DE2320552A1

DE2320552A1 - 4,5-dihehydro-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2320552A1
Application number: DE2320552A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein; Bengt Samuelsson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-04-27
Filing date: 1973-04-21
Publication date: 1973-11-15
Also published as: SE415475B; SE7606356L; BE798834A; CH579043A5; DK551178A; SE434153B; ZA732352B; FR2183039A1; FR2183039B1; JPS4914447A; GB1403501A; NL7305565A; GB1403502A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL.-CHEM. WALTER BEIL·

ALFRED 1!OHPPENtR 2320552

DR. JUR. DKL-CHEM. H.-J. WOLFP

Dl JUL HANS CHL BBL 19. April 1973 FRANKFURT AM MAJN-HÖCHST AOEtONSTgASSE 58

Unsere Nr. 18 598

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

und

Bengt Samuelson Stockholm, Schweden

4,5-Didehydro-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, bei denen sich in der carboxylterminierten Kette zwischen C-4 und C-5 eine cis-Kohlanstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung befindet.

Zu den bekannten Prostaglandxnen gehören beispielsweise

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die Verbindungen Prostaglandin E₂ (PGE₂), Prostaglandin j? alpha und beta (PGF₂₀^ und PGJ?₂g), Prostaglandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin B₂ (PGB₂) und die entsprechenden PGE-Verbindungen. ääLitliche der genannten Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende formel besitzt:

COOH

2 O

Siehe Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (126S) und dortiger Literaturnachweis. Der systematische Name der Prostansäure lautet 7-/~(2ß-Octyl)-eyclopent-1# -

saure.

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Formeln: PGE₂:

0OH

Il

COOH

//I

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PGF_2ß:

COOH

IV

COOH

H OH

COOH

Vl

X)H

Die bekannten PG^-Prostaglandine PGE->, ^Gi¹, , und PGB, besitzen die gleiche Struktur v/ie die entsprechenden PGp-Verbindüngen mit der Abweichung, daß jeweils die Kohlenstoffatome C-17 und C-13 durch eine cis-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung verbunden sind. PGE-, besitzt beispielsweise folgende Formel

3 0 !1 8 h ß / 1 U 0

H OH

COOH

VfI

In den obigen Formeln II bis YII sowie in dem folgenden Text erscheinenden .Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in o(-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguratioh, d.h. oberhalb der Ebene des Cyelopentanrings.

Die Hydroxylgruppe der Seitenkette am C-15 in den Formeln II bis VII besitzt S-Eonfiguration. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 33 (1966) hingewiesen.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine weisen mehrere Asyimne trieze nt ren auf. Die Verbindungen können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. rechtsdrehend oder linksdrehend, vorliegen. Die obigen Formeln II bis VII zeigen die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins, die aus bestimmten Saugetiergeweben, beispielsweise Vesikulärdriisen von Schafen, Schweinen oder menschlicheiu Sarnenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines solchen Prostaglandins erbalten wird, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Das Spiegelbild jeder Formel gibt das Molekül der anderen enantiomeren Form des betreffenden Prostaglandins wieder. Die raceniische Form besteht aus gleichen kengen beider'Molekülarten, und zur korrekten Wiedergabe der racemischen Form wird eine der Formeln II bis VII

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und deren Spiegelbild benötigt. Bequerolichkeitshalber wird bei der nachfolgenden Verwendung von Bezeichnungen wie PGE.., PGSp, PGE,, PGF₂. j ^PG£l3c£ ^{und 0}S¹* ^die optisch aktive iorm des Prostaglandins verstanden, die dieselbe absolute Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergewebe aufweist. Handelt es sich um eine racemische j?orm eines Prostaglandins, so wird das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" vorangestellt.

PGS₂, PGE₃ und die entsprechenden FGF^-, Pff?_ß~, PGA-" und PGB-Verbindungen, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. 3ergstrom et al., loc.cit. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE- und PGü\,- und PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarb it al-Natriun anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Hatten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGi⁴^ -Verbindungen; die Stimulierung der latten Luskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-lleum, ICaninchen-Ouodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur; die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenf et-tpolstern; die Inhibierung der Kagensekretion durch PG£- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an , Hunden, deren Sekretion durch butter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die »Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Bekämpfung von Krämpfen und .Erleichterung der Atmung bei Asthma; Verminderung der Haftung der Blutplattehen,

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nachge^wesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkung, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische .Einwirkung, z.B. ADP, ΑΪΡ, Serotonin, 2hrombin oder Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und i'hrombosebildung. Durch PGE- und PGB-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Isboratoriumstieren, wie Lläusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen₅ bei Säugetieren einschließlich kensehen _f zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o/Ug bis etwa 1o mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Irägers oder als Aerosol-Spray in beiden .Fällen topisch eingesetzt.

Die PGE-, PGi"¹^- und PGA-Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Asthma. Diese Verbindungen sind beispielsweise brauchbar als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Vermittlern wie SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zeilen freigesetzt werden. Die genannten Verbindungen bekämpfen daher Spasmen und sie erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysem.

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Für den. genannten Zweck werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsfonnen verabreicht, beispielsweise oral in .E¹O rm von Säblet ten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei in Notfällen die intravenöse Verabreichung bevorzugt wird, durch Inhalierung in ^sForm von Aerosolen oder zu vernebelnden Lösungen oder durch Schnupfen in Form eines Pulvers. Man v/endet Dosen von o,o1 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1 bis 4 x täglich an, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. J?ür den genannten Zweck werden die Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Anti-Asthnamitteln wie Sjmpathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dgl.), Xanthin-derivaten ('.theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACl¹H und Predinisolon) kombiniert. Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die ZA-PS 6B/io55 verwiesen.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert odei infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1/Ug bis etwa 5oo/Ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro 'lag durch Injektion oder Infusion von etv/a o,1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

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■ — 8 —

Die PGE-, PGF₀^ - und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur .Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Lyocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Singriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa o,oo5 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gev/icht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGiS-, PGF^ - und PGF_ß-Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen ver-

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mieden. ?ür den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Hatten zur Entwicklung neuer kethoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGE-Verbindungen sind äußerst v/irksame Stimulatoren der glatten Luskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Litteln wie Oxytocin und den verschiedenen Lutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PG-Ep beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen £1 engeη dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5o/ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer llenge von o,o1 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Sag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

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. - 1o -

Die PGE-, PG-A- und P&Fß-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer ICenge von etwa ο,οΐ bis etwa 5oyug/kg Körpergewicht pro llinute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo .-ug/kg Körpergewicht pro Tag. - .

Die PGA-Verbindungen, deren Derivate und Salze steigern den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar gegen Nieren-Disfunktion, insbesondere bei stark beeinträchtigter Nierendurchblutung, beispielsweise bei hepatorenalem Syndrom und beginnender Abstoßung einer transplantierten Niere. In fällen, von übermäßiger oder unerwünschter ADH (Antidiuretisches Hormon, Vasopressin)-Sekretion kann der diuretische Effekt dieser Verbindungen noch größer sein. Bei anephritischen Zuständen ist die Vasopressin-rtirkung dieser Verbindungen besonders nützlich. Die PGA-Verbindungen eignen sich z.B. zur Erleichterung und Beseitigung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis 1ooo/Ug pro kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer IvIenge von o,1 bis 2oyug pro kg Körpergewicht pro llinute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, bei Anwendung von Dosen von o,o5 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE-, P&üVj - und PGl^-Ve rbindungen sind ferner verwend-

3 O 9 8 4 6 / 1 H O

bar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Y/ehen bei tragenden weiblichen i'ieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intra-uterinem Tod des Pötus von etwa 2o wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von o,o1 bis 5OyUg pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Y/ehenstufe, d.h. der Ausstoßung des i'Ötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder nach 12 bis 6o Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Vnehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die PGE-, PGi^ - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyklus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl. sowie beim Menschen. Unter ovulierenden v/eiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Ovulation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGJiV _ci systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig v/ährend des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich, ferner wird die Ausstoßung eines Embryos oder fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der 2ragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

Wie bereits erwähnt, sind die PGU-Vertinäungen wirksame

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Antagonismen der durch. Epinephrin induzierten Mobilisierung freier .Fettsäuren. Aus diesem Grund ist die Verbindung in der experimentellen Uedizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Hatten und beim Menschen brauchbar, die zum Verständnis,' zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Spidermis-Zellen und Keratin bei Sieren einschließlich Kenschen,\ z.B. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten und laboratoriumstieren. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschließendes Wachstum nach außen, und zur Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).

die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische lösung im Fall feuchter Umschläge oder als lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge groisflächiger Verbren-

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nungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sieh eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz, «eitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccalc, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab.. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Be-

reichen von 5 bis 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 5oo /Ug/ml der PGB-Verfcindung, oder ein Mehrfaches dieser Konzentration an PGE-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig mit Antibiotika wie Gentamicin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinoisycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Hitteln wie Itafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, i'urazoliumchlorid oder Nitrofurazon oder mit Corticoid-Steroiden, z.3. Hydrocortison, Prednisolon, kethylprednisolon oder ü'luprednisolon eingesetzt; die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet.

4,5-DidehydTO-PGS₁ ist bekannt, siehe van Dorp, Annals IT.Y. Acad. Sei. _i3o, insbes. 184-135 (1971)·

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung neuer Prostaglandin-Analoga, bei welchen eine cis-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung die Kohlenstoffatome C-4 und CJ-5 der carboxyl-terminierten Seitenkette verknüpft, ferner werden die Ester, niederen Alkanoate und pharmakologisch zulässigen Salze dieser Analoga bereitgestellt. Gegenstand

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der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Säuren und Ester sov-ie neuer, in diesem Verfahren brauchbarer Zwischenprodukte.

