DE2154309A1 - Neue phenylsubstituierte Prostag landin Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

215A309

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIiL-CHEM. WALTER BEIl 2b. Qkt.

ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

PRANKFURTAM MAIN-HOCHST

Unsere Nr. 17 422

The Upjohn Company
Xalamazoo, Mch., V.bt.A.

Meue phenylsubstituierte -irrosta/ylandin-Lerivate und Verfahren zu deren Hei-stellung.

uie vorliegende .uri'iridurir·; betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, z,b, von prostaglandin ij, (ri i-rostaj-landin L₀ (i'G^^), i'rostaglandin i¹'. (i-Ul·' ^ und P₀), rx-ontaglandin l·¹ (KiF₀^ und i-O-b' ), Prostaglandin A^ (IG-A.),

A₀ (i-Ga,,), rroKta^landin D₁ (PGij.), trosta- v>, (rub,.) und den ^inydrodei-'ivaten von i-GL·., l-Gl·'

' ^, iGA. und KJü.. j'crner betril'i't die j.riiiidunj; neue

tlioden zur Hert; LuIlung dieser xroij Laglandin-^aialoga iifiuo, b(ii aii.-uen Verl'ahfon brauchbare iiv/ischenjJi.Oiiukte. J'ie neuen rcoa ta/iandin-Arialoga /';eiuiiü vox'llfjgendür .,rrinuung Hin« j η dei· (J-1 '■>- oi;: i;-?o-KetLe ph(--n.y ι £;ubü ti fcuiort.

BAD ORIGINAL

<) η 1 π /11 ft 6

Die bekannten Prostaglandine -sind sämtlich Derivate der Prostansäure, die folgende i-ormel besitzt:

Ihre systematische Bezeichnung lautet l-j_ (2ß-üctyl)-cyclopent-1 tx -yl7-neptansäure.

Von den bekannten rrostaf landinen seien angeführt:

COOn

• Üii

II

H '"OH

COOH

III

COUH

IV

ßAD

• ι π /11 η

PGB₁:

_mm "X _mm

COOH

VI

jjie bekannten Prostaglandine IGLp,

PGF

p_ß

PGAp und

p "besitzen die gleiche Struktur wie die entsprechenden I-G,.-Verbindungen mit der Abweichung, daß jeweils die Kohlenstoff atome 5 und 6 durch eine cis-uoppelbindung miteinander verbunden sind, bo zeigt beispielsv/eise PGJi^ folgende Formel;

CUüH

15,14-L'ihydro-^erivate von xGx... , •^-' und PGB. besitzen die gleiche struktur, v/ie sie i'ür die entsprechende XvI^-Verbindung dargestellt ist, mit der Abweichung, daß viie uohlenstoi'fatome 13 und 14 aurch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-^infachbinnung miteinander v^erknüpft sind. So besitzt beii?r>ielsv/eise 1 p, 14-- ihydro-a Gu₁ folgende lormel:

CüüH

Jie oben darf:ectellten Prostaglandin-!ormelii weisen menrere Asynunetriesentren auf. Jede Formel jibt ein Lolekül der jeweili-

ι q /1 1 π η

gen optisch aktiven Form des Prostaglandins wieder, die aus bestimmten Säugetiergeweben wie z.B. Vesiculärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch reduktion oder Dehydratisierung eines so erhaltenen Prostaglandins gebildet wird, siehe z.B. Bergstrom et al., Phannacol. xiev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Das Spiegelbild jeder Formel gibt ein Molekül des anderen Enantiomeren dieses Prostaglandins wieder. Die racemische Form des Prostaglandins besteht aus gleichen Anzahlen beider I-iolekülarten, von denen die eine durch eine der obigen Formeln und die andere durch deren Spiegelbild wiedergegeben wird. Beide Formeln werden somit zur Beschreibung eines racemischen Prostaglandins benötigt. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen.

Der Einfachheit halber v/ird in der nachfolgenden Beschreibung unter den Bezeichnungen "PGF₁", "PGF₁₀, " und dgl. die optisch aktive Form des Prostaglandins verstanden, welches die gleiche absolute Konfiguration wie aus Säugetiergewebe erhaltenes PGE. besitzt. Vird auf die racemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen, so v/ird entweder das \vort "racemisch" oder das Präfix "dl" der Prostaglandinbezeichnung vorangestellt, die Verbindungsbezeichnung lautet dann also z.B. "racemisches PGE." oder "dl-PGF. , " und dgl.

In den obigen Formeln wie auch in den nachstehenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in ^-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Gyclopentanrings. Dick ausgezogene Linien bezeichnen die Bindungen an den Gyclopentanring in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Gyclopentanrings.

Auch Prostaglandine mit Seitenketten mit Oarboxylendgruppen

2 U 9 8 1 9 / 1 1 8 6

am Oyclopentanring in ß-Konfiguration sind bekannt, Diese Verbindungen sind Derivate der 8-Isoprostansäure, die folgende i'orniel besitzt:

COOH

VII

uer systematische Warne dieser Säure ist 1-J_ (2ß-Üctyl)-cyclopent-1ß-yl7-heptansäure.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga besitzen einen Benzolring als Teil der C-13- Ms C-2o-Kette der Prostansäure-Struktur I oder der 8-Isoprostansäure-Struktur VII, Dieser Benzolring liegt als substituierter oder unsubstituierter Phenylrest vox", v/elcher (1) eines der Wasserstoffatome an einer der 1-iethylengruppen zwischen C-15 und der endständigen Kethylgruppe der Prostansäure oder 8-lsoprostansäure ersetzt, oder (2) an das endständige oder (X-Kohlenstoffatom des 0-16-bis G-2o-Anteils der Kette gebunden ist, wobei er entweder

(a) eines der wasserstoffatome der endständigen Methylgruppe,

(b) die gesamte endständige Methylgruppe oder (c) die endständige hethylgruppe plus 1-4 der Methylengruppen benachbart zur· endständigen Methylgruppe ersetzt, bo können beispielsweise drei der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga durch folgende irormeln wiedergegeben werden:

GOOH

VIII

2 0 9 8 19/1188

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" OH

IX

N.COÜH

Aufgrund der "Beziehung zum PGE., und zur Prostansäure wird die Verbindung der Formel VIII als 1 9-Pnenyl-PGL·.. , die der Formel IX als 17-i-henyl-18,19,20-tri-nor-PGii. und die der Formel X als 18-Phenyl-19,2o-di-nor-PGFp , bezeichnet. In den Formeln IX und X bezeichnen die Angaben "tri-nor" und "di-nor" die Abwesenheit der endständigen Gruppen -CHp-CHp-CH., bzw. -CHp-CH,, von PGE. und PGFp : .Mit nor, di-nor, tri-nor, tetra-nor und penta-nor in den Formelnamen der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandine werden die Anzahl Kohlenstoffatome angegeben, die im C-16 bis C-2o-Teil des Prostansäure-Kohlenstoffskeletts fehlen. Der Phenylrest oder substituierte Phenylrest ist an den restlichen Teil des Prostansäureskeletts gebunden, d.h. an C-19 bei den nor-Verbindungen, an C-18 bei den di-nor-Verbindungen, an C-17 bei den tri-nor-Verbindungen, an C-16 bei den tetra-nor-Verbindungen und an C-15 bei den penta-nor-Verbindungen.

Einige der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga unterscheiden sich strukturell in anderer Veise von den bekann-

2 Π 9 a 1 9 / 1 1 8 8

ten trostansäurederivaten, indem sie beispielsweise mehr oder weniger Kohlenstoffatome in der von G-1 bis G-7 reichenden Lette der ix*ostansäure aufweisen und ein oder mehrere Alkyl- und/oder KLuor-Substituenten in dieser Kette oder in der 0-15 his G-2o-lCette der Irostansäure besitzen.

Sämtliche erfindungsgemäße phenylsubstituierte Irostaglandine fallen unter eine der folgenden Formeln oder deren Spiegelbild oder uie ivombination aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild:

XI

K₂

IH-CH=CH-A-COOR₁

XII

°a ,CH-CH=CH-A-COOR₁

2 0 9 8 19/1186

Rr

CH-C=C-A-COOR

R, C=G/ ⁴

Hü'

OH

⁰At-

XIII

CH-D-COOR Oil

/^ CH₀-CH-C-C₊H₉₊-/' j 2 j , t 2t

R₄R₃

(T)

s XIV

riO ^ GH-JJ-COOR

HO H

OH

(τ)

s XV

CH-CH=CH-A-GOOR

.C=C

OH

HO II

(T)

s XVI

η 1 Π/1

HO ^ CH-CSC-A-COOR

te

QT

c»er ^ oh

HO H

a XYII

HO

H-D-GOOR OH

HO'

(T)

3 XVIII

O CH-D-COOR.

*5

(Ϊ)

s XIS

^l2

G»C

XXI

2 0 9819/1186 ORIGINAL INSPECTED

- 1ο -

OH

CH₀-CH-C-C₊H

(τ)

XZII

Hr

O CH-I)-CuOR.

JSL _A C-C^ ⁴ OH

E^ ^VC^

H" X^H2-t

XXIII

33CIV

<ϊ)

■ 'ν -

IXt

OH

^R4 ^E

209819/1t86 ORIGINAL INSPECTED

Lie iormcln XI bis XIV zeigen phenylsubstituierte Verbindungen vom l'GL-i'yp, die j ormeln XV bis XVIIl stellen phenylsubstituierte Verbindungen vom FJ F-'^y ρ dar, und die Jjoriaeln XlX bis XXII geben phenylsubstituierte Verbindungen vom i-GA-'xyp \.'ieder. -uie i'orcein XXIiI bis XxVl zeigen inieny !substituier te Verbindungen vom i'GB-Typ.

In aen obigen iⁱoi*meln XI bis XXVI bedeutet u.. Y/asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstofi'atomen, üycloalkylrest mit 3 bis "Io ^Oiilenstoff atomen, Aralkylrest in it 7 bis 12 konlenstofiatomen, einen rhenylrest, einen durch 1 bis 3 CiiloratoK.e oaer AlKyI mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder in ß—otellun/.; mit 5 Jhlox'atoiuen, 2 oder 3 rroiaatomen oder 1, 2 oder 3 Jodatomen substituierten Äthylrest. ix._o, i\.., und K. bedeuten v/asserstofi oder' einen Alkvlrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Jjer uest -C.il,.,-

" X cX

bezeichnet eine Valenzbindung oder eine -alKylen^ruppe mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, die durch u, 1 oder 2 iluoratome substituiert sein kann, wobei sich 1 bis 7 iLohlenstoffatome zv/ischen dem ^est -C.v^li:- und dem nin^; befinden, bind 1 oder 2 l·^Λl^^oratome als caubstltuenten an der ü-ruppe -G.iip, - vorhanden, so besitzt diese anstelle von 2t-\iasserstof fat omen nur 2t-1- oder 2t-2-ua£serstoffatome. i¹ stellt einen Alkylrest mit 1 bis 4 ivohlenstof fat omen, i'luor, ühlor, die "fiüfluormethylgi'uppe oaer einen xiest dei* iioi'mel -Uii_Q- dai*_t in welcher rs.q 'i«asserstoi'i, einen Alkylrest mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen oder den ietrahydropyranylrest bezeichnet, iias Symbol s stellt aie £ahl U, 1,2 oder 3 dar. Licht mehr als zwei xi.este ϊ in der kombination (ϊ) sind von Alicylresten verschieden. Abgeseilen

von dieser Voraussetzung sind bei Vorhandensein von zwei oder drei niesten I¹ aiese gleich oder verschieden. Das Symbol 1) bezeichnet einen Alkylenrest mit 3 bis 12 kohlenstoffatomen, der uurch υ, 1, 2, 3 oder A i'luoratome substituiert sein kann,

1 Ρ- / 1 1 B P

wobei sich 3 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CH₂- und CDOR. befinden, unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluoratomen diese sämtlich Substituenten der zur Carboxylgruppe Ot - und ß-ständigen Kohlenstoffatome sind. A bezeichnet einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2, 3 oder 4 Fluoratome substituiert sein kann, wobei sich 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen =CH- oder =G- und -COUR, brinden, unter der Maßgabe, daß, wenn drei oder vier Fluoratome vorhanden sind, diese sämtliche Substituenten der zur Carboxylgruppe (X- und ß-ständigen Kohlenstoffatome sind.

pie Wellenlinie <~-» in den Formeln XI bis XXII gibt die Bindung der jeweiligen Gruppe an den Ring in <* - oder ß-Konfiguration wieder. In den Formeln XV bis XVIII liegen zwei Wellenlinien vor, und diese Formeln geben Verbindungen wieder, in denen die Konfiguration der Hydroxylgruppe und des durch Carboxygruppe terminierten Rests 0<., 0*v ; (X , ßj ß, <X. oder ß, ß ist.

Die Formeln XI bis XXVI umfassen auch die gesonderten Isomeren, bei welchen die Hydroxylgruppe in der Seitenkette, d.h. die Hydroxylgruppe im Rest -CR₅OH- in S (Ot)-oder R (epi oder ß)-Konfiguration vorliegt.

Unter die Formeln XII, XVI, XX und XXIV fallen sowohl die eis- wie die trans-Verbindungen hinsichtlich der Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung in der durch die Carboxylgruppe terminierten Seitenkette. In allen Verbindungen mit der Gruppierung -CH=CR,- liegt diese Doppelbindung im trans-Konfigu-

ration vor, und die R₄ aufweisende Kette ist in den Verbin-' 4

düngen der Formeln XI bis XXII in ß-Konfiguration an den Cyclopentanring gebunden.

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Die Formeln XI bis XXVI umfassen ferner die niedrigen Alkanoate sowie die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, in den R₁ Wasserstoff ist.

Wie die natürlichen Prostaglandine besitzen die neuen phenylsubstituierten Prostaglandinverbindungen mehrere Asymmetriezentren. Wie im Fall der vorstehend aufgeführten, die Prostaglandine wiedergebenden Formeln sollen auch die obigen Formeln XI bis XXVI die optisch aktiven Prostansäure-Analoga mit der gleichen absoluten Konfiguration wie PG-E₁ aus Säugetiergewebe darstellen. Die erfindungsgemäßen neuen Prostansäurederivate umfassen auch die Enantiomeren davon, d.h. die Verbindungen entsprechend den Spiegelbildern der Formeln XI bis XXVI, sowie die racemischen Verbindungen, die durch die Kombination aus der Formel XI bis XXVI und dem jeweiligen Spiegelbild dargestellt werden. In der folgenden Beschreibung bezeichnet die Voranstellung des Wortes "racemisch" oder des Symbols "dl" die jeweilige racemische Verbindung aus dem Prostansäurederivat und dessen Enantiomer. Fehlt das Wort "racemisch" oder das Symbol "dl", so ist die optisch aktive Verbindung gemeint, die der jeweiligen Formel XI bis XXVI entspricht und die gleiche absolute Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergewebe besitzt.

Wenn in der obigen Formel XI R₁, R₂, R* und R. Wasserstoff darstellen, D einen Pentamethylenrest bezeichnet, G₊H₀₄. den Äthylenrest (t ist 2), s = O, die Seitenkette mit Garboxyl-Endgruppe an den Cyclopentanring in ©(,-Konfiguration gebunden ist und die Konfiguration der Hydroxylgruppe im Rest -CiUUH-O(- oder S ist, so wird die Verbindung 17-Phenyl-18,19,2otrinor-PGi^ (Formel IX) wiedergegeben.

Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in

?(J ^ri R 1 9 / 1 1 8 6

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den oMgen Formeln XI bis XXVI seien die Alkylreste Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und deren isomere Formen genannt, und Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoff atome»* sind der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 Ms 1o Kohlenstoffatomen sind der Wonylrest, Decylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 "bis 1o Kohlenstoffatomen, die aOsylsubstitierte Cycloalkylreste mit umfassen, sind der Cyclopropyl-, 2-Methyleyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl- ₉ 2-Butylcyclopropyl-, Gyclobutyl-, 2-Hethylcyclobutyl-, 3-Propyleyclobutyl-, 2,3,4-2!riäthylcyelobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Mmethylcyclopentyl-, 3-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-I)imethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-rest, und Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, ο-Chiorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-IEolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-JJimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und der 2,4-JDichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Alkylenreste -C₊H₀.-, D und A sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen- und Heptamethylenrest, Alkylenreste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen der Kette, z.B. -CH(CH₅)-, -C(CH₅)₂-, -CH(CH₂CH₅)-, -CH₂-CH(CH₅)-, -CH(CH₅)-CH(CH₅)-, -CH₂-C(CH₅)₂-, -CH₂-CH(CH₅)-CH₂-, -CH₂-CH₂-CU(Ch₂CH₂CH₅)-, -CH(CH₅)-CH(CII₅)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₅)₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₅)-,

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-CH₂-GH₂-CH₂-CH₂-CH₂-G(GH₅)₂~, -CH(CH₅)-CH₂-CH(CH₃)-GH(CH₅)- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-GH₂-Ch₂-C(CH₅)₂». Als Beispiele für durch 1 oder 2 Fluoratome substituierte Alkylenreste C.H₂- und durch 1, 2, 3 oder 4 Fluoratome substituierte Alkylenreste D und A seien die Reste -CHF-CH₂-, -CHF-CHF-, -GH₂-CH₂-CF₂-, -CH₂-GHF-CH₂-, -CH₂-CH₂-CF-(CH₅)-, -CH₂-CH₂-CF₂-GF₂-, -CH(GH₅)-CH
-CH₂-Ch₂-GH₂-CH₂-CH₂-CF₂- und genannt·

Als Beispiele für den Rest

gemäß obiger Definition seien erwähnt: der Phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Fluorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, o-Trifluormethylphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, m-Hydroxyphenyl-, o-Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, m-Methoxyphenyl-, o-Methoxyphenyl-, p-Te trahydropyranyloxyphenyl-, m-Tetrahydropyranyloxyphenyl-, o-Tetrahydropyranyloxyphenyl-, o-Äthylphenyl-, m-Isopropylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, p-Butoxyphenyl-, 3_f4-Mmethylphenyl-, 2,4-Diäthylphenyl-_t 2,4,6-Trimethylphenyl-, 3,4,5-'frimethylphenyl-, 2,4-Dichlorpheayl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2-Chlor-4-«ethylphenyl-, 2-Fluor-4-»ethoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl-, 2,6-3ii»ethyl-4-hydroxyphenyl-, und der 2,4-Di-(trif luoraethyl)-*phenyirest ·

₁, p» J₁ unfl. d4« enteprechenden PGF_Ä-, PGF_ß-, PGA- und ^B-Verbindungen sowie deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salse sind äußerst wirksam in der

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Erzeugung verschiedener "biologischer reaktionen. Me Verbindungen eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol, xtev. 2o, 1.(1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die .Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE- und PGA-Verbindungen, gemessen an mit Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Hatten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGE^ -Verbindungen; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, kaninchen-Duodenum oder Colon von ^Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur,, uie antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Kattenfettpolsteni; die Inhibierung der Magensekretion aurch PGE- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch l'utter oder nistamin-Infusion stimuliert v/orden war; die wirkung auf das Zentralnervensystem, die Bekämpfung von Spasmen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen; die Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von .blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische .Einwirkungen, z.B.

Verletzung der Arterien, oder biochemische j-.inwirkung, z.B. ADP, ΑΪΡ, Serotonin, Thrombin oder Kollagen induzierten ülutplättchen-Aggregation und Thromboabbildung, JJurch PGE- und PGB-Verbindungen werden ferner Hautwachstum und Keratin!« sierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und riattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung und Erleichterung zahlreicher krankheiten und unerwünsch-

SAD OBiGiNAL

ter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Käusen, Hatten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Vex"bindungen, insbesondere die PGB-Verbindungen, bei Säugetieren einschließlich i-ienschen zum Blutabzug aus der Wase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o /Ug bis etwa 1o mg pro ml eines pharmakolo^isch geeigneten flüssigen l'rägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

PGlü-, PGI\ - und PGA-Verbindungen eignen sich zur behandlung von Asthma, idese Verbindungen sind beispielsweise als iironchiendilatoren oder als Inhibitoren von kediatoren wie z.B. SiiS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, brauchbar, uie genannten Verbindungen bekämpfen Spasmen und ex-leichtem das Atmen bei Bx'onchialasthma, .bX'onchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysemen, i'ür die genannten Zwecke wurden die Vei'biridungen in verschiedenen jjosiex'ungsformen verabreicnt, z.B. oral in l-Orm von '.Tabletten, kapseln oder x'"lü.Dsi/jkeiten, rektal in üOrm von üuppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, v/obei die intravenöse Vex'abreichung in notfällen bevorzugt wird, durch Inhalierung in i'orm von Aerosolen oder zerstäubten Lösungen, oder durch üchnupfen in i'orm eines Pulvers, ^osen von etwa o,ü1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis 4 x täglich gegeben, wobei die genaue wenge von Alter, Gewicht und Zustand aes Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. 1'¹Ur den obigen Zweck können diese Prostaglandine mit iM'fol/^ mit anderen As Unma-witteln, z.B. mit bympathomimetJca (inoproterenol, Pnenylephrin, Bphedrin und dgl.); Jiarithin-i;erivaten ('.theophyllin und Aminophyllin) und Ooctico-

/ ' ■'.) RI Π / 1 1 B 6

steroiden (ACi'-u und Prednisolon) kombiniert werden, siehe dazu aie südafrikanische Patentschrift 661 o55.

Die- PGi- und PGA-Verbindungen sind ferner bei Säugetieren einschließlich Menschen sov/ie bestimmten iiutztieren wie hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger iiagensaftSekretion, womit die .Bildung von Kagen/Uarmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. j?ür diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsciosis von etwa o,1 /ug bis etwa 5oo/ug oro kg Körpergewicht pro i-iinute, oder mit einex" Gesarntuosis pro 'i'ag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue !!enge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und der Art der Verabreichung" abhängt.

Lie I-⁵G-Ji-, PGF_x - und PGi'-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Llutplättchen-Aggregation, 2,ur Verminderung der naftneigung der Plättchen und zui" Beseitigung oder Verhütung der ThromboseDildung bei bäugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und uatten. beispielsweise cind die Vex-bindungen brauchbar zur behandlung und Verhütung von luyocard-Ini'arkten, zur Behandlung und Verhütung post-operaxiver Thrombosen, zur Beschleunigung der Lffnung von G-efäßpfropfen nach chirurgischen eingriffen und zur j.5enandlung von i^ranktieitszuständen wie Atnerosclerone, Arteriosclex'ose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gc^en andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende ütiologie mit einem iiipoid-üngleichgewicht oder mit i.yperlipidämie zusaii:i:;enhLaifVt. i*"ür die genannten Zwecke werden die Vex'bindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in i'Ox'rn stex-ilex· Implantate zur üauex'wix'kung verabreicht. Lur raschen Aufnahme,

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insbesondere.,-in -J"k>t Situationen, wird _ qie. intravenöse Verabreichung bevorzugt, fcan verwendet !»ösen von etwa vq-,ogq4 bis etwa 2o m.'c pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue henge auch hier von ..alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der näufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

i>ie i'üJL·,-, PGi^ - und PG;i'_ß-Vex-bindungen sind besonders brauchbar als Zusätze zu ^lut, .Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkuli e rung und Perfusion isolierter Köx'perteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper--, befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des i'-mpfängers befinden. V/änrend dieser Zirkulationen neigen aggiegiex-te x^lutplättcnen zur !blockierung der Llutgefäße und von !'eilen der Zirkulationsvorxuchtung. L'iese rlockiex'ung 'w'ird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden, I¹¹Ur den genaiaiten Zweck wex'den die Vei'bindungen allmählich oder in einex" oder in mehreren lortionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut aes Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einei¹ stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro 1 zirkulierender .Flüssigkeit nugesetzt, iiie Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Vorabx-eichung an Laboratox^iumstiere wie Katzen, iiunde, Kaninchen, Affen und matten sux' Entwicklung neuer methoden und iiechniken zur urgan- und üliedertransplantation.

Die PGi.-Verbindunren sind äußerst v/irksame otiniulatoren der glatten I-.uskulatux*, auch sind die hochaktiv bei der Verstärkung andex-er bekannter iätimulatoren der _olatten Muskulatur, beispielsweise von üxytocin-iuitteln, wie üxytocin und den verschiedenen kutterkornalkaloiden einschließlich ihren jjerivaten uno ^.lialoga. P^Lp beispielsweise ist brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen !-,engen dieser

SAO

q / 1 1 R Γ>

bekannten Stimulatoren, z.B. zur erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Dterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGL-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5o/Ug pro kg Körpergewicht pro hinute verabreicht, bis der gewünschte effekt erzielt ist. iMachfolgende Losen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer I-ienge von o,o1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des l-'atienten abhängt.

Lie 1-Cj-- und PGA-Verbindungen sind brauchbar als hypotensive Kittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich iienschen. Zu diesem Zv/eck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etwa 5o/Ug pro kg Körpergewicht pro l-jdnute, oder in einer oder mehreren loosen von etwa 25 bis 5oo /ug pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die Jc¹C-Sb-, PJ-Fp- und PGA-Verbindungen steigern auch den Blutfluß in der niere von Säugetieren, wouurch Volumen und jjlektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die Verbindungen sind daher brauchbar gegen liieren-Disfunktion, insbesondere verbunden mit einer Blockierung der ftierenbläschenschicht. Die Verbindungen eignen sich beispielsweise sur erleichterung und Beseitigung von u-demen, die z.B. aus massiven Überflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck worden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis 1ooo /ug pro kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer kenge von o,1 bis 2o/ug pro k^fi. i ürpex'gewicht x^ro i-iinute, bis der gewünschte

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Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, "bei Anwendung von Dosen von o,o5 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Sag.

Die Pci-, PGP-x - und PGF_ß~Verbindungen sind verwendbar anstelle von üxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden v/eiblichen säugetieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie bei Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intra-uterinem Tod des Fötus von etwa 2o Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck v/erden die Verbindungen intravenös in einer Menge von o,o1 bis 5o ug pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehe^stufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere lochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 6o Stunden nach dem Heißen der Membran, ohne daß die natürlichen v.ehen begonnen haben.

Die PGLp-, PGF^ -, PGF_ß- und PGA-Verbindungen sind brauchbar zur Steuerung des Empfängniseyelus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren v/ie Affen, iiatten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl. sowie beim Menschen. Für diesen Zweck wird beispielsweise tGFp systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Üvulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

V/ie bereits erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier

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Fettsäuren. Aus diesem Grund ist die Verbindung in der expex'imentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. !Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGL·- und I'GB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von ^pidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich kenschen, z.B. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten und Laboratox'iums tieren. Aus diesem Grund v/erden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der neilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, "wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen, ide Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (jjavis)-Einsätzen, aie hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschließendes wachstum nach außen unter Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).

Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an dex* Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge odex· als Lotion, Creme oder cialbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung

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nahe der zu behandelnden Stelle, die orale,sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Me genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25

2
cm zv/eckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 5oo/Ug/ml der KB-Verbindung oder ein Mehrfaches dieser Konzentration an einer PGii-Verbindung. Insbesondere bei topiBcher Anv/endung v/erden diese Prostaglandine zv/eckmäßig in Kombination mit Antibiotika wie z.L. ..entamycin, Seomycin, Polymyxin B, .bacitracin, bpectinomycin und uxytetracyclin, anderen antibakteriellen Kitteln wie l-iafenid-hydrochlorid, oulfadiazin, furazoliumchlorid und Kitrofurazon und mit Gorticoid-^teroiden, beispielsweise Hydrocortison, Prednisolon, kethylprednisolon und iluprednisolon eingesetzt. i>ie letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verabreicht.

neuen phenylsubstituierten Prostaglandin-artigen Verbindungen der i'ormeln XI bis XAl/Jund deren pharmakologisch zulässige balze verursachen die gleichen biologischen iteaktionen, die vorstehend für die entsprechenden bekannten Prostaglandine beschrieben wurden. Liese neuen Verbindungen sind daher für die oben angegebenen pharmakologisehen Zwecke brauchbar. JIe bekannten PGji-, PGF_x -, PGF_ß-, PGA- und PGB-Verbindungen sind sämtliche in meirreren dichtungen wirksam, auch in niedrigen ÖJosen. Beispielsweise sind PGL^ und PGEp äußerst wirksam als Vasoaepressoren und als ötimulatoren der platten Luskulatur, ferner als antilipolytische kittel. In zahlreichen Anwoiidungsfällen zei~en die bekannten Prostaglandine aulioroem eine sehr kurze ^auer der biologischen "wirkung. Im (ie-.-cr.eats dazu sind die neuen Verbindung der i'ormeln

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XI bis XXI/spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer reaktionen. Ferner ist ihre Wirkungsdauer verlängert. Biese neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedenes und engeres "wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d.h. weniger und geringere unerwünschte liebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen. V/egen der verlängerten "Wirkung sind ferner seltenere und kleinere Gaben der neuen Prostaglandin-Analoga erforderlich, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

i/in weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, insbesondere der nachstehend definierten bevorzugten Verbindungen, besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen Verbindungen nicht nur intravenös, intramuskulär oder subkutan oder durch Infusion sondern wirksam auch oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rectal verabreicht werden können. !Dadurch wird die Aufrechterhaltung gleichmäßiger !»ösen dieser Verbindungen im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren lösen erleichtert und die Ligenverabreichung aurch den Patienten ermöglicht.

Wegen der optimalen Kombination biologischer Y/irkungen, Selektivität, Virkkraft und Wirkungsdauer, werden bestimmte Verbindungen der -cormeln XI bis XXVI bevorzugt. Beispielsweise besitzt vorzugsweise die durch eine Carboxylgruppe terminierte Kette zwischen der Carboxylgruppe und dem Cyclopentanring 6 Kohlenstoff atome. D.h. unter Bezug auf die Formeln XI "bie XXVI, daß B vorzugsweise eine zweiwertige Kette mit 5 Kohlenstoffatomen ist, und A eine zweiwertige Kette mit 5 Kohlen-

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stoffatomen darstellt. Diese Bevorzugung schließt nicht zusätzliche Kohlenstoffatome (Alkylgruppen) in Verzweigungen aus.

Line weitere Bevorzugung hinsichtlich der durch eine Carboxylgruppe terminierten Kette der Formeln XI "bis XXVI "besteht darin, daß D -(CH₀) -X- und A -(CH₉),-X- ist, wobei in diesen Formeln a die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5, b die Zahl 0,1, 2 oder und X einen durch 1, 2, 3 oder 4 Fluoratome, Methyl- oder Äthylgruppen oder durch einen Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten iitiiylenrest darstellen. Beispiele für den so definierten liest X sind die Reste -CH₂-CHF-, -CHF-CH₂-, -CH₂CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CHF-CHF-, -CHF-CF₂-, -CF₂-CHF-, -CF₂-CF₂-, -CH₂-CH(CH₅)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)- und analog für Äthyl und verschiedene Kombinationen von Methyl und Äthyl, Methyl und Fluor, Äthyl und Fluor, einen einzigen Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest an einem der Kohlenstoffatome von X. Besonders bevorzugt unter diesen substituierten Verbindungen sind solche, in denen a «= 3 und b = 1 und solche mit einer Seitenkette mit Carboxyl-ündgruppe mit 7 Kohlenstoffatomen.

iiiine weitere Bevorzugung innerhalb der Verbindungen der Formeln XI bis XXVI besteht hinsichtlich der Verbindungen, bei denen R₂, K₃ und K. Viasserstoff oder Methyl sind. Sämtliche Reste R können Wasserstoff sein, oder sämtliche können Methylgruppen sein, oder es können beliebige mögliche Kombinationen von Wasserstoff und wethyl vorliegen.

weitere Bevorzugung unter den Verbindungen der Formeln XI bis XXVI besteht darin, daß der xiest-C,H_o, eine Kette aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die entweder ver-

? f J¹J R 1 9 / 1 1 8 6

zweigt sein kann, z.B. mit 1 oder 2 Alkylsubstituenten am Kohlenstoffatom 16 ( Kohlenstoffatom benachbart zum hydroxylsubstituierten Kohlenstoffatom), wobei der Alkylsubstituent ein bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein geradkettiger Alkylenrest ist, d.h. -(Ciu)^-, worin d die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bezeichnet, mit oder ohne i'luor-oubstituent am Kohlenstoffatom 16, z.B. -CHF-(Cm₂) -, worin g die Zahl O, 1, 2 oder ist. ^s ist ferner bevorzugt, daß der Phenylring, falls er substituiert ist, d.h. falls s nicht U ist, mindestens in ρε teilung einen Substituenten trägt.

Lie phenylsubstituierten IGi,-, PGi"¹^-, PGFg-, PGA- und PGB-Verbindungen der Formeln XI bis XXVI einschließlich der oben genannten speziellen Untergruppen werden für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, in Form ihrer iister oder in i'orm pharmakologisch zulässiger Salze verwendet. Als i.ster werden Verbindungen, im Rahsen der i>efinition von R.. eingesetzt. Vorzugsweise handelt es sich um Alkylester mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen, und unter diesen werden die Hethyl- und Äthyleeter aufgrund der optimalen Absorption durch den tierischen Körper besonders bevorzugt·

Für die vorliegenden Zwecke geeignete, pharmakologisch zulässige Salze sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Bit Ammoniumionen, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich Auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Lisen, infrage kommen.

Pharmakolofjisch zulässige Aminkationen sind von primären,

1MJ98 13/1 186

sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet. Als Beispiele für geeignete Amine seien genannt: Methylamin, Mmethylamin, l'rimethylamiii, Aohylamin, Libutylamin, Triisopropylamin, ft-1-iethylhexylamin, uecylamin, x/odecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, uicyclohexylamin, Benzylamin, Libenzylamin, >-Phenylätnylanin, ß-Phenyläthylajnin, Athylendiamin, iJiäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatisch^ Amine mit bis zu etwa 1o Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedrige Alkylrest substituierte Derivate davon, z.jd. i-nethylpiperidin, 4-Athylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-ke"Chylpyrrolidin, 1,4-jJimethylpiperazin, 2-Lethylpiperidin und dgl., ferner Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, iii- und 'iriäthanolamin, iithyldiäthanolamin, i-i-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol_f 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Air.ino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan, k-Phenyl-athanolamin, K-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, K-xuethylglucamin, i'J-Iiethylglucosamin, Lphedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Setramethylainmonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dgl·

Die phenylsubstituierten PGL-, PC«' -, Ρ^ΐ_β-, PGA- und PGB-Verbiudungen der -»-'oraeln XI bis XXVI einschließlich der vorstehend erwähnten bevorzugten Verbindungsgruppen werden zu den obigen Zwecken eingesetzt, und zwar in der freien riydroxyform oder nach Überführung der Hydroxylgruppen in niedrige Alkanaatgruppen, ζ,B. -OH in -OCuCH,. Beispiele für geeignete niedrige Alkanoatgruppen sind der Acetoxy-, Propionyloxy-,

2U9819/1186

Butyryloxy-_t Valeryloxy-, riexanoyloxy-, Meptanoyloxy- und der üetanoyloxyrest und verzwelgtkettlge Isomere davon. Speziell bevorzugte Alkanoate sind die iieetoxyverMndungen. Bi e Verbindungen mit freier xlydroxy!gruppe und die/Äikanoyloxygruppen werden als freie Säuren, als Jester, und in Salz— form wie oben besehrieben eingesetzt.

\iie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formeln XI bis XXVI für verschiedene Zwecke auf verschiedene "if ei se verabreicht, z.Ii. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, »intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch, und in iona steriler Implantate zur .üauerwii'kung.

