DE2753986C2 - 6-Oxo-PGE↓1↓-derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

20 Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 und 2 beschriebenen 6-Oxo-PGE_rderivate und das im

Patentanspruch 3 beschriebene Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen 6-Oxo-PGE,-derivate

besitzen pharmakologische Wirkung.
Die Prostaglandine und ihre Analoga sind bekannte organische Verbindungen, die sich von der Prostansäure

ableiten, welche folgende Formel und Bezifferung hat:

COOH

30

Die nachfolgenden Formeln geben t'n bestimmtes optisch aktives Isomer wieder, das gleiche absolute Konfiguration wie PGE, aus Säugetiergeweben besitzt.

In den Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyciopentanring oder zu Seitenketten Substituenten in ^-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Linien bezeichnen Substituenten in/-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene befindlich.

Die Erfindung betrifft 6-Oxo-PGE,-derivate der allgemeinen Formel

-C—(CHj)₄-COOR¹

(I) 45

50

vi Oh

worin R¹ Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet und C_SH_2}, einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CH₂- und der endständigen Methylgruppe darstellt.

Beispiele für Alkylenreste C_xH₂₁, mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette sind der Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- und Pentamethylenrest, und Alkylenreste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen, z.B. die Reste

-CII(CH₃)-, -C(CHO₂-, -CH(CH₁CH,)=, -CHj-CH(CH₃)-, -CH(CHj)-CH(CH.,)-, -CII₂- C(CH,)₂-, -CH₂-CH(CHj)-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH(CH₂CH₁CHj)-, -CII(CHj)-CH(CHi)-CH₂-CH₂-. -CH₁-CH₂-CH₁-C(CHj)₁-CH,- und -CII₁-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CHj)-.

Diecrlindungsgcmäßen 6-Oxo-PGEi-derivate der allgemeinen Formel I sind äußerst wirksam in der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindungen für pharmakologische /wecke. Einige dieser biologischen Reaktionen sind: die Inhibierung der BlutpläUchen-Aggregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Erniedrigung des systemischen Blutdrucks, die Inhibierung der

Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren, die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen, die Öffnung der Nasenräume, die Beeinflussung der Fortpflanzungsorgane von Saugetieren in Form von Mitteln zur Einleitung von Wehen, Mitteln zum Abort, Zervikaldihtoren, Regulatoren des 5 Ostrus und des Menstruationszyklus, die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren und die Erleichterung der Symptome von sich ausbreitenden Hautkrankheiten.

Aufgrund dieser biologischen Reaktionen sind diese neuen Verbindungen nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Mensrhen und Säugetieren wie landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie

in bei Laboratoriumstieren, z. B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Diese Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Kaftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkien, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zurbeschleunigten Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie zur Behandlung anderer klinischer Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oner mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Andere Anwendungsgebiete in vivo liegen bei der Behandlung geriatrischer Patienten zur Verhütung zerebraler ischämischer Anfalle und bei Langzeitprophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfällen. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch verabrek^v% z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird cie intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Eine in-vitro-Anwendung besteht im Zusatz dieser Verbindungen zu Gesamtblut zwecks Lagerung zur Verwendung in Herz/Luneenmaschinen. Das diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Glieder und Organe zirkuliert werden, z. B. Herz und Nieren, die vor der Transplantation einem Spender entnommen wurden. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Herstellung von an Blutplättchen angereicherten Konzentraten aus Blut, die zur Behandlung von Thrombocytopenie bei Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie verwendet werden. Bei in-vitro-Anwendungen verwendet man Dosen von 0,001-1,0 u.g/ml Gesamtblut.

Die Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren derglatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für den letzteren Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ag pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wocheiibetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt. Diese Verbindungen sind auch brauchbar a!s hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ;xg/kg Körpergewicht pro Minute oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 μg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben.

Diese Prostagiandinderivate sind auch brauchbar bei Säugetieren einschließlich Menschen, z. B. bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, wodurch die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 μg/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht gegeben., wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und drrr Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin;synthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandinderivats zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 37 81 429 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE|, PGEj, PGE₃, 13,14-Dihydro-PGE, und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 37 81 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Die sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt. Der entzündungshem-

ό5 mende Synthese-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in einer bekannten Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu eneichtern, beispielsweise in einem beliebigen Dosierungsschema und nach euier der bekannten Arten der systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandinderivat wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-lnhibi-

tor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandinderivat oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z. B. die US-PS 35 45 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so wird das Prostaglandinderivat ebenfalls rektal gegeben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist hier möglich. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandinderivat derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandinderivat hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, der Art und dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandinderivat aK So empfindet z. ß. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese sind vielmehr häufig in Art und Ausmaß verschieden. Es liegt daher im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungs- is hemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt, und die wirksame Menge des Prostaglandinderivats zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werrjpn können

Diese Verbindungen sind auch zur Behandlung von Asthma geeignet. Sie eignen sich z. B. zur Verwendung als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren, wie z. B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungslbrmen verabreicht, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwii 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis viermal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cortisonsteroiden (ACTH und Prednisolon).

Die Verbindungen werden wirksam an Asthmatiker verabreicht durch orales Inhalieren oder durch Aerosolinhalierung.

Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit konventionellen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoff-Aerosolbildung wird der jeweilige Wirkstoff zweckmäßig in verdünnter Lösung zubereitet, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa ein Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Lösung. Zur Stabilierung dieser Lösungen oder zur Herstellung isotonischer Medien können konventionelle Additive zugesetzt werden, z.B. Natriumnitrat. Zitronensäure, Natrium'oisulfit und dergleichen.