Zu den vorliegend beschriebenen Säuren und Estern der 4,5-ungesättigten Prostaglandin-Analoga gehören Verbindungen der folgenden Formeln sowie die Iiacemate aus diesen Formeln und ihren Spiegelbildern:

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COOR₁

VlI I

IX

XI

COORi

XII

XHf

XIV

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R₂ OH

COOR_x

COORi

COOR₁ XV

XVI

XVII I XIX

XX

XXI

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- Υΐ -

XXl I

Rh OH

COOR₁

χχι/ι

In den Formeln VlII bis XXIII bezeichnet R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rp Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und IU Methyl oder Äthyl, während die Wellenlinie ~J die Bindung an den Cyclopentanring in ot- oder ß-Konfiguration bezeichnet.

Die formel IX ergibt das 4,5-cis-Didehydro-PG-ji¹. . , wenn

und

Wasserstoff sind und ^ die d.-Konfiguration

bezeichnet. Die Formel XII ergibt das

'-Detradehidro-PGS.., wenn

und R_p Wasserstoff sind. Die

idro-PGS..,

XVII ergibt üen 4,5-cis-Bidehydro-15S-Pu-Ji₁ „-methjlester, vvenn E- Hethyl, Rp Wasserstoff und r*> die ß-Konfiguration bezeihnen.

V/ie im i^all der Verbindungen der Formeln II bis VII, sollen die Verbindungen der Poraeln VIII bis XV jeweils das optisch

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■.[■-■ TJB ·-■ ■"■■■'■

aktive Prostansäurederivat wiedergeben, welches die gleiche absolute Konfiguration wie PGE.. aus Säugetiergewebe besitzt. Die Formeln VIII bis XV- stellen weiterhin Verbindungen mit S-Konfiguration am C-15 dar, das heißt Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppe in d-Konfiguration an der Seitenkette gebunden ist. In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen auch die 15-epimeren Verbindungen entsprechend den Formeln XVI bis XXIII mit der Gruppierung /i , bei denen die C-15-

R₂' OH

Hydroxylgruppe in R (beta) -Konfiguration vorliegt. Die nachfolgend verwendete Bezeichnung "15ß" bezieht sich auf diese epiniere Konfiguration. Bei der Verbindung "4,5-cis~Didehydro-15ß-PGj? " handelt es sich somit um eine Verbindung der Formel XVII ähnlich der Verbindung der Formel IX, mit der Abweichung, daß anstelle der natürlichen Ot (oder o)-Konfiguratior des 4,5-cis-Didehydro-PG?_1dL die ß (oder R)-Konfiguration am 0-15 vorliegt. Sämtliche Formeln VIII bis XV ergeben zusammen mit ihrem Spiegelbild racemische Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung. Ebenso beschreiben die 15-epimeren Formeln XVI bis XXIII plus deren Spiegelbild racemische Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung. Bequemlichkeitshalber werden solche racemischen Verbindungen durch das Präfix "racemisch" (oder "dl") gekennzeichnet. Pehlt das Präfix, so ist die optisch aktive Verbindung der Formel VIII bis XXIII gemeint.

JB¹Ur die Formeln VIII bis XXIII seien als Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen die Reste Iviethyl,.-Äthyl-, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, ITonyl, De.cyl, Undecyl, Dodecyl und deren isomere Formen angegeben. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Lethylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-,' Cyclobutyl-, 2-kethylcyclobutyl-, 2-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-2riäthylcyclobutyl-,

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Cyclopentyl-, 2,2-I)imethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-3utylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyi-, Cyclooetyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Pfeenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl)- und 1-(2-lTaphthylmethyl)rest. Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4ι6-Trichlorphenyl-, p-2olyl-, m-i'olyl-, o-Tölyl-, p-Athylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Die Erfindung betrifft somit optisch aktive Verbindungen der JJ¹Ormel

COOR₁

XXIV

oder racemische Verbindungen entsprechend dieser .Formel und ihrem opiegelbild, worin J) einen der folgenden drei üarbocyklen darstellt:

oder

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IO

worin ^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Cyclopentanring in Ot- oder ß-Konfiguration bezeichnet. In obiger JPormel bedeutet ferner M die Gruppierung S \ oder /'^

R₂ OH R₂ ^0H

worin Rp Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R₁ wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und Ϊ den 1-Pentyl- oder cis-1-Pent-2-ehylrest. Die Erfindung betrifft ferner die niederen Alkanoate der Verbindungen obiger j?on&el und die pharmakologisch zulässigen Salze der Derivate, bei denen R₁ V/asserstoff ist.

Die formel XXIV ergibt

HO.

HO

-Verbindungen, falls

cc

PGP,,-Verbindungen, falls JT) =

PGA-Verbindungen, falls

und PGB-Verbindungen, falls T)=

3 0.9 8 4 6 / 1 1 4 0

Die Erfindung betrifft auch eine optisch aktive Verbindung der i?ormel

COOR₁

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin M¹ die Gruppierung /\ ^Oder /\

E, OH IU OH
3 3

R- Methyl oder Äthyl, K₁ Vvasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 3 bis 1o Xohlenstoffatoinen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatoc-en, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, deren niedere Alkanoate und pharmakologisch zulässige Salze von solchen Derivaten, bei denen R^ Wasserstoff ist.

Die Erfindung betrifft auch eine optisch aktive Verbindung der Formel

XXVI

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oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin M die Gruppierung S^^ oder

/\ ^R2 ^bH

R₂ OH

in der "Rp Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und E₁ Wasserstoff einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest

mit 3 bis to Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiei ten Phenylrest darstellen, und deren niedere Alkanoate und pharmakologisch zulässige Salze solcher Derivate, bei denen R₁ i/asserstoff ist.

Die neuen Verbindungen der .Formeln VIII bis XXIII und die entsprechenden racemischen Verbindungen verursachen die gleicher biologischen Wirkungen, die vorstehend für die PG-S-, PGi¹. -» PGi? ■-, PGA- und PGB-Verbindungen beschrieben wurden. Me neuen Verbindungen sind daher für die oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar.

Die bekannten PGjS-, PGP. -, PGi?,.,-, PGA- und PGS-Verbindungen sind sämtlich in mehreren Itichtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise sind PGu₁ und PGüp äußerst wirksam als Vasodepressoren und zur Stimulation der glatten Luskulatur, ferner sind diese Verbindungen virksaiae antilipolytische kittel. In zahlreichen Amvecdungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen der Formeln VIII bis XXVI und deren Racemate wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre wijikungszeit verlängert. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise brauchbarer als die oben erwähnten bekannten Prostaglandine für Bindestens einen der oben

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genannten pharmakologisehen Zwecke. Bei Verwendung der neuen Prostaglandin-Analoga für diesen Zweck treten weniger unerwünschte Nebenwirkungen auf als bei Verwendung des bekannten Prostaglandins. Aufgrund der verlängerten oirkung genügen ferner geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung ι insbesondere der obigen bevorzugten Verbindungen, besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht v/erden können, neben der üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen' Injektion oder Infusion. Diese Eigenschaften sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen der Verbindung im Körper durch weniger, kürzere oder kleinere Dosen erleichtern und die Sigenverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die 4,5-Didehyöro- und 4,5y17i18-fetra .-dehydro-PGE^, PGP₁ -, PGP._ß-, PGA₁- und PGB^Analoga der Formeln VIII bis XXlII und deren Alkanoate werden für die oben beschriebenen Zwecke in iOrm der freien Säuren, der Ester oder in iOrm der pharmakologisch zulässigen Salze verabreicht. Bei Verwendung von Estern benützt man solche, bei denen R₁ der obigen Definition entspricht. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Äthylester, aufgrund ihrer optimalen Absorption durch den menschlichen oder tierischen Körper. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und jjodec^lester werden besonders wegen ihrer verlängerten (i^iksairkeit im menschlichen oder tierischen Körper bevorzugt.

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Phannakologisch zulässige Salze der Verbindungen der Formeln VIII bis XXIII sind solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, mit dem Ammoniumion, Äminkationen oder quaternaren Ammoniumkationen.

Besondere bevorzugte Ketallkationen sind die der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Ketalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, infrage kommen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Als Beispiele für geeignete Acine seien genannt: X/Lethylamin, Dirne thylaicin, T rim ethyl am in, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylaciin, IJ-Methylhexylainin, Decylanin, Dodecylamin, Ällylamin, Crotylair.in, üyclopentylaniin, Dicj clohexylamin, Benzylamin. Dibenzylamin, G^- Phenyläthylamin, ιΒ-Phenyläthylaiiiin,^ Athylendiamin, Diäthylentriamin und dgl., cycloaliphatische und araliphatisch^ Amine mit bis zu etwa 13 Kohlenstoffatomen sowie heterocyklische Amine, z.B. Piperidin, ilorpholin, Pyrrolidin, Piperazin und nieder-alkyl-substituierte Derivate davon wie 1-l.lethylpiperidin, 4-üthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Lethylpyrrolidin, 1,4-Biffiethylpiperazin, 2-liethylpiperidin und dgl., ferner wasserlöslich machende öder hydrophile Gruppen enthaltende aimine wie Llono-, Di- und Triethanolamin, Athyldiäthanolaiain, H-Eutyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Aßino-2-ät-hyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-Inethyl-1-propanol, l'ris(hydroxymethyl)aminurnethan, N-Phenyläthanolanin, N-(p-tert.-Äinylphenyl)diäthanolaicin, Cralactamin, N-LethylglycaiEin, !i-I'lethylglucosainin, Sphedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl.