Zur intravenösen Injektion und Infusion v/erden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. \«egen der erhöhten wasserlöslichkeit verwendet man hierzu Verbindungen der Formeln XI bis XXVI, in welchen H₁ Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der öäure, eines Salzes oder Lsters in wässrigen oder nicht-wässrigen Hedien hergestellt werden, tabletten, kapseln und flüssige rräparate v;ie Sirups, Llixiere und einfache Lösungen mit den üblicnen pharmazeutischen Trägern v/erden zur oralen oder * sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in an sich bekannter weise hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile tablette oder Siliconkaxschuk-kapselja: oder dgl., welche die Ivirksubstanz enthält oder mit aiesex' imprägniert ist, verwendet.

Die phenylsubstituierten PGL-, PG-I^ -, Κίϊ_β-, PGA- und PGB-Verbindungen der -^ormeln XI bis XXVI werden durch die nachfolgend beschriebenen .teaktionen erhalten.Schema A zeigt die

0 9 8 1 9 Μ 1 8 6

215^309

Umwandlungen phenyuLsxtbstitiiierter Yerlbiaadungen der ^ormelba. ΣΙ Ms 2IY unter isildung der entsprechenden -*r&%t ~» -^^e*"» 2*SÄ— inid PGB-artigeaa Yerlaindungen. In diesem Scliema ^bedeutet E -CH₀CHiL,- oder trajas-GH=GH_i1-,

(T) _g ^{Z 4 4}

"/ und ¥ ist entweder 33, -GH=CH-A- (eis

oder trans), oder -G=C-. A, -C-J-^t""' ^{Ώ> &J}l* ^2* ^Ä3* ^Αί4-* ^s* ^ und^-^laesitzen die obige Bedeutung, unter der I4aßga"be, daß ¥ D ist, falls Ii -CH₂-CIiR-- bedeutet.

±>ie verschiedenen phenylsubstituierten ϊ&ϊ^ - und PGP_ß-¥erMndungen der i'ormeln X¥ "bis XYIII werden durch. Reduktion der Carbonylgruppe der entsprechenden iGE-YerMndungen hergestellt. Beispielsweise ergibt die Reduktion von 17-Hienyl-18,13,2ο-^ίηο^±-οϋ. ein Gemisch aus 17-Phenyl-18,19,2o-tri- ^ und -l·Gϊ■·_1ß.

H 1 3 / 1 1 β 6

- 3ο Schema A

GH-V-GOOR

f ^L-C-Q Ho' »

Carbonylxieduktion

HO

CH-V-COOl

OH

L-C-Q
f

Säure

CH-V-COOK

Π/ 1 186

BAD ORIGItIAL

Die induktion der rin--ständigen Uarbonylgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden zur reduktion von li-ing-Carbonylr:ruppen bekannter -rrostansäurederivate, siene z.B. Bergstrom et al., i-i.riciv Kemi 19, 563 (1963), Acta Ohem. Scand. 16, 969 (1962) und Britische Patentschrift 1 o97 533. I--an kann ein beliebiges iveduictionsmittel verwenden, welches nicht mit den äthylenischen Doppelbindungen und den Säure- oder x-stergruppen x^eagiert. bevorzugte üeduktionsmittel sind Lithium-(tx'i-tex't.-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride, £.£·. Katrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, die Ketalltrialkoxyborhydride, z.h. liatriumtrimethoxyborhydrid, und die Zorane, z.ob. jjüsoamylboran. l'ie (iemische aus "X- und S>-itydroxy-^ieduktionsprodukten werden in die einzelnen Isomeren zei"legt, und zwar nach an sich bekannten kethoden zur Trennung analoger taare bekannter isomerer irrostansäux'ederivate, siehe z.i.iiex'gstroEi et al., loc. cit., Granstrom et al., J. .fciol. Ohem. 24o, 457 (1S65) und 3-reen et al., J. Lipid research 5, 117 (I^c4). Speziell bevorzugte ^rerainethodeii sind die Vex'töilungschromatographie, sov/ohl mit normaler vie mit um.,ekeh^tex* ihase, die px"äpax'atische ^ünnscliichtenchromatogx-aphie una Gegenstromverteilungen.

-.ie Verschiedenen nienylsucstituierten ±GA-artigen Vex-bindun_r;en der xormeln XlX bis XiII v/erden durch saure Dehydratisierung der entsprechenden IGi-Vex-bindungen erhalten, beispielsweise ergibt axe saure V/assex^abspaltung aus 17-thenyljg^-iJi. das 17-1ηβ^1-18,19,2ο-ΐΓχηοΓ-ΙοΑ,..

Die sauren Dehydratisierungen werden nacn an sich bekannten Methoden zur Dehydratisierung bekannter irrostansäuredgr-ivate ausgeführt, siehe z.B. like et al., iroc. Kobel bymposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, lvew *ork, S. 162-163 (1967), und bi-itische Patentschx^ift 1 o97 553. Bevorzugte

BAD ORIGINAL 2:9819/1186

- 52 -

Säuren zur Durchführung dieser Dehydratisierungen sind Alkancarbonsäuren mit 2 Ms 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Hineralsäurelösungen, z.B. Salzsäure, insbesondere in Gegenwart eines löslich machenden Verdünnungsmittels wie z.B. Tetrahydrofuran, sind zur Durchführung dieser sauren Dehydratisierung geeignet, obgleich diese iieagentien auch partielle Hydrolyse einer Estergruppe bewirken können.

Die verschiedenen phenylsubstituierten PGB-artigen Verbindungen der i'ormeln XXIII bis XXVI werden durch basische Dehydratisierung der entsprechenden PGE-Verbindungen erhalten, oder indem man die entsprechende PGA-Verbindung der Formeln XIX bis XXII mit einer Base in Berührung bringt. So ergeben beispielsweise 17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGE. wie auch -PGA. beim Behandeln mit einer Base das 17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGB₁.

Diese basischen Dehydratisierungen und Doppelbindungs-Verschieb-.ngen v/erden »eteh-'an sich bekannter V/eise^-zur Durchführung ähnlicher lueaktionen bekannter Prostansäurederivate/ durchgeführt, siehe z.B. Ber^strom et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963). Als Basen eignen sich Beliebige, de^'iwässrige Lösung einen pil-Vert von mehr als 1o aufweist, bevorzugte Basen sind die ülkalimetallhydroxyde. Als neaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus Wasser und einer zur .bildung eines homogenen ileaktionsgemischs ausreichenden Kenge eines mit Wasser mischbaren Alkanols. Die PGL- oder PGA-Verbindung wird in diesem .ueaktionsinedium gehalten, bis keine weitere PGB-

aus

Verbindung gebildet wird, wasTder charakteristischen UV-Absorption nahe 279 m/U für die PGB-Verbindung ersichtlich.

Das folgende Schema B illustriert die Bildung phenylsubstituierter Dihydro-PG..-Verbindungen der ^ormeln XIV, XVIII,

; ; 9 R19 /118 6

XXII und XXYI durch !Reduktion der entsprechenden PG.,-, PGp- oder 5,6-Dehydro-PGp-Verbindungen. Im obigen Schema besitzen D, Q, R₁, Rp, fu, R*, V und ^r^^J die vorstehend angegebene Bedeutung.

209819/1186

- 34 Schema B

HO ' H

CH-V-COOR,

G=C OH

Diimid

oder
Wasserstoff

Katalysator

■>

HO'

CH-D-GOOR₁

OH I

CH₂CHR₄-C-Q

IU

GH-V-COOR

-Uiimid

oder '

Wasserstoff

Katalysator HO

HO

CH-D-COOR₁

OH I

CH₂CHR₄-C-Q

Diim^id

CH-V-COOR,

C=C

Diimid

CH-D-GOOR₁

OH

CH₉CHR.-C-Q

R₃

209819^1186

Die verschiedenen phenylsubstituierten Dihydro-PG.. -Verbindungen werden durch Deduktion der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der entsprechenden PGi;-, PGF₀^ -, PGi'-, PGA- und PGB-Verbindungen, die eine trans-Doppelbindung in der hydroxylgruppenhaltigen Seitenkette aufweisen, erhalten. In der durch eine Carboxylgruppe terminierten Seitenkette des ungesättigten Ausgangsmaterials kann auch eine cis- oder trans--joppelbindung oder eine acetylenische Bindung vorliegen, die gleichzeitig zur Gruppierung -CHpCKL·- reduaiert wird, beispielsweise erhält man ifihydro-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGü.. durch Deduktion von 17-thenyl-io, 19,2o-trinor-PGiI₁, 17-Phenyl-18,19,2o-trinor-IGE₂ oder 5,6-Dehydro-17-phenyl-18 ,19,2o-trinor-iGJii₂.

i«.edulctionen werden durchgeführt, indem man die ungesättigte JrGIb-, iGI'jji -» PGi'p-, PGA- und PGB-Verbindung nach der allgemeinen Vorschrift von van lamelen et al., J. Am. Chem. Soc. 85, 5726 (1961) mit Diimid umsetzt, siehe auch iieser et al., "i^:opics in ox-ganic Cheraistry", lieinhold Publishing Corp., Kew York, S. 432-434 (1963) und dortiger Xiiteraturnachweis. uie ungesättigte Säure oder der ilster wird mit einem öalz der Azodiameisensäure, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz wie dem Dinatrium- oder iJÜcaliumsalz, in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, vorzugsweise eines niedrigen Alkanols wie Methanol und Äthanol, und vorzugsweise in Abwesenheit wesentlicher Vassermengen vermischt, i'ür jede kehrfachbindung des ungesättigten Ausgangsmaterials wird mindestens 1 koläquivalent des Azodiameisensäuresalzes benötigt. Die resultierende Suspension wird dann gerührt, vorzugsweise unter Ausschluß von Sauerstoff, und das Gemisch wird angesäuert, zweckmäßig mit einer Carbonsäure wie z.±>. essigsäure. Verwendet man ein Ausgangsmaterial, in welchem ^₁ "wasserstoff ist, so dient diese Carboxylverbindung auch

8AD 209819/1186

zum Ansäuern einer äquivalenten foenge des Azodiameisensäuresalzes. Gewöhnlich eignen sich Keaktionstemperaturen zwischen etwa Io und etwa 4o°C« Beim Arbeiten in diesem Temperaturbereich ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb weniger als 24 Stunden beendet. Das gewünschte 1/ihyci.ro-Produkt wird dann in konventioneller weise isoliert, z.B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels mit anschließender Abtrennung anorganischer materialien durch Lösungsmittelextraktion.

Bei phenylsubstituierten ungesättigten PGi--, PGS^ - und PGI Ausgangsmaterialien können die neduktionen zu den entsprechenden phenylsubstituierten iJihydro-PGL.-, Mhydro-tGS' . - und iihydro-tGi¹.. ,,-Verbindungen auch durch katalytische Hydrierung vorgenommen werden. Zu diesem Zweck v/erden Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Kohle als I'räger, bevorzugt. Außerdem wird die Hydrierung vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Methanol, iithanol, üioxan, i.thylacetat oder dgl. vorgenommen. Lie nydrierungsdrucke liegen zwischen etwa Normaldruck bis etwa 3,5 kg pro cm , und xemperaturen zwischen etwa 1o und etwa 1oo C werden bevorzugt. iJie resultierende -uihydro-Verbindung wird aus dem -.ea;:tionsgemisch in konventiüneller «veise icoliert, beispielsv/eise unter -ontfernen des Katalysators aurch Abfiltrieren oder Zentrifugieren, mit anschließendem Abdunsten des Lösungsmittels.

j/henylsubsxituierte PGj^p-Verbindungen, bei welchen die Konlenstoff-Konlenstoff-i/oppelbindung in der durch eine Carboxylgruppe terminierten Seitenkette in cis-iLonfiguration vorliegt, werden nach einer Methode durch Reduktion der entsprechenden 5,6-iiehydro-PGp-Verbindungen hergestellt, d.h. solcher Verbindungen, die eine Dreifachbindun_u' anstelle der doppelbindung bosilsen, .,ei dieser aethode können beliebige

9 R 1 9 / 1 1 8 8

tionsmittel eingesetzt werden, die zur reduktion einer Acetylenbindung unter Bildung einer cis-Äthylenbindung "bekanntlich befähigt sind. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Diimid oder Wasserstoff und ein Katalysator, z.B. 5/'° Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin, siehe Pieser et al., "Reagents for Organics Synthesis," S. 566-567, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Diese phenylsubstituierten cis-Yerbindungen vom Typus PGp können auch nach der nachstehend beschriebenen Methode erhalten werden.

Das Schema C zeigt eine üeaktionsfolge, durch welche die phenylsubstituierten PGE-Verbindungen der ^xormeln XI bis XIII mit Ausnahme solcher, bei denen R. Wasserstoff ist, und die phenylsubstituierten PGA-Verbindungen der i'ormeln XIX bis XXI, mit Ausnahme solcher, bei denen R... Wasserstoff ist, hergestellt werden können. Im Schema G besitzen Q, Rp, R~, R- und V die obige Bedeutung,

^(T1)

wobei T¹ die gleiche Bedeutung besitzt wie T mit der Ausnahme, daß Rq nicht Wasserstoff ist. R.. entspricht der Definition von R. mit der Abweichung, daß R₁ kein Wasserstoff sein kann, ^₁₁ und R₁₂ stellen Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen dar, R₁ ~ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und r>j bezeichnet die Bindung des Rests -OHR₂-Y-GUuR₁₀ an den Gyclopentanring in öl- oder ß-Konfiguration, und λχο- oder kndo-Konfiguration hinsichtlich des an den Cyclopropanring gebundenen Rests.

9819/1186

- 38 -Schema C

XXIX

XXX

CH-V-COOR

1o

R₁₃O₂SO

CR.-CR^Q»

I⁴I³

XXXII

XXXIII

CH-V-COÖR

ι*.

OH OH

XXXI

ι²

CH-T-CObE

C-C -<^R4

OH Q

XXXIV

CH-V-COOR

LJR₄-CR₅Q¹ HO

XXXV

209819/1188

Schema D

CH-Z-GoO.i

GIi₄=CK₅Q

ο Ι

CH-Z-GoOjk.

I¹I

BAD

Schema D zeigt eine iteaktionsfolge, durch welche die phenyl-, substituierten PGE.-Verbindungen der formel XI, die phenylsubstituierten 5,S-Lehydro-PG-Eg-Yerbindungen ^der formel XIII, die phenylsubstituierten PGA₁-Verbindungen der formel XIX und die phenylsubstituierten 5,6-Dehydro-PGA₂-Verbindungen der Formel XXI wahlweise hergestellt werden können. In diesem Schema besitzen Q, Q¹, Rp, R,, R., R. und Ii.,., die vorstehend angegebene Bedeutung, Z ist D oder -CSC-A- und ^j bezeichnet die Bindung des Rests -CHRg-Z-CüOR. an den Cyclopentanring in <X- oder ß-Konfiguration, und i-xo- oder ioido-Konfiguration hinsichtlich des an den Cyclopentanring gebundenen xiests.

Γ Bezüglich der ileaktionsfolgen der Schemata C und D sei brachtet, daß die vom Glycol 34 XXXI in Schema C ausgehenden reaktionen den reaktionen mit dem Ausgangsmaterial XXXVII in Schema D ähnlich sind. Der einzige Unterschied besteht in der definition der zweiwertigen Reste V (Schema C) und Z (Schema I)). Y umfaßt gesättigte, eis- und trans-äthylenisch ungesättigte und acetylenische zweiwertige xieste. Z hingegen ist auf gesättigte und acetylenisch ungesättigte zweiwertige Reste gemäß V beschränkt. D.h. mit anderen "Worten, daß die phenylsubstituierten PGii-indprodukte der Formel XXXIII (Schema C) Verbindungen der iormeln XI bis XIII umfassen. i>ie phenylsubstituierten PGA-Verbindungen der Formel XXXlV

\ (Schema I)) umfassen Verbindungen der Formeln XIX bis XXI.

Andererseits umfassen die phenylsubstituierten PGü-'Lndprodukte der formel XXXIX (Schema D) nur Verbindungen der Formeln XI und XIII, und die phenylsubstituierten PGA-Produkte der Formel XL (Schema D) umfassen nur Verbindungen der Formeln XIX und XXI.

Ein acetylenisch ungesättigtes Zwischenprodukt der Formeln XXX, XXXI oder XXXVII wird durch stufenweise Reduktion in die Gis*· oder trans-äthylenisch ungesättigten Zwischenprodukte

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der Formeln XXX oder XXXI überführt , und ein acetylenisch ungesättigtes Zwischenprodukt der Formeln XXX, XXXI oder XXXVII oder ein eis- oder trans-äthylenisch ungesättigtes Zwischenprodukt der Formeln XXX oder XXXI kann durch Reduktion in das entsprechende gesättigte Zwischenprodukt der Formeln XXX, XXXI oder XXXVII überführt werden.

Das folgende Schema E zeigt eine Reaktionsfolge, durch welche das bicyclische Keton-Ketal der Formel XXIX gemäß Schema G und das bicyclische Keton-Olefin der Formel XXVII gemäß Schema D erhalten werden kann. In Schema ϋί "besitzen Q, R-,, R.., R^-j, R^p ^³¹¹^ ^^J ^^e °^ig^e Bedeutung, 0 bezeichnet die Phenylgruppe und THP bezeichnet den Tetrahydropyranylrest.

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Schema ii

OTHP

R,

C=O

XLII

S/

über mehrere Stufen

₄=CR₃Q

CH₄-CR₅Q OH OH

CR.-CR_xQ ,4,3

⁰V⁰

₁₁

XXVII

XXVIII XXIX

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Das bicyclische Keton-Olefin XXVII existiert in vier isomeren formen, mit j^xo- und J-ndo-i^onfiguration hinsichtlich der bindung des .^ests -CIi^=CR-Q, und eis- und trans-Anordnung hinsichtlich der Doppelbindung. Erfindungsgemäß kann jedes einzelne dieser Isomeren, oder können verschiedene Gemische davon verwendet werden, wobei man im v/e sent liehen das gleiche phenylsubstituierte "PGL- oder IGA-Bnöproduktgemisch erhält.

Das Verfahren zur Herstellung der ^xo- oder des Bicyclo-Keton-olefins XXVII ist bekannt. Bezüglich der iiXO-Verbindun^ sei auf die belgische Patentschrift 7o2 477 (siehei'armdoc Complete specifications, Bd. 714, ^r. 3o 9o5, b, 313» 1^.3.19Ob) verwiesen. Die Bndo-Verbindung ist in der DOS 1 S37 912 beschrieben (siehe JtTariüdoc Complete Specifications, L-d. 14, Hr. 6869 λ, Mache j\5, 18.3. 197ο).

Die belgische Patentschrift 7o2 477 führt folgende ^eaktionsfolge zur verstellung des Xixo-Ketons XXVII an: die hydroxylgruppe von 3-Oyclopentenol wird geschützt, beispielsweise durch eine u!etrahydropyranylgruppe. Dann wird ein Diazoessigester an die Doppelbindung addiert, wobei man ein ixo-Lndoüemisch eines Bicyclo-^""*3.1.0,7-h.exans erhält, welches in 3-Stellung durch die geschützte Hydroxylgruppe und in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Das iiXO-jindo-Jemisch wird mit einer Base behandelt, um das jindo-Isomer im Gemisch zu isomerisieren unter -oildung von weiterem üxö-Isomer. Dann wird die Carboxylatestergruppe in ü-Stellung in eine;r Aldehyd- oder ketogruppe ¹^

überführt, in welcher it, die obige Bedeutung L? ^Ά ° ^er besitzt. Dann wird die -Aldehyd- oder Ketogruppe naeh der Kittig-iteaktion umgewandelt in einen nest der ^ormel Q, der in üxo-Konfiguration zur bieyclischen ning-

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struktur vorliegt, !»arm wird die Scautzgrüppe entfernt unter

wird xiegenerierung der 3-iiydroxygruppe, die anschließend oxydiert^ z.L·. mit Jones-iteagens, d.h. Chromsäure (vgl» J. Cilienu ooc. 39 11946) )_f wobei man das Kxo-iieton jQCYII erhält.

i.iie '.Trennung der cis-.^xo- und trans-^.xo-Isomeren von jG-l v/ix^d in der "belgischen latent schrift 7o2 47 Ί "bescnriefeen, «.ie "bereits erwähnt, ist diese -xreimtaig gevröhnlieh jedocii nicht nötig, da das eis-trans-ü-emiseh als ii.usgangsmatex'ial der nächsten Yeri'ahrensstufe "braucnbar ist.

W Das Vex-iahren dex- "belgischen Patentschrift 7o2 477 zur ij.er—

stellung der LxQ-xOria des ^icycloketons i-LXVII verwendet alc Zwisc^ienpi'Odukt aie iixo-iorm eines -icyclo-^ 5·1 .ü7"-hexans, welches in 3-otellung aurch eine geschützte Hydroxylgruppe, Ζ.Ϊ. eine ±^!etraliydropyranyloxygruppe, und in b-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Verwendet man anstelle dieses -..xo-MsehGnprodukts die entsprechende x,ndo-Vei'"bindung, so führt das Verfahren der Hüb 1 937 912 zur jindo-iorm des Bicycloketons XXVII. I-ie zu verwendende ^ndo-Verbindung besitzt folgende

2 0 9 8 19/1188

Die Verbindung XLIII wird erhalten, indem man den lindo-Mcyclo-Z~3.1 .C/7-liex-2-en-6-carl)onsä-ure-methylester mit Diboran umsetzt in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther. Diese fteaktion ist an sich bekannt, und im vorliegenden EaIl erhält man danach den indo-bicyclo-/~~3.1.07-hexan-3-ol-6-carbonsäure-methylester, der anschließend in Gegenwart einer katalytischen Menge POCl^ mit Dihydropyran umgesetzt wird, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. "Diese wird dann wie in der DOS 1 937 912 beschrieben zur Herstellung der ündo-i'orm des Bicycloketons XXVII eingesetzt.

Wie im !'all der Exo-Verbindung XXVII führt dieses Verfahren zu einem Gemisch aus ündo-cis- und Kndo-trans-Verbindungen. Mese v/erden wie im I'all der Trennung der Exo-cis- und Bxotrans-Verbindungen XXVII beschrieben getrennt. Gewöhnlich ist eine solche Trennung jedoch nicht erforderlich, da, wie bereits erwähnt, das cis-trans-Gemisch in der nächsten Verfahrensstufe verwendet werden kann.

Zur Durchführung derVerfahren der genannten belgischen Patentschrift und der genannten üffenlegungsschrift sind bestimmte organische Halogenide, z.B. Chloride und Bromide, erforderlich zur Herstellung der l/ittig-üeagentien, die zur Bildung des .ttests -CR.=CR~Q des Bicycloketons XXVII eingesetzt werden. Diese organischen Chloride und Bromide der Formeln R, und IU sind bekannt oder können nach be-

Q-CHCl Q-CH-BR
kannten Methoden erhalten werde.

Die Zugänglichkeit dieser organischen Chloride und Bromide wird an folgendem Beispiel illustriert: Angestrebt werden die phenylsubstituierten PGE-artigen Verbindungen.der obigen Formeln XI bis XIV, worin G+Hpt ^eine Valenzbindung oder einen

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Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, v/elcher durch 0, 1 oder 2 i'luoratome substituiert sein kann, wobei 1 "bis 7 Kohlenstoffatome zwischen dem xiest -CiwüH- und dem Pheriylring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder -uiiq, worin ICq Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydropyranyl ist, und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten I¹ von Alkyl verschieden sind, worin ferner Pw wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Me zur Herstellung dieser Verbindungen erforderlichen nalogenide werden, falls nicht im nandel erhältlich, zweckmäßig durch Umsetzung des entsprechenden primären Alkohols der Formel

oder eines sekundären Alkohols der Formel

mit PCI,, PBr·*, HBr oder einen beliebigen anderen, für diesen Zweck brauchbaren rialogenierungsmittel umgesetzt.

Einige leicht zugängliche Halogenide, bei welchen fL· "wasserstoff ist und s, T und t die obige Bedeutung besitzen, sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. Bei der Verbindung Nr. 1 handelt es sich um o<-Chlortoluol oder Benzylchlorid, Verbindung Nr. 8 ist 1-Brom-3-phenylpropan oder 3-Brompropylbenzol, und Verbindung Nr. 63 ist z.B. das 1-(3-Brompropyl)-2,4,5-trimethy!benzol.

0 9 8 19/1186

tabelle I

der formel nal-Ciip-C. Hp.-/'

i'.T

Mal

1	υ	—	ο
2	ο	-	0
'j	ο	-	ο
4	O	-	1
VJl	O	-	1
C	0	-	1
7	0	-	2
β	0	-	2
9	0	-	2
1ο	0	-	5
11	0	-	5
12	O	-	5
15	O	-	4
14	1	2-CH5	0
15	1	2-C2H5	ο
16	1	4-G2H5	0
17	1	2-CF5	0
16	1	4-UCH5	0
19	1	5-CH5	G
2ο	1	4-CH5	O
21	1	4-C5H11	0
22	1	4-Cl	O
25	1	2-CP5	O
24	1	3-CF3	0
25	1	4-CH5	O
26	1	4-ρ	1

Cl UT

Ul Lr

01 01 Br Cl Cl Cl Cl 01 01 Br 3r 3r Br Br Er

Cl

209819/1186

- 48 Tabelle I (Fortsetzung·)

Hr. s I

27	\	3-Cl	t
28	\	4-Cl	1
29	1	4-Ε	2
3ο	1	2-Cl	2
31	1	3-Cl	2
32	1	4-Cl	3
33	1	4-Ρ	4
34	1	2-Cl	0
35	2	/2-CH3 U-CH5	0
36	2	tot<" WW O O CM LT\	0
37	2	(6-CH3	0
38	2	ί 3-CH 14-CH5	b
39	2	(2-CH3
			0
4ο	2	to t< WW OO cm in	0
41	2	j f2-CH3 I6-CH5	0
42-	2	(ll^tyl	0
43	2	J3-CH3	0
U	2	(2-CH-

Br Br Br Br Br Br Br Br Cl

Cl Cl Cl Cl

Br Br Br Br Br

2C9819/11 SS

I {!Fortsetzung)

Sr. β " * t Hal

45 2 Γ 3-GCH₅ ο Cl

t 4-OCH|

46 2 ^Γ ^.-οπττ_ ο Cl

47 2 Γ 3-0CH, ο Br

%5-OCH^

48 2 f²-^GH^ ^{1 G1}

1 4-CH^

49 2 Γ²-°^Η3 ^{1 Br}

X4-CH^

5ο 2 Γ 3-CH 1 Br

1 4-CH|.

51 2 j 3-OCH₅ 1 Br

52 2 [3-OCH 1 Br

I5-OGH^

53 2 j 3-OCH 1 I

j 4-OGH|

54 2 ( 3-OCH₅ 2 Br

55 2 I 3-OGH, 2 Br

56 2 (3-0CH₅ 4 Br

5-OCH₅

57 3 , 2-CH₅ ο Gl

' 4-CH|

2-GH, ο Cl

186

- 5ο Tabelle I (Fortsetzung)

Nr. s T t Hal

59 3 f⁴~^CH3 ° ^G1

(5-OCH₃

60 3 Γ 2-CH₅ ο Br

(.6-CH₃ ⁵

61 3 [ 2-CH, ο Br

62 3 I 2-CH, ο Br

63 3 ι 2-CH,, 2 Br

Jr = verzweigt ^CH-At

iinige leicht zugängliche Halogenide, "bei denen R₃ einen Alkylrest ist, sind der folgenden Tabelle II zu entnehmen. Verbindung Nr. 1 von Tabelle II ist beispielsweise das 1-Chloräthyl-benzol, Verbindung Nr. 13 ist das 4-(2-Brompropyl)-o-xylol oder 1-(2-Brompropyl)-3-methyl-4-methylbenzol,

2 ü 9 8 1 9 / 1 1 8 G

Tabelle II

Zwischenprodukte der ^'

O O O O O O O

1 1 1 1

2 2

CH,

4-C₂H₅ 4-jj¹

4-Gl

3-Cii, 4-CH|

3-OCH,

{I:

2-OCrI, 6-OCH:

OH

CH₅
O₂H₅

CH₅

CH₅

C₂H₅

C₂H₅

GH,

CH

CH-

O
O
O
O

1
1
1
2
ο

O
O
O

'Br Br

Andere Halogenid-Zwischenprodukte der allgemeinen formel p3 ' (I).

HaI-C-C₊H

I t

können aus den primären oder

sekundären Alkoholen wie oben beschrieben hergestellt werden, uiese Alkohole werden im allgemeinen aus den entsprechenden Carbonsäuren gebildet. Dabei werden die substituierten Benzoe·

2^f9819/1186

säuren selektiv zu den entsprechenden üenzylalkoholen reduziert, wobei man ein Hydrid verwendet, z.ß. Watriumborhydrid/Aluminiumchlorid in jjiglyme, !Diboran in i'etrahydrofuran, Aluminiumhydrid in tetrahydrofuran oder dgl. ^ie sekundären Alkohole, bei welchen λ, ein Alkylrest ist, v/erden hergestellt, indem man die Uarboxylgruppe der entsprechenaen Carbonsäure der

j-ioOC-G,ii₂. -( ) in bekannter Weise zu einer Ketogruppe umwandelt, beispielsweise mit dem Acylchlorid und einer Jjialkylcadmiumverbindung. Die iieduktion des Ketons mit l\atriumborhydrid ergibt dann den sekundären AlMiol der iormel

¹^s

iiyai'oxyl^ruppen am aromatischen rLing werden zv/eckmäßig während niesen "umsetzungen geschützt, indem man mit .uihydropyran den ent sprechenden ϊβ-urahyaropyranyläther bildet, aus dom durch mildjsaure nyarolyse in an sich bekannter ,.'eise die hydroxylgruppe regeneriei't werden kann.

1st die aruppe C-k-o+ ^urch «tie- 1 oder 2. i'luoratome substituiert, so gibt es mehrere Möglichkeiten zur herstellung der entsprechenden !zwischenprodukte. ide Alkohole, beispielsweise ß-x luor-phenäthylalkohol, .i-i'luor-Of* -methyl-pnenäthylalkohol, £-1 luor- (χ ,Ib-dimethyl-phenäthylalkonol oder d_;l. weraen mit iCl^, i-br oaer r.ir unter Bildung des ^.alogenias umgesetzt, ferner kann man eine UarDoncäure, die in aor i^ette ein ivoiileiistofiatom v/enige:· als das gewünschte ,alogenid auiVeist, s.jj. α ie VerbiijQung 0 . ^ ^" 's , in v/elcher

.10-S-(OH₂) Υ/ -*y

'.. = t-1, nach vejveniedenen i-.ethouon in das 2,2-.Jii"luorhalo;_:e-

q /', 1 f?

nid umwandeln. vie freie Carboxylgruppe wird zunächst mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt, dann über das Mitril in die CX -Retosäure. Ide Carboxylgruppe wird mit !Diboran zum Alkohol reduziert und dann in das .χ-keto-nalogenid überführt. Schließlich erfolgt Umsetzung der Keto-Gruppe mit Schwefeltetrafluorid, wobei man die Verbindung

HaI-CH₀-CF₀-(CH₀) -U ^ erhält. Bezüglich der

Umsetzungen mit Schwefeltetrafluorid sei auf die U.S. Patentschrift 3 211 723 und J. Urg. Chem. 27, 3164 (1962) verwiesen,

Wie bereits erwähnt, stellen die Verbindungen der x¹'ormeln XII bis XXVI mit einem Of-i'luorsubstituenten an dem zum Hyuroxylsubstituierten Kohlenstoffatom (0-15 in PGi₁) benachbarten Kohlenstoffatom bevorzugte Ausführungsförmen gemäß vorliegender Erfindung dar. Die zur Herstellung dieser Konofluorverbindungen benötigten jücycloketone der .formel XXVII werden zv/eckmäßig hergestellt, indem man entweder einen der oben erwähnten aJicycloaldehyde (Lxo- oder indo-jj'orm) mit einem V/ittig-iieagens umsetzt, welches aus O^l·-(Ch₉) „-CO-0H₉-£r und i'riphenylphosphin hergestellt v/orden ist. i*ie Aldehydgruppe wird dabei in den Kest der J-'ormel _r,- _na M

überführt, jjas resultierende ungesättigte Keton wird zur entsprechenden -CH=CH-CH-(CH₉)„.-CgH,--Verbindung reduziert, dann v/ird die Hydroxylgruppe dieses itests in an sich bekannter weise durch j'luor ersetzt, beispielsweise direkt durch Umsetzung mit 2-Chlor-1,1,2-trifluortriäthylamin oder indirekt, beispielsweise indem man aie Hydroxylgruppe in einen Tosyloxy- oder l^esyloxyrest überführt und dann mit wasserfreiem KaliuKjfluorid in i^iätir/lenglycol umsetzt.

urnwanolun;· des bicycliochen i⁽..eton-ülelins XaVII in das •Glycol XXViII erfolgt durch Umsetzung mit einem iiydi'oxyliei'ungs mittel. ir/droxyiieL-urifjaruitfcel und Verfahren zu ihrer Anwendung

bad

ή a 1 π /11 8 6

sind bekannt, siehe z.B. G-unstone, Advances in Organic Chemistry Hd. 1, S. 1o3-147, Interscience Jrublishex"s, ±jew York, i;.Y. (196o). i-.an erhält verscniedene isomere Glycole, in Abnäri^i_t;-keit von Faktoren wie dem Vorliegen des olefins XZVlI in eis- oder trans- und in indo- oder ^xo-zorm, und in Abhängigkeit von de..- Verwendung eines eis- oder trans-nyäroxylierungsmittels. !Das .ündo-cis-Olefin XXViI liefert ein Gemisch aus zwei isomeren Jix-ythroglycolen der "ormel XXVlII bei Verwendung eines cis-hydroxylierungsmittels, z.jj. Osmiumtetroxyd. Das j^ndo-trans-olefin XXVIl ergibt ein ähnliches Gemisch der gleichen beiden ji-rythroglycole bei Verwendung eines trans-hyäroxylierungsmittels, z.B. ^:..asserstofxperoxyd. !Die naido-cis-Olef ine und die ^ndo-trans-ulefine XXVxI ergeben ähnliche G-emische der beiden l'hreo-u-lycol-Isomeren bei Verwendung eines trans- bzw. cis-nydroxylierungsmittej-s. ^iese verscniedenen C-lycolgemische werden in die x^inzelisomeren aurch Cnromatographieren mit bilikagel zerlegt. i»ie Trennung ist gewöhnlich jex>on nicht erforderlich, aa jedes isomere öirythroglycol und jedes isoliere 'xhreoglycol als Zwischenprodukt gemäß vorliegender Erfindung brauchbar ist. (verstellung der Endprodukte XXXIII und XjGlIV gemäß ochema C und dann nach den Schemata α und r> verstellung weiterer erfindungsgemäßer Endprodukte). iJie Verschiedenen isomeren G-lycolgemische der i'ormel XXVxII, die aus den verschiednen isomeren Olefinen der rönne1 XXViI gebildet werden, sind somit für cie vorliegenden Zwecke brauchbar.

unr./andlung des ulycols der J-'ormel X^VIIl in das cyclische

der i-ormel XXIX ■v.bchema θ) erfolgt, indem man das Glycol mit einem .uialkylketon der -formel κ. .-Ou-^i.,, umsetzt, in welcher ±ί*. und κ._? Alkylreste mit 1 bis 4 i>-ühlens oof!atomen darstellen, uie umsetaun·; erfolr.t in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielweise Kaliumbisulfat oder 7o.'if;e \vässri;;e Tefchlorsüixre. x,mpft!hleris\/orb ist ein ;;roi.er Uber-

BAD ORIGINAL

1 q/1 1 8 6

scnuß an ^eton und axe Abwesenheit von ",/asser. Als Beispiele für ge<.-i_tlnete λ/ialkylketone seien genannt: Aceton, κ ethylätnylXeton, Jiät^;iylketon, Lethylpropylketon und dgl. Aceton wird bei aisser Umsetzung bevorzugt.

