CH631719A5 - Verfahren zur herstellung von prostacyclin-analogen. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Quecksilberverbindung der Formel XVI

Rs

(1)

-C-CgHzgCHj

Hg-G

I

•CH-L.-R

RÖ

30

(XVI)

,ch2-O-CH

\R22J CH2

^x-C-R25 11

q2

worin L für (1) eine Valenzbindung, (2) -(CH2)d-, worin d eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, (3) -(CH2)t-CF2-, worin 12,3 oder 4 darstellt, (4) -CH2-CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder -(CH2)h bedeutet, worin h 1,2 oder 3 darstellt, oder (5) -CH2-O-CH2-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder -(CH2>- bedeutet, worin k 1 oder 2 ist, steht;

worin Q2 für worin CgH2g Alkylen von 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRsRs- und der endständigen Methylgruppe bedeutet, worin Rs und Ró Was-10 serstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, wobei diese gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nur dann einer von Rs und Re Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt;

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Re

(T)<

O,

H

H,

R3

OR4 oder R3

OR4

steht, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin R4 Wasserstoff, Tetrahydro-pyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1-Ethoxyethyl oder eine Gruppe der Formel i-O-C-

l worin Rs und Ró wie oben definiert sind, mit der Massgabe, dass weder Rs noch Rö Fluor bedeuten, wenn Z Oxa (-0-) darstellt; worin Z ein Oxa-Atom (-0-) oder CjFhj darstellt, 2s worin CjH2j eine Valenzbindung oder Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, das mit Null, 1 oder 2 Fluor, substituiert ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CRsRs- und dem Phenylring aufweist; worin T Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder 30 -OR?- bedeutet, worin R7 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s Null, 1,2 oder 3 beträgt, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T verschieden von Alkyl sind und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind; oder

-CHk

.CH2CH3

bedeutet, worin Rs Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, worin Rs und Rio gleich oder verschieden sind, wobei diese Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder, wenn man Rs und Rio zusammennimmt, -(CH2)a- oder -(CH2)b-0- (CH2>-darstellen, worin a 3,4 oder 5, b 1,2 oder 3 und c 1,2 oder 3 betragen, mit der Massgabe, dass b + c 2,3 oder 4 ist und

(3)

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H

C=C

steht, worin R36 für

(1) -COOR37

(2) -CH2OH

45 (3) -CH2N(Ris)2

o

(4)

worin R11 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet; worin

),für so

Cr

0R,

(5)

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-C-N(Ris)2. oder

NH—N

-C

N

oder steht, worin R37 für (a) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (b) Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (c) Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (d) Phenyl, (e) Phenyl, das 60 mit 1,2 oder 3 Chlor oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

CH20R4

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(f)

steht, worin R4 wie oben definiert ist; worin R25 für

0 0

\\ H /=\ II

Wnh-C-^

CH

3»

(g)

/ \N

NH-C

(h)

O

H

NH-C-CH3,

(i)

// ^ 11

<j>

NH-C-NHs ,

O

// \

'' N^CH=N-NH-C-NH2,

(k)

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worin L, Qi, (R^)» R25> R"> X und ~ wie oben definiert sind,

mit einem Quecksilber (Il)-Salz, entsprechend Hg(G)2, umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die pharmakologisch annehmbaren Salze überführt. 5 2. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Ethers der Formel XVII

^CH2-0-CH-^CHs-L-Rso

(XVII)

IS

R22 ) CHz

X -C-R25

II

Q2

worin L, Qi, (R22). R25, R36, X und ~ in Anspruch 1 definiert sind, und den pharmakologisch annehmbaren Salzen davon, 20 dadurch gekennzeichnet, dass man a) gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Quecksilberverbindung der Formel XVI

Hg-G

I

XH2-0-CH—XH-L-R36 (XVI)

o

II

(i) -ÇH-C-R34

R35

worin R,)4 Phenyl, p-Bromphenyl, p-Biphenylyl, p-Nitro-phenyl, p-Benzamidophenyl oder 2-Naphthyl darstellt und worin R35 Wasserstoff oder Benzoyl bedeutet, oder für (m) Wasserstoff steht; und worin Ris Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese gleich oder verschieden sind; worin X für trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2- steht; worin ~ eine Bindung in a- oder ß-Konfiguration angibt; und worin G für Nitrat, Jod, Chlor, Brom, Acetat, Trifluoracetat oder Benzoat steht, und den pharmakologisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XV

3S bildet, worin G für Nitrat, Jod, Chlor, Brom, Acetat, Trifluoracetat oder Benzoat steht, sowie L, Q2, (R22), R25, R36, X und ~ wie oben definiert sind;

b) das Produkt aus Stufe (a) zur Bildung des gewünschten cyclischen Ethers einer reduktiven Demerkurierung unter-40 wirft und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die pharmakologisch annehmbaren Salze überführt.

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Diese Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Prostacyclin-Analogen, und zwar von 5,6-Dihydro-prostacyclin-Analogen.

Prostacyclin ist eine organische Verbindung, welche mit 50 Prostaglandinen verwandt ist und als 9-Deoxy-6,9a-epoxy-A5-PFGia identifiziert wurde. Es wird aus seinen chemischen Eigenschaften insbesondere als ein Enolether charakterisiert. Siehe R.A. Johnson et al., Prostaglandins 12,915 (1976).

Die Prostaglandine und Analogen sind wohlbekannte ss organische Verbindungen, welche sich von der Prostansäure ableiten, welche die folgende Formel und Bezifferung der Atome zeigt:

C00H

(XV)

Die anschliessend wiedergegebenen Formeln stellen ein 65 spezielles, optisch aktives Isomer mit der gleichen absoluten Konfiguration wie PGFia dar, welches aus Säugetiergeweben erhalten wurde.

In den Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien

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zum Cyclopentanring oder einer Seitenkette Substituenten in «-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Bindungslinien bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene.

Über etwas verwandte Verbindungen haben C. Pace-Asciaketal., in Biochemistry, Bd. 10, S. 3657-3664(1971) berichtet, einschliesslich z.B.

OH

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen, einschliesslich Derivaten und Analogen, sind äusserst wirksam bei der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke brauchbar. Einige wenige jener biologischen Reaktionen sind: Inhibierung der Blutplättchen-Aggrega-tion, Stimulierung der glatten Muskulatur, Inhibierung der Magensekretion und Reduktion von unerwünschten, ga-strointestinalen Effekten aus systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren.

Infolge dieser biologischen Reaktionen sind Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung einer breiten Vielfalt von Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, häuslichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren, z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind nützlich, wenn immer die Inhibierung der Plättchen-Aggre-gation, die Verminderung des adhäsiven Charakters von Plättchen und die Beseitigung oder Verhinderung der Thrombenbildung bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten, erwünscht ist. Diese Verbindungen sind beispielsweise brauchbar bei der Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung von postoperativer Chirurgie, sowie zur Behandlung von Zuständen, wie Arterosclerosis, Arteriosclerosis, Blutgerinnungsstörungen aufgrund von Lipämie und ande-dren klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende Äthiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Andere in vivo Anwendungen schliessen bei geriatrischen Patienten die Verhütung von cerebralen ischämischen Angriffen und Langzeit-Prophylaxe ein, welche Myocard-Infarkten und -Schlägen folgt. Für diese Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate für verlängerte Wirkung verabreicht. Für eine rasche Reaktion, insbesondere in Notsituationen, ist der intravenöse Weg bevorzugt. Man verwendet Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhängt.

Die Zugabe von Prostacyclin und Prostacyclin-artigen Verbindungen zum Gesamtblut ergibt in vitro Anwendungen, wie die Lagerung von in Herz-Lungen-Maschinen zu verwendendem Gesamtblut. Zusätzlich kann das Gesamtblut, welches diese Verbindungen enthält, durch Glieder und Organe geleitet werden, beispielsweise durch Herz und Nieren, die sich entweder am ursprünglichen Körper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder bereits am neuen Körper angegliedert sind. Die Blockierung der aggregierten Plättchen wird bei Anwesenheit dieser Verbindungen vermieden. Für diesen Zweck wird die Verbindung allmählich oder in einzelnen oder mehrfachen Portionen zum zirkulierenden Blut, zum Blut der spendenden Person oder Tieres, zum perfundierten Körperteil, der am Empfänger angegliedert oder davon abgetrennt ist oder zu zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer Gesamtdosis des stationären Zustandes von etwa 0,001 bis 1,0 (ig Gesamtblut gegeben. Diese Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Herstellung von plätt-chenreichen Konzentraten aus Blut zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombozytopenie oder in der Chemotherapie.