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- 84, -

Beispiele geeigneter pharEakologisch zulässiger q_uaternärer ÄEmoniunkationen sind das '-üetramethylamironiun-, ietraäthylammoniuni-, Benzyltrimethy!ammonium-, PhenylträthylamiaoniUEiion und dgl.

Die Verbindungen der iOrmeln VIII bis XZIII werden für die obigen Zwecke in. JOrm der freien Hydroxylverbindung oder in JPorm der niederen Alkanoate, bei welchen die Hydroxylgruppe z.B. in eine -OCOGH,-Gruppe umgewandelt ist» verwendet. Beispiele niedriger Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest und verzweigtkettige Alkanoyloxy-3-Somere dieser Keste. Speziell bevorzugt werden die Acetoxyverbindimgen. Die freien Hydroxy!verbindungen sowie die Alkanoyloxyverbindungen können als freie Säuren, Ester sowie in Salzform angewandt werden.

"wie bereits beschrieben, v/erden die Verbindungen der Formeln VIII bis XIiIII für die verschiedenen Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in jf'orra steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Bei dieser Verwendung bevorzugt man wegen der erhöhten .rasserlöslichkeit, daß K₁ in den Verbindungen der U¹OiTHeIn VIII bis XXVI ein »Vasserstoff atom oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen kedien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung eignen sich Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und

309846/1 1.4a

einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen '!rager enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung v.erden Suppositorien in. an sich bekannter ueise hergestellt. Als Gewebsiisplantate verwendet aan eine sterile 'tablette oder eine Kapsel oder sonstigen Gegenstand aus .Siliconkautschuk, welche die wirkisubstanz enthält oder damit imprägniert ist.

Die 4,5-Bidehydro- und 4, 5,17, i8-±'etradeh_t/dro-PG2._]-, P&JT^

PG?_1ß-, PGA₁-"und PGB₁-Verbindungen der ^orceln VIII bis "XXIII werden, durch die nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten:

Schema A zeigt die Umwandlung der Lactole aJIVII in PG-J?-Verbindungen XXX durch die Verfahrens stufen 1 bis 3·

3 0 9 8 4 6/1140

Schema A

THPO

XXVI I

\f

(1, Kondensation)

THPO

HO

CHOR₄

(2, Hydrolyse)

(3» Kondensation)

OH XXVII I XXIX XXX

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In den Formeln XXVII, XXVIII, XXIX und XXX von Schema A bezeichnet R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, THP den Tetrahydropyranylrest, T den 1-Pentyl- oder cis-1-Pent-2-enylrest und oJ die Bindung der Hydroxylgruppe oder des O-i'etrahydropyranylrests in o<- oder ß-Eonfiguration. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Eethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.

Geniäls Stufe 1 von Schema A wird die Verbindung der formel XXVII einer Kondensation unter Bildung eines Enoläthers XXVIlI unterworfen. Zu diesem Zweck arbeitet man mit. einem Alkoxymethylentriphenylphosphoran, siehe z.B. Levine, J.Axn.Cheir..doc. So, 615o (1953). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem entsprechenden quaternären Phosphoniumhalogenid und einer Base, z.ß. Butyllithiuin oder Phenyllithiuni, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unterhalb -1o°0, hergestellt. Das -^actol · X2VII wird mit den· Reagens vermischt und die Kondensation verlsluft glatt in einem Temperaturbereich zwischen -35o und +3o°C. Bei höheren i'emperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für Alkoxymethylentriphenylphosphorane, die zur Bildung der ^nolather der J?ormel XXVIII bevorzugt werden, sind das Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-3utoxymethylentriphenylphosphoran.

Zu den verschiedenen Hydrocarb3^oxymethylentriphenylphosphoranen, die die Alkoxymethylen-triphenylphosphorane ersetzen können und daher zur Herstellung von Zwischenprodukten der f'ormel XXVIII, bei denen R, ein Hydrocarbylrest ist, dienen, gehören die Alkoxy (4.bis 18 Kohlenstoffatome)-, Aralkoxy-, Oycloalkoxy- und jiryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für solche Hydrocarbylox^methylentriphenylphos-

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phorane sind 2-Llethylbutoxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, x'ridecyloxy-, Octadecyloxy-, 3enzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-kethylphenäthyioxy-, i-Lethyl-3-phenylpr-öpoxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-I.ethylphenoxyriethylentriphenylphosphoran, s- z.B. Organic Reactions, Bd. 14» S. 346-343, John Wiley and Sons, Inc., Ν.Ϊ., (1965).

Gemäß Stufe 2 von Schema A wird der inoläther XXVIII zum Lactol der i'orinel XXIX hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Zur Verdünnung dieses Iieaktionsgemischs eignet sich Tetrahydrofuran, die keaktionstemperatüren können zwischen 1o -und 1oo C liegen. Ide zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt teilweise von der Hydrolysentenperatur ab. kit jissigsäure/'wasser/ietrahydrofuran bei etwa 6o C reichen einige Stunden aus.

In Stufe 3 von Schema ^. werden die lactole XXIX in die PGf-artigen Produkte XXX überführt durch Kondensation mit einem wittig-Heagens aus einem 3-üarbo>ypropyltriphenylphosphoniuiT'halogeniä und Ratriuistnethylsulfin^lc&rbanid. Lösungsmittel eignet sich Dimethylsulfoxyd, die iteektion

kann bei etwa 25°^ ausgeführt werden.

Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln XXVIlT und XXIX können direkt aus der Herstellung verwendet oder vorher Irennverfahren unterworfen werden, beispielsweise einer Silikagelchromatographie oder Umkristallisierung.

Die als Ausgangsniaterialien verwendeten optisch aktiven und racemischen Verbindungen „XVII und deren 15ß-Isomere sind bekannt oder können nach bekannten ilethoden dargestellt werden, siehe z.B. Corey et al., J.Am.ühen.Soc. 9j?, 397 (I97o)

93, 149ο (1971). Die Verwendung., eines lactöls mit £ = 1-Pentyl ergibt ein 4₅ 5-cis-Didehydro-PGi' _c, -Produkt, und die Verwendung eines Lactols mit ϊ = cis-1—?ent-2-en^l führt zum 4, 5-C1S-17, iB-cis-Tetröl&ydro-PGi' -Produkt. Die otereochemie am C-15 v/ird beibehalten, d.h. daß ein 1.5ΰ-Ausgangsmaterial IlXVII ein 15w-Produkt xyji ergibt.

B illustriert die Umwandlung von PG^-artigen Verbindungen XXXI in PG-ji-artige Verbindungen XXXIV über die Verfahrensstufen 1 bis 3·

Schema B

VVVT

(A)₃-Si-O

COOR₁

OH

(1, Silylierung)

COORt

XXXI

XXXI I

'(2, Oxydation)

(A)₃-Si-O

COOR5

0-Si-(A)₃

(3, Hydrolyse)

COORi

XXXM I

XXXIV

η ° 8 h R /1 u 0

In den -c'ormeln XZXI, XXXII, XXXIII und XXXIV von Schema B bezeichnet A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 FIuοratome, Chloratoice oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, H₁ bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, vmhrend E^ eine Bedeutung gemäß K.. besitzt oder einen Silylrest der formel -Si-(A),, darstellt, worin A die obige Bedeutung besitzt. Ferner bezeichnet Ϊ den 1-Pentyl- oder cis-1-Pent-2-enylrest und <n> die Bindung der Hydroxyl- oder Silylgruppe in *λ- oder ß-Konfiguration. Die verschiedenen Heste der Gruppe -Si-(A)₇ können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann -Si-(A)^ ein Trimethylsilyl-, Dimethylpropylsilyl-, Dimethyluhenylsilyl- oder Iuethylphenyl-

/sein

benz:-'leilylrest. Beispiele für Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Lethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Eutylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-,^-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-,oi-Naphthylmethyl- und 2-(i^-i'Taphthyl)äthylrest. Beispiele für durch 1 oder 2 .B'luoratOEie, Ühloratome oder -alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste pind der p-(Jhlorphenyl-, m-iPluorphe-nyl-, o-i'olyl-, 2, A-Dichlorphenyl-, p-tert .-Butylghenyl-, 4-Chlor-2-methylpheny!- "^d 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Gemäü Stufe 1 von Schema B werden die Verbindungen der Porcel XIvXI selektiv in G-11- und C-15-3tellung entsprechend der Wahl der üeagntien und iteaktionsbedingungen siiyliert. BiIylierungsmittel sind bekannt, siehe z.B. Pierce, "öilyistion

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of 0r£anic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968). -c'ür die obigen Zwecke eignen sich Silylierungsmittel von Typ (A)^SiIT(E)₂, d.h. substituierte Silylamine, bei welchen A der obigen Definition entspricht und E analog wie A definiert ist und diesem Kest gleich oder verschieden davon sein kann. Die geeigneten Temperaturen liegen unterhalb etwa -25°C, wobei ein bevorzugter Temperaturbereich zwischen etwa -35 und -5o°C liegt. Bei höheren Temperaturen erfolgt etwas Silylierung an den C-9-Hydroxylgruppen neben der Silylierung der C-11- und C-15-Hydroxylgruppen, während bei niedrigeren Temperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für Silylierungsmittel vom Typ der Silylamine zur Herstellung der Verbindungen der iOrmel XXXIΓ..sind Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-i'rimethylsilyldiäthylamin, 1,1,1-Triäthyl-H,N-dimethylsilylamin, Ν,Ν-Diisopropyl-I,1,1-trimethyIsilylamin, 1,1,1-Tributyl-I?,N-dimethylsilylamin, N,TT-Dibutyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-K,N, 1, i-tetraraethylsilylamin., Il-Benzyl-K-äthyl-1,1,1-trimethylsilylamin, IT,N, 1,1-Tetrapiethyl-iphenylsilylamin, !Τ,Η-Diäthyl-I,i-diDiethyl-i-phenylsilylacin, Ν,Η-Diäthyl-i-methyl-i,1-diphenylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-triphenylsilylamin und i-Kethyl-ITjEF, 1,1-tetraphenylsilylamin.

