DE2011969A1

DE2011969A1 - Neue Prostaglandin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2011969A1
Application number: DE19702011969
Authority: DE
Inventors: William Paul Kalamazoo Mich. Schneider (V.St.A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-03-14
Filing date: 1970-03-13
Publication date: 1970-10-08
Also published as: FR2034951A1; FR2034951B1; GB1282662A; BE747348A; BR6915068D0; CH553740A; CA968348A; CH553739A; IL33949A; IL33949A0; CH549549A; ES377342A1; GB1282661A; NL7003298A

Description

reCHTS ANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BElI ALFREDHOEPPENER- 12. März 1970 DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP ^IAl1WHni DR. JUR. HANS CHR. DEIL

623FRANKFURTAMMAlN-HaCHST

ADELONSTRASSE 58

Unsere Nr. 46

The Upjohn Company
Kalamazoo/Michigan* (USA)

Neue Prostaglandin-Derivate und Verfahren zu deren Her -

stellung . ■· ·—-■

Die Erfindung betrifft racemisches Prostaglandin E₂ (PGEp), racemisches Prostaglandin F₂ (PG-P₂ undPGF_2ß), racemisches Prostaglandin A₂ (PGA₂), racemisches Prostaglandin B₂ (PGB₂), die entsprechenden acetylen!schen Prosta glandine von 5,6-Dehydro-PGE₂, 5,6-Dehydro-PGFp. 5,6-De^- hydro-PGF_2ß, 5,6-Dehydro-PGA₂ und 5,6-Dehydro-PGB_2> die Analogen dieser Prostaglandine und 5,6-Dehydro-Prostaglan dine und Zwischenprodukte, die zur Herstellung der erstgenannten Verbindungen verwendbar sind und Verfahren zu deren Herstellung.

Die optisch aktiven Verbindungen PGE₂, ^G-i^a* ^^ß ^! PGA₂ und PGB₂ sind bekannt. Alle diese Verbindungen, mit Ausnahme von PGF__ß wurden in sehr geringen Mengen aus be stimmten Säugetiergeweben, beispielsweise aus Vesiculärdriisen von Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samen plasma hergestellt, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol! Rev. 20, 1 (1968) und die in dieser Arbeit enthaltenen Li-

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teraturzitate. Optisch aktives PGE₂ und PGFp_a ^wurden ferner in geringen Mengen durch enzymatische Zyklisierung von Arachidonsäure, beispielsweise mit bestimmten Enzymen der Vesiculardrüsen von Schafen, erhalten, siehe z.B. U.S.Patentschrift 3 296 091 . Ähnliche enzymatische Zyklisierungen anderer ungesättigter, langkettiger Säuren wurden zur Herstellung einer begrenzten Gruppe von optisch aktiven PGEp-Analogen herangezogen, siehe z.B. Strui.jk et al., Rec. Trav. Chim. 85, 1233 (1966) und Beerthuis et al., Rec. Trav. Chim. 87, 461 (1968). Optisch aktives PGAp und PGBp wurden durch Dehydratisierung von PGEp erhalten und optisch aktives PGF₂ und PGFp_B wurden durch Carbonylreduktion von PGE₂ gebildet. In jedem Fall mußte das zur Verwendung gelangende PGE₂ wie oben beschrieben, hergestellt werden, siene z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi, ly, 563 (1963) und Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, S. 161 (1967;.

Die genannten Methoden zur Herstellung von Prostaglandinen sind teuer und schwierig, die Verfügbarkeit des erforderlichen biologischen Materials ist begrenzt und die Methoden können auf zahlreiche Prostaglandin-Zwischenprodukte nicht angewandt werden. Ziel vorliegender Erfindung ist daher die Bereitstellung größerer Ansätze von Verbindungen mit prostaglandinartiger Wirkung bei annehm baren Kosten. Zu den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen gehören racemisches PGE₂* racemisches PGF₂ , racemisches PGFp_ß, racemisches PGA₂, racemisches PGB₂, die entsprechenden 5»6-Dehydroprostaglandine und andere, bisher nicht erhältlicne racemische oder optisch aktive Analoga davon.

PGE₀ hat folgende Struktur:

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QOOH

H OH

- besitzt hingegen die gtruktur :

besitzt die Struktur:

Die Struktur für FQ-A₂ ist γ$.β fol_fcti

QQQB.

_Hr_s

QI1969

H QH

CQÜH

II

H QH

QOOH

III

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Und die Struktur für PGB₂ ist:

COOH

H OH

Racemisches PGE

2·

PGF_2a,. I¹GF₂J₃, PGA₂ und PGB₂ wer

den jeweils durch die Kombination aus der Verbindung der entsprechenden obigen Formel und ihrem Spiegelbild gebildet, siehe Nature, 212, 38 (I966), wo die Sterochemie der Prostaglandine diskutiert wird.

In den obigen Formeln I - V wie auch in den nachstehend angegebenen Formeln bezeichnen gestrichelte Linien zum Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings stehend. Dicke Striche am Cyclop entanring geben Substi tuenten in ß-Konliguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentan rings befindlicn, an.

PGE,

PGA₂ und PGB₂ sind Derivate

der Prostancäure, die folgende Struktur besitzt:

— ^ j^ 4/\ Z^ COOH

^ldl ^^15^17 >^19/ 14 16^18^

9 >

Jl.

VI

Der systematische Name der Prostansäure lautet 7-

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- 5 - '
2ß-Octyl)-cyclo-pent-la-yl _7-heptansäure.

Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie Formel IV, jedoch mit einer Seitenkette mit endständiger Carboxylgruppe am Cyclopentanring in ß-Konfiguration werden als 8 Isoproatansäuren bezeichnet und besitzen folgende For mel:

COOH

VII

Der systematische Name der Isoprostansäure ist 7-/~(2ß-Octyl)-cyclo-pent-lß-yl_7-heptansäure.

Das racemische Prostaglandin Ep und seine Analoga, die auf erfindungsgemäße Weise hergestellt werden, werden durch folgende Formel wiedergegeben: ■

A-COOR₁ VIII

in der R Wasserstoff, einen Älkylrest mit 1-8 Kohlen stoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoff -

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atomen, einen Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1-3 Ohloratome oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Athylrest , R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-3 Fluoratome substituiert sein kann, IU und R. Wasserstoff oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoff atomen, A einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-2 Fluoratome substituiert sein kann, wobei zwi-

sehen den Gruppen -COOR-, und =C 1-5 Kohlenstoffatome liegen, darstellen und ^\> die Bindung des Restes

H H

I I

-CH₂-C=C-A-COOR₁ an den Ring in α- oder ß-Konfiguration anzeigt. Erfindungsgemäß vorgesehen ist auch die Her stellung pharmakologisch zulässiger Salze der obigen Verbindungen, in denen R-,* Wasserstoff ist.

Racemisches Prostaglandin F₂ und dessen Analoga, die auf erfindungsgemäße Weise hergestellt werden, werden durch folgende Formel wiedergegeben:

H_x ^H 1 CH₂ ^ A-COOR₁

C=CL IX

HQ „„ ^ \

HO"

Rp

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in der B₁, Rp, R*, R^ und A die obige Bedeutung besitzen und •-n- die Bindung der Hydroxylgruppe und des Restes

HH
-GH₂-GsC-A-COOR₁ an den Ring in α- oder ß-Konfiguration' anzeigt. Erfindungsgemäß vorgesehen ist ferner die Herstellung pharmakologisch zulässiger Salze von Verbindungen der obigen Formel, bei denen R₁ Wasserstoff ist. Von der Formel IX werden Verbindungen umfaßt, bei welchen die Kon-

HH figuration von Hydroxylgruppe und Rest -GH₂-G=C-A-COOR₁,

α,α, α,ß, β,α bzw. ß,ß ist.

Racemisches Prostaglandin A_p und dessen Analoga, die auf erfindungsgemäße Weise erhalten werden, wer den durch folgende Formel wiedergegeben:

in der R₁, R₃, R^, R^ und A die im Anschluß an Formel VIII gegebene Bedeutung besitzen, während /-\. die Bindung des

HH
Restes -GH₂-C=C-A-COOR₁ an den Ring in α- oder ß-Konfiguration angibt; vorgesehen ist ferner die Herstellung pharmakologisch zulässiger Salze der obigen Verbindungen,

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- 8 in denen R₁ Wasserstoff ist.

Das racemische Prostaglandin Bp und dessen Analoga, die auf erfindungsgemäße Weise hergestellt werden, werden durch folgende Formel wiedergegeben:

TT · TT

C=C.

⁰ ^H₂ ^A-COOR₁

C=C^ OH

R, R

in der R₁, R₂, R,, R^ und A die im Anschluß an Formel VIII gegebene Bedeutung besitzen. Unter diese Formel fallen auch die pharmakologisch zulässigen Salze von Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff ist.

Das acetylenische Prostaglandin 5,6-Dehydro-PGrEp und dessen Analoga, die auf erfindungsgemäße Weise hergestellt werden, werden durch folgende Formel wiedergegeben:

,CH₂-CSC-A-COOR₁

' ⁴ OH C

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201Ϊ969

in der R,, IU, IU-, R, und A die im Anschluß an Formel VIII gegebene Bedeutung "besitzen, während '"%• die Bindung des Restes -CH₂-C=C-A-COOR₁ an den Ring in α- oder ß-Konfigu-'ration anzeigt; unter obige Formel sollen auch die phar-v makologisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, in denen R, Wasserstoff ist, fallen.

Das acetyl enische Prostaglandin 5» ö-Dehydro-PG-F« und dessen Analoga, die erfindungsgemäß erhalten werden, ,-werden durch folgende Formel wiedergegeben:

HO ι CH₂-CsC-A-COOR₁

'^"*^ C=C^ ,OH HO S ^N„ ' XIII

R₃ ■ .R₂

in der R₁, R₂, R~, R. und A die im Anschluß an Formel VIII gegebene Bedeut'ung besitzen, während <~^ die Bindung der Hydroxylgruppe und des Restes -CH₂-CsC-A-COOR₁ an den Ring in α- oder ß-Stellung anzeigt; unter die Formel sollen auch die pharmakologisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff ist, fallen. Unter die Konfiguration von Hydroxylgruppe und Rest -CH₂-CiC-A-COOR₁ α,α, α,ß, ß,oc bzw. ß,ß ist.

Das acetylenische Prostaglandin 5»6-Dehydro-PGA₂ und dessen Analoga, die auf erfindungsgepaäße Weise hergestellt werden, werden durch folgende Formel wiedergegeben:

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CH₉-CsC-A-COOR₁

C=C * .OH

H ^C ^ XIV .

R₃ R₂

in der R, , Rp, R₅, R. und A die im Anschluß an Formel VIII gegebene Bedeutung besitzen, während r\^ die Bindung des Restes -CH₂-CsC-A-COOR₁ an den Ring in α- oder ß-Konfiguration anzeigt; unter obige Formel fallen auch die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff ist.

Das acetylenische Prostaglandin 5»6-Dehydro-PGBg und dessen Analoga, herstellbar auf erfindungsgemäße Weise, werden durch folgende Formel vdedergegeben:

CH₂-C=C-A-COOR₁

XV

in der R₁, R₃, R₃, R. und A die im Anschluß an Formel VIII gegebene Bedeutung besitzen. Unter die Formel fallen auch die pharmakologisch zulässigen Salze der obigen Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff ist.

Von den Formeln VIII bis XV werden auch die getrenn-

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-Xl--

Isomeren, bei denen die Hydroxygruppe der Seitenkette in R- oder S-Konfiguration vorliegt, umfaßt. Bei allen Verbindungen der obigen Formel ist die trans- CH=CR^-CR₂RjOH-Seitenkette ß-ständig.

Die Formeln VIII bis XV geben die Verbindungen ₂

PGF₂, PSA₂, 5,6-Dehydro-PGE₂, 5,6-Dehydro-PGF₂, 5,6-Dehydro-PGA₂ bzw. 5,6-Dehydro-PGB₂ wieder, falls in den genannten Formeln R₁, R, und R. Wasserstoff darstellen, R₂ ein Pentylrest ist, Δ ein Trimethylenrest und die Bin dung der Reste -CH₂-CH=CH-A-COOR₁ oder -CH₂-CEC-A-GOOR₁ an den Cyclopentanring in α-Konfiguration vorliegt, wan- ' rend die Konfiguration der Hydroxygruppe der Seitenkette S ist.

Hinsichtlich der Formeln VIII - XV seien als Beispiele für Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und isomere Formen, davon genannt. Als Beispiele für Alkylreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen seien außer den obigen der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und isomere Formen davon angegeben. Beispiele für Alkylrest mit 1-10 Kohl ens toff atomen sind, außer den oben genannten, der Nonyl- und der Decylrest und isomere Formen davon. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3-10 Kohlenstoffatomen, einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, a-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethyl cyclopropyl-, 2,3-Käthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cycl.obutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäth/ylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 3-Pentylcydopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-1sopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cydodecylrest.

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Beispiele für Aralkylreste mit 7-12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naphthyluiethyl)-rest. Beispiele für phenylreste mit 1-3 Ghlorsubstituenten oder Alkylsubstituenten mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Ghlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl -, 2,4,6-Triehlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethyl pnenyl-, 4-Ghlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-Hiethylphenylrest.

Beispiele für Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetra methylen-, Pentamethylen-, Hexamethyl en-, Heptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen- und Decamethylenrest und isomere, verzweigtkettige Formen davon.

Beispiele für durch 1-3 Fluoratome substituierte Alkylreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen sind der 2-Fluoräthyl-, 2-Fluürbutyl-, 3-Fluorbutyl-, 4-Fluorbutyl-, 5-Fluor pentvl-, 4-Fluor-4-metiiylpentyl-, 3-Fluorisoheptyl -, Ö-Fluoroctyl-, ^^-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorpentyl-, 5,5-Difluorpentyl-, 5,5,5-Trifluorpentyl- und 10,10,10 Trifluoraecylrest.

Beispiele für aurcn 1-2 Fluoratome substituierte Alkylenreste mit 1-10 Konienstoffatomen sind Reste der Formeln -GH₂CHF-, -CH₂GF₂-, -CH₂CH₂CHFCH₂-, -CH₂CH₂CH₂

CH₃
CF₂-, -CH₂CHCH₂CHi'- , -CHgCHgCHgCHFCHF- ,

CH₂CHF-, -CH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂CF₂-, -CH₂CH₂CH und -GH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₂CH₂CF₂ - .

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x* ^P&F2ß' ^Ϊ&Α2 ^Und" ^PGKB2* ^deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam bei der Hervorrugung verschiedener biologischer Reaktionen. Die Verbindungen sind daher in der Pharmakologie brauchbar, vergleiche z.B. Bergstrom et al·, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die dort angegebenen Literaturaitate. Nur wenige dieser biologischen Reaktionen seien genannt, wie die systemische Herabsetzung des arteriellen Blutdrucks bei Verwendung von PGEp, PG^ß ^{und 3}^p'* ^ge~ messen beispielsweise bei anästheVisierten (mit Pentobarbitalnatrium) und Pentolinium behandelten Ratten mit Ka nülen in Aorta und rechter Herzkammer; Pressorwirksam keit, ähnlich gemessen, bei Verwendung von PG-*¹^ ; Stimulierung der glatten Muskulator, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur; antilipolytische Aktivität, gezeigt beispielsweise durch den Antagonismus der Epinephrin-induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder die Inhibierung der spontanen Abgabe von Glyzerin aus isoliertem Rattenfett; Inhibierung der Magens ekre.tion bei Verwendung von PGE₂ und PGAp, nachgewiesen an Hunden, bei denen die Sekretion durch Nahrung oder Histamininfusion stimuliert worden war; Wirkung auf das Zentralnerven system; Verminderung der Haftfähigkeit von Blutplättchen, gezeigt beispielsweise an der Haftung der Plättchen an Glas; Inhibierung der Aggregation von Blutpläiffcchen

und Thrombosebildung, die durch verschiedene physikalische Mittel induziert wurde, beispielsweise Arterienverletzung, oder auf biochemische Weise, z.B. mit ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen; im Fall von PGE₂ und PGB₂ ferner Stimulierung des epidermalen Wachstums und der Keratinisierung, nachgewiesen bei embryonischer Küken- und Ratten-' haut. -

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Wegen der obigen biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine" nützlich zum Studium, zur Verhinderung, Kontrolle oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, nützlichen Haustieren und zoologischen Spezialitäten, sowie bei Laboratoriumstieren wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die genannten Verbindungen und insbesondere ₂ sind brauchbar zur Verwendung bei Säugetieren einschließlich dem Menschen zur Nasenerweiterung. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10yt4g bis 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form von Aerosolen, beide zur örtlichen Anwendung, verwendet.

PG-Ep und PGAp ist wertvoll zur Verwendung bei Säugetieren einschließlich Menschen zur Herabsetzung und Steuerung übennäßiger Wagensaftsekretion, wodurch die Bildung gastrointestinaler Geschwüre herabgesetzt oder vermieden wird, und die Heilung von im Magen-Darm-Trakt bereits vorhandenen Geschwüren beschleunigt wird. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 μ, g pro kg Körpergewicht pro Min., oder angegeben in täglichen Dosen zur Injektion oder Infusion, in Mengen von etwa 0,1 - 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die exakte Menge hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab, sowie von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung.

PGE₂, PGA₂, 5GrF₂₀ und- PGF₂₀ sind einsetzbar, wenn die Blutplättchen-Aggregation inhibiert werden soll, die Haft-

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fähigkeit der Plättchen herabgesetzt oder die Bildung von Thrombosen verhindert werden,soll* Die Verbindungen eignen sich beispielsweise zur Behandlung und Vermeidung von Myoeard-Infarkten, zur Behandlung und Verhinderung post-operativer Thrombosen, zur beschleunigten Beseitigung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Zuständen wie Atherosclerose, Arterioeclerose, Blutverdickungen aufgrund von Lipämie und anderen klinischen Zuständen, die mit einem Ungleiehge wicht des Fettgehalts oder Hyperlipidämie verbunden sind. In diesen Fällen werden die Verbindungen systemisch, d.h. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Wirkung» insbesondere in Notfällen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man arbeitet mit Dosen von etwa 0,004-20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

PGE₂, PGA₂, PGF₂₀J und PGF_2ß eignen sich insbesondere als Zusätze *u Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen Durchblutung isolierter Körperteile außerhalb des Körpers, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, wobei letztere noch mit dem Körper, dem sie ursprünglich zugehörten, verbunden, oder davon abgetrennt Und zur Verwendung als Transplantat konserviert, oder bereits mit einem neuen Körper verbunden sein können. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Plättchen zum Verstopfen der Blutgefäße Und von Teilen der Zirkuliervorriehtung. Diese Verstopfungen werden durch die Anwesenheit der genannten Verbindungen vermieden. Für den angegebenen Zweck wird die

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Verbindung allmählich oder in einer einzigen oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spendertieres, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder allen bei einer G-esanitdosis von etwa 0,001 - 10 mg pro 1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verwendung der Verbindungen bei Laboratoriumstieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliederverpflanzung ist insbesondere wichtig.

p wirkt sehr stark auf die Stimulierung der glatten Muskulatur; die Verbindung verstärkt ferner die Wirkung anderer bekannter Muskelstimulatoren, beispielsweise von Oxytocin-Verbindungen wie beispielsweise Oxytocin, sowie den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich deren Derivaten und Analoga. PG-E₂ ist daher brauchbar anstelle dieser Verbindungen oder in Kombination mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, um beispielsweise die Sympthome von paralytischem Heus zu beheben, um atonische Uterusblutungen nach einer Fehlgeburt oder Geburt zu verhindern, um die Ausstoßung der Placenta zu fördern; die Verbindung kann ferner während des Wochenbetts verabreicht werden. Kr die genannten Zwecke wird PGEp durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Geburt in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 ug pro Körpergewicht pro Min. verabreicht, bis der gewünschte hlffekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder durcn Infusion während des Wochenbetts in Mengen von 0,01 - 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gegeben, wobei die genaue Dosis auch hier vom Alter, Gewicht und Zustand der Patientin abhängt.

PGEp, PGAp und PGFp^ sind wirksame hypotensive Mittel, mit denen der Blutdruck bei Säugetieren einschließlich

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Menschen herabgesetzt -werden kann. Zu diesem Zweck den die Verbindungen durch intravenöse Infusion in Mengen von etwa 0,01 - etwa 50α g p/kg Körpergewicht pro Min,. in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500/ttg/kg pro Körpergewicht pro Tag verabreicht.

^, und fSlgfl sind ferner brauchbar anstelle von Oxy« toein zur Einleitung·: der Ziehen bei tragenden Tieren am oder nahe dem Gebärz-eitpunkt," oder bei tragenden Tieren bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem GrebM-PZ&itP-unkt an. Zu diesem' Zweck werden die Verbindungen intravenös, in, Dosen von 0,01 - 5,0 M- g pro; kg Körpergewicht p_.ra Min., infundiert bis zu o,der nahe zur 'Beendigung eier- 2. Stytfe der Wehen, d.h.. der Ausstoßung des Fötus. Die VerMndungen sind insbesondere nützlich,, w,enn der Zeitpunkt eier Geburt um, 1^2 Wochen überschrit,ten ist und die natürliehen Wehen noch nicht begonnen haben* oder zur Verwendung 12«6£>. Stunden nachdem üie Membranen gerissen sind und: tprliche Wehen np;ch nieht eingesetzt haben*· -

„ ,. •^t®^P2ß ^un^ -^^2 öi^hen sich ferner zur Steuerung des EmpfängnisZyklus bei ovulierenden weiblichen Saugetieren einschließlich Menschen, Zu diesem Z^week Wiird die Verbindung systemisch in Mengen von 0>01 -, 2Q mg pro, kg_; Körpergewic-ht verabreicht, zweekmäßiLg während eines'Zeitraums, der etwa mit der Ovulation; beginnt undi etwa mit den Menses oder direkt davor endet.

Wie bereits erwähnt, stellt PoE₂ einen wirksamen Antagonisten der durch - durch Epinephrin - induzierten Mobilisierung der freien ,Jettsäuren dar. Die Verbindung eignet sich aus diesem Grund zur Verwendung in der ex perimentellen Medizin sowohl in vitro wie in vivo bei. Säugetieren einschließlich Menschen, wobei die Versuchsanord-

0 0 I i m / 1 :^:ft % f

nungen dazu dienen, die krankhaften Zustände zu erkennen, die Symptome zu erleichtern und Krankheiten wie anormale Lipoid-Mobilisierung und hohe Fettsäuregehalte, z.B. Diabetes mellitus, G-efäßkrankheiten und Hypertnyroidismus, zu heilen.

und PGBp fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen. Aus diesem Grunde eignen sich die Verbin düngen zur Beschleunigung von Heilvorgängen bei beschädigter Haut, beispielsweise durch Verbrennungen, Wunden und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbinctungen sind ferner brauchbar zur förderung und Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Eigenhautübertragungen, insbesondere kleinen und tiefen (Davis) Übertragungen, die hautfreie Bereiche durch nach außen gerichtetes Wachstum bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von fremder Haut.

In diesen Fällen werden die Verbindungen vorzugsweise örtlich an der Stelle, an dor Zellwachstum und Keratinbildung erwünscht wird, verabreicht, zweckmäßig in Form von Aerosolen oder mikronisierten Pulversprays, beispielsweise als isotonische wässrige Lösungen im Fall nasser Umschläge, oder als Lotionen, Cremes oder Salben zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. Gelegentlich, beispielsweise in solchen Fällen, in denen wesentlicher Flüssigkeitsverlust eingetreten ist, wie beispielsweise bei starken Verbrennungen oder Hautverlust aus anderen Gründen, ist eine systemische Verabreichung von Vorteil, etwa durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder zusammen mit Üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungsarton sind subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der Behandlungsotellt;, ferner orale, sublinguaLe, bukale, rektale und vagi-

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" BAD

nale Verabrei ellung. Die genaue Dosis hängt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Bei topischer Anwendung bei Ver brennungen 2. oder 3· Grades mit Bereichen von 5-25 cm wäre zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1-500 /i g/ml PGBp oder ein mehrfaches dieser Konzentration an

p anzuwenden. Insbesondere zur örtlichen Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig mit Antibiotika, beispielsweise Gentamyein, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-Hydrochlorid,.Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon oder mit Corticoidsteroiden wie beispielsweise Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon verwendet, wobei diese Mittel in derartigen Kombinationen in denselben Konzentrationen angewandt werden wie in den Fällen, in denen sie alleine eingesetzt werden.

Die Raeemate von PGE₂, PGF₂, W^₂Q* ^PGA2 ^{Und PGB}2 sind für dieselben Zwecke verwendbar wie die optisch aktiven Verbindungen, besitzen jedoch den wesentlichen Vorteil, daß sie in unbegrenzten Mengen bei wesentlich niedrigerem Preis zu erhalten sind. Die Racemate sind ferner leichter zu reinigen, da sie durch chemische Reaktionen und nicht durch Extraktion aus biologischen Materialien oder enzymatisehen Reaktionsgemischen hergestellt werden.

Die anderen Verbindungen der Formeln VIII, IX, X und XI und auch die Acetylenverbindungen 5,6-Dehydro-PGE₂ » 5,6-Dehydro-PGF_2a, 5,6-Dehydro-PGF_2ß, 5, 6-Dehydro-PGA₂ und 5,6-i)ehydro-PGB₂ und die anderen Verbindungen der Formeln XII, XIII, XIV und XV zeigen mindestens eine der oben erwähnten biologischen Wirkungen und sind daher für min-

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destens einen der oben genannten Zwecke brauchbar.

Die bekannten optisch aktiven Proataglandine PGE₂,

PGP_2a, Ρ&ϊοβ* ^Ρδ*2 ^{Und PÖB}2 ^er£^{eben alle} mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. So verur sacht PQ-Ep beispielsweise Vasodepression und Stimulierung der glatten Muskulatur, während es gleichzeitig eine antilipolytische Wirkung ausübt. Im Gegensatz dazu sind die Analogen der Formeln VIII, IX, X und XI und auch die acetylenischen Verbindungen der Formeln XII, XIII, XIV und XV wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Jedes dieser Prostaglandin-Analoga ist brauchbar anstelle eines der bekannten optisch aktiven Prostaglandine für mindestens einen der oben erwähnten phamiakologi sehen Zwecke, und die Verbindungen sind überraschend besser brauchbar für den be treffenden Zweck, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum besitzen als die bekannten optisch aktiven Prostaglandine, daher spezifischer wirken und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte ausüben als das bekannte Prostaglandin. Einige dieser nicht natürlichen Prostaglandine zeigen außerdem eine wesentlich stärkere Wirkung hinsichtlich einer oder mehrerer der oben genannten biologischen Reaktionen als die Prostaglandine, die aus Säugetiergewebe oder auf enzymatischem Weg erhalten werden.

Zur Erzielung- einer optimalen Kombination spezifischer und starker Wirkungen werden bestimmte Verbindungen der Formeln VIII und IX bevorzugt. Diese Formeln geben Verbindungen vom Typus PGE₂ und PGF_2a wieder. Ist in den Formeln VIII und IX der Rest -CH₂-CH=CH-A-COOR₁ in α-Konfiguration und im Fall der Formel IX die ringständige Hydroxylgruppe ebenfalls in α-Konfiguration (für die be-

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kannten optisch aktiven Verbindungen ΡΦΕο und sehe stereochemische Anordnung), so ist vorzugsweise die endständige Alkylgruppe S₂ kein lentylrest_s wenn gleich zeitig die Alkylengruppe A geradkettig und unsubstituiert ist. Mit anderen Worten, bevorzugte Verbindungen der Formel VIII und IX mit dem Rest TOH₂-CH=OH-OOOR₁ und der ringständigen Hydroxylgruppe in ot-Konfiguration sind sol ehe, in welchen R₂ ein verzweigter oder fluorsubstituier ter Alkylrest ist, wenn A eine gerade unsubstituierte Al kylenkette ist, solche, in denen A verzweigt oder fluor substituiert ist, wenn R₂ ein Pentylrest ist, und solche, in denen R₂ ein von Päatyl verschiedener Alkylrest ist, d.h. ein Alkylrest mit 1-4 oder 6-8 Kohlenstoffatomen. Die bevorzugten Verbindungen zeigen überlegene biologische Wirkung hinsichtlich Spezifizität und/oder Wirkkraft. Aus bisher ungeklärten Grunden wird durch die Fluor-Substitution oder Verzweigung von mindestens einem der Reste A oder R_ bei den Verbindungen der Formeln VIII und IX die Spezifizität und/oder Wirksamkeit erhöht. Dies trifft insbesondere zu auf den Fall von A, wenn R₂ ein Pentylrest ist. . -

Bestimmte Verbindungen der Formeln VIII bis XV sind besonders brauchbar für einen oder mehrere der Zwecke geschildert im Zusammenhang mit der Verbindungen PG-Ep, PG-F PGF_2ß, PGA₂ und PGB₂, da ihre Wirkungszeit länger ist wie bei anderen Verbindungen der allgemeinen Formeln, ein schließlich PGE₂j■ PGPg, ?GP_2ß* ^PGA2 ^{Und PGB}2 ^vaaA ^da sie oral, sublingual, intravaginal, buktal oder rektal angewandt werden können anstelle der üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion, die bei den bekannten Prostaglandinen und anderen Verbindungen der Formeln VIII-XV anzuwenden sind. Diese Eigen-, schäften sind vorteilhaft, da sie die Aufrechterhaltung

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gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper mit weniger, kürzeren oder geringeren Dosen erlauben und da sie vom Patienten selbst eingenommen werden können.