Zur Verabreichung einer Dosierungseinheit in Aerosolform zur Inhalationstherapie wird der Wirkstoff in einem inerten Treibmittel (z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafiuormethan) zusammen mit einem co-Lösungsmittel wie Ethanol, Aromastoffen und Stabilisatoren suspendiert. Anstelle eines co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol verwenden. Geeignete Vorrichtungen /ur Anwendung der Aerosoltherapie sind z.B. in der US-PS 28 68 691 beschrieben.

Die Verbindungen eignen sich auch bei Menschen und Säugetieren zum Abschwellen der Nase, sie werden zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 μg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung peripherer Gefäßkrankheiten beim Menschen. Unter peripheren Gefaßkrankheiten weiden Krankheiten von Blutgefäßen außerhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefäße verstanden, z.B. Erfrierungen, ischämische cerebrovasculäre Krankheiten, artheriovenöse Fisteln, ischämisch" Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangräne, das hepatorenale Syndrom, Ductus Arteriosus, mesenterische Ischämie, Arteritis, Lymphangitis und dergleichen. Dies sind lediglich Beispiele für einige periphere Geiaßkrankheiten. Bei den genannten Krankheitszuständen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie gegeben, wobei intravenöse oder intraarterielle Injektionen bevorzugt werden. Die Mengen liegen in Bereich von 0,01 bis LO üg bei Infusion pro Stunde oder bei Injektion pro Tag, das heißt l-bis4mai tägiieh, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Die Behandlung wird 1 bis 5 Tage fortgesetzt, obgleich drei Tage gewöhnlich zur Sicherstellung einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. Werden systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so wird die Menge auf einen Wert unterhalb der Schwelle gesenkt, bei welcher diese Nebeneffekte auftreten.

Diese Verbindungen eignen sich somit zur Behandlung peripherer Gefäßkrankheiten in den Extremitäten von Patienten mit Durchblutungsstörungen in den Extremitäten, wobei diese Behandlung zur Erleichterung von Ruheschmerz und Heilung von Geschwüren führt. Die peripheren Gefäßkrankheiten beim Menschen und bisher bekannte Methoden zu ihrer Behandlung mit Prostaglandinen sind in der ZA-PS 74/0 149, Derwent Farmdoc No. 58,400V beschrieben, vergleiche auch Elliott, et al., Lancet, 1975, S. 140-142.

Die Verbindungen, die anstelle von Oxytocin brauchbar sind zur Einleitung der Wehen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen und beim Menschen beim oder nahe dem Geburtszeitpunkt oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem /weck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ;i.g/kg Körpergewicht pro

Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige 'Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandinderivat systemisch in einer Dosis von 0,01 bi j etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt derOvulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Mensis oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intraulerine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindungen während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nichttragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Prostaglandine hervorgerufene Zerviicalerwpiip.pjntj itt »uch nützlich in der operütiven Gynäkologie, wie z.B. bei D und C (Zerviksierwciterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird das Prostaglandinderivat lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandinderivat wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann die Verbindung intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand der Patientin oder des Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung des Östrus ermöglichen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen, und sie ermöglichen es dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Diese Synchronisierung führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten das Prostaglandinderivat 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer Dreiwochenperiode behandelt, wodurch sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.
Diese Verbindungen erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere, so daß Volumen und Elektrolytgchalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nierengefäßschicht. So sind z.B. diese Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren können, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ,ug/kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 μg/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin genannten Verbindungen sind brauchbar bei Menschen und Tieren einschließlich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen eignen sich zur Förderung und Beschleunigung der Heilung von beschädigter Haut, ζ. B. durch Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und chirurgische Eingriffe. Die Verbindungen sich auch brauchbar zur Förderung und Beschleunigung von Haftung und Wachstum von Hauttransplantaten, insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Transplantaten, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach außen überdecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten.

Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle des gewünschten Zellwachsturns und der Keratinbildung verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder mikronisierter Pulverspray, in isotonischer wäßriger Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, z. B. bei wesentlichem Flüssigkeitsverlust wie im Fall ausgedehnter Verbrennungen oder Hautverluste aas anderen Gründen, empfiehlt sich die systemische Verabreichung, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Bei einem feuchten Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von 5 bis 25 cm² Fläche verwendet man zweckmäßig eine isotonische wäßrige Lösung, die ein bis 500 ug/ml Prostaglandinderivat enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung werden diese Verbindungen zweckmäßig mit Antibiotika, z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie z. B. Mafenid-hydro-

chlorid, Sull'adiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoster-iden, z. B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon angewandt, wobei diese letzteren Mittel in der Kombination in ihrer bei alleiniger Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt werden.

Diese Prostaglandinderivate sind brauchbar zur Behandlung sich ausbreitender Hautkrankheiten beim Menschen und Haustieren, z. B. von Psoriase, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, juckender Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Basalzellcarcinom, Schuppenzellcarcinom, lamellarer Ichthyosc, cpidcrmolytischer Hyperkeratose, vormaliger, durch Sonnenlicht induzierter Keratose, nicht-maligner Keratosc, Akne, icborrhoeischer Dermatitis beim Menschen und atopischer Dermatitis und Räude bei Haustieren. Die Verbindungen erleichtern die Symptome dieser Hautkrankheiten: Die Psoriase z.B. ist erleichtert, ', sobald ein schuppenfreier Psoriase-Schaden merklich an Dicke abgenommen hat oder merklich, jedoch noch

unvollständig oder vollständig rein geworden ist.

Für obige Zwecke werden die Verbindungen topisch in Zubereitungen angewandt, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, z. B. als Salben, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays oder Aerosole, wobei topisch anwendbare Grundlagen wie Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole und Alkohole verwendet werden. Die Verbindungen machen als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2% der \i Zubereitungen aus. Neben einer topischen Verabreichung kann auch eine intradermale, intra- oder periläsionale oder subkutane Injektion mit entsprechend sterilen Salzlösungen erfolgen.