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind äusserst wirksam bei der Erzeugung der Stimulierung der glatten Muskulatur und sie sind ebenfalls hoch aktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytoxin-Mitteln, z.B. Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden, einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Sie sind daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Förderung der Abstossung der Plazenta und während des Wochenbettes. Für den letzteren Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 (ig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbettes in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion gegeben, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei Säugetieren, einschliesslich Menschen und gewissen Nutztieren, z.B. Hunden und Schweinen, zur Reduktion und Bekämpfung überschüssiger Magensekretion, um dadurch die Bildung von Magen/Darmgeschwüren zu vermindern oder zu vermeiden und die Heilung von solchen bereits vorhandenen Geschwüren im Magen/Darmtrakt zu beschleunigen. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 [Ag/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres, sowie der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhängt.

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind auch brauchbar bei der Reduktion von unerwünschten ga-strointestinalen Effekten, welche aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthe-taseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung der Prostacyclin- oder der Prostacyclin-artigen Verbindung mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetaseinhibitor verwendet. Siehe Partridge et al., US-Patent Nr. 3 781429, worin veröffentlicht ist, dass die ulcerogene Wirkung, die von gewissen, nicht aus Steroiden bestehenden entzündungshemmenden Mitteln bei

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Ratten induziert wird, durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe, einschliesslich PGEi, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEi und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbin-dungen inhibiert wird. Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind z.B. nützlich bei der Reduktion der unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen, welche aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen sind in Par-tridge et al. spezifisch als nicht-steroidale, entzündungshemmende Mittel genannt worden. Sie sind ebenfalls bekannt, Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren zu sein.

Der entzündungshemmende Synthetaseinhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in irgendeiner in der Technik bekannten Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in irgendeinem Dosierungsschema und auf einem beliebigen bekannten Weg der systemischen Verabreichung.

Das Prostacyclin und die Prostacyclin-artige Verbindung wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prosta-glandin-Synthetaseinhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wenn beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht wird, so wird das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung ebenfalls oral oder alternativ rektal in Form von Supposito-rien oder im Fall von Frauen vaginal in Form von Supposito-rien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe verabreicht werden, wie dies im US-Patent Nr. 3 545 439 beschrieben ist. Wenn alternativ die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht wird, so wird das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung ebenfalls rektal verabreicht werden. Weiter kann das Prostacyclin-Derivat bequemerweise oral oder im Fall von Frauen vaginal verabreicht werden. Wenn der Verabreichungsweg sowohl für die entzündungshemmende Substanz als auch für das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung der gleiche ist, so ist es besonders zweckmässig, beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform zu vereinigen.

Das Dosierungsschema für das Prostacyclin oder die Pro-stacyclin-artige Verbindung wird in Übereinstimmung mit dieser Behandlung von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, der Beschaffenheit und dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der dem Säugetier verabreicht wird, der Empfindlichkeit der besonderen zu verabreichenden Prostacyclin- oder Prostacyclin-artigen Verbindung. Z.B. erfährt nicht jeder Mensch, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte beim Aufnehmen der Substanz. Die gastrointestinalen Wirkungen werden sich häufig im wesentlichen in Art und Ausmass ändern. Es liegt im Erfahrungsbereich des pflegenden Arztes oder Veterinärs, zu bestimmen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte im Mensch oder Tier erzeugt, und eine zur Reduktion und zur im wesentlichen Elimination jener unerwünschten Wirkungen wirksame Menge der Prostacyclin- oder Prostacyclin-artigen Verbindung vorzuschreiben.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind ebenfalls brauchbar bei der Behandlung von Asthma. Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen zur Verwendung als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren, wie SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Anti-körper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysem. Für diese

Zwecke werden diese Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Supposito-rien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt ist, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Verne-belungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1- bis 4mal täglich angewandt, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und vom Zustand des Patienten und der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhängt. Für die obige Verwendung kann das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung mit Vorteil mit andern antiasthmatischen Mitteln, wie Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dgl.), Xanthin-derivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cortico-steroiden (ACTH und Prednisolon).

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen werden menschlichen Asthmapatienten durch orale Inhalation oder durch Aerosolinhalation wirksam verabreicht.

Für eine Verabreichung über orale Inhalation mit herkömmlichen Vernebelungsgeräten oder Sauerstoff-Aerosoli-sation ist es üblich, die Prostacyclin-Komponente in verdünnter Lösung, bevorzugt bei Konzentrationen von etwa 1 Gewichtsteil Medikament auf 100 bis 200 Gewichtsteile der gesamten Lösung, bereitzustellen. Es können durchaus konventionelle Zusätze zur Stabilisierung von isotonen Medien verwendet werden, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure und dgl.

Zur Verabreichung als eine selbstgetriebene Dosierungseinheit zur Verabreichung der aktiven Komponente in einer zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolform kann die Zusammensetzung die aktive Komponente als Suspension in einem inerten Treibmittel (wie einer Mischung aus Dichlordi-fluormethan und Dichlordifluorethan) zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie Ethanol, schmackhaft machenden Materialien und Stabilisatoren enthalten. Anstatt eines Co-Lösungsmittels kann auch ein Verteilungsmittel, wie Oleylal-kohol eingesetzt werden. Geeignete Mittel zur Verwendung bei der Technik der Aerosol-Inhalationstherapie sind z.B. im US-Patent Nr. 2 868 691 ausführlich beschrieben.

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, brauchbar als Mittel zum Abschwellen der Nase; sie werden zu diesem Zweck in einem Dosisbereich von etwa 10 jxg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray für beide topischen Anwendungen eingesetzt.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind ebenfalls brauchbar bei der Behandlung einer peripherischen, vaskulären Krankheit bei Menschen. Unter dem hier verwendeten Begriff periphere, vaskuläre Krankheit soll irgendeine Krankheit der Blutgefässe ausserhalb des Herzens und eine Krankheit der Lymphgefässe verstanden werden, wie Frostbeulen, ischämische cerebrovaskulare Krankheit, arteriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phtebitis, venöse Störungen, Fäulnis, hepatorenales Syndrom, Ductus arteriosus, nicht-hinderliche mesenterische Ischämie, Arthritis lamphangitis usw. Diese Beispiele sind zu Illustrationszwecken enthalten und sie sollen nicht als Einschränkung des Begriffes periphere, vaskuläre Krankheit ausgelegt werden. Für diese Zustände werden die Prostacyclin-Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht, wobei intravenöse und intraarteriale Injektionen bevorzugt sind. Die Dosierungen dieser Verbindungen, die durch Infusionen bei einer stündlichen Geschwindigkeit oder durch Injektionen auf einer täglichen Basis, d.h. l-4mal pro Tag, verabreicht s

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werden, wobei die exakte Dosis vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten, sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt, befinden sich im Bereich von 0,01 -1,0 ng. Die Behandlung wird während 1 bis 5 Tagen fortgesetzt, obwohl drei Tage normalerweise zur Sicherstellung einer lange andauernden therapeutischen Wirkung ausreichen. In dem Fall, dass systemische Wirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet werden, wird die Dosis unterhalb eine Schwelle herabgesetzt, bei welcher solche systemischen Wirkungen oder Nebenwirkungen festgestellt werden.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind demgemäss nützlich zur Behandlung von peripheren, vaskulären Krankheiten in den Extremitäten von Menschen, welche Zirkulationsstörungen in den genannten Extremitäten haben, wobei eine solche Behandlung eine Linderung der restlichen Schmerzen und das Einsetzen der Heilung von Geschwüren ermöglicht.

Für eine vollständige Erörterung der Beschaffenheit von und der klinischen Offenbarungen der menschlichen peripheren, vaskulären Krankheit, sowie des früher bekannten Verfahrens ihrer Behandlung mit Prostaglandinen, siehe das Südafrikanische Patent Nr. 74/0149, angegeben als Derwent Farmdoc Nr. 58,400V. Siehe Elliott et al., Lancet, 18. Januar 1975, S. 140-142.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind verwendbar anstelle von Oxytocin bei der Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren, einschliesslich Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei tragenden Tieren mit intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 |J.g/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Eine Alternative ist der orale Verabreichungsweg.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind weiter nützlich zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschliesslich Menschen. Unter dem Begriff menstruierende weibliche Säugetiere werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation genügende Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird die Prostacyclin-Verbindung systemisch in einer Dosishöhe im Bereich von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres verabreicht, vorteilhafterweise während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Intravaginale und intrauterine Wege sind wechselseitige Verabreichungsverfahren. Zusätzlich wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaftszeit erreicht.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind weiter brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen erzeugte Zervikalerweiterung zur Unterstützung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostacyclin-Verbindungen hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie, wie bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch brauchbar bei diagnostischen Verfahren, wo eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird die Prostacyclin-Verbindung lokal oder systemisch verabreicht.

