DE2702553C2 - 9-Desoxy-6,9-epoxy-Δ↑5↑-PGF↓1↓↓α↓-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 bis 3 beschriebenen 9-Desoxy-6,9-epoxy-J^s-PGF_la-derivate und das im Patentanspruch 4 beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Prostaglandine und ihre Analogen sind bekannte organische Verbindungen, die Abkömmlinge der Prostansäure sind. Diese Säure zeigt folgende Formel und Bezifferung:

COOH

Die nachstehend gezeigten Formeln geben das spezielle optisch aktive Isomer wieder, welches die gleiche absolute Konfiguration wie PGE) aus Säugetiergeweben besitzt.

In den Formeln bezeichnen gestrichene Linien zum Cyclopentanring oder zur Seitenkette Substituenten in Λ-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Bindungslinien bezeichnen Substituenten in jS-Konfiguration, das hei3t oberhalb der Ebene.

Zur Hintergrundinformation siehe z. B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und Pace-Asciak et al., Biochem. 10, 3657 (1971).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Prostaglandinderivate mit verbesserter pharmakologischer Wirkung und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitzustellen.

Die Erfindung betrifft 9-Desoxy-6,9-epoxy-.d⁵-PGFi_ir-derivate der allgemeinen Formel

CH-(CH₂)JCOOR¹

25

(H)

OH

worin R' eine C,- bis C₄-Alkylgruppe, den p-Phenylphenacylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet und ~ die Bindung in eis- oder trans-Konfiguration darstellt.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest und deren isomere Formen.

Ein typisches Beispiel für eine erfindungsgemäße Verbindung ist der Methylester der Formel:

C = CH-(CH₂J₃-COOCH₃

45

Aus Gründen der Beständigkeit bei längerer Lagerung ist ferner R¹ vorzugsweise der Phenylphenacylrest. so

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund eignen sich diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke. Einige der biologischen Reaktionen sind: Die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, eine systemische Blutdrucksenkung, die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen durch systemische Verabreichung von Prostaglandinsythetase-Inhibitoren.

Auf Grund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren und Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie z. B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Diese Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftungseigenschaften der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise eignen sich die Verbindungen zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zum Offenhalten von implantierten Gefäßen und zur Behandlung von Krankeitszuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnung durch Lipämie und anderer klinischer Zustände, bei welchen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder Hyperlipidämie verbunden sind. Weitere Anwendungen in vivo sind bei geriatrischen Patienten die Verhütung von zerebralen ischämischen Ausfallen und die Langzeit-

Prophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfallen. Zu diesen Zwecken werden die Verbindungen systemisch verabreicht, z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Wirkung, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Beim Zusatz dieser Verbindungen zu Gesamtblut gelangt man zu Anwendungen in vitro, wie z. B. bei der Lagerung von Gesamtblut zur Verwendung in Herz/Lungen-Maschinen. Das diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Organe, z. B. Herz und Nieren, zirkuliert werden, die einem Spender entnommen wurden und zur Verpflanzung bereitstehen. Sie sind auch brauchbar zur Herstellung von an Blutplättchen reichen Konzentraten zur Verwendung bei Thrombocytopenie, Chemotherapie und Bestrahlungstherapie. Bei Anwendungen in vitro verwendet man 0,001-1,0 μg/ml Gesamtblut.

Diese Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Sie sind

is daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z. B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischen Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach derFehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 μg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 μg/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 μg/kg Körpergewicht pro Tag.

Diese Prostaglandinderivate sind auch brauchbar bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren, z. B. Hunden und Schweinen, zu>- Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, mit einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 37 81 429 ist offenbart, daß die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE,, PGE₂, PGE₃,13,14-Dihydro-PGE| und der entsprechenden 11-Desoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 37 81 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt.

Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z. B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder anderem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen vaginal in Form von Suppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z. B. die US-PS 35 45 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so verabreicht man auch das Prostaglandinderivat rektal. Das Prostaglandinderivat kann jedoch auch oral oder bei Frauen vaginal gegeben werden. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin der gleiche, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt bei dieser Behandlung von veischiedenen Faktoren ab einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors und der Empfindlichkeit des Patienten auf den Syn- thetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung. So empfindet z. B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich vielmehr häufig in Art und Ausmaß. Es liegt daher im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Menschen oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Diese Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Behandlung von Asthma und erleichtern das Atmen bei Krankheitszuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Sie eignen sich auch zum Abschwellen der Nase und zur Behandlung peripherer Gefaßkrankeiten bei Menschen oder

anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei Tieren und Menschen, zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren oder zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden , und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke.