Die Reaktion wird unter Ausschluß von atmosphärischer Feuchtigkeit durchgeführt, beispielsweise in Stickstoff. Zweckmäßig arbeitet man in einem Lösungsmittel wie Aceton oder iiethylenchlorid, obgleich auch das Silylierungsmittel bei Verwendung eines Überschuhes als flüssiges Medium zur Durchführung der Umsetzung dienen kann. Die Iieaktion ist gewöhnlich nach wenigen Stunden beendet und sollte abgebrochen werden, sobald die C-11- und C-15-Hydroxylgruppen silyliert sind, damit ITebenreaktionen vermieden v/erden. Der Reäktions ν erlauf v/ird zweckmäßig durch L-ünnschichtenchromatographie verfolgt,

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wobei nan in an sich bekannter V-.'eise vorgeht.

Ivlan arbeitet mit einem Überschuß des Silylierungsmittels über die stöchiometrisch benötigte kenge von voTzugsweise mindestens dem 4-fachen viert. Besteht R₁ im Ausgangsmaterial der -e'ormel XXXI aus "wasserstoff, so kann die entsprechende Carboxylgruppe gleichzeitig teilweise oder vollständig in einen Best -COO-Sx-(A)^ umgewandelt werden, wobei für diesen Zweck zusätzliches Silylierungsmittel benötigt wird. Ob eine Silylierung an dieser Stelle stattfindet, ist für den Erfolg des Verfahrens unerheblich, da die -COOH-Gruppen in den folgenden Stufen nicht verändert werden und -COO-Si-(A).,-Gruppen leicht zu Carboxylgruppen hydrolysiert werden können. In Stufe von Schema B wird der 11,15-Disilyläther XXXII zur Verbindung XXXIII oxydiert. Hierzu geeignete Oxydationsmittel sind bekannt. Besonders günstig ist die Verwendung von Collinskeagens, d.h. Chromtrioxyd in Pyridin, vergleiche J.C. Collins et al., Tetrahedron Lett., 3363 (1968). Ein geeignetes Verdünnungsmittel für diese Reaktion ist LIethylenchlorid. Lan arbeitet mit etwas mehr Oxydationsmittel, als zur Oxydierung der C-9-sekundären Hydroxylgruppe erforderlich. Die Keaktionstemperaturen sollten unterhalb 2o°ü liegen, bevorzugt werden Semperatüren zwischen -Io und +1o°C. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 2o kinuten beendet.

In Stufe 3 von Schema B werden eämtliche üilylgruppen des Zwischenprodukts XaXIII durch Hydrols'se entfernt, wobei man das PGE-aruige Produkt XXXIV erhält. Die Hydrolyse wird nach bekennten Methoden zur Umwandlung von bllyläthern und Silylestern in Alkohole und Carbonsäure durchgeführt, siehe z.B. Pierce, loo..ext., besonders ο. 447. Σχη geeignetes ReaktionsmediuE besteht aus Wasser und zur 3ildung eines

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homogenen Reaktionsgemische ausreichenden !!engen eines mit r/asser mischbaren organischen Verdünnungsmittels. Durch Zusatz katalytischer Lengen einer anorganischen oder organischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt teilv«^Teise von der Kydrolysentemperatur ab. In Gemischen aus Wasser und Kethanol bei 25⁰G reichen im allgemeinen mehrere Stunden aus. Bei 0 C werden gewöhnlich mehrere Sage benötigt. Das P&E-artige Produkt wird nach konventionellen Eethoden isoliert.

Die PG-tf-artigen Verbindungen der Formeln IX, XEII, XVII und XX.I, worin R₂ Lethyl oder Äthyl ist, werden gemäß Schema C in die entsprechenden PCfiC-artigen Verbindungen umgewandelt, formel XlIV dieses Schemas umfaßt die genannten PG-P-artigen Verbindungen. In Schema G besitzen die Symbole A, R₁, R₁- und r-> die gleiche Bedeutung wie in Schema 3, und E¹ bedeutet entv/eder >\ oder /\^ » wobei

^ OH r' OH 5 3

Methyl oder Äthyl darstellt.

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Schema C

(A)₃-Si-O

COOR₁

(1, Silylierung)

COORc

(2, Oxydation)

COORc

(3, Hydrolyse)

XLIV

XLV.

XLV!

XLV

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In den Verfahrensstufen 1 bis 3, die im wesentlichen die gleichen äeagentien und jxeaktionsbedingungen benutzen wie die Stufen 1 bis 3 von Schema B, erhält aaa die PG-E-artigen Verbindungen der Formel XLVII. Unter~diesen Bedingungen werden als Zwischenprodukte der Formeln IiV und XLVI 11-Silylderivate anstelle der 11,15-Disilylderivate von Schema B gebildet.

Die neuen 15-substituierten PGrü^v-Säuren und Ester der iOnneln IX, XIII j XVII und XXI, bei denen Kp Methyl oder Äthyl ist, werden durch die Stufen 1 bis 3 von Schema D erhalten. In den Formeln XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII und XXXIX von Schema D bedeuten. Q die Gruppierung S^* °der ,'¹V

H OH h' OH

und R^ fcethyl oder Äthyl, während A, R.., R^, Ϊ und /^- die im Zusammenhang mit ScheDia B angegebene Bedeutung besitzen.

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$8

Schema D

(A)₃-Si- (A)₃-Si-O

COOR

(1, Oxydation)

COORi

(2, gi

COORs XXXV

XXXVI

XXXVII

\f

(5, R-,MgX und Hydrolyse)

COOR₁ XXXVIII

R₃ OH

R* OH

COOR₁

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XXXlX

Gemaü Stufe 1 von Schema D v/erden PGF-Verbindungen der u'ormel XXXV zu den 15-Oxo-säuren und -estern ICvXVl oxydiert. Zu diesem Zweck werden Heagentien wie 2, 3-Dichlor-5»6-dieysn-1,4-benzochinon, aktiviertes ilangandioxyd oder Nickelperoxyd in an sich bekannter .«eise verwendet, siehe z.B. Fieser et al., "lieagents for Organic Synthesis", John V*iley and Sons, Inc., New York, Ή.Y.'-, (1967) S. 215, 637 und 731.

Gemäß Stufe 2 wird die 15-Oxo-verbindung der iOrmel XXXTI in an sich bekannter tveise in das Silylderivat XXXVII überführt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Hockford, 111 (1963). Beide Hydroxylgruppen des Derivats XXXVI v/erden dabei in -O-Si(A)-^-Iieste umgewandelt, wobei man in bekannter Yi'eise für diesen Zweck ausreichende kengen an Silylierungsmittel einsetzt. Ist im Produkt der Formel XXXVI R. ein Wasserstoffatom, so wird gleichzeitig die Carboxylgruppe in einen Rest der .Formel -OuO-Si(A)- umgewandelt, wobei hierzu weiteres Silylierungsmittel benötigt wird. Die letztgenannte Umwandlung wird durch einen Überschuß an Silylierungsmittel und längere Behandlungszeiten begünstigt. Ist K₁ in der Verbindung XXXVI ein Alkylrest, so wird auch r_Li- im Produkt XXXVlI ein Alkylrest sein. Die zur obigen Umwandlung erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Lethoden dargestellt werden, siehe z.B. Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., Hew York, N.Y. (1949).

In Stufe 3 von Schema D wird die Silylverbindung XXXVII in das 15-substituierte Endprodukt der Formeln XXXVIII und XXXIX umgewandelt, indem man zunächst die Silylverbindung mit einem Grignard-Iieagens der Formel IL-AgHaI umsetzt, worin K₇ die obije Bedeutung besitzt und Hai Chlor, Brom oder Joö

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bezeichnet. Vorzugsweise besteht das Halogen aus Brom. Die Heaktion erfolgt unter den üblichen Bedingungen der Grignardierung unter Verwendung von Diäthyläther als Losunge-. mittel und gesättigter wässriger AimnoniuEchloridlöeung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes. Der resultierende dieilylierte, trisilylierte oder tetrasilylierte tertiäre Alkohol wird dann mit «fässer hydrolysiert, wobei die Silylgruppen entfernt werden. Zweckmäi3ig verwendet man hier ein Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Kengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Äthanol. Die Hydrolyse ist gewöhnlich nach 2 bis 6 Stunden bei 25⁰C beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon ausgeführt.