Diese speziellen Verbindungen umfassen solche, in denen A ein Rest -(CHg)₁₀-Z- ist, wobei b die Zahl O, 1,

2 oder 3 und Z einen durch 1-2 Pluoratome, Methyl oder Äthyl oder durch einen Alkylrest mit 3-4 Kohlenstoffatomen substituierten Athylenrest darstellen. Diese speziellen Verbindungen umfassen auch solche, in denen R~ ein Rest der Formel -(CH₂)_d~X- ist, in der d die Zahl 0, 1, 2,

3 oder 4 und X einen Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeutet. Zu diesen Verbindungen gehören auch solche, in denen Δ ein Rest der Formel -(CHp)^-Z - ist, während R durch einen Rest der Formel -(GH₂)J-X wiedergegeben wird. Speziell bevorzugt in diesem Bereich sind Verbindungen, in denen R, und R. beide Wasserstoffatome sind.

Zur Bildung des^sSubstituenten Z kann der divalente Äthylenrest -CHp-CH₂- an einem oder beiden Kohlenstoffatomen, d.h. in α- und/oder ß-Stellung zur Carbonsäurefunktion, substituiert sein. Z kann beispielsweise aus einem der Reste -CH₂-CHF-, -CHF-CH₂-, CH₂-CF₂-, CF₂-CH₂-, CHF-CHF-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -C(CH₃J₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)- gebildet sein, wobei analoge Reste mit Äthyl, einem Fluoratom und einer Methylgruppe, einem Fluoratom und einer Äthylgruppe und einer Methyl- und einer Äthylgruppe gebildet werden können, Z kann ferner ein an einem Kohlenstoffatom durch Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert.-Butyl substituierter Äthylenrest sein.

Während die eben beschriebenen Verbindungen die be-

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sonderen. Vorteile einer Dauerwirkung und der Möglichkeit zur oraleß, aublingualen, intravaginalen und rectal en Verabreichung bieten» besteht eine weitere Gruppe von Verbindungen, die die Vorteile in besonders hohem Maße aufweist. Es handelt sich um die Verbindungen, in denen A ein Rest der Formel -CHp-Z- ist» entsprechend einem Rest der Formel "(0Ho)W-Z-, in der b die Zahl 1 bedeutet, wobei Z insbesondere durch einen Äthylenrest dargestellt wird, der 1 Fluoratom oder Methylgruppe, 2 Fluoratome oder 2 Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom aufweist, oder einen Butyl-, Isobutyl-, seo-Butyl- oder tert.-Butylrest am α-Kohlenstoffatom zur Carbonsäurefunktion, ferner solche, in denen R₂ ein Rest der Formeln -CH₂CH₂GH₂C(CH,)-, in denen R₂ ein Rest der Foimeln -CH₂CH₂ -CH₂CH₂CH₂CH(CH₅)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂CF₅,' oder -^CH₂CH₂CH₂CF₂CH₅ ist, und Verbindungen, in denen A und R₂ die eben genannten Bedeutungen besitzen.

Die Racemate von PGE₂, PGF_2a , PGF_2ß, PGA₃, den entsprechenden 5,6-Dehydroverbincmngen und die anderen Verbindungen der Formeln VIII - XV, die oben genannt wurden einschließlich der beschriebenen speziellen Verbindungsklassen werden für die genannten Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Im Fall von Estern handelt es sich um solche innerhalb der obigen Definition von R,. Bevorzugt werden Ester mit Alkylresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Speziell bevorzugt werden die Methyl- und Äthylester wegen der guten Absorption der entsprechenden Verbindungen durch den Körper.

Pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen der Formeln VIII-XV sind solche mit geeigneten Kationen, Ammoniumsalze, Salze mit Aminkationen oder quaternären

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Ammoniumkati onen.

Speziell bevorzugte Metallkationen in diesen Salzen sind diejenigen von Alkalimetallen wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium, von Erdalkalimetallen -wie z.B. Mag nesium und Calcium, obgleich die kationischen Formen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen eben falls in den Rahmen vorliegender Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen sind solche, die von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab geleitet sind. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dim e thy 1 ami η, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamiii, Iriisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedere Alkylderivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4—Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyl äthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Am'ino-2-methyl-l-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyl-iäthanolamin, t-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl )-diäthanolamin, G-alactamin, K-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige

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quaternäre jünmoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen.

Wie "bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formeln VIII bis XV für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rectal, bucal, sublingual, örtlich oder in Form steriler Implantate, zur Dauerwirkung.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion bevorzugt man die Verwendung steriler wässriger isotonischer Lösungen. Zur Herstellung solcher Lösungen werden wegen der Wasserlöslichkeit Verbindungen bevorzugt, in denen R^ Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und andere einfache Lösungen werden zur oralen oder sublingualen Verabreichung hergestellt. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung benützt man Suppositorien, die in an sich bekannter Weise gebildet wurden. Für G-ewebsimplantate wird eine sterile Tablette oder Kapsel aus Siliconkautschuk oder ein anderes Produkt, das die zu verabreichende Substanz enthält oder mit ihr imprägniert ist, verwendet. ■■ . -.

Die Racemate von PGE₂, FG^oc' ^p&F2ß· ^Ρ5Α2» ^i>GB2» die entsprechenden 5,6-Dehydroprostaglandine und die anderen Verbindungen der Formeln VIII bis XV werden gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.

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<j ι ι

Die Racemate von PGF^. ⁵⁰^S* 5»6-Dehydro-PGF_2a, 5,6-Dehydro-PGFp_ß und die anderen PGF₂-artigen Verbindungen der Formeln IX bis XIII werden, durch Carbonyl reduktion der entsprechenden PGEp-Verbindungen der For mein VIII bis XII gebildet. Beispielsweise erhält man bei der Reduktion der Carbonylgruppe von racemischem ein Gemisch aus racemischem PGF_2a und raoemischem PGFp_ß.

Die Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden zur Reduktion solcher Ketogruppen bei Prostansäurederivaten, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi, 19, 563 (1963) und Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962), sowie Britische Patentschrift 1 097 533. Man kann mit beliebigen Reduktionsmitteln arbeiten, die weder mit den C-C-Doppelbindungen noch mit den Estergruppen reagieren. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Aluminium-(tri-tert-butoxy)-hydrid und Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid. Die Gemische aus α- und ß-Hydroxy-Reduktionsprodukten werden in die einzelnen α- und ß-Isomeren zerlegt nach Methoden, die für die Trennung analoger Paare bekannter isomerer Prostansäurederivate bekannt sind, vergleiche z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi, 19, 563 (1963), Granstrom et al., J. Biol. Chem. 240, 457 (1965) und Green et al., J. W Lipid Research, 5» 117 (1964). Bevorzugte Trennmethoden

sind die Verteilungschromatographie, mit normaler sowie auch mit umgekehrter Phase , die präparative Dünnschichtenchromatographie und die Gegenstromverteilung.

Die Racemate von PGAp₁ 5,6-Dehydro-PGA₂ und die anderen PGAp-artigen Verbindungen der Formeln X und XIV werden durch saure Dehydratisierung der entsprechenden PGEo-Verbindungen der Formeln VIII und XII gebildet. Bei-

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spielsweise erhält man bei der sauren Entwässerung von racemisch em PGEp das raeemische PGAp·

Biese sauren Dehydratisierungen erfolgen nach Methoden, die zur Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate bereits bekannt sind, siehe z.B. Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, S- 162-165 (1967), ferner Britische Patentschrift 1 097 533· Als Säuren verwendet man bevorzugt Alkancarbonsäuren mit 2-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure. ,

Raeemisches PGBg, 5»6-Dehydro-PGB₂ und die anderen Verbindungen der Formeln XI und XV werden durch basische Dehydratisierung der entsprechenden PGE₂-artigen Verbindungen der Formeln VIII und XII. oder durch in Berührungbringen der entsprechenden PGAp-artigen Verbindungen der Permein X und XIV mit einer Base hergestellt. Beispielsweise erhält man sowohl aus racemischem PGE₂ wie aus racemischem PGA_? beim Behandeln mit einer Base das raeemische PGBp. Vermutlich verursacht aie Base zunächst eine Dehydratisierung von PGEp unter Bildung von PGAp, dann erfolgt die Wanderung der ringständigen Doppelbindung des PGA_?.

Die basischen Dehydratisierungen und Verlagerungen der Doppelbindung werden nach Methoden durchgeführt, die bei ähnlichen Reaktionen bekannter Prostansäurederivate bekannt sind,' siehe z.B. Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963)· Als Basen eignen sich solche, deren •wässrige Lösungen einen pH-Wert oberhalb 10 besitzen« Bevorzugt werden die Alkalimetallhydroxide. Ein Gemisch aus Wasser und einer zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Alkanols

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ist als Reaktionsmedium geeignet. Hie Verbindung vom Typ PGEp oder PGAp wird in diesem Reaktionsmedium gehalten, bis sich keine weitere PGB_-artige Verbindung mehr bildet, wie durch die charakteristische UV-Absorption in der Nähe von 278 mu für die PGBp-artige Verbindung er sichtlich.

Iä.e verschiedenen Umlagerungen der PGEp-artigen Verbindungen aer Formeln VIII und XII unter Bildung von Verbindungen vom Typus PGF , PGA₂ und PGBp sind aus dem folgenden Schema A zu ersehen, in welchem R·^, Rg» R*» Rl» A und /-^- die obige Bedeutung besitzen, während V den Rest cis-GffesCH- oder -C=C- darstellt.

Racemisches PGEgt 5,6-Dehydro-PGE₂ und die anderen PGEp-artigen Verbindungen der Formeln VIII und XII werden nach dem Mehrstufenverfahren, das in den Schemata B, C, D, E und F wiedergegeben ist, erhalten.

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CH₂-V-A-COORj

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CH₂-V-A-COOR₃

»R4 ·

R₂

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Base

CH₂-V-A-COOR₁

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*3/*J^T-7"JTⁱT.T * Π

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<■

XIX

CH₂-C^C-A-CH₂OH

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XXV

XVII

sCR₂R₃

Ri₂ Ria XVIM

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CR* CR₂R₃

CR*C

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Wz ^A-COOH

'CR₂R₃

Ria ^R₁₃

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ßr*A-CHaOH XXfV

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HO-CHa-C-C-A-CH₂O

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CR, /\-C00H

i XXVIII

C=C CH/" ^A-COOH

CR₄—CR₂R₃ OH OH

O*^ CH₂-C=C-A-COOH

CC

OH

XXlX

A-COOR

₁₄

CR₄-—CR₂R₃ OH OH

XXVII

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CR₄—CR₂R_n OH OH

XXX

H CH₂

A-COOR₁₄

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Ri₅O₂SO OSO₂R₁₅ XXXII

,^^ CH₂-CSC-A-COORi₄

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Ri₅O₂SO OSO₂RiS XXXHI

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XXXV

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CHa-CsC-A-COORi₄

CR₄-CR₈R₃ OSO₈RiS

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* ^^C*C OH

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CH₈-CHC-A-COORi₄

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XIV

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XXXViI 11

CH₂-C«=C-A-COOH

CH₂-C^C-A-COOH

C Rf

χχχνι 11 R₈

XXXIX

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In den obigen Schemata besitzen R₁, Rg, Rz. R^. A und •-V' die obige Bedeutung, während V ein Rest der Formel CiS-CH=Ch- oder -C=C- ist. Die Substituenten R-, ₂ und ft,., sind Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R,. besitzt dieselbe Bedeutung wie R₁ mit der Ausnahme, daß R₁₄ nicht Wasserstoff sein kann. R₁,. stellt einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen dar. /-v^-aJu Cyclopentanring gibt die exo- oder endo-Konfiguration des so gebundenen Substituenten an.

Das Bicyclo-Keton der Formel XVI in Schema B stellt das Ausgangsmaterial des mehrstufigen Verfahrens dar. Dieses Keton existiert in 4 isomeren Formen, nämlich in exo- und endo-Konfiguration hinsichtlich der Bindung des Restes der Formel -CR^=CR₂R-Z und in eis- und trans-Konfiguration hinsichtlich der Doppelbindung des gleichen Restes. Jedes dieser getrennten Isomeren, oder verschiedene Isomerengemische können als Ausgangsmaterialien gemäß vorliegender Erfindung verwendet werden zur Herstellung von im wesentlichen gleichen Bndgemischen aus PGEg-artigen Verbindungen oder 5,6-Dehydro-PGE₂-V erbindung en.

In exo-Konfiguration ist das Keton der Formel XVI bekannt, siehe Belgische Patentschrift 702 477» zitiert in Farmdoc Buch 714., Mr. 30 905, S. 315 ( 12.3*1968).

Gemäß der Belgischen Patentschrift führt folgende Reaktionsfolge zum exo-Keton XVI: Die Hydroxylgruppe von 3-Cyclopentenol wird geschützt, beispielsweise durch eine Tetrahydropyranylgruppe. Dann wird ein Diazoessigester an die Doppelbindung addiert unter Bildung eines exo-endo-Gemischs aus Bicyelo /~*3.»1-*Q J hexan, das in 3-Stellung durch die geschützte Hydroxylgruppe und in 6-Stellung durch

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eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Das Exoendo-Gemisch wird zur Isomerisierung des endo-Isomers unter Bildung von mehr exo-Isomer isomerisiert. Dann wird die Estergruppe in 6-Stellung in eine Aldehyd-oder Keton-

gruppe der Formel -CHO oder -C=O überführt, wobei B₇, die obige Bedeutung besitzt. Dann wird diese Aldehyd- oder Ketogruppe nach Wittig in einen Rest der Formel -CR^=CR₂R, überführt, v/elcher sich zur Bicyclo-Ringstruktur in exo-Konfiguration befindet, wie bei Formel XVI gezeigt. Die Schutzgruppe wird dann entfernt unter Bildung der 3-Hydroxylgruppe, die anschließend oxydiert wird, beispielsweise mit Jones-Reagens, wobei man das exo-Keton XVI erhält.

Die Trennung der cis-Exo- und trans-Exo-isomeren ist in der genannten Belgischen Patentschrift beschrieben. Wie jedoch bereits erwähnt, ist eine solche Trennung gewöhnlicn nicht erforderlich, da das cis-trans-Gemisch als Ausgangsmaterial der nächsten Verfahrensstufe brauchbar ist.

Bei der Herstellung der exo-Form des Bicycloketons XVI wird gemäß der Belgischen Patentschrift 702 477 als Zwischenprodukt die exo-Form eines Bicyclo(3,l,0)hexans verwendet, welches in 3-Stellung durch eine geschützte Hydroxylgruppe und in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Verwendet man anstelle des exo-Zwischenprodukts die entsprechende endo-Verbindung, so ergibt das Verfahren der Belgiscnen Patentschrift die endo-Fonu des Bicycloketons XVI. Das endo-Zwischenproaukt, das im Verfahren der Belgisehen Patentschrift verwendet wird, besitzt folgende Formel:

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COOGH₅ , XL

Diese Verbindung XL wird hergestellt, indem man den Endö-bicyclo £ 3»1.0J hex-2-en-6-carbonsäüre-methylester mit Diboran in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther umsetzt, wobei der Endq-bieyclo £" ^,!,O^Jhexan^ 3_ol-6-carbonsäure-methylester erhalten wird, der dann mit Dihydropyran in Gegenwart katalytischer Mengen POCl₅ die gewünschte Verbindung ergibt. Diese kann wie in der Belgischen Patentschrift angegeben, zur Herstellung der Endo-Fonn des Bicycloketons XVl herangezogen werden.

Wie im Fall der Exo-Verbindung XVI, liefert diese Methode ein Gemisch aus Endo-cis- und Endo-trans-Verbindung. Die Komponenten können wie für die Trennung der Exocis- und Exo-trans-Verbindungen XVI beschrieben, getrennt werden, doch ist eine solche Trennung gewöhnlich nicht erforderlich, da auch hier das Gis-trans-G-emisch als Ausgangsmaterial der nächsten Verfahrensstufe geeignet ist.

Im Verfahren gemäß der Belgischen Patentschrift 702 477 werden bestimmte organische Halogenide, z.B. Chloride und Bromide, benötigt zur Herstellung der Wittig-Reagentien, die zur Bildung des Rests -CR₄=CR₂R₅ des Jiicycloketons XVI erforderlich sind. Diese Chloride und

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Bromide der Formeln R₂-GHCl und Rg-CH-Br sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Um die Zugänglichkeit der obigen Chloride und Bromide zu illustrieren, seien die speziellen Verbindungen der Formel VIII Detrachtet, beispielsweise solche, in denen R_? ein Rest der Formel -(CH₂)^-X ist, in welchem d die Zahl O, 1, 2, 3 oder 4 unü X einen Isobutyl-, tert-Butyl-, 3»3-Difluorbutyl-, 4,4-J)ifluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluor butylrest darstellen. Die Halogenide werden zweckmäßig durch Umsetzung des entsprechenden primären Alkohols mit Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder einem sonstigen, zu diesem Zweck bekannten Halogenierungsmittel hergestellt.

Von den erforderlichen primären Alkoholen sind einige, z.B. die Alkohole (CH₅J₂GHCH₂CH₂OH und (CH₅J₅CCH₂OH, bekannt. Die übrigen Alkohole werden hergestellt durch Umsetzung der den bekannten Alkonoleri entsprechenden Bromide mit Uatriumcyanid, Hydrolyse der resultierenden Nitrile unter Bildung der entsprechenden Carbonsäuren und Reduktion dieser Säuren zu den entsprechenden primären Alkoholen mit Lithiumaluminiumhydrid; dabei wird die Kohlenstoff kette jeweils um ein Kohlenstoffatom verlängert, bis alle gewünschten Alkohole erhalten sind. Die entsprechenden se-

kundären Alkohole der Formel RgCHOH werden gebildet, indem man die Carboxylgruppe der entsprechenden Carbonsäuren, die sämtliche bekannt sind, oder wie oben beschrieben hergestellt werden können, in bekannter Weise in eine

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Gruppe der Formel Hp"- G - O überführt, beispielsweise durch folgende umsetzung ii^GQül + (R,)₂"Cci» wobei das resultierende Keton dann mit iiatriumbornydrid zum sekundären Alkohol reduziert wird«

Ist X ein 3»3-Diiluorbutylrest, so werden die erforderlichen Alkohole aus Ketocarbonsäuren der Formel GH₃-GO-(CH₂)J₁-COOH hergestellt, in der η eine-. Zahl von 2-6 bedeutet. Diese Säuren sind sämtliche bekannt. Die Methylester werden hergestellt und mit Schwefeltetrafluorid umgesetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel GiU-CP₂-(GH₂)J₁-COOCH-*, die sodann mit LithiuTialuffliniumhydrid zu den primären Alkoholen redu«·. ziert , oder wie oben beschrieben, in die sekundären Alkohole Überführt werden. Aus den Alkoholen wird dann durch Umsetzung mit Ph03phortribroinid oder Phosphortrichiorid das Bromid oder Chlorid hergestellt.

Ist X ein 4,4-Dilluorbutylrest, so verwendet man als Ausgangsmaterialien die bekannten Dicarbonsäuren der Formel HOOC-(CH₂)_f-COOH, in der f eine Zahl von 3-7 bedeutet. Diese Dicarbonsäuren werden in die Dimethylester über führt, dann halb verseift, beispielsweise mit Barium hydroxid, wobei man den Halbester der Formel HOOCt(CH₂)_f-COOCH-J erhält» Die freie Carbonsäuregruppe wird zunächst mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt und dann durch Rosenmund-Reduktion in den Aldehyd. Beim Umsetzen des Aldehyds mit Schwefeltetrafluorid erhält man die Verbindung der Formel CHF₂-(CH₂>_f-COOCH^, die durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließend mit Phosphortribromid oder Phosphortricnlorid die gewünschten

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Bromide oder Chloride der Formeln CHF₂-(CH₂)^-CH₂Br oder CHF₂-(CH₂)_f-CH₂Cl liefert. Diese Formeln können auch als CHF₂CH₂CH₂CH₂(CH₂)_d-CH₂Br oder OHFgCHgCHgCHg(CH₂)_d-CHpCl beschrieben werden. Die entsprechenden sekundären Alkohole werden wie oben erwähnt, hergestellt.

Ist X ein 4,4,4-Irifluorbutylrest, so werden zu nächst Aldehyde der obigen Formel CH₃OOC-(CH₂)_f-CHO hergestellt. Bei der Reduktion mit Natriumborhydrid erhält man daraus den Alkohol der Formel CH₃OOC-(CH₂)_f-CHpOH, aus welchem mit Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid die Verbindungen der Formel CH₃OOC-(CH₂)_f-CH₂-X entstehen, in denen X Brom oder Chlor bedeutet. Beim Verseifen dieses Esters erhält man die Carbonsäure, die durch Reaktion mit Schwefeltetrafluorid das erforderliche CF₃-(CH₂ ) _f-CH₂-Br oder CF₃-(CH₂)_f-CH₂-Cl ergiDt. Die entsprechenden sekundären Alkohole werden hergestellt, indem man den Aldehyd CH₃OOC-(CH₂K-CHO in bekannter Weise in CH₃OOC-(CH₂)_f-COCH₃ überführt und sodann dieses Keton wie im Falle des Aldehyds oben beschrieben, weiterbehanaelt.

Hinsichtlich der Umsetzungen mit Schwefeltetra fluorid sei auf die U.S.-Patentschrift 3 211 723 und die Arbeit in J. Org. Chem. 27, 3164 (1962) verwiesen.

Die Umwandlung des Bicyclo-Keton-Olefins XVI in das Glycol XVII (Schema B) erfolgt, indem man das Olefin XVI mit einem Hyaroxylierungsmittel umsetzt. Zu diesem Zweck geeignete Hydroxylierungsmittel sind bekannt, vergleicne z.B. Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Bd. I, S. 103-147, Interscience Publishers, New York, N.Y. (I960). Man erhält verschiedene isomere Glycole,

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je nachdem ob das Olefin XVII eis- oder trans- und endo-*· oder exo-Konfiguration aufweist, und je nachdem, ob man ein eis- oder trans-Hydroxylierungsmittel verwendet hat. Das •Endo-cis-olefin XVI liefert ein Gemisch aus zwei isomeren Erythro-glyeolen der Formel XVII bei Verwendung eines cis-Hydroxylierungsmittels, z.B. Osmiumtetroxid. Analog ergibt das Endo-trans-olefin XVI ein ähnliches Gemisch aus den beiden Erythro-glycolen bei Verwendung eines trans-Hydroxylierungsmittels. Die Endo-cis-olefine und Endotrahs-olefine XVI liefern ähnliche Gemische von zwei Ihreoisoineren bei Verwendung von Gis- bzw. Trans-Hydroxylierungsmitteln*.

Die verschiedenen Glycolgemische können durch Chromatogräphieren an Silicagel in die einzelnen Isomeren zerlegt werden.

Eine derartige Trennung ist gewöhnlich jedoch nicht erforderlich, da jedes der isomeren Erythroglycole und Threoglycole als Zwischenprodukt zur Weiterführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach den Schemata B-F unter Bildung der Produkte der Formeln VIII und XII zur Weiterverwendung gemäß Schema A geeignet ist. Man kann daher die verschiedenen isomeren Gemische von Glycolen der Formel XVII ebensogut einsetzen wie die Einzelisomeren.

Die Umwandlung des Glycols XVII zum cyclischen Ketal der Formel XVIII (Schema B) erfolgt durch Umsetzen mit einem Dialkylketon der Formel R₁₂-GO-R₁,, in der R₁₂ und R₁₅ Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, in Gegenwart eines sauren Katalysators wie beispielsweise Kaliumbisulfat oder 70 #-ige wässrige Perchlorsäure. Es empfiehlt sich, einen großen Überschuß an Keton zu verwenden, und die Anwesenheit von Wasser auszu-

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schließen. Beispiele für zur obigen Umsetzung geeignete Dialkylketone sind Aceton, Methyläthylketon, Diäthyl keton, Methylpropylketon und dergleichen. Aceton wird bevorzugt.

Die Umwandlung des cyclischen Ketals XVIII zum cyclischen Ketal XIX erfolgt durch Alkylierung des Ketals XVIII mit einem acetylenischen Alkylierungsmittel der Formel XX (Schema C), wobei in dieser Formel A die obige Bedeutung besitzt, während Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Zur Umwandlung der Verbindungen XVIII in Verbindungen XIX eignen sich beliebige, zur Alkylierung cyclischer Ketone mit Alkylhalogeniden, insbesondere Halogenalkansäureeatern, bekannte Methoden, siehe z.B. die Belgische Patentschrift 702 477 , in der ähnliche Alkylierungen beschrieben werden.

Bei dieser Alkylierung besteht das Halogen vorzugsweise aus Brom. Man kann bei der Alkylierung von den üblichen Basen, wie z.B. Alkalimetallalkoxiden, Alkaliüietallamiden und Alk al im et all hydriden Gebrauch machen. Die Alkalimetallalkoxide, insbesondere die tertiären Alkoxide, werden bevorzugt. Bevorzugte Alkalimetalle sind Natrium und Kalium. Speziell geeignet ist Kalium-tert.-butylat. Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung der Alkylierung sind Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Im übrigen liegt die Herstellung und Isolierung der Verbindungen der Formel XIX im Rahmen der Fähigkeiten eines Durchschnittfachmanns.

Bei der Alkylierung entsteht ein Gemisch aus α- und ß-Alkylierungsprodukten, d.h. ein Gemisch aus Verbin düngen der Formel XIX, worin ein Teil der Reste

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ppQ J in α-Konfiguration, ein anderer Teil

in Q-Konfiguration gebunden ist. Wird etwa· ein Äquivalent Base pro Äquivalent Keton XYIII eingesetzt, so überwiegt " gewöhnlich die α-Konfiguration. Bei Verwendung von überschüssiger Base und längeren Reaktionszeiten erhält man gewöhnlieh größere Mengen an ß-Produkten. Die Gemische aus α- und ß-Isomeren werden in dieser Stufe oder einer folgenden des Mehrstufenverfahrens gemäß den Schemata D-F getrennt. Diese Trennung wira vorzugsweise durch Ghromatographieren an Silicagel vorgenommen.

Das Alkylierungsiuittel der Formel XX wird durch die in Schema G gezeigte Äeaktionsfolge hergestellt. Die Ausgangsinatei'lalien sind. (/T-Bromalkohole, die entweder bekannt sind, oaer nacn bekannten Methoden hergestellt werden können. Soll beispielsweise A im Endprodukt ein Trimethylenrest sein, wie bei raceaii schein PGE₂ und 5,6-r-Dehydro-^PGEg» so wird das erforderliche 4-Brombutanol durch Umsetzung von Tetrahydrofuran mit Bromwasserstoff gebildet;

Um die Zugänglichkeit der anderen Bromglycole der Formel XXIV (Schema G) zu illustrieren, seien die oben beschriebenen, speziellen Verbindungen der Formel VIII, in der A einen Rest der Formel -(UH₂)^-Z- bedeutet, vorin b die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und Z ein durch 1 oder 2 Fluoratome, Methyl- oder Äthylgruppen oder durch einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthyl"enres"i- darstellen, herangezogen. Die kF-BromalKohole der Formel Br-(CH₂)J₁-Z-GH₂OH weraen ausgehend von den entsprechenden Bernsteinsäuren HOOG-Z-GOOH hergestellt, die entweder bekannt oder in bekannter Weise leicht her-

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stellbar sind. Diese Bernsteinsäuren werden auf bekannte Weise in die Anhydride überführt. Das Anhydrid wird dann mit einem Alkanol, beispielsweise Methanol, umgesetzt unter Bildung des Halbesters HUUC-Z-GOOGH₅. Ist Z ein unsymmetrischer Rest, beispielsweise ein durch ein Fluor atom substituierter Rest, so wird ein·Gemisch aus isomeren Halbestern HOOC-Z-COOCH₅ und CH₅-OOC-Z-COOH erhalten, das getrennt wird, um das gewünschte Isomer zu gewinnen.

Ist b in der Formel Br-(CH₂J^-Z-CHgOH 0, so wird der Bernsteinsäurehai bester einer Hunsdiecker-Reaktion unterworfen, wobei sich das Bromid der Formel Br-Z-COOCH₅ bildet, das dann mit Lithiuxrialuminiumhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert wird. Ißt b uie Zahl 1, so überführt man die Carboxylgruppe des Bernsteinsäurehaltestere mit Thionylchlorid in die iSäurechloridgruppe, reduziert nach Rosenmund zum Aldehyd, dann mit ISa fcriuaborh.y arid zum Alkohol, der mit VBr^ die Verbindung Br-CH₂-Z-COOCH₅ ergibt, die mit LiAlH₄ zur Verbindung Br-CH₅-Z-GH₉OH re» duziert wird. Ist b die Zahl 2 ο el er 3·> so wird der Bernsteinsäurehalbester ein- oder ^«eimai der Arndt-Eistert-Reaktion unterworfen unter Bi id'.mg der Verbindungen HOOc-CH₀-Z-COOCH, oder HOOC-CH"-,CK^-Z-COOCH,, mit denen dann die obigen Umsetzungen viurchgeführt werden, so daß man die Verbindungen Br-G^OH,-,-Z-CHpCH oder Br-CH₂CH₂CH₂-Z-CH-₂0H erhält.

Unter Bezugnahme auf das Schema C werden die Verfahrensstufen von XXIV nach VCXI.=:I, XXIII nach XXII, XXIl nach XXI und XXI nach IX »iuiar,.-■ iy^-.v Beiepielp illue . t ■-·.j wobei A der Trimethylenreet ist, ui-■ ar-gegci: a*■.:■.:. Uc:- Setzungen können jedoch auch ange^·.; .-..■". werde" , wenn A e..,.ü vom Trim ethyl enr es t verschiedener R-.-\t iar»

ORIGINAL INSPECTED

0 Ü 9 8 A. ': / ^; f- .