Sie sind ferner brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel, als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und J₁

zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Sie erhöhen auch den Blutfluß in der Säugetier-Niere, 5 Γ

wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden, und eignen sich daher zur Behandlung von Nierendisfunktion. Sie sind ferner brauchbar zur Behandlung proliferierender Hautkrankheiten bei Menschen :·',

und Haustieren sowie als Entzündungshemmer.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen zahlreiche der bei den älteren Prostaglandinverbindun- ;.;■

gen bekannten biologischen Reaktionen. Sie sind bespielsweise überraschend stärker spezifisch und haben eine ι ο f;_;

wesentlich längere Dauer der biologischen Wirkung. Sie besitzen den weiteren Vorteil, daß sie mit Erfolg oral, ψ

sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, zusätzlich zu den übrigen Methoden. *

Sie eignen sich daher ansteiie der bekannten Prostagiandin-F^-Verbindungen für mindestens einen der bei die- "i

sen Verbindungen bekannten pharmakologischen Zwecke und sind überraschend besser brauchbar, da sie ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das bekannte Prostaglandin. Sie sind is ^;:^;

daher spezifischer in ihrer Wirkung und verursachen geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte wie das bekannte Prostaglandin. Ferner kann man häufig wegen der verlängerten Wirkung weniger und kleinere Dosen der neuen Verbindungen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses anwenden.

Um die überlegenen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erläutern, wurden sie im Vergleich zu Prostaglandin E₁ im Hinblick auf folgende Wirksamkeiten untersucht:

(a) Blutdrucksenkende Wirksamkeit an Ratten (BPD)

(b) Hemmung der Blutplättchenaggregation (HPI)

(c) Hemmung der Blutplättchenaggregation (A₅₀)

(d) Blutdrucksenkende Wirksamkeit an Ratten (WBP)

Für diese Untersuchungen wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet:

Ver- Bezeichnung Beispiel

bindung

Nr.

(1) Na-SaIz von PGI₂ 5

(2) Methylester von PGI₂ 1

(3) Phenylphenacylester von PGI₂ 4

(4) K-SaIz von PGI₂

Die Untersuchungen wurden wie folgt durchgeführt:

(a) Blutdrucksenkende Wirksamkeit (BPD)

Für diesen Versuch wurde eine mit Pentobarbital anästhesierte, atropinierte und mit Pentolinium behandelte Ratte verwendet (die Mittel blockieren die kompensatorischen Reaktionen des autonomen Nervensystems). Der Blutdruck wurde über eine Kanülenverbindung zur Halsschlagader aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden i. v. als Lösung oder Emulsion (hergestellt durch Ultraschalldispersion) verarbeitet. Als Standard wurden zwei Dosierungen an PGE] gegeben. Dann -«urde eine Dosis der Testverbindung bestimmt, die eine Reaktion zwischen den Standardreaktionen oder etwa gleich einer der Standardreaktionen verursachte. Die Bewertung erfolgte nach dem folgenden Bewertungssystem:

55 60 65

Die Bewertung hatte eine Standardabweichung von etwa 0,6 Bewertungseinheiten, bezogen auf die Testergebnisse im Blutdruck(senkungs)versuch an der Ratte. Bewertungen von 5 oder darunter und von 9 oder darüber unterschieden sich deutlich von der von PGE, um etwa 5%. Wenn die Bewertungen von zwei Testverbindungen

Wirksamkeit	Be
	wertung
inaktiv - <0,10	0
> 0,32 > 0,10	1
> 1,00 > 0,32	·)
> 3,20 > 1,00	3
> 10,00 > 3,20	4
> 32,00 > 10,00	5
> 100,00 > 32,00	6
> 320.00 > ] 00,00	7
> 1000,00 > 320,00	8
usw.	usw.

Konzentration	Bewertung
(μ%/νη\ Plasma)
> 100,000	0
32,000	3
10,000	4
3,200	5
1,000	6
0,320	7
0,100	8
0,032	9
0,010	10
0,0032	11
0,0010	12
0,00032	13
0,00001	14

sich um 2 oder mehr unterschieden, waren sie statistisch verschieden um etwa 5%.