Die Prostacyclin-Verbindung wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Alternativ wird die Verbindung intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung verabreicht. Die genauen Mengen für diese Zwecke hängen vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Die Prostacylin oder Prostacyclin-artigen Verbindungen sind weiter brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des Oestrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Oestrus. Die Nutztiere umfassen Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst erlauben eine wirksamere Beeinflussung sowohl von Empfängnis als auch von Wehen, indem sie dem Herdenbesitzer ermöglichen, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Diese Synchronisation führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als der bei natürlichem Ablauf erreichte Prozentsatz. Die Prostacyclin-Verbindung wird injiziert oder im Futter in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag angewandt und sie kann mit anderen Mitteln, wie Steroiden, kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So werden beispielsweise den Stuten die Prostacyclin-Verbindung 5 bis 8 Tage nach der Ovulation gegeben und sie kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen über eine 3-Wochen-Periode behandelt, damit mit Vorteil sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen erhöhen den Blutfluss in der Säugetierniere, indem dadurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen brauchbar zur Behandlung von Nieren-Disfunktions-Fällen, insbesondere diejenigen, welche eine Blockierung der Nieren-Gefässchicht mit sich bringen. Zur Erläuterung sind diese Verbindungen brauchbar zur Linderung und Behebung von Fällen von Ödemen, die z.B. aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen vorzugsweise zunächst durch intravenöse Injektion in einer Dosis im Bereich von 10 bis 1000 Hg/kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion in einer Dosis im Bereich von 0,1 bis 20 [ig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion im Bereich von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben.

Diese Prostacyclin und Prostacyclin-artigen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von wuchernden Hautkrankheiten von Menschen und Nutztieren, einschliesslich Psoriasis, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, primärer reizender Kontaktdermatitis, allergischer Kontakt-dermatitis, basaler und squamäser Zellkarzinome der Haut, lammellarer Ichthoysis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner sonneninduzierter Keratosis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrhoischer Dermatitis in Menschen und atopischer Dermatitis und Rände in Nutztieren. Diese Verbindungen lindern die Symptome dieser wuchernden

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Hautkrankheiten, indem beispielsweise die Psoriasis gelindert wird, wenn eine in der Grösse freie Psoriasisläsion merklich in der Dicke vermindert oder merklich, aber unvollständig beseitigt oder vollständig beseitigt wird.

Für diese Zwecke werden diese Verbindungen topisch als Zusammensetzungen, einschliesslich eines geeigneten, pharmazeutischen Trägers angewandt, beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gelee, Spray oder Aerosol, wobei topische Basen, wie Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole und Alkohole gebracht werden. Als aktive Komponenten machen diese Verbindungen etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% der Zusammensetzung aus. Neben der topischen Verabreichung kann eine Injektion beispielsweise intradermal, intra- oder perilä-sional oder subkutan eingesetzt werden, wobei geeignete sterile Salzzusammensetzungen verwendet werden.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind brauchbar als entzündungshemmende Mittel zur Eindämmung von chronischer Entzündung bei Säugetieren, einschliesslich das Anschwellen oder andere unangenehme Wirkungen davon, wobei die Behandlungsmethoden und Dosierungen im allgemeinen in Übereinstimmung mit dem US-Patent Nr. 3 885 041 erfolgen, welches hier als Literatur aufgenommen wird.

Es ist der Zweck dieser Erfindung, neue Produkte mit pharmakologischer Aktivität bereitzustellen. Ein weiteres Ziel besteht darin, Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und ihrer Zwichenprodukte zu schaffen.

Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Quecksilberverbindung der Formel XVI

12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, worin Rs und Rio gleich oder verschieden sind, wobei diese Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

s atomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder, wenn man Rs und R io zusammennimmt, -(CH2)a- oder -(CH2)b-0- (CH2)c-darstellen, worin a 3,4 oder 5, b 1,2 oder 3 und c 1,2 oder 3 betragen, mit der Massgabe, dass b + c 2,3 oder 4 ist und

10 worin Rn Wasserstoff oder Phenyl bedeutet; worin (R22) für

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sc.

(XVI)

worin L für ( 1 ) eine Valenzbindung, (2) -(CH2)d-, worin d eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, (3) -(CH2)t-CF2-, worin 12,3 oder 4 darstellt, (4) -CH2-CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder -(CHOh bedeutet, worin h 1,2 oder 3 darstellt, oder (5) -CH2-Ò-CH2-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder -(CH2)k- bedeutet, worin k 1 oder 2 ist, steht;

worin Q2 für

O,

A.

R3 OR4 oder R3

OR4

steht, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin R4 Wasserstoff, Tetrahydro-pyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1-Ethoxyethyl oder eine Gruppe der Formel

Rg-O-i:-

>r>

Rs Rio bedeutet, worin Rs Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis

(1)

-C-CgH2gCH3

Rô

worin CgH2g Alkylen von 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRsRe- und der endständigen Methylgruppe bedeutet, worin Rs und Rs Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor dar-40 stellen, wobei diese gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nur dann einer von Rs und Ró Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt;

(2)

45

50

Re worin Rs und Re wie oben definiert sind, mit der Massgabe, dass weder Rs noch Rs Fluor bedeuten, wenn Z Oxa (-O-) darstellt; worin Z ein Oxa-Atom (-0-) oder CjH2j darstellt, worin CjH2j eine Valenzbindung oder Alkylen mit 1 bis 9 ss Kohlenstoffatomen bedeutet, das mit Null, 1 oder 2 Fluor, substituiert ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CRsRs- und dem Phenylring aufweist; worin T Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder -OR7- bedeutet, worin R? Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffa-60 tomen darstellt, und s Null, 1,2 oder 3 beträgt, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T verschieden von Alkyl sind und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind; oder

65

-CH2

.CH2CH3

(3)

H

C=C

631719

8

steht, worin R.36 für

(1) -COOR37

(2) -CH2OH

(3) -CHzN(Rl8)2

O

(4)

(5)

-C-N(Ris)2 oder yNH—N -C

n

10

worin R34 Phenyl, p-Bromphenyl, p-Biphenylyl, p-Nitro-phenyl, p-Benzamidophenyl oder 2-Naphthyl darstellt und worin R35 Wasserstoff oder Benzoyl bedeutet, oder für (m) Wasserstoff steht; und worin Ris Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese gleich oder verschieden sind; worin X für trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -OC- oder -CH2CH2- steht; worin ~ eine Bindung in a- oder ß-Konfiguration angibt; und worin G für Nitrat, Jod, Chlor, Brom, Acetat, Trifluoracetat oder Benzoat steht, und den pharmakologisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XV

steht, worin R37 für (a) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (b) Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (c) Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (d) Phenyl, (e) Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Chlor oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

(f)

<g)

(h)

(i)

(xv)

0

// \\ II

" nv-nh-c-ch3,

// w

0

II

nh-c-nh2 ,

worin L, Q2, (R22), R25, R36, X und ~ wie oben definiert sind,

mit einem Quecksilber (Il)-Salz, entsprechend Hg(G)2, umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die 30 pharmakologisch annehmbaren Salze überführt.

Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Ethers der Formel XVII

35

Q:

■ CHa -O-CH^-CHa -L -Rae ch2 x-c-Ras

II

Qz

(XVII)

worin L, Q2, (R22). R25, R3e, X und ~ weiter oben definiert sind, 45 und den pharmakologisch annehmbaren Salzen davon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) gemäss dem erfin-dungsgemässen Verfahren eine Quecksilberverbindung der Formel XVI

<j>

^-CH-

(k)

o

II

(i) -CH-C-R34

I

R35

o

II

ch=n-nh-c-nh2,

50

Hg-g

I

xch2-0-ch^ ch-l-r

--chT"

30

(XVI)

'x -c -Ras

II

60 q2

bildet, worin G für Nitrat, Jod, Chlor, Brom, Acetat, Trifluoracetat oder Benzoat steht, sowie L, Q2, R25, R36, X und ~ wie oben definiert sind; (b) das Produkt aus Stufe (a) zur Bil-65 dung des gewünschten cyclischen Ethers einer reduktiven Demerkurierung unterwirft und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die pharmakologisch annehmbaren Salze überführt.

9

631719

Beispielsweise lassen sich gemäss dem zweiten erfindungs-gemässen Verfahren cyclische Ether der Formel III

(iii)

£Hz-0;CH~CHz -L-R30

ir22 /- -ch2

x-c-r25 II

Q2

herstellen, worin die Substituenten weiter oben und/oder weiter unten definiert sind.

Zur Illustration stellt Formel III 9-Deoxy-6ç,-9a-epoxy-methano-2,3,4-trinor-PFGi-methylesterdar, wenn Leine Valenzbindung ist, Q2

steht,

R25 n-Pentyl, R30 -COOCH3 darstellen, sowie X trans-CH=CH- bedeutet, und es liegt eine durch die Formel

A-CH—CH2C00CH3 XHs

/ \

H OH

^O^CH CH2 - (CHs )2-COOCH3

10

H (V)

■ ri/C_CxC-CH2CH2-/r^)

OH /\ W

H OH

dargestellte Verbindung vor.

Enthalten im Bereich von (R^in Formel III und der obigen ls Nomenklatur folgend sind die 1 lß-Verbindungen, 11-Deoxy-1 l-oxo-(PGD)-Verbindungen, 11-Deoxy-l 1-methylen-Ver-bindungen, 11-Deoxy-Verbindungen, 11-Deoxy-l 0,11-dide-hydro-Verbindungen und die 11-Deoxy-l 1-hydroxymethyl-Verbindungen.