Die Umwandlung des Alkylierungsprodukts XIX unter Bildung des primären Alkohols XXV (Schema B) erfolgt, indem man den letrahydropyranyläther XIX mit einer starken Säure"unter solchen Bedingungen behandelt, daß
die cyclische Acetalgruppe intakt bleibt. Die Hydrolyse
von Tetrahydropyranyläthern unter diesen Bedingungen ist an sich gut bekannt. Zur Durchführung der sauren Hydrolyse wird Oxalsäure besonders bevorzugt.

Die Oxydation des primären Alkohols XXV zur Carbonsäure XXVI (Schema B) erfolgt, indem man die Verbindung
XXV mit einem beliebigen Oxydationsmittel, welches die
Acetylenbindung nicht angreift, oxydiert. Besonders geeignet für diesen Zweck ist das Jones-Reagens, d.h. saure
Chromsäure, vergleiche J. Chem. Soc. 39 (1946). Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton und man sollte zweck ■■*- mäßig mit einem geringen Überschuß des Oxydationsmittels bei Temperaturen von höchstens etwa 0 C und vorzugsweise von etwa -10 bis -20⁰C arbeiten. Die Oxydation verläuft
rasch und ist im allgemeinen innerhalb etwa 5-30 Minuten beendet» Überschüssiges Oxydationsmittel wird zerstört,
beispielsweise durch Zusatz eines niedrigen Alkanols, zweckmäßig Isopropylalkohol, dann wird der Aldehyd auf konventionelle Weise isoliert, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Diäthyläther. Auch andere Oxydationsmittel können angewandt werden, und als Beispiele hierfür seien Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin oder Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Di methylsulfoxid genannt, siehe z.B. J_f Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965).

Wie aus den Schemata B, D und E ersichtlich, führt die Carbonsäure XXVI zu PGo-artigen Verbindungen (Sehe -

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ma E) oder Verbindungen vom Typus des 5»6-Dehydro-PGp, D^e nachdem, ob die Dreifachbindung der Verbindung XXVI zur Gruppierung cis-CH=CH- reduziert wird oder nicht. Strebt man eine PGp-artige Verbindung an, so wird die Verbin dung XXVI zum cis-Ülefin XXVIlI (Schema B) reduziert und zwar mit Wasserstoff und einem Katalysator, der die Hydrierung der Acetylenbindung nur bis zu cis-CH=CH- katalysiert. Derartige Katalysatoren sind an sich bekannt, siehe z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis ⁿ, 8. 566-567; John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Ein geeigneter Katalysator für diesen Zweck ist Palladium (5 i°) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin als Verdünnungsmittel.

Die Umwandlung der cyclischen Ketale XXVI und XXVIII unter Bildung der Glycole XXVIl und XXIX (Schemata B und D) erfolgt, indem man das cyclische Ketal mit einer Säure mit einem pK-Wert unterhalb 5 umsetzt. Geeignete Säuren und Verfahren zu dieser Hydrolyse von cyclischen Ketalen sind an sich bekannt. Als Säuren lassen sich beispielsweise Ameisensäure una Salzsäure verwenden. Ein bevorzugtes Ver dünnungsmittel für diese Reaktion ist Tetrahydrofuran.

Die Umwandlung der Glycol säuren XXIX und XXVII unter Bildung der Glycolester XXX und XXXII (Schema D) entspricht bekannten Veresterungsverfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern mit dem Rest -COOR-,., worin R, . die obige Bedeutung besitzt. Beispielsweise kann man einen BLazokohlenwasserstoff, z.B. Diazomethan, zweckmäßig in Diäthylätherlösung, mit der betreffenden Säure umsetzen unter Bildung des Methylesters. Ist R₁. ein durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierter Äthylrest, so wird die Glycolsäure mit dem entsprechenden Halogen-

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äthanol, ζ.B. ß,ß,ß-iriehloräthanol in Gegenwart eines Carbodiimide» z.B. Dicyelohexylcarbodiimid und einer Base, z.B. Pyridin umgesetzt. Aus diesem Gemisch., das vorzugsweise auch ein inertes Verdünnungsmittel wie z.B. Dichlormethan enthält, erhält man gewöhnlich innerhalb mehrerer Stunden bei ca. 25 C den gewünschten Haiogenäthylester. Die übrigen Ester mit dem Rest Rj, in den Formeln XXX und XXXII werden nach an sich bekannten Methoden gebildet.

Bis-alkansulfonsäureester XXXI und XXXIII (Schema D) werden erhalten, indem man die Glycolester XXX und XXXII mit einem Alkylsulfonylchlorid oder -bromid oder mit einem Alkansulfonsäureanhydrid umsetzt, wobei der Alkyl rest in federn Fall 1-5 Kohlenstoff atome aufweist» Bevorzugt welken bsi dieser Umsetzung AlkylsulfoBylehloride. Die Reaktion erfolgt iß Gegenwart einer Base_s durch, welche die als Äebenpro'&afct gebildete Säure neutralisiert wird. Geeignete Basen sind tertiäre Amine_s ä.B_o Dimethylanilin oder Pyridin. Gewöhnlich reicht es aus, die beiden Reak ti ons teilnehmer lediglieh mit der Base su vermischen und das Gemisch mehrere Stunden lang bei 0-25 G zu halten. Die Bis-Sulfensäureester der Formeln XHI und XXXIII werden dann in an sich, bekannter Weise isoliert.

Gemäß Sehema £ werden diese Bis-sulfonsäureester entweder in PGEg-artige Verbindungen der Foito©! ¥111 oder in PGAo-artige-Verbindungen der Formel X überführt* Gemäß Schema F werden die Bis-sulfonsäureester entweder¹ in Verbindungen vom !Eypus 5»o-Dehydro-PG^ ^ae** Formel XII oder 5»6-Dehydro-PGA₂ der Formel XIV überführt.

Die Umsetzungen der Verbindungen XXXI und XXXIII in Verbindungen VIII vind XII erfolgen, indem man die genannten Ausgangsmaterialien mit Wasser bei Temperaturen zwi-

o
sehen etwa O und 60 C umsetzt. Bei der Herstellung von

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racemischem PG-Sp oder 5 j 6-Dehydro-PGKE₂ stellen 25 C eine geeignete Reaktionstemperatur dar, wobei die Um Setzung bei dieser Temperatur in etwa 5-10 Stunden beendet ist. Vorzugsweise liegt ein homogenes Reaktionsgemisch vor. Dieses wird erhalten, indem man ausreichende Mengen eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels zusetzt, aas nicht in die Reaktion eingreift. Ein geeignetes Verdünnungsmittel dieser Art ist Aceton. Das gewünschte Produkt wird durch Abdampfen von überschüssigem Wasser und Verdünnungsmittel isoliert. Der Rückstand enthält ein Gemisch aus den Isomeren der Formeln VIII und XII, die sich hinsichtlich der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der Seitenkette, die R- oder S-ständig sein kann, unterscheiden. Die Isomeren werden von Nebenprodukten und voneinander durch Chromatograpnieren an Silicagel getrennt. Ein häufiges Nebenprodukt ist der Monosulfonsäureester der Formel XXXIV· (Schema E) oder Formel XXXVII (Schema F). Dieser Monosulfonsäureester wird unter Bildung des Bissulf onsäureesters der Formel XXXI oder XXXIII auf gleiche Weise wie oben bei der Veresterung der Glycole XXX und XXXII beschrieoen, verestert und im Kreislauf zurückgeführt, so daii man daraus weiteres Endprodukt der Formel VIII oder XII erhält.

Bei der Umwandlung von ßis-estern XXXI und XXXIII in die Endprodukte VIII und XII bevorzugt man die Verwendung der Bisniesylester, d.h. von Verbindungen XXXI und XXXIII, in denen R^₁- eine Metivylgruppe ist.

Die Konfiguration des Rests - CH₂-CH=CH-A-COOR₁. in den Verbindungen der Formel XXXI sowie die Konfiguration des Rests -CH₂-CeC-A-COOR₁₄ in den Verbindungen der Formel XXXIII ändert sich nicht während den Umwandlungen

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von XXXI nach VIII bzw. XXXIII nach XII. Sind beispielsweise in einer Verbindung der Formel XXXI R₂ ein Pentylrest, R, und R, Wasserstoff und A ein Trimethylenrest, so werden racemische PGE₂-ESter erhalten, wenn der Rest -CH₂CH=CH-A-COOR₁₄ ursprünglich in α-Konfiguration vorliegt, und racemische 8-1sQ-PGE₂-Ester, wenn dieser Rest in ß-Konfiguration vorhanden ist. Analog erhält man, wenn in Verbindungen der Formel XXXIII R₂ Pentyl, R, und R, Wasserstoff und A Trimethylen ist, 5»6-Dehydro-PGE₂-ESter, falls der.Rest -CH₂-C=O-A-COOR₁. ursprünglich in α-Konfiguration vorlag, und 8-Iso-5t6-dehydro-PGEp-Ester, falls dieser Rest in ß-Konfiguration vorhanden war.

Die Umwandlung der Bis-sulfonsäureester XXXI und XXXIII unter Bildung von PGA₂~artigen Verbindungen der Formel X und Verbindungen vom Typ 5»ö-Dehydro-PGAg der Formel XXXI gemäß Schema E und F erfolgt unter Erwärmen der Verbindungen der Formel XXXI oder ΧΧΧΙΊΙ auf 40-100⁰C zusammen mit einem Gemisch aus Wasser, einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von 8-12 aufweist, und genügenden Mengen eines inerten, wasserlöslichen organi-schen Verdünnungsmittels zur Bildung eines basischen und im wesentlichen homogenen Reaktionsgemische. Gewöhnlich wendet man Reaktionszeiten von 1-10 Stunden an. Bevorzugte Basen sind die wasserlöslichen Salze der Kohlensäure, insbesondere die Alkalimetallbicarbonate wie z.B. Natriumbicarbonat. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton. Die Produkte werden isoliert und wie oben für die Umwandlung der Bis-Ester XXXI und XXXIII in Endprodukte VIII und XII beschrieben, getrennt. Auch bei der Herstellung der Endprodukte X und XIV werden die gleichen Mono sulfonsäureester XXXIV und XXXVII gefunden, wie bei den vorstehend beschriebenen Umwandlungen. Ferner wird auch

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bei Herstellung der Verbindungen X und XIV die Verwendung der Bis-mesylester bevorzugt. Ebenso erhält man, wie be reits oben beschrieben, bei der Herstellung der Verbin düngen X und XIV aus a-XXXI und a-XXXIII die Verbindungen a-X und a-XIV und entsprechend aus den jeweiligen ß-Verbindungen die ß-Produkte. Sowohl im Fall der α- wie der ß-Produkte wird ein Gemisch aus den R- und S-Isomeren erhalten. Diese Isomeren können durch Chromatographieren an SiIicagel getrennt werden.

Die Verbindungen der Formeln VIII, X, XII und XIV, w die nach den Verfahren der Schemata B-F erhalten werden, sind alle Garbonsäureester, in denen der Rest R,. die obige Bedeutung besitzt. Werden diese Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IX, XI, XIII und XV nach den Verfahren gemäß Schema A verwendet, so werden auch hier meist R, .-Ester gebildet, insbesondere im Fall der PGF₂- und 5,6-Dehyaro-PGF₂-Verbindungen der Formeln IX und XIII. In einigen Anwendungsfällen bevorzugt man, die freien Säuren der Formeln VIII-XV zu verwenden, oder die Salze, zu deren Herstellung die freie Säure benötigt wird. Die Ester der Formeln IX, XI, XIII und XV werden leicht in an sich bekannter Weise hydrolysiert, insbesondere wenn R-, . ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist. Falls man daher die ψ Herstellung der freien Säure IX, XI, XIII oder XV anstrebt, so sollte R-,. vorzugsweise ein Alkylrest, insbesondere ein Methyl- oder Äthylrest sein.

Die Verbindungen der Formeln VIII, X, XII und XIV sind schwierig zu hydrolysieren, ohne daß gleichzeitig unerwünschte Strukturänderungen eintreten. Zur Herateilung der freien Säuren der Formeln VIII, X, XII und XIV gibt es daher zwei weitere Verfahren.

Eines dieser Verfahren ist in erster Linie auf die

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Herstellung der freien Säuren aus den entsprechenden Alkylestern mit 1-8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest anwendbar. Bei diesem Verfahren wird der Alkylester dem Acylase-Enzymsystem eines Mikroorganismus der Spezies Subphyluni 2 von III unterworfen, danach wird die Säure isoliert. Speziell bevorzugt für diesen Zweck sind Mikroorganismen der Gattungen Mucorales, Hypocreales, Moniliales und Actinomycetales. Insbesondere bevorzugt sind Arten der Familien Mueoraceae, Cunninghamellaceae, Nectreaceae, Moniliaceae, Dematiaceae, Tuberculariaceae, Actinomyoetaceae und Streptomycetaceae. Ferner sind Tjevorzugt Arten der Gattungen Absidia, Circinella, Gongronella, Rhizopus, Cunninghamella, Galonectriä, Aspergillus, Penicillium, Sporotrichum. Gladosporium, Fusarium, Noeardia und Streptomyces.

Beispiele für Mikroorganismen der genannten Ord nungen, Familien und Gattungen sind in der U.S. Patentschrift 3 290 226 aufgeführt.

Die enzymatische Hydrolyse erfolgt, indem man den Ester der Formel VIII, X, XII oder XIV in wässriger Suspension mit dem in einer Kultur eines der oben genannten Mikroorganismen enthaltenen Enzym schüttelt, bis der Ester hydrolysiert ist» Gewöhnlich sind Temperaturen zwischen 20 und 30°G geeignet« Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von 1-20 Std. ausreichend, um die gewünschte Hydrolyse zu erxi el en. Ausschluß von Luft aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise mit Argon oder Stickstoff, ist im allgemeinen erwünscht.

Das Enzym wird erhalten, indem man die Zellen aus der Kultur abtrennt, wascht und in Siasser wieder suspendiert, dann zerkleinert, beispielsweise durch Rühren mit Glasperlen oder durch Schall- oder Ultraschallbehandlung.

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Das so erhaltene wässrige Gemisch kann als Enzymquelle verwendet werden. Andererseits können auch, was bevorzugt wird, die Zellreste abzentrifugiert oder abfiltriert werden, und man verwendet dann die überstehende Flüssigkeit' oder das FiItrat.

Gelegentlich empfiehlt es sich, den Mikroorganismus in Gegenwart eines Alkylesters einer aliphatischen Säure zu züchten, wobei die Säure 10-20 und der Alkylrest 1 8 Kohleristoffatome aufweisen; ferner kann man einen solchen Ester der Kultur zugeben und letztere ohne weiteres Wachstum 1-24 Stunden stehen lassen, ehe die Zellen entfernt werden. Dadurch wird das Enzym gelegentlich wirksamer für die beabsichtigten Umwandlungsreaktionen. Als Beispiel eines geeigneten Alkylesters sei Methyloleat genannt.

Bestimmte Ester der Formeln VIII, X, XII und XIV können noch durch eine andere ReaKtion in die freie Säure überführt werden. Die Halogenäthylester, bei denen R.,, der liest -CHpGCl^ ist, werden in die freien Säuren überführt durch Behandlung mit metallischem Zink und einer Alkancarbonsäure mit 2-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure. Am besten arbeitet man mit Zinkstaub. Durch \ Mischen des Halogenäthylesters mit Zinkstaub bei etwa 25 C während mehreren Stunden wird gewöhnlich der Halogenäthylrest im wesentlichen vollständig durch Wasserstoff er setzt. Die freie Säure wird dann in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Dieses Verfahren läßt sich auch auf die Herstellung von freien Säuren der Formeln IX, II, XIII und XV aue den entsprechenden Halogenäthylestern anwenden.

Die Herstellung dieser Halogenäthylester wurde vor-

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stehend bei der Diskussion der Veresterung der Säuren XXIY und XXVII behandelt. _v

Wie bereits erwähnt, ergibt die Alkylierung des cyclischen Ketal-Ketons XVIII unter Bildung des Ketons XIX (Schema B) gewöhnlich ein Gemisch aus α- und ß-Alkylierungsprodukten hinsichtlich des Restes -CH₂-C=C-A-CH₂O-[J . Wie ferner erwähnt, führen diese beiden Isomeren ^ CT
zu verschiedenen Endprodukten, wobei aus dem fc-Isomer die PG₂~Serie und aus dem ß-Isomer die 8-Iso-PG₂-Serie gebildet wird. Wird eine Verbindung aus der einen oder anderen dieser Reihen bevorzugt, so gibt es zwei Methoden, um die Herstellung des bevorzugten Endprodukts zu begünstigen.

Die eine Methode besteht in der Isomerisierung des Endprodukts der Formel VIII oder XII, in der R-, * die obige Bedeutung besitzt oder Wasserstoff darstellt. Das a- oder ß-Isomer der Verbindungen der Formeln VIII oder XII wird in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert unterhalb etwa 10 aufweist, bei 0-80 C gehalten, bis eine wesentliche Menge des Isomers zur anderen Form isomerisiert wurde, d.h. α zu ß oder ß zu α. Für diesen Zweck bevorzugte Basen sind die Alkalimetallsalze von Carbonsäuren, insbesondere Alkancarbonsäuren mit 2-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Natriumacetat. Beispiele für geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel sind Alkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthanol. Die Reaktion benötigt bei etwa 25°C ca. 1-20 Tage. Es bildet sich offenbar ein Gleichgewicht aus. Die Gemische der beiden Isomeren (α und ß) werden in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abge trennt, dann werden die beiden Isomeren wiederum in be- , kannter Weise voneinander getrennt, beispielsweise durch

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Chromatograph!eren, Umkristallisieren oder eine Kombination dieser Verfahren. Das weniger bevorzugte Isomei wird dann der gleichen Isomerisierung unterworfen, um größere Mengen des bevorzugten Isomeren zu ergeben. Auf diese Weise wird durch wiederholtes Isomerisieren und Trennen im wesentlichen das gesamte weniger bevorzugte Isomer der Formel VIII oder XII in die bevorzugtere Verbindung überführt.

Die zweite Methode zur Begünstigung der Bildung eines bevorzugten Endprodukts VIII oder XII greift an einem der Zwischenprodukte der Formeln XIX, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XX oder XXXII (Schemata B und D) an. Entweder die α- oder die ß-Form eines dieser Zwischenprodukte wird in ein Gemisch aus beiden Isomeren überführt, indem man das eine oder andere Isomer in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base bei 0-100 G hält, solange bis eine wesentliche Menge des Ausgangsisomeren zum anderen Isomeren isomerisiert wurde. Bevorzugte Basen sind hier die Alkalimetall amide, Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallhydride und Triaryliü ethyl alkal im et alle. Speziell bevorzugt werden Alkalimetall-tert.-alkoxide mit 4-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung bei etwa 25°C verläuft rasch (1 Minute bis mehrere Stunden). Offenbar stellt sich, unabhängig vom Ausgangsisomer, ein Gleichgewicht der beiden Isomeren ein. Die im Gleichgewichtsgemisch erhaltenen Isomerengemisehe werden dann in bekannter Weise isoliert, dann werden die beiden Isomeren voneinander in bekannter Weise getrennt, beispielsweise durch Chromatographieren. Das weniger bevorzugte Isomer wird danach der gleichen Isomerisierung unterworfen, um weitere Mengen des bevorzugten Isomeren zu ergeben. Auf diese Weise wird durch wiederholte Iso—

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merisierungen und Trennungen im wesentlichen das gesamte weniger bevorzugte Isomer einer dieser Zwischenprodukte in die bevorzugte Form überführt. Cyclische Acetal-Ketone der Formeln XEX und XXV werden zu diesen Isomerisierungen bevorzugt.

Die Endprodukte der Formeln VIII bis XV in Form der freien Säure werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen, für welche Beispiele vorstehend angegeben wurden, , in pharmakologisch zulässige Salze überführt. Diese Umsetzungen erfolgen nach verschiedenen, zur Herstellung solcher Salze bekannten Methoden. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des. gewünschten Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich, die Säure der Formel VIII-XV in Wasser zu lösen, das eine stöchiometrische Menge eines Hydroxyds, Carbonate Oder Bicarbonats entsprechend dem gewünschten Salz enthält. Beispielsveise erhält man bei Verwendung von Na triumhydroxyd» Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdampfen des Wassers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niedrigen Alkanols oder Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalze« werden die Säuren der Formeln VIlI bis XV in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder geringer Polarität gelöst. Beispiele für die erstgenannten sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, Beispiele für die letztgenannten Lösungsmittel sind Diäthyläther und Benzol. Mindestens eine stöchiometrische Menge · des entsprechenden Amins wird dann der Losung,zugesetzt. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, erhält man

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es gewöhnlich in fester Form bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels geringer Polarität, oder beim Ein dampfen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Abdampfen entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, bei denen das Kation ein· quaternäres Ammoniumion ist, werden hergestellt, indem man die Säure der Formeln VIII-XV mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung mischt und anschließend das Wasser abdampft.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektra mit einem Perkin-Elmer-Infrarot-Spektrophotometer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wuraön unverdünnte Proben verwendet.

Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Variari Λ-όΟ-Spektrophotoineter in Deuterochloroformlösungen unter Verwendung von Tetramethylsilan als inertem Standard (fela-aowärts) gemessen.

Zur Aufnahme aer Massenspektren wurde ein Atlas ÜH-4-Massensuektroiüeter mit einer ΐΟ-4-Quelle (Ionisierungsspannung 70 EV) verwendet.

Präparat 1;

Endo-bicyclo £~ 3.1.0 J hexan-3-ol-6-earbonsäure-methylester.

Ein Gemisch aus 103 g Endo-bicyclo £~ 3.1.O_7 hex-2-en-6-carbonsauremethylester in 650 ml wasserfreien Di-

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20U969

■ . - 57 -

ο äthyläthers wurde unter Stickstoff gerührt und auf ~5 C abgekühlt. Dann wird eine 1-molare Lösung (284 ml) von Diboran in Tetrahydrofuran im Verlauf von 30 Minuten zugetropft, wobei, die Temperatur unter 0 C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird sodann gerührt und im Ver lauf von 3 Stunden auf 25°C erwärmt. Beim Eindampfen bei veimindertem Druck erhält man einen Rückstand, der in. 650 ml wasserfreien Diäthyläthers gelöst wird. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt, dann wird unter Stickstoff 3-normale wässrige Natriumhydroxydlösung (172 ml) unter heftigem Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5 C gehalten wird. Sodann werden 94 ml 30 94-iges wässriges Wasserstoffperoxyd unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten bei 0-5 C zugetropft. Das resultierende Gemisch wird noch 1 Stunde lang gerührt, wobei es sich auf 25 G erwärmt. Dann werden 500 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlö'sung zugegeben und die Diäthyläthers chi cht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird 4 mal mit je 200 ml Äthylacetat gewaschen, die Waschlö' sungen werden der Diäthylätherschicht zugegeben, die dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.wird, wobei man 115 g eines Rückstands erhält. Der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert und dabei erhält man 69 g eines Gemischs der Methylester der Endo-bicyclo /~3ll.Q_7hexan-3-ol-6-carbonsäure und Endo-bicyclo /"3»l«0_7hexan-2-ol-6-carbonsäure, das bei einem Druck von 0,5 mm bei 86-95°C siedet.

Präparat 2; *

Endo-bicyclo [ 3.1.0_7ⁿexan-3-ol-6-carbonsäure-methylestertetrahydropyranyläther.

66 g des nach der Arbeitsweise von Präparat 1 erhal- ,

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-.58 -

tenen Geinischs aus 2- und 3-Hydroxyverbindung in 66 ml Dihydropyran werden unter Rühren und Kühlen auf 15-20 C mit 3 ml wasserfreien Diäthyläthers, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, versetzt. Die Temperatur des Ge mischs wira dann 1 Stunde lang unter Kühlen auf 20-30 C

ο gehalten, dann wird das Gemisch bei 25 C 15 Stunden lang stehen gelassen. Beim Eindampfen erhält man einen Rückstand, der hei vermindertem Druck destilliert wird und 66 g eines Gemische der Methylestertetrahydropyranyläther der Endo-bicyclo £ 3.1.0_7hexan-3-ol-6-carbönsäure und Endo-bicyclo ^~3.1«0^7hexan-2-ol-6-carbonsäure ergibt; Kp₀ _± = 96 - 104°G.

Präparat 3i

Endo-6-hydroxymethylbicyclo [ 3.1.0_7hexan-3-ol-3-tetrahydropyranyläther.

Eine Lösung des Gemischs (69 g) der nach Präparat erhaltenen Produkte in 300 ml wasserfreien Diäthyläthers wird im Verlauf von 45 Minuten unter Rühren einem abgekühlten Gemisch von 21 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 ml wasserfreien Diäthyläthers unter Stickstoff züge tropft. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden lang bei 25 C gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Sodann werden 71 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Dann werden 235 ml Wasser zugesetzt und die Diäthylätherschicht wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Diäthyläther und 2 mal mit Äthylacetat gewaschen. Dann wird der wässrigen Phase eine Lösung von Rochelle-Salzen zugegeben, danach wird mit Natriumchlorid gesättigt und 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Diäthyläther- und Äthylacetat-Lösungen werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ge-

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waschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 61 g eines Gemische der 3^Tetrahydropyranyläther von Endo-6-hydroxymethyl-bieyclo /^.l.Oj/b-exan^-ol und Endo-6-hydroxy me thylbi cyclο £3·1«0_7hexan-2-öl erhält.

Präparat 4:

Endo-bicyclo £3*1•0_7hexan-3-ol-6-carboxaldehyd-3-tetrahydropyranyläther.

Eine Lösung von 34 g des Gemische der Produkte gemäü Präparat 3 in 1 000 ml Aceton wird auf -10°C abge kühlt. Dann wird Jones-Reagens (75 nal einer Lösung aus 21 g Ghromsäureanhydrid, 60 ml Wasser und 17 ml konzentrierter Schwefelsäure) , auf O⁰C'vorgekühlt, unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten "bei -10 G zugetropft. Nach weiterem 10-minÜtigem Rühren bei -10 G. werden 35 ml Isopropylalkohol im Verlauf von 5 Minuten zugegeben, dann wird noch 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf in 8 1 eines Gemischs aus Eis und Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wird 6 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbiqarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einge dampft, wobei man 27 g eines Gemischs der Tetrahydropyranyläther von Endo-bicyclo-/" 3.1.0_7hexan-3-ol-6-carboxaldehyd und Endo-bicyclo £ 3.1.0_7hexan-2-ol-6-carb oxaldehyd erhält. ,

Präparat 5; .

Endo-6-(eis- und trans-1-heptenylj^bicyclo /"3.1.0 ^hexan-3-ol-tetranydropyranyiäther.

Ein Gemisch aus 100 gHexylbromid, 160 g Triphenyl-

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phosphin und 300 ml Toluol wird 7 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch auf 10°C abgekühlt und die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 147 g Hexyltriphenylphosphoniumbromid vom Schmelzpunkt 197-200⁰C erhält.

Ein Gemisch aus 102 g Hexyltriphenylphosphoniumbromid und 1 200 ml Benzol wird unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von Butyllithium in Hexan (146 ml einer 15 #-igen Lösung, Gewicht/VoIumen) zugesetzt wird. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann wird eine Lösung von 27 g aes gemäß Präparat 4 erhaltenen Gemischs in 300 ml Benzol unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten zugetropft. Danach wird unter Rühren 2 1/2 Stunden lang auf 70°C erwärmt, dann wird auf 25 C abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. FiItrat und Waschlösung werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 58 g eines Gemischs der Tetrahydropyranylether von Endo-6-(cis- und trans-l-heptenyl)-bicyclo /~3«1.0_7hexan-3-ol und Endo-6-(eis- und trans-l-heptenyl)-bicyclo /~3·1·0_/ hexan-2-ol erhält.

Präparat 6;

Endo-6-(cis- und trans-l-heptenyl)-bicyclo /~3.1.O_7hexan-3-öl.

3 g Oxalsäure werden zu einer Lösung von 58 g des gemäß Präparat 5 erhaltenen Gemischs in 1 500 ml Methanol zubegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1 1/2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Beim Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, welches in JJi chi ο rm ethan gelöst

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wird. Diese Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird' in einem Gemisch aus isomeren Hexanen <Skellysolve B) gelöst und an 600 g feuchtgepacktem Silicagel chromatographiert. Die Säule wird zunächst mit 2 1 Skellysolve B eluiert, dann nacheinander . mit 1 1 Skellysolve B mit 2,5 # Äthylacetat, dann mit 2 1 Skellysolve B mit 5 ⁰Jo Äthylacetat, dann mit 2 1 Skellysolve B mit 7,5 ^a/o Äthylacetat, dann mit 5 1 Skellysolve B mit 10 i» Äthylacetat und schließlich mit 3 1 Skellysolve B mit 15 $ Äthylacetat*. Beim Eindampfen der vereinigten Fraktionen mit 10 und 15 9^ Äthylacetat erhält man 16 g eines Gemische aus Endo-6-(cis- und trans-l-heptenyl)-bicyclo /~3.1.0_7hexan-3-ol und Endo-6-(cis- und trans-1-hept enyl)-bicyclο /~ 3 · 1 ·O_7hexan-2-öl.

Präparat 7:

Endo-6-(cis- und trans-1-heptenyl )-bicyclo /"3.1.0 7 hexan-3-on (Formel XVI; R₂= Pentyl; R^ und R, = Wasserstoff; ^^- = endo.