(b) Hemmung der Blutplättchenaggregation (HPI)

Der Test betrifft die Hemmung einer durch Adenosindiphosphat (ADP) induzierten Aggregation von Blutplättchen reichem Humanplasma. Die Blutplättchenaggregation wurde an einem Aggregometer gemessen. Unter Anwendung der nachstehend angegebenen Konzentrationen wurde in diesem Testverfahren die Testkonzentration bestimmt, die eine prozentuale Hemmung zwischen der niedrigen und hohen prozentualen Hemmung von zwei aufeinanderfolgenden PGEpKonzentrationen ergab. Die PGE^Konzentrationen lagen ίο gewöhnlich bei 0,032 bzw. 0,1 (ig/ml an Blutplättchen reichem Humanplasma. Wenn andere Standardkonzentrationen an PGE₁ angewendet wurden, wurde die Bewertung der Testverbindungen entsprechend angepaßt. Die Bewertung erfolgte nach dem folgenden Bewertungssystem:

15

20

25

30

(c) Hemmung der Blutplättchenaggregation (A₅₀)

Aus einer vor dem Ellbogen gelegenen Vene wurde in eine 3,8%ige Natriumcitratlösung Humanblut entnommen (endgültige Citratkonzentration 0,38%). Das Blut wurde in Zentrifugenröhrchen aus Kunstoff überführt und 10 Min. bei 200 x g zentrifugiert. Das an Blutplättchen reiche Plasma wurde abgetrennt und vor dem Versuch 30 Min. stehengelassen.

Die Natriumsalze von Prostacyclin wurden direkt in 25 mM Tris-HCl-Puffer vom pH-Wert 8,4 in einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst. Die Prostacyclinester und alle anderen Prostaglandinverbindungen wurden in einem Gemisch aus 95% Äthanol und 5% H₂O in einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst. In allen Fällen wurden anschließende Verdünnungen mit dem 25 mM Tris-HCl-Puffer vom pH-Wert 8,4 vorgenommen. Alle Verbindungen wurden unter beständigem Rühren (1100 UpM) 2 Min. bei 37°C in an Blutplättchen reichem Pasma vorinkubiert, bevor irgendeine voraggregierende Substanz zugesetzt wurde.

Im Versuch zur Hemmung der Blutplättchenaggregation wurde eine Dosis-Reaktionskurve für Adenosindiphosphat (ADP) aufgestellt und die Mindestdosis an Adenosindiphosphat, die eine maximale irreversible Aggregation verursacht, bestimmt (gewöhnlich 3 bis 8 μΜ).

Die Testverbindungen wurden in der Weise gelöst, daß die letzte Konzentration 1 ng/μΐ entsprach. Dies wurde dadurch erreicht, daß man 10 μΐ einer Lösung von 1 mg/ml aufnahm und diese mit dem 25 mM Tris-HCl-Puffer vom pH-Wert 8,4 bis auf 10,0 ml verdünnte. Diese Lösungen wurden ständig auf Eis gehalten. _

Die Testverbindungen wurden ausgewertet, bis eine ID₅₀ gefunden war, und dieser Wert wurde ais Iu₅₀ in u.g/ml aufgezeichnet.
Die Bewertung erfolgte in dem folgenden Bewertungssystem:

55 6U 65

ID5O Og/i	ml)	Bewertung
>0,2	<0,5	2
>0,l	<0,2	3
>0,05	<0,l	4
>0,02	<0,05	5
>0,01	<0,02	6
>0,005	<0,01	7
>0,002	< 0,005	8
>0,001	< 0,002	9
>0,0005	< 0,001	10
>0,0002	< 0,0005	11
>0,0001	< 0,0002	12
	< 0,0001	13

(d) Blutdrucksenkende Wirksamkeit (WBP)

In männlichen Wistar-Ratten (250 bis 300 g) wurde die Anästhesie mit Halothan eingeleitet und mit Chloralose (75 mg kg"¹ i. v.) und Natriumpentobarbiton (3 mg kg"¹ i. v.) aufrechterhalten. Der Arteriendruck wurde über eine Kanülenverbindung zur Oberschenkelschlagader aufgezeichnet, und die Pulszahl wurde durch Integration des Arterienpulses abgeleitet. Die Rectaltemperatur wurde mit Hilfe von Wärmestrahlen, die über einen Heißleiter kontrolliert wurden, bei 37 + 0,1⁰C gehalten. JedeVerbindung wurde in einer Reihe von steigenden Dosierungen in 0,5 ml kg"¹ in eine Oberschenkelvene injiziert und mit 0,3 ml einer 0,9%igen Kochsalzlösung (Gew./Vol.) eingespült.