κ. emü;* ocheiaa 0 wird aas cyclische Ketal XXIX durch Alkylierung mit eineia j^lkylierungsmittel der ^x'ormel R₅

iia - li- - v, K^₀

in das cyclische Ketal XXX überführt. In vorstellender -formel besitzen >__o, ü... und V aie obige Bedeutung, und rial ist Chlor, rrom oder Jod. Analog wird gemäß öenema L das Olefin X^ViI durch Alkylierung mit einem Alkylierun .smittel der iormel ^₂ iⁿ °-^as olefin XXXVl überfünrt.

ljur ümwanalung uer Verbindungen XXIX in XXX und XXVlI in ^.,X/I kennen beliebige ^lkylierungsverfahren zur Alkylierung cyclibcner ketone mit ^lkylnalo_L eniden und /lalo-renalkancarbonsäureestern eingesetzt werden, siehe z.L·. aie Verfahren der bel.jischeii xatentsciirifx 7o£ 477.

.iei diesen ^lkylierungen ist das halogen vorzugsweise oder Jod. Lei der Alkylierung sind übliche Älicyliei-un^sbasen, z. . ji.lkalin:otc.llalkoxyae, ülXalimetallarnide und Alkalimetallhydrice brauchbar. revorzti;;t v/erden die Alkalimetallalkoxyde, insbesonaere aie terx.~ü.lkoxyde. bevorzugte ülkalimexalle sind „axrium raia ^aiium, und besonders bevorzu-jt \.ird Xelium-'üert.-üUTOxyd. .ils Verdünnungsmittel bevorzugt man bei dieser -iilr-vlj erun.v ietralivdrofuran und 1 , c-^inetnoxyätiian. Verfahren :;ur .-.erstelluu; una Isolierung der .,"ewünschten Ver .indungen uer i'ormol:; ^.λ und XXXVI sind dein iachn;ann im übrigen go-

"■ -5 / 1 ' ■

Die obigen Alkylierungen erzeugen Gemische aus O(- und ß-Alkylierungsprodukten, d.h. ein Gemisch aus Verbindungen der

Formel χΧλ, bei denen der riest -CmLp-V-UUUR. zum i'eil in (^-Konfiguration, zum i^;eil in ^-Konfiguration gebunden ist. Analog erhält man ein Gemisch aus Produkten der Formel XXXVI, wobei der Rest -GHKp-Z-CuuR, sowohl in q(- wie in ß-Konfiguration geb^unden ist. Arbeitet man mit etwa 1 equivalent Läse pro Äquivalent der Verbindung XXVII oder XXIX, so überwiegt gewöhnlich die OC-Konfiguration. Bei Verwendung eines Lasenüberschußes und langer Reaktionszeiten v/erden gewöhnlich größere kengen an ß-Frodukten gebildet, xiie Ge-. . mische aus OC- und ß-Isomeren v/erden in dieser Verfahrensstufe r oder einer späteren btufe der Verfahren gemäß üchema C und L¹ getrennt, "vorzugsweise v/ird diese i'rennung durch Ghromatographieren an üilikagel durchgeführt.

ivie zur durchführung der obigen Alkylierungen erforderlichen Alkylierungsmittel, d.h. Vex'bindungen der -cormeln

itp ii-p

iial-Gii-v-GUUi.. und HaI-GH-Z-GUUK_{1 Q}

v/erden in an sich bekannter ",/eise iier/^estellt.

Ls gibt vier Ve^uindungsgruppen, die unter diese zwei Arten von Alkylierungsmitteln fallen. Alkylierungsmittel der

Formel R₀ ,. _ir , . , , „ ..

,2 umfassen Verbxndungen der lolgenden

XLIV

XLV

Alkylierungsmittel der J-'ormel nal-Ch-V-CUUii. umfassen die

₁
Formeln:

oben erwähnten Verbindungen der Formeln ÄiilV und XLV, sowie

bad

ferner Verbindungen dor folgenden !forme In:

-_μΗ H
¹^ G=G

HaI-CH" ^ A-GOOR_{1 Q} XLVI

H A-COOit. ή ^ _ , ^ ¹

HaI-CH^ ^G=G ^H

Idese Alkylierungsmittel der Formeln XLIV bis XLVII, z.B. Methyl-tir-j odheptanoat₍ sind dem iiurchschnittsfachmann zugänglich. j>ie Verbindungen der i'ormeln XLIV werden hergestellt, indem man einen nydroxyester der Formeln xiO-CH-li-Cuün. mit einem reagens wie z.B. FBSt^,, Pffi^, HBr oder H3 umsetzt. Ferner kann man eine Verbindung der formel itp

HaI-CH-Jj-GH₂OH

mit Jones-iieagens zur Carbonsäure oxydieren und diese unter Bildung des Xi₁ -esters verestern. Uie Verb XLV v/erden aus einer Verbindung der formel

Bildung des Xi₁ -esters verestern. Uie Verbindungen der i'ormel

hal-CH-CsC-A-GngüH

durch Oxydation zur üäure und Veresterung dieser Säure erhalten.

Jvie iilkylierungsmictel mit äthylenischer eis- oder trans- -,lijywiii-, ufji- ^oj.-meln XLVI und XLVIII werden durch eis- oder -.s:·-;.!·.;:- oau-ction eines acetylenischen Zwischenpx'odukts er-.v;.ivf;.'., w.l v/dienern beide ahnden der Acetylenbindung substi- *,'>i^f;.-", v,\.u'\ _t z.i.. lir, worauf umwandlung ä^r

jiil-Ou-fJsG-A-CHgÜH

^au/'ft *i.'i <i'x..n '/,Ulli l.iilfji: erfolgt.

i'ü/· 'ii'iiif; ^f;i ;j-.'.eduKtioiion der acetylenischen Bindungen empfiehlt es ölen, ..afjooratoff plurj einen Katalysator zu verwenden,

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v/elcher die hydrierung von -C=C- nur Ms CiS-CH=CH- katalysiert. Derartige Katalysatoren sind bekannt, siehe z.B. dieser et al., "xieagents for Organic Syntheses", S. 566-567, John "iley ώ Sons, Inc., Sew York, w.Y. (1967). -in geeigneter Katalysator ist Palladium (5λ>) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin als Verdünnungsmittel. "Jeitere, zur Umwandlung acetylenischer Bindungen in cis-äthylenische Bindungen geeignete n.eagentien sind Bis-3-methyl-2-butylboran (Disiamylboran) und Diisobutylaluminiumhydrid.

tür trans-reeduktionen der Äcetylen-Bindung verwendet man zweckmäßig Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak oder ein flüssiges Alkylamin, z.B. iithylamin. Liegt in der zu reduzierenden äcetylenischen Verbindung der ivest nü-CH_o-G=C-vor, so erhält man bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid eine trans-neduktion der Dreifachbindung. Solche trans-xieduktionen sind an sich bekannt, siehe z.B. i'ieser et al., loc. cit., b. 577, 592-594 und 6o5 und J. Am. Chem. Loc. 85, 622 (1963).

Gemäß Schema C wird nach der Alkylierung das cyclische Ketal XXX in das Glycol XXXI überführt aurch Umsetzung mit einer üätire, deren pK-V<ert kleiner als 5 ist. Geeignete Säuren und Verfahren zur Hydrolyse cyclischer Ketale unter Bildung von Glycolen sind bekannt. Geeignete Säuren sind Ameisensäure, Salzsäure und Borsäure. Als Verdünnungsmittel dieser reaktion werden l'etrahydrofuran und ß-hethoxjräthanol bevorzugt.

Gemäß Schema D wird nach der Alkylierung das Olefin XXaVI zum Glycol XXXVII hydroxyliert. Der zweiwertige Rest Z umfaßt wie bereits erwähnt die Gruppierungen -D- und -C=C-A-, worin A und D die obige Bedeutung besitzen. Ist Z ein itest -D-, beispielsweise ein Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,

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so wira die Hydroxylierung der Verbindung XXXVI wie vorstehend am Beispiel der Hydroxylierung des Olefins XXVII unter Bildung des Glycols XXVIII "beschrieben durchgeführt, d.h. mit einem der aus Gunstone, loc. cit. bekannten ^eagentien. Ist Z ein nest der ^ormel-C=C-A-, so erfolgt mit einigen, von Guiffcone vorgeschlagenen keagentien ein Angriff der Acetylenbindung wie auch der Äthylenbindung des Olefins XXVl. Hiex" bevorzugt man daher die Verwendung eines Hydroxylierungsmittels, welches bevorzugt die Äthylenbindung an-, greift, i/ie hydroxylierung dieser acetylenischen Olefine der j?ormel X.LX.VI erfolgt daher mit organiscnen Persäuren, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperben oesäure, siehe Gunstone, Loc. cit., S. 124-13o.

wie bei der Hydroxylierung der nicht-alkylierten Olefine XXV. I unter Bildung der Glycole XXVIII erhält man auch bei Hydroxylierung der alkylierten olefine der Formel XXXVI verschiedene isomere Glycole. Das jeweils gebildete Glycol oder Glycolgemisch hänjt ab davon, ob das Olefin XXXVI eis- oder trans- und i^ndo- oder Lxo-konfiguration aufweisen und ob eine öisodei' trans-jtiyaroxylierung vorgenommen wird. Sämtliche Isomeren der -L-'ormel XXXVI sind jedoch Lrythro- und Threo-Glycole, und die verschiednen Glycolgemische eignen sich als Zv/ischencrodukte der Verfahrensstufen gemäß Schema I) sur nex'stellung der Endprodukte der Formeln. XXXIX und XL, und dann nach den Schemata A und B zur Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Lndprodukte. Die l'rennung in die einzelnen isomeren Glycole der -cormel XXXVI ist daher vor weiteren Synthesestufen gewöhnlich nicht erforderlich, falls erwünscht kann sie durch Chromatographieren an bilikagel vorgenommen werden.

Gemäß den Schemata C und D werden Bis-alkansulfonsäureester der i'ormej-n XXXIl und XXXVIII' hergestellt durch Umsetzen der

■-•319/1186

- 6ο -

G-lycole XXXI und XXXVII mit einem Alkansulfonylchlorid oder -bromid oder mit einem Alkansulf onsäureanhydrid, wo "bei die Alkylreste jeweils 1 "bis 5 Kohlenstoff atome aufweisen. Alkansulfonylchloride werden zu dieser Umsetzung bevorzugt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base zur Neutralisierung der als Nebenprodukt entstehenden Säure durchgeführt. Besonders geeignete Basen sind tertiäre Amine, z.B. Dimethylanilin oder Pyridin. Iia allgemeinen genügt es, die beiden iveaktionsteilnehmer und die Base einfach zu mischen und das Gemisch mehrere Stunden bei 0 bis 25 C zu belassen. Die Bis-sulfonsäureester der Formeln XXXII und XXXVIII v/erden dann in an sich bekannter Weise isoliert.

Gemäß Schema C werden die Bis-sulfonsäureester XXXII entweder in phenylsubstituierte PGiii-Verbindungen XXXIII oder in phenylsubstituierte PGA-Verbindungen XXXIV überführt. Gemäß Schema L werden die Bis-sulfonsäureester XXXVIII entweder in phenylsubstituierte PG1/-Verbindungen XXXIX oder phenylsubstituierte PGA-Verbindungen XL umgewandelt.

Die Umwandlung der Verbindungen der Formeln XXXII und XXXVIII in die PGIi-Verbindungen der ^'ormeln XXXIII und XXXIX erfolgt, indem man die Bis-ister XXXII und XXXVIII mit Wasser bei . etwa 0 bis etwa 6o G umsetzt. Eine geeignete Reaktionstemperatur zur Herstellung der phenylsubstituierten PGE.-Verbindungen ist 25°C, und bei dieser Temperatur ist die Reaktion innerhalb etwa 5 bis 2o Stunden beendet. Zweckmäßig liegt ein homogenes Reaktionsgemisch vor, was erreicht werden kann durch Zusatz einer ausreichenden Menge eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels, welches nicht an der Reaktion teilnimmt. Ein geeignetes Verdünnungsmittel dieser Art ist Aceton. Das gewünschte Produkt wird durch Abdampfen von überschüssigem Wasser und gegebenenfalls Verdünnungsmittel isoliert. liex· Rückstand enthält ein Gemisch der Isomeren der

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Formeln ΣΣΧΙΙΙ oder XXXIX, die sich in der Konfiguration der Hydroxylgruppe der Seitenkette unterscheiden, die <>£ -(S)- oder ß-(B.)-ständig sein kann. Die Isomeren werden von Mebenprodukten und voneinander durch Chromatographieren an SiIikagel getrennt. Ein gewöhnliches Nebenprodukt ist der Monosulfensäureester der ^ormel XXXV (Schema C) oder XLI (Schema D) Iiie Mono sulfonsäureester werden zu den Bis-sulfonsäureestern der ^ormeln XXXiDI oder XXXYIII in der für die Umwandlung der Glycole XXXI oder XXxVlI in die Bis-Bster XXXII oder

XXXVIII beschriebenen './eise verestert und somit im Kreislauf zurückgeführt, um weiteres Endprodukt der i'ormeln XXXIII uder

XXXIX zu ergehen.

Die Umwandlung der Verbindungen der i'ormeln XXXII und XXXVIII in die PGA-Verbindungen XXXIV und XL erfolgt, indem man die Bis-Ester XXXII und XXXVIII hei 4o his 1oo°C mit einer Kombination aus Wasser, einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-' Wert von 8 bis 12 aufweist, und genügenden Mengen eines inerten, wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels erhitzt unter Bildung eines basischen und im wesentlichen homogenen !Reaktionsgemische Gewöhnlich arbeitet man mit Heaktionszeiten von 1 bis 1o Stunden. Bevorzugte Basen sind die wasserlösliche;^. Salze der Kohlensäure, insbesondere die Alkalimetallbicarbonate, z.B. Natriumbicarbonat. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton. Die Produkte werden wie oben im Zusammenhang mit der Umwandlung der Bis-Ester XXXII und XXXVIII in PGE-Produkte XXXIII und XXXIX beschrieben isoliert und getrennt. Dieselben Monosulfensäureester XXXV und XLI, die bei diesen Umwandlungen als Webenprodukte beobachtet wurden, werden auch bei der Herstellung der PGA-Produkte XXXIV und XL als Nebenprodukte festgestellt.

Bei der Umwandlung der Bis-sulfonsäureester XXXII und XXXVIII

2 0 9 ß 1 9 / 1 1 β 6

in die Endprodukte XXXIII, XXXIV, XXXIX und XL bevorzugt man die Vervrendung der J^is-Mesylester, d.h. der Verbindungen XXXII und XXXVIII, in welchen ιί*₇ eine Kethylgruppe ist.

IKl

Bei den Umwandlungen der Verbindungen XXaII bis XXXIII, XXXIV und XXXV und XXXVIII in XxXIX, XL und XLI gemäß Schemata C und Jj ändert sich die Konfiguration des

,^l2 -iiests bei den Bis-^stern der formel XXXII -CH-V-COOR_{1o R}

ι 2
oder die Konfiguration des -CH-Z-COuR₁ -xiests bei den

* Bis-üstern der iormel XXXVIII nicht. 1st daher beispielsweise in einer Verbindung der ü'ormel XXXII V = -(CHp)₁--,

Q = -(0H₀)^-Ci-Hr- und R₉, R, und R₁ Wasserstoff, so er- d. j Ό z> c-j 4

hält man (ti) und (s)i8-Phenyl-19,2o-dinor-±'Gli₁-ester

; Tj *

(XXXIIl), wenn der nest ,2 ursprünglich

-CH-V-COOR₁ (XXXIl) in0<-Konfiguration gebunden ist, und (κ) und (S)

(XXXIII), wenn

dieser Rest sich in ß-Konfiguration befindet. Ebenso erhält man, wenn in der Verbindung der i'ormel XXXII V = CiS-CH=CH(CH₉),- oder C=C(CH₉),-, Q = -(CH_O)_O-C,-H_K

C. j ά j d. <L D Z)

und R₉, ii, und R. Wasserstoff sind, (κ) und (S)-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂-ester und (R) und (S)-5,6-Dehydro-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₉-ester, falls der

R
Rest ,2 ursprünglich in OC-Konfiguration steht,

-CH-V-COOR₁₀

und die entsprechende:q|8-Iso-verbindungen, wenn sich dieser Rest in ß-Konfiguration befindet, liie gleiche -beibehaltung

der Konfiguration von ,2 tritt ein, wenn Ver-

-CH-V-COOR₁₀

bindungen der -"-'ormeln XXXIV und XXXV gebildet werden, und eine analoge Beibehaltung der konfiguration von

-CH-Z-COOR₁ findet statt, wenn Verbindungen der Formeln

;·^r' η η 1 9 /11 8 6

XXXIX, XL und XLl aus den Ms-Lstern der Formel XXXVIII hergestellt werden.

x)le phenylsubetituierten Pü-iu-Verbindungen der Formeln XXXIII und XXXlX und die phenylsubstituierten PGA-Verbindungen der -t'orrneln XXaIV und XL in den Schemata G und 1) sind sämtlich ü> -Carbonsäureester, in welchen R die obige Bedeutung besitzt. Werden diese PGx.- und PGA-R. jester zur Herstellung anderer phenylsubstituierter prostaglandinartiger Verbindungen gemäß den Schemata A

»a

»wan

und B eingesetzt, so erhält/meistens ebenfalls R -Ester, insbesondere im Fall der phenylsubstituierten PGP-Verbindungen. Bei einigen der oben erwähnten Verwendungszwecke bevorzugt man das Vorliegen der neuen phenylsubstituierten prostaglandinartigen Verbindungen der Formeln XI bis XXVI in ϊοπη der freien Säure oder in balzform, die die freie Säure als Ausgangsmaterial voraussetzt. Die PGF-Ester der Formeln XV bis XVIII und die PGB-Verbindungen der J-'ormeln XXIII bis aXVI werden leicht In üblicher Veise zu den freien Säuren hydrolysiert oder verseift, insbesondere wenn R. (^-J₀) ^ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Methyloder Äthylrest ist.

Die PGE- und PGA-Lster sind andererseits nur schwer zu hydrolysieren oder zu verseifen, ohne daß unerwünschte Strukturveränderungen der gewünschten Säure eintreten. Es gibt daher zwei weitere Verfahren zur Herstellung der freien Säuren der Verbindungen der Formeln XI bis XIV und XIX bis XXII.

Das eine Verfahren ist hauptsächlich auf die Herstellung der freien Säuren aus den entsprechenden Alkylestern mit Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen anwendbar.

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Bei diesem Verfahren wird der PG--Älkylester dem Acylase-iinzymsystem eines Mikroorganismus der Species Subphylum 2 von Phylum III unterworfen, worauf die Isolierung der Säure erfolgt, siehe DOS 1 937 678, I'armdoc Complete Specifications, Bd. 13, Nr. 6863 A, Woche ΐί5, 18.3.197ο.

kin weiteres Verfahren zur Herstellung der freien Säuren der Jbormeln XI bis XIV vom Syp der PGi-Verbindungen und der Formeln XIX bis XXII vom Typ der PGA-Verbindungen besteht in der Behandlung bestimmter Halogenäthylester der Säuren mit metallischem Zink und einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 6 kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure. Bei den nalogenäthylestern handelt es sich um solche, bei denen K. ein in ß-Stellung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierter iithylrest ist. Bevorzugt werden Verbindungen mit dem β,β,β-Trichloräthylrest als Estergruppe. Die bevorzugte physikalische Form des Zinks ist Zinkstaub, l'iischt man den Halogenäthylester mit dem Zinkstaub bei etwa 25°C mehrere stunden lang, so erfolgt gewöhnlich vollständiger ersatz des nalogenäthylrests der Lster der -pormeln XI bis XIV oder XIX bis XXII durch Wasserstoff. Die freie Säure wird dann in an sich bekannter Weise aus dem Keaktionsgemisch isoliert, iiieses Verfahren ist auch auf die Herstellung freier Säuren der Formeln XV bis XVIII vom PGF-Typ und der Formeln XXIIl bis XXVI vom PGB-'X-yp anwendbar.

cyclischen Ketale der Formel XXX und die Olefine der Formel XXXVII, worin R. einen Halogenäthylrest gemäß obiger Deflation darstellt, sind erforderliche Zwischenprodukte bei dieser Verfahrensweise zur herstellung der Endprodukte vom PGL-, PGF-, PGA- und PGB-'l'yp in i'orm der freien Säuren. Diese Halogenäthylester-Zwischenprodukte können durch Alkylie rung des cyclischen Ketals der Formel XXIX (Schema C) oder des Olefins XxViI (Schema D) hergestellt werden, unter Verwen

/ ■·>: ß 1 9 / 1 1 8 6

dung des entsprechenden Alkylierungsmittels der Formel XLIII Ms XLVlI, worin R. einen'Halogenäthylrest gemäß obiger Definition darstellt.

V/eitere Möglichkeiten zur Herstellung der Halogenäthylester-Zwischenprodukte der -t'ormeln XXX und XXXVII gemäß Schemata G und Ii sind: (a) die Deduktion der entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylester im iiahmen der Formeln XXX und XXXVI mit einem Garbonyl-iteduktionsmittel, (b) Verseifung des resultierenden Hydroxy-Esters und (c) Herstellung des gewünschten Keto-Halogenäthylesters durch Oxydation der Hydroxylgruppe zur Ketogruppe und Veresterung der Carboxylgruppe unter Bildung des üestes -CUÜ-Halogenäthyl, siehe Belgische Patentschrift 754 114 und Farmdoc Complete Specifications Nr. 1oo44S, Woche S5, 31.1.1971. Die Halogenäthylester werden hergestellt, indem man die entsprechende Säure mit einem Halogenäthanol, z.B. ß,ß,ß-Trichloräthanol, in Gegenwart eines Carbodiimids,' z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Base, z.B. Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Dichlormethan, mehrere Stunden lang bei etwa 25°C umsetzt, siehe z.B. Pieser et al., "Keagents for Organic Synthesis", S. 231.

«ie bereits erwähnt, führen die Alkylierungen der cyclischen

Ketale XXIX —> XXX (Schema C) und der Olefine XXVII > XXXVI

(Schema D) gewöhnlich zu Gemischen aus s(- und ß-Alkylierungs-

produkten hinsichtlich der Keste ?2 ^2

-OH-V-OOOR₁₀ und -CH-Z-GOOR₁₀

Diese beiden Isomeren ergeben verschiedene Endprodukte, und aus den oi-Alkylierungsprodukten erhält man Verbindungen der PG-Serie, aus den ß-Verbindungen solche der 8-Iso-PG-Serie. V/ird eine Verbindung aus der einen oder anderen dieser Serien bevorzugt, so stehen zwei Methoden zur begünstigten Herstellung

2Ü98 1971186

des bevorzugten Endprodukts zur Verfügung.

. Gemäß der einen Methode v/ird das Endprodukt der Formeln XI "bis XIV isomerisiert. Las CX-Isomer einer Verbindung der Formel XI "bis XIV in ±orm eines Esters oder der freien Säure, oder das entsprechende ß-lsomer, v/ird in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel bei O bis 80⁰C in Gegenwart einer Base gehalten, die dadurch gekennzeichnet ist, daß ihre wässrige Lösung einen pH-Wert unterhalb etwa 1o aufweist, bis eine wesentliche Menge des Ausgangs-Isomeren zum anderen Isomer, d.h. o< zu ß oder ß zu (X , isomerisiert wurde. Pur diesen Zweck bevorzugte Basen sind die Alkalimetallsalze von Carbonsäuren, insbesondere Alkancarbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Natriumacetat. Brauchbare inerte Verdünnungsmittel sind z.B. Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, etwa Äthanol. Bei etwa 25°C benötigt man für diese Umsetzung etwa 1 bis 2o Tage. Offensichtlich bildet sich ein Gleichgewicht aus. Das Gemisch der zwei%ea Isomeren v/ird in bekannter Weise vom iteaktionsgemisch abgetrennt, dann werden die Isomeren ebenfalls in bekannter Weise voneinander getrennt, beispielsweise durch Chromatographieren, Umkristallisieren oder eine;? entsprechendem Kombination solcher Maßnahmen. Das weniger bevorzugte Isomer wird dann erneut der Isomerisierung unterworfen, um weiteres bevorzugtes Isomer zu ergeben. Durch wiederholte Isomerisierungen und Trennungen kann auf diese "Weise praktisch das gesamte weniger bevorzugte Isomer der -L'ormeln XI bis XIV in das bevorzugte Isomer überführt werden.

Die zweite Methode zur begünstigten Herstellung eines bevorzugten Isomeren der Formeln XI bis XIV arbeitet mit einem Keto-Zwischenprodukt der ü'ormeln XXX, XXXI, XXXVI oder XXXVII (Schemata C und D). Die o(- oder ß-Eorm eines dieser Zwischenprodukte wird in ein Gemisch aus beiden Isomeren überführt,

2 0 9 0 19/1186

indem man das Ausgangs-Isomer (^ oder ß) in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in ü-egenwart einer J3ase bei einer Temperatur zwischen ü und 1oo C hält, bis eine wesentliche Menge des Ausgangs-Isomeren zum anderen Isomer isomerisiert v/urde. Mir diesen Zweck- bevorzugte üasen sind die Alkaliinetallamide, Alkalimetallalkoxyde, Alkalimetallhydride und •i'riarylmethyl-alkalimetalle. Besonders bevorzugt werden Alkalimetall-tert.-alkoxyde mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Z.X5. Kalium-tert.-butoxyd. Bei etwa 25°C läuft diese neaktion rasch ab {^ hinute bis mehrere Ständen), offensichtlich bildet sich, ausgehend vom einen oder anderen isomer, ein Gleichgewicht sgemi sch aus beiden Isomeren aus. .Jie im ü-leichgewichtsgemisch vorliegenden Isomeren werden in an sich bekannter Vieise isoliert, dann werden die beiden Isomeren nach

getrennt
bekannten Verfahren,/z.B. durch Chromatographieren. Las weniger bevorzugte Isomer wird dann erneut der Isomerisierung unterworfen, um weitere Mengen des bevorzugten Isomeren zu ergeben. Auf aiese "«eise wird durch wiederholte Isomerisierungen una i'rennungen praktisch die Gesamtmenge des weniger bevorzugten Isomeren in das stärker bevorzugte Isomer überführt. Cyclische Acetal-Ketone der Formel XaX sind bevorzugte Zwiscnenprodukte für diese Isomerisierung.

Aufgrund der bereits erwähnten pharmakologisehen 'Wirkungen werden bestimmte 15-Alkyl-pnenyl-substit.-1-Cd-, PGi''-, PGA- und PG13-Verbinaungen der """ormeln XI bis XXYI, worin iw einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder jitnyl, bedeutet, gegenüber den Verbindungen, bei welchen K^ Wasserstoff ist, bevorzugt.

Die 15-Alkyl-prostaglandin-analoga sind überraschenderv/eise brauchbax'er als die Verbindungen mit einem vvasserstoffatom in 15-Stellung, da sie in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Jaeaktionen wesentlich stärker spezifisch sind

2 G 3 B19/118 6

und eine anhaltendere biologische wirkung zeigen. Aus die sera Grund werden seltenere und geringere i>osen dieser 15-Alkylprostaglandin-Analoga zur Erzielung der gewünschten piiarmakologischen Ergebnisse benötigt.

ubgleich diese 15-Alkyl-Verbindungen nach den Verfahren der Schemata A bis D hergestellt werden, seien bevorzugte Methoden zu ihrer Bildung im folgenden bchema I¹" angeführt.

BAD ORfGIMAL 19/1186

Schema I?

HO

HÜ

(GU-Si-

CH-V-COUH

Ü-C-Q

H OH

j (Oxydation)

CH-V-GOOR

(Silylierung)

₁.

XLVIII

XLIX

LI

LII

OH

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- 7o -

In Schema I¹' bedeutet ü^q einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, während L·, nal, Q, u., K„ und V die obige Bedeutung besitzen. G- bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 iiohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen aurch 1 oder 2 Pluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff at omen substituierten Phenylrest. k., . ist ein liest gemäß der lief ini tion von ii, oder ein SiIyIre st der jrormel -Si-(G)~ , worin G die obige Bedeutung besitzt. Läe verschiedenen Substituenten G eines rcests der ü'orrnel -^i(G)₇. können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann der ^. -Si(G),, ein Trimethylsilyl-, jJimethylphenylsilyl- oder . Methylphenylbenzylsilylrest sein. Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen seien die Keste Methyl, A„hyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-j.ru.tyl genannt, und als Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen die Keste Ben -yl, Hienäthyl, OC-Phenyläthyl, 5-Phenylpropyl, CX-Kaphthy!methyl und 2-(ß-£japhthyl)-ätiiyl. Beispiele für mit 1 oder 2 i'luoratomen, Cnloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-i'luorphenyl-, o-i'olyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Butylpnenyl-, 4-0hlor-2-methylphenyl- und der 2,4-Mchlor-3-methylphenylrest.

In Schema P werden die Endprodukte vom Typ £Gi\. und von den Formeln LI und LII umfaßt.

-Uie optisch aktiven oder racemischen Ausgangsmaterialien der Formel XLVIII, d.h. die phenylsubstituierten PGP₁-, PGP₂-, Iiehydro-PGPp- und JJihydro-PGP.-Verbindungen in der 0( - und ß-Porm und deren Ester, werden gemäß den Methoden vorliegender Beschreibung hergestellt. So werden die racemischen, phenylsubstituierten .Dihydro-PGF.^ - und -PGF.^-Verbindungen und deren Ester durch katalytische Hydrierung der entsprechenden racemischen phenylsubstituierten PGF..^. - oder

209819/1 186

und ϊΰϊ'_1β- oder ±"3i''_n„-Verbindungen erhalten, z.B. in Gegenwart eines Katalysators aus 5",^j Palladium auf Kohle in Äthylacetat-Lösung bei 25°C und einer Atmosphäre "Wasserstoff druck.

i»ie vorstehend beschriebenen bäuren und Lster der i'ormel XLYIlI werden durch Oxydation mit iteagentien wie 2,3-.uichlor-3,6-dicyan-1 , 4-benzochiiion, aktiviertes Langaiidioxyd oder iiickelperoxyd (siehe i'ieser et al. , "iteagents for Organic byntheses¹', S. 215, 637 und 731) in die entsprechenden 15-oxosäuren und -ester der formel XLIX überführt, !uie Oxydation, insbesondere ausgehend von Verbindungen der formel XLVIII, worin ώ und V -CHpGHp- bedeuten, kann ferner in Gegenwart von ^--iydroxy-prostaglandin-dehydrogenase aus Schweinelunge durchgeführt werden (siehe Arkiv for Kemi 25, 293 (1966) ). .Die genannten iteagentien werden in an sich bekannter Weise eingesetzt, siehe z.B. J. M öl. Chem. 239, 4o97 (1964).

Hwiscnenpi-odukte der -rormel XLIX v/erden dann gemäß Schema ¥ nach an sich bekannten Verfahren in die oilylderivate L überführt, siehe z.'ß. xierce, ^l:bilylation of organic Compounds", tierce Chemical Co., nockfoi'd, 111. (196b). Beide Hydroxylgruppen der Zwischenprodukte der ^xormel XLIX werden dabei in -O-Si-(G-)^-i-ieste überführt, worin G die obige Bedeutung besitzt, indem man für diesen Zweck ausreichende Mengendes bilylierungsmittels einsetzt. Ist Ά. im Zwischenprodukt der formel XLIX ein nasserstoffatom, so wird die Carboxylgruppe gleichzeitig in einen liest der lormel -COO-Si-(G)-, überführt, wofür weiteres bilylierungsmittel benötigt wird. Uie letztgenannte Umwandlung wird durch Verwendung von überschüssigem Silylierungsmittel und verlängerter neaktionsseit begünstigt. 1st λ, in der Verbindung der Formel XlIX ein Alkylrest, so wird R.. in formel L ebenfalls ein Alkylrest sein, nie zur Durchführung der obigen umwand-

2 : ;8 1 9 / 1 1 P 6

lungen erforderlichen bilylierungsmittel sind an sich bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. tost, "Silicones and Other organic Silicon Compounds", iteinhold l-ublishing Corp., New York, W.Y. (1949).

iJie ^iIy!verbindungen der ^x'ormel L werden dann in die Endprodukte der Formeln II und LIl überführt, indem man zunächst die bilylverbindung mit einem Grignard-iieagens der Formel K.qWgnal umsetzt, worin K.. „ die obige .bedeutung besitzt und Hai Chlor, Brom oder Jod ist. Bevorzugt wird Brom als Halogen. Die Reaktion erfolgt unter den für Grignardierungen üblichen Bedingungen, wobei man Diäthyläther als Lösungsmittel und gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zur hydrolyse des Grignard-Komplexes einsetzt. !Der resultierende disilylierte oder trisilylierte tertiäre Alkohol wird dann mit Y/asser hydrolysiert zwecks entfernung der oilylgruppen. Vorzugsweise verwendet man hierzu ein Gemisch aus V/asser und einer zur erzielung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden nenge eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. jithanol. jjie uydz'olyse ist gewöhnlich nach 2 bis 6 Std. bei 25 C beendet, vorzugsweise wird in Inertgasatmosphäre, z.ti. in stickstoff oder Argon gearbeitet.

Las uurch die Urignaraierung und iiydrolyse erhaltene Gemisch aus 15ot- und 15ί· -Isomeren wird nach an sich bekannten Verfahren zur irermung von Gemischen aus Irostansäurederivaten getrennt, beisijielsweice durch Chromatographieren an neutralem üilikagel. In manchen i'ällen worden die niedrigen Alkylester, insbesondei-e die hetnylester eines I-aares der 15(X~ und 15JD-Isomeren leichter durch die bilikagel-Chromatographie getrei nt als die entsprechenden bäuren. In diesen i'ällen wird zweckmäßig das b'äuregemisch v/ie nachstehend beschrieben verestert, dann v/erden die Bster getrennt und anschließend, falls erwünscht, nach an sich bekannten Verfahren zur Ver-

8AD ORIGINAL J 9 8 1 9 / 1 1 8 6

seifung der 'Prostaglandine ¥ verseift.

Obgleich Verbindungen der Formeln LI und LIl, worin i; = -CiuCiiR,- und V = D gemäß Schema l·¹ hergestellt werden können, "bevorzugt man die Herstellung dieser neuen Dihydro-PGP..-Analoga durch Hydrierung einer entsprechenden ungesättigten Verbindung, d.h. einer Verbindung der l'ormeln LI oder LII, worin Ü = trans-GH=Ck,- und V entweder D, -CH=CH-A oder -CSC-A- bedeutet, iäese Hydrierung wird zweckmäßig katalytisch durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators aus 5Y> Palladium auf Kohle in Athylace' und einer Atmosphäre Tivasserstoffdruck.

aus 5°/> Palladium auf Kohle in Athylacetatlösung bei 25°C

!»ie neuen 15-Alkyl-phenyl-substit. PGE-Säuren und -Ester der l'ormeln XI bis XIV werden aus den entsprechenden, vorstehend beschriebenen PGF-Verbindungen durch Oxydation er-. halten. Man vex-wendet zu diesem Zweck ein Oxydationsmittel, welches selektiv in Gegenwart von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Jjoppelbindungen sekundäre Hydroxylgruppen zu Carbonylgruppen oxydiert. Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind PG]?_ß-Isomere mit der Carboxy!-Seitenkette in o(-Anordnung, obgleich auch die entsprechenden OC-Hydroxy-Isomeren für diesen Zweck brauchbar sind.