Eine Lösung von 15 g des gemäß Präparat 6 erhaltenen Gemische ih 450 ml Aceton wird auf -10°G abgekühlt, dann werden unter Rühren 30 ml Jones-Reagens (siehe Präparat 4) im Verlauf von 10 Minuten zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 10 Minuten lang bei -10 0 gerührt. Dann werden 15 ml Isopropylalkohol zugesetzt und es wird noch 10 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird danach .in' 2 400 ml Wasser gegossen. Das Wasser wird 5 mal mit Dichloriiiethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Watriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Dieses wird an

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500 g Silicagel, welches mit isomeren Hexanen (Skellysolve B) gepackt ist, cnroniatographiert, wobei nacheinander mit 2 1 Skellysolve B, 2 1 2,5 # Ätnylacetat in Ükellysolve B und 10 1 5 % Ätnylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Die ersten 1,5 1 des Eluats mit 5 fi Äthylacetat in Skellysolve B werden eingedampft, wooei man 5,9 g Endo-6-(cis- und trans-l-heptenyl)-bicyclo /~3.1.0_7hexan-3-on erhält; bei der Dünnschichtenchromatographie auf SiIicagel-Platten, aie mit 20 % Äthylacetat in Cyclonexan entwickelt werden.

Arbeitet man nach der Vorschrift der Präparate 5t 6 und 7, jedoch unter Verwendung von Butylbromid, Pentylbromid, Heptylbromia oder Octylbromid anstelle des Hexylbromids in Präparat 5» so werden die dem Produkt von Präparat 7 entsprechenden 1-Pentenyl-, 1-Hexenyl-, 1-Oc tenyl- bzw. 1-Nonenyl-Verbindungen erhalten.

ferner erhält man nach aer Aroeitsweise der Präparate 5t 6 und 7 bei Verwendung von primären Bromiden der Formel X-(GH₂)^-CH₂Br , in der d die Zanl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet und X Isobutyl, tert.-Butyl, 3,3-Difluorbutyl, 4t4-Difluorbutyl oder 4,4,4-Trifluorbutyl ist, anstelle des Hexylbromids in Präparat 5» Verbindungen entsprechend dem Produkt von Präparat 7, wobei anstelle des 1-Heptenylrests ein Rest der Formel X-(CH₂)^-CH=CH- steht.

Weiterhin werden nach dem Verfahren der Präparate 5, 6 und 7 bei Verwendung anderer 'primärer oder sekundärer

Bromide der Formel R₂-CH-Br, in der R₂ und R^ die obige Bedeutung besitzen, anstelle des Hexylbromids in Präparat die dem Produkt von Präparat 7 entsprechenden Verbindungen erhalten, bei denen anstelle des 1-Heptenylrests ein Rest

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der Formel Rp-C=GH- steht.

Ferner erhält man nach aer Arbeitsweise der Präparate 5t'6 und 7» jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials von Präparat 5 durch Bicyclo /~ 3.1«O_7hexane, die einen Rest R -CO- anstelle von H-CO- aufweisen, wobei R. die obige Bedeutung besitzt, Verbindungen entsprechend dem Produkt von Präparat 7_t die anstelle des 1-Heptenylrests einen

Rest der Formel C₅H₁₁-CH=C- enthalten. Die Bicyclo iiexan-Ausgangsmaterialien werden aus dem Aldehydprodukt des Präparats 4 oder dem Esterprodukt des Präparats 3 in an sich bekannter Weise hergestellt", Vergleiche z.B. die be reits genannte belgische Patentschrift 702 477 . ·

Ferner werden nach der Arbeitsweise aer Präparate b, 6 und 7 bei Verwendung von Bicyclo /~3.1.O_7hexan-Aus gangsmaterialien mit einem Rest R^-CO- anstelle von H-CO- und von Butylbromid, Pentylbroiaid, Keptylbromid, Octyl-' bromid, Bromiden der Formel X-(CH₂)^-CH₂Br (siehe oben) oder primären oder sekundären Bromiden der Formel

Rp-CH-Br (siehe oben) anstelle der Ausgangsverbindungeh von Präparat 5 die dem ProduKt von Präparat 7 entsprechenden Verbindungen erhalten, die anstelle ctes 1-Heptenylrestes einen 1-Pentenyl-, 1-Kexenyl-, 1-Octenyl- oder 1-Nonenylrest auiVeisen, der jeweils in 1-Stellung durch R. substituiert ist, oder'einen Rest X-(CH₂)^-CH=CR.

oder R₀

Weiterhin erhält man nach der Arbeitsweise der Prär>a-

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rate 5» 6 una 7 bei Verwendung der entsprechenden Exo-Verbindungen anstatt der Endo-Ausgangsmaterialien des Präparats 5 als Produkte von Präparat 7 die entsprechenden Exo-Verbindungen. Die dazu erforderlichen Exo-bieyclo /~3.1.O_7 hexan-Ausgangsmaterialien können nach der belgischen Patentschrift 702 477 hergestellt werden.

Nach den obigen Verfahren können alle Verbindungen der Formel XVI erhalten werden.

Präparat 8:

Endo-6-(l,2-dihyaroxyheptyl)-bicyclo /""3.1.0 7^rhexan-3-on (Formel XVII: R₂ = Pentyl; R, und R₄ * Wasserstoff; ^/-^N-^/ = endo).

Eine Lösung von 1,0 g Kaliuinchiorad und 0,065 g Osmiumtetroxyd in 25 ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g des Produkts von Präparat 7 zugegeben. Das Gemisch wird bei 50 C 5 Stunden lang heftig gerührt. Dann wird die nahezu farblose Mischung bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird wiederholt mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei man 1,2 g eines dunkel gefärbten Öls erhält. Das Öl wird an 100 g Silicagel chromatographiert und nacheinander mit 300 ml 10 % Äthylacetat in Skellysolve B, dann mit 500 ml 25 Ί» Äth^lacetat in Skellysolve B und darauf mit 50 % Äthylacetat in Skellysolve B eluiert, wobei man Eluatfraktionen von 100 ml auffängt. Die Fraktionen 13-19 (50$ Äthylacetat) werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei 867 ml Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-bicyclo /~3.1.0 _7hexan-3-on erhalten werden.

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Nach der Arbeitsweise von Präparat 8 werden unter Verwendung der dem Ausgangsmaterial von Präparat 8 entsprechenden Endo- und Exo-1-pentenyl-, 1-hexenyl-, 1-octenyl- und 1-nonenylverbindungen die entsprechenden Endo- und Exo-l,2-dihydroxypentyl-, 1,2-dihydroxyhexyl, 1,2-dihydroxyoctyl- und 1,2-dihydroxynonyl-bicyclo /*3tl.O_7 hexanverMndungen erhalten.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Präparat 8 bei Verwendung von Endo- und Exoverbindungen mit dem Rest X-(CHp)^-CH=CH- anstelle des 1-Heptenylrests im Ausgangsmaterial die entsprechenden X-(CHg)^-CHOH-CHOH-Bicyclo /~3.1.0_7 hexanprodukte.

Weiterhin werden nach der Arbeitsweise von Präparat 8 bei Verwendung der Endo- und Exoverbindungen mit

Rr. Ri ;

13 «4

dem Rest R₂-C = C - anstelle des 1-Heptenylrests im

Il

Äusgangsmaterial die entsprechenden Rp-C-C- bi-

I I

OH OH cyclo f3.1.0J hexanprodukte erhalten.

Präparat 9:

l-Tetrahydropyranyloxy-4-brombutan (Formel XXIII: A = Trimethylen).

75 Tropfen 48 96-ige Bromwasserst off säure werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 150 ml 4-Brombutanol und 3OO ml Dihydropyran bei O⁰C zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und während 15 Stunden läßt man es langsam sich auf

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25 C erwärmen. Beim Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der in zwei gleiche Teile geteilt wird, von denen jeder an 1,5 kg Silicagel chromatographiert wird. Jede Säule wird mit 7,5 1 5 # Äthylacetat in Skellysolve B, dann mit 4 1 7,5 i» Äthylacetat in Skellysolve B eluiert, wobei jeweils Fraktionen von 500 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 5-11 aus jeder Säule werden eingedampft, wobei man insgesamt 240 g 1-Tetrahydropyranyloxy-4-brombutan erhält.

Präparat 10:

7-Tetrahydropyranyloxyhept-2-in-l-ol (Formel XXII: A = Trimethylen).

7,7 g Lithiummetall werden in Form kleiner Stückchen unter Rühren zu einer Lösung von 500 mg Ferrinitrat in 1 1 flüssigen Ammoniaks zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Rückfluß gerührt, bis die blaue Farbe durch eine blaßgraue Färburtg ersetzt ist. Dann wird eine Lösung von 289 g Propargylalkohol in 250 ml Diäthyläther unter Rühren langsam zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren unter Rückfluß wird eine Lösung von 118 g 1-Tetrahydropyranyloxy-4-brombutan in 250 ml Diäthyläther wiederum unter Rühren langsam zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren unter Rückfluß werden 300 ml-Wasser und danach 300 ml Diäthyläther zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden lang gerührt, während dieser Zeit läßt man den Ammoniak abdampfen. Dann wird die Diäthylätherschicht abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchioridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird an 4 kg Silicagel chromatographyert und mit steigende Mengen Äthylacetat enthaltender Skellysolve B eluiert, wobei die

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ersten 8 1 20 #, die nächsten 6 1 40$, die nächsten - ·. 6 1 60 i»_t die nächsten 6 1 80 # und die nächsten 9 1 100 $> Äthyl ace tat enthielten. Es wurden El uatf rafctL onen von 1,5 1 aufgefangen, die Fraktionen 9-12 wurden ver einigt und eingedampft, wobei man 56 g 7-Tetrahydropyranyloxyhept-2-in-l-öl erhielt. , .

Präparat 11:

l-Brom-T-tetrahydropyranyloxyhept-^-in (Formel XX: A = Trimethylen).

20,3 ml MethansulfonylChlorid werden langsam unter Rühren zu einer Lösung von 52,5 g 7-Tetrahydropyranyloxyhept-2-in-l-ol in 400 ml Pyridin bei -20⁰C zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei -20 G gerührt, dann unter Rühren in ein Gemisch aus 1 727 ml 3 n-Salzsäure und 2 540 Eiswasser gegossen. Dieses Gemisch wird danach mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit kalter, 1 η-Salzsäure und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Kickstand wird in 500 ml trockenen Acetons gelöst. Der AcetonlÖsung werden 26 g Lithiumbromid zugesetzt, dann wird das Gemisch gerührt und 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, danach 15 Stunden lang bei 25 C gehalten. Das Aceton wird bei vermindertemDruck abgedampft, der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Bxtrakt wird mit Wasser gewaschen und danach 3 mal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 3,5 kg Silicagel chromatographiert, wobei mit 24 1 10 ίϊ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird unter Auffangen von Eluatfraktionen von jeweils 1,5 1. Die Fraktionen 5-10 werden vereinigt und eingedampft, wobei 25 it l-Brom-7-

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tetrahydro~pyranyloxyhept-2-in erhalten werden.

Arbeitet man nach dem Verfahren der Präparate 9, 10 und 11, jedoch unter Verwendung von w-Bromalkoholen der Formel Br-(CH₂)_b-Z-GH₂OH, in der b die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, Methyl oder Äthyl oder einen Alkylreat mit 3· oder 4 Kohlenstoff atomen substituierten Äthylenrest bedeuten, anstelle des 4-Brombutanols in Präparat 9* so erhält man Verbindungen entsprechend dem Produkt von Präparat 11, in welchen sich anstelle des Trimethylenrests ein Rest der Formel -(CH₂)_b-Z befindet.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise der Präparate 9» 10 und 11, ,jedoch unter Verwendung von Oraega-Bromalkoholen der Formel II.IV (Schema C), d.h. Verl..indungen der Formel Br-A-CH₀OH, in der A die obige Bedeutung besitzt, anstelle des 4-Brootbutanol3 in Präparat 9t als Produkte von Präparat 11 Verbindung en _f ir. cien.on der T-.ι-inethylenrest durch -A- ersetzt ist,

Beispiel i:

Endo-6-(1 s2-dihydroxy.heptyl)-blc!yclo [' 3. ).. . 0 j7hexan-3-cn-~ acetonid (Formel XVIlIi R₂ = Pentyl: R.^ und E_n - Wasser stoff; R₃₂ und R₁₅ = Methyl, <^- = endo).

Eine lösung von ö,41 g def3 Produkts vo'Xi. Präpara-L· 8 und 700 mg Kaliumbisulfat in 140 ml Aceton wird bei 25°C 64 Stunden lang gerührt. Dann werden 710 mg ITatt'l^iacaTrona Monohydi-at augesetzt und das Gemisch wird 10 hisaien lu.us gerührt. Dann wird das Aceton bei venr^nder'i i& J?rü:k ab^-pdampft, dex' Eiicicstand wird mit y :-*:■:.--::.:.- versetzt, Die

ORIGJNAL INSPECTED

0 0 9 ü a- ; - ί ^r \ 4 — ■

Lösung wird wiederholt mit Dichiοrmethan extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man '9,3 g eines Öls erhält.
Dieses wird an 400 g Silicagel chromatographyert, wobei
mit 2 1 10 fo Äthylacetat in Skellysolve B, dann mit 4 1 15 io Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Die. Eluate mit 15 io Äthylacetat werden eingedampft, wobei man 7,4 g Endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl )-bicyclo /~ 3.1.0_7hexan-3-onacetonid erhält; Infrarotabsorption bei 3000, 1745»
1370 und 1045 cm"¹; MR-Peaks bei 4,2-3,8 (Multiplett), 3,5 (Doublett), 2,9-2,0 (Multiplett), 1,25 (Singulett) und 0,91 (Triplett) k. Arbeit et. man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der dem Ausgangsmaterial dieses Beispiels entsprechenden Endo- und
Exo-l^-dihydroxypentyl-, 1,2-dihydroxyhexyl-, 1,2-dihydroxyoctyl- oder 1,2-dihydroxynonylverbindungen, so erhält man die entsprechenden Acetonide.

ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung der Endo- und Exoverbindungen mit einem
Rest der Formel X-(CH₂)^-CHOH-CHOH- anstelle des 1,2-Dihydroxyheptylrestes die entsprechenden Acetonide.

Weiterhin erhält man nach-dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung der Endo- und Exoverbindungen mit einem Rest

R₃ R₄

I I

der Formel Rp -"C-C-" anstelle des 1,2-Dihydroxy-

Il

OH OH
die entsprechenden Acetonide. " ·

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Beispiel 2:

Endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl )-2-( 7-hydroxyhept-2-irt^;-a-yl )-bicyclo /~3.1.0_7hexan-3-on acetonid (Formel XXV: R₂ = Pentyl, R„ und R. « Wasserstoff, R₁₂ und R,- = Methyl, A = Trimethylen, r^, = endo und α).

Eine Lösung von 3.15 g Kalium-tert. Butoxyd in 100 ml trockenen Tetrahydrofurans wird langsam im Verlauf von 2 Stunden zu einer Lösung von 7,0 g Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl )-bicyelo /~3-1.0_7hexan-3-on-acetonid und 17,5 g ' l-Brom^-tetrahydropyranyloxy-hept^-in in 125 ml trocke-

o
nen Tetrahydrofurans bei etwa 25 C zugegeben. Dann werden 200 ml Wasser und danach 200 ml Äthylacetat zugesetzt, die organische Schient wird mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(7-tetrahydropyranyloxyhept-2-in-a-yl)-bieyclo [~ 3.1.0_7hexan-3-on-acetonid in Form eines gelben Öls erhält. Das gelbe Öl wird in 450 ml Methanol gelöst, dann werden 7,5 g Oxalsäure zugesetzt. Die Lösung wird bei 25 C 4,5 Stunden lang gerührt. Danach werden 10 g Natriumbicarbonat zugesetzt und das Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt und in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg Magnesiumtrisilicat (Florisil) chromatographiert, wobei mit jeweils 4 1 von Skellysolve B mit 5, 10, 15t 20, 25 und 50 f> Aceton eluiert wird unter Auffangen von Fraktionen von 750 ml. Die Fraktionen 11-16 werden vereinigt und eingedampft, wobei 3»65 g Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(7-hydroxyhept-2-in-a-yl)-bicyclo /~3.1.0_7hexan-3-on-acetoriid erhalten werden; Infrarotabsorption bei 3 300 und 1 745 cm"

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2011869

Arbeitet man nach, dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von überschüssigem Kalium-tert„-Bütoxyd (-9 g) bei 8-stundigem Belassen des Reaktionsge misohs bei 25 G vor der Zugabe von Wasser, so enthält das dabei erhaltene 3?rodukt wesentliche Mengen des ß-Isomeren des Produkts von Beispiel 2* und zwar hinsichtlich der Kette -CH₂-CSEC-CeH^) yÖKpQE· Dieses ß-Isomer wird von dem «-Isomer durch Chromatographieren an Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Äthyiaeetat und Skellysolve B getrennt.

ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bei Verwendung von Alkylierungsmitteln der Fomel

₂(₂)^g , in der Hai Brom

Jodbedeutet mtu U iisci-liia ©bige Bedeutuijg besitaen_a anstelle des I~Bysa«T^s-*t'at"i^!aliyäi^>opyranyloxyhept'-2-in bindungen.. enteprechend iat ««.Brodukt des Beispiels 2_S di© den Eest -GHg-CÄG-iöHgJ^-Z-ÖHpOH anstelle des Rests

-OH₂-GsO-(CH₂)a-GH₂0H enthalteß* Wie obea beschrieben«-' enthalten diese Produkte bei Verwendung von überschüssiger Base onä längeren Reaktionszeit en. Mengen des entsprechenden'ä-Ispmeren»-. mären » wie oben beschrieben* getrennt

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2₉ jedoch unter* Verwendung von AlkylierungsiBitteln der

₂gK₀J * worin Hai und A die obige Bedeutung besitzen* Verbindungen entsprechend dem α-Produkt von Beispiel 2, die eine Grruppe -CHg-GsG-A-CHgOH anstelle des Eests -CHg-GSC-(OH₂^-CH₂OH aufweisen, lie in Bsi ~

ORlGiNALINSPECTED 009841/1918 . '

- 72 -

spiel 2 enthalten die Produkte bei Verwendung eines Überschusses an Base und längerer Reaktionszeiten wesentliche Mengen des entsprechenden ß~Isomeren_f das vom α-Isomeren, wie oben beschrieben, getrennt wird.

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 2 bei Verwendung von Endo- und Exo-bicyclo /~3·l.Oj^hexan-Ausgangsmaterial i en, die anstelle des 1,2-Mhydroxyheptylacetonidrests gemäß Ausgangsiaa te rial von Beispiel 2 die Reste 1,2-Dihydroxypentyl, 1,2-JM.hydroxyhexyl, 1,2-Dihydroxyoctyl, 1,2-Dihydroxynonyl, X-(CH₀),-GHOH-CHOH-

h 9»

oder R₀-C-C- » sämtlich in Acetonidfona enthalten,

OH OH

die Verbindungen entsprechend dem cc-Produkt von Beispiel 2, mit entsprechendem Substituenten anstelle des 1,2-Di hydroxyheptyl-Acetonidrests erhalten, l-ich hier enthalten die Produkte wiederum bei Verwendung eines Basenüber Schusses und längerer Reaktionszeiten we^yntlldtie Mengen des entsprechenüen ß-Isomeren, das wie oben boachrVeben vom a-l8omeren getrennt wild.

Weiterhin erhält man ziaeh der Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung jedes einzelnen der oben genannten Alkylierungsmittel und jedes einzelnen der oben genannten Ausgangsmaterialien die eiern ?roo.u.<t von Beispiel entsprechenüen «-Verbindungen, die⁵ ;üich vom ger'annten P:roduict hinsichtlich ues Acetonidreets und des acetalenischen Rests unterscheiden. Wiederum mird mit Basenüberscauß und längeren Reaktionszeiten eine wesentliche Menge des entsprechenaen ß-lsomeren gebildet, das vie oben beachriebeiij vom α-Isomeren getrennt wird.

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 3;

Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-car'boxyhex-2-in-a-yl)-McyiDlo _j/~3.li0_7hexan-3-on-Acetoiiid (Formel XXVI: Rp = Pentyl·, R, und R. = Wasserstoff, R₁₂ und R₁- = Methyl, A = Trimethylen, ,-^ — endo und α).

Jones-rReagens (Präparat 4) wird langsam im Verlauf von 10 Minuten zu einer Lösung von 3»65 g Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(7-hydrqxyhept-2-in-a-yl )-bieyclo /~3.1.Q~] hexari-3-on-acetonid in 500 ml Aceton von 0 0 zugegeben, bis die Lösung eine bleibende blaß-gelbe Farbe erzielt hat. Dann wird Isopropylalkohol zugesetzt, bis die gelbe Farbe nach grün umschlägt, um überschüssige Chromsäure zu zerstören. Das Realstionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft, dann wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert.- Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Eatriuinchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)--2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl)-bicyclο .£"3.1.0 _7hexan-3-on acetonid, IR-Absorption bei 3 400 - 2 500, 2 250, 1 750, 1 720, 1 380, 1 250, 1 160, 1 050, 880, 850 und 815 cm"¹ erhält.

Fach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird ferner das ß-Isomer des ,obigen Ausgangsmaterials oxydiert, wobei man das ß-Isomer entsprechend dem Produkt von Beispiel 3 erhält.

Ferner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 die Endo- und Exo-, α- und ß-Verbindungen, die im 'An-Schluß an Beispiel 2 aufgeführt sind, zu einem dem Produkt

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von Beispiel 3 entsprechenden Produkt oxydiert. Beispiel 4:

Endo-6- (i, 2-dihydroxyheptyl )-2- (6-carboxyhex-en-ct-yl )-bicyclo [ 3.1.οJ hexan-3-on-acetonid (Formel XXVlII: R₂ = Pentyl, R, und R₄ = Wasserstoff, R₁₂ und R₁^ = Methyl, A = Trimethylen, ^n_ = endo una a).

Eine Lösung von 500 mg Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(o-carboxyhex-2-in-a-yl)-bicyclo ^"3.1.0 J^hexan-^-onacetonid in 10 nil Pyriain wird in Gegenwart eines 5 <£ Palladium-Bariunisulfatkatalysators (150 uig) bei 25 C und Normaldruck: hydriert. Während 318 Minuten werden 90,6 ml Wasserstoff verbraucht. Das Gemiecn wird filtriert una auf ein kleineres Volumen eingeengt. Dann wird Äthylacetat zugegeben und das restliche Pyridin wird durch Zusatz von Eis und 3 η-Salzsäure entfernt. Die Äthylacetatschicht

•ν

wird mit 1 η-Salzsäure und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-earboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo £~3.1.0_7hexan-3-on-acetonid er hält.

Das aus 4 g der Acetylenverbindung hergestellte Hydrierungsprodukt wird an 250 g Silicagel chromato graphiert, die zuvor mit Säure auf pH 4 gewaschen worden war (Silicar GC4, Siebmaschenweite 0,147 - 0,074 mm, Mallinckrodt Go.). Die Säule wird mit 3 1 Skellysolve B mit Äthylacetatgehalten von 25-75 $ eluiert, wobei Fraktionen von jeweils 100 ml aufgefangen wurden. Die Fraktionen 2-8 wurden vereinigt und eingedampft, wouei man 1,8 g des

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gleichen Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-ylj-bicyclo ^.r.Ö_7heXan-3-on-acetonids erhielt; IR-Absorption bei 3 500 - 2 500, 1 745, 1 710 und 1 020 cm'¹; MMR-Peaks bei 5,5
1,45-1,25 und 0,9 (!Triplett) b.

1 020 cm'¹; MMR-Peaks bei 5,5 (Multiplett), 4,2-3,3*

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wird ferner das ß-Isomer des dortigen Ausgangsmaterials zum ß-Isomer des Produkts gemäß Beispiel 4 hydriert.

Ferner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ■ die Endo- und Exo-, α- und ß-Acetylenverbindungen, die nach dem im Beispiel 3 gegebenen Verfahren erhalten werden, zu den entspreelienden äthylenischen Verbindusigen hydriert*

Beiapisl 5;

Endo-6-ί 1,2-dihydroxyheptyl) ^2,- (6-carboxyhex-2-eii-"a-yl) bicyclo £~3.r.Ö_7hexan~3-on (iOrniel XXIX: E₂ -- Pentyl, R, und R₄.-SS Wasserstoff» As iDrimethylen, <-v s aido und

α). ;■."■"■ ■: ■■.,:'.," ■■ . ■ " ■■-_-■-

2₉5 nil konzentrierte Salzsäure werden su einer Lösung von 2,0 g Bndo-6-{l,2-dihydroxyheptyl)-2-{6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo £"3.1,0,Jhexan-J-on-acetonid in einem Gemisch aus 55 ml Tetrahydrofuran and 2,5 ml Wasser augegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 5 Stunden lang bei 25°C gerührt, dann wird das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit Ithylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wässriger liatriumehloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Endo-6-(l,2-dihydroxy-hep-

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ORIGINAL INSPECTED

tyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-oc-yl)-bicyclo [~ 3·1·O_7hexan-3-on in Form eines blaß-gelben Öls erhält.

Beispiel 6:

Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo £3.1.0jhexa.n-3-on (Formel XXIX: R₂ = Pentyl, R,. und R_Ä = Wasserstoff, A = Trimethylene /-^, = endo und α).

2,0 g Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo [ 3«1.0_7hexan-3-on-acetonid in 9 ml 98 %-iger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird mit 6 ml Wasser verdünnt, dann wird das Gemisch 2 Stunden lang bei 25 C gerührt, dann wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit-Wasser, wässriger fiatriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, dann werden 10 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung zugesetzt und das Gemisch wird 15 Stunden lang bei 25 C gehalten. Dieses Gemisch wird dann bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthyl acetat extrahiert. i»er Extrakt wird mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumehloridlöeung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Endo-6-(l,2-dihydroxyheptal)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo ^~3.1.0_7hexan-3-on erhält.

Nach dem Verfahren der Beispiele 5 oder 6 werden die ß-Isomeren der Ausgangsmaterialien dieser Beispiele hydrolysiert unter Bildung des L -Isomeren des äthylenischen

Q 0 9 8 £ 1 /

Bicyclo /"3.1.0j7k^exa3^y^GOlP^ro<*ukts der Beispiele 5 oder 6.

Ferner werden nach, dein Verfahren der Beispiele 5 oder 6 die Endo- und Exo-, α- und ß-Äcetonidverbindungen, die im Anschluß an.·Beispiel 4 erwähnt werden, zu den Produkten der Beispiele 5 und 6 entsprechenden Produkten hydrolysiert.

Beispiel 7;

Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl)-bicyclo /73.1.0_7hexan-3-on (Formel XXVIIr R₂ = Pentyl, R^ und R. = Wasserstoff, A = Trimethylen, /-^_ = endo und α).

1,6 ml konzentrierte Salzsäure werden zu einer Lösung von 1,6 g Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-ct-yl)-bicyelo ^~3.1.0^hexan-3~on-acetonid in einem G-emisch aus 32 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Wasser zugegeben. Das G-emisch wird unter Stickstoff 15 Stunden lang bei 25°C gerührt. Dann wird das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl)-bicyclο /~3.1.0_7nexan-3-on erhält.

Beispiel 8:

Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl)-bicyclo /~3.1.0jThexan-3-on (Formel XXVII; R₂ = Pentyl, R., und R. = Wasserstoff, A = Trimethylen, /-s^ = endo und α). '

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Arbeitet man naen dem Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung des Acetonids mit Acetylenbindung gemäß Beispiel 7 anstelle cies Acetonid3 mit Äthylenbindung gemäß Beispiel 6, se wire* aas Endo-6-(l,2-dih,ydroxyheptyl)-2-(8-earboxyhex-2™in~a-yl )-bicyelo /3.1.0 J hexan-3-on erhalten.

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 7 oder 8 wird ierner das ß-Isomer des Acetonids mit Acetylenbindung gemäß Beispiel 7 oder 8 zum ö-Isomer des Produkts der Beispiele 7 oder 8 hydrolysiert.

Ferner weraen nach aen Verfanren der Beispiele 7 und 8 die Ende- und jixo-, α- und ü-Acetonidverbindungen, die im Anschluß an Beispiel 3 besehrieben sind» hydrolysiert unter Bildung der acetylen!sehen Glycolprodukte entsprechend dem Produkt der Beispiele 7 und 8.

Beispiel 9:

Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6~carboxyhex~2~en-a-yl)-bicyclo i 3.1<0_7hexan-3-on-ß,ß,ß-triehloräthylester (Formel XXX: E₂ = Pentyl, R₅ und R₄ = Wasserstoff, R₁₄= β,β,β-Trichloräthyl, A = Trimethylen, <~^* = endo und α).