Prostacyclin wurde als Natriumsalz verwendet und in 1,25% NaHCO3 in destilliertem Wasser (Gew./Vol.) gelöst und bei 0⁰C gelagert; anschließende Verdünnungen wurden in dem gleichen Träger vorgenommen. Aliquote Teile jeder Verbindung wurden genommen und mit der l,25%igen NaHCO₃-Lösung auf die erforderliche Konzentration gebracht. Für jede Verbindung wurde die Dosis berechnet, die einen Abfall des diastoüschen Druckes von 20 mm Hg bewirkte, und die relative Potenz im Vergleich zu PGI₂ bestimmt. Die Bewertung erfolgte in dem folgenden Bewertungssystem: is

20 25 30

Die Versuchsergebnisse, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) bis (4) und für PGE₁ als Vergleichsverbindung in den Versuchen (a) bis (d) erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle

40

50

Toxizität

In den vorstehenden Versuchen wurden keine toxischen Wirkungen beobachtet. Mit dem Natriumsalz von Prostaglandin I₂ (= Verbindung 1) wurden die nachstehenden Toxizitätsuntersuchungen durchgeführt, ohne daß toxische Wirkungen beobachtet wurden:

Verbindung 1 wurde für die Dauer von 14 Tagen durch kontinuierliche i. v.-Infusion in Dosen von 0,56,180 und 560 ng/kg und min (berechnet als freie Säure) an Ratten verabreicht. Jede der 4 Gruppen bestand aus 5 männlichen und 5 weiblichen Ratten. Abschließend wurden die Augen, das Blut, die klinische Chemie, das Gewicht der wichtigsten Organe und das Gewebe (im Ganzen und mikroskopisch) der Ratten untersucht.

Zu den anfänglichen Reaktionen gehörten eine verringerte Körpertemperatur, ein Gewichtsverlust und eine Rötung der Haut. Es erfolgte aber dann eine Anpassung, die dazu führte, daß diese Veränderungen ganz oder teilweise zurückgingen. Andere Veränderungen, die auf die Behandlung zurückzuführen waren, lagen in einer verringerten Anzahl zirkulierender Blutplättchen, in verringerten Serumkreatin-phosphokinasespiegeln und in einer geringen Verschiebung im Myeloid/Erythroid-Verhältnis im Knochenmark. Gewebeveränderungen, die auf die Behandlung zurückgeführt werden könnten, wurden nicht beobachtet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nicht toxisch.

Die erfindungsgemäßen 9-Desoxy-6₎9-epoxy-^⁵-PGF_]c.-derivate werden dadurch hergestellt, daß man

Relative Wirksamkeit	D	Bewertung
(PGI2 =
< 0,001	> 0,001	0
< 0,002	> 0,002	1
< 0,005	> 0,005	2
<0,01	>0,01	3
<0,02	>0,02	4
<0,05	>0,05	5
<0,10	>0,10	6
<0,20	>0,20	7
<0,50	>0,50	8
<l,0	>l,0	9
<2,0	>2,0	10
<5,0	>5,0	11
	12

Ver	Versuch	HPI	A50	WBP
bindung		9	5	6
Nr.	BPD	14	8	10
PGE1	7	8	-	-
1	9	14	—	5
2	8	13	_	9
3	5
4	3

(a) ein PGF_2o-derivat der allgemeinen Formel
OH
i CH₂-CH = CH-(CHj)₃-COOR¹

iv

OH C = C

ίο I \

H C — C5H11

H OH

worin R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzt, 10 bis 20 Stunden unterhalb 25°C in einem wäßrigen

System, das Jod, Kaliumiodid und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder in einem organischen Lösungsmittelsystem, das Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats enthält, jodiert und zyklisiert, dann die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat stoppt und das gebildete 9-Desoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGF_1<rderivat der allgemeinen Formel

CH-(CH₂)J-COOR¹

O > H

(D < y—c=c

worin R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzt, isoliert,

(b) aus dem gemäß Verfahrensstufe (a) hergestellten 9-Desoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGF,₀-derivat in an sich bekannter Weise mit einem tertiären Amin oder mit Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silberacetat oder einem Tetraalkyl-

ammoniumperoxid der allgemeinen Forme) (R²)₄NO₂, worin R² einen C₁- bis Q-Alkylrest darstellt, Jodwasserstoff abspaltet,

(c) den gebildeten Enoläther in an sich bekannter Weise abtrennt und

(d) gegebenenfalls den gebildeten Alkylester in an sich bekannter Weise in ein Salz umwandelt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III sind bekannt und nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Bezüglich PGF_2n vgl. die US-PS 37 06 789, bezüglich substituierter Phenacylester s. Derwent Farmdoc No. 16828X.

In Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ausgangsmaterial der Formel III einer Jodierung und Zyklisierung unterworfen unter Bildung der Jodverbindungen der Formel I. Man verwendet zu diesem Zweck

entweder ein wäßriges System, das Jod, Kaliumiodid und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder ein organisches Lösungsmittelsystem wie Methylenchlorid, das Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats enthält. Die Umsetzung wird bei Temperaturen unterhalb 25°C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 5°C während 10 bis 20 Stunden durchgeführt. Dann wird die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat gestoppt, und die Verbindung der Formel I wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Die Ester der Formel I, bei denen R¹ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylphenacylrest ist, werden aus den betreffenden Säuren der Formel I nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise werden die Alkylester durch Umsetzung der Säuren mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff hergestellt. Zum Beispiel erhält man mit Diazomethan die Methylester. Analog werden mit Diazoäthan oder Diazobutan die Äthyl- bzw. Butylester gebildet. Die Methylester werden bevorzugt

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure umsetzt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet, und der Ester wird in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Bevorzugt sollte der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger als zur

Bewirkung der Veresterung erforderlich sein, insbesondere etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z. B. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y. Bd. 8, S. 389-394

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel I besteht in der Umwandlung der freien iäure in das Silbersalz, gefolgt von einer Umsetzung dieses Salzes mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid und tert-Butyljodid. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z. B. indem man die Säure in kaltem verdünnten wäßrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt

In Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Jodverbindung I durch Umsetzung mit einem Dehydrojodiemngs-Reagens in den Enoiäther der Formel II überführt Entsprechende Reagentien sind z. B. aus Fieser and Fieser, »Reagents for Organic Synthesis«, S. 1308, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y. (1967) bekannt In der Stufe (b) bevorzugt man tertiäre Amine und folgende Reagentien: Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium-oder Kaliumbenzoat, Natriumoder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silberacetat und Tetraalkylammoniumperoxide der Formel (R²^NO₂, worin R² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet p

Bevorzugte tertiäre Amine sind 15 J

l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5- (»DBN«), S

I,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (»DABCO«) und V

l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (»DBU«).

Weitere bevorzugte Reagentien sind Natrium- oder Kaliumperoxid und Tetramethylammoniumperoxid. Wei- ;

tere Angaben über die Peroxide finden sich in Johnson und Nidy, J. Org. Che-i. 40,1680 (1975). Bei größeren ■$

Ansätzen wird die elektrochemische Erzeugung des Peroxids empfohlen, vergleiche Dietz et al. J. Chem. Soc (B), 1970, S. 816-820. %

Die Dehydrojodierungsstufe wird in einem inerten organischen Medium wie Dimethylformamid ausgeführt 25 .■/.*

und dünnschichtchromatographisch verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwindet. Die Reaktion verläuft bei -

25°C und kann bei 40 bis 5O⁰C beschleunigt werden. ;,

Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemischs empfiehlt sich die Aufrechterhaltung basischer Bedingungen, z. B. ' :·

mit Triethylamin, um eine saure Zersetzung oder Strukturveränderung des Produkts zu vermeiden. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisieren und Absonderung der in der Mutterlauge verbleibenden Verunreinigungen und Ausgangsmaterialien oder durch Säulenchromatographie. Bei der chromatographischen Trennung wird eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule gegenüber Silikagel bevorzugt. Die Zersetzung des Produkts wird vermieden, wenn man die Säule mit Triethylamin vorbehandelt.

Estergruppen wie der p-Phenylphenacylrest an der C-1-Carboxylgruppe bleiben bei den Umwandlungen a und b unverändert und liegen in der Verbindung der Formel II vor, falls sie im Ausgangsmaterial III vorhanden 35 :

waren. Die bevorzugte Methode zur Herstellung von Endprodukten II in Form von Estern geht aus von Jodvcrbindungen der Formel I, die die betreffenden Ester sind.