Das so erhaltene Gemisch aus 15ol~ und 15ß-Isomern wird in zur Ϊrennung von Prostansäurederivaten bekannter Weise zerlegt, beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Sililcsgel. In manchen Fällen werden die niederen Alkylester, insbesondere die Eeth^lester eines Paares von 15tX - und 153-Isomeren durch Silikagel-chromatographie leichter zerlegt als die entsprechenden Säuren. In diesen i¹ allen wird zweckmäßig das jaäuregemiecfa. wie nachstehend beschrieben verestert, dann werden die beiden Ester getrennt und gegebenenfalls in bekannter v/eise \^rerseift*

Die 15-substituierten PGii-Verbindungen der Formeln VIII, XII, XVI und XX werden aus den obigen 15-substituierten PGJP-Verbiadungen nach, den Stufen des vorstehenden Schemas G hergestellt«

Schema E zeigt die Umwandlungen, der PGL-Verbindungen XL in die entsprechenden PG5¹-, PG-A- und PGB-Yerbinäungen_t In den Pormelri XL₉ XLI, XLII und XLIII von Schema E bezeichnet L

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die Gruppierung S^%'*\ oder / \ , worin ü₂ Wasserstoff,

OH R₂ OH

, Methyl oder Äthyl ist, während IL₁ T und ^ die in Zueacmen- ; hang mit Schema B angegebene Bedeutung besitzen.

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Schema E

•-^ CQOR₁

XL

Carbonylreduktion

Base

COOR

XLI I

XLIfI

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Die verschiedenen PGi^-Verbindungen der Formeln IX₁ XIII, XVII und XXI, worin ^ ß-Konfiguration bezeichnet, werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden PGJS-Yerbindungen, z.B. der Formeln VIII, XII, XVI und XX, erhalten. Beispiels weise ergibt die Reduktion von 4,5-cis-Didehydro-PGE.. ein Gemisch aus 4,5-cis-I)idehyäro-PG5^l ₁^ und 4,5-cis-Didehydro-

Diese Garbonylreduktionen werden nach zur Keduktion ringständiger Carbonylgruppen bei bekannten Prostansäurederivaten bekannten Lethoden durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi 19j 563 (1963), Acta. Cheia. Scand. Jlj6, 969 (1962), GB-P8 1 o97 533· llan kann beliebige Reduktionsmittel verwenden, die weder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen noch Estergruppen angreifen. Bevorzugte Reagentien sind Lithium(tri-tert.-butyoxy)aluiDiniuinhydrid, die Metallborhydride, besonders Nstriun)-, Kalium- und Zinkborhydrid, die Itetalltrialkoxyborhydride, z.B. Iriniethoxyborhydrid. Die Gemische aus U- und ß-Hydroxy-reduktionsprodukten werden in die einzelnen Ci- und ß-Isomeren in zur Zerlegung analoger bekannter Isomerenp&are bekannter Weise zerlegt, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.j Granstrom et al., J.Biol.CheE. 24o _f 457 (ir,65) und Green et al., J.lipid Research 5., 117 (1964)· Besonders bevorzugte 'frennniethoden sind die Verteilungechromatographie, eov/ohl mit norinaler wie mit Uiakehrphase, die präparative Mnnschichtenchromatographie und Gegenstromverteilungen.

-Jie verschiedenen PGA-Verbindungen der iornieln X, XIV, XVIII und XXII werden durch saure Dehydratisierung der entsprechenden PGE-Verbindungen, z.B. der x-'ormeln VIII, XII, XVI und XX, erhalten. Beispielsweise ergibt die saure Dehydratisierung von 4,5-cis-Didehydro-PGE₁ das 4,5-cis-Didehydro-PGA-.

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Diese säuren Dehydratisierungen werden in bei bekannten Prostaneäurederivaten bekannter Weise durchgeführt, siehe E.B* Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interecience Publishers, New York, S. 162-163 (1967); und SB-PS 1 o97 533· Bevorzugt arbeitet man mit Alkancarbonsäuren Bit 2 bis 6 Kohlenetoffatomen, insbesondere Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lösungen von ilineralsäuren, z.B. Salzsäure, insbesondere in Gegenwart eines löslich machenden Verdünnungsmittels wie !Tetrahydrofuran, können für diese Dehydratieierungen eingesetzt werden, obgleich diese fteagentien partielle Hydrolyse eines Ester-Ausgangsmaterials bewirken können.

Die verschiedenen PGB-Verbindungen der Formeln XI, XV, XIX und XXIII werden durch basische Dehydratisierung der entsprechenden PGiS-Ve rb indungen der Formeln VIII, XII, XVI uad XX erhalten, oder indem man die entsprechenden PGA-Verbindungen der iOnneln X, XIV, XVIII und XXII mit einer Base in Berührung bringt. Beispielsweise ergeben sowohl 4,5-cis-Didehydro-PGS.. wie 4t 5-cis-Didehydro-PuA.j bei Behandlung mit einer Base die Verbindung 4,5-cis-Didehydro-PGB₁.

Diese basischen Dehydratisierungen und Doppelbindungswsnderungen werden nach bei bekannten Prostansäurederivaten .bekanntet Methoden durchgeführt, siehe z.B. Bergstroci et al., Biol. Chem. 2^3, 3555 (1963)· Als Basen verwendet man solche, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von inehr als 1o besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkaliicetallhydroxyde. Als .neaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus wasser und zur Bildung eines homogenen iteaktionsgemischs ausreichenden ilengen eines mit Wasser mischbaren Alkanols. liie PGiS- und PGA-Verbindungen wer.den solange in diesem iteaktionsmedium gehalten, bis sich keine weitereKB-Verbindung mehr bildet, v.as aus der charakte-

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ristischen UV-Absorption nahe 273 m,u Jfür die PG-3-Verbindung ersichtlich ist.

Optisch aktive Verbindungen werden nach den Verfahrensstufen von Scherca A aus optisch aktiven.Zwischenprodukten gebildet. Analog erhält can daraus nach den xieaktionen der Schemata B, C, D und E optisch aktive Produkte. Bei Verwendung racemischer Ausgangsmaterialien, oder Zwischenprodukte werden racemische Produkte gebildet, die entweder in racemisc-her JJ¹OrDa verwendet oder gegebenenfalls in an sich bekannter weise in die optisch aktiven Isomeren zerlegt v/erden können.

Liegt beispielsweise ein Endprodukt der iormeln VIII bis iXfll in ü'orm der freien Säure vor, so wird die dl-üOrm in die d- und l-i'orir. zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter -»eise mit einer optisch aktiven Base, z.3. mit Brucin oder Strychnin, umsetzt unter Bildung eines Geraischs aus zwei .üiastereoisomeren, die in bekannter .reise getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, wobei man die einzelnen diastereoisomeren Salze erhält. Lie optisch aktive üäure der j-'Ormel VIII bis XXIII wird dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure in bekannter 'weise gebildet.

wie bereits erwähnt, wird bei den Umwandlungen von Schema A die Stereochemie aia Ü-15 nicht verändert. Aus 15^-Ausgangsmaterialien ZXVII erhält man die 15ß-epimeren Produkte KYJX.. Eine weitere Lethode zur Herstellung der I5ß-Produkte besteht in der Isomerisierung der PJ-i¹..- oder PuB.-Verbindungen Kit 15-S-lZonfiguration, die in bekannter »eise durchgeführt wird, siehe z.B Pike et al., J.Org.Cheta. 54, 5552 (1969)-

wie bereits erwähnt, führen die Verfahren der Schemata A, B, G, I) und i unterschiedlich zu Säuren (Ii₁ = Wasserstoff) oder

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zu Betern -(H- * Alkyl, Cycloalkyl,. Aralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl gemäts obiger Definition). Hat man eine Säure erhalten und wünscht Jedoch den Alkylester,. so wird die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff durchgeführt. Beispielsweise erhält can bei Verwendung von Diazomethan die Itethylester. Analog werden beispielsweise mit Diazoäthan, Diazobutan, i-Diazo-2-räthylhexan und Diazodecan, die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyi- und Decylester gebildet.

Die Veresterung mit Diazokotilenwaaeerstoffen erfolgt, indein man eine lösung des Diazokohlenwasseretoffβ in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthylather, mit der Säure, die zweckmäßig im gleichen oder in einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt, vermischt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedämpft, dann ?/ird der Ester gegebenenfalls in konventioneller Weise, vorzugsweise durch Chromatographieren, gereinigt. Der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff sollte nicht langer als zur Veresterung nötig dauern, vorzugsweise etwa 1 bis 1o L-'inuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwaaserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 3, S. 339-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der obigen Säuren besteht in der Umwandlung der freien Säure in ihr Silbersalz, das anschließend mit einem Alkyljodid umge-

/sind setzt wird. Beispiele geeigneter Jodide Leτ hy1jodid, Athyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid und dgl. Die Silbersalze v/erden in konventioneller neise dargestellt, beispielsweise durch Auflösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak, Abdunsten von aberschü^figem Ammoniak

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bei vermindertem Druck und Zugabe der stöchicDetrischen Lenge Silbernitrat.

Die Endprodukte der Formeln VIII bis XXIII, die nach der erfindungsgemäßen Herstellung in form der freien Säure vorliegen, kennen durch. Neutralisieren mit entsprechenden Eengen geeigneter anorganischer oder organischer Basen, die den oben erwähnten Kationen und aminen entsprechen_;in pharmakologiseh zulässige Salze überfahrt werden. Diese Uciwandlungen erfolgen nach verschiedenen Lethoden, die allgemein zur Herstellung von anorganischen,.d.h. Letall- oder Ammoniumsalzen, Aminsäureadditionssalzen und cuasternären Ammoniumsalzen bekannt sind. Die .-.ahl des Verfahrens hängt teilweise von den LÖslichkc-itseigenachaf ten des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze wird die Säure der iOrrn&l VIII bis XXlII zweckmäßig in Y/asser gelöst,, welches die stöchiometrische Lenge eines Hydroxyds, Garbonats oder Bicarbonate entsprechend den: angestrebten Salz enthält. Bei Verwendung von Katriumhydröxyd, Natriumcarbonat oder llatriuinbicarbonat erhält man auf die Weise z.B. eine lösung des .Tatriumsalzes. Durch Zindunsten des V/assers oder Zugabe eines mit .Vasser iLischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niederen .alkanols oder niederen jllkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls diese U¹OrEj angestrebt viird.