20 Wenn man den Bereich von R30 in Formel III betrachtet, sind dort Säuren, Ester, Salze, 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-Verbindungen, Amide und 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-Verbindungen enthalten.

Die Kohlenstoffatome sind hier in den Formeln wie für die 25 Prostansäure (I) numeriert, ausser dass die Kohlenstoffatome in den längeren oder kürzeren Seitenketten genannt sind, wobei die übliche Konvention als «nor»- oder «homo»-Atome befolgt wird. Somit sind in der Verbindung IV oben die -CH=CH-Gruppe in der «13,14»-Stellung und in der 30 oberen Seitenkette C-2, C-3 und C-4 «nor»-Atome. Siehe Nelson, J. Médicinal Chem. 17,911 (1974). Die Bindung an den ^22)-Ring liegt immer beim C-8, C-9 und C-12 vor.

Für diejenigen Verbindungen der Formel III, worin Q2 35 /\

R3 OR-.

(IV) bedeutet, d.h. worin die C-15-Hydroxyl- oder Ethergruppe an 40 die Seitenkette in a-Konfiguration gebunden ist, ist die Konfiguration beim C-I5 identisch mit derjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine, wie dem aus Säugetierge-weben erhaltenen PGEi. Die 15-Epimerverbindungen werden durch die Formel III dargestellt, wenn Q2

45

dargestellte Verbindung vor.

Formel III stellt 9-Deoxy-6ç,9a-epoxymethano-17-phenyl-2,18,19,20-tetranor-PGFi-methylester dar, wenn Lfür Ethylen, Q2 für

H OH

R3

OR4

@<*\X

OH

R25 für -CH2CH2 -o

R30 für -COOCH3 und X für trans-CH=CH stehen und es liegt eine durch die Formel

50 bedeutet, und sie werden durch das passende Präfix verschiedenartig als « 15-epi» oder « 15ß» oder « 15(R)» identifiziert. Die Bezeichnungen «R» und «S» hängen, wie dies in der Technik bekannt ist, von den angrenzenden Substituenten ab. Siehe R.S. Cahn, J. Chem. Ed. 41,116 (1964). 55 Enthalten in diesen Verbindungen der Formel III sind die Isomere, worin ~ in a- oder in ß-Konfiguration bedeutet. Die Nomenklatur für diese Isomere kann sich auf «a» oder «ß»-Substitution beim C-6 beziehen, oder bevorzugt kann sie der Verwendung von «R» und «S» folgen, dazu siehe R.S. 60 Cahn und N.A. Nelson, welche oben zitiert sind.

Obwohl diese Formeln die spezifischen, optischen Isomere darstellen, beabsichtigt man die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nicht nur in ihrer gereinigten Form, sondern auch in den Mischungen, einschliesslich den racemi-65 sehen Mischungen oder Gemischen aus den enantiomeren Formen, zu beanspruchen.

Beispiele für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind im Hinblick auf Formel III Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und

631719

isomere Formen davon. Beispiele für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die oben wiedergegebenen Reste, sowie Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und isomere Formen davon. Beispiele für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind die oben wiedergegebenen Reste, sowie Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Hep-tadecyl, Octadecyl und isomere Formen davon. Beispiele für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, und durch Alkyl substituiertes Cycloalkyl, sind

Cyclopropyl,

2-Methylcyclopropyl,

2.2-Dimethylcyclopropyl,

2.3-Diethylcyclopropyl,

2-Butylcyclopropyl,

Cyclobutyl,

2-MethylcyclobutyI,

3-Propylcyclobutyl,

2,3,4-Triethylcyclobutyl,

Cyclopentyl,

2,2-Dimethylcyclopentyl,

2-Pentylcyclopentyl,

3-t-Butylcyclopentyl,

Cyclohexyl,

4-t-Butylcyclohexyl,

3-Isopropylcyclohexyl,

2,2-Dimethylcyclohexyl,

Cycloheptyl,

Cyclooctyl,

Cyclononyl und Cyclodecyl.

Beispiele für Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind

Benzyl,

Phenethyl,

1-Phenylethyl,

2-Phenylpropyl,

4-Phenylbutyl,

3-Phenylbutyl,

2-( 1 -Naphthylethyl) und 1 -(2-Naphthylmethyl).

Beispiele für Phenyl, das mit Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind

(o-, m- oder p-)Tolyl,

p-Ethylphenyl,

p-t-Butylphenyl und 2,5-Dimethylphenyl.

Beispiele für Alkylen von 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette innerhalb des oben definierten Bereiches von CgFfcg sind Methylen, Ethylen, Tri-methylen, Tetramethylen und Pentamethylen, sowie diejenigen Alkylenreste mit 1 oder mehr Alkylsubstituenten auf einem oder mehr Kohlenstoffatomen davon, z.B. -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CHj)-CH(CHa)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-CH3-, -CH2-CH2-CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-. Beispiele für Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, welches mit 0,1 oder 2 Fluor substituiert ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette innerhalb des oben definierten Bereiches von CjH2j aufweist, sind diejenigen, welche oben für CgH2g und Hexamethylen gegeben sind, einschliesslich Hexamethylen mit 1 oder mehr Alkylsubstituenten auf einem oder mehr dessen Kohlenstoffatome und einschliesslich diejenigen Alkylengruppen mit 1 oder 2 Fluor-substituenten auf einem oder 2 dessen Kohlenstoffatome, z.B. -CHF-CH2-, -CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CHF-CH2-, -CH2-CH2-CF(CH3)-, -CH2-CH2-CF2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CHF-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CH2-CH2-CH2-CHF-, -CF2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CF2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CF2-.

Beispiele für wie oben definiert, sind Phenyl,

(o-, m- oder p-)Tolyl,

(o-, m- oder p-)Ethylphenyl,

(o-, m- oder p-)Propylphenyl,

(o-, m- oder p-)Butylphenyl,

(o-, m- oder p-)Isobutylphenyl,

(o-, m- oder p-)t-Butylphenyl,

2.3-Xylyl,

2.4-Xylyl,

2.5-Xylyl,

2.6-Xylyl,

3,4-Xylyl,

2,6-Diethylphenyl,

2-Ethyl-p-tolyl,

4-Ethyl-o-tolyl,

5-Ethyl-m-tolyl,

2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl,

4-Butyl-m-tolyl,

6-t-Butyl-m-tolyl,

4-Isopropyl-2,6-xylyl,

3-Propyl-4-ethylphenyl,

(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl,

2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl,

4-Fluor-2,5-xylyl,

(2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl,

(o-, m- oder p-)Chlorphenyl,

2-Chlor-p-tolyl,

(3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl,

4-Chlor-2-propylphenyl,

2-Isopropyl-4-chl orpheny 1,

4-Chlor-3,5-xylyl,

(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl,

4-Chlor-3-fluorphenyl,

(3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl,

a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl,

(o-, m- oder p-)Methoxyphenyl,

(o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl,

(4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl und

2,4-Dichlor(5- oder 6-methoxyphenyl.

In dieser Erfindung sind die pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten, wenn R19 in -COOR19 von R3o Wasserstoffbedeutet. Pharmakologisch annehmbare Salze von diesen für die oben beschriebenen Zwecke nützlichen erfin-dungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel III sind vorzugsweise diejenigen mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammonium-, Amin-Kationen oder quaternären Ammonium-Kationen.

Besonders bevorzugt sind die von den Alkalimetallen stammenden Metallkationen, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie diejenigen von den Erdalkalimetallen, z.B.

10

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

631719

25

Magnesium und Kalzium, obwohl kationische Formen von anderen Metallen, z.B. Aluminium, Zink und Eisen innerhalb des erfindungsgemässen Bereiches liegen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind diejenigen, welche aus primären, sekundären oder tertiären s Aminen stammen. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutyl-amin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyl- i« ethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylen-triamin und dergleichen, aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine, welche bis und mit etwa 18 Kohlenstoffatomen enthalten, ebenso heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkyl-15 derivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin,

1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-DimethyI-piperazin, 2-Methylpiperidin, usw., ebenso wie Amine,

welche löslich-machende oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldiethanol- 20 amin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-

2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1 -propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-t-Amylphenyl)diethanolamin, Galactamin, N-Methyl-glycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain usw.

Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriethylammonium usw.

Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren 5,6-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen der Formel III haben qualitativ die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie sie oben für Prostacyclin- oder Prostacyclin-artige Verbindungen beschrieben sind, und sie können für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise, wie oben beschrieben, verwendet werden. Hingegen sind diese erfindungsgemäss herstellbaren neuen 5,6-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen ganz überraschenderweise wesentlich spezifischer im Hinblick auf die Wirksamkeit bei der Erzeugung Prostacy-clin-artiger biologischer Reaktionen. Deshalb ist jede dieser neuen erfindungsgemäss herstellbaren Prostacyclinanalogen für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als Prostacyclin. Die Verwendung des neuen Analogen für jenen Zweck führt zu geringeren 45 unerwünschten Nebeneffekten, als wenn Prostacyclin für den gleichen Zweck eingesetzt wird. Infolge seiner verlängerten Aktivität können überdies weniger und kleinere Dosen des neuen Analogen häufig zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verwendet werden. so

Diese 5,6-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen sind für die oben beschriebenen Anwendungen entweder in vivo oder in vitro zur Inhibierung der Plättchenaggregation im Blut besonders nützlich.