Zur obigen Umsetzung geeignete Oxydationsmittel sind bekannt. Besonders günstig arbeitet man mit Jones-Keagens, d.h. angesäuerter Chromsäure, siehe J. Chem. Soc. 39 (1946). Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton, und man arbeitet mit einem gex-ingen Überschuß über die zur Oxydation einer der sekundären Hydroxylgruppen der 15-Alkyl-PGE-Verbindung erforderlichen Menge, Keaktionstemperaturen von höchstens etwa O C sollten angewandt werden, und vorzugsweise arbeitet man im Bereich zwischen -1o und ~5o C. iiie Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 2o Minuten

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"beendet, überschüssiges Oxydationsmittel wird zerstört, "beispielsweise durch Zusatz eines niedrigen Alkohols, zweckmäßig Isopropylalkohol, dann wird das PGL-l-rodukt in konventioneller './eise isoliert.

Als Beispiele für andere geeignete Oxydationsmittel seien genannt, Silbercarb-nat auf "Gelite" (Chem. Oommun. 11o2 (1969) ), Gemische aus Chromtrioxyd und Pyridin (Tetrahedron Letters 3363 (1968), J. Am. Chem. Soc, 75, 422 (1953) und Tetrahedron, 18, 1351 (1962) ), und Gemische aus Schwefeltri oxyd in Pyridin und lümethylsulfoxyd (J. Am. Chem. Soc. 89, 55o5 (1967) ) sowie Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und liimethylsulfoxyd (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965) ).

Die 15-Alkylphenyl-substit. PGA-Säuren und -Lster der XIX bis XXII werden aus den entsprechenden, vorstehend beschriebenen KrL-Verbindungen durch Wasserabspaltung hergestellt, i'iaxi arbeitet zu diesem Zweck mit einem liehydratisierungsmittel, welches in Gegenwart einer .Hydroxylgruppe an einem tertiären kohlenstoffatom die Hydroxylgruppe am alicyclischen rting abspaltet.

Zu obigem Zweck geeignete "uehydratisierungsmittel sind bekannt, Es kann mit beliebigen, im wesentlichen neutralen ojehydratisierungsmitteln gearbeitet werden, siehe i'ieser et al., "iteagents for organic Syntheses", John V/iley & Sons, Inc., .New ^ork, 1967. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Gemische aus mindestens einem Äquivalent eines Carbodiimide und einer katalytiscnen Menge eines Kupfer(ll)-salzes. Speziell bevorzugt sind Gemische aus mindestens einem Äquivalent -üicyclohexylcarbodiimid und einer katalytischen Menge Kupfer(il)-chlorid. Unter einer äquivalenten Menge eines Carbodiimids wird 1 Mol Carbodiimid pro Mol PGE-Verbindung verstanden. Um sicherzustellen, daß die Reaktion vollständig

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verläuft, arbeitet man zweckmäßig mit einem Überschuß des Carbodiimide, d.h. mit 1,5 bis 5 oder mehr kcuivalenten (Jarbouiimiü.

üie jjehydratisiei'ung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels durchgeführt, welches hiiisicütlich PGi.-Verbindung und Carboaiimid ein homogenes iweaiitionsgemiscii erzeugt, .bin geeignetes Verdünnungsmittel dieser Art ist idäthyläther. Zweckmäßig arbeitet man in inertgasatmosphäre, z.B. in bxickstoff, helium oder Argon, sur .uehydratisierung benötigte Leit hängt teilweise von

der ^eaktionstemperatur ab. Bei ueaktionstempex'aturen zwisciien 2o und Jo C erfolgt aie liehydratisierung gewöhnlich innerhalb etwa 4o bis 6o stunden. Jjas i-G.^-Irodukt wird in an sien bekannter .«eise isoliert, z.B. unter filtration ues aeaktionsgeiiiischs und eindampfen des Ji'iltrats. l'alls erwi'.nscnt, kaiin das irodukt in bekannter weise gereinigt werden, zweckmäßig aurch Chromatographieren an bilikagel.

obigen Verfani-en zur Herstellung plienylsubstituierter PG-Verbindungen fü;ii'en entweder zu bäuren oder zu Lstern. nat man eine bäure hergestellt und wünsent einen Alkylester, so erfolgt uie Veresterung isweclcmäßig duzten Umsetzung mit dem entsprechenden -^iazokohlenwasserstoff. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von j^iazomethan die Ke"cnyle_-ter. Analog werden beispielsweise mit iäazoäthan, ^iazobutan und 1-j->iazo-2-üthyliiexan die j.xhyl-, Butyl- und ki-jitnyliiexylester gebildet.

i»ie vcreste^-riu.: mit -^iazokohlenwassersxoffen erfolgt, indem iaan eine Losi-.ng des Jiasokonlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten xiösungsmittel, vorzugsweise uiäthyläther, mit der ^aure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Kach beende-

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ter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedampft und der l.stex· v/ird in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Bevorzugt v/ird der Kontakt der bäure mit dem uiazokohlenwasserstoff nicht länger als zur Bewirkung der gewünschten Veresterung durchgeführt, und vorzugsweise beträgt die Kontaktzeit etwa 1 bis 1o Limiten, um unerwünschte Ilolekülveränderungen zu vermeiden. Uiazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic .Reactions, John Wiley ο; bons, Inc., New York, fl.i., Bd. 8, b'. 3Β9-394 US54).

iiin weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der IGF- oder PÜ-^-Verbindungen besteht in der Umwandlung der freien bäure in das entsprechende silbersalz, welches dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Joaide sind das 1-Iethyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid und dgl. !»ie silbersalze v/erden in konventioneller V/eise hergestellt, beispielsweise indem man die bäure in kaltem, verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Brück abdampft und dann die stöchiometrische Kenge bilbernitrat zusetzt.

* Hiarmakolo^isch zulässige balze der phenylsubstituierten PG-Vei'bindungen wei'den aus den freien bäuren durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen einex' anorganischen oder organischen Base hergestellt (siehe die obige Aufzählung von Kationen und Aminen), .uiese Umsetzung kann nach verscnie-. denen an sich bekannten Methoden zur Herstellung von anorganischen, d.h. ketall- oder Ammoniumsalzen, Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen durchgeführt werden, !»ie Wahl des Verfahrens hängt z.T. von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Bei der Herstel-

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lung anorganischer Salze wird gewöhnlich die Säure der i'ormel XI bis XXVI in Wasser gelöst, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxyds, Carbonate oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Natriumhydroxyd, iiatriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes, L'urch Abdunsten des V/assers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder eines niedrigen Alkanons, wird das feste anorganische Salz erhalten.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure der ^x'ormel XI bis XXVI in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für Lösungsmittel der erstgenannten Art sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für Lösungsmittel der letztgenannten Art Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des Amins, welches dem angestrebten Kation entspricht, zugesetzt. Palis das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es im allgemeinen durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Abdampfen entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden erhalten, indem man die Säure der ^ormel XI bis XXVI mit der stochiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wässriger Lösung vermischt und anschliessend das Wasser abdampft.

Die als Endprodukte erhaltenen Säuren oder Ester der üormeln XI bis XXVI können in niedrige Alkanoate überführt werden,

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indem man die hydroxy!verbindungen XI bis XXVI mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer •niedrigen Alkancarbonsäure, d.h. einer üäure mit 1 bis δ Kohlenstoffatomen, umsetzt. Beispielsweise wird bei Verwendung von Acetanhydrid das entsprechende Diacetat erhalten. Analog ergeben Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und üexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate.

Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in G-egenwart eines tertiären Amins v/ie Pyridin oder Triäthylamin, mischt. Kan arbeitet mit einem wesentlichen Überschuß des -Anhydrids, vorzugsweise von etwa 1o bis etwa 1o ooo KoI Anhydrid pro Mol iiydroxyverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel, ■""uch kann ein zusätzliches inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Moxan, zugegeben v/erden. Vorzugsweise wird eine ausreichende Menge des tertiären Amins zur weutralisierung der bei der xteaktion gebildeten Carbonsäure sowie freier Carboxylgruppen,die in der Hydroxyverbindung vorhanden sein können, angewandt.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise im Temperaturbereich b zwischen etwa ü und etwa 1oo°C durchgeführt. Die erforderliche reaktionszeit nängt von Faktoren wie der keaktionstemperatur,

dem jeweiligen Anhydrid und tertiären Amin, ab. Mit Acetat empera tür _o anhydrid, Pyridin und einer Reaktionszeit von 25 C liegen die üeaktionszeiten bei 12 bis 24 Stunden.

Das oarboxyacylierte Produkt wird dann in konventioneller Weise aus dem iteaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit V/asser versetzt, dann wird das resultierende Gemisch angesäuert und mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das gewünschte Carboxyacylat

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LJLUU dem idlithylather-extrakt durch eindampfen gewonnen, erfolgt die Reinigung in konventioneller «.eise, zweckmäßig durch uhromaüo.-vraphieren.

Auf uiese weise werden 1-ü.b-Verbindungeii der ^χ or me In Xl bis js.1V in .oialkanoate, ϊ-'Gi¹'-Verbindungen der rormeln XV bis XVIlI in xrialkanoate und ϊΰΑ- und PGB-Verbindungen der l'ormeln XIX bis XaVI in nonoalkanoate überführt, «ird ein PGj-.-uialkanoat uurch Carbonylreduktion gemäß öenema A in eine lui^-Vex-bindung übcrfüiirt, so wird ein Hii''-_uialkarioat gebildet, das dii'ekt iür die oben beschriebenen Zwecke eingesetzt oder in ein 'x'x-ialkanoat überführt werden kann. Im letzteren x-all kann die dritte Alkanoyloxygruppe von den beiden vor eier xvedxiktion bereits vorhandenen Alkanoyloxygruppen verschieden oder mit diesen identisch sein.

in den Schemata A bis r wiedergegebenen Formeln zeigen optisch aktive Verbindungen mit der gleichen absoluten konfiguration wie das natürlicn vorkommende IGL.. "rerden die gleichen Verfahrensstufen auf die x.-nantiomeren angewandt, d.h. die Verbindungen enteprechend den opiegelbildern der obigen Formeln, so erinllt man aie »nantiomeren/lrodukte. Ebenso werden bei Verwendung racemischer Ausgangsmaterialien aus den obigen optisch aktiven Verbindungen und inren bpiegelbildern die entsprechenden racemischen Swiscnenprodukte und xaidprodukte erhalten.

V.ird ein optisch aktives Endprodukt gewünscht, so kann dieses durch i'rennunr,· des liacemats oder durch Trennung eines asymmetrischen racemischen Zwischenprodukts erhalten werden, iiie Trennungen v/erden in an sich bekannter V/eise durchgeführt. 1st beispielsweise das Endprodukt der "ormeln Xi bis XXVI eine freie üäure, so kann deren racemische iorm getrennt werden, indem man in an sich bekannter "Weise mit einer optisch

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-■ 8ο -

aktiven Base, z.B. Brucin oder strychnin umsetzt, wobei man ein Gemisch, der beiden Diastereoisomeren erhält, d'ie ebenfalls in bekannter Weise, z.B. durch, fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. ^Ie getrennten diastereoisomeren Salze werden dann in bekannter Weise mit einer Säure behandelt, wobei man die optisch aktive Säure der Formeln XI bis XXVI erhält. Auf gleiche Weise können das Olefin XXXVI, das cyclische Ketal XXX oder die Glycole XXXI oder XXXVII in Jiorm der freien Säure in die optische-» aktiven i'ormen zerlegt und dann verestert und weiter in die optisch aktiven Endprodukte umgewandelt werden.

Glycole der ""Ormeln XXXI oder XXXVII in '.bxo- oder -^ndo-Form v/erden mit einem optisch aktiven 1,2-Glycol, z.B. D-(—)-2,3-Butandiol^ in Ketale überführt, wobei man das 1,2-Glycol mit der Verbindung der ^xormeln XXXI oder XXXVII in Gegenwart einer starken Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, umsetzt. Das resultierende Ketal ist ein Gemisch aus liiastereoisomeren, die getrennt und dann mit einer Säure, z.B. Oxalsäure, hydrolysiert werden, wobei man die ursprüngliche Ketoverbindung, jedoch nun in optisch aktiver i'orm, erhält. Diese iieaktionen mit optisch aktiven Glycolen zur Trennung von isomeren-Gemischen sind an sich bekannt, siehe z.B. Chem. Ind. 1664 (1961) und J. Am. Chem. boc. 84, 2938 (1962). Anstelle der ■ Glycole können auch Dithiole verwendet werden.

In den folgenden Präparaten und Beispielen wurden die IR-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die kernmagnetischen liesonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-6o in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die kassenspektren wurden entweder mit einem Atlas-hassenspektrometer CH-4 mit einer ^ΓίΌ-4-

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Quelle (Ionisationsspannung 7o ev) oder mit einem hoch auflösenden Massenspektrometer CJiG 11 OB bei Verwendung der irimethylsilylierten Derivate aufgenommen.

Das Auffangen der iluatfraktionen "beim °hromatographieren beginnt, sobald die Eluatfront den Boden der Säule erreicht hat. JJas bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat, essigsäure, 2,2,4-Trimethylpentan und Wasser (9o:2o:5o:1oo) ,siehe M. liamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Ghem. 241, 257 (1966).

Präparat 1 (3-Phenylpropyl)-triphenylphosphoniumbromid.

Line Lösung von 597,3 g (3-Brompropyl)-benzol und 786 g Triphenylphosphin in 15oo ml Toluol wird unter Stickstoff 16 stunden lang am xiückfluß gekocht, dann wird das Gemisch abgekühlt und das feste Produkt wii'd abfiltriert. Der Peststoff wird sodann in einem Waring-Hischer mit 'J-'oluol aufgeschlämmt, dann wird abfiltriert und der I'eststoff wird bei vermindertem Druck 18 Stunden lang bei 7o°G getrocknet, worauf man 1o68 g (3-Phenylpropyl)-triphenylphosphoniumbromid vom Schmelzpunkt 21o,5 bis 211,5°C erhält.

Präparat 2 (4-Phenylbutyl)-triphenylphosphoniumbromid.

a. 4-Phenyl-i-butanol: üine Lösung von 22o g 4-Pheny!buttersäure in 15oo ml wasserfreien Äthers wird unter ^ühren zu einer Suspension von 46,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 18oo ml wasserfreien Äthers mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Gemisch schwach am Itückfluß kocht, während es in einem Msbad gekünlt wird. 15 Minuten nach beendeter Zugabe wird das Gemisch vorsichtig unter stickstoff mit 93 ml Wasser und dann

mit 74 ml einer 1 obigen wässrigen i^atriumhydroxydlösung "behandelt. Dann v/ird das Gemisch etwa 18 otunden "bei ca. 25°C gerührt, über natriumsulfat getrocknet, filtriert und "bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 171 g 4-irhenyl-1-"butanol erhält, Infrarotabsorption bei 325ο, 298ο, 161ο, 1o6o,

-I

1o3o, 75o und 7oo cm" ; NkR-j?eaks bei 7,3o (bingulett), 3,61 (Triplett), 2,65 (r.ultiplett) und 2,75 (Singulett)g .

b. (4--ßrombutyl)-benzol: 4o,5 ml Phosphortribromid v/erden zu 171 g 4-rhenyl-1-butanol unter Kühlen und Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 0 und -5°0 zugetropft, uarin läßt

^ man das G-emisch 16 stunden lang bei 25 C stehen, anschließend wird es in ein ü-emisch aus i^is und wässriger üatriumbicarbonatlösung gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit riexan extrahiert und der Extrakt wird mit V/asser, wässriger I^atriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 196 g (4-Brombutyl)-benzol erhält. Bei der Destillation erhält man 145,2 g des Produkts vom Kp.^ = 1o3-1o3,5°C; HHR-Peaks bei 7,19 (Hultiplett), 3,14 (Triplett) und 2,45 § .

c. (4-Phenylbutyl)-triphenylphosphoniumbromid: iiiine Lösung von 145 g (4-Brombutyl)-benzol und 179 g Triphenylphosphin in 35o ml Toluol v/ird unter Stickstoff 16 Stunden lang am xiückfluß gekocht. Dann v/ird das Gemisch langwam abgekühlt und mit Äther versetzt, wobei man einen Niederschlag bestehend aus der J-'itelverbindung erhält. Dieser wird sorgfältig mit Benzol / Äther gewaschen und 18 Stunden bei vermindertem Druck und 5o°C getrocknet, Ausbeute 268 g, Schmelzpunkt 139 bis 14o°G.

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Präparat 3 (2-Phenyläthyl)-triphenylphosphoniumbromid.

V/iederholt man das "Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Lrsatz des 3--bromprop.yl-ben.zols durch eine äquivalente Menge 2-ijromäthyl-benzol, so erhält man die i'itelverbindung.

Präpai'at 4 (2,2-Dimethyl-3-phenylpropyl)-tripnenylphosphoniumbromid.

a. (3-Brom-2,2-dimethylpropyl)-benzol: Y/iederholt man das Verfahren von Präparat 2b, jedoch unter ersatz des 4-Phenyl-1-butanols durch die äquivalente Menge 2,2~Dimethyl-3-phenyl-1-px-opanol, so erhält man das (3-Brom-2,2-dimethylpropyl)-benzol.

b. (2,2-Mmethyl-3-pheiiylpropyl)-triphenylphosphoniumbx'omid: wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Lrsatz des 3-Bi'ompropyl-benzols durch die äquivalente toenge (5-Brom-2,2-dimethylpropyl)-benzol, so erhält man die 'iitelvex'bindung.

Präparat 5 Äthyl-eie^-jod^-heptenoat.

a. Äthyl-cis-7-chlor-5-heptenoat: Line Lösung von 2,ο g Äthyl-cis-7-chlor-5-heptinoat (Chemical Abstracts 55, 17465 d, 1961) in 1o ml Pyridin wird in Gegenwart eines Katalysators aus 5".J Palladium auf Bariumsulfat (15o mg) bei 25 C und einer Atmosphäre jjruck hydriert. Das resultierende Gemisch wird filtriert und das iiltrat wird auf etwa 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Dann werden 4 Volumenteile Äthylacetat zugesetzt und restliches Pyridin wird durch Zusatz von i^is uwc* 1n-Salzsäure entfernt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit 1n-Salzsäure und gesättigter Natrium-

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Chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel cnromatographiert, welches vorgängig mit Säure auf pH A- gewaschen worden war ("Silicar CC." !teilchengröße o,15-o,o7 mm, Herst, Hallincrodt Co.), dann viird einsteigend mit 25 "bis 75?j Athylacetat-ökellysolve B eluiert. jjie gemäß uünnschientenchromatogramm das gewünschte Produkt ohne iiusgangsmaterial enthaltenden Fraktionen werden "bei vermindertem -Uruck eingeengt, dabei erhält man das iithyl-cis-7-chlor-5-iieptenoat.

b. iithyl-cis^-Dod-iJ-heptenoat: Line Lösung von 1,ü g des gemäß obiger Verfahrensstufe erhaltenen Esters in. loo ml trockenen Acetons wird mit 5 g Natriumjodid vermischt und das Gemisch wird unter führen 1 Stunde lang am loickfluß gekocht, dann 15 stunden lang bei etwa 25°C stehen gelassen. !Das Lösungsmittel v/ird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit .uiäthyläther extrahiert, l/er Extrakt wird mit wasser und gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, jjer rückst and wird an oilikagel chromatographiert, wobei mit 1o/a Ätnylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Lie gemäß Jjünnschichtenchromatogramm das Ii'Odukt enthaltenden i'raktionen vreraen vereinigt und eingedampft, wobei nan aie j-itelvex'bindung ernält.

Präparat 6 2,2, 2-±¹i^>ichloräthyl-cis-9-brom-7-nonenoat.

a. 1~'retranydropyranyloxy-6-bromhexan: 75 Tropfen 48;jige Lromwacserstoffsäure werden unter nlihren zu einem Gemisch aus 25o g b-iJromhexanol und 3oo ml -^ihydropyran bei Ü°C zuge geben, jjas üeiLisch wird gerührt, dann läßt man es sich langsam im Verlauf von 15 Stunden auf 25°C erwärmen, .beim -Eindampfen bei vermindertem Uruck erhält man einen iiückntand, der in zv/ei gleiche 'ieile zerlegt wird, worauf jede Jörtion

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an 1,5 kg bilikagel ehrornatographiert v/ird und 3ede oäule mit 7,5 1 5>·> Athylacetat in okellysolve B unter Auffangen von 5oo nil-ü'rakt ionen eluiert wird, .uie die fit elver bindung enthaltenden ji'raktionen werden vereinigt und eingeengt.

b. 9-Tetx'ahydropyranyloxy-non-2-in-1~ol: 7,7 g metallisches Lithium "werden unter liühren in kleinen Stückchen zu einer Lösung von 5oo mg Perrinitrat in 1 1 flüssigen Ammoniaks zugegeben. Das Gemisch wird unter Kückfluß gerührt, Ms die blaue Ä'ärbung durch eine blaßgraue Parbe ersetzt ist. Dann wird eine Lösung von 28 g Propargylalkohol in 25o ml -Uiäthyläther unter luinren langsam zugesetzt. Wach 2-stündigem iaihren am Rückfluß v/ird eine Lösung des Produkts gemäß der obigen ütufe a. (ca. Ho g) in 25o ml uiäthyläther langsam unter uühren zugegeben, imch 4-stündigem Kühren unter itückfluß erfolgt Zusatz von 3oo ml wasser und dann von 300 ml Diäthyläthex'.lias Gemisch wird noch etwa 15 Stunden gerührt, wobei der Ammoniak wähx*end dieser Zeit verdampft, vie Äther schicht wird abgetrennt, mit 'wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, jjer xüickstand wird an 4 kg dilikagel chromatographiert, wobei man mit 8 1 2ο';ί, 6 1 4o⁽/j und 6 1 βορ iithylacetat in Ükellysolve B unter Auffangen von 1,5 l-ii'raktioiien eluier-t. Jjie die "J-'itelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ein eengt.

c. 1-Brom-9-tetrahydropyranyloxy~non-2-in: 2o,3 ml Methansulfonylchlorid werden langsam unter führen zu einer Lösung des Produkts gemäß der obigen Ütufe b. (ca. 5o g) in 400 ml Pyridin bei -2o°G zugegeben. Las Gemisch wird 1 Stunde lang bei -2o 0 gerühx't un'i dann unter uühren in ein Gemisch aus 1727 ml 3n-iJalzsäux'e und 254o ml i^iswasser gegossen. Dann v/ird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit kalter 1n-Salzsäux'e und dann mit gesättigter l^t^iumchloridlosung

*<)0ß19/118fi 8AD OWGINAL

gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. iier xvückstand wird in 5oo ml trockenen Acetons gelost, dann werden der Lösung 2o g Litniumbromid zugegeben und das Gemisch wird unter führen 1 btunde lang am Rückfluß gekocht und 15 Std. bei 25 G stehen gelassen. Las Aceton wird bei vermindertem Druck abgedampft und der rückstand wird mit .uiäthyläther extrahiert, ojer Ätherextrakt wird mit wasser und dann 3 x mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Aückstand wird an 3,5 kg ailikagel chromatographiert, wobei mit 24 1 1θ/ό Atnylacetat in Skellysolve b unter ■"■uffangen von 1,5 l-i"'raktionen eluiert v/ird. jjie die J-itel-Verbindung enthaltenden Fraktionen v/erden vereinigt und eingeengt .

d. 9~-krom-7-noninsäure und de&aren 2,2,2-Trichloräthylester; Das Produkt der obigen Stufe c. wird mit einem Gemisch aus -Essigsäure, 'wasser und Tetrahydrofuran (2o/io/3) bei 4o C 2 Stunden lang behandelt, dann werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Die resultierende Hydroxylverbindung wird dann in Acetonlüsung zur Säure oxydiert, wobei man einen geringen Lberschuß an Jones-rieagens (21 g Ohromsäureanhydridj 16 ml V/asser, 17 ml konzentrierte Schwefelsäure) anwendet und zwecks Aufrechterhaltung einer Temperatur von -5 bis O G kühlt, nach etwa 6o lünuten v/ird Isopropylalkohol P zugegeben, das Gemisch wird 1o Minuten lang gerührt und dann in Jiiswasser gegossen, ^ie so erhaltene Säure wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert, der extrakt v/ird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

Der .bster wird erhalten, indem man die Säure mit äquivalenten Mengen 2,2,2-'x^Irichloräthanol, Pyridin und -Ldcyclohexylcarbodiimid in i^ichlormethan unter Stickstoff etwa 3 Stunden lang bei 25°0 in Berührung bringt, uann werden 16 ml V/asser zugegeben und das Gemisch wird noch 1σ iiinuten lan*; gerührt» Das

7 η ') a 1 Π / 1 1 8 6

Jjichlormethan wiru bei vermindertem !»ruck abgedampft und der Rückstand wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert, juie vei'einigten .xtrakte werden mit eiskalter 1n-Salzsäure gewaschen und dann filtriert. JJas xiltrat wird mit wässriger juat.i'iumbicarbonaxlööun£ und dann mit gesättigter Natriumchlorid! ör.ung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem iiruck eingedampft, uer ^ücicsta.nd wird an ^ilikagel chromato- · graphiert, wobei mit 2o bis 1oo>j iithylacetat-Skellysolve B el\iiert wird, uie den Lster enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und bei vermindertem -brück eingedampft.

e. i!,2,2-¹iⁱrichlorätnyl-cis-9-'broni-7-nonenoat: V/iederholt man das Verfahren von -t.ju.pe.rat 5, Stufe a., jedoch unter ersatz des ii.thyl-cis-7-chlor-5-heptinoats durch den Lster gemäß obiger ^tufe ά., do erhält man die gewünschte litelverbindung.

"iiei spiel 1 j.ndo-o-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo-__//~"3.1 .0,7-hexan-5-on -—.

U-ormel 1A.V1I: Q = "^^H2^2 \ / ^{; Λ}" ^und

'wasserstoff, ~*J = endo)
(s. Schema ^).

„ine oucpension von j,14 g (3-±iienylpropyly-triphenylpnosphoniumbromia präparat 1) in 3 1 r>en£ol wird bei etwa 25 G unter ^--öickstoff gerührt, dann werden 4oo ml 1 ,6m-Butyllithium in nexan in verlauf von 2o i-iinuten zugegeben. Las Gemisch wird 5o i'iinuxen lang auf 35°ΰ ei'wärmt, dann auf -15°0 abgekünlt uiia mit einer Lösung von 1oo g j_Jrido-cicyclo-^_'~3.1 .uj-hexan-r 5-ol-b-carboxaldehyd-3-tetrahydropyranylather in 2oo ml Benzol im Vei'lauf von 5o i.inuten versetzt, j'ieses Gemisch wird 2 1/2 Stunden lang auf 7o°G erwärmt, abgekütilt und filtriert. j;as i-iltrat v:ird ;■ χ mit ,/asser gev/ascnen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ir.an 17o g rohen Liiao-b-(eis-4-phony 1-1-buteiiyl)-bieyelo-^ 3.1 .0,/ -hexan-3-ol-^-tetra-

SAD ORKäJNAL

1 9 / 1 1 B fi

iiydropyranyläther erhält.

Bine Lösung von 34o g (zwei Ansätze) dieses Äthers und 2o g Oxalsäure in 3600 ml Hethanol wird 3 1/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht« Dann wird das Gemisch, abgekühlt und das Methanol wird bei vermindertem Druck abgedampft. Der rückstand wird mit ^ichlormethan versetzt und die so erhaltene Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 272 g iindo-6- (ei s-4-phenyl-1 -butenyl) -blcyclo-/~3»1. ü.7-*hexan-3-ol erhält.

Line Lösung von 93 g des Lndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyelo-2T"3»1 ,o7-hexan-3-ols in 257o ml Aceton wird auf -5 C abgekühlt, dann werden 160 ml Jones-xieagens (siehe J. Chem. Soc. 39 (1946) ) im Verlauf von 3o Hinuten zugegeben, v/obei gekünlt wird, um die temperatur bei -5 C zu halten. Dann läßt man das Gemisch noch 1o Minuten stehen, danach werden loo ml Isopropylalkohol zugesetzt und das Gemisch wird 5 Minuten lang geschwenkt, Sodann wird mit 6 1 "wasser verdünnt und mehrmals mit -^i.chlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger iNatriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über natriumsulfat getrocknet und eingedampft, v/obei man die i'i te !verbindung erhält (83 g Produkt),

162 g dieses Produkts (zwei Ansätze) werden in skellysolve B (isomere Hexane) gelöst und an 5 kg Silikagel chromatographiert, welches mit ^kellysolve B befeuchtet ist. Die Eluierung erfolgt nacheinander mit 111 Skellysolve B, 62 1 2,5^c/° Athylacetat in Skellysolve B und 32 1 5/S Athylacetat in Skellysolve B. Die letzten 8 1 des Gemische aus 2,5% Athylacetat in Skellysolve B und die 32 1 mit 57° Athylacetat in Skellysolve B werden vereinigt und eingedampft, wobei man 75,8g

2CSR19/1186

der I¹It elver "bindung erhält, Infrarotabsorption bei 3ooo, 175o, 161ο, 15oo, 1455, Uo5, 1265, 115o, 778, 75o und 7o2 cm"¹, NMR-Peaks bei 7,18 (Singulett) und 4,75-6,ο (breites Multiplett) ξ .

Beispiel 2 l·ιndo-6-(eis-5-phenyl-1-pentenyl)-bicyclo-/~3.1.ü7-

hexan-3-on. /^~^\

(formel XXVII: Q = -(CH_p)^-// ^x) ; IU und a. = Wasserstoff ,^ = endo). * ° \—/ ° ⁴

7/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von (4-Phenylbuty1)-triphenylphosphoniumbromid (Präparat 2) anstelle des (3-Phenylpropyl)-triphenylphosphoniumbromids, so erhält man die 'J-'itelverbindung, Infrarotabsorption bei 29öo, 1745, I6oo, 149o, 145o, 14oo, 126o, 1145, 77o, 75o und 7o2 cm""¹; NMK-Peaks bei 7,17 (Singulett), 6,o-5,4 (Multiplett) und 5,2-4,7 (breites Multiplett) ζ .

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von nach der Vorschrift des Präparats 1 aus 0( -Bromtoluol, (2-Bromäthyl)-benzol, (5-Chlorpentyl)-benzol, (6-Bromhexyl)-benzol und (7-Jodheptyl)-benzol anstelle des 3-Brompropyl-benzols hergestellten quaternären Phosphoniumhalogeniden, so erhält man die den Produkten der Beispiele 1 und 2 entsprechenden ^?2-Phenyl-1-äthenyl-, 3-Phenyl-1-propenyl-, 6-Phenyl-1-hexenyl-, 7-Phenyl-1-heptenyl- und 8-Phenyl-1-octeny!verbindungen.

i'erner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von quaternären Phosphoniumhälogeniden, die gemäß Präparat 1 aus (1-Chloräthyl)-benzol, (1-torompropyl)-benzol, (2-Brompropyl)-benzol, (3-Brom-2_T2-dimethylpropyl)-benzol (s. Präparat 4), (3-Chlorpentyl)-benzol, (4-Brompentyl)-benzol, (6-Bromnonyl)-benzol und (7-Bromnonyl)-benzol hei^gestellt wurden, so erhält man die den Produkten der Beispiele 1

209819/11 δ 6

-So2 entsprechenden 2-Methyl-2-phenyl-1-äthenyl-, 2-Athyl-2-phenyl-1-äthenyl-, 2-Methyl-3-phenyl-1-propenyl-, 3,3-i)imethyl-4-phenyl-1-butenyl-, 2-iithyl-4-phenyl-1-butenyl-, 2-Methyl-5-phenyl-1~pentenyl-, 2-Propyl-7-phenyl-1-heptenyl- und 2-Athyl-8-phenyl-1-octeny!verbindungen.

Weiterhin erhält man nach der Vorschrift von Beispiel, jedoch unter Verwendung quaternärer .fhosphoniumhalogenide, die gemäß Präparat 1 aus (2-Brom-1-fluoräthyl)-benzol, (2-Broin-1-fluorpropyl)-benzol, (2-Ghlor-1-fluor-1-methylpropyl)-benzol, (5-Brom-4-fluorpentyl)-benzol, (7-Jod-6-fluorpentyl)-benzol, (4-Brom-3,3-difluorbutyl)-benzol und (6-Brom-5_f5-difluorhexyl)-" benzol hergestellt wurden, die den Produkten der Beispiele 1 und 2 entsprechenden 3-i'luor~5-phenyl-1-propenyl-, 3-1'¹IuOr-1-methyl-3-phenyl-1-propenyl-, 3-i^llluor-2,3-dimethyl-3-phenyl-1-propenyl-, 3-i^lluor-6-phenyl-1-hexenyl-, 3-iluor-8-phenyl-1-octenyl-, 3,3-^if luor-5-phenyl-1-pentenyl- und 3 , 3-1»ΐ±'1ΐΐοΐ·-7-phenyl-1-hepteny!verbindungen.

Weiterhin werden nach der Vorschrift von Beispiel 1, jedoch unter Vex'wendung von quaternären Phosphoniumhalogeniden, die gemäß Px'äparat 1 aus o(-Brom-m-xylol, Q(-Chlor-p-äthyltoluol, O^-Brom-p-chlortoluol, OV¹-Chlor- (X, CA_T o(-trifluor-in,-xylol, 1-(2-Bromäthyl)-4-fluorbenzol, 1-(5-Brompentyl)-2-chlorbenzol, 4-(3-Jodpropyl)-1,2-dimethoxybenzol und 1-(3-Bromhexyl)-2,4,6-trimethylbenzol erhalten worden waren, die den Produkten der Beispiele 1 und 2 entsprechenden 2-(2-he'i.iiylphenyl)-1-äthenyl-, 2-(4-Äthylphenyl)-1-äthenyl-, 2-(4-Chlorphenyl)-1-äthenyl-, 2-/~5-( Trif luorme thyl) -pheny3-7-1-äthenyl-, 3-(4-Iⁱ'luor-phenyl)-1-propenyl-, 6-(2-Chlorphenyl)-1-hexenyl-, 4-(3,4-I>imethoxyphenyl)-1-butenyl- und 7-(2,4,6-irimethylphenyl)-1-heptenylverbindungen.

Weiterhin v/erden nach der Vorschrift von Beispiel 1, jedoch unter Vex"wendung quateiMaärer x'riphenylphosphoniumnalogenide,

0 9 8 19/1186

- 91 die aus anderen primären und sekundären Halogeniden der Formel

ι in der Hai, k,, -C+^pt" » ^ und s die obige Bedeutung "besitzen, hergestellt worden sind, Verbindungen entsprechend dem Produkt des Beispiels 1, die anstelle des 4-Hienyl-1~butenyl-rests einen nest der i'ormel /7 ^ aufweisen.

-CR₄=GH-(CH₂)₂

Außerdem v/erden nach der Vorschrift von Beispiel 1 unter ersatz der Bndo-Ausgangsmaterialien gemäß Beispiel 1 durch die EjKO-bicyclo-/~3.1 .üj-hexan-verbindungen die den Produkten der Beispiele 1 und 2 entsprechenden Exo-Produkte erhalten.

Durch die obigen Verfahren können sämtliche Verbindungen der Formel XXVII hergestellt werden.