Nacheinander werden 24 ml ß,ß,ß-Trichloräthanol, 12 ml Pyridin und 3,2 g Dicyclohexylcarbodiimid zu einer Lösung des nach Beispiel 5 erhaltenen Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl )-2-(ö-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo JT 3.1.0_7hexan-3-ons in 120 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 3 Stunden lang bei 25 C gerührt, dann werden 50 ml Wasser zugegeben und es wird nochmals 10 Minuten lang gerührt. Das Bichlormethan wird bei vermindertem

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Druck abgedampft und der Rückstand wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit eiskalter 3 n-Salzsäure gewaschen, dann wird fil triert, um ausgefällten Dicyclohexylharnstoff zu'entfernen. Sodann werden die Extrakte mit wässriger Natrium -· bicarbonatlö3ung und. danach mit gesättigter wässriger Natrium chi oridlö sung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 400 G- Silicagel chromatographiert, wobei mit 8 1 Skellysolve B mit von 20 auf 100 # steigendem Anteil an Äthylacetat eluiert wird unter Auffangen von Fraktionen von jeweils 250-ml. Die Fraktionen 4-8 und 18-29 werden vereinigt, väeder mit Salzsäure in Tetrahydrofuran behandelt,wie in Beispiel 5 beschrieben, dann wird mit Trichloräthanol, Pyridin und Dicyelohexylcarbodiimid wie oben beschrieben,· behandelt. Beim Giiromatographieren des Rückstands aus dieser zweiten Veresterung erhält man Fraktionen 9-17, die mit den Fraktionen 9-3-7 der ersten Chromatographierung vereinigt werden. Diese vereinigten Fraktionen werden bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält-, der mit 100 g mit Silbernitrat imprägniertem SiIicagel chromatographiert wird. Die Eluierung erfolgt mit 2 1 eines Gemischs aus Skellysolve B mit von 20 auf 100 % ansteigenden Mengen an Äthylacetat, wobei Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 5-9 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 800 mg des Endo-6-(l, 2-dihydroxyheptyl )-2-(6-carboxyhept-«2-en-a-yl)-bi-' cyclo ^"3.1.O_7hexan-3-on-ß,0,ß-Trichloräthylesters erhält; IR-Absorption bei 3 300, 3 400, 1755, 1745, 1 220, 1 140, 1 050, 935, 875, 810 und 720 cm""¹; WiR-Peaks bei 4,7-5,3, 4,7 (Singiilett), 4,2-3,2, 0,9 (Triplett) b ϊ Massenspektrum: Ionen-Peäks bei 464, 466, 468,

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Beispiel 10;

Endo-6-(1ι2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo [3.1.0_7kexan-3-on-methylester (Formel XXX: R₂= Pentyl, R, und R. = Wasserstoff, R^, = Methyl, A = Trimethylen, /~\_ = endo und α).

Eine Lösung von 2 Äquivalenten Diazomethan in 100 ml wasserfreien Diäthyläthers wird zu dem gemäß Beispiel 6 erhaltenen Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo £"3·1·0J7hexan-3-on zugegeben. Das Gemisch wird bei 25°C Ii? Minuten lang gerührt, dann wird die Lösung eingedampft und der Rückstand an 400 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit 8 1 Skellysolve B mit von 20 auf 100 io ansteigenden Mengen Äthylacetat eluiert und Fraktionen von jeweils 250 ml auffängt. Die Fraktionen 9-17 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, chromatographiert, wobei mit 2 Skellysolve B mit von 20 auf 100 # steigenden Mengen an Äthylacetat eluiert wird unter Auffangen von Fraktionen von jeweils 50 ml. Die Fraktionen 5-9 werden vereinigt und eingedampft, v:obei man den Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo /"3.1.0 Jhexan-3-on-methylester erhält.

Nach dem Verfahren der Beispiele 9 und 10 wird ferner das ß-Isomer entsprechend dem Glycol der Beispiele 9 oder 10 verestert unter Bildung des entsprechenden ß,ß,ß-Trichloräthyl- und Methylesters.

Ferner werden nach dem Verfahren der Beispiele 9 und 10 die im Anschluß an Beispiel 6 erwähnten Endo- und Exo--, α- und B-Verbindungen in die entsprechenden Eat.er über-

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' - 81. • Tührt.
Beispiel 11:

Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl) -2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl)-•bicyclo /~5.1»0_7hexan-3-on-ß,ß,ß-trichloräthylester (Formel XXXII; R₂T= Pentyl, R₅ und R₄ = Wasserstoff, R₁₄ = ß,ß,ß-Trichloräthyl, A = Trimethylen, ^^ = endo und α).

9,6 ml β,β,β-Trichloräthanol, 4,8 ml Pyridin und 1,28· g Dicyclohexylearhodiimid werden nacheinander zu einer Lösung des gemäß Beispiel 7 erhaltenen Endo-6-(l,2-di hydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl)-Mcyclo /~3.1.0 J hexan-3-ons in 48 ml Dichlormethan zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 25 C unter Stickstoff gerührt, dann werden 16 ml Wasser zugesetzt und es -wird nochmals. 10 Minuten lang gerührt. Das Dichlormethan wird bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit eiskalter, 1 η-Salzsäure gewaschen und dann filtriert. Das FiItrat wird mit wässriger Natriümbicarbonatlösung und danach mit gesättigter wässriger ITatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Silicagel Chromatograph!ert, wobei mit 5 1 Skellysolve B mit von 20 auf 100 $> ansteigenden Anteilen an Äthylacetat eluiert wird unter Auffangen von Fraktionen von jeweils 150 ml. Die Fraktionen 5-8 werden bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 537 mg des Endo-6-(1,2-dihydroxyheptal )-2-(6-carboxyhex-2-in-oyr)-bicyclo £^f"3.1.0J^r hexan-3-on-ß,ß,ß-trichloräthylesters erhält; NMR-Peaks bei 4,8 (Singulett), 4,3-4,0 (MuItiplett), 3,8-3,5 (Multiplett), 2,4-21 (Multiplett) und 0,9 (Triplett) &.

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Beispiel 12;

Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxynex-2-in-a-yl)-b'icyclo /~3.1.0j^rhexan-3-on-methylester (Formel XXXII : R₂ = Pentyl, R, und R. = Wasserstoff, ^- R,. = Methyl, A = Trimethylen, /-ν, = endo und α).

Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wird bei Verwendung des gemäß Beispiel 6 erhaltenen Endo-6-(l,2-di hydroxyheptal)-2-(6-earboxyhex-2-in-a-yl)-bi cyelo-/"3.1.0 J hexan-3-ons anstelle des Ausgangsmaterials von Beispiel der Endo-6-(1,2-dihydroxy-heptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-ayl)-bicyclo [ 3.1.0_7hexan-3-on-methylester erhalten.

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 11 und 12 wirct ferner das Ji-Isomer aes acetyl eni sch en Glycols von Beispiel 11 oder 12 unter-Bildung des entsprechenden Trichloräthylund. Methyiesters verestert.

Ferner werden nach der Arbeitsweise der -öeispiele und 12 die im Anschluß an Beispiel 8 genannten Endo- und Exo-, α- und ß-Verbindungen unter Bildung der Trichloräthyl- und Methylester verestert.

Beispiel 13;

β,β,β-Trichloräthylester von racemischem PGEp(S) und racemisehem 15-epi-PGE₂ (R).

2f5 ml Methansulfonylchlorid werden zu einer Lösung von 800 mg Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl )-2-( 6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo /"3.1.QJ hexan-3-on-ß,ß,ß-trichloräthylester in 25 ml Pyridin bei 0°0 unter Stickstoff zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt, während

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es sich langsam auf 25 G erwärmt. Die Lösung wird wieder auf O⁰C abgekühlt, dann wird ein Gemisch aus Eis und Wasser (zweifache VoIumenmenge) zugesetzt und dann wird das Gemisch wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit kaltem Wasser, 3 n-Salzsäure und gesättigter wässriger Natriutnchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man den Endo-6-(l,2-dimesyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicycle £3.1.0j7hexan-3-on-ß,ß,ß- . trichloräthylester in Form eines blaß-gelben Öls erhält.

Das Diinesylat wird in 72 ml Aceton und 36 ml Wasser ' gelöst und die Losung wird unter Stickstoff bei 25 C 15 Stunden lang gerührt. Darm wird das Aceton bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand*wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger Matriuinchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 1(X) g SiIicagel chroiuatographiert, wobei mit 2 1 Skellysolve B, das von 50 auf 100 <$> ansteigende Anteile an Äthylacetat enthält, eluiert wird unter Auffangen von Fraktionen von jeweils 50 ml. Die FraKtionen 3-16 weraen vereinigt und eingedampft, woüei man 604 mg des Endo-b-(l-hydroxy-2-mesyloxyheptyl)-2-(b-carDoxyhex-2-ⁱeri-a-yl)-bicyclo /~3.1.OJ7 hexan-3-on-ß,ß,ß-trichloräthylesters erhält, welcher im nächsten Versuch anstelle eines Teils des Ausgangsglycols verwendet wird. Die Fraktionen 17-19 werden vereinigt und eingedampft,'wobei 96 mg des raceinischen l5-ei)i-PGE2-ß»ß»ßtrichloräthylesters erhalten werden: DJMR-Peäks bei 5.75-5,6 (Mültiplett), 5,55-5,2, 4,75 (Singulett), 4,35-3,8 (Multiplett) und 0,9./; Peaks des Massenspektrums bei 464, 466 und 468; R_±. 0,37 bei der Dunnschiohtenchromatographie mit A-IX-System. Die Fraktionen 33-44 werden

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ebenfalls vereinigt und eingedampft, wobei man 100 mg des racemischen PGEp-ß,ß,ß-trichloräthylesters erhält; NMR-Peaks bei 5,65-5,4- (hultiplett), 4,75 (Singulett), 4,35-3,8 (i'iultiplett) und 0,9 ο ; Peaks des Massenspektrums bei 464 und 468; R_f 0,26 im Dünnschichtenchromatogramm mit A-IX-üvstem.

Beispiel 14;

Raceiaate der PGE₂-(S)- unu lb-epi-PGEg-iRj-Methylester.

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wird Endo-6-(l,2-dinydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo /~3.1«0_7hexan-3-on-methylester zunächst in den Endo-6-(l,2-dimesyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo ^" 3.1.υ 7hexan-3-on-methylester überführt, dann mit Aceton una Wasser in ein Gemisch aus Produkten, die wie in Beispiel 13 beschrieben, getrennt werden unter Bildung von Endo-b-(l-hyclr-oxy-2-mesyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-ena-yl )-bicyclo /~ 3.1.0 _7 hexari-3-on-methylester, racemischem PGEp-i'iethylester und racemischem 15-epi-PGEp-Methylester.

Nach aer Arbeitsweise der Beispiele 13 und 14 wird das B-Isomer 'J.es äthylenischen Glycolesters gemäß Beispiel 13 und 14 zunächst in den entsprechenden Dimesylatester überführt, dann in ein Gemiscn aus dem entsprechenden i'ionoiüesylat, racemischem 8-iso-PGEp und racemischem 8-iso-15-epi-PGE₂-ß,ß,ß-tricrLLoräthyl- bzw. methylester, die wie in Beispiel 13 beschrieoen, getrennt werden.

Ferner weraen nach aen Verfanren aer Beispiele 13 und 1Λ die im Anschluß an Beispiel 10 genannten Endo- und Exo-, α- und ß-Tricnlorätnyl- und Hethylester zunächst in ein Dimesylat überfünrt, dann in den Trichloräthyl- und Methyl-

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Z-O η 969

ester eines Monomesylats, eine racemische PGEp-artige Verbindung und eine racemische 15-epi-PGEp-artige Verbindung, wie sie jeweils einem der drei Endprodukte der Beispiele 13 und 14 entsprechen.

Beispiel 15?

Racemischer 5»6-Dehydro-PGEp (S)- und racemischer 5»6-

(R)-ß,ß.ß-trichloräthylester. '

Ein ml Methansulfonylchiorid wird zu einer Lösung von 557 mg Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)—2-(6-carboxyhex-2-in-)-bicyclo £ 3»l«0_7hexan-3-on-ß,β,β-trichloräthylester

in 10 ml Pyridin bei O⁰C unter Stickstoff zugetropft. Das Gemisch wird 2Stunden lang gerührt, während es sich langsam auf 25°C erwärmt. Dann wird wieder auf 0 G abgekühlt, ein" Gemisch aus Eis und Wasser wird zugesetzt und dann wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden·nacheinander mit kaltem Wasser, 3 n-SaIζsäure und gesättigter wässriger Natriumchioridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man den Endo-6-(l,2-dimesyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl)-bicyclo £ 3·1·0_7hexan-3-on-ß,ß,ßtrichloräthylester erhält.

Das Dimesylat wird in 30 ml Aceton gelöst,' dann wird mit 15 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird unter Stickstoff bei 25°C 15 Stunden lang gerührt. Bei vermindertem Druck wird das Aceton entfernt und der Rückstand wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchioridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück stand, ,wird an.; 75 g Silicagel Chromatographiert, wobei mit 1,5 1 3kelIy-

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solve B mit von 50 auf 100 % ansteigenden Anteilen an Äthylacetat eluiert wird unter Auffangen von Fraktionen von jeweils 50 ml. Die ersten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man den Endo-6-(l-hydroxy-2-mesyloxylieptyl )-2- (6-carboxyhex-2-in-a-yl )-bicyclo /~3.1.O_7 hexan-3-on-ß,ß,ß-trichloräthylester erhält. Die Fraktionen 11-15 werden vereinigt und eingedampft, wobei 29 mg des racemischen 5»6-Dehydro-15-epi-PGEp-ßtß»ß-'trichloräthylesters erhalten werden; NMR-Peaks bei 5,9-5.65, 4,8 (Singulett), 4,4-4,0, 2,4-2,1 (Multiplett) und 0,9 (Triplett) ö . Die Fraktionen 18-24 werden vereinigt

und eingedampft, wobei 28 mg des racemischen 5,6-Dehydro-PGE₂-ß,ß,ßr-trichloräthylesters; NMR -Peaks bei 5,8-5,5, 4,8 (Singulett), 4,4-4,0, 2,4-2,1 (Multiplett) und 0,9 (Triplett) i erhalten werden.

Beispiel 16;

Racemischer 5,6-Dehydro-PGEp (fc>)- und racemischer 5,6-Dehydro-15-epi-PGE₂ (R)-methylester.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14 wird Endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bi-

k cyclo £ 3.1.0_/hexan-3-on-metnylester zunächst in das ent

sprechende Dimesylat -überführt, dann mit Aceton und Wasser in ein Gemisch, das, wie in Beispiel 15 beschrieben, getrennt wird, wobei man den Endo-6-(l-hydroxy-2-mesyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo £~3»l.O_7hexan-3-on-methylester, racemischen 5,6-Dehydro-PGE2~methylester und racemisehen 5,6-Dehydro-15-epi-PGEp -methylester erhält.

Nach dem Verfahren der Beispiele 15 und 16 wird ferner das ß-Isomer des acetylenisehen Glycolesters ge-

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maß Beispiel 15 oder 16 zunächst in das entsprechende Diinesylat überführt, dann in i'ionomesylat sowie racemischen ifo'-DehydrO'-e-iso-I'GEo*· und racemisch en 5»6-Dehydro-8-iso~15-epi-PGE~-ß,ß»ß-trichlorätnyl- bzw. methylester; diese Verbindungen werden wie in Beispiel 15 beschrieben, getrennt.

Ferner werden nach dem Verfahren der Beispiele 15 und 16 die Endo- und Exo-, α- und ß-Verbindungen, die im Anschluß an Beispiel 12 genannt werden, zunächst in Dimesylate überführt -, dann in Trichloräthyl- und Methylester eines Monoinesylats* sowie racemische Ester der 5,6-Dehydro-PGEp-Verbindungen bzw. 5,6'-Dehydro-i.5-epi-PGE2^ Verbindungen, jeweils entsprechend einem der drei Endprodukte der Beispiele 15 und Ib.

Beispiel 17t
Racemisches PGE₂ (ü).

400 mg Zinkstaub werden zu einer Lösung zugegeben, die 100 mg racemischen PGEp'-ßtßtß-'-triciiioräthylester in 5 ml eines Gemischs aus Essigsäure und Wasser (Volumenverhärtnis 9:1) enthält. Das Gemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden lang bei 25 G geiührt, dann werden vier Volumenteile Äthylacetat zugesetzt und abschließend ein Volumenteil" 1 n-Salzsäure. 'Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorialösung gewascnen, getrocknet ana eingedampft, iier: Rück stand wird anb g mit Säure.gewaschenem Silicagel (eilicar CC4) chromato^rapniert," wobei mit 100 ml Skellysolve B mit 50^4 Äthylacetat, 100 ml Skellysolve B mit 80 $> Äthylaeetat und 200 ml Äthyl ac et at eluie'rt wird unter Äaffane en von Praktionen 'von jeweils 20 ml." Die FraktiOnen 13-18 werden ver-

einigt und eingedampft, wobei man das racemische PGEp erhält. Es besitzt die gleiche Mobilität wie optisch aktives PGEp und ergibt die gleiche Färbung (mit Vanillin-Phosphorsäure-Spray) auf dem Dünnschichtenchromatogramra. aus Silicagel und mit Silbernitrat imprägnierten Silicagel-Platten. Die Peaks von Kernresonanz- und Infrarot Spektrum (in Methylenchloridlösung) sind.gleich wie beim optisch aktiven PGEp, Peaks des Massenspektrums bei 316, 29ö, 279 und 190.

Beispiel 18;

Racemisches 15-epi-PGE₂ (R).

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 17 wird der racemische 15-epi-PGEp-ß,ß,ß-trichloräthylester in 15-epi-PGEp überführt. NMR-Peaks bei 5,8-5,6 (Multiplett), 5,6-5,3 (KuItipietx), 4,5-3,9 (Multiplett und 0,9 (Triplett) £

Beispiel 19;

Racemisches 5,6-Dehydro-PGEp (S).

150 mg Zinkstaub weruen zu einer Lösung zugegeben, ' die 26 mg 5,6—Dehydro-PGEp-tricnloräthylester in 1,5 ml

eines Gemischs aus Essigsäure und Wasser (Volumenverhältnis 9:1) enthält. Dieses Gemisch wird unter Stickstoff
2 Stuncien lang bei 25 G gerührt, aann werden vier Volumenteile Äthyiagetat zugesetzt. Die Ätftylacetatschicnt wird mit 1 n-Salzsäftre und aann mit gesättigter wässriger fratriuiücnlorialösung gewascnen, getrocknet una eingedampft. Der Rückstana wird mit Benzol versetzt und dann bei verminaerteiQ Druck ein^eaampft. Dieser Rückstand wird an 5 g mit Säure gewaschenem Silicagel (Silicar CC4) chromato-

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graphiert, wobei mit 100 ml 75 ^-igem Äthylacetat in Skellysolve B, dann mit 100 ml Äthylacetat eluiert wird, wobei Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 8-11 werden vereinigt und eingedampft, wo bei man 21 mg des kristallinen racemischen 5»6-Dehydroerhält, Schmelzpunkt 85-90 G. Nach zweimaligem Um

kristallieren aus Allylacetat und Skellysolve B beträgt der Schmelzpunkt 89-91°C; Peak des Massenspektrums bei 33, 314, 296, 261 und 243.

Beispiel 20:

Racemisches 5i6-Dehydro-15-epi-PGE₂ (R).

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19 wird der racemische 5,6-Dehydro-15-epi-PGE₂-ß,J3,ß-triehlo:räthyl ester in 5,6-Dehydro-15-epi-PGE₂ überführt. ' ·

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 17 und 19 werden die ß-Isomeren der ß,ß,ß-Trichloräthylester von racemischem PGEp, racemischem 15-epi-PGE₂, racemischem 5,6-Dehydro-PGEp und racemischem 5,6-Dehydro-15-epi-PGEp in racemisches 8-IsO-PGE₂, 8-Iso-15-epi-PGE₂, 5,6-Dehydro-8-ISO-PGE₂ und 5,6-Dehydro-8-iso-15-epi-PGE₂ überführt.

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 17 die Trichloräthylester der racemischen PGEp-artigen Verbindungen und der racemischen 15-epi-PGBp-artigen Verbindungen, die im Anschluß an Beispiel 14 beschrieben werden, in die entsprechenden racemischen PGEp-artigen und' 15-epi-PGE₂-artigen Verbindungen einschli eßlich der 8-Isosäuren¹ überführt. - ·:■

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Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 19 die Trichloräthylester der racemischen 5»b-Dehydro-pGE^-artigen Verbindungen und der racemischen 5i6-dehydro-15-epi-PGEp-artigen Verbindungen, die im Anschluß an Beispiel 16 beschrieben werden, in die entsprechenden racemischen Säuren der Verbindungen vom Typus 5»6-Dehydro-PGEp und 5,6-Dehydro-15-epi-PGE , einschließlich der 8-Isosäuren, überführt. ²

Beispiel 21;

Racemisches

A. Enzymherstellung.

Ein Medium wird hergestellt aus 2 i> Corn Steep Liquor (Gemisch aus gleichen Teilen Cerelose und Glucose) in Leitungswasser. Dieses Medium wird durch Zusatz von Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt, dann werden 1 ^σβ> Methylol eat zugesetzt. Vier 500 ml Kolben mit jeweils 100 ml des obigen Mediums werden mit Gadosporum resinae (Gl-Il, ATCC 11 274) inokuliert und dann bei Raumtemperatur vier Tage lang auf eine Schüttelmaschine gestellt. Die Kultur wird dann in Zentrifugenröhrchen von jeweils 40 ml umgefüllt und bei etwa 2 000 Umdrehungen/Minute zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und die gesammelten Zellen werden mit kaltem Wasser gewaschen. Die gewaschenen Zellen aus zwei Zentrifugenröhrchen werden in 50 ml eiskalter, 0,05 M Phosphatpufferlösung vom pH 7,0 suspendiert und in einen kleinen Waring-Mischbecher gegeben, der mit Eis gekühlt wird. Man gibt Glasperlen zu und die suspendierten Zellen werden im Mischer 15 Minuten lang behandelt. Die resultierende Suspension aus zerkleinerten

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Zellen wird in einer Zentrifuge bei etwa 2 000 Umdrehungen/ Hinute 15 Minuten lang bei Raumtemperatur zentrifugiert, dann wird die überstehende Flüssigkeit gesammelt. Diese enthält ctie Acylase von Cladosporium resinae und wird direkt zur Hydrolyse der PGp-artigen Alkylester verwendet oder bis zur Verwendung gelagert, vorzugsweise in gefrorenem Zustand.

B. Esterase-Hydrolyse von racemischem PGEp-^ethylester.

10 ml der überstehenden Flüssigkeit, welche die Acylase von Gladosporium resinae enthält und wie in Teil A. beschrieben, hergestellt ist, unu 50 mg des racemischen PGEp-Methylesters werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff etwa 19 Stunden lang geschüttelt, dann werden 70 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird filtriert, wobei ein Filtrat und ein unlöslicher Rückstand erhalten werden. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und man erhält daraus 40-50 mg eines blai3-gelben CIs, welches das raceniische PGEp .enthält, öl und unlöslicher Rückstand werden vereinigt und an.10 g mit Säure gewaschenem Silicagel (Silic ARCC-4, I'lallinckrodt) chromatographiert. Die Eluierung erfolgt mit Hexangemiscn (Skellysolve B), welches steinende Mengen an Äthylacetat enthält, wobei jeweils^ Fraktionen von 50 ml_;aufgefangen werden.. Bein Eluieren wura-e wie folgt vorgegangen:

Fraktion	Lü-sur^:smittel	- 10	■
,■-'•■I ■- .	- Skellysolve" B: ""	20	ml Ätftylenacetat;
.,..2	40 ml Skeilvsolve B	■ -.25	ml '"
	30 " .	30	■'""'""'"."
4"--' -■■■	*2o'*	40	■ ■ ,·- .;;.:-■» . ■- ■.-....
•■5- ; - ;--■■■	20 . '■" ' ' . -	45	Il
ό	io ■ » ■		ti
7	₅ μ

ο ο 9 811 /19-?i m a - _BAD

Fraktion Lösungsmittel

8 Äthylacetat

9 "

10 »

11 ··

12 100 ml Äthylacetat .

Die Fraktionen b-12 werden vereinigt und ein^e dampft, wobei man das racemische PGEp enthält, das iia wesentlichen die gleichen Eigenschaften sseigt wie das Produkt . von .Beispiel 17.

Nach der Arbeitsweise aes Beispiels 21 werden sämtliche Methylester der PGEp- und 5»6-Dehydro-PGEp-artigen Verbindungen, die im Anschluß an die Beispiele 14 und 16 beschrieben werden, enzymatisch Hydrolysiert unter Bildung der freien Säure.

Ferner werden nach dem Verfanren des Beispiels 21 die Methylester der PGF₂-, PGAg-, PGB₂- und der entsprechenden 5.6-Dehydro-PGp-artigen Verbindungen, die nachstehend besonrieben werden, enzymatisch hydrolysiert unter Bildung der freien Säure.

' Beispiel 22:

Racemisches F&I^a ^un(i racemisches PGF₂^ .

Eine Lösung von 70 mg Natriumborhydrid in 5 ml eiskalten Methanols wird unter Rühren zu einer Lösung von 22 mg racemischem PGE₂ in 1,5 ml Methanol bei 0°C zugetropft. Das Gemisch wird bei 0°C weitere 30 Minuten lang gerührt, dann läßt man unter Rühren im Verlauf einer Stunde auf 25°C erwärmen. Nach dem Eindampfen werden 10 ml Wasser

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zugesetzt und das Gemisch wird mit l· η-Salzsäure, welche mit Natriumchlorid gesättigt ist, angesäuert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 3 g mit Säure gewaschenem Silicagel (Silicar CC4) chromatography ert, wobei mit 50 ml Äthylacetat und dann mit 50 ml Äthylacetat mit 1 fo Methanol eluiert wird, .unter Auf fangen von Fraktionen von jeweils 10ml. Die Fraktionen und 5 werden vereinigt and eingedampft, wobei man 11 mg racemisches PGF_2a erhält. Die Verbindung zeigt bei der Dunnschichtenchromatographie an Silicagel und an mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel mit zwei Mal dem A-IX-System die gleiche Mobilität wie optisch aktives PGF^~ . Auch die Peaks des Massenspektrums sind wie beim optisch aktiven P(J-Fp . Die Fraktionen 7-9 .werden vereinigt und eingedampft, wobei 14 mg racemisches PGF vom Schmelzpunkt 8 5-9 2 ⁰C erhalten werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat b.eträgt der Schmelzpunkt 92-93 G. Das Racemat zeigt oei der DünnschichtenChromatographie an Silicagelplatten die gleiche Wanderungsgeschwindigkeit wie optisch aktives PGFp_R und auch die Peaks, des Massenspek trums sind gleich wie bei der optisch aktiven Verbindung.

Beispiel 23;

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 22 werden 20 mg racemisches 15-epi-PGEp mit Natriumborhydrid reduziert, wobei man racemisches 15-Epi-PGFp und racemisches 15-Epi-PGF_O(3 erhält, die durch Chromatographieren an Silicar CC4 getrerint werden, wobei nacheinander mit 50, 75""uridiÖO^. Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird."' * ""'■"■ " ...""■„'

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 22 werden ferner

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racemisches 8-Iso-PU-Ep und racemisches 8-1 so-15-zu den α- und ß-Isomeren des racemi-schen 8-Iso-PGEp und 8-Iso-15-epi-PGFp reduziert, wobei α- und ß-Isornere jeweils wie in den Beispielen 22 bzw. 23 beschrieben, getrennt werden.

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 22 die Racemate der Verbindungen vom Typus PGE₉, 5» 6-Dehyaro-PGE₂, 5,6-Dehydro-15-epi-PGE₂, 5,6-Dehydro-8-iso-PGE₂, 5j6-Dehydro-8-iso-15-epi-PGE₂ und die anderen, oben beschriebenen 5,6-Dehydro-PGEp-artigen Verbindungen zu den α- und ß-Isomeren der entsprechenden PGiV,- und 5,6-Dehydro-Pü-Fp-Verbindungen reduziert. In jedem Pail werden die α- und ß-Isomeren wie in den Beispielen 22 bzw. 23 beschrieben, getrennt.

Beispiel 24t

Racemisches PGA₂ (S) und racemisches 15-Epi-PGA₂ (R).

Der Endo-6-(l,2-dimesyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-oc-yl)-bicyclo [ 3.1.0_7hexan-3-on-ß,ß, ß-tri chi oräthylester wird aus 800 mg des Glycols wie in Beispiel 13 beschrieben, hergestellt.

Das Dimesylat wird in 75 ml Aceton gelöst und zu der Lösung werden 10 ml Wasser und 20 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Dann wird das Gemisch unter Stickstoff 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Ansäuern mit 1 η-Salzsäure wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den Trichioräthylester von racemischem PGA_? erhält. Dieser Ester wird nach dem Verfahren von Beispiel 17 in das racemische PGA₂ überführt,

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und dieses wird nach dein Verfahren von Pike et al*, siehe oben, gereinigt«

JSach dem Verfahren des Beispiels 24 werden unter Verwendung der im Anschluß an die Beispiele 9, 10* 11 und 12 beschriebenen Exo- und Endo-* <x- und ß- äthylenisehen und acetylenischeh Bicyclo £"3_¥l*ö Jhexanglycol-Q\U,B-triehlor-'. äthyiester die entsprechenden Racemate der Verbindungen vom.Typus PGA₂ und 5*6-Dehydro-PGA₂ einschließlich i5-Epi--PGAp * S-ISO-PGA₂, 8-lso-15-epi-PGÄ₂* 5,6-Dehydro-PGA₂,' 5,6-Dehydro-l:5-epi-PGÄ₂, 5>6-Dehydro-8-lso-PGA₂ iind i5,6-

hergestellt.

Sämtliche der genannten Racemate der Verbindungen vom Typus PGA« und 5»ö-Pehydro-PGAp werden auch aus den entsprechenden PGE₂- und ^je-Dehydro-PGEg-Verbindungen durch Dehydratisierung mit Essigsäure erhalten, siehe Pike et al., loc. cit. und Britische Patentschrift 1 097 533*

Beispiel 25t
Räcemisches

Eine Lösung von 200 mg racemischem PGE₂ iii 100 ml 50 ?fe-igem wässrigem Äthanol» welches 10 g Kaliumhydroxyd enthält * wird "10 Stunüen lang unter Stickstoff bei 2 5° C gehalten* Dann wird die Lösung auf 16 C abgekühlt und durch

- · - . ο ■ ' - · ■'■■■■- -

Zusatz von 3 η-Salzsäure bei 10 C neutralisiert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthyiäcetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger IJatriümchloridlösung gewaschen, getrock net und eingedampft, wobei man das r^cemisehe PGB^ erhält*

Nach,--ier Arbeitsweise von Beispiel 25 wird ferner

racemisches PGAp in racemischea PGBp überführt.