Zur Herstellung von Aminsalzen wird die Säure der i^florir.el VIII bis XXIII in einen geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläi;her und Benzol. Dann wird mindestens eine stcchiometrische Lenge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins der Lösung zugegeben, ü'alls das resultierende ΰε·1ζ nicht ausfällt,

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wird ea gewöhnlich durch Zugabe eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedunstet werden. Bei v/eniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Liengen.

Salze mit quaternären Ammoniumionen v/erden erhalten, indem man die Säure der Formel VIII bis XXIII mit der etöchiometrischen LJenge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wässriger Lösung vermischt und das nasser abdunstet.

Die erfindungsgemäid erhaltenen Säuren oder Ester der Formeln VIII bis XXIII werden in ihre Alkanoate überführt, indem man die Hydroxylverbindung VIII bis XXIII mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, d.h. einer Alkancarbonsäure mit 2 bis S Kohlenstoffatomen, umsetzt. IUt Acetanhydrid werden beispielsweise die entsprechenden Acetate gebildet. Analog erhält man mit Propionsäureanhydrid, IsobuttersäureanhydrLd¹ und Hexansäureanhydrid die entsprechenden Uarboxyacylate.

Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder l'riäthylamin, vermischt, llan arbeitet mit einem merklichen Überschuß des Anhydrids, vorzugsweise von etwa 1o bis etwa 1o ooo Hol Anhydrid pro EoI Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient alß Verdünnungs- und lösungsmittel. Zusätzlich kann ein inertes organische^ Verdünnungsmittel, 2.3. Dioxan, verwendet werden. Vorzugsweise gibt man eine solche Menge des tertiären Amins zu, die ausreicht zur Neutralisierung der bei der Reaktion gebildeten Carbonsäure wie auch der in der Hydroxylverbindung enthaltenen freien

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Carboxylgruppen. Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa Ü und etwa 1oo C durchgeführt. Die !Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Heaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Acetanhydrid, Pyridin und einer Heaktionstemperatur von

25⁰G wird mit Reaktionszeiten von 12 bis 24 Stunden gearbeitet.

Das Carboxyacylierungsprtdükt wird in konventioneller Weise aus dem iteaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit V/asser zersetzt, das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einen Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Extrakt durch Einengen gewonnen und in konventioneller Weise gereinigt, zweckmäßig durch Ghromatographieren.

Auf diese Weise werden die PGE-Verbindungen der formel VIII, XII, XVI und XX in Dialkanoate, die PG-i'-Verbindungen der Formeln IX, XIII, XVII und XXI in 2rialkanoate und die PSA-Verbindungen der ü'ormeln X, XIV, XVIII und XXiI sowie die PG-E-Verbindungen der Formeln XI, XV, XIX und XXIII in Llonoalkanoate umgewandelt.

wird ein PGE-artiges Dialkanoat durch Carbonylreduktion gemäfci Schema E in eine PSü¹-Verb in du ng umgewandelt, so. erhält man ein PGri'-Dialkanoat, das direkt für die oben genannten Zwecke eingesetzt oder nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren in ein I'riaikanoat umgewandelt werden kann. Im letzteren .c'all kann die dritte Alkanoyloxvgruppe von den beiden vor der Carbonylreduktion vorhandenen Alkanoyloxygruppen verschieden oder diesen gleich sein.

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so

In den folgenden .Beispielen wurden die Infrarotabsorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-iSlmer Lodell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Llassenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Atlas CH-4 mit einer ΐΟ-4-Quelle (Ionisationsspannung 7o ev) aufgenommen.

Beispiel 1

3o(,5oi-Dihydroxy-2i3-(3 s(-hydroxy-trans-1-octenyl)-1 o( cyclopentanpropionaidehyd- 6-lactol(Porir.el XXIX: T = 1-Pentyl und ^= oi. ) (Schema A).

Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphosphoniurr.-chlorid (Levine, J.Am.Chein.Soc. jk>, 615ο (1958) in. 15o ml ietrahydrofuran wird auf -15 ΰ abgekühlt und. mit 63,4 ml Butyllithium (1, 6m in Hexan) in 45 ml x'etrahydrof uran versetzt. Nach 3o I-iinuten erfolgt Zusatz einer Lösung von 1o,o g 3 <Λ,5ο< -l)ihydroxy-2i3-(3CX -hydroxy-trans-1-octenyl)-1 O^ cyclopentanacetaldehyd-V-lactol-bis-tetrahydropyran^lather XXVII (Uorey et al., J.Am.ühem.Soc. 92-, 397 (i97o) in 9o ml· i'etra-hyd ro furan. Das Gemisch wird .1 i/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf etwa 25°0 erwärmt, und dann bei vermindertem

-geDruck einengt. Der Rückstand wird zwischen Ke'chylen.chlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Dieser Rückstand wird sodann an Silikagel cbromatographiert unter Eluieren mit Üyclohexan/Äthylacetat (2:1). Die gemäui Dünnschichtenchronatogramm das Zwischenprodukt ' lijiVl. enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben 5,2 g des ijnoläthers.

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Der Bnbläther wird in 2o ml Tetrahydrofuran mit 5o ml 66#Lger Essigsäure bei etwa 57⁰C 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Der Eüekstand wird mit !Toluol versetzt und nochmals eingeengt. Schließlich wird der {letzte Hackstand an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Chloroforn/kethanol (6:1). Durch Vereinigen und Einengen geeigneter Fraktionen erhält man 2,54 g der iitelverbindung, deren Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 121 bis 123°C liegt; IB-Absorption bei 35oo, 1315, 122o, 114ο, 112ο, 1O45, 1o2o und 97o cm""¹.

"wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der dort verwendeten Verbindung XXVII durch den racemisch 3<öc ,5 ^-Bihydroxy~2ß-(3°<.-hydroxy-trans-1-octenyl)-1 <X -cyclopentane ce t aid ehyd- V'-lactol-bis-tetrahydropyranyläther (Corey et al., jr.Am.Chem.Soc. 9±, 5675 (1969) ), so erhält man das racemische &-Iactol dl-3<^ ,5c< -Dihydroxy-2ß~ (3«λ -hydroxy-trans-1-octenyl)-1ßi-cyclopentanpropionaldehyd- S -lactol.

ϊ/iederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch den entsprechenden 3i3-Hydroxy-äther, so erhält man die entsprechende 3Ü-Hydroxyverbindung 3(X ,5# -Dihydroxy-2ü-(3ß-hydroxy-trans-1-octenyl)·- 1<λ-cyclopentanpropionaldehyd-6-lactol.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials XXVII durch den entsprechenden racemischen 3ß-Hydroxyäther das racemische 3i3-Hydroxy-&-lactol dl-3<* , 5 <* -Dihydroxy-2ß-(3ü-hydroxy-trsna-1-octenyl)-1 ö.-cyclopentanpropionaldehyd-δ-lactol.

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AG

Beieplfcl 2

4_f5-cie-Didehydro-PGF_1oi (Pormel IX: R₁ und R₂ = »Yapserstoff, (Schtca A).

Durch 1S-»tiindigea Kochen am Rückfluß von 156,8 g Triphenylphosphin und 1oo g 4-Brombuttersäur© in 125 ml Benzol wird 3-Carboxypropyltriphenylphoephoniuffibroinid dargestellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Äthsnol/Acetonitril/Äther uinkriatailisiert, Auebeute 15© g (Schmelzpunkt 247-249°C).

1o,6 g dieses PhosphoniumbroEids werden zu Natriunmethylsulfinylcarbaniä zugegeben, v/elehes aus 2,o8 g Hatriunhydrid (57^ig) P^<ä 3o ml Dimethylsulfoxyd dargestellt worden war, dann wird das resultierende Wittig-Eeegens mit 1,76 g des Lactole äXIX gemäß Beispiel 1 in 2o ml Dicethylsulfoxyd vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 2oo ml Bensol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Schichten werden mit Lethylenchlorid gewaschen» die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesftttigter Natriumchlor^Ldlösung gewaschen, getrocknet und bei verminderten! Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaecbenensm Silikagel chrometographiert unter Eltiierung mit Äthylacetat/isomeren Hexanen (3?1). Die gemäß DUnnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthaltenden frektionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben o,14 g der l'itelverbindung. Peak Im Kassenspektrum Chochauflösend, Srinethyleilylderivat) bei 642, 3929«

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Wiederholt man das Verfahren von 3eispiel 2» jedoch unter iJreata des Lactolß XXlX entweder durch das entsprechende raoemiache Laotol, die entsprechende 3ß-Hydroxyverbinc!ung oder das Raoeiaat der 3ß-Hydroxyverbindung, ao erhält man das dl-4»5-oii-Didehydro-PGri»_1Ä , das 4_f5-oia~Didehydro-15ü XVII oder das dl-4»5-oie-Dideh^dro-1§ö-PGP₁ . .

Beispiel 3

4,5-oia-Didehydro-PSF_1CÄ -methylester (iOrmel IX« H^ β Methyl» Bg » Viasaerstoff, ^ =Ol).

Eine Lösung von Diazomethan (etwa 5obiger überschuh) in 25 ml Diätbyläther wird au einer lösung von 5o ine 4i5-oie~ Didehydro-Pö?_1Ä (siehe Beispiel 2) in 25 ml einea 1»1-Greisisohs aus Lethanol und Diäthyläther zugegeben· Das Gemisch wird 5 Minuten bei 25⁰G stehen gelassen und dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Üitelverbindung erhält.