Beispiel 3 äl-Kethyl-7-/~endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-oxc^leyclo2f~3.1 ,yJhex-ZoC -yl) -heptanoat (i-ormel XXXVI; ^

_{Q =} -(CH₂)₂^ j R₂, R₅ und

i\* = Wasserstoff, R^ = Methyl, Z = -(CHp)₁--, *>/ = endo und o( )(Schema D).

werden swei Verfahren angewandt:
A. J^ine Lösung von 17,4 g und0-6-(eis-4-phenyl-1--"butenyl)-bicyclo_if~3.1 .jjJhexa.n-3-on (Beispiel 1) und 62,5 g Uf-Jodheptansäuremethylester in 375 ml Tetrahydrofuran wird in btickstoffatmosphäre bei etwa 25°C gerührt und im Verlauf von 4» Minuten mit einer Lösung von 13,1 g Kalium-t-butylat und 13,1 g Dicyclohexyl- (J. Chem. Soc. 39 (1946) und J. Org.

Chem. 21, 1547 (1956) ) in 75 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1o Minuten wird das Gemisch mit 13o nil 1n-Salzsäure ver-

R 1 9 f 1 1 8 6

setzt und in kalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, dann wird mit Äther extrahiert, nie organische Phase wird abgetrennt, mit wässriger Natriumthiosulfatlösung, wässriger Watriumbicarbonatlösung und gesättigter liatriumchloridlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem iJruck eingeengt, wobei man die 'l'itelverbindung (88 g Produkt) erhält. Dieses Produkt wird an 5 kg bilikagel chromatographiert, welches mit ökellysolve B benetzt ist, wo bei mit 4o 1 2,5λ· Äthylacetat in okellysolve B, 8 1 5,75^ Äthylacetat in Skellysolve B, 64 1 5/i Athylacetat in c>kellysoTve B und 24 1 I070 Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. JJie letzten neu^n Liter des üluats entsprechend 5/j Athylacetat in okellysolve B und die 24 1 des KLuats entsprechend dem Gemisch aus Ίογό Athylacetat und okellysolve B werden eingedampft und ergeben 11,8 g der j-itelve!'bindung, Infrarotabsorption bei 3000, 174o, I605, 1495, 12oo, 1160 (breit) und 7o5 cm""¹; wxffi-Peaks bei 7,17 (Singulett), 4,75-4,60 (komplexes wultiplett) und 5,62 (bingulett)£ .

B. Line Lösung von 7,95 g Kalium-1-butylat in 800 ml 'tetrahydrofuran wird zubereitet, dazu v/erden 16,ο g £*ndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo/"~3.1 .^7hexan-5-on (Beispiel 1) bei etwa 25 C zugegeben. i>ie Lösung wird 2 i-iinuten lang gerührt, dann wird eine Lösung von 28,7 g UJ-Jodheptansäuremethylester in 4oo ml Tetrahydrofuran bei 25 G zugesetzt, dann wird 40 llinuten in Stickstoffatmosphäre gerührt. Sodann werden 2oo ml 'wasser und 80 ml 5/^ige Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird bei vermindertem !»ruck eingeengt, wobei mit einem Wasserbad von 7o°G erwärmt wird, bis das Tetrahydrofuran entfernt ist. Der wässrige Rückstand wird mit Äther extraniert, der Atherextrakt wird mit Wasser und dann mit gesättigter Watriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein rückstand aus der 'l'itelverbindung zurückbleibt. Dieses Produkt wird in Metl$.enchlorid

sad π 19 /11 δ β

gelöst und an 2 kg bilikagel chromatographiert, welches mit 2"/o Methanol in Kethylenchlorid gepackt ist und mit 8oo ml Methylenchlorid geklärt wurde, liie Säule wird mit 4 1 Methylenchlorid, 4 1 Ι/» Methanol in Methylenchlorid, 4 1 2><> Methanol in Methylenchlorid und 2 1 4> Methanol in Methylenchlorid eluiert. Die fluate entsprechend 4 ^€,'< > Methanol in Methylenchlorid und entsprechend 2yö Methanol in Methylenchlorid, ohne die ersten 2oo ml der letztgenannten Fraktion, v/erden eingedampft und ergeben 5,67 g der i'itelverbindung, die die gleichen Eigenschaften besitzt v/ie das gemäß Verfahren Ä erhaltene irodukt.

Beispiel 4 ai-Methyl-7-/~endo-6-(cis-5-phenyl-1-pentenyl)-3-oxo/bicyclo/"~3.1.07hex-2 o<.-yl7-heptanoat (Formel XXXVI: ^"Λ

_{Q =} -₍₀Η₂)₃-^Λ ; R₂, ^ und R. = Wasserstoff, K._Q =
Methyl, Z = -(0H₂)c- und -^= endo undcx)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3A, jedoch unter Verwendung von ±indo-6-(cis-5-phenyl-1-pentenyl)~bicyclo_j^ 3.1.07-hexan-3-on anstelle des Lndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo^~3.1 .ü/hexan- 3-ons, so erhält man die x'it elver bindung, ΝΜΐί-Peaks bei 7,39 (bingulett), 6,o-4,7 (zv/ei breite komplexe Muster) und 3,72 (üingulett)S·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des als Ausgangsmaterial verwendeten JJicyclo/ 3.1 .o7hexans' durch die ώηαο- und Exo-jjormen der verschiedenen Bicyclohexane der i'ormel AAYiI, deren Herstellung im Anschluß an Beispiel 2 beschrieben ist, beispielsweise durch Bicyclo-Verbindungen XX.VI1, worin κ., und/oder κ. Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl oder üutyl f;ind, C₊H₀, eine Valenzbindung oder den

BAD ORieiNAL

Π/ 1 1 86

hethylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, iiexylen-, Oetylen- oder uecalenrest darstellt und s die Zahl ü bedeutet, so "erhält man die 0( - und ß-jüxo- und ivndo-Verbindungen entsprechend den Produkten gemäß -beispiel 3, worin ii_? wasserstoff, Xi^ eine kethylgruppe und Z der* liest -(Grip)^- ist. Mitsprechend erhält man bei Verwendung von läcyclo-Verbindtingen XXVII, worin -G,n_o. einen durch 1 oder 2 i'luoratome substituierten Alkylenrest darstellt, beispielsweise durch isicyeloverbindungen, die nach den Verfahren von präparat 1 und Beispiel 1 aus (£-I>rom-1-xluoräthyl)-ben2;ol, (5--^roni-4--xluorpentyl)-benzol oder (b-Lrorn-Sji-difluorhexyl)-benzol erhalten ρ wurdai Verbindungen entsprechend den Prod.ukten von Beispiel 3, worin ""β.ϋρ+" ^eiⁿ durch 1 oder 2 i'luoratome substituierter Alkylenrest ist. Unter Verwendung von Bicyclo-Verbindungen XXVII, worin (T)_ am Phenylring ein Alkylrest mxt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder ein x'rifluormethylrest oder ein liest der ^ormel üKq ist, mit Rq = Viasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydropyranyl, wobei s die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt, beispielsweise von Bicyclo-Verbindungen XXVII, bei welchen (¹I') üie Gruppierung

2-Methyl, 2,4,6-Trimethyl, 2-Chlor_f 3-i'rifluormethyl oder 3,4-liimethoxy ist, erhält man Verbindungen entsprechend den Produkten von Beispiel 3·

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 3» jedoch unter Ibrsatz des Alkylierungsmittels lÜ-Jodheptansäuremethylester durch andere ü-ikylierungsmittel der -^ormel HaI-CHR₂-Z-COuR₁ die (X- und ß-^xo- und Endo-Verbindungen entsprechend den Produkten von Beispiel 3, mit -CHRp-Z-CUÜR.. anstelle des Rests -CH₂-(CH₂)₅-COOCH.,. üo erhält man unter Verwendung von Alkylierungsmitteln, bei welchen Z (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch O, 1, 2, 3 oder 4 Ji'luoratome substituiert sein kann,

'.» η ο

19/1188

wobei sich ji bis 7 i.onlonr.-uoxiatoi.-ie Ev/iscnen α en -.asten -CuU₉-

unc! -Ov-'i

^L.

oder

einen

der

Oi-i:iel -C5G-A-

darstellt, v/orln λ einen Allcylonrest mit 1 Die 1o Lohleristoi"!'-r-.toi.ien "buaeucet, der dui'cii o,1,k,3 oder 4 Iluoratoiiie cubstitu_": ort sein ::a?m und 1 bin 5 Lohlansüoijatoiiie zv/iscnen den Cx-ii)).;ie "an. en SU- und DUu... "besitzt, unter dar rX-L'^abe, daß bei Vo.'hr ndensein von 5 odex* 4 i'xuoratomen aiose sämtlich ..ubstituenden der Oi- una ..-sti'nai.^en uohlensxoJ.'i'atQine sur üarDOxyl j.'Uiipc -ÜLli.. sinn, verbindungen entr:prechend den i^-j.O(aüvtun von ijcispiel 3, die den Aest -Uiiu^.-L-Üuuü. anstelle Qos nosxs der χο.-τκΐ -U:i_o-(0i^)u- CJuOGiI_x besitzen. Verwendet man beispielsweise iia Yerianj-'en von boicpiel 5

Jn„ ) c-Gljj.· GuUUn₉GGl^ , I (Cn₉ ) ^CÜüCn- , i.-rü;- (C₉Hp- ) (Ch ₉ ) , CUUCii,--/'J

Cj C- J? C. Ό J Cj CJ έ- (V-

: / /< ^ι'.Ί ^Ν. Πι ι ft 1-1/"II V/'."I. \ /.. .. .fl .. UX

1-1,GJi₂),-C-- oGUu-/

IGu(GiI-)Cii_o) Gu(Gi:-.

0 < ⁱ\ y

so erhält i:-r.n .-.^o- una a.ndo-0i- und L-ollrvl-bicyclo^^. 1 .£7-hexcne nit den ^eixGiirrruppen mit Garboxyl-^no-grurpen enttpre cnenä dem jeweiligen ..Ikylierun^smixtel.

i -leiche -eise können gemäß Beispiel 3 andere Lster der

n'Tsnittel im rahmen von iv. ein^esevst v/erden, z.b. die methyl-, li-opropyl-, tert.-butyl-, uctyl-, Cyclohexyl-, is nzyl-, ihenyl- una 'Jricnloräxhylester, wobei man die c-ntspre chenden Lster uer o(- und is-i;-icyclo/~3.1 .oy^ erhält.

1098

166

"Weiterhin v/erden nach der Vorschrift von Beispiel 3, jedoch unter beliebiger Kombination der Alkylierungsmittel der Formel Hal-CHiip-Z-CüOii. gemäß den obigen Beispielen und der Ausgangsmaterialien der i'ormel XXVII, hergestellt nach Beispiel 2, die den Produkten von Beispiel 3 entsprechenden Bxo- und i^ndo-p<- und fi-Produkte der i'ormel XXXVl erhalten, die sich von den Produkten des Beispiels 3 sowohl in der durch Carboxylgruppe terminierten Seitenkette wie in der durch die G-ruppe

Ί
s

-C.hu,—( ^Λ> terminierten beitenkette unterscheiden»

Bei Verwendung überschüssiger Base und längerer Reaktionszeiten enthalten diese Produkte wesentIiehe Mengen des entsprechenden £-Isomeren, welches vom Q(-Isomer durch die bereits beschriebenen l.ethoden, z.B. durch Chromatographieren an £>ilikagel, getrennt wird.

Beispiel 5 dl-Athyl-7-/ Bndo-6-(i , 2-d.ihydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-bicyclo/~3.1.o/hex-2 0<-yiy-cis-i-heptenoatacetonid

(i'ormel XXX: R₂, Iu, und ti. = v/asserstoff, R, = Äthyl, ΐί.. und R.₂ = Methyl,

Q = -(CH₂)₂-^3) » ^v = -CH=Cn(CH₂ )„- und

λ-* = endo und o( ).

Ls v/ird auf die Schemata C und is verwiesen. Vor der nerstellung des Ketals XXIX v/ird das G-lycol XXVIII gebildet.

Bine Lösung von 1o,o g Kaliumchlorat und o,65 g Osmiumtetroxyd in 25o ml "Wasser v/ird unter xtühren zu einer Lösung von 1o g Bndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo/~3.1.£7hexan-3-on (Beispiel 1, i'ormel XXVII) zugegeben. Das Gemisch wird bei

2'! 9819/1186

5ο⁰C 5 Stunden lang kräftig gerührt, dann wird nach dem Abkühlen "bei vermindertem Druck eingeengt. Der rückstand wird mehrmals mit Dichlormethanjextrahiert, die vereinigten extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander ansteigend von 1o bis 5o'fo Äthylacetat in Skellysolve B zum üluieren verwendet wird. Die Fraktionen, welche die Dihydroxyverbindung enthalten, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man das Glycol X.ndo-6(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-bicyclo/~3.1 .o_7hexan-3-on der i'ormel 1.XYIII erhält.

Lösung von etwa 8,ο g des obigen Glycols und 7oo mg in 14o ml Aceton wird bei 25 C 64 Stunden lang gerührt. Dann werden 71 ο mg Natriumcarbonat-monohydrat zugesetzt und das Gemisch wird noch 1o Hinuten gerührt. Das Aceton wird bei vermindertem Druck abgedunstet, dann wird Wasser zugesetzt. Die wässrige Lösung wird mehrmals mit ■-'ichlorniethan extrahiert, die Lxtrakte v/erden vereinigt, mit wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und mit Skellysolve B mit von 1o auf 15^f,« ansteigendem Athylacetatgehalt eluiert. Die fluate mit 15/j Äthylacetat werden eingedampft und ergeben das Ketal iindo-6-( 1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-bicyclo/"~3.1 .£7iiex3-n-3-on-acetonid der formel XXlX.

wiederholt man die Alkylierung gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung des Ketals XXIX anstelle des Lndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo^ 3.1 •_io_7hexan-3-ons, so erhält man bei Verwendung von Ätnyl-cis-7-,jod-5-heptenoat (siehe Präparat 5) u ie i'i telverbindunp;.

SAD ORIGINAL 186

- 98 -

Beispiel 6 dl-Athyl-7-/ endo-6-(i,2-äihydroxy-3-piienylpropyl)· 3-oxo-bicyclo/~~3.1 .£7hex-2öi -yl7-cis-5-iieptenoatacetonid

(Formel XXX: R₂, iu und K. = Wasserstoff, K. = Äthyl, R.. und K₁₀ = Methyl, V = -CH=CH (OH₂ )₃- und ^y ~ ^esJ = endo und (X ) <,

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter ersatz des Mcyclischen Olefins XXVII durch ein Olefin XXVII, welches gemäß Beispiel 1 mit dem quaternären Phosphoniumhalogenid aus 2-.tix'omätnyl-'benzol erhalten v/ird, nämlich mit " i!indo-6-(cis-3-phenyl-1-propenyl)-bicyclo/~3.1 .£7hexan-3-on, so erhält man das entsprechende Glycol XXVIlI und dann das Ketal XXIX. Die anschließende Alkylierung mit Athyl-cis-7-jod-5-heptenoat ergibt die Sitelverbindung.

Beispiel 7 dl~Athyl-7-^f"endo-6-(i ,2-dihydroxy-3,:>-dimethyl-4-phenylbutyl)-3-oxo-bicyclo/~"3.1 .£7hex- 2O( -jl/-cis-5-heptenoat-acetonid
(i'ormel XXX: it₂, R~ und R, = wasserstoff, it.. = Äthyl, R₁₁ und R₁₂ j~\

Y = -CH=CH(CH₂),- und
**> = endo und üi).

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Lrsatz des dort verv/endeten bicyclischen Olefins der i'ormel XXVII durch ein Olefin XXVIl, welches gemäß Beispiel 1 aus dem irhosphoniurnhalogenid gemäß Präparat 4 erhalten v/ird, nähmlich von iindo-6-(cis-3,3-dimethyl-4-phenyl-1-t)utenyl)-bicyclo/~3.1«£7hexan-3-on, so erhält man das entsprechende Glycol der ^xormel AXVlII und dann das Ketal äXIX. Die an-

2 ⁽J 9 B 1 9 / 1 186

schließende Alkylierung mit
ergibt sodann die i'itelverbindung.

Beispiel 8 dl-2,2,2-i'richloräthyl-9-/"~endo-6-(i, 2-diJrydroxy-4-phenylbutyl)-3-oxo-bicyclo/ 3.1.c>7hex-20( -yl7-cis-7-nonenoat-acetonid

(Formel XXX: K^, rU und R. = Wasserstoff, UIi₂-, K₁₁ und K₁₂ = Methyl,

V s -GIi=Gh-(CH₂K- und«-^= endo und (üchema ü).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter ersatz des Alkylierung smittels durch 2,2,2-i'richloräthylcis-9-t>rom-7-nonenoat (siehe Präparat 6), so erfolgt die Alkylierung des Ketals ώηαο-6-(ΐ,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-Mcyclo^f~3.1.£7hexan-3-on-acetonid unter bildung der Titelverbindung.

Vviedex'holt man das Verfahren von Beispiel 5_f jedoch unter . Ersatz des Mcyclischen Olefins XXVII durch die gemäß Beispiel 2 erhaltene Vex^bindung der iormel XXVII, nämlich x.ndo-6-(cis-5-phenyl-1-i)entenyl)-bicyclo/"~5.1 .£7hexan-3-on, so erhält man das entsprechende alkylierte Ketal XXX, bei welchem

Q = HCH₂)₃

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 unter Verwendung der bicyclischen Olefine der Formel XXVIl, die im Anschluß an die Beispiele 1 und 2 erwähnt sind, die entsprechenden bicyclischen Ketale der Formel XXIX und die alkylierten Ketale der ^χοπαβ1 XXX. 'Beispielsweise ergibt die 5-FlUOr-^-PHeIIyI-1-propenyl-verbindung XXViI das Athyl-7-/~"endo-6-(i,2-dihydroxy-3-fluor-3-phenylpropyl)-3-oxo-bicyclo-

19/1186

- 1 oo -

L 5.1.0/hex- 2o(-yl-cis-5-^eptenoat .<j e nac/i den Ausgangsmaterialien und den ieaictionsbeuingungen erhält nan die Produkte in 0< - oder L-, ^xo- odor .bnao-Loni'iguratiori.

x'erner erhält man nach der arbeitsweise von Beispiel ^lj, jedoch unter ersatz des Älkylierungsmittels ^thyl-cis-7-jod-5-heptenoat aurch ^thyl-i-iluor^-jod-iioptanoat, iitbyl-trans-7-jod-5-heptenoat oder Atii.yl-7-«jod-p-hcptynoat oie 0( - und ß-, Lxo- und .-aido-Verciiioungen entsprechend dera I-rodukt von Beispiel 5 iait den !testen

-((Jüp) .-Oi-J?-Oh,,(JGL^t, trans-CWpCJiiSÜuCUiip) ^GGOit und -Gi-IpGHO(CiIp )..GGGJ.t anstelle des -testes eis-CtuGh=Gn(Giip )-, im i-rodukt von !ßoispiel 5. Auf gleiche weise erhält man nach der vorscnrift von Beispiel 5, jeooch unter Verwendung anderer alkyliorenäer ^ster mit ^i.. gemäß obiger .-efinition z.B. der Letnyl-, Isopropyl-, tert.-aityl-, Gctyl-, ß,Ib,Jil'richloräthyl-, uyclohexyl-, Benzyl- und rnenylester die entsprechenden jister der Alkylierun/ sprodukte jIÄA.

f-'i¹ erhält man nach der Arbeits\/eise von Beispiel 5, Ö^e~ ooch unter Verwendung beliebiger kombinationen von iiusga.ngsmaterialien α er j-or:r:el ΑλϊΧ und ULZ-aalogeniex'ten Alkyiierungslüitteln der -"-"ormel Kp aem irodukt von Beispiel

-Gh- V-GGoii

5 entsprechende x.eaktionsprodukte der -i-orniel λ^λ., aie sich vom ersteren sov/o;;l hinsichtlich der aurcn Carboxylgruppe terminierten beitenkette v/ie der am Gyclopropanring gebundenen Seitenkette und niiisichtlich Q<- oder L- und ^xo- oder koniiguratioii unterscheiden.

■> ι

Beispiel 9 u.'reimung des ^thyl-7-/ ^ndo-6-( 1 , 2-di>iydroxy-4-pi_ieny2butyl)-3-oxo-bicyclo£~*3.1 .oJhex-ZCi -J]J-cis-5-heptenoat-acetonids.

Die iite!verbindung XXX wird direkt nach der Methode von Corey et al., J. Am. uhem. uoc, 84, 293B (1902) in ihre optischen isomeren zerlegt, iiie Ketoverbindung wird in Gegenwart von p-ToluolstiliOnsäure in Benzol mit der äquivalenten hen(-e ij( + )-2,9-^utandithiol in Berünrung gebracht und das Gemisch wird etwa 2o stunden lan·'; unter Verwendung einer uean-otarkx'alle am nüclcfluß gekocnt. nau resultierende U-erdscn diastereoisomerex" Ketale wird mit einer präparativen ühromatographiersäule zerlegt. JJie getrennten Jietaüe v/erden dann mit balzsäure (1:1) in i'etraiivdroi'uran hydrolysiex't und man erhält das entsprechende Paar optisch aktiver G-lycole, die durch die formel ΧλΧΙ und deren spiegelbild wiedergegeben v/erden.

Gemäß der Forschrift von Beispiel 9 können die Ketale der Beispiele (y, 7 und b der ^orrnel XXX und die im Anschluß an Beispiel 8 genannten Verbindungen in ihre optischen Isomeren in j.^!orm der diastereoisomeren Ketali zerlegt werden, die dann ζ ■ den entsprechenden Glycolen hydrolysiert werden. Beispielsweise ergibt das Ketal der i'ormel XXX gemäß Beispiel 6 ein i-aar optisch aktiver Ulycole entsprecnend der ^xorinel XXXl und irirem spiegelbild, worin R₂» ^κ- ^{und xi}A «asserstoff bedeuten, K. eine j.ttiylgruppe ist, Q ein Benzylrest und V ein ivest der i'ormel -Oa=Un(UHp),-. niese ulycole sind als /jwiscnenproauiite zur Herstellung von 16-i-henyl-17,1b, 19,2oteΐranor-l·G^;2 ^und de ösen .unantionier gemäß Beispiel 28 brauchbar. Analog er;;ibt das Ketal Αλλ des beispiels 7 nach Auilüsung und Hydrolyse ein i-aar optisch aktiver Glycols, die als ^wiscnonprodukte zur Herstellung von 1 b, 16-L>imetnyl-17-phenyl-1 <;, 19,20-trinor-i'Güiy und dessen !.nantioiner gemäß 'I)O vorwonfifj b werden können. j;ao Aetal üej; Beispiels β

- 1o2 -

ergibt ein Lv/isciienproaUiit zur Herstellung von 1a, 1 o-^inomo-17-_f.jfienyl-1o

Beispiel 29.

1 7-_f.jaenyI-1o, 1 S-, zo-xvLnor:-. .^_r, und dessen ^r.anoiGn.er, siehe

Beispiel 1 ο dl—17-irhenyl-1.., 1 >', 2o-ti-inor-j-i,^Lr,. -me ü'iyle

(j.'Ox-ir.el ill: iu = -(On„)p-, K. = i ,ethyl, 1l_o, α-, und ;{. = .<a&sorstoff, s = o, ^+^o+ = -C^o^?"' -üxi an -Cii-,ϋΠ- in 0(-Konfiguration und^= Oi ) und dl-15ß-17-irhenyl-1o, 19,2o-trinor-l·GL₁-riie cnylester

(-Oa an -Gn-üii- in ß-Loni'iduration) (ocheir^a j).

A. Lrlycol AA/JIii: dl-Kethyl-7-/~endo-6-(i ,2-o.inyaroxy-4-phenyl-

butyl)-5-oxo-Dicyclo/_~2.1 .ojhux.-2tt -vl7-heptanoat:

j.ine Lösung von 11,8 ^ i--ethyl-7-/"~enao'-b-^cis-4-piienyl-1-üuxenyl)-3-oxo-bicyclo^~5.1 ._o_7h.ex-2o/ -yl7heptanoat (ü'orirjel ÄXXVI, Beispiel 3) in 16o ml tetrahydrofuran wird cei 5o 0 in stickstof fatn;ospnäre gerührt, dann wird 1,o g usmiumtetroxyd zugesetzt, anschließend erfolgt Zusatz einer Losung von b,5 g Kaliumchlorat in 75 ml wasser, aan rührt noch 3 Stunden bei 5o G, dann wird das i'etrahydrofurari bei vermindertem .Druck entfernt und der Rückstand wird Kit ni chlorine than extrahiert. Lie organische !Phase wird mit V/asser gewaschen, P über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 14,2 g

ü·Iycole ernält. dieses Produkt v/ird an 2 kg ^.ilikagel chromatorraphiert, welches mit 15,-> iixhylacetat in okellysolve B gepackt ist, wobei nacheinander mit 8 1 15,-», 12 1 2^lj J, 16 1 35.-J und ü 1 6o.v iithylacetat in okellysolve B und anschließend ansteigend mit 4 1 6o,j bis 4 1 8O_xJ ^vtnylacetat in bkellysolve h, dann mit 8 1 8o,; .-.tiiylacetat in okellysolve h unter Auffangen von boo ml-iixaktionen eluiert \.-ird. x»ie i'raktionen mit 4b, do und 6o bis 8o,. iithylacetat und die ore ten 3 1 "es 8ο_λ; Aliiylacetat in okellysolve 13 cntuprecliciidun ijiuata werden

BAD

- 1o5 -

ein "'.aa:,; i L ν.Λό er, eben 7,1 g ues racer.;iscj:Oii . lycolo eier -o^.r.oJ ^-^vVII In jors eines -Lcoiiiereri-Ociriiscns.

ι. ..>is-:i:er... Jc.t ^a^VIIi: dl-i e lnyl-7-/f~enäo-b-( 1 , Z-aiir/uroxy-

4-Tnenyitmtyl)-o-oxo-Mc,Yclo/_"~3.1 .£7-hex-2 CX. -ylT-hepxanoat-bis-methanKUlzfonat:

7,1 ^ det; oiireii iyeolr.emificns v/eroen in '.Vo nl ryi'i· in ;;eloGt unci tv:j t-^'ij unti-x" o^icksuoii' ■ erü.irt, während im Verlauf von 12 i.inuten e.,ij ml .· c ünaimuli'onylciiloria LtiKesetat worden, .•ar; viemiscii. v/ira i>ei ü O 2 1/2 otunaen lan .;eruhi-x, aaim ain' -Ι? ο al·. :ei:ühlt iiü>·· lan ,san: mit 1o ml _.is und ..asGer veraet.;t. i.aoh ^ ..inuten wei ..eren ^ührens bei -5 bis O υ wird das ueniiscii in i;oo r.l .,is und Wasser ge,,08üen. i^ann erfolgt ..iisaxz von l;oo i_!:l c-inos j.alten ü-emischs aus ^ichlormetxiari und At he χ· (1:3), anschließend werten 3<~>o ml kalte ^mi;u;.e;-;eben unu das vreiüiscxi v/ira x'ascJi mit -^icnlox'Dieth j/bhoi· exLx'aiiiex't. -ie or--aiiiscnen x.xtx-akte v/erden mit 2,ji,r;;er bcnv.eielsüure, Nasser, v.'ässri^er i\iatriuir/oic rbonatlösung und ,,esätti. ter ,.i.-.xriuuchiox'ialüsunf: gewaachen, dann über iiati'iumsulfat ^exrocJ-met ιιηα einr;een.:-t, v/obei nan 1o_t5 g racenisches _-is-nesylat aaäVIII erhält, ini'i-arotabsorrtion boi 2Syo, 1/'}O_f Ι0Ι0, 14^5 f 133o, 11bo una 7oj? cm"* .

ü. ritelvex-Linaun. en:

1o,d g Gieses Bis-inesylats aes ülycolgemischs werden in 400 ml eines 2:1-iieicischs aus aceton und .lasser ^elöst und die .Lösung wira etwa 18 stunden bei 25 O stenen gelassen, dann v.'ii'd mit 400 ml wasser verdünnt una das ücexon wird bei vermindertem .uruck abgedampft, !»ex" wässrige rückstand wird mit i.tny lace tat extraaiex't, die extrakte v/erdeu mit wässriger liatriumbicarbonatlösung und gesättigter r.atriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem ^l

19/1 18 β

- 1o4 -

(6,5 g) eine;een^t. lias Ul v/ird an 1,6 kg üilikagel cliroaiatograpniert, welches mit 'oof At hy lace tat in iikellysolve ύ gepackt ist. Die .bluierung erfolgt nit 8 1 3o/i, 4 1 4ο^, 13 X 6ο'/3 und 16 1 öo>i Athylaeetat in £>kellysolve B, to 1 jithyl»- acetat und dann ansteigend mit 5 1 ilthylaeetat auf 5 1 5/? Methanol in ii.t0.7y lace tat, v/o "bei 5oo ml—i-'rakt ionen aufgexangen. werden. JJie i'xaktionen entsprecnend 807^ Äthylace-ta*fe in S ice lly solve B v/erden mit den Zahlen 1 bis 25 ^er sehen, die ithylaeetat—Jiraktrionen erhalten die Nrv 33 "feis. 49 und äxe Fraktionen der frradienten-Klution die fir, 50-66» Die 21-32 werden eingeengt und ergeben 1_s27ö g: dl-15ß-17-18_r19,2o-trinar--3i'Gjj^-metiiylester_i Infrarota.ljsor-ption Toei 34oo, 1735, I60Q, 1495, 1530, 125o, 12oo, t17o, II00, 1o3o, 97o, 75o, 725 und 7oo esT¹ _y ffiai-ieaks bei 7,24 lett), 5,64-5,83 (liultiplett),. 3,ß-4*6 (komplexes Eultiplett) x>nä 3*65 {üingulett)£ j leaks des Massenspektruios fcei 4o2 und 384.

Die Fraktionen 43-54 werden eingeengt und ergeben 1,111 g dl-17~i'henyl-1ö, 19,2o-trinor-l··CrJi--Iriethylester, der aus Äther-3kellysolve B umkristallisiert wird, wobei man die Analysenprobe vom schmelzpunkt 67 bis 69 C erhält, Infrarotabsorption bei 337o, 174o, 17I0, I600, 1495, 133o, 13I0, 1285, 1245, 122o, 1175, 1155, 1o95, 1o7o, I000, 975, 72o und 7oo cm'¹; KhK-reaks bei 7,24 (oingulett), 5,5-5,8 (komplexes Multiplett), 3,64 (öingulett), 3,85-4,3o und 3,23-3,45 (breite, nicht aufgelöste I-iUltipletts) £; Peaks des Massenspektrums bei 4o2 und 384.

Beispiel 11 dl-16-Phenyl-i9,20^XnOr-PGk₁-methylester —————— (^-_0ΓΙΙ1βι xx; -Q - -(CH₂)c-» ^a - Methyl, ιί₂» ΐί^ und ύ, = "vvasserstoff, s = ο, -OH an -CiL₅OH- in<X-iConfiguration^ = fc( ) und

2U9 819/1186

- 1o5 -

dl-15ß-18-Phenyl—19,2o-dinor-PGl·;.-methylester (-UH an -C±wOn- in ß-lConfiguration) (s, Schema D und Beispiel 1o).

Each der Arbeitsweise von Beispiel 1o wird unter ersatz des alkylierten Olefins XXXVI durch 16,8 g J?iethyl-7-/~endo-6-(cis-5-phenyl-1-pantenyl)-3-oxo-bicyclo/~3*1 ,oJhey:-2<X -yl7-heptanoat (siehe Beispiel 4)das entsprechende racemische Bis-mesylat erhalten (17 g), Infrarotabsorption bei 3ooo, 174o, 15oo, 135o, 1175, 91o und 7o4 cm"¹.

17 g des Bis-mesylats werden in 5oo ml eines 2:1-G-emischs aus Aceton und "Wasser gelöst und unter Stickstoffatmosphäre etwa 18 stunden bei 25 O stehen gelassen. Das Aceton v/ird bei vermindertem Druck abgedunstet und der itückstand v/ird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Di chlorine than extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Matriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 11,9 g Rückstand ernält. Dieser Rückstand v/ird an 2 kg üüikagel chromatographiert, welches mit okellysolve B gepackt ist, wobei nacheinander mit 1o 1 4ο>ό, 1o 1 6o'/o und 2o 1 8o-,j Äthylacetat in Skellysolve B, 1o 1 Äthylacetat und 1o 1 5;-j Methanol in Äthylacetat unter Auffangen von 68o ml-i'raktionen eluiert v/ird. Die Fraktionen 27 bis 32 werden eingeengt und ergeben 1,4 g dl-15ß-18-Phenyl-19,2o-dinor-PL.n;₁-methylester, Infrarotabsorption bei 324o, 1755, 16oo, 1495, 1355, 1325, 125o, 12oo, 1165, 1o95, 1o75, 1o25, 97o, 75o und 7oo cm" ; ΐΜίΐιί-Peaks bei 7,21 (oingulett), D,66 (Pseu(io-dublett), 4,5-3,8 (kultiplett), 5,22 (breites ^ixigulett) und 3,53 (üingulett) <£> ; liassenüpektrum-Peaks bei 416, 398, 38o und 297.

Die Fraktionen 5o bin 61 werden eingedampft und ergeben 1,38 g

SAD ORIGINAL

i^f5iin/118S

- 1o6 -

dl-IB-Phenyl-^^o-dinor-PGi^-methylester, woraus durch zweimaliges Umkristallisieren aus .ather-iiexan eine analysenr-eine j-robe vom Schmelzpunkt 55 bis 56°C erhalten v.ix-d, Infrarotabsorption bei 33oo, 1735, I6oo, 1495, 1325, 131o, 1290, 1275, 1255, 1225, 1155, II05, I065, 98o, 750, 725 und 7oo cm" ; IMti-Absorption bei 7,21 (Sin_öulett), 5,57 (Triplett), 4,43-5,6 (breites kuster) und 3,65 (^ingulett)S ;Peaks des i'Iassenspektrums bei 39ö, 3&o und 349.

Ferner v;ird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1o, Teil A., jedoch unter Verwendung des iiex-2£—yl-isomeren anstelle des ^ Jiex-2<5< -yl-isomeren des bicyclischen Ausgangsmatex"ials die

Verbindung Hethyl-7-/~~endo-6-( 1,2-dihyaroxy-4-pnen;rl-butyl)-3-oxo-bicyclo/~3.1 .£7hex-2ia~yl7-heptanoat erhalten.

Weiterhin werden nach der Vorschrift von Beispiel 1o, xeil A., die Lxo- und Jiiado-,O(- und £-, gesättigten und acetylenischen xjicyclo/ 3.1 ._o_7h.exan-olefinischen ^.ster ÄÄÄVI_t die im Anschluß an Beispiel 3 und 4 erwäiint werden, zu Gemischen der entsprechenden isoiuex*en iiihydroxyvex'bindungen der ^oi^mel XXXVII und ihres Spiegelbilds oxydiei=t. So liefert beispielsweise ß, ß, ß-Trichloräthyl-2-f luoi'-7-/~*endo-6- ( 3-f luo2--5-phenyl 1-propenyl)-3-oxo-Dicyclo^ 3.1 .jo7hex-20t -y].7-heptanoat die Verbindung ß,ß,ß-i¹richloräthyl-2-fluor-7-/~"enao-o-(5-fltior-1,2-aihydroxy-3phenylpropyl)-3-oxo-bicyclo/~3.1.£7hex-2of- yl7-heptanoat in ihren isomeren iormen, gemäß den folgenden i'ormeln

:·'!·: ^ 1.q/ 1186

- 1o7 -

JH₀) ,--GH-COi

COuCH₀GCl,

CH-Cn-Cii"\ /■
Uh UH ι-

Analog ex-gibt das 2-ixethylplienyl-2,2-dii"luor-7- ή, endo-6-^ 1,2-üimethyl-4-(4-niechoxyphenyl)-1-butenyl7-3-oxo-i>IcyclOj^ 3.1 »£7-hex-2ß-ylj -T-ffiethyl-S-heptynoat die Verbindung 2-Kethylphenyl-2,2-diiTuor-?- £endo-6-/~1,2-dihydx'oxy-i ,2-aimetiiyl-4-(4- nietiioxyphenyl)-butyl7-5-oxo-Mcyclo/~3.1,qJYib^-Zu-jX γ -7-raethyl-5-neptynoat in ihren isomeren normen, entsprechend folgenden iormeln:

209819/1186

2114301

Pie verscniedenen Isomeren werden nach den beschriebenen hetiioden getrennt^ z.B. durch üilikagel-Chromatographie.