Diese Verbindungen eignen sich auch als Entzündungshemmer zur Inhibierung chronischer Entzündungen bei Säugetieren einschließlich Schwellungen und anderen unerwünschten Effekten. Die Behandlungsverfahren und Anwendungsmengen entsprechen den in der US-PS 38 85 041 beschriebenen.

Zahlreiche biologische Reaktionen dieser 6-Oxo-prostaglandinderivate sind auch von den älteren Prostaglandinverbindungen bekannt. Die neuen Derivate sind jedoch überraschenderweise spezifischer hinsichtlich ihrer Wirkkrall zur Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Jedes dieser neuen Derivate ist daher anstelle der bekannten prostaglandinartigen Verbindungen für mindestens einen der vorstehend genannten pharmakologischen Zwecke brauchbar und überraschenderweise für diesen Zweck geeigneter, da es geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als die bekannten Prostaglandine verursacht.

Ferner können die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal ver- K abreicht werden, zusätzlich zur üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infu-

" sion, die bei den bekannten Prostaglandinen angewandt werden. Diese Eigenschaften sind von Vorteil, da sie die

. Aufrechlerhaltung gleichmäßiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren

..!ν Dosen ermöglichen und die Selbstverabreichung durch den Patienten erlauben.

^!' Um die überlegene selektive pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erläu-

^;: tern, wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu dem bekannten PGE₃ auf ihre

% erwünschte Wirkung zum Schutz der Magenzellen sowie ihre Diarrhöe erzeugende Wirkung (unerwünschte

Nebenwirkung) untersucht:

π (!) 6-Oxo-PGE|

(2) 17(S)-17,20-Dimethyl-6-oxo-PGE|-methylester

PGE_: wird bekanntlich bei Menschen zur Heilung von ZwölfTingerdarmgeschwüren und zur Verhinderung von durch Verabreichung von Aspirin erzeugten Magenblutungen angewendet.
■ Die Untersuchungen wurden wie folgt durchgeführt:

■; A Wirkung zum Schutz der Magenzellen an Ratten

■; Weibliche Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 210 g ließ man 24 Stunden fasten. Wäh-

; rend der letzten 18 Stunden wurden sie in halb-beschränkende Einzelkäfige gesetzt, um eine Koprophagie zu

γ verhindern. Nach dem Fasten betrug ihr durchschnittliches Körpergewicht 189 g. Die Testverbindungen wur-

%: den in 1 ml eines Gemisches aus 5% Äthanol und 1% eines Emulgators mit Wasser gelöst und oral in den zu

'. testenden Dosen verabreicht.

V 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung an die Tiere wurde ihnen oral 1 ml 100%igen Äthanols

Jg verabreicht. Nach einer weiteren Stunde wurden sie mit CO₂ getötet. Dann wurden die Mägen herausgeschnit-

<| ten, entlang der großen Kurvatur geöffnet, in Leitungswasser gespült und mit Hilfe eines Doppelmikroskops mit

|- zweifacher Vergrößerung auf das Vorhandensein von Magenschädigungen untersucht. Vor dieser Untersuchung

^:|i wurden die Mägen vertauscht, damit der Prüfer nicht wußte, welche Behandlung vorgenommen worden war. Es

,*' wurde die Anzahl nekrotischer Schädigungen pro Magen gezählt und sodann die ED₅₀ bestimmt.

B Diarrhöe erzeugende Wirkung an Ratten

IJ Es wurde die Ansammlung von Flüssigkeit im Dünndarm als Anzeichen der Diarrhöe erzeugenden Wirkung

|:: bestimmt.

| Die Testverbindungen wurden am Vormittag des Versuches in einem Gemisch aus 5% Äthanol und 1% Emul-

gator mit Wasser auf die zu verabreichenden Dosen verdünnt, wobei jede zu verabreichende Dosis in 1 ml Fiüssigkeit enthalten war

Weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 205 bis 220 g ließ man 24 Stunden fasten. Während der letzten 18 Stunden wurden sie in halb-beschränkende Käfige gesetzt, um eine Koprophagie zu verhindern. Während

der Nacht wurde ihnen aurh das Wasser entzöge:!. Am folgenden Vormittag wurde ihnen die Testverbindung oral verabreicht. Kontrolliere erhielten 1 ml des Gemisches aus 5% Äthanol und 1% Emulgator mit Wasser. 3G Minuten später wurden die Tiere mit CO₂ getötet, und der gesamte Dünndarm (vom Pylorus bis zum Ende des Krummdarms) wurde herausgeschnitten. Anschließend wurde der Inhalt des herausgeschnittenen Dünndarms in ein graduiertes Tcströhrcheü entleert. Das Volumen der Darmflüssigkeit wurde auf 0.1 ml genau gemessen. Die Diarrhöe erzeugende Wirkung ist um so größerje größer das Volumen derDünndarmflüssigkeit ist. Aus den erhaltenen Daten wurde die ED₅₀ bestimmt.