ITach der Vorschrift von Beispiel 3 werden ferner die Kethylester von dl-4»5-cis-Didehydro-Pöi»_1o, , 4,5-ois-Didehydro-15iJ- und dl^iS-cie-Didehydro-ISü-PGi'.jQ. hergestellt

Beispiel 4

4»5-ois-Mdehydro-PGS₁-?gethylester (Formel XXXIV: R₁ » Methyl, ϊ = 1-Pentyl,^«ck) (Schema 3).

► Eine Lösung von 43o mg 4,5-cis-Didehydro-PGi¹.. . -methyleeter (siehe Beispiel 3) in 2o ml Aceton wird auf etwa -5o°C abgekühlt und mit 4 ml N-Qirimethyleilyldiätbylamin versetat.

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Dae Gemisch wird 2 i/2 Stunden unter Stickstoff bei -5o°C gehalten» der iortgang der Reaktion wird dünnschiehtenchromatographisoh verfolgt. Das Keaktionsgemisch wird mit etwa 2oo ml Diäthyläther verdünnt, die lösung wird mit etwa 15o ml kalter Natriumchloridlösung und kalter gesättigter Natriunbiaarbonatltieung gewaschen. Der Ätherextrakt wird zur trockene eingeengt, dabei erhält man den 4»5-oiB-Didehydro~Pöl'._ol-11,15-bie-irimethylsilyläther-methyleeter (i'ormel XXXII).

2. Zur Oxydation wird eine Lösung dee obigen 11,15-Bietrimethylsilyläthera in 4 ml Methylenchlorid zu einer lösung ▼on Ohromtriojcyd/Pyridin (dargestellt aus o,26 g Chromtrioxyd und o»4 ml Pyridin in 16 ml Methylenchlorid) zugegeben. Das Gemisch wird. 5 Minuten bei etwa O⁰C und 5 Minuten bei etwa 25⁰O gerlibrt, dann mit 1o ml Äthylacetat verdünnt und durch öilikagel filtriert. Das Piltrat und NachwaschlöBung wird bei vermindertem Druck eingeengt.

3. Daa Produkt der Stufe 2 wird in 6 ml Methanol, 1 ml wasser und etwa o,1 ail Essigsäure bei ca. 35⁰C 15 Minuten hydrolysiert, flüchtige Anteile werden bei vermindertem Druck entfernt, der itilckstand wird zwischen Methylenchloricl und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der .Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat/iDkellysolve 3 (isomere Hexane) im Verhältnis 4:1. Die die 2itelverbindung frei von Auegangsmaterialien und Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen »erden vereinigt und eingeengt und ergeben 77 mg Produkt, Peaks im Massenspektrum (für das 2ricei;hylsil;ylderivat) bei 495» 492, 479» 439, 42o und 349j kasse 51o,3193.

Wiederholt man dag Verfahren von Beispiel 4» jedoch unter Bf eat a dee 4i5-ci.s-Didehydro-PGi'_iQ· -methyleaters durch dl-

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4|5-cii-])idehydro-PGi'₁Q, -methylester, so erhält man den dl-4$5-cle-Didehydro-PGE₁-Biethylester.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 4_f jedoch unter Ersatz des 4,i|-ciB-Didehydro-PGj?_1<A -nethylesters durch das im Anschluß an Beispiel 2 erwähnte 4,5-cia-Didehydro-15ü-HJI?_1cJ , so erhält man das 4»5-cie~Didehydro-15ß-ZVI.

Analog wird aus dein dl-4,5-cie-Didehydro-i5U-PGF₁^. -metbyleeter der dl-4,5-cis-I)idehydro-15ü-PGrE..-methylester gebildet,

Beispiel 5

4,5-cis-Didehydro-?&i^t _iJi-methyleBter (.Formel IXs H₁ « Eetbyl, R₂ = Wasserstoff ,^ = ß)(Schema B).

Eine Lösung von 3oo mg Natriumborhydrid in 6 ml eiskalten Methanols wird »u einer Lösung von 65o mg 4»5-cie-Diäehydro-KxE^methylester (siehe Beispiel 4) in 3o ml !!ethanol bei -5°C zugegeben. Das Gemisch wird 1/2 Stunde bei O⁰U geriihrt, dann werden 5 ml ,Aceton zugegeben, worauf daa Gemisch noch 5 liinuten gerührt und mit Essigsäure schwach sauer gestellt wird. Sodann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, bis die Hauptmenge an Methanol und Aceton entfernt ist, dann wird der Rückstand mit Üethjlenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit v.'asser, verdünnter wässriger ITatriurcbicarbonatlösung und gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Irockehe eingeengt. Der Rückstand wird an mit Äthylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluie·

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/ -^5b-

rung mit 2^, Αϊ>, 7j5$ und 1op Äthanol in Äthylacretat, wobei 25 ml-ij'raktionen aufgefangen werden. Die gemäri Dünnschicht enchroiaa tog ramm die Titelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben das Produkt der ü'ormel

Nach der Vorschrift von Beispiel 5 werden die .entsprechende 15ß-Verbindung und die entsprechenden racemischen Verbindungen ebenfalls reduziert und zerlegt unter Bildung der 4,5-cis-Didehydro-PGi^g-Derivate.

Beispiel 6

4,5-eis-i?, IB-cis-I'etradehydro-PG-F^ (iOrcel XIII: H₁ und Hp = Viasserstoff, *~> = C^).

Wiederholt can das Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch unter Ersatz des 3c* ,5^ -idh;ydroxy-2ß-(30l -hydroxy-trans-1-octenyl)-1oL -cyclopentanacetaldehyd-T-lactol-bis-tetrahjdropyranyläthers vJiVII gemäJi Beispiel 1 durch 3-(X > 5 di-Dihydroxy-2iä-(3o(~h7droxjr-trans-1-cis-5-octadienyl)-1c< -cyclo· pentanacetaldehyd-'K-lactol-bis-tetrahydropjfranyläther (Gorey et al., J.Am.CheE.Soc. 93, 149o (1971) J, so erhält man zunächst den iJnoläther XXVJ[II, dann das Lactol kXIX,-worin Ϊ der cis-1-P6nt-2-enylre:st ist,und schließlich die iitelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Äthers ZXVII durch den entsprechenden ß-Hydroxyäther, d.h. die Verbindung 3c< ,5oC-Dihydroxy-23-(3ä~ hydroxy-trans-i-cis-IT-octadienyl)-!Oi-cyclopentanacetfäldehyd-T-lactol-bis-tetrahydropyranylather, so erhält man

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analog das 4,5-cis-17» iS-eis-I'etrahydro-i5U-PGi?..^ -Produkt XXI. ■

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6 ferner mit den raceraischen Zwischenprodukten, so werden die Verbindungen dl-^S-cis-ITjiS-cis-Setradehydro-PGi¹^. und dl-4,5-cis-17, IS-cis-Ietradehydro-iSß-PGP..^ erhalten.

Beispiel 7

4,5-cis-17,18-cis-l'etradehydro-PGiJ₁ (Pormel XII: R₁ und IC = V.asserstoff).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 4,5-cis-I)idehydro-PGi'₁- -methylesters durch das 4,5-eis-17, IS-cis-Tetradehydro-PGI?.. XIII (siehe Beispiel 5), so erhält man die Titelverbindung.

.ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 7» jedoch unter Verwendung von 4, 5-cis-17t lS-cis-'2etradehydro-15ßdas 4,5-cis-17,iS-cis-Ietradehydro-15ij-PGü₁ XX.

Außerdem erhält man nach den Verfahren von Beispiel 7» jedoch unter Verwendung der racemischen i'etradehydro-PGü\ und 15iJ-PGi?_1CJ -Verbindungen die Produkte dl-4,5-cis-17,13-cis-i'etradehydro-PG-ü^ und dl-4,5-cis-17, iS-cis-ietradehydro-

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Beiepiel 3

4,5-cie-DidehydTO-PGA₁ (?ormel X: R₁ und R₂ = Wasserstoff) (Schema E).

Eine Lösung von 3oo mg 4t 5-cis-DidehydTO-PGE₁-methylester (siehe Beispiel 4), 4 ml Tetrahydrofuran und 5 ml o',5n-Salzsäure wird 5 l'age bei 25⁰G stehen gelassen, Sodann wird gesättigte Natriumchloridlösung und l'ethylenchlorid/Äther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird geriihrt. Me organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Hackstand wird in Äther gelöst und die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriuoblcarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt und ergibt die i'itelverbindung der Formel X.

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 werden ferner die Verbindung 4,5-cis-Didehydro-15ß-PGÄ₁ und die entsprechenden racemischen Produkte erhalten.

Beispiel 9

4i5-cis-Didehydro-PGB₁ (Porroel XI: Ii₁ und R₂ = V/aeserstoff) (Schema S).

Eine Lösung von 2oo ing 4,5-ciB-Didehydro-PGE^Eetljylester (siehe Beispiel 4) in 1oo ml 5o^igen wässrigen Äthanols, welches etv.a 1 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 1o otunden unter Stickstoff bei 25⁰C stehen gelassen. Dann wird auf 1o°C abgekühlt und bei 1o°C mit 3n-Salzsäure neutralisiert.