Besonders günstig zur Verabreichung sind wegen ihres Vorliegens als freifließende Pulver und ihrer Löslichkeit die Natriumsalze. Sie werden aus den Estern II durch Verseifen mit äquivalenten Mengen Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einer alkoholisch/wäßrigen Lösung, und Lyophilisierung des Gemischs erhalten. Die Ausgangsester sind vorzugsweise Alkylester, insbesondere Methyl- oder Äthylester.

Soweit die Formeln eine spezielle Konfiguration für Ausgangsmaterialien und Verbindungen zeigen, eignen sich die Verfahrensstufen auch nicht nur zur Anwendung auf die anderen optisch aktiven Isomeren und geometrischen cis-trans-Isomeren, sondern auch auf Gemische einschließlich razemischer Gemische und Gemische enantiomerer Formen.

Werden optisch aktive Verbindungen angestrebt, so verwendet man optisch aktive Ausgengsmaterialien oder Zwischenprodukte, oder, bei Verwendung razemischer Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte, in der Prostaglandinchemie bekannte Trennverfahren.

Die bei jeder Reaktionsstufe entstehenden Verbindungen sind häufig Gemische, die, wie dem Fachmann geläufig, in einer folgenden Stufe als solche verwendet oder gegebenenfalls in konventioneller Weise durch Fraktionieren, Säulenchromatographie oder Flüssig/Flüssig-Extraktion vor der Weiterverarbeitung getrennt werden können.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nicht anderes engegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varien A-60, A-60D oder T-60 in Deutorochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer Varian Modell MATCH7 oderCEC Modell 11OB oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspennung 22 oder 70 ev) aufgenommen.

Unter dem Ausdruck Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtchromatogramrn die gewünschte Verbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten. Unter »Einengen« wird das Konzentrieren bei vermindertem Druck, vorzugsweise von weniger als 66,65 mbar, und bei einer Temperatur unterhalb 35°C verstanden.

Beispiel 1

9-Desoxy-6^-epoxy-^⁵-PGF,_a-methylester
A. Herstellung von 9-Desoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGF_u-methylester (Formel I: R¹ = CH₃)

Eine Suspension aus 2,0 g PGF^-Methylester III in Form des 11,15-Bis-tetrahydropyranyläthers in 23 ml Wasser wird mit 0,7 g Natriumbicarboaat behandelt und in einem Eisbari abgekühlt Zur resultierenden Lösung werden 1,93 g Kaliumiodid und 2,82 g Jod zugegeben, und es wird 16 Stunden bei etwa 0⁰C gerührt Dann wird eine

ίο Lösung von 1,66 g Natriumsulfit und 0,76 g Natriumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben. Nach wenigen Minuten wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlofidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man hauptsächlich den Bis-tetrahydropyranyläther der Titelverbindung in Form eines Öls erhält (2,2 g). Die Hydrolyse dieses Äthers in einem Gemisch aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (20:10:3) ergibt hauptsächlich die Titelverbindung, die durch Silikagelchromatographie weiter gereinigt wird; Rf 0,20 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 30:70). Die Peaks im Massenspektrum liegen für die Verbindung I (Trimethylsilylderivat) bei 638, 623, 607, 567, 548, 511 und 477.

B. Herstellung von 9-Desoxy-6,9-epoxy-4ⁱ-PGF_le-methyIester (Formel II: R' = CH₃)

Ein Gemisch aus 0,25 g der Jodverbindung I (aus Stufe A), 0,25 ml l,5-Diazobicyclo[4.3.0]-nonen-5 und 15 ml Benzol wird bei etwa 25°C 72 Stunden stehengelassen und dann 4 Stunden auf 45°C erwärmt Das resultierende Gemisch wird abgekühlt und mit Eiswasser und wenig Diäthyläther vermischt, die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in

Form eines Öls erhält (0,20 g). Beim Kristallisieren aus kaltem (-10⁰C) Hexan werden 0,14 g Produkt erhalten, das bei etwa 25°C erweicht; Rf 0,51 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat); NMR-Peaks bei 5,5,4,57,3,8-4.3,3,62,3,53 und 0,9 «5; IR-Absorptionen bei 1755 und 1720 cm"¹, Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 495,479,439, 423.2724, 349, 199 und 173.
Wiederholt man das Verfahren des obigen Beispiels, jedoch unter Ersatz von l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]nonen-5 durch l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5, unter Verwendung von 0,75 ml l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 auf 0,5 g der Jodverbindung, so erhält man 0,44 g Produkt