Die verbesserte selektive Wirksamkeit zum Schutz der Magenzellen ergibt sich sodann aus dem Verhältnis der ED₅₀ der Diarrhöe erzeugenden Wirkung B zur ED₅₀ der Wirkung zum Schutz der Magenzellen A. Die bei den vorstehenden Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle

Verbindung

Test A

ED₅₀

Test B ED₅₀

ED₅₁₁ B/ED₅₀ A

PGE2	26	250
(Vergleich)
Nr. 1	20	>1000
Nr. 2	0,5	>50

9,6

>50 >100

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der 6-Oxo-PGE ,-derivate der allgemeinen Formel I, bei dem man ein 6-Oxo-PGE,-derivat der allgemeinen Formel

OH

CH₂-C-(CHj)₄-COOR¹ H

C = C HO' / \

H C-CH₂-C₁H_2x-CH₃

H OK

worin R und C_vH_:e die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, (a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

CH₂-C—(CHJ₄-COOR¹ H

C = C

(ΠΙ)

C-CH₂-CH₂-CH₃

/ \ , H OR²

überführt, worin R¹ und C_xH_2x die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und R² den Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Ethoxyethylrest oder einen Rest der Formel

H R³—O —C C-R⁶

L· I

bedeutet, worin R³ ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden

sein können. Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phcnylrcste oder zusammengenommen Reste -(CH₂),,- oder -(CH₂)^₁-O-(CH₂),.- sind, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R⁶ Wasserstoff oder ein Phenylrest ist,

(b) die in Stufe (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III oxidiert und

(c) aus der in Stufe (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C-(CHj)₄—COOR¹

C-CH₂-C^-CH₃
H "OR²

die Schutzgruppen abspaltet. Die Stufen dieses Verfahrens zeigt Schema A.

ic

20

Schema A

OH

C = C
HO' / \

t: — L-H₂—L H2 \

\ H OH

(a)

30

OD

40

OH

CH₂-C-(CHj)₁-COOR¹

/ \
H C —CH₂-CH₂,-CH₃

/ \ , H OR²

(ΠΙ)

45

50

55

(b)

60

65

(b)

CH₂- C—(CH₂),- COOR¹

(IV)

C-CH₂-C_xH_2x-CH₃ H Ό R²

(C)

CH₂-C-(CH₂J₄-COOR¹ H

(D

C-CH₂-C H₂ -CH₃

H OH

Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind kein Teil der Erfindung, sie werden jedoch nachfolgend noch beschrieben werden. Die 6-Oxoverbindungen der Formel II stehen im Gleichgewicht mit und sind daher begleitet von Hemiketalen der Formel

OH

O C-(CHj)₄-COOR¹

CH₂

H (V)

C = C HO' / \

H C-CH₂-C^H_2x-CH₃

H OH

In Stufe (a) gemäß Schema A wird das Ausgangsmaterial der Formel II in die entsprechende Verbindung der Formel III überfuhrt.

Bedeutet die Schutzgruppe R² den Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man das entsprechende Reagens, das heißt 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Reagens wird in schwachem Überschuß, vorzugsweise in 1,0· bis l,2facher theoretischer Menge verwendet. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 20 bis 50⁰C.
Entspricht R² der Formel

65 R³ —O —C(R⁴)- CHR⁵R⁶

oder dem l-Ethoxyethylrest, so besteht das betreffende Reagens aus einem Vinylether, z. B. Ethyivinyliilher, Isopropenylmethyläther, Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel R³-O-C(R⁴)=CR⁵R", worin

R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder aus einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung, wie z.B. 1-Cyclohex-l-yl-methyläther

CH₃O

oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran

vergleiche C. B. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten cyclischen Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die 6-Oxoverbindung der Formel III, nun mit Schutzgruppen am C-11 und C-15, liegt zusammen mit Hemiketalverbindungen entsprechend der Verbindung V vor, die nun ebenfalls am C-11 und C-15 blockiert sind. Es ist möglich, daß auch die Hydroxylgruppe am C-6 mit dem Blockierungsmittel reagiert. Ob die C-6-Hydroxylgruppe jedoch blockiert ist, ist für den Erfolg der folgenden Stufe (b) unerheblich. Sämtliche Äthergruppen am C-6 werden in Gegenwart der in Stufe (b) verwendeten Reagentien leicht entfernt. Jedes Hemiketal geht leicht und rasch in die 6-Oxoverbindung III über und wird in Stufe (b) in die Verbindung IV überfuhrt.

In Stufe (b) von Schema A wird die Hydroxylgruppe am Cyclopentanring in C-9-Steilung der Verbindung III zur Oxogruppe oxidiert.

Zu dieser Umwandlung geeignete Oxidationsmittel sind bekannt. Ein brauchbares Reagens für den genannten Zweck ist Jones-Ragens, das heißt angesäuerte Chromsäure, vergleiche J. Chem. Soc. 39 (1946). Man verwendet einen geringen Überschuß über die zur Oxidation der sekundären Hydroxylgruppen am C-9 erforderliche Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton. Man sollte Reaktionstemperaturen von höchstens etwa 0°C verwenoen, und bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis -50° C. Ein weiteres für den genannten Zweck gi eignetv j Reagens ist Collins-Reagens, das heißt Chromtrioxid in Pyridin, vergleiche J. C. Collins et al.. Tetrahedron Lett., 3363 (1968). In diesem Fall eignet sich Methylenchlorid als Verdünnungsmittel, die Reaktionstemperaturen si '!ten unterhalb 30°C liegen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis +30⁰C. Die Oxidation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 20 Minuten beendet.

Beispiele tür weitere, zu dieser Umsetzung geeignete Oxidationsmittel sind Siibercarbonat auf Ceiite (Chem. Commun. 1102 (1969)), Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (J. Am. Chem. Soc. 75,422 (1953), und Tetrahedron, 18,1351 (1962)), t-Butylchromat in Pyridin (Biochem. J. 84,195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (J. Am. Chem. Soc. 89,5505 (1967)) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965)).

In Stufe (c) von Schema A werden die Schutzgruppen R² durch saure Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt, wobei man das Produkt der Formel I erhält. Man arbeitet nach bekannten Methoden. Im Fall von Tetrahydropyranylresten wird z. B. die Verbindung der Formel IV mit MethanoI/HCI oder mit Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei 40 bis 55°C in Berührung gebracht.

Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formel 1 für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wäßrige isotonische Lösungen bevorzugt. In diesem Fall empfiehlt es sich wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit, daß R¹ in der Verbindung der Formel I aus Wasserstoff besieht. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder Esters in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung werden Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mi t üblichen pharmazeutischen Trägern gebraucht. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in üblicher Weise hergestellt. Für Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Aus den betreffenden Säuren der Formel I können die Methylester der Forme! 1 nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan.

Die Veresterung mit Diazomethan erfolgt, indem man eine Lösung des Diazomethans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet, und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazomethan sollte nicht langer als zur Durchführung der Veresterung erforderlich dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden.

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe in den neuen Verbindungen der Formel I besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, das dann mit Methyliodid umgesetzt wird. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z. B. durch Lösen der Säure in kaltem verdünntem wäßrigen Ammoniak, Abdunsten von überschüssigem Ammoniak bei vermindertem Druck und Zusatz der stöchiometrischen Menge Silbernitrat.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der 6-Oxo-PGE,-derivate der Formel I besteht darin, daß man einen Halogenäther der Formel

H R⁷

) I

O C-CH-(CH₂)S-COOR¹

CH₂

ίο < H (VIJ

C = C

HO' / \

^H C-CH₂-C₁₁C₂,-CHj

worin R⁷ Iod, Brom oder Chlor bedeutet und R¹ und C_xH_2x die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen,

(a) in eine Verbindung der Formel

H R⁷

! I

O C-CH-(CH₂)J-COOR¹

CH₂

H (VU)

C = C R²O' / \

H C-CH₂-C_xH_2x-CH₃

H^ 'OR²

überführt, worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist,

(b) di>s Produkt der Stufe (a) dehydrohalogeniert und hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

oh Il

CH₂- C— (CHj)₄- COOR¹

ς ι η

H C — CH₂- C_xHi_x- CH₃

/ \

H OR²

(c) das Produkt der Stufe (b) zu einer Verbindung de. Formel

O Il

CH₂-C—(CH₂J₄-COOR¹

H (IV)

C — C

R²O' / \

H C-CH₂-C_xH_2x-CH₃

H "OR²

oxidiert und
(d) das Produkt der Stufe (c) hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

Die Stulen dieses Verfahrens sind in Schema B dargestellt. Die Ausgangsmaterialien der Formel VI stellen keinen Gegenstand der Erfindung dar, werden jedoch nachstehend beschrieben.

Schema B

H R⁷

O C-CH-(CHj)₃-COOR¹

CH₂

HO

H Γ — ΓΗ,— Γ Γ, —ΓΗ,

H OH

(d) H R⁷
C-CH-(CHj)₃-COOR¹

CHj

H
C = C

R²O

C — CH₂-C H₂-CH₃

H OR²

(e)

OH

CH₂-C-(CH₂^-COOR¹ H

C = C

RO

C — CH₂-C JrI₂- CH₃

₂ H OR²

(VI)

(VD)

(ΠΙ)

20

30

35

40

50

55

60

65

13

CH₂-C-(CH₂X₁-COOR

C-CHi-C_xHi₁₁-CH₁
H OR²

CH₂-C-(CHj)₄-COOR'

C-CH₂-CH₂ -CH₃

^ Γ H (I)

H OH

In der ersten Stufe (d) von Schema B wird das Ausgangsmaterial der Formel VI zur betreffenden Verbindung der Formel VII umgesetzt. Die Schutzgruppen R² können gleich oder verschieden sein von den Schutzgruppen R² gemäß Schema A. Einzelheiten bezüglich dieser Reagentien und Verfahren wurden bereits in Verbindung mit Stufe (a) von Schema A beschrieben.

In Stufe (e) von Schema B wird die Halogenverbindung der Formel VII dehydrohalogeniert und hydrolysiert

unter Bildung der 6-Oxo-PGF-artigen Verbindung III. Gemäß einem Verfahren wird die Halogenverbindung VII mit Silbercarbonat und Perchlorsäure in einem organischen Medium wie Tetrahydrofuran umgesetzt.

Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt und ist bei etwa 25°C gewöhnlich nach 15 bis 24 Stunden beendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Ausschluß von Licht.

Gemäß einem weiteren Verfahren wird die Halogenverbindung VII mit einem bekannten Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, siehe z.B. Fieser und Fieser »Reagents for Organic Synthesis«, S. 1308, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y. (1967). Für diesen Zweck geeignet sind tertiäre Amine, vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5-, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5.

Die Umsetzung wird in einem inerten Medium wie z.B. Dimethylformamid ausgeführt und dünnschichtenchromatisch verfolgt anhand des Verschwindens des Ausgangsmaterials. Die Reaktion läuft bei 25⁰C ab und kann bei 40 bis 50⁰C beschleunigt werden. Man erhält als Zwischenprodukt einen Enoläther, der vorzugsweise durch Auswaschen des Amins gereinigt und dann mit verdünnter wäßriger Säure, vorzugsweise Essigsäure behandelt wird, bis man (gemäß Dünnschichtenchromalogramm) die stärker polare Verbindung der Formel III erhält.

Die 6-Oxoverbindungen der Formel III stehen im Gleichgewicht mit und sind daher begleitet von Hemiketalen der Formel

OH

O C-(CH₂J₄-COOR¹

R²O

CH₂

/ C = C

H C — CH₂- C_xH₂,,- CH₃

H OR²

!Derartige llemiketale gehen bei der Oxidation rasch in die 6-Oxoverbinüungen III über und werden in Stufe (I) zu den Verbindungen IV umgesetzt.