Um die bestmögliche Kombination von biologischer Reak- ss tion, Spezifität, Wirksamkeit und Dauer der Aktivität zu erhalten, sind gewisse Verbindungen innerhalb des Bereiches der Formeln III bevorzugt. Z.B. steht Q2 bevorzugt für serstoff oder Alkyl mit I bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4, und vorzugsweise Methyl oder Ethyl, darstellt oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet.

Für orale Verabreichung bedeutet R30 in den Verbindungen der Formel III bevorzugt

O

-C-N-(Rl«)2

worin Ris Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl, insbesondere Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wobei die beiden Reste Ris gleich oder verschieden sind.

Wenn R25 in den Verbindungen der Formel III für

Rs

-C-CgH2g-CH3

Rs

30

steht, bedeutet CgH2g bevorzugt Alkylen mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Trimethylen. Es ist weiter bevorzugt, dass Rs und Rs Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluor bedeuten, wobei diese gleich oder verschieden sind. Es ist weiter bevorzugt, dass, wenn Rs und Râ nicht Wasserstoff darstellen, sowohl Rs als auch Rs für Methyl oder Fluor stehen. R25 steht besonders bevorzugt für n-Pentyl, 1,1-Dimethylpentyl oder 1,1-Difluorpentyl.

Wenn R25 in den Verbindungen der Formel III

35

(T )«

40

darstellt, bedeutet «s» bevorzugt entweder Null oder 1. Wenn «s» nicht Null ist, bedeutet T bevorzugt Methyl, Chlor,

Fluor, Trifluormethyl oder Methoxy mit Meta- oder ParaVerknüpfung zum Phenylring. Wenn Z für Oxa (-0-) steht, bedeuten Rs und Re bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, wobei diese gleich oder verschieden sind. Es ist weiter bevorzugt, dass wenn Rs und Re nicht für Wasserstoff stehen, sowohl Rs als auch Re Methyl darstellen. Wenn Z für CjH2j steht, bedeutet CjH2j bevorzugt eine Valenzbindung, Methylen oder Ethylen. Besonders bevorzugt steht R25 für

60

-ch2-o und

In bezug auf die Variationen in (R^)in den Verbindungen der Formel III ist (R22) bevorzugt

Rs OR4

worin es besonders bevorzugt ist, das R3 Wasserstoff oder Methyl darstellt und R4 Wasserstoff bedeutet.

Eine weitere Bevorzugung bezüglich der Verbindungen der Formel III besteht darin, dass Rh in -COORis für eine bestmögliche Absorption bei der Verabreichung entweder Was-

65

oder

631719

12

In bezug auf die Variationen in L in den Verbindungen der Formel III bedeutet L bevorzugt -(CH2)3-, -(CH2)4- oder -(CH2)5-, und insbesondere -(CH2)3.

Es werden ebenfalls Quecksilberverbindungen der Formel

Hg-G

CH-L-Rao

Formel XVII einer reduktiven Demerkurierung unterworfen wird.

Die Beziehung zum Schema A wird die Stufen dieses Verfahrens klarmachen. Als Hintergrund für diese Merkurie-rungs-Demerkurierungscyclisierung siehe z.B. H.C. Brown et al., Organometal, Chem. Syn. 1,7 (1970) und Fieser und Fieser, Reagents, N.Y., 1972.

X-C-R25

l

15

erzeugt, worin G für Nitrat, Jod, Chlor, Brom, Acetat, Tri-

fïuoracetat oder Benzoat steht; und worin L, Q2,(R22Ì. R25, R30, X und ~ wie oben definiert sind.

Die hier offenbarten, neuen erfindungsgemäss herstellbaren Quecksilberverbindungen sind für pharmakologische Zwecke nützlich. Sie haben antiprotozoische und antisyphilitische Aktivität und sind folglich wirksam bei der Behandlung von Streptokokken und Staphylokokken. Sie haben antimikrobiale Aktivität und sind für topische, antiseptische Behandlung von Tieren, einschliesslich Menschen, Nutz-îieren, Haustieren, zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren brauchbar. Sie sind weiter nützlich in Ophthalmiatrika.

Für diese Zwecke werden diese Quecksilberverbindungen bevorzugt topisch, z.B. in alkoholischer Lösung bei Konzentrationen von 0,002 bis 0,01% mit einem Benzalkonium-chlorid als Schutzmittel, oder als Lotion, Crème oder Salbe zusammen mit den üblichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln in einer Konzentration von 0,5-5% verabreicht. Die genaue Anwendung und Konzentration hängt von solchen Faktoren ab, wie dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Säugetieres.

Gewisse Quecksilberverbindungen innerhalb des Bereiches der Formel XVI sind für die bestmögliche biologische Reak-donsspezifität, Wirksamkeit und Aktivitätsdauer bevorzugt. Es ist z.B. bevorzugt, dass Q2 für

/ Rs

OR4

steht, worin R4 Wasserstoff bedeutet; es ist weiter bevorzugt, dass L Trimethylen darstellt. Wenn R3 Alkyl bedeutet, stellt R3 bevorzugt Methyl dar. Desgleichen in bezug auf R30, wenn R19 in -COOR19 Alkyl darstellt, bedeutet Rh bevorzugt Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl. Eine weitere Bevorzugung ist, dass G für Chlor oder Acetat steht.

Die cyclischen Ether der Formel III werden durch Umsetzungen und Verfahren hergestellt, welche anschliessend hier beschrieben und durch Beispiele belegt sind, wie dies zusammenfassend in den Schemen gezeigt ist.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der cyclischen Ether innerhalb des Bereichs von Formel XVII, ebenso wie weiteren Verbindungen innerhalb des Bereiches der Formel 111 besteht in einer reduktiven Merkurierung einer Verbindung der in Schema A gezeigten Formel XV, worin die AusSchema A

(xvi)'»

-ch2

.oh

c=c;

20

25

•ch2

V-"<\

x-c-r25 II

Q2

,l-r H

36

xv

V

(a)

XVI

45

V

(b)

50

55

„ ch2-0^ch~ch2-l-r36 —CH2 n(-c-r;

xvi i

*25

O2

drücke G, L, Q2, (R22)' R25, X und ~ wie oben definiert sind und R36 die gleiche Bedeutung wie R30 hat, ausser dass die Salze nicht enthalten sind.

Schema A zeigt die Stufen, durch welche eine 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2a-artige Verbindung der Formel XV (a) in eine Quecksilberverbindung der Formel XVI überführt und (b) die Verbindung XVI zur Bildung des Produktes der

In Stufe «a» von Schema A wird das Ausgangsmaterial mit 60 einem zweckmässigen Quecksilber (Il)-Salz, entsprechend Hg(G)2, z.B. Quecksilber(II)-Nitrat, -chlorid oder -acetat, umgesetzt. Bevorzugt ist entweder Quecksilber(II)-acetat oder -trifluoracetat. Das Reagenz wird gewöhnlich entweder in Wasser oder Säure, beispielsweise Essigsäure, aufgelöst 65 und mit einer Lösung des Ausgangsmaterials der Formel XV in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydro-furan, vereinigt. Die Reaktion wird bequemerweise bei etwa 15-35°C ausgeführt.

13

631719

In Stufe «b» von Schema A wird die Quecksilberverbindung einer reduktiven Demerkurierung unterworfen. Brauchbare Reagenzien für diese Stufe umfassen beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumamalgam und Hydrazin. Besonders bevorzugt ist Natriumborhydrid in alkalischer Lösung, beispielsweise wässriges Natriumhydroxid. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei etwa 15-35°C ausgeführt. Anschliessend wird im allgemeinen das Quecksilber abgetrennt, wenn nötig Schutzgruppen entfernt und das Produkt nach hier beschriebenen Verfahren isoliert.

Die Quecksilberbindungen der Formel XVI sind nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung der Produkte der Formel XVII, sondern auch für ihre pharmakologischen Anwendungen, wie hier angegeben, brauchbar. G kann z.B. durch eine geeignete Auswahl des Reagenses Hg(G)2 oder durch Ersetzung, beispielsweise Acetat durch Chlor mit lonenaustausch, variiert werden.

Die Verbindungen der Formel XVI werden häufig nicht isoliert, sondern direkt für die nachfolgende Verfahrensstufe verwendet. Wenn sie isoliert werden, reinigt man sie nach in der Technik bekannten Methoden, z.B. Abtrennungsextraktion, fraktionierte Kristallisation und bevorzugt mit Sili-cagel-Chromatographie.