Beispiel 2

9-Desoxy-6,9-epoxy-J⁵-PGF_u-methylester (Formel II: R¹ = CH₃)

Ein Gemisch aus 1,0 g der Jodverbindung I gemäß Beispiel IA, 1,0 ml l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 und 60 ml Benzol wird 20 Stunden auf etwa 42°C erwärmt. Dann werden 0,5 ml l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 zugegeben, und es wird noch weitere 6 Stunden erwärmt. Das Gemisch wird 60 Stunden bei etwa 25⁰C stehengelassen und dann erneut auf 40 bis 50⁰C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Eiswasser im Gemisch mit wenigen Tropfen Triäthylamin gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 0,9 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält. Die Verbindung wird in 8 ml Diäthyläther gelöst und aus kaltem (- 10⁰C) Hexan, das eine Spur Triäthylamin enthält, kristallisiert, wobei man 0,46 g Kristalle erhält, die bei 25°C breiig werden. Weitere Kristallfraktionen (0,33 g) werden vereinigt und an einer mit Triäthylamin vorbehandelten Magnesiumsilikat-Säule chromatographisch gereinigt unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat/Triäthylamin (75:25:0,5), wobei mit 0,25% Triäthylamin enthaltendem Äthylacetat (50-75%)-Hexan eluiert wird. Dabei erhält man 0,21 g der Titelverbindung, die beim Abkühlen kristallisiert.

Beispiel 3
9-Desoxy-6,9-epoxy-2f⁵-PGFi_B-methylester (Formel II)

Ein Gemisch aus 0,213 g 9-Desoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGF_I(I-methylester der Formel I (siehe Beispiel IA) in 3 ml Dimethylformamid wird mit einer frischen Lösung von 0,45 g Kaliumperoxid in 10 ml Dimethylformamid, die 0,75 g Dicyclohexyl-ie-krone-o enthält, in einem Eisbad behandelt. Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält, die den gleichen R_rWert im Dünn-

6(i schichtchromatogramm wie die Verbindung von Beispiel 1 ergibt.

Die obige Verbindung wird einer Säulenchromatographie an mit Triäthylamin (5%)-Methylenchlorid vor- J?

behandeltem Magnesiumsilikat unterworfen. Die Verbindung wird mit Äthylacetat/Hexan/Triäthylamin f!|

(50:50:0,1) eluiert, wobei man 0,076 g der Titelverbindung vom R_r0,45 erhält (Dünnschichtchromatogramm φ

an Silikagel in Äthylacetat/Methylenchlorid 3 :7 unter Verwendung von mit Triäthylamin (5%)-Methylenchlo- |ί

rid vorbehandelten Platten). ^

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Kaliumperoxids durch Natriumperoxid, i|j

Tetramethylammoniumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ||

Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, ;'|

ίο S

Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und Süberacetat, so wird ebenfalls die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4

9-Desoxy-6,9-epoxy-^⁵-PGF,„-p-Phenylphenacylester (Formel II) A. Herstellung von ^Desoxy-o^-epoxy-S-jod-PGF,,, (Formel I, R¹ = H)

Eine Lösung von 1,0 g der Jodverbindung I gemäß Beispiel IA in 30 ml Methanol wird mit 20 ml 3 η-wäßriger Kaliumhydroxidlösimg bei etwa O⁰C ca. 5 Minuten und dann bei etwa 25°C 2 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 25 ml 2 n-Kaliumbisulfatlösung und 50 ml Wasser auf pH 1,0 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (1,3 g) eingeengt Das Öl wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Aceton/Methylenrhlorid (30:70 bis 50:50). Dabei erhält man zunächst die Verbindung I und später eine stärker polare Fraktion.

Die Verbindung der Formel I ist ein Öl (0,33 g) R_f 0,33 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Aceton/ Methylenchlorid (1:1) + 2% Essigsäure); Infrarotabsorption bei 3360,2920,2860,2640,1730,1710,1455,1410, 1380,1235,1185,1075,1050,1015,970 und 730 cm"',Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 681, 625, 606, 569, 535, 479 und 173.