Ebenso werden nach den Verfahren von Beispiel 25 die oben genannten PGBo-artigen Verbindungen sowie die genannten PGAp-artigen Verbindungen in die entsprechenden PGB -artigen Verbindungen überführt einschließlich 15-Epi-PGBp, 5,6-Dehydro-PGB und 5,6-Dehydro-15-epi-PGB₂.

Beispiel 26;

Racemisches 8-Iso-PGEp aus racemischem PGEp.

Eine Lösung von 1,00 g racemischem PGE und 5 g Kaliumacetat in 100 ml 95 $-igem Äthanol wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff sechs Tage lang stehengelassen, dann bei vermindertem Druck auf etwa l/3 des Volumens eingeengt. Das konzentrierte Gemisch wird mit 75 ml kalten Wassers verdünnt, dann wird mit verdünnter Salzsäure ein pH-Wert von 3 eingestellt. Das angesäuerte Gemisch wird zwei Mal mit Äthylacetat extrahiert, dann mit Natrium Chlorid gesättigt und noch einmal mit Ätiiylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, dann unter einem Stickstoffstrom getrocknet, um die Essigsäure au-s dem Rückstand zu entfernen. Die Dünnschichtenchromatographie zeigte daß der Rückstand ein Gemiscn von racemischem PGEp und racemischem 8-IsO-PGE₂ enthält. Der Rückstand wird an 200 g Silicagel Silicar CC4 chromatography er t, wobei mit 500 ml Cyclohexan mit 40 io Äthylacetat, 500 ml Cyclohexan mit 50 # Äthylacetat, 250 ml Cyclohexan mit 60 % Äthylacetat und 250 ml Äthylacetat eluiert wird. Es werden jeweils Fraktionen von 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 23 bis 25 werden vereinigt und ein-

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gedampft, wobei man racemisehes 8-iso-PGE₂ erhält. Die Fraktionen 27 bis 30 ergeben das racemische PGEg.

Beispiel 27;

Racemisehes PGE₂ aus racemischem 8-iso-PGE₂ .

Das Verfahren von Beispiel 26 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial racemisehes 8-iSO-PGE₂ verwendet wird. Man erhält im wesentlichen das" gleiche Produktgemisch.

Nach dem Verfahren von Beispiel 26 oder 27 werden die oben erwähnten Verbindungen vom Typus PGE_?» 8-Iso-PGE₂, 5,6-Dehydro-PGE₂ und. 5,6-Dehydro-8-iso-PGE₂ in ein Gemisch aus α- und ß-Isomeren überführt, wobei die beiden Isomeren dann wie in Beispiel 2b beschrieben, getrennt werden.

Beispiel 28; .

Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(7-hydroxyhept-2-in-ß-yl)-bicyclo /"3.1.0.7 hexan-3-on. '

1,2 g Endo-6-(l,2-dihydröxyheptyl)-2-(7-hydroxyhept-2-in-a-yl)-bicyclo £3.1.0j7hexan-3-on werden in 100 ml trockenen Dimethoxyäthans gelöst. Dann werden 400 mg Kaliumtert.-butoxyd zugesetzt und das Gemisch wird unter Stickstoff eine Stunde lang bei 25 C gehalten. Dann wird eine ausreichende "Menge an 3 η-Salzsäure zugesetzt", um das Kaljiu butylat zu neutralisieren. Das Gemisch wird sodann mit 500 ml Wasser verdünnt und drei Mal mit je 100 ml Ä"ttiyl- .. .. acetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden.getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, welcher an Silicagel chromätographiert wird (Eluierung mit

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5$ Äthylacetat in Skellysolve B). Beim Eindampfen der Eluate werden 380 mg des Ausgangsmat'erials (α) una 700 mg des entsprechenden ß-Isomeren erhalten.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung des Ö-Isoijieren als Ausgan^smateriai, so werden die gleichen Ergebnisse erzielt.

Beispiel 29;

\ Racemischer Sjb-iiehydro-PGEp (S) - und racemischer 5» 6-

Dehydro-15-epi-PGE₂ (R)-methylester.

2,6 ml MethansulfonylChlorid wurden zu einer Lösung von 1,5 g Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl)-bicyclo /*3·1·Ο_7 h.exan-3-on-methyl ester in 26 ml Pyridin bei 0⁰C unter Stickstoff zugetropft. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang gerührt, dann wurde ein Gemisch aus Eis und Wasser zugesetzt und danach wurde mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wurde das Gemisch rasch mit eiskalter, 3-normaler Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei, man den Endo-6-(l,2-dimesyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-a-yl) bicyelo JT3.1.0_7'hexan-3-on-methylester erhält.

Das Dimesylat wird in 155 nü. Aceton gelöst und die Lösung wird mit 77 ml Wasser verdünnt. Dann wird unter Stickstoff 15 Stunden lang bei 25 G gerührt. Das Aceton wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extraict wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft; Der Rückstand wird an 100 g SiIicagel chromatographi ert, wobei mit 3 1 Skellysolve mit von

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ZQI 111!

. - 99 -

50 auf 100 $» ansteigendem Äthylacet^tanteil elpiert wird unter Auffangen von; F.raktionen von jeweils 100 DiI. Die ersten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man den Endo-6-(l-hydroxy-2-mesyloxyheptyl)-2r-(6-carböxyhex-2-in-a:--yl )-biqyelo /"5.1.Q J hexan-3-on-methylester erhält. Die Fraktionen 15-20 werden yereiriigt urid ein/-gedampit» wpbei 179 mg des raeemischen 5,6TDehydro-15:-epi-PGE₂-ineithylesters gewonnen werden; NMR-Peaks bei 5,7-5.9» 4,24, 4,13/3,7, Gruppe von 2,75 bis 1,9.1, 1,77, 138 und 0,91 (Triplett) |>.... Die Fraktippen 22-29 werden vereinigt und eingedampft, wobei 271 mg des racemischen 5,6-Dehydrp-PGEp-methylesters erhalten werden; ' M«iR-PeakQ^ bei 5,6^5»8, 4,22, 4,12, 3,71, Gruppe von 2,73 bis 1,99,.1,81, 1,80, 1,41 und 0,91 (Triplettj i . '

Beispiel 30; ' '_. ■ ' ^;

Raeemisches 5iö-Dehydrü-PGF_2a und racemisches 5,6-Dehydro-

Eine Lösung von 350 mg Natriumborhydrid in 15 ml eiskalten Methanols wird unter Rühren zu einer Lösung von 100 mg racemischein 5,e-Dehydro-PGEp-methylester In₁SmI Methanol bei O⁰Czugetropft. Das Gemisch wird bei 0°G . 20 Minuten lang gerührt, dann läßt man unter Rühren, im -,"_.-Verlauf einer Stunde auf 25 G erwärmen. Danach werden 10 ml 1-normaler wässriger Natronlauge zugegeben und es wird zwei Stunden lang bei 25°C gerührt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem DnieK eingeengt und der Rückstand" wird mit 3 h-Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der ithyläcetatextraKt wird mit gesättigter wässr riger NatriumehiGridlöisting gewaschen, getrocknet und ei ng er damprt. Der -'Rückstand wird an 25 g mit Säure gewaschenem Süicagel (SiIicar Θ04) chromatögräphiert, wobei mit¹ Ϊ00 ml '

eines Gemischs aus 50 ^a/o Äthylacetat und 50 $ Skellysolve, 100 ml eines Gemischs aus 75 $> Äthylacetat und 25 # Skellysolve B, dann mit 100 ml Äthylacetat und danach mit jeweils 100 ml Äthylacetat mit 1,3,6 und 10 % Methanol eluiert wird. Fraktionen von 12 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen 32-36 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 36 mg eines Rückstands erhalten wurden, der aus einem Gemisch aus Allylacetat und Skellysolve B umkristallisiert wurde. Dabei wurde das racemische 5»6-Dehydro-PGF_9a vom Schmelzpunkt 72-79°C erhalten; IR-Absorption bei 2 500 3 500 (breit), 1 715, 1 390, 1 245, 9Ö0, 930 und 725 cm"¹; NMR-Peaks bei 5,5-7,78, 3,7-4,5, 2,53, 2,4, 2,28, 2,18, 2,04, 1,4 und G,91 (Triplett)£ , Die Fraktionen 39-42 wurden ebenfalls vereinigt und eingedampft, wobei 21 mg eines Rückstands erhalten wurden* der zweimal aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Skellysolve B umkristallisiert wurde. Dabei wurde das racemische 5,6-De-

hydro-PGF_oß vom Schmelzpunkt 86-90 C erhalten. du

Beispiel 31:

Racemischer PGEp-Methylester.

2 ml Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,80 g Endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-ena-yl)-bicyclo /~3.1»0_7ⁿ©^xan-3-on-methylester in 7 ml Pyrlain bei O⁰C unter Stickstoff zugetropft. Das Gemisch wurde zwei Stunaen lang bei 0 C gerührt. Dann wurde ein Gemisch aus Eis unct Wasser zugesetzt und es wurde mit Äthylacetat extraniert. Der Extrakt wurde nacheinander mit kaltem Wasser, 3 η-Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man den Enao-6-(l,2-dimesyloxyheptyl)-2-(6-

00 9841/1918 ^ ORIGIN«-

carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo /"3.1.0_/ hexan-3-on-methylester erhielt.

Das Dimesylat wurde in 30 ml Aceton und 15 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde unter Stickstoff bei 25 C 20 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Zusatz von wässriger Uatriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Aceton wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der

Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde an 75 g Silicagel chromatographyert. Dabei wurde die Säule mit 250 ml Skellysolve B mit 20.$ Äthylacetat, 250 ml mit 40 io Äthylacetat, 500 ml mit 60 $ Äthylacetat und 250 ml mit 80 io Äthylaeetat, danach mit reinem Äthylacetat eluiert, wobei Fraktionen von 50 ml aufgefangen wurden. Die Fraktionen 25 (80 fo Äthylacetat in Skellysolve B) und 26-28 (Äthylaeetat) wurden vereinigt und eingedampft, wobei 114 mg des racemisehen PG-Ep-Me thyl esters erhalten wurden. IR-Absorptiön (unverdünnt), Haupt-Peaks bei 5 300, 1 740, 1 240, 1 155, 1 070, 970 und 735 can"¹; NMR 5,45 (MuI-tiplett), 4,6, 3,97 (Multiplett), 3,67, 0,9 (Triplett)

Ί. ■ ■ :

Claims

- 102 - Patentansprüche:

1. Raeeinische Verbindung der allgemeinen Formel

in der R-, ein Wasser st off et com, einen Alkyl rest mit 1 bis & Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit t> bis 10 Konlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit'7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, . einen mit 1 bis 3 Chlor atomen oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ΰ-Stellung mit 3 Chlor-, 2 oder 3 Br"om- oder 1, 2 oder 3 Jodatomen substituiertem Äthylrest, R_? ein Wasserstoffatom oder einen mit 0 bis 3 Fluoratomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R^ und R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A einen mit 0 bis 2 Fluoratomen substituierten Alkylenrest mit Γ bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen der -COOR₁ Gruppe- und -

der =C Gruppe bedeuten und deren pharmakologisch

verträgliche Salze, wenn R-, ein Wasserstoffatom bedeutet.

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2. Racemische Verbindung der allgemeinen Formel

HO /^&«

^v "H₂ ^A-GuOR₁

II /^T _R

=C OH

HO „ ,G

^R3 *2

in aer/R_?, R,, R. und A vorstehend,^ Beaeutung haben und aeren pharmakolofcisch verLrägliche. Salze, wenn R-, Wasserstoff bedeutet.

3. Racemische Verbindung der allgemeinen Fonnel

H ^ ^H

HCL GH₂ . ■ > A-COOR₁

in

HO' /^G-^C\

H -■-:■ ■ ■ -G

-v-.H₃- -Nk₂-

in der K₁* ,-₂, Hi* E*;-und A vorstehende-Bedeutung'"haben und worin >-^. die Bindung der Gruppe an den Ring in cc- ? oder ß-Koni'iguration anzeigt und aeren ρharmaKalogisch, verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet^ - .......

- 104 4. Racemische Verbindung der allgemeinen Formel

H . ^C=C

CH₂

C=C / OH

^x C

in der R-,, R₂1 fix» R/» A und r\^ vorstehende Bedeutung haben und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn B^ Wasserstoff bedeutet.

5. fiacemische Verbindung der allgemeinen Formel

HTT

^ C=C ⁰ OH₂ ^A-COOR₁

J=C OH

H^ ^VC '

in der R₁, R₂, ft,, R^ und A vorstehende Bedeutung haben und deren pharmakologiscn verträö'Ücne balze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

6. Racemisahe Verbindung aer allgemeinen Formel:

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VI \ ^-* ■ • 4

HO'' /^C=G^c ^/0H

• ■ ■ H- y \

in der-R₁, R₂, R,, R, und ^—^- vorstehende Bedeutung haben oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten und A einen mit 0 bis 2 Fluoratomen substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mit 1. bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen der -COOR-, Gruppe und der Ξ0 — Gruppe bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn HL Wasserstoff bedeutet.

7. Racemische Verbindung der allgemeinen Formel

HO GH₂-G=C-A-COOR₁.

VII , , _R

/^R4
C=G

HO -_H/ /⁰^

R₃ R₂

in uer R₁, R₂, R^, R^, A und ^-v^ vorstehende Bedeutung haben und eieren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

8. Racemiöche Verbindung der allgemeinen Formel:

00 9 841/1918

- 10b -

0
VIII

OH

in der R-, , Rp, R·*» R^, A und s-^, vorstehende Bedeutung ha ben und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

9. Racemische Verbindung der allgemeinen Fonnel

O CH₂-CSC-A-COOR₁

IX n^ χ _c=c

^R2

in der R-,, R₂1 R^» R/ ^nd A vorstehende Bedeutung haben und deren pharmakölogisch brauchbare öalze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

10. Racemische Verbindung der allgemeinen Formel

C=C .CH₂ ^A

HO" v/^G=G ^ C

H ^

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- 107. - - ;

in der R-,, R-, und R, vorstehende und,A die Bedeutung der Ansprüche 1 bis 5 haben, R^ ein .'Wasserstoff atom, einen ■ verzweigtkettigen Alkyl rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffato- ."; men oder einen gradkettigen oder verziiieigtkettigen, mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Y= 0 oder''/B bedeutet und

deren phazmakologiscn verträgliehe Salze, wenn R-. Wasser^- stoif bedeutet.

11. Raeemische Verbindung der allgemeinen Formel*

^A-UOOR₁

in aer R^, R«_§ R^, A und Y vorstehende Bedeutung haben und R^ ein Wasserstoffatom oder einen gradkettigen mit Ό bis 3 Fluoratomen substituierten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoff atomen bedeutet und deren pharinakologiseh verträgliche. Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

12» Raeemische Verbindung aer allgemeinen For -

mel:- .. , ' ■■ . ■ ."■■-.-"

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- 10ö -

H_{x χ}Η

C=C

^A-COOR₁

HO - *=\ '^0Η

H C-

R₇

in der R₁, R^, R. , A und Y vorstehende Bedeutung haben und Rrj einen gradkettigen, mit 0 bis 3 Fluoratoinen substituierten Alkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und deren pharmakologiscn verträgliche Salze, wenn R-, Wasserstoff bedeutet.

1'5· Raceikische VerDinclung nach Anspruch 1, in der R₁ ein Wasserstoff atom, einen Altcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oaer ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

14. Raceniische Verbindung nach Anspruch 13, in der R-, und R. ein Wasr.erstoffatom oeaeuten.

15· Raceniisehe Verbinaung nach Anepruoh 14, in der R₂ -(CH₂)_a-CH₅ bedeutet, \iovip. a 2, 3, 4, 5 ooer 6 bedeutet.

16. Race&ische Verbindung nach Anspruch 14, in der A den Trimetnylenrest bedeutet.

17. kacemische Verbindung nach anspruch 15, in der A aen Trimetnvienrest bedeutet.

009841/1918

18. Racemisohe Verbindung nach Anspruch 14» in der R„ den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguration.

19. Racemische Verbindung nach Anspruch 14, in der Rp den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette R-i£onfiguration besitzt.

20. Racemische Verbindung nach Anspruch 14, in der A -(CH₂)^-Z- bedeutet,-worin b .0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

21. Racemische Verbindung nach Anspruch 20, in der b !"bedeutet. .

22. Racemische Verbindung nach Anspruch 21, in der Rp einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

23. Racemische Verbindung nach Anspruch 21, in der Rp den Pentylrest bedeutet. ·

24. Raeemische Verbindung nach Anspruch 14, in der R₂ -(CH₂)_d-X bedeutet, worin d 0, 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbutyl-, 4,4-Bifluorbutyi- oder 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeutet.

23. Racemische Verbindung nach Anspruch 24, in der d 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Triiluorbutylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X den Isobutylrest -bedeutet und 3 bedeutet, wenn X den tert.-Butylrest bedeutet.

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26. Racemische Verbindung nach Anspruch 25» in der A den Trimethylenrest bedeutet. "

27. Raeemisehe Verbindung nach Anspruch 24, in der A -(CH )_b-Z - bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und

Z einen durch 1 oüer 2 Fluoratome, aen Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oaer 4 Koni ens t of fat omen substituierten Ätiiylenrest bedeutet.

28. Racemisehe Verbindung nach Ansprucn 25, in der A -(GHp)₁₃-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oaer 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratoiue, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oaer 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

29. Raceoiische Verbindung na.cn Anspruch 28, in der b 1 bedeutet.

30 Racemiseiie Verbindung nach Anspruch 2, in der . R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologiseh verträgliches Kation bedeutet.

31. Racemische Verbindung nach Anspruch 30, in der und R. ein Wasserstoff atom bedeuten .

32. Racemische Verbindung nach Anspruch 31» in der -(GH₂)_a-ÖH^ bedeutet, worin a 2,3,4,5 oder 6 bedeutet.

33· Racemische Verbindung nach Anspruch 31, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

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- Ill -

34. Racemische Verbindung nach Anspruch 32» in der A aen Trimethylenrest bedeutet.

35· Racemische Verbindung nach Anspruch-,31» in der Rp den Pentylrest und A den Trim ethyl enrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguratlon be sitzt. ,

36. Racemische Verbindung nach Anspruch 31» in <ier Rp den Pentylrest und A den Irimethylenrest bedeuten und ^ die Hydroxylgruppe der Seitenkette R-Konfigurätion besitzt.

.-.37. Racemische Verbindung nach Anspruch 31» Inder A -(GH₂)^-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 ELuoratome, den Methyl- oder. Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet. .

38. Racemische Verbindung nach Anspruch 37, in der b 1 bedeutet.

39. Racemische Verbindung nach Anspruch 38, in der Rp einen gradkettigen Alkylrest bedeutet. :

40. Racemische Verbindung nach Anspruch 38, in der R_? den Pentylrest bedeuten.

41. Racemische Verbindung nach Anspruch .31", in der R₂ -(CH₂)_d-X bedeutet, worin d Q, 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Bifluorbutyl-, 4,4-.Di, ^:

009041/1918

fluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeutet.

42. Racemische Verbindung nach Anspruch 41, in der d 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Trifluorbufylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X den Isobutylrest bedeutet und 3 bedeutet, wenn X den.tert.-Butylrest bedeutet.

43· Kacemische Verbindung nach Anspruch 42, in der Δ den Trimethylenrest bedeutet.

44. Raceinische Verbindung nach Ansprucri 41, in der A -(CHp)^-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylreat oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

45· Racemische Verbindung nach Anspruch 42, in der A -(OH₂)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Älkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

46. Racemiscne Verbindung nach Anspruch 45, in der b 1 bedeutet..

47. Racemische Verbindung nach Anspruch 3, in der R₁ ein Wasserstoffk.tom, einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

48. Racemisohe Verbindung nach Anspruch 47, in der

009841 /1918

HH-ι ι

der Rest -CHp-C = G-A-COOR₁ in α-Konfiguration gebunden ist. .

49. Racemische Verbindung nach Anspruch 47, in der

HH

der Rest -CHp- C = C-A-COOR₁ in ß-Konfiguration gebunden ist. ■

50. Racemisohe Verbindung nach Anspruch 48, in der' R_ und R. ein Wasserstoffatoin bedeuten.

51. Racemische Verbindung nach Anspruch 49, in der ^:4

R., und R„ ein Wasserstoff atom bedeuten.

52. Racemische Verbindung nach Anspruch 50, in der R₂ -(CHp)₃-CH₅ bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.

53. Racemische Verbindung nach Anspruch 51, in der R₂ -(CH₂)_a-CH^ bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.

54. Racemische Verbindung nach Anspruch 50» iⁿ A den Trimethylenrest bedeutet.

55· Racemische Verbindung nach Anspruch 51, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

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56. Racemische Verbindung nach Anspruch 52, in der A aen Trimethylenrest bedeutet.

57. Racemische Verbindung nach Anspruch 53, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

58. Racemische Verbindung nach Anspruch 50, in der R den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguration besitzt.

59· Racemische Verbindung nach Anspruch 51, in der R₂ den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguration besitzt.

60. Racemische Verbindung nach Anspruch 50, in der Rp den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette R-Koniiguration "besitzt.

61. Racemische Verbindung nacii Anspruch 51, in der Rp den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette R-Konfiguration besitzt.

62. Racemische Verbindung nach Anspruch 50, in der A -(CHp)₁₃-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 j?luoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

63» Racemische Verbindung nach Anspruch 51, in der A -(CH₂)_b-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z

009841/1918

einen durch 1 oder2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

64. Racemische Verbindung nach Anspruch 62, in der b 1 bedeutet.

65· Racemische Verbindung nach Anspruch 63» in der b 1 bedeutet.

66. Racemische Verbindung nach Anspruch- 64, in der R einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

67. Racemische Verbindung nach Anspruch 65, in der Rp einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

68. Racemische Verbindung nach Anspruch 64, in der Rp den Pentylrest bedeutet.

■69· Racemische Verbindung, nach Anspruch 65, in der Rp den Pentylrest bedeutet.

70. Racemische Verbindung nach Anspruch 50» in der R₂ -(GH₂l_d-X bedeutet, worin d ü, 1, 2, 3 oder 4

und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbütyl-, 4,4-Dxfluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluürbutylrest bedeuten.

71. Raceinisene Verbindung nach Anspruch 51, in

der Rp -(CHp)^-X bedeutet, worin d 0, I₁ 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4-'J]rifluorDutylrest bedeutet.

0098417 1918

- lib -

72. Racemische Verbindung nach Anspruch 70, in
der d 1 bedeutet, wenn X den Diiluorbutyl- oder Trifluorbutylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X den Isobutylrest bedeutet und 3 bedeutet, wenn X den tert.-Butylrest bedeutet.

73· Racemische Verbindung n^ch Anspruch 71, in der d 1 beüeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Trifluorbutylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X aen Isobutylrest beaeutet , und 3 bedeutet, wenn X aen tert.-Butylrest bedeutet.

74. Racemische Verbindung nach Anspruch 72, in der A aen Trimethylenrest beüeutet.

75· Raceinisohe Verbindung nach Anspruch 73» in der A aen Trimethylenrest bedeutet.

76. Racemische Verbindung nach Anspruch 70, in der A -(Ch₂),-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und Z einen aurch 1 oder 2 Fluoratorue, den Metnyl- oder Äthylrest oaer einen Al&ylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

77. Racemische Verbindung nach Anspruch 71, in der A -(CHp)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstorfatomen substituierten Ätnylenrest bedeuten.

76. Racemische Verbindung nacn Anspruch 72, in der

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A ''-(CHg)₁J-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder '3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen AlKylrest mit J oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

79· Racemische Verbindung nach Anspruch 73» in der A -(GHg)₁₃-Z- bedeutet, worin b ^: O₁ -I₁ 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten. '

80·. Racemische Verbindung nach Anspruch 78, in der' b 1 bedeutet. - -

81. Racemische Verbindung nach Anspruch 79, in der b 1 bedeutet.

82. Racemische Verbindung nach Anspruch 4, in der Rp ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

83. Racemische Verbindung nach Anspruch 82, in der

HH .

der Rest -GH₂-G=G-A-COOR₁ in α-Konfiguration gebunden ist.

84. Racemische Verbindung nach Anspruch 82, in der HH-

der Rest -GH₂-G=C-A-GOOR₁ in ß-Korifiguration gebunden ist. . '

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85. Racemische Verbindung nach Anspruch 83, in der R„ und R. je ein Wasserstoffatom bedeuten.

86. Racemische Verbindung nach Anspruch 84, in eier R- und R. je ein Wasserstoffatom bedeuten.

87. Racemische Verbindung nach Anspruch 85, in der CH₂
bedeutet.

R₀ -(CH₀) -CB^ bedeutet, worin a 2, 3» 4, 5 oaer 6

C. c. et J

88. Racemische Verbindung nach Anspruch 86, in der

GH₂
bedeutet.

R₀ -(CH,,) -CK, bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oaer 6

ά C. CL J

89. Racemische Verbindung nacii Anspruch 85, in der A uen Trimethylenrest bedeutet.

90. Racemische Verbindung nach Anspruch 86, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

91. Raeemische Verbindung nach Anspruch 87, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

92. Racemische Verbindung nach Anspruch 88, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

93· Racemische Verbindung nach Anspruch 85, in der Rp den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguration besitzt.

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94. Sacemische Verbindung nach Anspruch 86, in der Rp den Pentylrest und A den- Trimethylenrest bedeutet und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguration besitzt.

95. Raeematische Verbindung nach Anspruch 85, in der R₂ den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette R-Konfiguration besitzt.

9t>. Raeefflische Verbindung nach Anspruch 86, in der R₂ den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgrupüe der Seitenkette R-Konfiguration besitzt.

97. itacemische Verbindung nach Anspruch 85, in der A -(CH₂J₁₃-Z- bedeutet» worin b 0, 1, 2 oder. 3 und Z einen durch 1 oder 2 ELuoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

98. Sacemische Verbindung nach Anspruch 86, in der A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen aurch 1 oder 2 Pluoratome, den fcethyl- oder Äthyl rest oaer einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

99. Raceiflische Verbindung nach Anspruch 97» in der b 1 bedeutet.

100. Sacemische Verbindung nach Anspruch 98, in der b 1 bedeutet.

101. Sacemische Verbindung nach Anspruch 99» Inder

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Rp einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

102. Racemische Verbindung nach Anspruch 100, in der R₂ einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

103· Racemisehe Verbindung nach Anspruch 99» in der
Rp den Pentylrest bedeutet.

104. Racemische Verbindung nach Anspruch 100, in der
R den Pentylrest beaeutet.

105. Racemiscne Verbindung nach Anspruch 85» in der
Rp -(CHp),-Χ beaeutet, worin a O, 1, 2, 3 oder 4
und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbutyl-,

4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4- Trifluorbutylrest bedeuten.

106. Racemische Verbindung nach Anspruch 86, in der
R„ -(CH₂)^-X bedeutet, worin d 0, 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeuten.

107. Racemische Verbindung nach Anspruch 105, in der d 1 beaeutet, wenn X aen Difluorbutyi- oder Trifluorbutylrest bedeutet, 2 beaeutet, wenn X den Isobutylrest bedeutet und 3 beaeutet, wenn X den tert.-But.vlrest bedeutet.

108. Racemische Verbindung nach Anspruch 106, in der α 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyi- oder Trifluorbutylrest beaeutet, 2 beueutet, wenn X den Isobutylrest beaeutet una 3 beaeutet, wenn X den tert.-Butylrest bedeutet.

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109. Raeemische Verbindung nach Anspruch 107, in
der A den Trimethylenrest bedeutet

110. *' Racemische Verbindung nach Anspruch 108, in der A den Triniethyl enrest bedeutet.

111. Raceinische Verbindung nach Anspruch 105, in
der A -(CH₂)_b -Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3
und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder
Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

112.- Raeemische Verbindung nach Anspruch 106, in
der A -(CH₂ ^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3
und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest'mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

113· Raeemische Verbindung.nach Anspruch 107,
in der A -(GH₂),-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder
Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

114. Raeemische Verbindung nach Anspruch 108, in der A -(CH₂)-J₃-Z- Dedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durcn 1 oaer 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder-4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten .

Raeemische Verbindung nach Anspruch 113» in der 1 bedeutet.

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116. liäceiüiache Veroinaun^ naon Anspruen li't-, in aer b 1 oeaeatet.

117. Raeemiscne verbinaur.?=.: n-.m Anspruch 5, in .:er n Wasserstoffs, ί-ou, eint-ri Al-vvi^e;-: ;.· nii'L 1 bic 4 Ko r*- eii oaer ein phariiiaicoio^lscn verträgliches Kation Oeaeutet,

llö. l:aceniische Ver'binaurii; n* :;h Anspruen 117, in der R? und. R. je ein Wasserstoifaxo/fi bedeuten.

119. KbGemische Verbinaurig nach Anspruch lit;, in der Rp -(CHp),.-CH-.. bedeutet, worin a 2, "5, 4, 5 oaer 6 bedeutet.

120. iiaeemisehe Verbinaung nach, üji^prucc lic, in aer aen Triiuethyienrest oeaectet.

121. üacefliiscne Verbindan^ nach Ansorucn lly, in aer A aen Trimetnylenrest Deae-tet.