Die Verbindungen, worin Q2 entweder in a- oder ß-Konfiguration sind, z.B.

H OH

oder

/ H

OH,

stellen 15-a- und 15-ß-Isomere dar. Die hier gezeigten Umwandlungen haben im allgemeinen keinen Einfluss auf die Stereochemie bei dieser Stelle; deshalb haben die Endprodukte die gleiche Stereokonfiguration beim C-l 5 wie in den Ausgangsstoffen bei den entsprechenden Kohlenstoffatomen. Sollte es notwendig sein, die 15a- und 15ß-Isomere zu trennen, kann dies nach in der Technik bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie auf neutralem Sili-cagel, erfolgen.

Wenn ein optisch aktives Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial verwendet wird, ergeben die nachfolgenden Stufen optisch aktive Zwischenprodukte oder Produkte. Dasjenige optische Isomer von der 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2«-Verbindung XV ist bevorzugt, welches z.B. das Produkt XVII in der Konfiguration, welche derjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine entsprechen,

ergibt. Wenn die racemische Form des Zwischenproduktes oder Ausgangsmaterials verwendet wird, werden die nachfolgenden Zwischenprodukte oder Produkte in ihrer racemi-schen Form erhalten. Optisch aktive und racemische Formen der Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien sind bekannt oder nach in der Technik bekannten Verfahren zugänglich.

Verbindungen innerhalb des Umfanges der Formel III kommen hier in zwei Isomerenformen vor, worin ~ in a-oder ß-Konfiguration steht, d.h. endo oder exo in bezug zum heterocyclischen Ring. Diese zwei Isomere unterscheiden sich in ihrer Mobilität auf DC-Silicagelplatten oder in einer Silicagelkolonne. Die Glieder von jedem Isomerenpaar werden hier als «weniger polare» oder «stärker polare» Isomere unterschieden, wobei man diese Beweglichkeit beachtet.

Die Schutzgruppen Rio auf den Verbindungen der Formel III oder XVII werden normalerweise durch Wasserstoff mit saurer Hydrolyse ersetzt, z.B. in verdünnter Essigsäure, wäss-riger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure-Tetrahy-drofuran.

R40 bedeutet Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1 -Ethoxyethyl oder eine Gruppe der Formel worin Rs Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl 10 von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet,

worin Rs und Rio gleich oder verschieden sind, wobei diese für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, oder, wenn man Rs und Rio ls zusammennimmt, für -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c-stehen, worin a 3,4 oder 5, b 1,2 oder 3 und c 1,2 oder 3 betragen, mit der Massgabe, dass b + c 2,3 oder 4 ist und worin Ri 1 Wasserstoff oder Phenyl darstellt.

Carboxyacyl-Schutzgruppen innerhalb des Umfanges von 20 R43 werden im allgemeinen mit einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat in Methanol bei 25°C entfernt. Silyl-Gruppen werden in der Regel gemäss Verfahren nach dem Stand der Technik, die im US-Patent Nr. 3 892 792 oder in Pierce, «Silylation of Organic Compounds», Pierce 25 Chemical Co., Rockford, III. (1968) veröffentlich sind, durch Wasserstoff ersetzt.

Wenn die freie Säureform der Verbindungen der Formel III oder XVII gewünscht ist, wird die Umwandlung in der Regel nach in der Technik bekannten Verfahren, z.B. Versei-30 fung, bewerkstelligt.

Ester werden bequemerweise durch Wechselwirkung der Säure mit einem passenden Diazokohlen Wasserstoff hergestellt. Wenn z.B. Diazomethan verwendet wird, werden die Methylester erzeugt. Eine ähnliche Verwendung von z.B. 35 Diazoethan, Diazobutan und l-Diazo-2-ethylhexan ergibt die Ethyl-, Butyl-, bzw. 2-Ethylhexylester. Von diesen Estern sind Methyl oder Ethyl bevorzugt.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird gewöhnlich durch Vermischen einer Lösung des Diazokoh-40 lenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, bevorzugt Diethylether, mit dem Säurereaktionsteilnehmer, vorteilhafterweise im gleichen oder einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel, ausgeführt. Nachdem die Veresterungsreaktion vollständig ist, wird normalerweise das 45 Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Ester, falls gewünscht, nach konventionellen Methoden, bevorzugt durch Chromatographie, gereinigt. Es ist bevorzugt, dass der Kontakt der Säurereaktionsteilnehmer mit dem Diazokoh-lenwasserstoff zur Erzielung der gewünschten Veresterung 50 nicht länger als erforderlich ist, bevorzugt etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte molekulare Änderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind in der Technik bekannt oder können nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe z.B. «Organic Reactions», ss John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein alternatives Verfahren zur Veresterung der Säureverbindungen umfasst hier Umwandlungen der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, gefolgt von einer Wechselwir-60 kung jenes Salzes mit einem Alkyliodid. Beispiele von geeigneten Iodiden sind Methyliodid, Ethyliodid, Butyliodid und Isobutyliodid. Die Silbersalze werden nach konventionellen Verfahren, z.B. durch Auflösung der Säure in kaltem, verdünntem, wässrigem Ammoniak, Verdampfen des Ammo-65 niaküberschusses bei reduziertem Druck und dann Zugabe der stöchiometrischen Menge Silbernitrat, hergestellt.

Substituierte Phenyl- und Naphthylester werden nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt. Siehe z.B. US-

631719

14

Patent Nr. 3 890372. Phenacyl-artige Ester werden desgleichen nach in der Technik bekannten Verfahren hergesteilt. Siehe US-Patent Nr. 3 979 440.

Die niedrigen Alkanoate der hier veröffentlichten Verbindung der Formel III oder XVII werden aus jenen Verbindungen hergestellt, indem man zweckmässig irgendwelche Schutzgruppen (R40) durch Wasserstoff ersetzt und anschliessend die Hydroxy-Verbindung einem Carboxyacy-lierungsmittel, bevorzugt dem Anhydrid einer niedrigen Alk ansäure, d.h. einer Alkansäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen unterwirft.

Die Verwendung von Acetanhydrid ergibt z.B. das entsprechende Diacetat. Die entsprechende Verwendung von Pro-pionanhydrid, Isobutyranhydrid und Hexansäureanhydrid ergibt die entsprechenden Carboxyacylate.

Die Carboxyacylierung wird vorteilhafterweise durch Vermischen der Hydroxy Verbindung und des Säureanhydrides, bevorzugt in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triethylamin, ausgeführt. Ein wesentlicher Überschuss des Anhydrides wird eingesetzt, bevorzugt etwa 2 bis etwa 10 Mole Anhydrid pro Mol des Hydroxyverbindungs-Reak-tionsmittels. Der Anhydridüberschuss dient als Reaktions-Verdünnungsmittel oder -lösungsmittel. Ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Dioxan, kann ebenfalls zugegeben werden. Man verwendet bevorzugt genug tertiäres Amin, um die durch die Reaktion erzeugte Carbonsäure, ebenso wie irgendwelche freien im Hydroxy verbindungs-Reaktionsmittel vorhandene Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierungsreaktion wird bevorzugt im Bereich von etwa 0° bis etwa 10°C ausgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit wird von solchen Faktoren, wie der Reaktionstemperatur und der Beschaffenheit des Anhydrides, abhängen.

Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25°C wird eine Reaktionszeit von 6 bis 24 Stunden eingesetzt.

Das carboxyacylierte Produkt wird gewöhnlich nach konventionellen Methoden aus der Reaktionsmischung isoliert. Der Anhydridüberschuss wird z.B. mit Wasser zersetzt; die resultierende Mischung angesäuert und dann wird mit einem Lösungsmittel, wie Diethylether, extrahiert. Das gewünschte Carboxylat wird normalerweise aus dem Diethylether-Extrakt durch Verdampfen wiedergewonnen. Das Carboxylat wird dann nach herkömmlichen Methoden, vorteilhafterweise durch Chromatographie, gereinigt.

Verbindungen innerhalb des Bereiches der Formeln III und XVII werden im allgemeinen nach in der Technik bekannten Verfahren von einer in eine andere überführt.

Demgemäss wird eine Verbindung, worin (R22)

/

OH

bedeutet, nach bekannten oder hier beschriebenen Verfahren in eine andere Verbindung umgewandelt, worin (R22) ein anderer Ring innerhalb des Umfanges von (Rh)> z.B. eine 11-Methylen-Verbindung, ist. Eine Verbindung, worin die Ci3-Ci4-Gruppe fürtrans-CH=CH- steht, wird beispielsweise in eine andere Verbindung überführt, worin die Cn-Ci4-Gruppe cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2- darstellt. Man erhält z.B. -C=C- durch selektive Bromierung und Dehydrobromierung. Eine Verbindung, worin der C2-Substi-

tuent -COORi, z.B. einen Methylester, darstellt, wird gewöhnlich nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung mit einem anderen C2-Substituenten innerhalb des Umfanges von R3o, wie hier definiert, z.B. -CH2OH oder

0

II

-C-N(Rl8>2.