Uach dex· Artieitev/eise von i-eispiel 1o, Teil B,, werden die Dihydroxy verbindungen der l'Orinel XXXVII, die im Anschluß an Beispiel 11 genannt werden, in die entsprechenden Bis-mesjtlester XXXVIII überführt. Beispielsweise ergibt das ßjß^ii-'frichloräthyl-2-fluor-7-/""endö-»6-(3-i'luor-1 ^-dihydroxy-^-phenylpropyl)-5-oxo-bicyclo/"~3.1 «£7hex-2o< -y^Z-heptanoat die Verbindung ß, ß, ß-ⁱx¹richloräthyl-2-f luor-7-/~"endo-6- (3-f lüor-1,2-dimesyloxy-3-phenylpropyl)-3-oxo~bicyclo/"~3.1 .£7hex-2Oi yl7heptanoat.

i'erner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1o,B», jedoch unter ersatz des Hethansulfonylchlorids durch ein anderes Alkansulfonylchlorid oder -bromid oder durch ein Alkansulfonsäureanhydrid mit einem Alkananteil mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aus den "üihydroxyverbindungen die entsprechenden

2Ü38I9/1186

- 1o9 -

Bis-sulfensäureester der Formel XXXYIII.

Bei diesen Umwandlungen wird der Monosulfensäureester jeweils als Webenprodukt erhalten, er wird mit weiterem Alkansulfonylhalogenid oder Alkansulfonsäureanhydrid umgesetzt unter -bildung des entsprechenden Bis-sulfonsäureesters.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1o, 0., werden die Bismesylester, die im Anschluß an Beispiel 11 genannt sind, in die entsprechenden phenylsubstituierten Prostaglandin E-xister der "ormel XXXlX überführt, d.h. in Verbindungen, bei denen Z = -I)- wie in iormel XI im i'all der PGE.-Verbindungen, oder mit Z = -CSC-A- wie in Formel XIII im i'all der 5,6-jJidehydro-PÜJi/p-Verbindungen, bei denen R... jedoch kein Wasserstoff ist. Analog v/erden die 15ß-Jipimeren und die durch die Spiegelbilder der genannten Formeln wiedergegebenen Verbindungen erhalten.

Beispielsweise ergibt ß,ß,ß-^ri'richloräthyl-2-fluor-7-/ endo-6-(3-fluor-1,2-aimesyloxy-3-phenylpropyl)-5-oxo-bicyclo/ 3.1.£7-hex-2tf -yl7-heptanoat den dl-2,i6-Difluor-i6-phenyl-17,18,19,2o_r tetranor-i'GÜ.-ßjßjß-trichloräthylester gemäß folgenden Formeln:

(CH₉)C-GH-COOCH₉GCl,

HO

CHC

I I

F
I

,(CHg)₅-CH-COOCH₂CCl

OrI=UXl-VjJl-'.

OH

20981 9/1186

- 11ο -

ferner ergibt 2-i-iethylphenyl-2,2-difluor-7- S endo-6-^f~1,2-dimesyloxy-1, 2-dimeΐhyl-4-(4-methoxyphenyl)-1-butyl7-5--oxo■ bicyclO_l/~3.1 .c>7hex-2ß-yl}- -T-methyl^-heptynoat den 2,2- . Difluor-14,15-dimethyl-5»6-didehydro-17-(4-methoxy-phenyl)-18,19,2o-trinor-PGii2o-2-niethylphenylester gemäß folgenden Formeln:

CH.

CH, CH,
,3,3

C-C-I
I I

>o 08O₀CH,

CH,

CH,

⁰ CH-C=C- ( CH₂ )₂CF₂C00-\_;

CH=CH-CH-(CH₂) OH

0-CH

"wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1o, jedoch unter Verwendung des ß,ß,ß-Triehloräthylesters des alkylierten Olefins XXXVI anstelle des dort verwendeten Methylesters, so

ORtGlNAt INSPECTED

19/1186

erhält man den entsprechenden phenylsübstituierten PGE^-Eeter, d.h. den β,β,β-Ί'Γΐchloräthylester in seinen verschiedenen isomeren -formen*

Beispiel 12 dl-n-Phenyl-iejig^o-trinor-PGI¹^ -methylester

und dl*>17-Phenyl-1ö, 19»2o-trinor-PGI^l _1ß-methyleste.r (iormel XVi D » -(GH₂ Jj--, R^ = Methyl, Ii₂, R*- und R. » wasserstoff, b« o_f OJtW - -(GHp)₂*", -OH an -CK3OH- * in Gf-Konfiguration,*-*'* OJ oder ß) (s* Schema A)*

iiine Lösung von 600 ag üatriumborhydrid in Io inl eiskalten Methanols wird zu einer Lösung von 1,34 g dl-17*-Phenyl-18,19,2otrinor-PGl^-methylester (siehe Beispiel 1o) in 60 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten lang "bei 0°C ge* rührt» Dann werden 1o ml Aceton Eugesetzt und die Lösung wird mit verdünnter iiSsigsäure in Kethanol schwach angesäuert· Das Gemisch v/ird bei vermindertem Druck eingeengt und der xuiekstand wird in Qichlormethan aufgenommen* Die Lösung wird mit gesättigter Katx'iuiiichloridiÖBung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen rückstand erhält, welcher an 25ο g bilikagel Chromatographiert wird, das mit 8.j ^ethanol in Dichlormethan gepackt und mit 3oo ml id chlorine than gespült worden ist. Die jüluierung erfolgt mit 25o ml 5;^i 5oo ml 6,0, I000 ml 8\i> und 250 ml 1o-,& Methanol in -"ichlormethan unter Auffangen von 25 ml-I''raktionen, ide j^luatfraktionell 44 bis 53 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 42o mg der PGi¹ ^^ -Titel- * vei'bindung. kit iü-oi,.-Peaks bei 7,15, 5,35-554 (breites Peak), 3,77-4,17, 3,68 (Singulett), 3,o2-^37 und 1,32^.

Die i^luatfraktionen 5ö bis 75 werden eingeengt und ergeben mg der PGPjp-xitelverbindung mit "ul-üt-Peaks bei 7,15, 5,35-5,54

209819/1186

("breiter Peak), 2,77-4,17, 3,68 (bingulett), 3,53-3,53 (breiter Peak) und 1,32

Beispiel 15 dl-1^ß-17-Hienyl-18,19,20-trinor-l-Grii¹.-, -rnethylester und dl-15ß-17-~-thenyl-1b, 19, ^o-

(üormel AY: Ii = -(OiipJt--, K₁ = i-j ethyl, JLt₂* ^Li-z ±i. = 'wasserstoff, s = o, C,Hp, = -(CH₂)p-, -ÜH an -Uli,OH- in £-lionii_tJuration,^/^ = 0( oder ß).

der Arbeitsweise" von Beispiel 12 wird der dl-15^-17-j-"iieiiyl-18,1S,2o-trinor-i-(rii^-methylester (siehe Beispiel 1o) au einem Gemiscn der ^itelverbindungen reduziert. ];as j..eaktionsgeraisch v; ir ei bei vei'iaiziäertem !»ruck eingeengt und de'x' ü-ückctand v/ird in ^i chlorine than aufgenoiümen. -^ie xiösung "wird mit gesättigter i,atriuijichloridlösun^ gev/ascnen, über öatriurnsulfat getrocknet und bei vermindertem -^ruck eingedampft, wobei man einen iöickstand erhält, der an äilikagel chromatographiei't v/ird, welches mit ό ;·- methanol in ketriylenchlorid gepackt und mit Joo ml Lethylenchlorid gespült v/orden ist. -^ie i^luierung erfolgt mit 5oo rnl 2,., 5oo ml 4/^j» 5oo ml 6,j, 1ooo ml 8/i und 25o nil Ιο;,--· ι-, ethanol in ilethylenchlorid unter Auf fangen von 25 ml-^luatfraktionen. ^ie Fraktionen 71 bis 79 werden- vereinigt und ergeben 35o mg der· tGi¹^ -i'it elver bindung mit lüLii-Peaks bei 7,15, 5,42-5,62 (aufgespaltenes Multiplett), 3,77-4,17, 3,68 (oingulett), 2,7o-2,97 und 1,52 6.

i>ie !'""raktionen üb bis 1o6 werden eingeengt und ergeben 64o mg der I-Gi'^-'o-'itelvea-'bindung mit inui-i^Jeaks bei 7,15, 5,42-5,^2 (aufgespaltenes ktiltiplett), 3,77-4,17, 5,68 (^ingulett), 2,47-3,o5 und 1,32 5 .

BAD 319/1186

Beispiel 14 dl-17-Phenyl-ic, 1S,2o-trinor-PGP_1(;. und dl-17-Phenyl-1ü,19,2o-trinor-PGJ!'_1ß

(i'Ormel XV: JJ = -(GH₂),--, H., K₂, &- ^un<3· ^a = Wasserstoff, s = o, C,Hp, = -(Cii₂)₂-, -^H a*¹ -CIuOri- in W-Konfiguration und^= CK oder ß).

Line Lösung des Methylesters (Beispiel 12) des entsprechenden PGE'.-üsters (o,14 g) in einem Gemisch aus 4,5 ml Methanol und 1,5 ml Wasser wird auf 5 G abgekühlt, dann werden o,6 ml 45>ige v/ässrige Kaliumhydroxyülösung zugegeben, i-ian läßt das Gemisch 3 1/2 stunden "bei 25 C stehen, dann wird mit 75 ml wasser verdünnt und 1 χ mit Athylacetat extrahiert, um neutrale Anteile zu entfernen. Die wässrige ^chient wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 4 x mit .äthylacetat extrahiert. Hie Extrakte werden vereinigt, und 3 x mit V/asser, 1 χ mit gesättigter latriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die -itelverbindung dl-17-Phenyl-18,19, 2o-trinor-PGP.j , in ^x'orm von Kristallen vom Schmelzpunkt 11o-111°C erhält, Infrarotabsorption bei 329o, 27oo, 17o5, 16oo, 15B5, 15oo, 1325, 126o, 1215, 1o35, 1oo5, 995, 97o, 93o und 7oo cm"¹, Peaks des iiassenspektrums bei 372, 354 und 336. Analog wird das dl-17-Phenyl-1ö, 19,2o-trinor-PGl<·. ο in kristalliner i'orm,

ο
Schmelzpunkt 1o8 bis 11o C, erhalten; Infrarotabsorption»bei 342o, 32üo, 27oo, 171o, I67o (Sch), I6oo, 1585, 1495, 1325, 1230, I2I0, 1190, I095, 1o4o, I000, 97o und 7oo cm , Peaks des tiassenepektrums bei 374, 354 und 336.

Beispiel 15 dl-1 5i--17-Phenyl-18,19,2o-trinor-Püi' und dl-15ß-17-i'henyl-16,19,20-trinor-PGl·^ _ß (ü'ormel XV: -OH an -GK,UtI in ß-Lonfiguration).

i^ach der Arbeitsweise von Beispiel 14 werden die 15B-IGi¹'.-lister

2 O [j Π 1 9 / 1 1 8 6

gernäii Beispiel 13 unter i;-ildun£ der freien ^üuren verseilt. x>abei erhält man das dl-15i.'-17-i'r)enyl-1a, ^^o-trincr-tG-I _.

ο in Form von Kristallen vom ichmelspunkt 65 bis 6? C, inxrarotabsorption bei 34oo-524o, 276o-i6oo, 1695, 16oo, 1495, 134o, 129o, 1275, 1235, 12oo, 119o, 11oo, 1o75, 1o35, 9So, 97o, 945, 75o, 725 "und 7oo cm ; Beaks im Kassenspektrum bei 372, 354, 336 und 3oo.

Analog wird da.s dl-1 ^ß-1 7-^iT-OiIyI-18,1S, 2o-trin.or-irüF... in iorm von Kristallen vom oc-inelzpiinkt 75 bis 77 U erhalten, Infrarotabsox'ption bei 352o, 27oo, 171o, 1-Soo, 1495, 13o5, 1245, 1225, 11oo, 1o3o, 1oi5, 97o, 745 und γοο cm"¹; reaks im i.assenspektrum bei 372, 354, -356 und 5oo.

Beispiel 16 dl-18-rhenyl-19,2o-dinor-rÜF, . und 19, 20-uirior-ir'JF,.,.

(Formel ill: B = (üii_o)r--, ή... χ; ... und ι., =

Z 5 1 Z' 5 4

wasserstoff, s = ο, C₊Η_οα_ = -(0h„)_v und/\> = O^ oder

Kt cL \j it. J

ß).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Lrsatz des dl-17--> nenyl-io , 19, 20-trinor-iu-L· .-met-nylesters durch den dl-18-Phenyl-19,2o-dinor-i-CE₁-methylester (Beispiel tf ) , so ex\hält man die rlethylester von dl-18-i-henyl-19,2o-dinor-PGF.^ und dl-IS-Fnenyl-^^o-dinor-PGi' _R.

Nach der Vorschrift von x-eispiel 14 v/erden die obigen i-,ethylester unter Bildung der xitelverbinuun^en verseift. dl-1&- ±⁾henyl-19,2o-dinor-..L;F^y schmilzt bei 9o-92°U; !^-Absorption bei 3500, 27oo, 17oo, 16oo, 15t>o, 1495, 1545, 13oo, 1285, 125o, 1225, 1o75, 1o3o, 1oo5, 975, 94o, 745 und 7oo cm" ; teaks im nassenspektrum ('±'etra-trimethylsilylderivat) bei 677, öo2 und 512. dl-1ö-Pkenyl-iy,2o-ainor-PG:&¹ schmilzt bei 112-113°0, IK-Absorption bei 332o, 27'oo, 171o, 1boo, 1495, 1255, 129o, 1275, 124o, 12oo,

BAD ORIGINAL

2 U 9 H 1 9 / 1 1 8 6

1ο9ί3, 1ο4ί>, 1o2b, \}-J5_t 975, 75o und 7oo cm ; ieaks des hassenspektrums (jJeti'a-triiuetnylsilylderivat) "bei 677 und 6o2.

hach der Vorschrift von Beispiel 12 und Beispiel 14 erhält man "bei Verwendung des gI-1 5ß-18-lhenyl-19, 20-äinor-JeGL..-methylesters die entsprechenden dl-i^ß-rGl·"'.^ - und PGi,„-Verbindungen

ferner erhält man nach den Vorschrii'ten der Beispiele 12 und i'ol- ende i'CF.- und 5,G-JidehydiO-lGi„-Verbindungen der J-'ormeln XV und XVIl aus den entsprechenden ±-GL·.,- und 5,b-^idehydroiGip-Ver-oindunfjen (siehe Beispiele 1o und 11) in optisch aktiver und raceniischer iorm:8]3— 17-i'nenyl-ib, 19_f2o-trinor- ±ϋΡ₁₍^ und -PGF_1ß, 8ß, 15ß-17-Phenyl-18,19^o-t-inor-iGi¹^ und -IGI¹'.β, 5 , o-."Jidehydro-17-pnenyl-1 ο,19,2o-tr±noT-t&~j}'₍yi und -I Gi'pp , 5 , 6-./inehyäro-15ß-17-p:ienyl-1 & ,19,2o-trinor-PGF_?Q; und -IGJT₀β, 5 , ü-^jideiiydro-Cß-17-piienyl-18,19, ^ο-ΐχ'ϊηοΐ'-ΙΌτί'ν,Λΐ und -i-Gl'Oß, -J>, c-:.ide]:ydro-8ß, 15ß-17-phenyl-1 ο, 1 ^, 'do-trlnoT-iüi'^r^ und -j.ui' und die entspi'echenden 1&-±henyl-19,<-O-dinor-I-Gi-Verbindungen.

r.ach der Vorschrift der Beispiele 12 und 14 kann jeder der übrigen, phenylsubstituierten PGii-_,ster, die im Anschluß an die Beispiele Io und 11 aufgeführt sind, in den entspi'echenden pnenvlsubctituierteii IGiij - und It GI¹"¹^-^ st er und die entsprechende freie bäure überführt v/erden.

Beispiel 17 dl-ip-Iiethyl-17-phenyl-ib,19,20-trinor-^Gl·'^ methylester

U^orniel XV: xi = -(QiIp)₁--, xl^ und it_ = I-iethyl, it„ und ü, = V/asserstoff, s = o, C, h.^, = -(Ciip)^-» f*J = O^ ) (s. Schema l·¹).

A. dl-15-^xo-17-phenyl-18_t 19,20-trinor-IGJi.o, (formel XLlX): Lösung von 34o mg dl-^-Phenyl-IS, ig^o-trinor-PGi^Qi in

2 Π S 8 1 9 / 1 1 8 6 ^ßAD

14,5 ml Dioxan wird auf 45°C erwärmt und mit Stickstoff durchspült, dann werden o,22 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter stickstoff "bei 45 "bis 5o°C gerührt, dann abgekühlt und unter Verwendung des Filterhilfsmittels "Celite" filtriert. Die organischen Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck aus dem Filtrat abgedampft und der .Kückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, diese Lösung wird 2 χ mit gesättigter Matriumchloridlösung gewaschen. Der organische extrakt wird dann über Natx'iumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein ül erhält. Dieses wird an 5ο g mit Säure gewaschenem k Silikagel chromatographiert, welches mit 8 /t> Methanol in

Dichlormethan gepackt ist, wobei mit jeweils 15o ml 2>ö, 5>' lind 1o'/d und 75 ml 2ο>ί Methanol in Dichlormethan unter ü-uffangen von 15 ml-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen mit 1o;a I-iethanol erhalten die Nr. 21 -3o, die Fraktionen mit 2ο$ί Methanol die Nr. 31-35. Die Fraktionen 24-32 werden vereinigt und eingeengt und ergeben 32o mg der 15-Oxo-Verbindung, MI-iR-Peaks bei 6,58, 6,45, 6,21 und 5,95, 4,34-3,7o (breit) 6

B. Trmethylsilylderivat (Formel L): 65o mg der obigen Verbindung werden in 5o ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird mit 6 ml 1,1,1,3,3,3-iiexamethyldisilazan und 1 ml i'rimethylchlorsilan bei etwa 25°G 2o Stunden lang unter Ausschluß der ρ atmosphärischen Feuchtigkeit behandelt. Das Gemisch wird mit Celite-Filterhilfsmittel filtriert und das iiltrat wird bei vermindertem Druck von den organischen Lösungsmitteln befreit. Der x<-ückstand wird in Xylol aufgenommen und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein ül erhält, dessen MuR-Spektrum mit der erv/arteten Struktur des i'rimethylsilylderivats von dl-15-0x0-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF. übereinstimmt.

G. dl-15-I'iethyl-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_iQ, und 15ß-Epimer: iine Lösung von 6oo mg des obigen Trimethylsilylderivats in 3o ml wasserfreien Äthers wird mit o,55 ml kethylmagnesium-

209819/1186

bromid (3M in Ather) 1o Hinuten bei etwa 25 C behandelt, dann mit weiteren o,6 ml I-iethylmagnesiumbromid, wobei der i'ortschritt der Reaktion durch Iiünnschichtenchromatographie ermittelt wird. Schließlich wird das lieaktionsgemisch in 1oo ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und die ätherische Phase wix*d abgetrennt. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck von den organischen lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird in 5o ml Äthanol aufgenommen und mit verdünnter JiiSsigsäure (3 Tropfen in 1o ml Wasser) über flacht bei Raumtemperatur behandelt. Dann wird das Gemisch mit 1oo ml wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ergibt nach dem einengen 42o mg eines Gemischs aus dl-15-Methyl-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGF.^ und dessen 15ß-~-kpimer.

D. Titelverbindung: Das obige Produkt wird in die Methylester überführt, .bine Lösung von 42o mg der Säuren in 1o ml Tetrahydrofuran und 1o ml Äther wird 2 Stunden lang bei etwa 25°C mit überschüssigem Diazomethan in Äther (5 g aus W-Methyl-iT¹-nitro-N-nitrosoguanidin, 15 ml 45/-age Kaliumhydroxydlösung und 5o ml Ather) behandelt, überschüssiges uiazomethan wird durch Zusatz von verdünnter (2folg) Essigsäure in Äther zersetzt. Sofort anschließend wird das Gemisch mit eiskalter verdünnter rJatriumbicarbonatlÖsung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wird an 8o g Silikagel chromatographiert, welches mit Äthylacetat gepackt ist, wobei mit 225 ml 2,« und 285 ml 4/!> i^vlethanol in Äthylacetat unter Auffangen von 15 ml-Jiluatfraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 17-35 werden vereinigt und eingeengt und ergeben 1^0 mg der Titelverbindung in .form blaßgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 55 bis 65°C, NMR-Peaks bei 7,2o (Singulett), 5,62-5,5 (Multiplett), 3,62 (bingulett), 3,8o-4,28 (breites

2U9819/118S

Kultiplett), 1,35 (Lingulett)ο; Ionenpeaks bei m/e 418, 4oo, 582, 568 und 91« Andere Fraktionen eingeben das 15ß-^pimer.

Beispiel 18 dl-15-Hethyl-17-phenyl-18_f19,20-trinor-PGi^gmethylester (Formel XV: Ov =o£für die carboxylterminierte Seitenkette und ß für die üydroxyl-Seitenkette).

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von dl-17-Phenyl-18,19,20-^XnOr-PGi'.. _p anstelle der PGP₁ q< -Verbindung, so erhält man zunächst die 15-Oxo-

W PGP. „-Verbindung, dann das entsprechende Trimethylsilylderivat und schließlich die 'Titelverbindung mit NMt-Peaks bei 7,2o (Singulett), 5,55-5,88 (iiultiplett), 3,61 (bingulett), 3,83-4,13 (breites Multiplett) und 1,33 (oingulett) 6; Ionenpeaks bei m/e 4o3, 4oo, 385, 382, 328 und 313.

Beispiel 19 dl-15-Methyl-17-phenyl-18,19,2o-tX¹InOr-PG-U₁ -methylester (iormel XI: I) = -(CH₂),--; R. und R-, = I-lethyl; R₂ und R, = wasserstoff, G,H₂, = -(GHg)₂-; s = o, ^ = « ).

!bine Lösung von 95 mg dl-IS-Methyl-^-phenyl-IS, 19,2o-trinor- -methylester (siehe Beispiel 17) in 4o ml Aceton wird

auf -1o°G abgekühlt. Zu dieser Lösung wird Jones-xteagens (o,1 ml einer Lösung aus 21 g Ghromsäureanhydrid, 6o ml wasser und 17 ml konzentrierter Schwefelsäure), auf O⁰C vorgekühlt, unter kräftigem Rühren zugegeben, Nach 5 Minuten bei -"to G zeigt das Dünnschichtenchromatogramm auf Siükagel (Essigsäure, Methanol, Chloroform 5:5:9o) an, daß die reaktion zu etwa 5o/'o abgelaufen ist. liem noch kalten Keaktionsgemisch v/erden unter Kühren weitere 0,06 ml Jones-i'.eagens zugesetzt, dann wird das Gemisch noch 5 Minuten bei -1o C gerührt. Danach

209819/1136

erfolgt Zusatz von 1 ml lsopropylalkohol 2um kalten Heaktionsgeraisch. i;ach 5 Minuten wird durch eine Schicht aus JJiatomeen-Silika(Celite) filtx'iert. Das i'iltrat wird "bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit 5 ml gesättigter ivatriumchloridlösung vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit i-thylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte v/erden mit gesättigter l-iatriumchloridlösung gewaschen, über wasser- · freiem Natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem liruck einreengt. Der Rückstand wird an 2o g neutralem Silikagel chx'omatographiert, wobei mit 5o^ iithylacetat in ^kellysolve B eluiert wird, -i-eim Eindampfen der Lluate erhält man das Produkt dl-IS-iiethyl-IT-phenyl-IS^g^o-trinor-PGE.-methylester.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19, jedoch unter !ersatz des 1^-Kethy 1-1 ,-phenyl-ISjig^o-trinor-PGi' ^ -methylesters durch die freie Säure, den iropylestex¹, den Octylester, Cyclopentylester, Benzylester, Phenylester, den 2,4-Bichlorphenylester, 2-2olylestei' oder durch den ßjßji-i'richloräthylester des ^-^ethyl-IT-phenyl-IS, ig^o-trinor-PGI¹.^ , so erhält man die entsprechende dl-15-l-iethyl-17-phenyl-1ö,1S,2otrin^r-tGü.-Verbindung.

V/iederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 19, jedoch unter Verwendung der Kethylester von 15-.nethyl-17-phenyl-1S,13, 2o-trinor-i GF_{1 ß}, -WiTP₂^ , -PGF_2ß, -5, b-dehydro-PGF^ , -5,6-dehydro-PGP_2ß, -dihydro-PGF^ und -dihydro-PGl·"¹^ in den verschiedenen natürlichen oder 15ß-Konfigurationen und in i'orm der optischen Isomeren, so erhält man die entsprechenden PG-Ui-Verbindungen. i'erner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 19 aus den verschiedenen IS-Alkyl-IT-phenyl-ib,^^©- trinor-PGP..^ -methylester^ ^^!schließlich der i5-Äthyl-, 15-Propyl-, 15-Butylverbindrsowie der in 15-3tellung durch isomere Propyl- und ±>utylreste substituierten Verbindungen die entsprechenden Ϊ Gii-Verbindungen.

0 9 819/1186

- 12ο -

Weiter erhält man nach der Vorschrift von JJeispiel 19 aus sämtlichen 15-Alkyl-PGJ?-bäuren und -Lstern, die unter die Formeln XV bis XVIlI fallen, die 15-Arkyl-PGL-ijäuren oder -xyster der -i-ormeln Xl bis XIV.

Beispiel 2o dl-17-Phenyl-ib, 19,2o-trinor-rGA₁-raethylester und freie Säure (rormel XIX: L^! = -

₂^

iiethyl oder Yvasserstoff, Rp, iU und R, = Wasserstoff, C+^ri2t ⁼ ~(^2^2~» ^s ~ °»^/>'⁼ ** ) (^s· Schema A]

fc I. i-iit Salzsäure: x^ine Lösung von 4oo mg des dl-IT

18,19,2o-trinor-±-G'.t;,.-iüethylesters (siehe Beispiel 1o) in einem Gemisch aus 5 ml '.!tetrahydrofuran und 5 ml o,5n-oalzsäure v;ird unter stickstoff bei 25°G 5 i'age lang gehalten. Las resultierende Gemisch wird mit 1 Volumenteil gesättigter iiatriuriichloridlösung verdünnt und mit einem Gemisch aus iiiäthyläther und Lichlormethan (5:1) extrahiert. Der -extrakt v/ird mit j_,e säe tilter iiatriumchloriö.lo surig gev/aschen, getrocknet und eingedampft. i)er itückstand v/ird in Litlthyläther gelöst und die Lc-sun^ wird mit kalter 5/°ii,^ei> wässriger i-.atriuncicaxujonaolosung .extrahiert, wobei man eine wässrige irhase λ und eine ..tiierpnase L erhält, jjie wässrige Phase A wird sit verdünnter Lalzsäure angesäuert und dann mit -uichlor-

P methan extraniert. ^er extrakt wird mit gesättigter Imtrium-

chloridlcsun," ^ewasciien, getrocknet und eingeengt und ei*- "ibt die freie Säure, i^ie jyiäthyläfcherphase 'L ergibt beim einengen den i-.etiiylester.

II, hit i-.-ssi; ßüure: -wine lösung des dl-17-Ihen3'"l-1b, 19,2o-

-iGj-i.-inechylesters in einem Genisch. aus 9 ml Eisessig und 1 ml "wasser wira unter stickstoff 13 Stunden läng auf 6o C erwärmt, uann werden Lssigsäure und wasser bei vermindertem k abgeaa^pft v.nu der rückstand v/ird an bo g mit bäure

2 9 8 19/1186

gewaschenem Silikagel ehromatographiert, wo "bei durch Gradienteniiluiex-ung mit 25 bis looyi iithylacetat in ^kellysolve B elulert{"

das gewünschte Produkt, frei von Ausgangsmaterial, enthaltenden Fraktionen (gemäß Bünns chi chtenchr omat ο gr airan) werden vereinigt und eingedampft und ergeben den IT-^iienyl-ie^iS,2e trinor-PGA.j-methylester.

lach der Arbeitsweise von Beispiel 2o wird die freie Säure dl-IT-irhenyl-fie, 1S_f20-trinor-PGE., in die freie Säure dl-1?r-Phenyl-18,19»2o-trinor-PGA₁ überführt.

Ferner v/erden nach dem Verfahren von Beispiel 2p die Bifsu-Yerbindungen der ^x'ormeln Xl-XIV in ihren verschiedenen Konfigurationen in die entsprechendenΚΑ-Verbindungen (ister oder freie Säuren) der •'-'armein XIX Ms XXII umgewandelt.

Beispiel 21 dl-17-Phenyl-18,19,20-trinor-JrGA^-i-iethylester (s. Schema 0).

iiine Lösung von etwa 1o g dl-Hethyl-7-/"^endo-6-(i, 2-dihydroxy-4-phsnylbutyl)-3-os:o-bicyclo/~5*1 .£7^·βχ-2θί -ylj-heptanoatbis-methansulfonat (iJeispiel 1oB_? iormel XXXIl) in 75 ml Aceton wird mit 1o ml wasser und 2o ml gesättigter wässriger lNlatriumbicarbonatlösung veirnischt. Das Gemisch v/ird unter Stickstoff 4 Stunden am Kückfluß gekocht, dann abgekühlt, mit 5/'iger Salzsäure angesäuert und mit .uthylacetat extraniert. Der Lxtrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlüsung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die "i'itelverbindung erhält.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 v/erden ferner sämtliche Biß-mesylate, die im Anscriluß an die Beispiele 1o und 11 aufgeführt sind,- in die entsprechenden PGA-.bster, einschließlich der β,β,ίί-xx'ichloräthylester, überführt. -üie ß,ß, L-'i'richlorätiiyl-

2ΟΪ38 m/ 1 186

^ÖA0 °*IG,_NAL

2154303

ester v/erden dann nach der ketnode des folgenden Beispiels £8 in die entsprechenden ±GA-Yerbindungen in j-'orm der freien üäure überführt.

Beispiel 22 dl-i5-i-iethyl-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA^- ~^TrT"~^T~~~~~^T"~^r7~~ methylester (-/orinel XIX; D = -(Cn^jr-, ^. und tu

= Kethyl, R₂ und ü. = wasserstoff, C+^pt ⁼

-(CiLp) oi-» s = o undo-'= q£ ) .

Ein Gemisch aus 6 mg dl-15-i'iethyl-17-paenyl-1b,1S',2o-trinor-PGÜ^r-methylester (siehe Beispiel 19)/2ο rag Dicyciohexylearbo-

diimid, 2 mg Kupfer(II}-chlorid-dihydrat und 2 ml Diäthyläther wird unter Stickstoff bei 25°C 16 Stunden lang gerührt, !bann erfolgt Zusatz von weiteren 2o mg liicyclohexylcarbodiimid und das Gemisch wird noch 32 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerünrt. Lann wird filtriert und das x<'iltrat v/ird bei vermindertem iruck eingeengt, lier -..ückstand v/ird durch präparative Lünnschicntenchromatographie mit dem System A-IX chromatographiert, wobei man die -itelverbindung erhält.

^/iederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch unter i-rsatz der phenylsubstituiex'ten PGE. ₁ -Verbindung durch die methylester von 15-I'-ethyl-17-phenyl-1&,19,2o-trinor-PGii₂, -5_f6-dehydro-PGB₂ und -dihydro-PGE., so erhält man die entsprechenden Iiethylester von 15-l-±ethyl-17-phenyl-1&, 19»2otrinor-PGAoi -5,6-didehydro-JrGAo und -eiihydro-irGA.,.

Ferner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 22, unter ersatz der phenylsubstituierten PG^--Verbindung durch die l'iethylester von 1p-Lethyl-1ü-phenyl-1i·,2a-dinar-PGii., -PGj^₀, -^,6-ciidenydrQ-l·CE_Q und -dihydro-KtU, die entsnx*echenden iUetriylester von i^-uethyl-io-nhenyl-i^jiLO-ain-Qr-i-uA^ , -i-GA,-,,

und -.liiiydru-iüA. ^ erhalten.

BAD ORIGINAL

; ^rJ tf 1 ^li / π 8 ß

Außerdem- ergeben nacii dem Vez^fahren von Beispiel 22 sämtliche Verbindungen der -'ormeln XI-XlV, worin K- einen niedrigen Alkylrest v/ie in Leispiel 19 illustriert, oder Isomere davon, darstellt, axe entsprechenden Verbindungen der Formeln oder deren Isomere.

Beispiel 25 dl-17-i'henyl-16, 19,2o-trinor-i?GB., (i'ormel XXIiI: 1) = -(GK₂)--, ja., iu» ^-z und R. = Wasserstoff, C.ii,-,, = -(CH₀),-)- und s = o (s. Schema A).

.wine Xiüsung von 2oo mg dl-17-ihenyl-IS, 19,20-trinor-x-GL,. in 1oo ml 5o--igen wässrigen Äthanols, welches 1o g kaliumhyaroxyd enthält, wird 1o Stunden lan.r unter Stickstoff bei 25 C gehalten, ^ann v/ird die Lösung auf 1o C abgekühlt und mit 5n-balzsäure bei 1o neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird uehrinals mit i.thylacetat extrahiert, die vereinigten j-xtrakte v/ei'den mit wasser una dann mit gesättigter iia'criuiiiciiloridlüsung gewaschen, getrocknet und eingedamplt, wobei man die -itelvex-biiidurur eraält.

Lach der Ax*b«;-itsweise von x-eispiel 23,^ v/ird ferner dl-17- xhenyl-1c,Λ\ ,io-trinor-iGA. in die-xitelverbinaung überführt,

Außerdem v/erden nacii dem Verfahren von Beispiel 23 die xGrfen

Ver cindun :/ der rorüieln Xl-iLlv und die JraA-Verbindvmgen der jon.eln ^1^.-^.1^11 in die entsprechenden iC-2.—Verbindungen urs:;ewandelx.

beispiel 24 cl-15, ^-^ihydro-IT-phenyl-ic, 19,20-trinor-xGx..

(-.-orniel XIV: 1» = -(Chp)^-, it^, itp'f- ■>·■-'· und xi.

■..a-se:'stoff, ^t^2t ⁼ ~^^Xlo^2~^{f s} -

BAD ORlQlNAU 2(3819/1186

Line Lösung von 1oo mg dl-17-Phenyl-18, 19,20^rInOr-PGE.. (siehe folgendes Beispiel 38) in 1o ml Äthylacetat wird mit Y/asserstoff bei etwa 1 Atmosphäre und 25 C in Gegenwart von 15 mg 5/ύ Palladium auf Kohle geschüttelt. Im Verlauf von etwa 9o Hinuten wird 1 .äquivalent wasserstoff aufgenommen. Die .Hydrierung wird dann abgebrochen und der Katalysator wird abfiltriert. Das i'iltrat v/ird eingedampft und der üückstand wird an 25 g Silikagel unter Gradienten-teluxerung mit 5o bis 1οθ/δ Äthylacetat in Skellysolve B chromatographiert. !Diejenigen !Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das von Ausgangsmaterial und !üehydratisierungsprodukten freie Produkt enthalten^werden vereinigt und eingee/ngt und ergeben die Titelverbindung.

dem Verfahren von Beispiel 2.%· wird ferner der 17-Phenyl-18,19,2o-txinor-PGE,-äthylester zum 13,14-Mhydro-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE..-äthylester reduziert.