In den folgenden Stufen (0 und (g) wird obiges Produkt zunächst zur Verbindung IV oxidiert und schließlich /um Produkt I hydrolysiert. Die für diese Stufen erforderlichen Reagentien und Reaktionsbedingungen wurden in Verbindung mit Schema A, Stufe (b) und (c) bereits beschrieben.

Schema C zeigt eine Herstellung von 6-Oxo-PGF_t„-artigen Ausgangsmaterialien Il für Schema A und HaIogcnätherausgangsmaterialien VI für Schema B.

Schema C

OH

HO

C — CH₂—C^H_{2 g} — CH₃ H OH

(IX)

I (h)
H R⁷

I !

O C-CH-(CH₂)J-COOR¹

CH₂

HO

C-CH₂-C₁C_2x-CH,

(VI)

(i)

OH

CH₂-C-(CHJ₄-COOR¹ H

C = C
HO' / \

H C-CH₂-C H₂ .-CH₃

(II)

Die Ausgangsmaterialien der Formel IX von Schema C sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. PGF,„ wird z.B. in der US-PS 37 06 789 besckiu:ben.

In Stufe (h) von Schema C wird das Ausgangsoiaterial IX halogeniert und cyclisiert, wobei man die Halogenverbindungen der Formel VI erhält. Es ist unerheblich, ob man 5,6-cis- oder 5,6-trans-Verbindungen der Formel IX einsetzt. Für diese Reaktion stehen verschiedene Methoden zur Verfugung. Im Fall der Iodverbindungen kann man ein wäßriges System verwenden, das Iod, Kaliumiodid und ein Alkalicarbonat- oder -bicarbonat ent-

	OH	(V)
O	C-(CHJ4-COOR1 ι
J	1 CH2
Cc	/ C = C \
ho' / H	/ H
	H /
^C-CH2-C8H2-CH3 / \
OH

15

hält, oder ein organisches Lösungsmittelsystem wie Methylenchlorid, das Iod in Gegenwart eines Alkalimctallcarbonats enthält. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen unterhalb 25°C, vorzugsweise bei etwaO bis 5°C während 10 bis 20 Stunden. Dann wird die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat beendet, und die Verbindung VI wird aus dem Reaktionsgemisr.h isoliert. Im Fall der Bromverbindungen kann man das N-Bromsuccinimid oderN-Bromacetamid verwenden, vgl. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, Bd. Ι,ϊ. 74 und 78, Bd. IV, S. 51, John Wiley and Sons, Inc., N. Y. Für die Chlorverbindung stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, ζ. B. der Austausch von B rom durch Chlor mit dem Silbersalz der Ch lordifluoressigsäure, vergleiche I. T. Harrison et al., Compendium of Organic Synthetic Methods, S. 346, 1971, Wiley Interscience, N. Y.
Die Halogenverbindungen der Formel Vl werden als zwei Isomere erhalten, wobei eines in kleinerer und das andere in größerer Menge anfällt und die Isomeren sich in ihrer chromatographischen Mobilität unterscheiden. Diese C-5-und C-6-Isomeren können durch Silikagel-chromatographie getrennt werden, gewöhnlich werden sie jedoch nicht getrennt, da beide zu den gewünschten Verbindungen der Formeln II und V führen.

In Stufe (i) von Schema C wird die Halogenverbindung durch Dehydrohalogenierung und Hydrolyse in ein Gemisch aus Verbindungen II und V überführt, siehe z.B. die Methoden von Schema B, Stufe (e).

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometeraufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer, einem doppelt fokussierenden hochauflösenden Massenspektrometer oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer (Ionisationsspanning 22 oder 70 ev) aufgenommen, wobei die Proben gewöhnlich als Trimethylsilylderivate vorlagen.

Unter »Einengen« wird das Konzentrieren bei vermindertem Druck, vorzugsweise von weniger als 50 mm und einer Temperatur unterhalb 35⁰C verstanden. Unter »Trocknen« versteht man das in Berührungbringen einer Verbindung in Lösung mit einem wasserfreien Mittel wie Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat und Abfiltrieren der Feststoffe. Unter Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten. Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmitteisystem A-IX besteht aus Ehtylacetat, Essigsäure, 2,2,4-Trimethylpentan und Wasser im Verhältnis 90 : 20 : 50 : 100, s. Hamberg und B. Samuelsson, J. Bio!. Chem. 241, 247 (1966).

Präparat 1

5Mod-9-desoxy-6,9-epoxy-PGF,„-methylester (Formel Vl: R¹ = CH₃; C_gY\_lK = -(CH,).,-)

(Vergleiche Schema C)

Eine Suspension von 2,0 g PGF_2(I-methylester-ll,15-bis(tetrahydropyranyl)äther in 23 ml Wasser wird mit 0,7 g Natriumbicarbonat versetzt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur resultierenden Lösung werden 1,93 g Kaliumiodid und 2,82 g Iod zugegeben, worauf 16 Stunden bei etwa 0⁰C gerührt wird. Dann wird eine Lösung von 1,66 g Natriumsulfit und 0,76 g Natriumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben. Nach wenigen Minulen wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösu.'.^ gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man hauptsächlich den bis-Tetrahydropyranyläther der Titelverbindung als Öl (2,2 g) erhält. Die Hydrolyse dieses Äthers in Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20 : 10 : 3) ergibt hauptsächlich die Titelverbindung, die durch Silikagelchromatographie weiter gereinigt wird; R_r0,20 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 30 : 70). Die Peaks im Massenspektrum liegen für die Verbindung Vl (Trimethylsilylderivat) bei 638, 623, 607, 567, 548, 511 und 477.