überführt.

Für alle hier beschriebenen Reaktionen wird die Dauer der Reaktion leicht durch Verfolgen mit DC (Dünnschichtchromatographie) bestimmt.

Die Erfindung wird weiter mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, ist aber nicht auf diese eingeschränkt.

Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Infrarot-Absorptionsspektren werden mit einem Spektro-photometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, werden unverdünnte Proben verwendet.

Die NMR-Spektren werden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D, T-60 oder XL-100 an Deuterochloroformlösungen mit Trimethylsilan als innerem Standard aufgenommen.

Die Massenspektren werden mit einem Massenspektro-meter Varian Modell MAT CH7, einem doppelt fokussie-renden, hoch auflösenden Massenspektrometer CEC Modell 110B oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 eV) aufgenommen; üblicherweise wurde mit den TMS (Trimethyl-silyl)-Derivaten gearbeitet.

Unter «Skellysolve B» wird hier ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

«DC» bedeutet hier Dünnschichtchromatographie.

Unter Silicagel-Chromatographie wird hier die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtchromatographie das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen enthalten.

Der hier verwendete Begriff «Einengen» bezieht sich auf das Einengen unter reduziertem Druck, bevorzugt bei weniger als 50 mm Hg und bei Temperaturen unterhalb 35°C.

Der Ausdruck «niedriges Alkanoat» bezieht sich hier auf einen Ester einer Alkansäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Präparat 1 2-Decarboxy-2-amino-PGF-Verbindungen

Die folgende Beschreibung wird aus einer allgemein anerkannten, vorher eingereichten US-Patentanmeldung entnommen, welche als Literatur aufgenommen werden wird, wenn jene Anmeldung zu einem veröffentlichten Patent vollendet wird.

Schema B zeigt die Stufen, durch welche die PGF201- oder

1 l-Deoxy-PGF2a-artige freie Säure der Formel CI in die verschiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Decarboxy-2-(substituiertes amino)methyl-PGFa- oder 11-Deoxy-PGFa-artigen Verbindungen der Formeln CIV, CVI, CVII, CVIIÌ, CIX oder CX umgewandelt wird.

In Schema B bedeutet Yi trans-CH=CH-; -C=C- oder -CH2CH2-; Mi stellt

R55 OH

oder

/\ Rss OH dar,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

631719

worin Rss für Wasserstoff oder Methyl steht; Li bedeutet

RS3 R54,

/X

R53 R54,

oder einer Mischung aus

/\

R53 R54

und

R53

R54

HO \

«

Schema B CHa-Zx-COOH

Yx-C— C-R57 Rss II II Mi Ix i

0 0

HO II H

* ✓CHa-Zj-C-O-C-Rsi

Y1 -C—C-R57

Rse II II

Mi h

I

0

HO. II

£H2-ZX-C-NH2

a

Yi-C— C-Rst Rss II II Mi Li y

Hq

<x'

/

Rss

CH2-Zi-CH2NH2

Y,-?rfrR"

"1 h

Cl

10

15

20

25

30

35

40

Cil

45

50

cm

55

60

CIV

65

Schema B (Fortsetzung)

l .

HO II ©G

\ CH2-ZI-C-N=N=N ✓

cv

Y i -C C -R57

Rse . II »

'I M'

Li

HO

\ ^CH2-Zi-NH-C00R5I

CVI

, Yi-C—C-RT

Rs. II II

H, L,

I

HO

/

Rse

HO

CH2-Zi-NH2 Y1 -C C-Rst

II II Li Mi

CH2-Zi-NHL2

CVI I

/

CVI 11

Rss Li Mi

HO

l

<x

I

R58

HO

l

CH2-Zi-NLgCOORs1

v'i-rR"

Mi Li

CIX

CH2-Zi-NL2L3

cc,

cx

Rsa

C—C -R57

II II .

Mi Li

631 719

16

worin R.53 und Rs4 für Wasserstoff, Methyl oder Fluor stehen, wobei diese gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nur dann einer von R53 und R54 Fluor darstellt, wenn der andere für Wasserstoff oder Fluor steht; Zi bedeutet

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)P-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)P-CF2-,

worin p 1,2 oder 3 darstellt;

Rs? bedeutet

(1) -(ch.) -ch , 2 m o

2) -0

oder

(3) -ch worin m für 1 bis 5 steht, Ti Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null, 1,2 oder 3 darstellt, wobei die verschiedenen Reste Ti gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste Ti verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, dass R57 nur dann

-0

darstellt, worin Ti und s wie oben definiert sind, wenn R53 und R54 für Wasserstoff oder Methyl stehen, wobei diese gleich oder verschieden sind; Rss bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy; L2 und L3 stellen Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -COOR51 dar, worin R51 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Chlor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, dar; wobei diese gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als einer von L2 und L3 für -COORsi steht.

Durch die Arbeitsweise von Schema B wird die Verbindung der Formel CI in ein gemischtes Säureanhydrid der Formel CII umgewandelt. Diese gemischten Anhydride werden bequemerweise aus dem entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylchlorformiat in Gegenwart einer organischen Base (z.B. Triethylamin) hergestellt. Reaktionsverdünnungsmittel umfassen Wasser in Verbindung mit organischen Lösungsmitteln, welche mit Wasser mischbar sind (z.B. Tetrahydrofuran). Dieses gemischte Anhydrid wird dann entweder in das PG-artige Amid der Formel CIII oder in das PG-artige Azid der Formel CV überführt.

Für die Herstellung des PGF2a-artigen Amids (Formel CIII) wird das gemischte Anhydrid der Formel CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid umgesetzt.

Alternativ wird die Verbindung der Formel CIII durch in der Technik bekannte Verfahren zur Überführung von Carbonsäuren in entsprechende Carboxyamide aus der freien Säure der Formel CI hergestellt. Die freie Säure wird z.B. in einen entsprechenden Methylester umgewandelt (wobei in der Technik bekannte Methoden verwendet werden; z.B. einen Überschuss an etherischen Diazomethan), und ein somit hergestellter Methylester wird dann in das Amid der Formel CIII überführt, wobei die für die Umwandlung des gemischten Säureanhydrides der Formel CII in das Amid der Formel CIII beschriebenen Verfahren verwendet werden.

Danach wird die 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a-oder 1 l-Deoxy-PGF2a-artige Verbindung der Formel CIV durch Carbonylreduktion aus der Verbindung der Formel CIII hergestellt. Zu dieser Überführung werden in der Technik bekannte Verfahren verwendet, z.B. wird Lithiumaluminiumhydrid zweckmässigerweise eingesetzt.

Alternativ wird die Verbindung der Formel CII zur Herstellung des Azides der Formel CV verwendet. Diese Reaktion wird bequemerweise nach in der Technik bekannten Verfahren unter Verwendung von Natriumazid ausgeführt. Siehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis Bd. 1, S. 1041-1043, worin Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die Azidbildung erläutert sind.

Schliesslich wird das Urethan der Formel CVI aus dem Azid der Formel CV durch Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder einem substituierten Phenol hergestellt. Wenn z.B. Methanol verwendet wird, wird die Verbindung der Formel CVI hergestellt, worin Ri für Methyl steht. Dieses PG-artige Produkt der Formel CVI wird dann bei der Herstellung von entweder dem Produkt der Formel CVII oder demjenigen der Formel CVIII eingesetzt.

Bei der Herstellung des primären Amins der Formel CVII aus dem Urethan der Formel CVI werden in der Technik bekannte Verfahren verwendet. Somit wird z.B. die Behandlung des Urethans der Formel CVII mit starker Base bei Temperaturen oberhalb 50°C verwendet. Z.B. wird Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid eingesetzt.

Die Verbindung der Formel CVI wird alternativ bei der Herstellung der Verbindung der Formel CVIII verwendet. Wenn somit Li Alkyl bedeutet, wird die Verbindung der Formel CVIII durch Reduktion des Urethans der Formel CVI, worin Ri Alkyl darstellt, hergestellt. Für diesen Zweck ist Lithiumaluminiumhydrid das geeignet verwendete Reduktionsmittel.

Danach wird das Produkt der Formel CVIII zur Herstellung des entsprechenden Urethans CIX durch Umsetzung des sekundären Amins der Formel CVIII (worin L2 Alkyl darstellt), mit einem Alkylchlorformiat eingesetzt. Die Reaktion erfolgt somit nach in der Technik bekannten Verfahren für die Herstellung von Carbamaten aus den entsprechenden sekundären Aminen. Schliesslich wird das Produkt der Formel CX, worin L2 und L3 beide Alkyl bedeuten, durch Reduktion des Carbamides der Formel CIX hergestellt. Demgemäss werden hier oben beschriebene Verfahren zur Hestellung der Verbindung der Formel CVIII aus der Verbindung der Formel CVI verwendet.