B. Herstellung von 9-Desoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGF_Ia-p-phenylphenacylester (Formel I)

Ein Gemisch aus 0,20 g der Jodverbindung der Formel I gemäß Stufe A (Säure), 0,50 g p-Phenylphenacylbromid, 0,4 ml Diisopropyläthylamin und 10 ml Acetonitril wird 40 Minuten bei etwa 25⁰C gerührt. Es wird dann mit verdünnter wäßriger Zitronensäure und gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagel-Chromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat (25- 100%)-Hexangemisch, wobei man 0,20 g der 5-Jodverbindung gemäß Titel als farbloses Öl erhält.

C. Herstellung von 9-Desoxy-6,9-epoxy-2r-PGF_llr-p-phenylphenacylester (Formel II)

0,20 g der Verbindung gemäß Stufe B werden mit 0,4 ml l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 in 15 ml Benzol 22 Stunden bei 42⁰C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Natriumchlorid enthaltendem Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,12 g der Titel verbindung als Öl erhält. Das Öl wird aus Benzol/Hexan kristallisiert. Sämtliche Fraktionen werden vereinigt und an einer mit Hexan/Äthylacetat/Triäthylamin (80:20:0,5) vorbehandelten Magnesiumsilikat-Säule chromatographisch getrennt unter Eluieren mit Äthylacetat, wobei man die Verbindung H als Öl erhält. Beim Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man 0,016 g Kristalle vom F. 71 bis 72°C (Sinterung bei 65 bis 67°C).

Beispiel 5

9-Desoxy-6,9-epoxy-^⁵-PGF_la, Natriumsalz

Ein Gemisch aus 0,30 g 9-Desoxy-6,9-epoxy-J⁵-PGF_)a-methylester gemäß Beispiel 1 und 5 ml Methanol wird mit 9 ml 0,01 n-Natriumhydroxidlösung behandelt und 72 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit 5 ml Wasser verdünnt, auf etwa -75°C gefroren und über Nacht lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung als weißes freifließendes Pulver.

Das obige Verfahren wird mit größeren Mengen wiederholt. Aus 0,150 g des Enolätner-methylesters erhält man 0,155 g derTitelverbii.dung als weißes freifließendes Pulver. Eine in Methanol/Wasser gelöste Probe zeigt praktisch keine Mobilität im Dünnschichtchromatogramm an Silikagelplatten in Aceton-Methylenchlorid (3:7), verglichen mit dem Ausgangsmaterial vom R_r0,45 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Aceton/ Methylenchlorid 3:7 an mit Triäthylamin-(5%)-Methylenchlorid vorbehandelten Platten).

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 9-Desoxy-6,9-epoxy-_J4⁵-PGFi_i,-derivate der allgemeinen Formel
CH-(CH₂)JCOOR¹

worin R¹ eine C_r bis Q-Alkylgruppe, den p-Phenylphenacylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet und ~ die Bindung in eis- oder trans-Konfiguration darstellt.

2. p.-Phenylphenacylester von 9-Desoxy-6.9-epoxy-.d^s-PGFi_a.
20

3. Natriumsalz von 9-Desoxy-6,9-epoxy-^ -PGF₁,,.

4. Verfahren zur Herstellung der 9-Desoxy-6,9-epoxy-J⁵-PGF_Ie-derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein PGF_2e-derivat der allgemeinen Formel

OH

CH₂-CH=CH-(CHz)₃-COOR¹

30 V-/ ." (HD

OH

worin R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzt, 10 bis 20 Stunden unterhalb 25⁰C in einem wäßrigen System, das Jod, Kaliumjodid und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder in einem organi-40 sehen Lösungsmittelsystem, das Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate enthält, jodiert und

zyklisiert, dann die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat stoppt und das gebildete 9-Desoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGF_)aderivat der allgemeinen Formel

CH-(CHj)₃-COOR¹

⁵⁰ (D

worin R' die angegebenen Bedeutungen besitzt, isoliert,

(b) aus dem gemäß Verfahrensstufe (a) hergestellten 9-Desoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGF_lff-derivat in an sich 60 bekannter Weise mit einem tertiären Amin oder mit Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium- oder

Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silberacetat oder einem Tetraalkylammoniumperoxid der allgemeinen Formel (R²J₄NO₂, worin R² einen C₁- bis Q-Alky I-rest darstellt, Jodwasserstoff abspaltet,
65 (c) den gebildeten Enoläther in an sich bekannter Weise abtrennt und

(d) gegebenenfalls den gebildeten Alkylester in an sich bekannter Weise in ein Salz umwandelt.