Präparat 2

6-Oxo-PGFu-methylester (Formel IL R¹ und C_sH_2g wie in Präparat 1)

(Vergleiche Schema C)

Eine Lösung von 0,45 g des Iod-Methylesters gemäß Präparat 1 in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,250 g SiI-bercarbonat und 0,10 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt und 24 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 25 ml Ethylacetat verdünnt, und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und gesättigterNatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl (0,41 g) eingeengt. Beim Trennen durch Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexangemisch (3:1) erhält man die Titelverbindung der Formel II als das stärker polare Material, verglichen mit dem Ausgangsmaterial Vl. Das Produkt ist ein Öl (0,32 g), RfO,38 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1). Peak im Infrarotspektrum bei 1740 cm"¹ für die Carbonylgruppe; NMR-Peaks bei 5,5, 3,2-4,8, 3,7, 2,1-2,7 ö.

Beispiel 1
6-Oxo-PGE,-methylester (Formel I: R¹ = CH₃; CH₂., = -(CH,),-)

A. (Vergleiche Schema A.) Eine Lösung von 0,50 g 6-Oxo-PGF, ₃-methylester der Formel II gemäß Präparat 2 s in 25 ml Methylenchlorid wird mit 3 ml Dihydropyran und 3 ml einer gesättigten Lösung von Pyridinbydrochlorid in Methylenchlorid versetzt und bei etwa 25°C etwa 5 Stunden lang oder so lange stehengelassen, bis gemäß DQnnschichtenchromatogramm das Ausgangsmaterial verschwunden und der bis-Tetrahydropyranyläther entstanden ist, Rf = 0,22 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1 :9) oder Rf =0,47 (Dünnschichtenchromatogramm an Siiikagel in Aceton/Methyienchiorid 1 : 3). Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatographien unter Eluieren mit Aceton UO-25%) in Methylenchlorid, wobei man den bis-Tetrahydropyranyläther-methylester der Verbindung III erhält, Peaks im Infrarotspektrum bei 3500,1745,1730,1200,1160,1130,1110,1075,1035,1020,980,915,870, 815 und 735 cm"¹; Linien im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 552, 522,366,348,331,330,304 und 85; NMR-Peaks bei 5,5, 4,67, 3,65, 3,2-3,7 und 0,9 ö.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A, das den 6-Oxo-PGF_rbis(tetrahydropyrany!)äther-methylester der Formel III enthält, wird zur Verbindung IV oxidiert. 0,93 g der Verbindung aus Teil A (aus mehreren Ansätzen) in 20 ml Aceton werden bei -10⁰C mit 2,0 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 1 V:stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Isopropanol versetzt und mit Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatographien unter Eluieren mit Ethylacetat (20-50%)-Hexangemisch, dabei erhält man 0,52 g 6-Keto-PGE,-bis(tetrahydropyranyl)äther-methylester der Formel V, Rf = 0,52 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat/Hexangemisch 1:1), IR-Peaks bei 1745 und 1725 cm"¹ (OH-frei bei 3000-3500).

C. Das Produkt gemäß Teil B wird in 3 ml Essigsäure und 1,5 ml Wasser bei 40° C während 3 Stunden hydrolysiert, dann wird das Gemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Chloroform extrahiert. D"e organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an SilikageJ chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat (25-100%)-Hexangemisch, dabei werden 0,15 g der Titelverbindung erhalten, IR-Peaks bei 3380,1750,1710, 1250,1200,1180,1105,1070 und 975 cm"¹, Spektrallinien im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 526,3123,511,508,495,455,436, 382,313,2004 und 199. Die in Nadeln aus Diethyläther/Hexan umkristallisierte analysenreiche Probe schmolz bei 39 bis 40⁰C, Rf = 0,33 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat).

Beispiel 2

6-Oxo-PGE, (Formel I: R¹ = H; C₈H₂, = -(CH,),-)
A. (Vergleiche Schema B)

Zunächst wird der Bis(tetrahydropyranyl)äther von 9-Desoxy-6,9-epoxy-5-iod-PGF, „-methylester der Formel VII hergestellt. 2,0 g des Produkts der Formel VI gemäß Präparat 1 in 20 ml Methylenchlorid und 4 ml Dihydropyran sowie 1 ml einer gesättigten Lösung von Pyridinhydrochlorid in Methylenchlorid werden 16 Stunden bei etwa 25°C stehengelassen. Das Gemisch wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem farblosen Öl eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (10%)-Methylenchlorid. dabei erhält man etwa 3,0 g Produkt vom R_r 0,73 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat), IR-Peaks bei 1765, 1215, 1140, 1085, 1045, 1036, 985, 875, 820 und 740 cm"¹ (OH-frei bei 3000-3500).

B. Die 6-Oxo-PGF-Verbindung der Formel III wird in mehreren Stufen wie folgt hergestellt: Etwa 3,0 g des Produkts gemäß Teil A werden mit 100 ml Benzol und 4 ml l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN) vermischt und 4 Stunden bei 40⁰C, dann 64 Stunden bei etwa 25°C gehalten. Das Gemisch wird mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Enoläther 9-Deoxy-6,9-epoxy-^⁵-PGF_],_/-bis(tetrahydropyranyl)-äther-methylester(2,5g) eingeengt, NMR-Peaks bei 5,55,4,5-5,1,3,2-4,5 und 0,9 ö\ IR-Peaks bei 17<Ό, 1695, 1200, 1165, 1130, 1075, 1035, 1020,975 und 870 cm"¹.