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Die resultierende Lösung νιίτϋ mehrmals mit Äthylacetat ex- ' träniert, die vereinigten, Extrakte v/erden mit wasser und dann mit gesä-ttigter Hatriumehloriälösung gev;aschen_} getrocknet und eingeengt, wobei nan die j?itelverbindung der Formel /JL erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 werden ferner die Verbindung 4,5-cis-Didehydro-15ß-PGS₁ und die entsprechenden raceinischen Produkte erhalten.

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Claims

Patentansprüche

I. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

COOR,

oder racemische Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, worin j einen der drei carbocyclischen Reste

darstellt, worin -^ die Bindung des Hydroxylrests an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration bezeichnet, M

f \ oder /' \_ OH R O

die Gruppierung

OH

OH

, in der R Wasser-

stoff, einen Methylrest oder einen Äthylrest bedeutet, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cyeloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, und T den 1-Pentyl- oder cis-l-Pent-2-enylrest bedeuten, deren niedere Alkanoate und wenn R. Wasserstoff ist, deren pharmazeutische verträgliche Salze.

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- 6i -
2. Verbindung nach Anspruch !,worin j j HO

HO

bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin M

bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin \j

bedeutet.
5. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

M¹

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oder racemische Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, worin M¹ die Gruppierung y_s oder

R₃ OH R₃ OH

worin R, einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten, deren niedere Alkanoate und wenn R₁ Wasserstoff ist, deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
6. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

oder racemische Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, worin M die Gruppierung y> oder ,\

R₂ OH R₂ OH

worin Rp Wasserstoff, einen Methyl- oder einen Äthylrest bedeutet, und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder AlkylrestenSubstituierten Phenylrest bedeuten, deren niedere Alkanoate und wenn R Wasserstoff ist, deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

mit 1 bis k Kohlenstoffatomen
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7· Verbindung nach Anspruch 2, worin T den 1-Pentylrest bedeutet.
8. 4,5-cis-Didehydro-PGF. als Verbindung nach Anspruch T₉

worin^s/die Bindung des Hydroxylrestes in der α-Konfiguration₉ M die Gruppierung >_x und R. Wasserstoff bedeuten.

H OH
9. Verbindung nach Anspruch 2, worin T den cis-l-Pent-2-enylrest bedeutet.
10. 4,5-cis-17_sl8-cis-Tetradehydro-PGP als Verbindung nach Anspruch 9» worin *"w die Bindung des Hydroxylrestes in der α-Konfiguration, M die Gruppierung f* und R.

H OH Wasserstoff bedeuten.
11. 4_a5-cis-17,l8-%¹etradehydro-PGP₁ als Verbindung nach Anspruch 6, worin M die Gruppierung ä_s und R. Wasserstoff

r \

H OH

bedeuten.
12. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

HO OH

oder racemische Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, worin T den 1-Pentyl- oder cis-l-Pent-2-enylrest und '->-'· die Bindung der Hydroxylgruppe in der α- oder ß-Konfiguration bedeuten.

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13. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung • der 3?ormel

COOH

oder einer racemiechen Verbindung entsprechend dieser ^ornrel und ihres Spiegelbild, worin I¹ den 1-Pentyl oder cis.-1-Pent— 2-eriylrest und rv> die Bindung der Hydroxylgruppe in Ck- oder ß-Konfiguration bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß

(1) einen optisch aktiven Äther der i'oricel

thp6

oder einen racernischen Äther entsprechend dieaer forcel und ihrem Spiegelbild, worin R^, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, I¹HP den Setrahydropyranylrest und ^j die Bindung des 0-2etrahydropyranylrest3 in C^- oder a-Konfiguration bezeichnen und ϊ die obige Bedeutung besitzt,

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4r 65 «

herstellt durch Umsetzung, einer optisch aktiven Verbindung der Formel

oder einet rsceiaischenVerbindung entsprechend dieser ±-Ormel und ihrem Spiegelbild, worin 2HP, f. und ^ die obige Eedeutung besitzen, nit einem Alkoxymetbylentriphenylphosphoran der Formel

worin R, die obige Bedeutung besitzt,

(2) den in Stufe 1 gebildeten Äther durch Hydrolyse in ein optisch aktives Lactol der Formel

oder ein racedisches Lactol entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin £ und n** die obige Beöeutung beeitzen, überfuhrt und '

(5) das in Stufe 2 gebildete Laetol mit einera Carboxypropylen.-triphenylphosphoran der formel

nach V/ittig alkyliert. ' " " ■

14. Verfahren nach Anspruch-13 ^ dadurch gekennzeichnet, daß 5! der 1-Pentylrest ist, ^;

15.·' Verfahren zur Herstellung .eines optisch aktiven Lactols der fortsei

oöer eines raceaischen lactols entsprechend dieser i und ihreni Spiegelbild, worin T den 1-Pentyl- oder cis-i-Pent-2-enylrest und_.fy die Bindung der Hydroxylgruppe inoC- oder ß-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet» man einen optisch aktiven Äther der Formel

ΟΓΗΡ

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oder einen racecischen Äther entsprechend dieser iOrciel und ihrem Spiegelbild, v/orin K. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, THP den i'etrahydropyranylrest und ^ die Bindung des O-ietrahydropyranylrests ino(- oder lo-Konfiguration bezeichnen und ϊ die obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert. .

16. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der .Formel

"COOR₁

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin Q die Gruppierung ^\ oder

,'S^ - . K · OH

K- 'Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12. Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreat mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Arelkylrest mit 7 bis 1o Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratoiae oder Älkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und 2 den 1-Pentyl- oder cis-1-Pent-2-enylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daii man ₍
(1) eine optisch aktive Verbindung der l'onnel

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- -68 -

COOR₆

oder eine raceinische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Pluoratome, Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Äralkylrest mirt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Q¹ die Gruppierung y\ oder /\

H 0-Si-(A)₅ ' H 0-Si-(A)^ darstellen und Hg die Bedeutung von H₁ besitzt oder -Sjl-(a)^ bedeutet, herstellt durch Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der i'ormel

HO

COOR₁

oder einei-racenisehenVerbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Q, R₁ und Ϊ die obige Bedeutung besitzen, Kit einem Silylierungsmittel,

(2) das iteaktionsprodukt der Stufe (1) mit einem Reagens, Vielehes selektiv sekundäre Hydroxylgruppen in Gegenv/art von Kohrenstorf-Kohlenstoff-Doppelbinäungen zu Carbonylgruppen oxydiert, oxydiert unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der Porniel

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(A)₃-Si-O'

COOR₆

oder einer reeemischen Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin A, Q¹, Rg und T die obige. Bedeutung besitzen und

(3) das jaeaktionB2>rodukt der Stufe (2) hydrolysiert.

'.· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven. Verbindung der -ü'

COOR₁

oder einer racenischer»Verbindung entsprechend dieser iOrnel und ihren Spiegelbild, worin M* die Gruppierung ^^. oder

^%0K

It-, OH
5

in der R₅ Methyl oder Xthyl ist, H₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1 ο Kohlenstoff at OEien, Aralkylrest mit 7 bis 1 ο Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3Shloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und ϊ den 1-Pentyl- oder cis-1-Pent-2-.

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- 7CL--

enylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine optisch aktive .-.Verbindung der Formel

(A)₃-Si-O.

COORe

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser ünä ihrem Spiegelbild, worin A einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest; einen durch 1 oder 2 j?luoratome, Chloratoine oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoff-•atonien substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und M¹ und Ϊ die obige ■Bedeutung besitzen, während R^ der Bedeutung von B- ent

spricht oder

darstellt, herstellt durch Um

setzung einer optisch aktiven Verbindung der -e'orinel

COORi

oder einerraceEischef»Verbindung entsprechend dieser ji und ihrem Spiegelbild, worin M¹, H₁ und 2 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Silylierungsmittel,

(2) das Keaktionsprödukt der 3'tüfe (1) mit'""einem Reagens,

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welches selektiv sekundäre Hydroxylgruppen in Gegenwart von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen zu Carboxylgruppen oxydiert, oxydiert unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

(A)₃-Si-O

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser js und ihrem Spiegelbild, Vvorin A, M¹·, Rg und ¹I die obige 3edeutung besitzen, und -

(3) das Keaktionsprodukt der Stufe (2) hydrolysiert.

18'. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der -t'

COOR₃

oder einer raceisischen Verbindung entsprechend dieser kord und ihrem Spiegelbild, worin M die Gruppierung

309846/1

OH

p- OH oder Rp ⁰^ , in der Rp Wasserstoff, Llethyl oder Äthyl ist, R₁ 'wasserstoff· oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstöffatomen und "£ den 1-Pentyl- oder cis-i-Pent-2-enylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, da^ man eine öptiech aktive Verbindung der -ö'orniel

COOR₁

oder eine racenieche Verbindung entsprechend dieser Foriael und ihrem Spiegelbild, worin M, R^. und T die obige Bedeutung besitzen, sauer dehydratisiert.

19. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel .

COOR₁

oder einer" racemischenVerbxndung entsprechend dieser -^brnel und ihrem spiegelbild, worin 11 die Gruppierung V*\ oder

.'\ ■ H₂ OH

R^ OH
in der Rp Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R₁ Wasserstoff

^09848/11.40

2320S52

oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Ϊ den 1-Pentyl- oder eis-1-Pent-2-envlrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der

V-k^s^T

COOR₁

oder eine raceniische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin M, R₁ und ΐ die obige Bedeutung besitzen, mit einer Sase behandelt, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als to besitzt.

Für: The Upjohn Company;

Kalamaz ox>, Mi ch.., V. St. A.

und

B engt Samuelsson Stockholm, Schweden

(Dr. W, Beil) Rechtsanwalt

309846MU0