122. RaeeinisGiie Verbinaung nach. ü.n.:pvaoh l±c, in de E„ aen Pentylrest und A aen Trisasthylenrest beo.euteri und d Hydroxylgruppe aer Seitenkette b-iConil^uration besitzt.

129. Raeemische Veroinauiig nach Anspruch llö, in der R aen Pentylrest una α aen Trinietiiylenrest beasuten una die Hydroxyl sr u coe aer beitenriette R-zionilguration besitzt.

124. itaceiüische Verbindung nach Anspruch 11b, in der A -(CHp)^-Z- bedeutet, worin D O, 1, 2 oaer '5 und Z

BAD OBiGlNAL. 009841/1918

einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Metnyl- oder Äthylrest oder einen Al&ylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

125· Raeeinische Verbindung nach Anspruch 12^-, in der b 1 pedeutet.

126. Raceinische Verbinaung nach Anspruch 125« in eier A₀ einen gradketxigen AlKyIrest beaeutet.

127. Raeemisehe Yerbinaung nach Anspruch 125, in der R₀ αen Pentylrest bedeutet.

12Ö. Hacemische Verbinaung nach Anspruch 118, in eier R -(CHL)₁₁-X bedeutet, worin α O, 1, 2, 3 oder 4 unü X len Isobutyi-, tert.-Butyl-, 3,3-I)ifluorbutyl-, 4,4-DiiluorDutyl- oaer 4,4,4-TrifluorbutylreRt bedeuten.

12y. Racemis.che VerDinaun^ nach Ansprach 12ö, in aer d 1 beaeutet. wenr, X aen JJifluorbutyl- oder Trifluorbutylrest beaeutet, 2 Deäeuxet, v:enn X aen isoiDutylrest bedeutet und 3 beaeuxet, venxi X aen tert.-Butyl rest beaeutet.

130·' Racemische /erbinaung nach Anspruch 129, in aer A aen Tri:netnyienrest beaeutet.

131. Racemische Verbinaung nach. Ansprücn 128, in der A -(CHp)^-Z- beaeutet, worin b G, 1, 2 oder 3 unü Z einen auroh 1 oatjr 2 Fluoratome, den Metnvl-oder Ätnylrest, oaer einen. Alkylrest mit 3 oder £- Kohlenstoffatomen substituierten Äthvlenrest beaeuten.

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132. Racemische Verbindung nach Anspruch 129» in der A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Dluoratome_r den Methyl- oder Äthylrest , oder einen AlKylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

135- Racemische Verbindung nach Anspruch 132* in der b 1 bedeutet.

134. Racemische Verbindung nach Anspruch 6, in der R-, ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation Dedeutet.

155· Racemische Verbindung nach Anspruch 134» in cter der Rest -CH₂-C=C-A-CGQR^ in α-Konfiguration gebunden ist.

136. Racemische Verbindung nach Anspruch 134* in uer aer Rest -CH₂-G=C-A-COCR₁ in ß-Konfiguratian gebunden ist.

137. Racemische Verbindung nach Anspruch 135* in der R, und R. ein^ Wasserstoff atom bedeuten.

13&« Racemische Verbindung nach Anspruch 136» in der R, unu. R. ein Wassers to ff atom bedeuten.

139. Racemische Verbindung nach Anspruch 137, in der R₂ -(CH₂ ^-CH, bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oder 6 Dedeutet.

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140. Racemische Verbindung nach Anspruch 138, in

-(CH
6 bedeutet.

der R₀ -(CH₀) -CH, bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oder

141. Racemische Verbindung nach Anspruch 137, in der A den Triinethylenrest bedeutet. "

142· Racemische Verbindung nach Anspruch 138, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

143. Racemisohe Verbindung nach Anspruch 139, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

144. Racemische Verbindung nach Anspruch I40, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

145. Racemische Verbindung nach Anspruch 137, in der R_ den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguration besitzt;

146. Racemische Verbindung nach Anspruch 138, in der R₀ den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und dia Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Korifiguration besitzt. · ■-■■■· \ -■ ' _< -,.

147. .-.Raceaische;- Verbindung nach Anspruch 137» in der Rp den Pentylrest und A den Triiiiethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette-R-Konfiguration besitzt.

146. Racemische Verbindung nach Anspruch 138, in der R α en Pentylrest und. A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette R-Konfiguration besitzt.

0 0 9 8 41 / 19 1 8 '

149· Raceniische Verbindung nach Ansprucn 157, in der A -(CH₂)_b-Z- bedeutet, worin .b ü, 1, 2 oder 3 und Z einen durcn 1 oder zwei Fluoratcuie, aen luetnyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Athylenrest bedeutet.

15Ö. Racemische Verbindung nach Ansprucri 13ö, in der A -(CHp^-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und Z einen durcn 1 oaer zwei Fluoratoiae, den Methyl- octer Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen " substituierten Äthylenrest bedeutet.

151. Racemisehe Verbindung nach Anspruch 149, in der b 1 Dedeutet.

152. Racemisehe Verbindung nach Anspruch 150, in der b 1 bedeutet.

153. Racemisehe Verbindung nach Ansprucn 151, in ' der R einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

k 154. Racemisehe Verbindung nach Ansprucn 152, in

der R einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

155. Racemisehe Verbindung nach Ansprucn 151, in aer Rp den Eentylrest bedeutet.

. Raeemische Verbindung nach Anspruch 152, in der R₂ den Pentylrest bedeutet.

I57. Racemische Verbindung nach Anspruch 137, in

009841 /1918

■- 127 -

bedeutet-, worin et ύ> 1, 2» 3 oder 4

©der 4*4 ^

Ö¹* .l*-"2*. 3 οάβϊ- 4 ttei

- ©etei*

15·ί» in cter-

d 1. toeGtetttet.* üs&em Ά deri i)ifla.öi*bMt^l- ader Trifltiörfeoitj rest betteuttet*. 2 bettentet» -weitit X Qea lsafeoit^Irest b;edeutet, um,«* 3 beaeBcte^«■ "weow X aeB tert. —Bust^lr-eet deutet.

g 158, in atep

d 1 beGletttet» KfeiHa X deB Miltüorbtityi— oaer TiiflEtarfeiitylrest bedeutet.» 2 beaesttet» wetm X den. isobuityiresit be— .deutet., imct 3 -bedeutet.« Men» X den ter-t.-Batvlr-est iaedetatet;.

161. Kaeemi seine Verbindung na.efo Ano,Brt£ck 15/9* ils dett !fpiaetajflearest bedeutet.

162- Raeenid seile ¥erbiiKitiEig· 'nach Aastjrtiek 16.0„ in der·

A dea TriitetaVlenrest bedeutet.

lb>3» B&eeEiseke ¥erbindiöag. aaek itnsx-riiea 157« in. der 4 -CCH₂)^-Z- bedeatet* worin b 0» 1* 2 oder 3 a» Z, einen dareii 1 oaer> 2 Kluoratouie* aen Jstethyl— o:cter Ätiiylrest oder eäaeiii Alkyl rest mit. 3 oaer 4. ^csKLenstOiifatomeit suib — stitttierteri Äthylenrest bedeutet.

164. Racemische Verbindung nach Anspruch 158, in der A -(CHp),-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 ouer 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

165. Racemische Verbindung nach Anspruch 159» in der A -(CHg)₁₃-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

Ib6. Racemische Verbindung nach Anspruch 160, in der A -(CH₂)_b~Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oaer 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

167. Racemische Verbindung nach Anspruch 165, in der b 1 bedeutet.

168. Racemische Verbindung nach Anspruch 166, in der b 1 bedeutet.

169· Racemische Verbindung nach Anspruch 7, in der R, ein Wasserstoffatom, einen AlKylrest mit 1 bie 4 Kohlenstoffatomen oaer ein pharmalpologisoh verträgliches Kation bedeutet.

170. Racemische Verbindung nach Anspruch 169, in der der Rest -CH₂-C=C-A-COOR₁ in alpha-Konfiguration gebunden ist.

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171. Racemiscne Verbindung nach Anspruch 169, in der der Rest -CH₂CSC-A-COOR₁ in beta-Konfiguration ge bunden ist.

172. Racemische Verbindung nach Anspruch 170, in der der Rest λ\. OH in alpha-Konfi gurat ion gebunden ist.

173. Racemische Verbindung nach Anspruch 170, in der der Rest ^- OH in beta-Konfiguration gebunden ist.

174. Racemische Verbindung nach Anspruch 171, in der der Rest '-\_0H in alpha-Konfi gurat ion gebunden ist.

175. Racemische Verbindung nach Anspruch 171, in der der Rest ^-~ OH in beta-Konfiguration gebunden ist.

176. Racemische Verbindung nach Anspruch 172, in der R^ und R. ein Wasserstoffatom bedeuten. ,

177. Racemische Verbindung nach Anspruch 173» in der R_ und R. ein Wasserstoffatom bedeuten.

178. Racemisehe Verbindung nach Anspruch 174, in der R, und R, ein„Wasserstoffatom bedeuten.

179^ Racemische Verbindung nach Anspruch 175» in der R^ und R. ein Wasserstoffatom bedeuten.

180. Racemische Verbindung nach Anspruch 176, in der R₂ den Rest -(CH₂J₃-CH₅ bedeutet,- worin a 2,- 3, 4, 5

984171918

oder 6 bedeutet.

181. Racemische Verbindung nach Anspruch 177_t in der R₂ den Rest -(CH₂)^CH₅ bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.

182. Racemische Verbindung nach Anspruch 178, in der Rp den Rest -(CHp)-CH.. bedeutet, worin a 2, 3» 4, 5 oder 6 bedeutet.

183. Racemische Verbindung nach Anspruch 179, in der Rp den Rest -(CHp)₈-CHz bedeutet, worin a 2, 3» 4, 5 oder 6 bedeutet.

184. Racemische Verbindung nach Anspruch 176, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

185· Racemische Verbindung nach Anspruch 177, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

186. Racemische Verbindung nach Anspruch 178, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

187. Racemische Verbindung nach Anspruch 179_f in der A den Trimethylenrest bedeutet.

188. Racemische Verbindung nach Anspruch 180, in der

A den Trimethylenrest bedeutet. >

189. Racemische Verbindung nach Anspruch 181, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

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2011963

190. Haeemiöelie Verbindung nach AhsjjFueh 182, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

- " IBl* l&eemiseh^ i/erbindütog ttäxsfo Anisf-iriieh 1β5·* in A den frlmei^leniest

» ifi

195* ßaciemiätihö Veirbliitoiig tmtSti Ans^irtich It7 i in den ientylarest iOnd A den frimet aiid die %dro3iylgrüppe der Seifefehfceiite

der IL, den ientylarest iOnd A den frimethylenreät bedeuten

194· SttceiSiöehe Verbindung nach Ansprach 178, i der &g den !f entylrest untl A den iriiaethpL^nrest bedeuten öhd die Hydröxylgtfupjj«! der S«l*enMette B^Rölifigüratl on

featseinistihe ¥erMädüug nach Ansprtieh 179* in den $<entyii*es* and A den ^rimeÜMyi ehrest und die flydröiyl£rfilpi>e es/er Beltehkeiite S-Änflguratiön

Haeemische Verbihdütng nach Aiisprußh 176* in der Rg d6n ^eiityirest und A den TriJitethylenrfest bedeuten Una die iiyQtröxyigraiijpe ater iieiteiikette fi^-Ktanilguratiön besitzt.

197* laceinüsehe ?erbindüng nach Ansprach 177» in Hg den JPentylres* und A den fritoethyl ehrest beaeaten die Hydroxylgruppe euer seiteniiette S-Kahfigurätion

besitzt.

198. Racemische Verbindung nach Anspruch 178, in der Rp den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Beitenkette R-Konfigüration besitzt.

199· Racemische Verbindung nach Anspruch 179» in der R₂ aen Pentylrest una A den Triinethyl enrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der seitenkette R-Kon±"iguration besitzt,

200. Racemische Verbindung nach Anspruch 176, in der A -(CH₂I₁₃-Z- bedeutet, worin Z 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

201. Racefflische Verbindungen nach Anspruch 177, in der A -(Ch₂),-Z- bedeutet, worin Z 0, 1, 2 oder 3 und Z einen aurch L oder 2 Pluoratorue, den Methyl- oder Ätnvlrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

202. Raceralsche Verbindung nach Ansprucn 17ö, in der A -(Cri₂)_b-Z- bedeutet, worin Z 0,1, 2 oder 3 una Z einen durch ι oaer 2 iluoratome, aen i'Iethyl- oder Äthyl rest oaer einen Alkylresttmit 3 oaer 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten«

203. Racemische Verbindung nach Anspruch 179, in der A -(CHp)Jj-Z- bedeutet, worin Z 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 i'luoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Konienstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

bad 009841/1918

204. Racemische Verbindung nach Anspruch 200, in
der b 1 bedeutet.^ ' . *

205. Raeemi seile Verbindung nach Anspruch 201, in der b 1 bedeutet.

_f . 206. Eaceinische Verbindung nach Anspruch 202, in
der. .b 1 bedeutet. '; .'..-.

207. Racemisehe Verbindung nach Anspruch .203, in . der b 1 bedeutet. . . ...

■ ■-■. 208. Racemische Verbindung nach Anspruch 204,. in der R einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

209. Racemisehe Verbindung'nach Anspruch 205, in der R_ einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

210. Racemische Verbindung nach Anspruch 206, in der R» einen gradkettigen Alkylrest bedeutet. .

,.-. ' 211. Racemische Verbindung nach Anspruch 207, in
der .R₂ einen gradkettigen Alkylrest bedeutet.

.^:^Racemische Verbindung nach Anspruch 204, in der den Pentylre^t bedeutet.

213. Racemische Verbindung nach Anspruch 2051 in der den Pentylrest bedeutet. ,

-?;.-■ 214. Racemische Verbindung nach Anspruch "206 j in der den Pentylrest bedeutet. ■ · .-ϊ:;Λ . ■-·""■'·- «

00 9841/1918

215. Racemische Verbindung nach Anspruch 207, in der Rp den Pentylrest bedeutet.

216. Racemische Verbindung nach Anspruch 176, in der R₂ -(CHp)_d-X bedeutet, worin d O, 1, 2, 3 oder 4 und X üen Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3»3-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeuten.

217. Racemische Verbindung nach Anspruch 177, in der R₂ -(CH₂)_d-X bedeutet, worin d 0, 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyi-, tert.-Butyl-, 3t 3-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeuten.

218. Racemische Verbindung nach Anspruch 178, in der R₂ -(CH^-C bedeutet, worin d 0, 1, 2, 3 oder und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Bifluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4 -Trifluorbutylrest bedeuten.

219. Racemische Verbindung nach Anspruch 179, in der R₂ -(GH₂)_d-X bedeutet, worin d 0, 1, 2, 3 oder und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluorbutylrest bedeuten.

220. Racemische Verbindung nach Anspruch 216, in der d 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Trifluorbutylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X den Isobutylrest bedeutet und 3 bedeutet, wenn X den tert.-Butylrest bedeutet.

221. Racemische Verbindung nach Anspruch 217, in > der d 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Trifluorbutylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X den Isobutylrest bedeutet und 3 bedeutet, wenn X den tert.-Butylrest bedeutet.

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2011919 - im -

222. Racemiseiie Verbindung naeii Anspruch 218, in der* d 1 bedeutet, wenn X den Iti.fl uorbutyl- oder TiI-fluörbutylresrfc bedeutet* 2 beäewt et, wennX den Isafeütjö^ rest bedeutet und 3 bedeutet* u&nn it den tert^^utylrest deutet.

223* Raeemisome f^rbindung nacH^ Änspraen 219* der d I bedeötet* %teim X den BLfluorbutyl- öder bedeutet* 2 lsedetttet, wenn X dien und 5 bedeutet* tienit % den teft^-Butjrirest bedeutet»

224· Racemisch** Verbindung natiJi Anspiüeh 22Q» in dei A den Tyiffietliylenre&t bedeutet.

22b* RaceiBisciie Verbindung n&da. Anapruoii 221 * der A d.en Tiimigtüylenrest bedeutet.

226« Racemiaebe Ve^in^ting naon Anspyuch 222* in der A den Trimetiiylenreat bedeutet, .

2Zl. RaeeiBi^Qiie Verbindutng naen Anspruch 225, in der/ A den !ßrdüBethyletirest be<ietite;t*

22Ö« Raceißistcbe Verbindtirig nach Anspruch 21&» in der-A -.(CHg)₀-Z-- bedeöteit» vforin b Q* 1, 2 oaer 3 ωηα Z eilten durcri % aäer 2 KLuciratoae^» den Methyl^ oder Äthylrest oder einen^ Alkyl rest· mit 3 octei* 4 iioiileristoifattomen söbstittiierten Atnylenrest^bedeuten»

229» Hacemisehe Verteindang naeii Anspruch 217, in der A -CßHg)^^- bedeutet* worin to O, 1» 2 oäer 1 und: 2 einen durch 1 cider 2 Fliiarataaie, den $iethyl- oder Äthyl-r

rest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

230. Racemisohe Verbindung nach Anspruch 218, in der A -(CH_)_b-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

|. 231. Racemisohe Verbindung nach Anspruch 219* in

der A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylre^t oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten,

232. Racemisch« Verbindung nach Anspruch 220, in üer A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen aurch 1 oaer 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oaer einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten,

. 233· Racemische Verbindung nach Anspruch 221» in

" aer λ -(CHp)₁₃-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 una Z einer, durch 1 oaer 2 Fluoratome, den Methyl— oder Äthylrest oaer einen Alkylrest mit 3 oaer 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

234. üacemische Verbindung nach Anspruch. 222, in der A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oaer 3 uni Z einen durch 1 oaer 2 Fluoratome, den Methyl- oder Ätnylrest oaer einer: Alkylrest mit 3 oaer 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

BAD 009841M918

235· Racemische Verbindung nach Anspruch 223» in der A -(GHp)₁₃-Z-, bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome _J; den Methyl- oder Äthyl rest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten. ·

236. Racemische Verbindung nach Anspruch 232, in der b 1 bedeutet. ,- . _;

237. Raceinische Verbindung nach Anspruch 233» in der b 1 bedeutet. ,

238. Racemische Verbindung nach Anspruch 234, in der b 1 bedeutet.

239» Racemische Verbindung nach "Anspruch 235, in der b 1 bedeutet.

240. Racemische Verbindung nach Anspruch 8, in der R₁ ein Wasserstoffatom,- einen Alkylrest mit 1_;bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet. "

241. Racemische Verbindung nach Anspruch 240, in der der Rest, , -GH^Cf C-A-CQOR₁ in alpha-Konfiguration gebunden ist., .^i-^:-:j,-v =■--"·..■■' -^Λ- ■-■■■'.

'242. Racemische Verbindung nach Anspruch 240, in der der Rest -CH₂-CΞC-A-COOR₁ in beta-Könfiguration gebunden ist.

^ Racemische Verbindung nach Anspruch 241, in der ,: und R. ein Wasserstoffatqm bedeuten.

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244. Racemiscne Verbindung nach Anspruch 242, in der IU und R. ein Wasserstoffatoin bedeuten.

245. Racemische Verbindung nach Anspruch 243» in der R„ -(CHpL-CH, bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.

246. Racemisene Verbindung nach Ansprucn 244, in der R₀ -(CH₀) -CH_x bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.

247. Racemiscüe Verbindung nach Anspruch 24 5, in der α den Trimethylenrest bedeuten.

248. Racemische Verbindung nach Anspruch 244, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

249. Racemische Verbindung nach Ansprucn 245, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

250. Racemische Verbindung nach Anspruch 246, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

251. Racemische Verbindung nach Anspruch 243, in der Rp den Pentylrest und α aen Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguration besitzt, '

252. Razemische Verbindung nach Ansprucn 244, in der R₂ den Pentylrest und A den Trimethylenrest bedeuten und die Hydroxylgruppe der Seitenkette S-Konfiguration be sitzt. '

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253· fiaeemisene Verbindung naeh Anspruch 24 31 der R₉ den iPeiitylreSt und A den Trimethylenrest bedeuten und die J^ritoeacylgriapps &eir Seit

254» iBaeemiseke %erfciM<Mmg aach Ansptnaeii 244« Sp xieia iPieaat^li^esii üana Ä aen ^rinietii-xrl eures it Oa die Mydri3xylgr4ap?ps ä-sr .Seiteaajiotte it-JiioaaiiL ^uraiti on -be-

2VJtS^. iRaeemisen« lioirbiinaaaaag aiaeh ArisipiPaen ,24 5«, IM jaer A -5(¹GiIo)^-S- ^eaeutet,, ^oriai to O, 1, 2 oüer Z einen dur-eh 1 oder .2· i'luörato:.:-.--» den-K-etray.- :aüer

est oaei- einen Al^yIrer:ι .:.i;L ^ öder 4 i^Dii seii substituierten jLtiiyleurest toä'eatPB»

2bb» jEtaceniisene "Verbindung iiaeh Amepraoh 244.» iaa jaeir A --(GIi₂1.^2- *>e.&euiket„ -worii:: b -0, I^ 2 socter ■uaci E Fialen dureia X ö'ier 2 Fiucratoi^e,· ixen fcetei äe«! ucier einen Jüucylre^t ffii^ J ,öaer 4 &®M. eai sma-tDstituiersten Athyienrsst beaeuteaa». *

2*7/7» feizeinissiie '/er^in^ur^; nacJi'.äafis.iirvieri 2^u-'5» i ■der ib 1 tieaeuxet,» - ■ ■

i-prufi-n. 2t)^;o, iaa 1 ifoe&eux«;.*. ..·"

üaeä Jtn.^c-.pr^äh 257,, in eier R„ eii.en &;rHäk«i;ti£exi Aliylrest oeasutet.-.

2oü- -Raee^isfine Vereünaun^: ri-aca- A-nR*prU'2ia 2'5S₁, iiiei-. ,-ravücettigen jilicvlrest oeaeui'eit,.

261. Racemisciie Verbindung nach Anspruch 257, in der R₂ den Pentylrest bedeutet.

262. Racemische Verbindung nach Anspruch 258, in der R₂ den Pentylrest bedeutet.

263. Racemische Verbindung nach Anspruch 243» in der H₂ -(CH₂)_d-X bedeutet, worin d O, 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3»3-i->ifluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4,4-Irifluorbutylrest bedeutet.

264. Racemisehe Verbindung nach Anspruch 244, in der R₂ -(CH₂)_d-X bedeutet, worin d O, 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-üifluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4»4»4--Trifluorbutylrest bedeutet.

265. Racemische Verbindung nach Anspruch 263, in der d 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Tri fluor Dutylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X den Isobutylrest bedeutet und 3 bedeutet, wenn X den tert.-Butylrest be deutet.

266. Racemisehe Verbindung nach Anspruch 264, in der d 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Trifluor butylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X den Isobutylrest bedeutet und 3 bedeutet, wenn X den tert.-Butylrest bedeutet.

267. Racemische Verbindung nacn Anspruch 265, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

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268. Racemische Verbindung nach Anspruch 266, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

269. Racemische Verbindung nach Anspruch 263, in der A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

270. Racemische Verbindung nach Anspruch 264,

in der A -(CHpK-Z- bedeutet,, worin b 0, 1, 2 oder und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

271. Racemische Verbindung nach Anspruch 265, in der A -(CH₂ ^-Z- bedeutet,, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den .Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

272. Racemische Verbindung nach Anspruch 266,

in der A -CHp)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder und Z einen jdurch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

273. Racemische Verbindung nach Anspruch 271, in der b 1 bedeutet.

274. Racemische Verbindung nach Anspruch 272,

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in der b 1 bed.eu.tet.

275· Racemische Verbindung nach Anspruch 9, in eier Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein phannakologisch verträgliches Kation bedeutet.

276. Racemische Verbindung nach Anspruch 275» in der R^ und R. ein Wasserstoff atom bedeuten.

277. Racemische Verbindung nach Anspruch 276, in der R₂ -(CH₂)_a-GH^ bedeutet, worin a 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.

278. Racemische Verbindung nach Anspruch 276, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

279· Racemische Verbindung nach Anspruch 277, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

280. Racemische Verbindung nach Anspruch 276, in der R₂ den Pentylrest und A den Trim ethyl enrest bedeutet und die Hydroxylgruppe der· Seitenkette S-Konfiguration be sitzt.

281. Racemische Verbindung nach Anspruch 276, in der R₂ den Pentylrest und A den Trimethyl enrest bedeutet und die Hydroxylgruppe der Seitenkette R-Konfiguration besitzt.

282. Racemische Verbindung nach Anspruch 276, in der A -(CHg)₁₃-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder

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. ' - 145 -

3 bedeutet und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

283v Ra^endsehe Verbindung nß.ehAns|3rußh 282, in der b 1 bedeutet.

284» Eaeemisehe Verbindung nach Anspruch 283, in der B₂ einen gradkettigen Alkylrest bedeutet,

285. Eacefliisehe Verbindung mach Anspruch 283» in. der Rp den Pentylrest bedeute^.

2öto. Eaeeinisehe Verbindung naah Anspruch

in der E₂ -<· (CH₂)^-X bedeutet, worin d u_? 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert,-Butyl-, 3_f3-Difluorbutyl-, 4 ,4-üifluprtiutyl- oder 4 »4,4-Trifli4Qrbutylrest beaeutet,

287. Racemisehe Verbindung nach Anspruch 2ö6? in der d 1 bedeutet, wenn X den Ilifluor-butylsr paer Tri fluor butyl rest bedeutet, 2 bedeutet, wenn 3ζ 4en igobutylT-l?est bedeutet und 3 bedeutet, wenn % den tert_f^-3utylrest bedeutet,

2S8. Eapemisehe Verbinduiig na§h Anspruch 287» in der A den Triinethylenresi; bedeutet»

289. Eacemische Verbindung nach Anspruch 286, in der A ->(GH₂)'^-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und ζ einen durch 1 oaer- 2 fluoratome, den Methyl pder Äthyl rest oaer einen Alkyl rest-mit 3 Qder 4 Kohl en-

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stoffatomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

290. Racemische Verbindung nach Anspruch 287, in der A -(CH₂)_b-Z- bedeutet, worin b 0» 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 ffluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen substituierten Äthylenrest bedeuten.

291. Racemische Verbindung nach Anspruch 290, in der b 1 bedeutet.

292. Racemische Verbindung nach Anspruch 10, in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologiseh verträgliches Kation bedeutet.

293. Racemische Verbindung nach Anspruch 292, in der Y=O bedeutet.

294. Racemische Verbindung nach Anspruch 292, in der Y "iL „ bedeutet.

295. Raceraische Verbindung nach Anspruch 293, in der R~ und R. ein Wasserstoffatom bedeuten.

296. Racemische Verbindung nach Anspruch 294, in der R, und R. ein Wasserstoffatom bedeuten.

297. Racemische Verbindung nach Anspruch 295, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

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298. Räcemische Verbindung nach Anspruch ,296, in der A ' den Trimethylenrest bedeutet.

299· Räcemische Verbindung nach Anspruch 295» in der A -(CH₂^-Z- bedeutet, worin b O, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome., den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff ,atomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

300. Räcemische Verbindung nach Anspruch 296*

in der A -(CHp)₁₀-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

301. Räcemische Verbindung nach Anspruch 299 j in der b 1 bedeutet.

302. Räcemische Verbindung nach Anspruch 300, in der b 1 bedeutet.

303· Räcemische Verbindung nach Anspruch 295, in der R₂ -(CH₂)_d-X bedeutet, worin d 0, 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3.3-Difluofbutyl-, 4,4-Difluorbutyl- oder 4,4 ,4-Trifluorbutylrest bedeuten.

304. Räcemische Verbindung nach Anspruch 296, in der R₂ -(CH₂)_d-X bedeutet, worin d 0, Ii 2, 3?""^: i^terT¹4■"''' und X d en Is obutyl-, t erb.-Butyl-, 3»3-Dif1uorbutfl-, 4,4-Diiluorbutyl- oder 4,4,4-TrifluorbutyiiKest böäeuten.

305. Räcemische Verbindung nach Anspruch 303, in

00 9 8U i/S 9 V8

der d 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Trifluorbutylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X den Isobutylrest bedeutet, und 3 bedeutet, wenn X üen tert.-Butylrest bedeutet.

306. Racemische Verbindung nach Anspruch 304, in der d 1 bedeutet, wenn X den Difluorbutyl- oder Irifluorbutylrest bedeutet, 2 bedeutet, wenn X uen Isobutylrest bedeutet, und 3 bedeutet, wenn X den tert.-Butylrest bedeutet.

307. Racemische Verbinaung nach 305t in der A den Trimethylenrest bedeutet.

30δ. Raceniische Verbindung nach Anspruch 306, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

309· Racemische Verbindung nach Anspruch 308, in der A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durcn 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

310. Racemische Verbinaung nach Anspruch 304» in der A -(CH₂J^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

311. Racemische Verbindung nach Anspruch 3O5_f in der A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3

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und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den, Methyl- oder Äthylrest oder eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

312. Racemische Verbindung nach Anspruch 306, in der A -(CHp^-Z- bedeutet, . worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch l.oaer 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

313. Racemische Verbindung nach Anspruch 311» in der b 1 bedeutet· . >

314. Racemische Verbindung nach Anspruch 312, in der b 1 bedeutet. ..■■■-■

315; Racemische Verbindung nach Anspruch 11, in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet. . . ... -. ...-■

316. Racemisch« Verbindung nach Anspruch 315» in der Y =0 bedeutet.

317.' Racemische Verbindung nach Anspruch: 315, in der Y-' bedeutet.