Ferner v/erden nach der Arbeitsweise von !Beispiel 24 17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGE_?, trans~5,6-l)ehydro-17-phenyl-1 b,19,2otrinor-PGE. und 5 , 6-i)ehydro-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGEp zur Verbindung 13,14-Mhydro-17-phenyl-1ü,19,20-trinor-PGE^ reduziert, wobei man bei den beiden ersten reaktionen zwei Äquivalente Wasserstoff und bei der dritten xieaktion 3 ivqui-P valente ..asserstoff einsetzt, fi'erner v/erden nach der Arbeitsweise von !üeispiel 24 die Äthylester und die freien Säuren der PGE-Verbindungen der ■'•'ormeln XI-XIlI in ihren verschiedenen Konfigurationen durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden 13,14-Uihydro-PGE^-Verbindungen überführt, wobei dem Grad der Ungesättigtheit des Ausgangsmaterials entsprechende Wasserstoffäquivalente eingesetzt werden, d.h. 1 Äquivalent für PGE.-Verbindungen, 2 Äquivalente für PGEp-Verbindun_en und trans-5,6-I)ehydro-PGE₁-Verbindungen und 3 Äquivalente für 5,6-JJehydro-PGEp-Verbindungen.

209819/1186

i'erner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 24 1 7-Phenyl-18,19,2o-trinor-PG!B'^. und dessen Äthylester zum 13,14-Dihyaro-17-phenyl-1S, ISjSo-trinor-PGi'.Qi und dessen Äthylester reduziert.

Außerdem werden nach dem Verfahren von Beispiel 24 die Äthylester und die freien Säuren der PGF-Verbindungen der i'ormeln XV bis XVIl in ihren verschiedenen räumlichen Konfigurationen durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden 13,14-Oihydro-PGl·¹,^ - oder PGE.._ß-Verbindungen überführt, wobei man entsprechend dem Grad der üngesättigtheit der Ausgangsmaterialien erforderliche Wasserstoffäquivalente einsetzt.

Beispiel 25 dl-13, H-Mhydro-^-phenyl-iö, 19,2o-trinor-

(i'ormel XXII: d = -(GH₂)[T-, ¹^, &η* ^Κ"'

(J

it. = Wasserstoff, C. Hp. = -(CH₂J₂-, s = o, •vj = Oi ) (Schema B).

!bine Suspension von 5o mg Dinatrium-azo-diformiat in 5 ml absoluten Äthanols wird unter Rühren zu einer Lösung von 5o mg 17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGA₁ (Beispiel 2o) in 1o ml absoluten Äthanols unter Stickstoff bei 25 C zugegeben. Das Gemisch wird mit Lisessig angesäuert und dann 8 Stunden bei 25°C gerührt. Iiann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der xiückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Wasser (1:1) vermischt. Die Ätherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt die i'itelverbindung.

Wach der Arbeitsweise von Beispiel 25 wird der 17-Phenyl-18, 19,2o-trinor-PGA.j-i/iethylester zxim 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,2o-trinor-l^JGA,.-methylester reduziert.

i'erner werden nach dem Verfahren von Beispiel 25 unter Ver-

2098 19/1186

Wendung von dem Grad der Ungesättigtheit entsprechenden Mengen des Azo-diformiats die Verbindungen 17-Phenyl-ie,19,2o-•trinor-PGAp und 5,6-lfehydro-17-phenyl-1&,19,2o-trinor-PGA₂ zum 13,14-JJihydro-17-phenyl-18,19,2o-trinor-l^;GA₁ reduziert.

Außerdem werden nach dem Verfahren von Beispiel 25 die l-iethylester und freien Säuren der PGü-Verbindungen der Formeln XI bis XIII, der PGF-Verbindungen der JbOrmeln XV bis XVII, der PGA-Verbindungen der Formeln XIX bis XXI und der PGB-Verbindungen der iormeln XXIII bis XXV in die entsprechenden 13,14-Mhydro-PGij.j, -PGP₁, -PGA. oder PGB₁-Verbindungen überführt, wobei man die dem Grad der Ungesättigtheit des ausgangsmaterials entsprechenden Mengen an -Oinatrium-azociiformiat einsetzt.

Beispiel 26 dl-17-Phenyl-18,19_f2o-trinor-±-Gi,p-äthylester (Formel XiI: A = -(Ch").,-, Ii₁ = ithyl, U₂, K., und R. = Y/asserstoff, G,H₂, = -(GH₂)₂-, s = o, -OH an -CIl^OH- in §1 -Konfiguration,/^= 0() (s. Schema C).

A. Glycol XXXI: dl-i.thyl-7-/~endo-6-(i,2-dihydroxy-4-phenyl-

butyl)-3-oxo-bicyclo2f~3.1 .£7hex-2of -yl)-cis-5-heptenoat:

Line Lösung von etwa 2,ο g des Ketals XXX (siehe Beispiel 5) in einem Gemisch aus 5ο ml tetrahydrofuran und 2,5 ml "wasser wird mit 2,5 Eil konzentriertex· Salzsäure vermischt und bei 25⁰O unter Stickstoff 6 Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch bei vermindertem .ux-uck eingeengt und der xiückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der i-xtrakt wird mit gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen, getx'ocknet und eingeengt, wobei man das Glycol erhält.

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B. i>is-mesylat X^aIi: wach der Arbeitsweise von Beispiel 1o B wird bei .ersatz des aoi-t verwendeten Glycols durch das obige Glycol der iormel XXXI das entsprechende Bis-mesylat einhalten.

C. Titelverbindung: wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1o C, jedoch unter Verwendung des obigen Bis-mesylats, so erhält man die "iitelverbindung.

i'erner werden nach dem Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Lrsatζ des Ketals XXX durch die speziellen Lxo- und Lndo-, Oi- und ß-, gesättigten, eis- und trans-ungesättigten oder acetylenischen i-ormen des i>icyclo^"~3.1 .cj/hexan-zyklischen ketalesters XXX, die im Anschluß an Beispiel 5 definiert sind, die entsprechenden ^!hydroxyverbindungen der Formel XXXI erhalten. R₁ bleibt während dieser Umwandlung unverändert, d.h. man ez'hält aus dem ß,ß,ß-i'richloräthyl-cyclischen Ketalester der ^xormel XXX den β,β,β-x'richloräthyl-dihydroxyester XXXI.

Unter Anschluß der Verfahrensstufen B und C v/erden die jeweiligen PG-Verbindungen erhalten.

Beispiel 27 17-irhenyl-18,19,2o-trinor-±^;Gi;p-äthylester und

"~ freie Säure (Formel XIl: A = -(CHgK-, R₁ = Methyl oder Wasserstoff, Rp, R, und H. = Wasserstoff, C_tH_2t = -(CH₂)₂-, s=o, -ÜH an -GR₅OH- in 0(-Konfiguration,ivi = Ot ) (s. Schema C).

A. Bis-mesylat XXXII: Äthyl-7-/~endo-6-(i,2-dihydroxy-4-

phenylbutyl)-5-oxo-bicyclo/~3.1.£7-hex-

20l-yl7~^cis-5-heptenoat-bis-methansulfo-

nat:

Han wiederholt das Verfahren von Beispiel 1o B, jedoch unter

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Lrsatz des dort verwendeten Glycols durch die optisch aktiven Grlycole, die gemäß Beispiel 9 durch Trennung des Ketals XXX von Beispiel 5 erhalten v/erden. Auf diese Weise werden die Titelvex'bindung und deren Lnantiomer gesondert erhalten.

B. ijster: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ο 0 erhält

man unter Verwendung der obigen Bis-mesylate den Titel-Lster, dessen 15ß-"i!ipimer und die entsprechenden !bnantiomeren.

C, Freie Säure: Der 'Athylester wird durch enzymatische hydrolyse in die freie Säure überführt (siehe DOS 1 937 678).

™ a. iiinaymherstellung: ~üs wird ein Medium zubereitet, das aus 2>i Corn Steep Liquor (Gemisch aus gleichen Teilen Cerelose und Glucose) in Leitungswasser besteht. Dieses Medium wird mit Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt, dann erfolgt Zusatz von Vp Methyloleat. 4 5oo ml-Kolben mit jeweils 1oo ml des obigen Mediums werden mit Gladosporium resinae (01-11, ATCC 11 274) inokuliert und 4 Tage lang bei etwa 28 C auf der Schüttelmaschine gehalten. Dann wird die Kultur in 4o ml-Zentrifugenröhrchen umgefüllt und bei etwa 2ooo Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und die gesammelten Zellen werden mit kaltem "Wasser gewaschen. Die gewaschenen Zellen aus 2 Zentrifugenrührchen werden in

\ 5o ml eiskalter o,o5M-±'hosphatpufferlösung vom pH 7,ο suspendiert und in einen kleinen, mit Lis gekühlten "v/aring-Mischbecher gefüllt. Dann werden Glaskugeln zugegeben und die suspendierten Zellen werden im Mischer 15 Hinuten lang behandelt, Die resultierende •-»uspension aus aufgebrochenen Zellen wird in einer klinischen Zentrifuge mit etwa 2ooo Umdrehungen pro Minute bei Raumtemperatur 15 Minuten lang zentrifugiert, dann wird die überstehende Flüssigkeit gesammelt. Diese enthält die. Acylase von Cladosporium resinae, sie wird direkt zur Hydrolyse der Alkylester verwendet oder, vorzugsweise

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in eingefrorenem Zustand, bis zum Gebrauch gelagert.

b. Hydrolyse mit Lsterase: 1o ml der obigen, die Acylase von Gladosporium resinae enthaltenden überstehenden Flüssigkeit und 5o mg 17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂-äthylester (siehe obige Stufe B) werden bei .Raumtemperatur etwa 19 Stunden lang unter Stickstoff geschüttelt, dann erfolgt Zusatz von 7o ml Aceton und Eindampfen zur Trockene bei vermindertem Druck. Der Rückstand wird an 1o g mit Säure gewaschenem Silikagel (Silicar CC-4, Mallinckrodt) chromatographiert. Die Eluierung erfolgt mit Hexangemisch (Skellysolve B) welches zunehmende Kengen Äthylacetat enthält, wobei 5o ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die das 17-Phenyl-18,19,2otrinor-PGi^ enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben beim Eindampfen das Produkt: PeS^is im Massenspektrum bei 6o2, 587, 512, 497, 422 und 4o7.

Beispiel 28 16-Phenyl-17,18,19,2o-tetranor-PGE₂

(Formel XlI: A = -(CHp),-, K., R₂, R„ und K. = Wasserstoff, C, H₂+ ⁼ ~^?~> s = o, -OH an -CR^üH- in O( -Konfiguration,<■>->= C^ ).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Ersatz des Glycols durch die gemäß Beispiel 9 durch Trennung des Ketals XXX gemäß Beispiel 6 erhaltenen optisch aktiven Glycole, so ex'hält man als eines der Produkte die Titelverbindung mit Peaks im Massenspektrum bei 588, 573 und 497.

Beispiel 29 1a,1b-jJihomo-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂

(Formel XII: A = (CHg)₅, R₁, R₃, R„ und R. =

Wasserstoff, C₊H₀₄. = -(CH₀)_o-, s = o, -OH an

-CR Oil— λ/ λ/

3 in Oi -Konfiguration, /v^ = (X ).

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215V309

- 13ο -

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Glycols durch die optisch aktiven Glycole, die nach Beispiel 9 durch Trennung des Ketals XXX gemäß Beispiel 8 erhalten werden, so erhält man als eines der Produkte die i'itelverbindung mit Peaks im hassenspektrum bei 396, 378, 36o, 263, 261 und 245, NKR-Peaks bei 7,2-7,4, 5,5-5,9 (multiplett), 5,2-5,5 (Multiplett), 3,9-4,4 (breit) und 1,1-3,ο (breit) 6 .

Beispiel 3o 16, i6-Limethyl-17-phenyl-18,19,2o-P&:b₉

^ ,I ■ _ I ■ _ II..

§ (^x'ormel XIl: A = -(CHp),-, it.., ii„, ^ und -i. =

Wasserstoff, C.Hp. = -C(CiU)₂-GHp-, -OH an -CR-OH-in 0<-Konf iguration, /v> = (X ).

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Lrsatz des dort verwendeten Glycols durch die optisch aktiven Glycole, die gemäß Beispiel 9 durch Trennung des Ketals XXX gemäß Beispiel 7 erhalten werden, so erhält man als eines der Produkte die I'itelverbindung mit Peaks im Iiassenspektrum bei 615, 525, 497 und 4o7, xifcR-Peaks bei 7,1, 5,8 (breit), 5,2-5,7 (Multiplett), 3,6-4,2 (Multiplett), 1,o8und 1_f7b6.

Beispiel 31 17-±'henyl-18^9,2o-trinor-PGJi'₀j-methylester und freie Säure.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung des optisch aktiven 17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂~ methylesters in der natürlichen Konfiguration (Beispiel 26), so erhält man die i'itelverbindung mit Peaks im Massenspektrum bei 6o3, 528, 513, 477, 438 und 423.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 v/ird der obige Me thy 1-

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ester zur freien bäure verseift: Peaks im ΐ-ias senspekt rum "bei 676, 661, 586, 571, 545, 514 und 496.

Beispiel 32 16-Phenyl-17,18,19,2o-tetranor-PGF₂ . .

Iiach der Arbeitsweise von Beispiel 12 wird 16-Plienyl-17,18,19., 2o-tetranox*-PGJi₂ (Beispiel 27) in die "j-'itelverbindung überführt, Peaks im liassenspektrum bei 662, 647 und 571.

Beispiel ;>3 1a,1b-jJihonio-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGJ?₂Q/ .

Nach der Arbeitsv/eise von Beispiel 12 wird 1a, ib-JJihomo-17-phenyl-18,19,2o-t..inor-rujii₂ (Beispiel 28) in die l'itelverbindung übex'führt, Peaks im Mas senspekt rum bei 398, 38o, 362, 554, 536 und 526; NLk-Peaks bei 7,2-7,4, 5,3-5,8 (breit), 4,5-4,8 (breit), 4,0-4,4 (breit), 3,5-3,9 (Multiplett) und 1,1-5,o (breit) ζ.

Beispiel 34 1o,i6-JJimethyl-17-phenyl-1ü,19,2o-trinor-PGP_2c,

wach der Arbeitsweise von Beispiel 12 wird 16,16-I>imethyl-17-piienyl-18,19,2o-tx-inor-PGE₂ (Beispiel 30) in die i'itelverbindung überführt, Peaks im i-ias senspekt rum bei 689, 599, 571 und 481; iu-λ-Peaks bei 7,1, 5,o-5,8 (imltiplett), 5,5-4,5 (i-Iultiplett), 1,1-2,9 (breit), 1,88 und 1,788.

Beispiel 35 dl-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGJ?₂₍^ -methylester

2oo mg dl-5,6-i»idehydro-17-phenyl-18^9,20^ methylester (siehe Anhang von Beispiel 16) in 4 ml Pyx-idin und

2 0 3 8 19/1186

- 152 -

1o ml Methanol werden in Gegenwart von 2oo mg eines 5$ Palladium/Bariumsulfat-Katalysators bei 25°C und iiormaldruelc hydriert. Me xieaktion wird abgebrochen, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde, dann wird das Gemisch filtriert und eingeengt, ftach Zusatz von Athylacetat wird restliches Pyridin durch Zugabe von Eis und 3n-Salzsäure entfernt. Die iithylacetatschicht wird mit 1n-Salzsäure und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die 'i'itelverbindung erhält.

!Mach der Arbeitsweise von Beispiel 35 werden die in Beispiel 16 aufgeführten spezifischen 5,6-uidehydro-i-Gi-Verbindungen zu den entsprechenden PGi¹ ρ -Verbindungen reduziert, i'erner werden die vorliegend beschriebenen 5,6-jJideh.ydro-PG-jj, -PGA und -PGB-Verbindungen zu den entsprechenden PGiip-, PGAp- und PGBp-Verbindun-en reduziert.

Beispiel 36 dl-13,14-Mhydro-17-phenyl-1&,19,2o-trinor-PG:P_1aC-methylester und dl-13,14--Jihydro-17-pnenyl-1 ο,19,20-trinor-PGF^_ß-metnylester (!■ormel XVIII: 1> = -(GHp)₁--, Ii, = laethyl, itp, K^ und λ. - "Wasserstoff, ^4.Hp. = -(CHr,)„-, s = o, -Oi- an -OK^UH- in 0(-Konfiguration,'-'= o( für die Caruoxy-Kette und O^ - oder ß für die riydroxy-Kette).

"wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12 so erhält man die -j-itelverbinaun^en aus dem i-iethylecter von dl-1'^, 14--L'ihydro-1 7-pnenyl-ib, iy,2o-ti'inoi'-PGiJ₁ (ueisjjiel 24). l^ach dem Verfahren von Beispiel 14 werden die ireien Säuren dieser ■l'itelverbindungcn durch Verseifen der kethylester erhalten.

i\ach den Verfanren der Beispiele 12 und 14 werden die folgenden

_0R1GINAU

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13,14-MIrJdTO-PGP₁-Verbindungen der iorineln XVI und XVIII aus den entsprechenden PGLg- und 13, 14-Dihydro-PGij.j-Estern, die "beispielsweise in und nach den Beispielen 24 und 26 genannt werden, in ihren optisch aktiven und racemischen Pormen erhalten: 15ß-17-Phenyl-1ö, 19,2o-trinor-PiiI'₂-^ und -PGP_2J3, 8β-17-ϊ1ιβηίΓΐ-18_>19,2ο-ΪΓΐηοΓ-Ρ0ϊ¹ ₂₀^ und -PGP_2ß, 8ß,15ß-17-tiienyl-1ti_f19,2o-trinor-PGF_olv und -PGP_9p, 5,6-trans-17-Pnenyl-1S,19,2o-PGP_2öi und -PGP_2ß, 5,6-trans-15ß-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGP₂₀^ und -PGP_2ß, 5,6-trans-8ß-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGP₂^ und -PGP_2ß, 5,6-trans-8ß-15ß-17-Phenyl-1ö,19,2o-trinor-PGP_2(;. und -PGP_2ß, 13,14-Iiihydro-IT-phenyl-^^g^o-ti'inor-PGP.Q/ und -PGP._ß, 13,14— üihydro-15ß-17-phenyl-18,19,2o-trinür-PGP₁^ und -PGP₁ , 13,14-"Uihydro-8ß-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGP_iW und -PGP_{1 ß}, 13,14-Uihyäro-8ß,15ß-17-phenyl~18,19,2o-trinor-PGP₁₀₍ und -PGP₁O und die entsprechenden 18-Phenyl-19,20-Verbindungen.■

Beispiel 37 17-Piienyl-18,19,2o-trinor-PGA₂

(j.'orjnel XX: A = -(CH₂)^-, K₁, xi_r,, K., und rt^, = "wasserstoff, G.iu, = -(0Ή₂)₂~, s = o, -OH an -OKvUH- in Q^-Konfiguration, /vy = Cs^ )

deni Verfahren von Beispiel 2o wird 17-Phenyl-1Ü,19,2o-PUiip {beiapiel 27) in die i'itelverbinriung überführt, Peaks im Harjserispektrum bei 512, 422, 407 und 35o.

Beispiel 38 dl-17-Phenyl-ib, 19, 2o-trinor-PüL·.,

(Porrnel Xl: Jj = -^Citu)^-, xi. , K₉, K.. und u, = jacsersLoi'f, C₊Ii₀, = -(Cn,.,),-,-, s = o, -üü an

-(JK_vuii- in 0(-Konfiguration, Λ»-* = 0( ). 42o mg Zirikstau'ü werden zu einer Lösung zugesetzt, die I00 mg

/ η Γ) R 1 Π / 1 1 β 6

215A309

dl-17-fh-enyl-i 8,19, 2o-trinor~Püxi ₁-ß, ß, ß-trichlorü. thylester (siehe Anhang zu Beispiel 11) in 5 ml eines Gemischs aus essigsäure und V/asser (5 Volumenteile: 1 Volumenteil) enthält. Dieses Gemisch wird unter citickstoff hei 25 0 2 stunden gerührt, dann v/erden 4 Volumina Athylacetat zugesetzt, gefolgt von 1 Volumen In-Salzsäure. Die iithylace tat schicht wird abgetrennt, mit V/asser und dann mit gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der . Kückstand wird an 15 g mit Säure gewaschenem ^ilikagel (iDÜicar GC.) chromatographiert, wobei mit 5o und 8ο>ύ üthylaceta,t in bkellysolve B und schließlich mit 1oo/> Athylacetat eluiert wird. Die das dl-IT-ihenyl-IS, 19,20-tririor-i-G-E,. ohne Ausgangsmaterial oder Dehydratisierungsrjrodukte enthaltenden ϊ-'raktionen (gemäß Dünnschichtenchromatof/rarimi) werden vereinigt und ergehen beim eindampfen üie !'itelverhindung.

Nach dein Verfahren von Beispiel 3Ö v/erden die ij,ß,ii-Tribromäthyl-, -i'i'ijodäthyl-, β,β-uibromätnyl-, -Dijodäthyl— und die ß-Jodäthylester von dl-17-3?henyl-18,1 9,2o-trinor-PG]ü,. mit Zinkstaub und essigsäure in$ die freie bäure überführt»

Ferner v/ird nach dem Verfahren von Beispiel 3ö der ß,ß,ß-'frichloräthylester von 1a,ib-Dihomo-IT-phenyl-IS,19,2otrinoi'-PG-ii.« (Beispiel 29) mit Sinkstaiib und ±rooionsäure, Buttersäui'e, Pentansäure'oder nexansäure anstelle aer essigsäure in die freie üäure Überführt.

Ij'ach der arbeitsv/eise von Beispiel 3& wt-rdti/i auijerdera die ßjßjß-x'i'ichlox'äbhyleüCer der jrU-D-, iGA-, ±Gi'- und ±GB-Verbindungen der i-ormeln äI-aXVI in den verscniedeneri i^oniigui'ationen und in J-'ox'in der optischen Isomeren oder liacemate mit Zinkstaub und -b^üigsäure behandelt, wobei man nie freien Säuren erhält. Die i.ster werden auf voratenende V/eise hergestellt, wobei man als Zwischenprodukte die cyclischen Ketale der ¹OMeI XXX oder aie Olefine der l'Ormel JiAJtVI verv/endet,

;· π η ß 1 9 /1 1 8 ß bad

worin R₁ ein iialogenäthylrest, z.B. der ß,ß,ß-Trichloräthylrest ist. .-Jiese Zwischenprodukte v/erden durch Alkylierung der cyclischen Ketale λΧΙΧ (Schema C) oder der Olefine XXVH (Schema D) mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel hergestellt.

Beispiel 39 17-Phenyl-io, 19,2o-trinor-PGB..-meti:i3^rlester.

Bine Lesung von etwa o,5 g ^Diazomethan in 25 ml Uiäthyläther wird zu einer Lösung von 5o mg dl-17-Bhenyl-1S, 19,2o-trinor·- PGB₁ (Beispiel 25) in 25 ml eines Gemischs aus Methanol und Uiäthyläther (1:1) zubegeben. Bas Gemisch wird 5 i-inuten lang bei 2b 0 stehen gelassen, dann eingeengt, wobei man die 'x'itelverbindung erhält.

Wach der .arbeitsweise von Beispiel 39 werden die übrigen, vorstehend genannten phenylsubstituiex'ten PGB-, PGA-, PGüj- und l-u-i-Yerbiiidungen in x-orm dev freien Säuren in die i-ethylester überführt.

i'ex'ner werden nach dem Verfahx'en von Beispiel 3S', jetioch unter ^x'sati: des .. iasomethans durch liiazoLvchan, j^iazobutan, 1-.Lxazo-2-ätiiyl^^xan ouer -L/iazocyclonexan die entspx'echenden ^thyl-, Butyl-, 2-Jithylhexyl- und Cyclohexylester von 17-Phenyl-18,19, 2o-txⁱinoi'-PGii. ei'halten. Analog v/erden cie anderen vorstehend genannten phenylsubstituierten PGB-, PGA-, PGB- und PG^--Verbindungen in - - or.'in der freien bäuren in axe entsprechenden aistex* ui!.-""x3waiirext.

Beispiel 4ο ül-17-Jfhen.yl-IS, 19,20-trinor-xGB^methylesterölacetat.

5 ml ^cetanhydx'iu und 5 ml Pyx'idin v;erden mit 2o mg al-17-

:■ r.·; 8 1 0 / 1 ι 8 6 B_AD

Phenyl-18,19,2ο-trinor-PG-ϊί.,-me thylester (Beispiel 1o) vermischt, dann läßt man das Gemisch 18 Stunden bei 25 G stehen. Darauf wird auf O⁰O abgekühlt, mit 5o ml wasser verdünnt und mit 5/O Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Lxtrakt wird nacheinander mit 5>iiger Salzsäure, 5'Mger wässriger Hatriumbicarbonatlösung, V/asser und gesättigter Batriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das dl-17-Phenyl-18,19,2otrinor-PGii.₁-methylester-aiacetat erhält.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4o, jedoch unter Lrsatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder hexansäureanhydrid, so erhält man entsprechend das uipropionat, uiisobutyrat und .uihexanoat des dl-17-Phenyl-1ό,19,20-trinür-PG.u.,-methy!esters.

Ferner werden nach dem Verfahren von ieispiel 4o unter ersatz des xtu s gang ε materials durch 17-Phenyl-1o, 19, ^o-trinor-Pbl·' ^. und -Ρΰί·,_β, sowie 15-I--ethyl-17-phenyl-1o_f 1 9,2o-trinor-i-üi ^ und -i-Gx.p aie entüprechenden triacetate der 17-1-hGnyl-ib, 19,2o tx-inox'-K.i'-Verbindungen erhalten.

werden na.cn dein Verfahren von !beispiel 4o die oben genannten piienylsubstituierten PGi-, PGi-, PGA- und PüB-Lster und die freien okuren in die entsprechenden Acetate, Propionate, Isobutyrate und aexanoate überführt, v/o bei die PG^-üerivate Licarboxyacylate, aie PGF-Derivate 'iricarboxyacylate und die PGA- und PGB-Iferivate r.onocarboxyaoylate sind.

Jieispiel 41 16-Phenyl-17, Ib, 1S .^o-tetranor-PGEgj Mat^iumsals,

Eine !./.igung von Ico 32g 16-PhenyI-i 7, IBj 19_?2o-te"cranGi—■'.■":■"." -, (-Beispiel 2S) In 5o ml eines 1; i-yasser-^haiiol-t^isisehs Ήΐ^ί

203813/1 186

BAD

auf 5°C abgekühlt "und mit einer äquivalenten Henge ο ,Inwässriger Hatriumhydroxydlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird eingedampft und ergibt das iMatriumsalz des 16-Pnenyl-17,18,19,20-tetranor-PGE..

"Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 41, jedoch unter Verv/endung von lialiumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd anstelle des üatriumhydroxyds, so erhält man die entsprechenden Salze.

lerner wex'den nach dem Verfahren von Beispiel 41 die oben genannten plienylsubstituierten PG-L-, PGI¹-, PG-A- und PGB-Säuren in die Natrium-, Kalium-, Galcium-, l^:etramethylammonium- und Benzyltrimethylammoniumsalze übei'führt.

2 0 ij 8 1 9 / 1 1 8 6

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der -formel

   oder ihres Spiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung aus der Verbindung dieser i'ormel und ihres Spiegelbilds, in der δ den icest -CH₂CHR.- oder trans-Ch=CJi^-, H₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis b kohlenstoffatomen, üycloalkylrest mit 5 bis 1o Konlensxoffatomen, Aralkylrest mit 7 »is 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Ohloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Pnenylrest, oder einen in £-.-_.teilung; durch -j Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Athylrest, K„, ii^ und lL, '.,aosex-stoff oder ^licylx'este mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, C,ri„. eine Valenz-x>indung odex· einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der aurch U, 1 oder 2 ITuoratonie substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen dem nest -Ck^Uh- und dem i^ing, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen, /luor, Chlor, !'!"ifluormethyl oder den ivest Ok„, worin Uq ,iasserstoi'f,

   2 0 9 8 1 9 / 1 1 8 6 _BAD ORIGINAL

   2154308

   einen Alicylx'est^ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 'l'etrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl u,1, 2 oder darstellen, unter der iiaßgabe, daß nicht mehr als 2 neste ΐ keine Alkylreste sind, worin ferner Y entweder (a) einen Alkylrest mit 3 bis 12 üonlenstoffatomen, der durch ü, 1, 2, 3 oder 4 i-iuoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zv/isehen -Crmp- und OüUR,, unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i'luoratomen sich sämtliche an den zur Carboxylgruppe CX- oder ß-ständi;:en kohlenstoffatomen befinden, (b) -CIi=Cn-A-, eis oder trans, oder (c) den nest -G=G-A- bedeutet, v/orin A einen -^lkylenrest mit 1 "bis 1o ii.ohlonstof fat omen darstellt, der durch ü, 1, 2, 5 oder x'luoratonie substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =0.·- (oder =0-) und -(JLUi₁., unter der x.aiigabe, caß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i'luo rat omen sich säintliche an den zur Oa.r'uoxyl';v\xmm (X- oder ß-stänai_t;en üOhlenstoffatoneii be: innen, iräv '.-er v/eiteren Laßgabe, daß, wenn i. aer

   i^est -U::„0:;iik- ist, V die bedeutung von (.a) besitzt, v/orin < τ"

   ferner <"vj die bindung der jeweiligen L-ruppe an den x^ing in 0( - odei" ii-^Oiifii-jm^ation bezeichnet, dadurch gekennseichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der iormel

   BAD

   - 14ο -

   oder ihres opiegelbilds, oder eine/' racemischein Verbindung aus der Verbindung der obigen i'ormel und ihrem Spiegelbild, worin L, R., R„, R„, R,, C^H^, T, s, V und/^ die obige Bedeutung besitzen, mit einem Carbonylgruppen reduzierenden Mittel, welches Ester- und Säuregruppen und äthylenische oder acetylenische Bindungen nicht verändert, umsetzt.

   2. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formel

   oder ihres Spiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung aus der Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, in der E den Rest -CHpCHR,- oder trans-CH=CR. , R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-iJtellung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, R„, R_ und R. Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen, C₊H₀. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o, 1 oder 2 i'luoratome substituiert sein kann₍mit 1 bis 7

   2C9819/1186

   Kohlenstoffatomen zwischen -CR-üü- und dem King, Ϊ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, iTuor, Chlor oder l'rifluorrnethyl oder einen itest -ORq, worin Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Setrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1, 2 oder 3 darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 Ms 12 Kohlenstoffatomen, der durch o, 1, 2, 3 oder 4 ITuoratome substituiert sein kann, mit 3 Ms 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CHaR₂" ^un<3· G^ui^^ > mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 JJ'luoratomen sich sämtliche an den zur Cüüii.-Gruppe o( - oder ß-ständigen Korilenstoffatomen befinden, (b) -Cn=CH-A-, eis oder trans, oder (c) -C^C-A-, bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der aurch o, 1, 2, 3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =CH- (oder ^C-) und CüOR., unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 I'luoratomen sich sämtliche an den zur Cüüii.-Gruppe C^ - oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn L· der nest -CHpCriRK- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, worin ferner r^ die Bindung der jeweiligen Gruppe an den .dug in (X - oder ß-Konfiguration bezeichnet, daciurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der i'Ormel

   I²

   ° CH-V-COOR

   UH

   „ ^(T), ^R3

   19/1186

   oder ihres Spiegelbilds, oder eine racemische Verbindung auo der Verbindung der obigen formel und ihrem Spiegelbild, einer sauren [Dehydratisierung unterwirft.

   3. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der ^ormel

   f²

   ° CH-V-OOOR.

   oder ihres Spiegelbilds, oder einer racemiscnen Verbindung aus der Verbindung dieser Jj'ormel und ihres Spiegelbilds, in der ώ den Rest -GHpGHR.- oder trans-GH=CR., R. V/asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 5 bis 1o Kohlenstoff at omen, Arallcylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aa? einen Phenylrest, einen durcli 1, 2 oder Chloratome oder Allcyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-dtellung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten iithylrest, R₂, ü-z und R, Wasserstoff oder Alkylx-este mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, G,H₂· eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatoinen, der durch o, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -GR^OH- und dem tf-ing, Ϊ einen Alkyl-

   20 Π 819/1186

   x^eat mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder i'rifluormethyl oder einen jcest -ORq, worin R„ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetranydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1,2 oder darstellen, mit der i-iaßgabe, daß nicht mehr als 2 iteste T keine Alkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 Ms 12 Kohlenstoffatomen, der durch o, 1, 2, 3 oder 4 Iluoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 kohlenstoffatomen zwischen -CHaR₀- und COOii., mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 !''luoratomen sich sämtliche an den zur COük.-üruppe (X- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, (b) -CH=CH-A-, eis oder trans, oder (c) -C=C-A-, bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o, 1, 2, 3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =Cii- (oder =C-) und COOR₁, untex" der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 KLuoratomen sich sämtliche an den zur COOR.-Gruppe *X - oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, mit dei- v/eiteren Maßgabe, daß, wenn E der Rest -CiipCtiRii- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, worin ferner /\, die bindung der jeweiligen Gruppe an den Ring in (X - oder l-konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive VerMndung der Formel

   ^ü CH-V-COOR.

   Λ j i

   2 0 9819/1188

   oder ihres Spiegelbilds, oder eine racemische Verbindung aus der Verbindung der obigen Formel und ihrem Spiegelbild, mit Oarbodiimid dehydratisiert.

   4. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der ^x'ormel

   GH-V-COOH

   2 t \ —

   oder ihres Spiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung aus der Verbindung dieser Formel und ihres Spiegelbilds, in der i. den Rest -CH₂CHR.- oder trans-CH=CR,, K. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Steilung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten Ithylrest, R„, R- und R. Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C-j^t eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann_/mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR^OH- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl oder einen Rest -ORq, worin Rq Wasserstoff,

   0 9 819/1186

   einen Allcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetz^ahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1,2 oder darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine -"-lkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch o,1, 2, 3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CHARp- und COOK,, mit der Haßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluoratomen sich sämtliche an aen zur COOR,-Gruppe <x - oder ß-ständigen Konlenstoffatomen befinden, (b) -Cu=Cn-A-, eis oder trans, oder (c) -C=C-A-, bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o konlenstoffatomen darstellt, der durch o, 1, 2, 3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlensxoffatomen zwischen =Cn- (oder =C-) oder COOK,, unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 I'luoratomen sich sämtliche an den zur CuOix.-3-ruppe (X- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn L· der itest -CiipCmij,- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, worin ferner r^ die Bindung der jeweiligen Gruppe an den iting in CX oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der i'ormeln

   OH

   (τ)

   /T% ^S oder

   hü' I

   R-

   2 0 9 8 19/1186

   GH-V-COOR₁

   oder der Spiegelbilder, oder eine racemische Verbindung aus einer Verbindung dieser Formeln und ihrem Spiegelbild, mit einer Base umsetzt, deren wässrige Lösung einen pH-i/ert groiäer als 1o besitzt.

