch 1 ml 0,1-n-Natriumhydroxidlösung 3¹/₂ Stunden und schließlich weitere 2 ml 0,1-n-Natriumhydroxidlösung 2¹/₂ Stunden lang einwirken gelassen. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit 10%iger wäßriger Kaliumbisulfatlösung auf pH <2 angesäuert. Das resultierende Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat/50 bis 65% Hexan, wobei man 0,285 g der Titelverbindung erhält; R_f 0,53 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat/Essigsäure 95 : 5); Peaks im Massenspektrum bei 570,3575, 555, 599, 480, 465, 409, 390, 383, 364 und 173; NMR-Peaks bei 5,53, 4,27-3,60, 1,33 und 0,88 δ; IR-Absorption bei 3300 und 1705 cm^-1.

Beispiel 3 9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-PGF₁, stärker polares Isomer (Formel III)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 0,207 g des stärker polaren Isomeren des Methylesters (siehe Beispiel 1), so erhält man 0,115 g der Titelverbindung vom R_f 0,40 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat/Essigsäure 95 : 5); Peaks im Massenspektrum bei 570,3598, 555, 499, 480, 465, 409, 390, 383, 364 und 173. Die NMR- und Infrarot-Daten entsprechen im wesentlichen den Werten für das weniger polare Isomer gemäß Beispiel 2.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 3, jedoch unter Ersatz des cis-4,5-Didehydro-PGF₁ _α-Ausgangsmaterials durch die entsprechende cis-4,5-Didehydro-PGF₁ _α- artige Verbindung oder ein Analog davon, so erhält man die folgenden 9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-PGF₁-artigen Verbindungen der allgemeinen Formel III in Form der weniger polaren und stärker polaren Isomeren der C-5-Isomeren-Paare:

9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-15(S)-15-methyl-PGF₁-methylester,
9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-15(S)-15-methyl-PGF₁,
9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-15(R)-15-methyl-PGF₁-methylester,
9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-15(R)-15-methyl-PGF₁,
9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF₁- methylester,
9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF₁,
9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-13,14-dihydro-PGF₁methylester,
9-Desoxy-5ξ,9α-epoxy-13,14-dihydro-PGF₁.

Claims

1. 9-Desoxy-5,9-epoxy-prostaglandin-F₁-derivate der allgemeinen Formel worin R¹ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest bedeutet, R² Wasserstoff oder den Methylrest darstellt, R³ den n-Pentylrest oder den Rest bedeutet,
L den Rest -(CH₂)₂- oder -CH=CH- darstellt,
X den Rest -(CH₂)₂- oder trans-CH=CH- bedeutet und
∼ die Bindung in α - oder β -Konfiguration darstellt.

2. 9-Desoxy-5,9α-epoxy-PGF₁-methylester.

3. 9-Desoxy-5,9α -epoxy-PGF₁.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4,5-cis-Didehydro- PGF₁ _α-derivat der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, L und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Quecksilber-(II-)-Salz der Formel HgG₂ umsetzt, worin G den Nitrat-, Iodid, Chlorid, Bromid-, Acetat-, Trifluoracetat- oder Benzoatrest bedeutet, und die erhaltene Quecksilberverbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, L, X und G die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, reduktiv entquecksilbert.