Präparat 1A 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2a

(1) Eine Lösung von t-Butyldimethylsilylchlorid (10 g), Imidazol (9,14 g) und PGF2a (3 g) in 12 ml Dimethylform-amid wird während 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre magnetisch gerührt. Die resultierende Mischung wird dann in einem Eisbad abgekühlt und die Reaktion durch Zugabe von Eis wasser beendet. Die resultierende Mischung wird dann mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte werden dann mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung und einer Natriumchloridlösung gewaschen, sowie anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, wobei der 9,11,15-tris-t-Butyldimethylsilyl-ether von PGF2a-t-Butyldimethylsilylester anfällt. NMR-Absorptionen werden bie 0,20,0,30,0,83,0,87,0,89,1,07-

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2,50,3,10-4,21 und 5,38 beobachtet. Charakteristische Infrarot-Absorptionen werden bei 970,1000,1060,1250, 1355,1460,1720 und 2950 cm-1 festgestellt.

(2) Zu einer magnetisch gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,75 g) in 18 ml Diethylether werden tropfenweise 8,71 g des Reaktionsproduktes von Teil (1) oben in 40 ml Diethylether bei Raumtemperatur über eine Zeit von 12 Minuten zugegeben. Nachdem bei Umgebungstemperatur während einer Stunde gerührt worden war, wird das resultierende Produkt in einem Eiswasserbad abgekühlt und tropfenweise gesättigte Natriumsulfatlösung bis zum Erscheinen einer milchigen Suspension zugegeben. Das resultierende Produkt wird mit Natriumsulfat koaguliert, mit Diethylether zerrieben; das Lösungsmittel wird durch Saugfiltration entfernt. Das Einengen des Diethylethers unter Vakuum ergibt 7,014 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF2a-9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilylether). NMR-Absorptionen werden bei 0,03,0,82,0,87,1,10-2,60,3,30-4,30 und 5,37 8 beobachtet. Charakteristische Infrarot-Absorptionen werden bei 775, 840,970,1065,1250,1460,2895,2995 und 3350 cm' festgestellt.

(3) p-Toluolsulfonylchlorid (3,514 g), Pyridin (44 ml) und das Reaktionsprodukt aus Unterteil (2) (7,014 g) werden während 3 Tagen in einen Gefrierapparat von -20°C gestellt. Anschliessend werden 7,200 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsuIfo-nyloxymethyl-PGF2a-9,11,15-tris-(t-Butyldimethylsilylether) zurückgewonnen. NMR-Absorptionen werden bei 0,10,0,94, 0,97, 1,10,2,50,2,50,4,03,3,80-4,80,5,45,7,35 und 7,80 5 beobachtet. Infrarot-Absorptionen werden bei 775,970,

1180,1190,1250,1360,1470,2900 und 2995 cm1 festgestellt.

(4) Das Reaktionsprodukt aus Unterteil (3) (2,13 g) wird in 42 ml einer (3:1:1 )-Mischung aus Essigsäure, Tetrahydro-furan und Wasser, welche 0,25 ml 10%ige wässrige Salzsäure enthält, eingebracht. Die Reaktionsmischung wird nach löstündigem, starkem Rühren bei Raumtemperatur homogen. Die resultierende Lösung wird dann mit 500 ml Diethylether verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Ethylacetat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei 1,301 g eines Öls anfallen. Das Rohprodukt wird auf 150 g Silicagel chromatographiert, welches mit Ethylacetat beschickt ist. Das Eluieren mit Ethylacetat ergibt 0,953 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-PGF2a.

(5) Das Reaktionsprodukt aus Unterteil (4) (0,500 g) in 5,0 ml Dimethylformamid wird zu einer gerührten Suspension von Natriumazid (1,5 g) in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Rühren wird während 3 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser (75 ml) verdünnt, mit Diethylether (500 ml) extrahiert und die etherischen Extrakte nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, sowie über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Diethylethers unter reduziertem Druck ergibt 0,364 g 2-Decarboxy-2-azidomethyI-PGF2a. Eine charakteristische Azido-Infrarotabsorption wird bei 2110 cm1 beobachtet.

Präparat 1B 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a (Formel CXXV)

Rohes 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a(Präp. 1A, 0,364 g) in 12 ml Diethylether wird zu einer magnetisch gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,380 g) in 20 ml Diethylether gegeben. Die Reaktionstemperatur wird bei etwa 0°C gehalten; die Zugabe des Lithiumalu-miniumhydrids verläuft tropfenweise über eine Zeit von 4 Minuten. Nach der vollständigen Zugabe wird die resultierende Mischung während 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend in ein Eisbad (0-5°C) eingebracht. Der Überschuss an Reduktionsmittel wird dann

17 631 719

durch Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung vernichtet. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das resultierende Produkt mit Natriumsulfat koaguliert, mit Diethylether verrieben und feste Salze durch Filtration besei-5 tigt. Das Filtrat wird dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, so dass 0,304 g eines leicht gelben Öls anfallen. Dieses Öl (100 mg) wird dann durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt, wobei 42 mg des Titelproduktes anfallen. NMR-Absorp-10 tionen werden bei 0,90,1,10-2,80,3,28,3,65-4,25 und 5,45 8 beobachtet. Charakteristische Infrarot-Absorptionen werden bei 970,1060,1460,2995 und 3400 cm1 festgestellt. Das Massenspektrum zeigt den Ursprungspeak bei 699,4786 und andere Peaks bei 628,684,595,217 und 274.

15

Beispiel 1

Weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6ç,9a-epoxymethano-PGFi (Formel III).

Vergleiche Schema A.- Eine Lösung von 9-Deoxy-9-hydro-20 xymethyl-PGF2o (2,05 g) in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Mischung aus Quecksilber (II)-Acetat (3,7 g), 30 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran während 2 Stunden unter Rühren behandelt. Danach wird eine Lösung von Natriumborhydrid (0,75 g) in 30 ml 1 n Natriumhydroxid innerhalb 25 von 3 Minuten in Portionen zugegeben. Nach 15 Minuten wird die Mischung abgekühlt und vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Diethylether und Salz (Natriumchlorid) werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet 30 und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird einer Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie auf Essigsäure-gewaschenem Silicagel unterworfen, wobei man mit Aceton (20-65%)-Me-thylenchlorid bei etwa 350 g/cm2 eluiert. Es werden vier Hauptfraktionen erhalten: (a) das weniger polare Isomer der 35 Titelverbindung, (b) Isomerengemisch, (c) das stärker polare Isomer und (d) zurückgewonnenes nicht-umgesetztes 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2a.

Aus jedem der obigen Isomere erhält man durch Veresterung mit Diazomethan den entsprechenden Methylester, 40 welcher die gleichen Eigenschaften hat, wie diejenigen des entsprechenden weniger polaren oder stärker polaren Methylesters von Beispiel 6.

Beispiel 2

45 Weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9cc-epoxymethano-15(S)-15-methyl-PGFi (Formel III).

Vergleiche Schema A. Eine Lösung von 9-Deoxy-9-hydro-xymethyl-15(S)-15-methyl-PGF2a (US-Patent Nr. 3 950 363, 3,04 g) in 60 ml Tetrahydrofuran wird in Portionen innerhalb so von 3 Minuten zu einer gerührten Mischung aus Quecksilber (II)-Acetat (52 g) in 45 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren wird eine Lösung von Natriumborhydrid (1,1 g)in45 ml 1 n Natriumhydroxid in Portionen zugegeben. Nach 15 Minuten wird die Mischung 55 abgekühlt und mit einer wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat auf pH 6 eingestellt. Natriumchlorid und Diethylether werden unter Rühren während 5 Minuten zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird weiter auf pH 3 angesäuert und wieder extrahiert. 60 Die Etherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird einer Hochdruck-Flüssigkeitschroma-tographie auf sauer-gewaschenem Silicagel unterworfen, wobei man mit Aceton (40-60%)-Methylenchlorid eluiert. 65 Man erhält drei Hauptfraktionen: (a) das weniger polare Isomer der Titelverbindung, (b) Isomerengemisch und (c) das stärker polare Isomer.

Wenn man sich auf Schema A bezieht und die Verfahren

631 719

von Beispiel 2 befolgt, jedoch das Ausgangsmaterial der Formel XV von jenem Beispiel durch eines der zweckmässigen 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2a-artigen Verbindungen der Formel XV ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen, welche sich innerhalb des Bereiches der Formel III befinden:

weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-16,16-dimethyl-PGFi-methylester weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-16,16-dimethyl-PGFi weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9cc-epoxymethano-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-PGFi -methylester weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFi weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi-meth-ylester

18

weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-2-homo-PGFi-methylester s weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-2-homo- PG F i weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-3-oxy-PGFi-methylester weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-io 6,9a-epoxymethano-3-oxa-PGFi weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-15-deoxy-PGFi-methylester weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxy methano-15-deoxy-PGFi is weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-11 -deoxy-PGFi-methylester weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6,9a-epoxymethano-11 -deoxy-PGFi.

B