2,25 g des Enoläthers werden in 25 ml Diethyläther gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml einer verdünnten wäßrigen Kaliumbisulfatlösung vermischt und bei etwa 25⁰C gerührt. Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt (Silikagelplatten in Aceton (10%)-Methylenchlorid), sobald sich das 3tärker polare Material langsam bildet. Nach mehreren Stunden werden 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf weiter gerührt wird. Das Gemisch wird eingeengt, und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (10-25%)-Methylenchlorid, dabei erhält man 1,91 g 6-Oxo-PGF|„-bis-(tetrahydropyranyl)äther-methylester der Formel III, R, = 0.22 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton (10%)-Methylenchlorid), dessen Irifrarotspektrum mil dem Spektrum des Zwischenprodukts IH gemäß Beispiel 1 identisch ist.

C. Die Säureform des Produkts gemäß Teil B wird durch Verseifung hergestellt. 0,75 g des Methylesters gemäß Teil B in 25 ml Methanol und 7 ml 3n-Natriumhydroxidlösung werden bei etwa 25°C J Stunden gerührt. Das M Gemisch wird abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt, mit Kaliumbisulfat angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl (0,68 g) eingeengt, R_r = 0.61 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittel A-IX).

D. Die 6-Oxo-PGE-Verbindung der Forme! IV wird wie folgt erhalten: 0,68 g des Produkts gemäß Teil C in 50 ml Aceton werden auf -15°C abgekühlt, worauf 2 ml Jones-Reagens unter Rühren langsam zugesetzt werden. Dann wird bei gleicher Temperatur noch 1 Stunde und danach '/> Stunde bei -5° C gerührt. Die Reaktion wird mit Isopropanol beendet, und das Gemisch wird auf etwa die Hälfte eingeengt. Dann wird gesättigte

S Natriumchloridlösung zugegeben, und das Gemisch wird mit Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter NatriumchiOridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt (0,61 g), R₁- = 0,64 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittel A-IX). Nach der Silikagelchromatographie erhält man eine Fraktion von 0,31 g.

E. Die Titelverbindung der Formel I wird durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten. 0,31 g des Produkts gemäß Teil D werden in 7 ml Essigsäure und 3 ml Wasser 1 Stunde bei 40° C und weitere 16 Stunden bei etwa 25°C gehalten. Dann wird gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,25 g). Dieses Produkt wird an Silikagel Chromatographien unter Eluieren mit Ethylacetat (25-100%) Hexan, wobei man 0,065 g der Titelverbindung erhält, NMR-Peaks bei 5,72,5,57,3,8-4,3,2,1-2,8 und 0,9 δ; IR-Absorption bei 3420,3000, 2800, 1755, 1740, 1710, 1315, 1255, 1190, 1160, 1110, 1065 und 970. Eine analysenreine Probe in Form von Nadeln vom F. 67-69° C erhält man beim Umkristallisieren aus Diethyläther/Hexan.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Arbeitsweise gemäß Teil Bzui Herstellung der 6-Oxo-PGF-Verbindung III durch eine Umsetzung mit Silbercarbonat und Perchlorsäure, so wird das gleiche Endprodukt erhalten. Anstelle von Teil B werden 2,5 g des Produkts gemäß Teil A mit 80 ml Tetrahydro-

2Q furan, 1 g Silbercarbonat und 7 Tropfen 70%iger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird bei etwa 25⁰C 22 Stunden lang kräftig gerührt. Dann werden weitere 3 Tropfen Perchlorsäure zugesetzt, worauf nochmals 4 Stunden gerührt wird. Das resultierende Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Natriumcarbonat behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt (2,6 g). Beim Chromatographieren an Silikagel unter Eluieren mit Aceton (10-40%)-Methylenchlorid erhält man den 6-Oxo-PGF_llT-bis(tetrahydropyranyl)äther-methylester der Formel III als Öl in einer Menge von 0,52 g, Rf 0,35 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat/Cyclohexan 1 :1). Die 6-Oxo-PGEpVerbindung wird anschließend daran gemäß der Vorschrift der Teile C, D und E hergestellt.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 6-Oxo-PGE,-derivate der allgemeinen Formel
O

CH₂- C— (CH₂),- COOR¹

C-CH₂-CH₂,-CH₃

worin R¹ Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet und C_xH_3x einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ia der Kette zwischen -CH₂- und der endständigen Methylgruppe dar-20 stellt.

2. 6-Oxo-PGE,.

3. Verfahren zur Herstellung der 6-Oxo-PGE ,-derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Oxo-PGF,-derivat der allgemeinen Formel

25 O

OH Κ

CH₂- C-(CHJ₄- COOR¹

H (H) $

C = C
HO' / \

H C-CH₂-C₁₈H_2x-CH₃

³⁵ H 'OH

worin R und C_xH₂,, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,

(a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel

O
OH υ

CH₂-C-(CH₂X-COOR¹

45 < I H (UI)

R²O' / \

H C-CH₂-CH_2x-CH₃

50 / \ * ^x

H OR³

überführt, worin R¹ und C₁₁H₂,, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und R² den Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Ethoxyethylrest oder einen Rest der Formel 55

o) π c η et

60 R⁴ R⁵

bedeutet, worin R-' ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkvlrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist, R und R⁵, die gleich oder verschieden 65 sein können, Phenylreste oder durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte

Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH₂)_U- oder -(CH₂)^-O-(CH₂),- sind, worin a die Zahl 3,4 oder 5,6 die Zahl 1,2 oder 3 und cdie Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß/) + <· die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R'' Wasserstoff oder ein Phenylrest ist.

(b) die in Stufe (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III oxidiert und

(c) aus der in Stufe (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

o Il

CH₂-C-(CHj)₄-COOR¹

C — CH₂- CH₁- CH₃

die Schutzgruppen abspaltet.