   5. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der

   CH-D-COOR₁

   OH

   ^R3

   odex¹ ihres Spiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung aus der Verbindung dieser formel und ihres Spiegelbilds, in welcher /\ einen der folgenden Carbocyklen

   20 98 19/1186

   O HÜ O O

   oder

   liü '

   darstellt, worin/¹W Q(- oder ß-Bindung an den Cyclopentanring bezeichnet und D einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, dsr durch o, 1, 2, 3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen
   -CiLti«- und -GUUR. unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein
   von 3 oder 4 KLuoratomen sich sämtliche an den zur Carboxylgruppe Qi - oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden,
   K₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3
   Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten ÄthyIrest, Rp, K-z und R. Wasserstoff oder
   Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CJäp+ eine Yalenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o, 1 oder 2 i'luoratome substituiert sein kann,
   mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR^üH- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor,
   Chlor oder 'i'x'ifluormethyl oder einen liest -ORq, worin Rq
   Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
   oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1, 2 oder 3 darstellen, mit der Haßgabe, daß nicht mehr als Reste T keine Alkylreste sind, dadurch gekennzeichnet, daß
   man eine optisch aktive Verbindung der i'Ormel

   209819/1186

   ^R2

   CH-V-COOR₁

   oder ihres Spiegelbilds, oder eine racemische Verbindung aus der Verbindung der obigen Formel und ihrem Spiegelbild,worin /\, R₁, Rp, R,, Rh, ^ct^2t* ^T* ^{s und}'"^^ie obige Bedeutung besitzen und V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2, 3 oder 4 Pluoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CHR₂- und COOR₁, mit der Maßgabe,daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluoratomen sich säntliche an den ZUr-COOR₁' gruppe OG- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, (b) -CH=CH-A-, eis« oder trans, oder (c) -C=C-A- bedeutet,worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1, 2, 3 oder 4 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =CH- (oder =C-) und -COOR₁, mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluoratomen sich sämtliche an den zur -COOR₁-gruppe OC- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, reduziert.

   6. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   7 3 8 19/1186

   J=C ^ÜH

   ^n/U"^^CC. .. /T^ (ι)

   oder ihres Spiegelbilds, oder einex· racemischen Verbindung aus der Verbindung dieser formel und ihres Spiegelbilds, in der n, einen Alkylrest mit 1 bis 8 'Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Arallcylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen fhenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen substituierten Ihenylrest, oder einen in ß-Jteilung dui'ch 3 Uhloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, K₂» K., und it. Wasserstoff oder Älkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C,n_o, eine

   Ti iCX

   Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der dux'ch o, 1 oder 2 i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR-,OH- und

   t>

   dem ^ing, Ϊ einen iilkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ifluor, uhlor oder l'rifluormethyl oder einen nest -OKq, worin iiq wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen i'etrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o,1, 2 oder 3 darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 ueste 'i¹ keine Älkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch o,1,2,3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -GHaR₂- und -COOK- , (b) -Cu=CH-A- oder (c) -C^C-A- bedeutet, worin A einen Alkylenvest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch

   2 Π Π « 1 9 / 1 1 β 6 SAD ORiGIKAL

   2154303

   - 15ο -

   ο, 1, 2, 3 oder 4 !''luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =CH- (oder =C-) und -COOR. , unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluoratomen sich sämtliche an den zur -GüüR. o(- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, e— e—— und r>J die .bindung der jeweiligen iiruppe an den iting inO(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der -formel

   ⁰ OH-V-CUUR₁₀

   oder ihres Spiegelbilds, oder eine racemische Verbindung auc der Verbindung der obigen I'ormel und ihrem Spiegelbild, worin

   P U₂, Κ?., li., ^₁₀, ^üt^K2t' ^{s> V und rs}"ⁱ' ^{äie obi}ß'^e Bedeutung besitzen, R₁^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und T¹ die gleiche Bedeutung besitzt wie T mit Ausnahme von Rq = Wasserstoff, und ^j ferner¹ die .bindung an den Cyelopropanring in ixo- oder ^ndo-Konfiguration bezeichnet, bei 0 bis 60⁰C mit V/asser umsetzt.

   7. Verfahren zur herstellung einer optisch aktiven Verbindung der ^x'ormel

   2 (J 3 B 1 9 / 1 1 8 6

   O CH-V-OOOR_1n

   =C ζ OH

   oder ihres üpiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung aus der Verbindung dieser Formel und ihrem Spiegelbild, in der u. einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Mienylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Uhloratonie, 2 oder 3 Bromatome uder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten Athvlrest, R_n, i-u und Ii. wasserstoff oder

   ' <L' 3 4

   Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, C₊Ii₀, eine Valenzbindung odor einen Alkyleiirest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der äui'ch o, 1 oder 2 l-'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 ko.ilonstoffatoinen zwischen -CiUUli- und dem King, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ffluor, Chlor oder 'x'ria"luorinethyl oder einen itest -CK«, worin il_q Wasserstofj", einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen xetrcir· uropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1, 2 oder 3 äa^/ste^len, mit der kaßgabe, daß nicht mehr als 2 :\ente . keine Alkylreste sind, v/orin ferner V entweder (a) einer; Aliiylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch o, 1, ki, 3 Oder 4 l-luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CiUK₂- und -COOK., (b) -Cji=Cii-A- odei' (c) -C=C-A- bedeutet, worin A einen Alkylenrest

   ? i ■ ?3 8 1 9 / 1 1 8 6

   ßAD ORIGINAL

   215430?

   mit 1 Ms 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o,.1, 2, 3 oder 4 I'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlen-' stoffatomen zwischen =CH- (oder ^c-) und -COOH₁₀, mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 ITuoratomen sich sämtliche an den zur -COOR. -Gruppe oC- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, worin ferner r^J die Bindung der jeweiligen Gruppe an den Ring in OC- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der formel

   R
   0

   ι 2
   OH-V-OOOR₁

   oder ihres Spiegelbilds, oder eine racemische Verbindung aus der Verbindung der obigen Formel und ihrem Spiegel, worin R₂, R₅, R., R-j₀» ^t^2t* ^s ^¹¹^ ^ ^^e °^iS^e Bedeutung besitzen, R₁^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet, T¹ die gleiche Bedeutung besitzt wie T mit der Ausnahme von Rq = Wasserstoff, und nJ die Bindung an den Cyclopentanring in 0^- oder ß-Konfiguration oder die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Jbndo-Konfiguration bezeichnet, mit einem Gemisch aus Wasser, einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von 8-12 aufweist, und zur Bildung eines basischen, im wesentlichen homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Menge eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels umsetzt.

   209819/1186

   - 153 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der iormel

   ⁰ OH-V-GOOR.

   in der E den liest -GH₂CHR.- oder trans-CH=CR,-, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 "bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 Ms 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, Rp und R. Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁Q ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C-H₂+ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o, 1 oder 2 i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis Kohlenstoffatomen zwischen -GR-OH- und dem Ring, I einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen liest -0R„, worin R_q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1,2 oder 3 darstellen, mit der Haßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 1^ Kohlenstoffatomen, der durch o, 1, 2, 3 oder 4 Fluor.--

   2Ü9 819/1186

   atome substituiert sein kann, mit 3 Ms 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CHHp- und -COOR. , mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder- 4 Fluoratomen sich sämtliche an den zur COOR.-Gruppe Ot- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, (b) -CH=CH-A- oder (c) -CsG-A- bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o, 1, 2, 3 pder 4 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =CH-(oder 5C-) und -COOR., unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluoratomen sieh sämtliche an den zur COOR..-Gruppe Ck - oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, mit der weiteren Haßgabe, daß, wenn E der Rest -GHpCHR.- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, worin ferner r^j die Bindung der jeweiligen Gruppe an den Ring in Oi- oder ^-Konfiguration bezeichnet und die Hydroxylgruppe von CR₁QUH- in oC- odär ß-Konfiguration vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Jj'ormel

   ^H0

   CH-V-COOR₁

   HO R' ^Ν0Η

   oder ihres Spiegelbilds, oder eine racemische Verbindung aus der Verbindung der obigen Formel und ihrem Spiegelbild, worin E, Ii., R₂, R,, R₁Q, C-^t* ^T» ^s» ^v und /v>die obige Bedeutung besitzen, mit einem Oxydationsmittel umsetzt, welches selektiv sekundäre Hydroxylgruppen zu Carbonylgruppen oxydiert.

   209819/1186

   9. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der ^xormel

   CH-V-COOR₁

   (T)₈

   oder ihres Spiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung aus der Verbindung dieser .Formel und ihrem Spiegelbild, in der Ii den Rest -CH₂-CHR.- oder trans-CH=CHR,-, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 Ms 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,

   2 oder 3 Chloratome oder Älkylreimit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Steilung durch

   3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, Rp und R. Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R_{1 q} einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich Methyl oder iithyl, C .H₂. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o, 1 oder 2 Eluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CRwÜH- und dem King, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder 'i'rifluormethyl oder einen nest -0R_g, worin Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen TetrahydropyranyIrest bedeutet, und s die Zahl o, 1, 2 oder 5 darstellen, unter der

   209819/1186

   Maßgabe, daß nicht mehr als 2 iteste T keine Alkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 t>is 12 Kohlenstof!atomen, der durch o, 1, 2, 3 oder 4 Fluoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CIiR₂- und -COUR., unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluoratomen sich sämtliche an den zur COOR..-ü-ruppe ot- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, (b; -CH=CH-A- oder (c) -O=C-A-, bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, dez* durch o, 1, 2, 3 oder 4 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =011- oder (^C-) und -CUOR₁, mit der Kaßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluor- ψ atomen sich sämtliche an den zur COOR.-Gruppe 0(- oder ßständigen Kohlenstoffatomen befinden, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn L der nest -CHgCHR,- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, worin ferner ^J die Bindung der jeweiligen Gruppe an den Oyclopentanring in 0(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, und die Hydroxylgruppe von -CR_11nOH- ίη(λ- oder ß-Konfiguration voi-liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel

   R₉
   CH-V-COOR

   ₁.

   21:98 19/1186

   in der Ii, Rp, C+Hpt' ^* ^s' ^V und/v/die oMge Bedeutung besitzen, G einen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 Ms 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1 oder 2 KLuoratome, Chlor oder Alkylreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, Ii,, die Bedeutung von H. besitzt oder einen öilylrest der Formel -Si-(G)~ darstellt, mit einem Grignafd-Reagens der i'ormel R.qhgiial in der R^q einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellen, umsetzt, (b) den Grignard-Komplex aufspaltet und (c) den resultierenden silylierten tertiären Alkohol zwecks Entfernung der Silylgruppen hydx'olysiert.

   1o. Verbindung der ^'ormel

   in der K, und ΪΙ, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C₊H₀. eine Valenzbindung oder einen

   durch

   Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der/o, 1 oder 2 !'lxioratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zv/ischen -CR^- und dem Ring, I¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, i'luor, Chlor, i'rifluorinethyl oder einen .tost -0R_q, worin Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 kohlenstoff atomen oder einen l'etrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1, 2 oder 3 darstellen, hinter der h?.u..gabe, daß nicht mehr als 2 ueste T keine Alkylreste sind,

   1 9/ 1 186

   worin ferner r*-* die Bindung an den Gyclopropanring in iixo- oder Endo-Konfiguration "bezeichnet.

   11. Lndo-e-ieis^-phenyl-i-butenylJ-'bieyclo^"^. 1 .£7hexan-3-on.

   12. lbndo-6-(cis-5-phenyl-1-pentenyl)-bicyclo/""3.1 .£7hexan-3-on,

   13. Optisch aktive Verbindung der ^x'ormel

   O CH-Z-GOOR₁

   (T)

   oder ihres Spiegelbilds, oder racemisehe Verbindung aus der Verbindung obiger formel und ihrem Spiegelbild, in der R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Hienylrest, einen P duichi, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-ütellung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten iithylrest, Rp, iL· und K. Wasserstoff oder -ri-lkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, G+^. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1 ο Kohlenstoffatomen, der durch o, 1 oder 2 iluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen =C1U- und dem King, ί¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder l'rifluormethyl oder einen Keat -uR„, worin ilq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

   2U 9819/1186

   oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1,2 oder 3 darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sind, worin ferner/n/die Bindung des xiests -CiiRp-Z-COOR. an den Cyclopentanring in (X- oder ßkonfiguration und die Bindung des Rests

   in Lxo- oder iaido-Konfiguration bezeichnet, in der Z (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch o,1, 2, oder 4 1-luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CiiRp- und -ÜUUk. , unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i'luoratomen sich sämtliche an den eux· GüOü.-Gruppe C^- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, oder (b) -U=C-A- bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o, 1,2,5 oder 4 J'luoratome substituiert sein kann, mit 1-5 kohlenstoffatomen zwischen sü- und -ÜOOR., unter der kaßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i'luoratomen sich sämtliche an den zur CUUu.-Gruppe Öl- oder JJ-stänaigen kohlenstoffatomen befinden.

   14 . ul-iiethyl-7-/~endo-D-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-5-oxo-Di-

   -ylj-hepxanoat.

   -ylj-iieptanoat

   1b. Verbindung der xormel

   I * I

   R₁Vh₁₂

   19/1 186

   - 16ο -

   in der R- und R. Alkylreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, R₁₁ und K.p Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, GV¹Pt eine Valenzbiiudung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o, 1 oder 2 i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR~- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, l^flluor, Chlor, Srifluormethyl oder einen Rest -ORq, worin Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 'i'etrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o,1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste ¹T keine Alkylreste sind, worin ferner r*J die Bindung der Gruppierung

   V⁰

   ^R11 ^R12
   in Jiixo- oder Lndo-Konfiguration bezeichnet.

   17. Optisch aktive Verbindung der Formel

   ü CH-V-COOR₁

   R₁₁

   2098 19/1186

   215A309

   oder des Spiegelbilds dieser i'ormel, oder racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, in der JA. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Steilung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1,2 oder 3 Jodatome siibstituierten Äthylrest, Rp, ^3 ^¹¹¹^ ^4. Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁₁ und K₁₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C₊H₀₄. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR.,- und dem .King, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, 'i'rifluormethyl oder einen Kest -ORq, worin Kq wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen l'etrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1,2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als

   2 Reste T keine Alkylreste sind, worin ferner r*-* die üindung der jeweiligen Gruppe an den Cyclopentanring in ot- oder ß-Konfiguration und an den Cyclopropanring in liixo- oder ".hndo-Konfiguration bezeichnet, und worin V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch o,1,2,3 oder 4 ITuoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CHRp- und COOR₁, unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 I'Tuoratomen sich sämtliche an den zur COOK.-Gruppe 0(- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, (b) -CH=CH-A- oder (c) -C2C-A- bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch ο,1,2,3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =CH- (oder SC-) und -COuR₁, mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von

   3 oder 4 i'Tuoratomen sich sämtliche an den zur COOR₁-Gruppe O^ - ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden.

   2 i; '■) B 1 9 / 1 1 8 6

   - 162 -

   18. Optisch aktive Verbindung der Formel

   ⁰ CH-V-COOR.

   oder ihres Spiegelbilds, oder racemische Verbindung aus der obigen Formel und deren Spiegelbild, in der IU, H^ und R. Wasserstoff oder Alkylreste mit Λ "bis 4 Kohlenstoffatomen, K. einen Alkylrest mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,

   2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch

   3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, R^₁- und R^g Wasserstoff oder Alkylsulfonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, mit der Haßgabe, daß wenn K₁₅ ein Alkylsulfonylrest ist, auch fLg einen Alkylsulfonylrest darstellt, C.H₂+ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o,1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CiU- und dem Ring, T¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder l'rifluormethyl oder einen xlest -ORq, worin Eq einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 iteste T¹ keine Alkylreste sind, worin ferner r>J die Bindung an den Gyelopentanring in ^t- oder ß-

   200819/1186

   Konfiguration und an den Cyclopropanring in Exo- oder Konfiguration "bezeichnet, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 his 12 Kohlenstoffatomen, der durch O, 1, 2, 3 oder 4 l'luoratome substituiert sein kann, mit 3 Ms 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CHRp- und COOK.., mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 Fluoratomen sich sämtliche an den zur CÜUR.-GruppeÖl- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, (b) -CH=GH-A- oder (c) -Cs(J-A- bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o, 1, 2, 3 oder 4 lluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis [j Konlenstoffatomen zwischen =CH- (oder se-) und -Cüük. , mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i'luoraxomen sich sämtliche an den zur COUR. -Gruppe Öl- oder ß-ständigen kohlenstoffatomen befinden.

   19. Optisch aktive Verbindung der Formel

   (D₃

   oder ihres Spiegelbilds, oder racemische Verbindung der obigen l'ormel und ihres Spiegelbilds, in der k den Rest -CHpCHR.- oder trans-Cn=CR., R.. V/asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 3}bs 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

   - 164 -

   oder einen in ß-fcjtellung durcn 3 Chloratome, 2 oder 3 "BrOmatome oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, Κ«, k„ und k, wasserstoff oder Alkylreste mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, C₊H₀₊ eine Valenzbindung oder einen Alicylenrest mit 1 Ms 1o Kohlenstoffatomen, der durch o,1 oder 2 Pluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR-OH- und dem ü-ing, T einen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder i'rifluormetiryl oder einen nest -^Rq, worin R„ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o, 1, 2 oder 3 darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 !teste I¹ keine Alkylreste sind, worin ferner Y entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 "bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch o,1,2,3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CHaRo- und CUOR.., mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 üTuoratomen sich sämtliche an den zur CUOK.-Gruppe 0( - oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, (b) -CH=CH-A-, eis oder trans, oder (c) -CSG-A-, bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o, 1,2,3 oder 4 I'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =CH- (oder SC-) und COOR., unter der haßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder iluoratomen sich sämtliche an den zur COOR.-Gruppe 0(- oder ß-ständigen Konlenstoffatomen befinden, mit der weiteren Kaß^abe, daß, wenn L der liest -CHpOHRi,- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, worin ferner rJ die Bindimg der jeweiligen Gruppe an den Ring in 0(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, sowie deren niedrige Alkanoate und pharmakologisch zulässige Üalze von Verbindungen, bei denen K. Wasserstoff ist.

   2o. uptisch aktive Verbindung der formel

   2U3819/118G

   CH-V-COUR₁

   HO'

   oder ihres öpiegelbilds, oder racemische Verbindung aus der Verbindung obiger j-'ormel und ihrem Spiegelbild, in der Ii den Rest -CHpCnR,- oder trans-CH=CR,, R.. Wasserstoff, einen
   Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chloratome,
   2 oder 3 Bromatome, oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, R₂, K-, und R. wasserstoff oder Alkylreste mit 1
   bis 4 Kohlenstoffatomen, C,H₀₄. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o,1 oder i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR^un- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, i'luor, Chlor oder Trifluormethyl oder einen uest -ORq, worin R_Q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o,1,2 oder 3 darstellen, mit
   der ;:ai;gabe, dai3 nicht mehr als 2 Reste T keine Alkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 12
   Kohlenstoffatomen, der durch o,1,2,3 oder 4 Sluoratome sub-

   BAO ORIGINAL

   stituiert sein kann, mit 3 his 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CEuRp- und GOOR., mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von .3 oder 4 Fluoratomen sich sämtliche an den zur CüüK.-ü-ruppe O( - oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden,(b) -CH=CH-A-, eis oder trans, oder (c) -C=C-A-, bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 "bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o,1,2,3 oder 4 Iluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =Gli- (oder =C-) und COOK., unter der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder iluoratomen sich sämtliche an den zur CUUR.-Gkruppe 0(- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn E der Rest -CiipCitRi,- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, worin ferner r>J die Bindung der jeweiligen Gruppe an den Ring ino(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, sowie deren niedrige Alkanoate und pharmakolmgisch zulässige Salze von Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

   21. Optisch aktive Verbindimg der iormel

   oder ihres Spiegelbilds, und racemische Verbindung aus der Verbindung obiger formel und ihrem Spiegelbild, in der E den Rest -CHpCHR,- oder trans-CH=CR., R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, öycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlen-

   2li98 1 9/11 86

   stoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen substituierten ihenjrirest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chloratome,

   2 oder 3 Bromatome, oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten ϊ Jithylrest, K₂, xW und κ. Viasserstoff oder Alkylreste mit 1

   "bis 4 Kohlenstoffatomen, C. H₂+ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch o,1 oder. l'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CK^ÜH- und dem lung. T einen Älkylrest mit 1 bis 4 Konlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder i'rifluormethyl oder einen liest -OKq, worin Kq Wasserstoff, einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s die Zahl o,1,2 oder 3 darstellen, mit
   der ^angabe, daß nicht mehr als 2 neste T keine Alkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 12
   Kohlenstoffatomen, der durch o,1,2,3 oder 4 l'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CUaR₀- und CuUK₄, mit der Haßgabe, daß bei Vorhandensein von

   3 oder 4 i'luoratomen sich sämtliche an den zur CüüK.-Gruppe 0( - oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden.(b)

   -CH=CiI-A-, eis oder trans, oder (c) -CiC-A-, bedeutet, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o,1,2,3 oder 4 iluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Konlenstoffatomen zwischen =Cn- (oder SC-) und
   CüUxt,, unter der !-!abgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder Fluorat.jmen sich sämtliche an den zur Cüüii,-Gruppe Oi- oder
   ii-stündigen j-.onlenst off atomen befinden, mit der weiteren
   ^aI;gäbe, daß, wenn L der liest -CügCHK^- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, worin ferner rJ die ".bindung der jeweiligen ürurpe an den .jug in 0(- oder ^-Konfiguration bezeichnet,
   und dex*en niedrige Alkanoate, sowie die pharmakologisch zulässigen ^alze von Verbindungen, in denen K. Wasserstoff ist.

   22. Verbindung der formel

   Π9'8 19/1186 öAÜ CHiGJNAL

   «2
   CH-V-OOOR₁

   in der i, den liest -CtipOiiK.- oder trans-0ii=ÜK. , κ, i.assersuoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Oycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoff atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 .kohlenstoffatomen, einen i-henylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oaer Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten jthenylrest, oder einen in ß-L,tellung durch 3 Ohloratome,

   2 oder 3 Bromatome, oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten Athylrest, iu, R₇ und R, wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C-U¹P+ ^eiⁿe Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, dex· durch o,1 oder !•luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR^OH- und dem King, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder 'i'rifluoj-methyl oder einen _iLest -0R„, worin κ~ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 i-ohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s die krahl o,1,2 oder 3 darstellen, mit der Maßnabe, daß nicht mehl* als 2 iieste ΐ keine Alkylreste sind, worin ferner V entweder (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch o,1,2,3 oder 4 -i'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 kohlenstoffatomen zwischen -ChUt₂- und CuOü., mit der Maßgabe, dai3 bei Vorhandensein von

   3 oder 4 i'luoratomen sich sämtliche an den zur Cooii..-,.ruppe

   O( - oder !.-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, (b) -Ci=OJi-A-,

   H 8 1 9 / 1 1 8 6 _BÄD

   eis oder trans, oder (c) -CSC-A- "bedeutet, v/orin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o,1,2,3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis Kohlenstoffatomen zwischen =CH- (oder SC-) und COOK., unter der i'iai-jgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i^|lluoratomen sich sämtliche an den zur COOR..-Gruppe Ot- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn i·, der itest -CHpCiiR,,- ist, V die Bedeutung von (a) besitzt, sowie deren niedrige Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen !Salze der Verbindungen, bei denen R. Wasserstoff ist.

   23. Verbindung nach Anspruch 19, in welcher L· den Rest -CHpCHR.- und V einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, welcher durch o,1,2,3 oder 4 Fluoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen-CHRp und COuR., mib der haßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i'luoratomen sich sämtliche an den zur GOOR.-Gruppe öl- oder inständigen Kohlenstoffatomen befinden, und v/orin R.., Rp, IU, R,, C.H_O+, 1', s und/v ei ie obige Bedeutung besitzen, und deren niedrige Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R.. Wasserstoff ist.

   24. Verbindung nach Anspruch 19, in welcher Ij den Rest -CH=Cu.- und V einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, welcher durch o,1,2,3 oder 4 I'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -Ciiiip- und OuuR. , mit der iiaßgabe, daß bei Yornandensein

   von 3 oder 4 ΐ'Ίιιο rat omen sich sämtliche an den zur OuuR.-Gruppe 0(- oder ß-stänuigen Kohlenstoffatomen befinden, und v/orin it., A_n, je.., u., (J₊Ii_n.,. ΐ, s und /v/ die obige Bedeutung besitzen, und üeron niedrige Alkanoate und die pharmakologisch Salze eier Verbindungen, bei denen R. wasserstoff ist.

   / ii Ü 8 1 9 / 1 1 8 6

   - 17ο -

   25. Verbindung nac'a Anspruch 19, in der E den liest -OH=OR,- und V den liest -OH=CH-A-, eis oder trans «net darstellen, .worin ferner R.., R₂, R-,, R., C+h-₂t» '"*■'» ^s un^^^ie obige Bedeutung besitzen, und deren niedrige Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen K₁ Wasserstoff ist.

   26. Verbindung nach Anspruch 19, in der "Ji den liest -CH=CR,- und V den Rest -C=C-A- darstellen, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch o,1,2,3 oder 4 -^'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen —βίί— Su-^" und -COOR₁, mit der Haßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 tfluoratomen diese sich sämtlich an den zur COOk.-Gruppe o(- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, und worin R.., R₂, R.,, R., G.Hp,, T, s und/>/die obige Bedeutung besitzen, sov/ie deren niedrige Alkanoate und die pharinakolo,_;-;isch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R₁ wasserstoff ist.

   27. Verbindung nach Anspruch 2o, in der ώ den liest -C¹Hg bedeutet und V einen Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch o,1,2,3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -GHRp- und COOR₁, mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 I'luoratoraen diese sich sämtlich an den zur COuR₁ -G-ruppe Ot - oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, worin ferner R₁, Rp, R-z, Α., ^Vipt* "» ^{s und /V die olD:i}-S^e Bedeutung besitzen, und deren niedrige Alkanoate und die pharmakolo.ijisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen K. «afise-L-stoff ist

   28. Verbindung nach Alispruch 2o, in der l·; den liest -Cn=Cii.-bedeutet und V einen Alkylenrest mit 3 bis Ui Lonleiistolfatomen darstellt, der durch o,1,2,3 oder 4 iluoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoifatoinen zwischen -Cti^- und , mit der ltaü^abe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4

   2 (· U 8 13/1186

   j.-luoratoi:ieii uiese sich sämtlich an α en zur Cuuii.-Gruppe 0( - oder !.—ständigen Kohlenstoffatomen befinden, und worin iv., ü_?, ±i.,_t ^, ^t^2t* ^' ^{s U11}^ ^die obige Bedetitung besitzen, und deron niedrige Alkanoate und die pharmakologisca zulässigen Üalze der Verbindungen, bei denen K. Wasserstoff ist.

   29. Verbindung nach Anspruch 2o, in der L den Kest -CH=CR,- und V den Rest -CiI=GH-A-. eis oder trans darstellen und R., lip, ii.,, R,, C,Hp,, T, s und ru die obige Bedeutung besitzen, und deren niedrige Alkanoate und die pharrnakologisch zulässigen balze der Verbindungen, bei denen it, Wasserstoff ist.

   30. Verbindung nach Anspruch 2o, in der L· den Rest -Gh=Gk,- und V den liest -C=O-A- darstellen, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o kohlenstoffatomen bedeutet, der durch o,1,2,3 oder <t i'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen ··£**— »G-/f und -Cüüii. , mit der i-Iaßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i'luoratomen diese sich sämtlich an den zur Cuuh...-Gruppe CX- oder £— ständigen Kohlenstoj"i'atoi,:Gn befinden, und worin IU , IU» ¹^» ^κλ» ^t^K2t» ~* ^B und r>j die obi-^e Bedeutung besitzen, und deren niedrige -^lkanoate und die phai'raakolo/.isch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen i\, ..acserstoff ist.

   51. Ve:··.·bindung nach Ansrrvich 21, in dei· h den ±vest -GHpGHK--darstellt urin V ein Allzylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, der uurcli o,1,2,5 odex' 4 i'luoratome substituiei't sein kann, init 3 bis 7 kohlenstoffatomen zwischen -CHRp- und GUOK., mit der i.ai.._t.abe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 tfluoratomen diese sich sämtlich a.n den zur Cook .-Gruppe O( - oder ßständigen kohlenstoj'fatomen befinden, una worin K.., It^, K^, K., G₊H₀. , ΐ, υ undf»jdie obi^re !^edeutun«; besitzen, und deren ni.ari;;e ülkanoate und die pharmakolo^isch zulässigen balze der »'erbindungen, bei denen K₁ 'Wasserstoff ist.

   840 19/1 186

   32. Verbindung nach Anspruch 21, in der L· den uest -CIi=CR,-darstellt und Y ein Alkylenrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, der durch o,1,2,3 oder 4 i'luoratonie substituiert sein kann, mit 3 Ms 7 Kohlenstoffatomen zwischen -OiiRp- und COUR., mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i-luoratomen diese sich sämtlich an den zur Güüu.-Gruppe Oi- oder inständigen Jvohlenstoffatomen befinden, und worin R.., Rp, j.w, r., C,Hp., T, s und r^i die obige Bedeutung· besitzen, und deren niedrige Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R.. Wasserstoff ist.

   33. Verbindung nach Anspruch 21, in der Ii den Rest -OH=CiI,- und V den Rest -CH=CIi-A-, eis oder trans,darstellen und R^, lip, R„, R., Cf-tfp + » ^ri'» s und/v die obige Bedeutung besitzen, und die niedrigen Alkanoate davon und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R. Wasserstoff ist,

   34. Verbindung nach Anspruch 21, in der L den liest -CJi=CR,- und V den ^est -Cu=C-A- darstellen, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o kohlenstoffatomen bedeutet, der durch o,1,2,3 oder 4 l'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen =Cn- - und COOR., mit der Maßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 iluoratomen diese sich sämtlich an den zur CüüR.-Gruppe C^-oder ß- ständigen Kohlenstoffatomen befinden, und worin R., R_?, R„, R., C,H_?,, ¹T, s und r\j die obige Bedeutung besitzen, und die niedrigen Alkanoate davon sowie die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

   35. Verbindung nach Anspruch 22, in der L den liest -Oiip darstellt und V ein Alkylenrest mit 3 bis 12 Lohlenstoffatomen ist, der durch o,1,2,3 oder 4 i'luoratome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 kohlenstoffatomen zwischen -Ciiitp- und CuüR, , mit der hai;gäbe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4

   BAD ORIGINAL "819/1186

   i'luoratomen diese sicli sämtlich an den zur COuR₁-Gruppe Oi- oder .^-ständigen Kohlenstoifatomen "befinden, und worin R₁, R₂, IU, it., G-J-¹¹Of '^ilun(3· ^s d-ie obige Bedeutung besitzen, und deren niedrige Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen balze der Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

   36. Verbindung nach Anspruch 22, in der h den nest -Gn=GR,-darstellt und V ein Alkylenrest ist, der durch o,1,2,3 oder i'luor atome substituiert sein kann, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -GHRp- und GOuR₁, mit der riaßgabe, daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 u'luoratomen diese sich sämtlich an den zur GOUR₁-Gruppe 0(- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, worin ferner R₁, R₂, R·*, R., C 4-H₂,, T und s die obige Bedeutung besitzen, und die niedrigen Alkanoate davon sowie die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindtingen, bei denen K₁ "Wasserstoff ±st.

   37. Vex^bindung nach Anspruch 22, in der ü den liest -GH=GR,- und V den üest -On=GH-A-, eis oder trans, darstellen, worin ferner It₁, H^f R₇,, R., C .Hp., 1' und s die obige "Bedeutung besitzen, und die niedrigen Alkanoate davon sowie die pharmakologisch zulässigen Salae der Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

   38. Verbindung nach Anspruch 22, in der h den Rest -Ch=CR,- und V den liest -G=C-A- darstellen, worin A einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Konlenstoffatomen bedeutet, der durch o,1,2,3 oder 4 !'luoratoiiie substituiert sein kann, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen -—e «G-^ und -GOOR₁, mit der i-iaßgabe daß bei Vorhandensein von 3 oder 4 i'luoratomen diese sich sämtlich an den zur GOoR₁-Gruppe d- oder ß-ständigen Kohlenstoffatomen befinden, worin ferner R₁, Rp, iU. R^, C,H₂,, 1 und ß die obige Bedeutung besitzen, und die niedrigen Alkanoate davon sowie die pharmakologisch zulässigen balze der Verbindungen, bei denen R. Wasserstoff ist.

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   39. xLacemisches dl-17-Phenyi-1b, 19, 2o-trinor-"rGaJ . . - 4o. kaceinischer dl-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-xG^ .-me-Ui-yle 41 . Kacemischer dl-iö-Phcnyl-19,2o-dinor-i-Gdii,-methylester.

   42. uacemischer dl-IS-^ethyl-^-pnenyl-io, 19,2o-trinor-PGL.-me thy1ester.

   43. itacemischer dl-151-3-17-thenyl-iο, 19,2o-tx-inoi'-±-Üii,.-methylester.

   44. Hacemischer äl-15ß-1ß-P^;ienyl-19,20-dinor-i-G-L.-methylester.

   45. Optisch aktives 1 6-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-lr'G-l·;,;,.

   46. Optisch aktives 17-Hienyl-18,19,2ο-ΪΓΪηοχ--Ρ&ϊ-₂.

   47. Optisch aktives 1a, 1t)-Uihomo-17-phenyl-1ü,19,2o-trinor-

   48. Optisch aktives 16,i6-Dimethyl-17-phenyl-18,19,2o-trinor-

   49. Kacemisches dl-17-thenyl-18,19^-trinor-PGI'' q, .

   5o. iiacemischer dl-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGi\^ -methylester.

   52. iiacemischer dl-IS-Phenyl-ig^o-dinor-PGI¹'^ -methylester.

   53. itaceiiiisches dl-15-iiethyl-17-phenyl-18,19,2o-trinor-iui

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   54. Kacemischer dl-15-Hethyl-17-phenyl-1<j, 19,2o-trinor-Gl¹,.^ -methylester.

   55. ^acemisches dl-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGP._ß.

   56. aiacemischer dl-17-Phenyl-18,19,20^rInOr-HIi¹ .,ß-iiiethylester,

   57. üacemisches dl-18-Phenyl-19,20-UInOr-PGF.. _ß.

   58. Racemischer dl-1u-Phenyl-19,2o-dinor-PGi)'.._fi-meth.ylester.

   59. iiacemisches dl-15-i.eth.yl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF._ß.

   1J3"

   da c emi s ehe ν dl-15-Hethyl-17-phenyl-1S, 19,20-trinor-PG-l·¹., _β-

   methylester.

   61. uacemisches dl-15ß-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGF..Q(

   62. xvacemischer dl-15ß-17-Phenyl-18,19, 2o-trinor-PGF_1oj metliylester.

   63. ^acemisches dl-15^-17-Phenyl-18,19,2o-trinor-PGI'_1ß.

   64. xvacemischer dl-15ß-17-Phenyl-18, ig^o-tri methylester.

   65. Optisch aktives 1o-Ph.en.yl-17, laj^^o-

   66. Optisch aktives ^/-P

   67. Optisch aktiver 17-Phenyl-16,19,2o-tr. ηοΓ-ι-&1''_9Γί -methylester .

   4C 9 r « ? /i 4 Γ 6 ^BAD

   - 176 -

   68. Optisch aktives 1a, 1t>-Mhomo-17-phenyl-16,19,20-trinor-

   69. Optisch aktives 16,i6-Dimethyl-17-phenyl-18,19,2o-trinor-7o. Optisch aktives 17-Mienyl-18,19,20-trinor-PGAp.

   ν Für: The Upjohn Company

   Kalamazoo, Mich., V.St.A.

   (He cht sanwalt)

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