318. Racemische Verbindung nach Anspruch 316, in der R, uad R. ein Wasserstoffatom bedeuten·

319. Racemische Verbindung nach Anspruch 317,

in der R, und R, ein Wasserstoffatom bedeuten. 5 4

320. Racemische Verbindung nach Anspruch 518» in der A den Trimethylenrest bedeutet,

321. Raeeinisehe Verbindung nach Anspruch 319» in der A den Trimethylenrest bedeutet.

322. Racemische Verbindung nach Anspruch 318, in der A -(CH₂),-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 octer 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthyl rest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet,

323· Racemische Verbindung nach Anspruch 319, in der A ~(CH₂)_b-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen substituierten Äthylenrest bedeutet.

324. Racemische Verbindung nach Anspruch 322, in der b 1 bedeutet.

325· RacemiBcne Verbipdung nach Anspruch 323 # in der b 1 bedeutet.

326. RiiCemische Verbindung nach Anspruch 12, in aer R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstofiatcmen oder ein pharmakolo^ison verträgliches Kation bedeutet.

327. Racemische Verbindung nach Anspruch 326,

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' - 149 -.·■'■

in der Y = O bedeutet.

328. Racemische Verbindung nach Anspruch 326, in der Y ^'^0H bedeutet.

329. Racemische Verbindung nach Anspruch 327, i der R, und R. ein Wasserstoffatom bedeuten.

330. Racemische Verbindung nach Anspruch 328, in der R.* und R. ein Wasserstoff atom bedeuten.

331· Racemische Verbindung nach Anspruch 329» in der A den Trimethylenrest bedeutet«

332. Racemische Verbindung nach Anspruch 330, in der A den Trimethylenrest bedeutet.

333· Racemische Verbindung nach Anspruch 329» in der A -(CHg)₁₁-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet. „·

334. Racemische Verbindung nach Anspruch 330, in der A -(CH₂)^-Z- bedeutet, worin b 0, 1, 2 oder 3 und Z einen durch 1 oder 2 Fluoratome, den Methyl- oder Äthylrest oder einen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet. *

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335· Racemische Verbindung nach Anspruch 333, in der b 1 bedeutet.

336. Racemische Verbindung nach Anspruch 334, in der b 1 bedeutet.

337. Racemische Verbindung der allgemeinen Formel

E-

C=C

B-COOR₁

in der R₁, R^, R^ und Y vorstehende allgemeine Bedeutung haben, Rq den Pentylrest und B einen mit 0, 1 oder 2 Fluoratomen und mit 0, 1, 2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenrest, wobei mindestens ein Substituent vorliegt, bedeuten und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn Rn ein Wasserstoff atom bedeutet.

338. Racemische Verbindung nach Anspruch 337, in

der R₁ ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4

^x /

Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

339· Racemisehe Verbindung nach Anspruch 338» in der R^ und £L ein Wasserstoffatom bedeuten.

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340. Hacemische Verbindung naeh Anspruch ^59» in der B -CHp-Z- bedeutet, worin Z einen üureh 1 oder 2 Flttoratome, den JietJayi- ©der Jithflrest --QUBT «&»# gruppeBit 3 oder 4
Äthylenrest bedeutet.

aii.geiüeinen

in der E₁* E«» fia *wxd H^ yorsteiienae haben, A «inen mit O bis 2 fluoi^atomen jükylenrest joit 1 bis M) iCohlenstofiatomeia, mit 1 bis 5 Kotolenstol'fatojnen zwischen GOQU^ mia f, und ¥ xien Rest cis-CH=<iii- oder -QzG-, S^₀ wna E^·^ ein Wasserstoff a torn oder einen jUJcyl sulfonyl rest mit 1 bis 5 K©M«nstoffatoffieii bedeuiten» wobei»* wenn B^v₃-einen AlkylsuHfonylrest be deutet, M-^₁ auch einen ÄlltylsialfiDn-yirest bedeutet,, iand

E₁ «in Wasserstoff atom bedeatet» Si^ und S^ beide ein lfasserstoiiatoiu bedeuten, una y^- aie flinaung des Bestes L ^ntl ^^en ^el^öpeß*anring in alpha- oder beta «aid ex©- «aer enao-JConfiguratiön des Eestes

342. Verbindung naca ilnspruch 341 in endo-Konfignration aes fiestes -C(OE₁₀)E₄-C(OR₁₁)E₂E₅ and in alpna-Konfiguration aes Eestes -CH₂-V-A-OOOE₁, in der E₁ einen Alkylrest niit 1 bis 4 KoialenstoffatoiBen' oder den ß,ß,B-

R^ and E₄ ein Wasserstoffstorn, E₂

/t SI S

Pentylrest, A den Trimethylenrest, V cis-CH=CH- und R-, „ und R₁₁ beide den Mesylrest bedeuten.

343. Verbindung nach Anspruch 341 in endo-Konfiguratiön des Restes -C(OR₁₀)R₄-C(OH₁₁)R₂R₅ und in alpha-Konfiguration des Restes -CH₂-V-A-CODR₁. in der R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den ß,ß,ß-Trichloräthylrest, R, una R. ein Wasserstoffatora, R₂ den Pentylrest, A üen Irimethylenrest, V CiS-CH=CH- und R₁₀ und R₁₁ beide ein Wasserstoffatom bedeuten.

344. Verbindung nach Anspruch 341 in endo-Konfiguration des Restes -C(OR₁₀)R₄-C(OR₁₁JR₂R₅ und in alpha-Konfiguration des Restes -CH₂-V-A-COOR₁, in der R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den ß,ß,ß~TrichloräthylreKt, R, und R. ein Wasserstoffatom, R₂ den ertt, A den Triniethylenrest, V cis-CH?=CH- ,

ein Wasserstoffatom und R-,-, den Mesylrest bedeuten.

34b· Verbindung nach Anspruch 341 in endo-Koniiguration des Restes -C(Oa₁₀)R₄-C(OR₁₁)R₂R₅ und in alpha-Koni'iguratioi. des Restes -CH₂-V-A-COOR₁ , in der R₁ einen Alkvirest xit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den ß,ß,ß-Tricüloräthylrest, R^ und R. ein Wasserstoilatom, Rp den Pentylrest, α den Trimethylenrest, V -CsC- und R₁₀ und beide den Mesylrest bedeuten.

346. Verbindung nach Ansprucn 341 in endo-Konfiguration des Kestes -C(OR₁₀)R₄-C(OR₁₁)R₂R. und in alpha-Konfiguration des Restes -CH₂-V-A-COOR₁, in der R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oaer den β,β,β-Trichlorätnylrest, R₅ und R₄ ein/rfasserstoffatom, R₂ de

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Pentylrest, A den Triinethylenrest bedeutet, V-GsC-unct R₁₀ und R₁₁ beide ein Wassers toff atom bedeuten.

347. Verbindung nach Anspruch 341 in endo-Konfiguration des Restes -C(OR₁₀)R₄-C(UR₁₁)R₂R.* und in alpha-Konfiguration des Restes -CH₂-V-A-COOR₁, in der R-, einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen öder den ß,ß,ß-Tri chloräthylrest, R~ und R₄ ein Wasserstoff at oin, R₂ den Pentylrest, A den Trimethylenrest,- V "-C=C- , ein Wasserstoffatom und R₁₁ den Mesylrest bedeuten.

348. Verbindung nach Anspruch 541 in endo-Konfiguration des Restes -C(OR₁₀)R₄-C(OR₁^)R₂R₃ und in alpha-Konfiguration des-Restes -CH^V^A^¹COOR₁ , in der R₁, R₅, R,, R₁₀ und R₁₁ jeweils ein Wasserstoffatom, R₂ den Pentylrest, A den Trimethylenrest und V eiS-CH=CH- bedeuten. ■''"-,'

349* Verbindung nach Anspruch 341 in endo-Konfiguration des Restes -C(OR₁₀)R₄-C(OR₁₁)R₂R₅ und in alpha-Konfiguration des Restes -CH₂-V-A-COOR₁, in der R₁, B.y R₄, R₁₀ und R₁₁ jeweils ein Wasserstoff atom, R₂ den Pentylrest, A den Trimethylenrest und V -C=C- bedeuten, ^r .'--iti ' - * *

.350. Verbindung der;allgemeinen Formel:

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O ._v CH₂-V-A-COOH

in der Rp, R-?, Ri A und V vorstehende allgemeine Bedeutung haben, R,_? und R₁-. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen una ^- die Bindung des Restes -CH₂-V-A-COOH an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration des an den Cyclopropanring gebundenen Restes bedeuten.

551· Verbindung nach Anspruch 550 in endo-Konfiguration des an den Cyclopentanring gebundenen Restes und in alpha-Konfiguration des Restes -CHp-V-A-COOH, in der R, und R. ein Wasserstoff atom, R^ den Pentylrest , A den Trimethylenrest, V cis-CH=CH- und R₁₂ und R.., beide den Methylrest bedeuten.

352. Verbindung nach Anspruch 350 in endo-Konfiguration des an den Cyclopropanring gebundenen Restes und in. alpha-Konfiguration aes Restes -CHp-V-A-COOH, in der R, und R- ein Wasserstoff atom, R₂ den Pentylrest, A den Trimethylenrest, V -C=C- und R. und R,,, beide den Methylrest bedeuten.

353· Verbindung der allgemeinen Formel:

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in aer A₂* R* und R. vorstenencte allgemeine .Bedeutung haben, A einen mit O bis 2. Fluöratoiaen substituierten Alkylenrest mit 1 bis 1Ü Koni ens toff atomen, mit 1 bis. 5 Kohlenstoffatomen zwisenen -ÜRo tnia Ξ0-, R^„ Und Älkylrest mit 1 bis 4 Jtohlenstoffatoiflen, f%, die Bindung des Restes -CHp-CsC-A-QRy am Cyclopentanring in alpnaoaer beta-Äonfiguratiön und exo- oaer endp-Koniiguration des an aen Gyclopentanrin^· gebundenen itestee anzeigt und Rq ein Wasserstoiiatoüi oaer den i-Tetrahydropyranylrest bedeuten. . .

Verbindung nach Ansprucn 553 in endo-konfiiguration des an den Gyclopropanring gebundenen Restes und in alpha-Könf^guration des Restes -CHg-GsG-A-ORy * in αer

E^ und R, ein Wasserstofiatoin, R^ den ient.vlrest, A den Trimethylenrest _:, R₁₂ und ÜU ^ beiae den ke thy !rest und . den 2-Ietxaiiydropyranyl beaeuteii.

555» Verbindung nach Ansprueh 353 in endo-Eonfiguration aes an.uen Cyclopropanring gebunaeneii Restes und in aipha-Kojiiiguration aes aestes -CH^"(J=C-A-OE^ , in aer Ri una it^ ein Viasseretoi'fatoin·, R.^ den iexitylrest* a. ien

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Trxmethylenrest, R-, „ una R-,^ beide den Methylrest und ein Wasserstoffatoffi bedeuten.

356» Verbindung der allgemeinen Formel 0

CR₄ - - CR₂
t R₁₃ 0 . Q /° \ ^R12

in aer R, > R^, R^i R-j^ u·*¹⁰· %^ vorstenenae allgeineine Be-

·;; una ^-v- eine det¹ beiden vorstehenden naben»

357» Verbinaung nach Anspruch 356, in endo-Konfi*· aes an aen Cyelopropanring gebundenen Restes, in der R₂ den Pent.vlreßt, R-* unu R. ein v/asseretoffatom und R^ und R-^ beide den Methylrest oedeuten.

35Ö. Verfahren zur riers teilung -viner racemischen Verbindung der Js¹Ona el

0. Ch₉-V-A-COOR₁

OH

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-8
•Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoff -. atomen, Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1-3 Ghloratome oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder Brom- oder 1, 2 oder 3.
Jodatome substituierten Äthylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-3 Fluoratome substituiert ist, Rv und R. ein Wasserstoffatom oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, A einen
Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-2 Fluoratome substituiert ist, wobei sich, zwischen den Resten
-GOOR₁ und V 1-5 Kohlenstoffatome befinden, und V eine
Gruppierung CiS-CB=CH- oder -G=G- bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

O CH₂-V-A-COOR₁

OE

CHp-V-A-COOR₁

wobei in obigen Formeln R₁, R₂, R^, R^, A und V die obige Bedeutung besitzen und /~\^ die Verknüpfung der Gruppierung -CH₂-V-A-COOR₁ an den Ring in α- oder ß-Konfiguration an-

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gibt, mit einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert größer als 10 aufweist, umsetzt.

359. Verfahren zur Herstellung einer racemisehen Verbindung der Formel

^R4

/OH

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-8 Koh-1 enstoff at omen, Cycloalkyl rest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1-3 Chloratome oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, R„ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-3 Fluoratome substituiert ist, R~ und IL ein Wasserstoff atom oaer Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, A einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-2 Fluoratome substituiert ist, wobei sich zwischen den Resten -COOR₁ und V 1-5 Kohl ens toff atome befinden und V eine Gruppierung cis-CH=CH- oder -C=C- bedeuten, und ^\^ die Bindung der Gruppierung -CHp-V-A-COOR₁ an den Ring in α- oder ß-Konfiguration angibt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

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* 159 -

ΛΑ

al»**

Mut Ht^li>3e|iia»jg einer ^

HO H^ ^Χΐ

E- eift. Wass-sfstö.ffSLtöia öder sitien

41kylr<BSt mit 1«^1O Konlenstoffatomen _± atöBit substituiert ist, E^ uiici H^ eifeltessaf^tMiätöni öder JMkylreste mit 1-4 iSöhleöstöffatäineiii ^ einen Allfyienrest fflit 1-iÖ Kohl eng toffätoinen* aer äüröja D-2 Fliiöratöme öufesti* ttiiert ist, wobei sicil ziiisc^en äeii Eestefi -GÖQÄ^ una V X *. 5" KoiLLenstoi'jätoiae befindeii and IT eine &

cis-CH=CH- oder -C=C- bedeuten, und /~w die Bindung der Gruppierung -CHp-V-A-COOR₁ an den Ring in <*- oder ß-Ronfiguration angibt * ©benso die Bildung der Hydroxyl gruppe an den Hing in et- oder ß-Konfigura-tioa* dadurch ge^ kennzeichnet* daß man eine Verfeindung der Formel

0 CH₀-V-A-COOR₁

HO ' _K ^X /°

worin R^, R', R^, R^, A» V unu ^s., vorstehencie haben, mit ei neu: Ile'juktioriiiiiiittel für Carbon.Ylgrttppenjs ones Bsterc-ruppen, Äthylen- und Aeetyienbindungen nicht «reii υ, u

361« Verfahren zur Herstellung einer ääure aer

Gn ου

in der

\ ! <. I oaer

hO HO'

BAD OR16*^NAI-009841/1918

- 161 - · ■■■■.·

, V die G-ruppierung CXs-GH=CH- oder -O=G, A

einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-2 Fluoratome substituiert ist, wobei sich zwischen den Resten -QOOH und V 1-5 Kohl-enstoffatome befinden, Rp ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-3 Fluoratome substituiert ist, R, und R- ein Wasserstoffatoui oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und /■">>_ die Bindung an den Cyclopentanring in a- oder ß-Konfiguration wiedergibt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der genannten Säure, in dem die Ester gruppe aus einem in ß-3tellung durch 3 Chlor-,. 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3-Jodatome substituierten Äthylrest besteht, mit Zink und einer Alkancarbonsäure mit 2-6 Kohlenstoffatomen umsetzt. : " .

362. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

⁰ NX GH₂-V-A-COOR₁₄

=C ^ ^OH

HO- < ·.%<■

in der R-, . einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Cyeloaikylrest mit 3-10 Kohl enstof fatom'en, Aralkyl rest mit Ί-12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest, durch 1-3 Chloratome

oder Alkyl mit 1-4 Konienstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, . 2 oder 3

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Brom- oder 1, 2 oder t> Jodatome substituierten Athylrest, - Rp ein Wasserstoffatoui oder einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffaxomen, aer durch 0-3 Fluoratoiae substituiert ist, R, una R. ein Wasserstoffatoia oaer Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, A einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, aer durch 0-2 Fluoratome substituiert ist, wobei zwischen den Gruppen -COOR-,, und V 1-5 Kohlenstoffatome liegen, und V eine Gruppierung CiS-CH=CH- oder -C=C bedeuten, während die /-\, die Bindung der Gruppierung -GHp-V-A-COOR-, . ein aen Ring in a- oder ß-Konfiguration wie-P dergibt, dadurch gekennzeicnnet, dai3 man einen Disulfon-

säureester der Formel

0 _vV CH₂-V-A-

-COOR₁₄

C(OSO₂R₁₅)R₄-C(OiJO₂R₁₅)R₂R

in der Rp, R~, R₄, R₁₄ > A und V vorstenende Beaeutung haben, /-ν», die Binaung der Gruppierung -CH₂-V-A-COOR₁₄ an ^ . den Cyclopentanring in a- oaer ß-Konfiguration bzw. exo- \

oder endo-Konfiguration hinsichtlicn des Restes -p R₁₅)R₂R₅ 'angibt und R₁₅ einen Alkylrest mit

1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 6O⁰C umsetzt.

363· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel:

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jiö cteif B* *. .ediE.e»ii iÜIiEjötaäSri ifldit X-S &aÄs®ötaf£astc

eia;_s ■ tiieii^lras't» citii"cJai 1—3·' GM Q^potter· ieliEyl mit 1-4 Eöolelisto;i£ätQiaieii ■sufeot-ittixer-t.ea

^ äsaeraitiifi'atom oueT einen jtlkjr-tafeGt mit 1

310 Koifali-iiistöfl'stöaies,». aer diarcia 0>5 i@t» B* übgI M* &%u. H&sseFStol'iatoiE ader Mk?!regte· mit *4 K©fiienstiäffs6töföeö* A «I&en ülfeyleüre«t Mt 1-1O

i« tier cttircil 0-2 F
ist* liöteiei Äwisönen iieii örüpp 3a -iiüüJL« tfödi- ¥ 1—5. üeh

liefen» und; Tf eiiie irfUppiertiiiÄ; GiS-OH=Gh-- aaer «äiiiföiiii -^x* Hiö B-iftdang- der· Srüppierai^· an &©& -ßii^ In a-, actef' !3:-Ko.nfigtira:tiQa

gekeiiö2eiöiinet» aa.i man eiiieii der f

aer R^, R^'« H * R^* »■ A und V vcrsteiienae Bedeutung ha

¹⁹¹⁸ BAD ORIGINAL

'-^>~ die Bindung der Gruppierung -GH₂-V-A-OOOR₁₄ an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration bzw. exo- oder endo-Konfiguration hinsichtlich des Restes -G(OSO₂R₁c)Rj-R₁Jr)R₂R-Z angibt, und in der R₁C einen Alkyl rest mit

1-5 'Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 40 und 100⁰G mit einem Gemisch.aus Wasser, einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von 8-12 besitzt, und einer zur Bildung eines basischen und im wesentlichen homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Menge eines inerten wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels umsetzt.

364. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

0 CH₂-V-A-COOR₁₄

C(OSO₂R₁₅)R₄-C(OSO₂R₁₅)R₃R₃

in der R₁₄ einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest fflit 7-12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest, durch 1-3 Ghloratome oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen in ö-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2· oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, R„ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-3 Fluoratome substituiert ist, R., und R₄ ein Wasserstoffatom oaer Alkylreste mit 1-4 Koh 1engtoffatomen, A einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der aurcn 0-2 Fluoratome substituiert ist, wobei zwischen aen Resten -COOR₁*. und V 1-5 Kohlenstoff a tome liegen, V eine Gruppierung cis-CH=CH- oder -C=C- und R₁^ einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

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• - 165 - . "■■■■.'

wobei /-χ- die Bindung der Gruppierung -CH₂-V-A-COOR, . an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration oder exo- oder endo-Konfiguration hinsichtlich des Restes -C(OSOpR-I c) Ra-C(OSOpR-,,-) R₂R* anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Glycol oder einen Monosulfonsäureester der Formel

in der R-,-, ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl sulfonyl rest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkylsulfonyl halogenid der Formel R-,,-SOpX odetf einem Alkansulfonsäureanhydrid der Formel (R-J₁-SOp)₂O, wobei X Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt. " -

365· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

G(OH)R₄-C(OH)R₂R₅

-* I

ih der R₁₄ >"ihen Alkylrest mit 1-8" Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl rest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, Piiehyl'rest, durch 1-3 Chloratome oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten PheHylrest, oder einen in ß-btellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom-* oder 1, 2 oder 3 Jodatoaie substituierten Äthylrest, R_ ein

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Wasserstoffatom oder einen AlKylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, üer aurch 0-3 Fluoratome substituiert ist, R-, und R, ein Wasserstoffatom oaer Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Δ einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-2 Fluoratome substituiert ist, wobei zwischen den Gruppen -COOR₁- und V 1-5 Kohlenstoffatome liegen, und V eine Gruppierung cis-GH=CH- oder CssC- bedeuten, während r^- die Bindung der Gruppierung -CH₂-V-A-COOR₁. an den Ring in α- oder ß-Konfiguration wiedergibt, oder exo- oder endo-Konfiguration hinsichtlich des Restes -C(OH)R₄-C(OH)R₂R₅, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

0 ._% CH₂-V-A-CUOH

C(OH)R₄-C(OH)R₂R₅

in der R_?J R~, R₄, A, V und •-χ, vorstehende Bedeutung haben, verestert.

366. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

0 CH₂-V-A-COOH

C(OH)R₄-C(OH)R₂R₅

in der R₂ ein Wasserstoffatom oaer einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-3 Fluoratome substituiert ist, R₅ und R₄ ein Wasserstoff atom oder Alkylreste mit

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1-4 Kohlenstoffatomen, A einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-2 Fl uoratonte substituiert ist* wobei zwischen der Carboxyl gruppe und ¥ 1-5 Kohlenstoff atome liegen, und V die Gruppierung eis_Teii=dH- öler -C=G-bedeutehj während ^o die Bindung der Örujjpi srüng -0H^-V-A-CIOOH an den Gyelopentanring in α- öder Ö-Könfiguratioh und (Sib- oder endö-Konilguratiöh hinsiehtlieh des Eestes -CJ(OiDJL-G(JQH)RoS₅ angibt, dadurch gefceimizeiehnet, daß man sine Verbindung der formel

in der IL^»Ri* ft^iÄv V und >">^ vbrstiehehäe Mdilitung haben und k^2 ⁰^d R^₃ Mk^reste mil: ί-4 KoM ehst of fat omen i»edeiiteh, mit einer ^üre ümiset2t> deren pK-tfart ätieinei* als

5 i '

367. Verfahren iur iiersteiiühjg einer Verbindung

in der R_? ein tfass.erstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der aureh 0-3 Fluoratome substituiert ist, R, und IL ein Wasserstoffatom oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R-.„ und R^^ Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, A einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-2 Fluoratome substituiert ist, wo bei zwischen der Carboxylgruppe und' der Gruppierung H

=C- 1-5 Kohlenstoffatome liegen, bedeuten und <^~- die Bindung der Gruppierung -CH₂-CH=GH-A-COOH an den Gyclo pentanring in α- oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration hinsichtlich des am Cyclopropanring befindlichen Rests angibt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH₂-

-CsC-A-COOH

ii Q

^R12

in der R₂, R,, R^, R₁₂» ^13* A ^{υύα(ί /}~^ vorstehende Bedeutung naben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, der die Hydrierung von Acetylenbindungen nur bis zur Äthylenbindung katalysiert, umsetzt.

368. Verfahren zur Hersteilung einer Verbindung der Formel:

0 0 9 8 L 1 / 1 9 1 8

OH₂-CsC-A-COGH

CR₄ —
O .

^Ri2

in der R„ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-3 Fluoratonie substituiert
ist, R, und R. ein Wasserstoffatom oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R₁₂ und R,™ Alkylreste mit 1—4 Kohlenstoffatomen, A einen Alkylenrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-2 Fluoratome substituiert ist, wobei sich zwischen der Carboxylgruppe und der .Gruppierung = C- 1-5 Kohlenstoff atome befinden, bedeuten, und /^\. die Bindung
der Gruppierung -CH₂-C^C-A-COOH an den Cyclop ent anring in oc- oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration hinsichtlich des afü Cyclopropanring gebundenen Restes angibt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH₂-CSC-A-CH₂OH

CR₄-

in der R₃, R^, R^,
tung haben, oxidiert.

A und

vorstehende Bedeu-

009841/1918

369. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

⁰ CH₂-G=C-A-CH₂Oh

^^-~V-V_- PR

R₁₅

in der Rp ein Wassers toffatoiu oaer einen Alkyl rest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der durch 0-5 iluoratome substituiert ist, R^ und R. ein Wasserstoffatom oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R₁₂ unci U₁-, Alkylreste mit 1-4 kohlenstoffatomen, μ. einen Alkyl eurest mit 1-10 Koni ens t off atomen, eier duren C-2 iluora^Oi^e substituiert ist, v/o bei sien zwischen cten Gruppierung er, -GH-Ojri um sC- .1-3 Kohlenstoff atoüie Defincten, bedeuten, wänrend ^v, die g

der Gruppierung -CHp-CsC-CjhuOd. an den Cyclopenxanririi· in α- oder 13-Konfiguration una exo- oder enao-Konfituration hinsichtlich des am Cyclopropanring geounaenen Restes angibt, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Verbindung der Formel

CRj ■"-""

BAD 009841/1918

in d^r Η.,.;!,, R«, R₁₂, %'5 ^Und ^/~^K~^/ vorstehende Bedeutung haben, mit einem organischen Halogenid der Formel X-CH₂-G=G-A-OHpO- Tetrahydropyranyl, in welcher A ede obige Bedeutung besitzt una X Ciilor, Brom oaer Jod bedeutet, in G-e^enwart eines Alkall^ietäilalicoxidB, iilk-ailiiietall.aniids oaer AlkaliiEetaiihydrias; vermischt una (2) den resultierenden Te'..rahyüropyranylätlier mit einer- starken Säure umsetzt.

370. Vsrfanren zur Herstellung aes a-Isoseren oder ß-Isomeren ointr Verbindung der Formel

GR₄-GH₂R₅ ι ι

0 0

ι ι

in der R₂ ein Ws.sserstol"fatoiii oaer einer/ alkyl rest mit, 1-10 Koiilenstox'l'aXQrüen,' der aurcn C-3 iluora-come substituiert - ' ist," R_x und R. ein Wasserstoffatoa oder Alkylreste mit 1-4 Koiilenstorfatomen, J una K. ein Wassurstoi'iatoi.i oaer,

::en, · eine G-rueuiorun^ .. GH^^ ,

^₁ und R-,^ Alkylreute mit 1-4 Kohlensüoixatoiiisn, V eine

ierune: cis-Cr^GH- ocier -CSC^₁ A eir.ei: atlkylenrest "■ mit 1-10 Koni enst of !'atomen* i^r. aurcn 0-*i,Fluoratoi:8 subsxit;uiert is':,v.'ODei siö-h" Äv;i3ch»n-V und ί !.-ö Koi3lcnr;toifatorie befinaen». v;orir. P ei;:?!: E-st aer: FGK.el -GEou-Tetrahyiro-yvranvl-»- -CIi₂UH, oaer ^CyCS.^ beas^tet, in der R. ein ein WäsScrstot'fätoJL, Al.o/i sit 1-ü Kchieii-stcffatoiLr-r.,

- nz -

Cycloalk'.-L rail ^-Iu KonlrriHtoiiatomen, iir'ilic vl mit 7-12 i\onl---nntoi"l'alu;uun, phenyl, durcü l-'i Ci:lorato:ne oder Alkyl mit J—i KoliliiistoiTatoiaen p.ubstitniortec Phenyl_t odor ein in i3-öt-liun_t: uurch 5 Cnlor-, 2 oasr y rsro.::- ouer 1, 2 ouer '5 Joaatoiae suDstituiortor Ätrr.lrest ±rt, b unu ^n^ α.ϊ ο Bindung, cer viruopionui -Ch^.-V-A-l· an ien Cyelopentanriiifi in a- ouer ii-Xonil duration unJ encLo- oder exo-Konf j^i^ration hinsicntlicii aes ·*η a en Cyo.lopr -eDtuiüGii^:. Rentii anyiut, uaauroii ;-;okor.nKf.J c.anet, da;.i Jis Ü-Iso-.fir, bzw. tt-Isoi:.er aer Vorbinaun_fT in G-e^' eines innrten flüssigen Verdünnunfisuittul:-? una in 'Jegenwart eines A^L^riIi^etallaiiiids, Alkaliraet^lialkoxiae, AlKaIi iGiitallhyirias oaer Triarylmetnylalkaii.i.cixalls solarire b(.i

einer Tcn::.-;;ratur zwisoiiim Ü una 1Ou a-ilt, bis eine weser.t-1 i r:he Hen. ·■- des Ü-lco.::er^n bz'.;. a-] s^.-t-r^n zum a-loüineren bzw. ß-Ischeren isonierisiert wurao.

■)7i - Voriahrer. nacn An:^;rrucn Ij, iaaurch g-ekennzeichnet, da'i man eine VerDiriuun^r ver/renj·?!, in aer V eine

Gruppierung -G=C- una P eine liyoroxyinethvl- oder Tetrahydropyranyloxymetnyl^rurpe ist.

372. Verfahren nach Ans;.ruch 15, aaduroh gekennzeichnet, ded man eine Verbindung voi-wen.iet, in aer V eine Gruppierung -CJs-Gn=Cr- una l· eine iiv xroxymethyl- oaer Tetrahydrüpyranyloxy^etnvlgrupLe ist.

Pur: Tr.*¹ Ur:;ot:n Company

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