DE2753986A1 - Prostaglandin e-artige derivate und analoga mit 6-ketofunktion und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Prostaglandin Ε-artige Derivate und Analoga mit 6-Ketofunktion und Verfahren zu deren Herstellung

Sie Erfindung betrifft Prostaglandin S-artige Derivate und Analoga mit 6-Ketofunktion, Verfahren zu deren Herstellung und entsprechende Zwischenprodukte. Die genannten Derivate besitzen pharmakologische Wirkung.

Eine typische 6-Ketoverbindung ist der 6-Keto-PGE.j-Methyl= ester der Formel

-C-(CHz)₄-

COOCH₃

,H

C=Ci

HO

₃' H^ ^-(CHz)₄-CH₃ H ^V0H

Die Prostaglandine und ihre Analoga sind bekannte organische Verbindungen, die sich von der Prostansäure ableiten» welche folgende Formel und Bezifferung hat:

:ooh

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Die nachfolgenden Formeln geben ein bestimmtes optisch aktives Isomer wieder, das gleiche absolute Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergeweben besitzt.

In den Fornein bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring oder zu aeitenketten Substituenten in o(-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Kings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Linien bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heiiat oberhalb der Ebene befindlich.

Die Erfindung betrifft eine optisch aktive Verbindung der Formel

- -CH₂-C-CH₂-D-R_x

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren und deren niedere Alkanoate.

In .Formel I und den weiteren Formeln einschließlich der Formeln der Schemata besitzen D, 1, Q, Ii₁ und dergleichen die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen. Ein Verweis auf diese Tabelle stellt klar, was unter jeder Formel zu verstehen ist.

In Formel I befinden sich die Bindungen zum Rest Ir.« Jin C-8-, C-9 und C-12-Stellung entsprechend der Prostajjlandin-Nomenklatur, sodaß durch

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der Rest ,

wiedergegeben wird und analog in den Formeln III und IV durch

.0H

der Rest

Tabelle Definition der Symbole in den Formeln D bedeutet einen der Reste

O) -(CH₂)_d~C(R₂)₂-

(2) -CH₂-U-CH₂-Y-

(3) -CH₂CH=CH-

oder

worin d eine Zahl von 0 bis 5· R₂ Wasserstoff, Kethyl oder Fluor, wobei die Reste R₂ gleich oder verschieden sein können, unter der kaügabe, daü ein Rest R₂ nicht Methyl ist, wenn der andere Fluor bedeutet, und Y eine Valenzbindung, den Rest -CHg- oder -(CHg)₂- darstellen. D₁ besitzt die gleiche Bedeutung wie D, jedoch unter Ausschluß von -CH₂CH=CH-. L₁ bedeutet eine der Gruppierungen

Rs4 R35*

oder ein Gemisch aus

R₃₄ R₃₅ und

R34 R35» R34 R35*

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worin R,. und H,,-> die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, LIethyl oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,. und R,c nur dann Fluor ist, wenn der andere wasserstoff oder Fluor bedeutet. L2 und L~, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Reste -CCOB,₂» worin R^₂ wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi= tuierten Phenylrest darstellt, unter der Liafigabe, daß nicht mehr als einer der Reste Lp und L, aus einem Rest -G00R,p besteht.
1!.. bedeutet

R₃₃ OH

worin R,, Wasserstoff oder Methyl darstellt. Q bedeutet

H H, Re OH oder _Re OH

worin Rg Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt, bedeutet

0, H H, R₈ OR₂₁ oder

_Re 0R₂

worin R_Q Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R₂₁ den Tetra= hydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Ethoxyethylreet oder einen Rest der Formel

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~⁵⁷- 2753386

I I

Ri₄-O-C C-R₁₇

! Ris Rie

darstellen, worin R₁, einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁C und R-jg» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste "*(CH₂) - oder -(CH₂)_b-0-(CH₂)_c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 8 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und R^ Wasserstoff oder Phenyl bedeuten. Q₂ bedeutet

oder i H OH

Q, bedeutet

H OR₂₁ oder I H OR₂₁

worin R₂ι die vorstehend unter Q. gegebene Bedeutung besitzt R₁ bedeutet einen der Reste

(1) -COORa

(2) -CH₂OH

(3) -CHaM(R₈)(R₂₈)

(4) 0

|l oder

-C-N(R₈)(R₈₈)

—N

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worin R, (a) Wasserstoff, (b) einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bia Kohlenstoffatomen, (d) einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (e) den Phenylrest, (f) einen durch 1, oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen substituierten Fhenylrest,

Il

NH-C-CH

NH-C-CH₃,

H NH-C-NH

2j

CH=N-NH-C-NH₂,

Il (m) -CH-C-R₁₀ ,

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worin R₁₀ der Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und R₁₁ Wasserstoff oder der Benzoylrest ist, oder (n) ein pharmakologisch zulässiges Kation, Rg Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R₂₈ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen. R₂ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Fluor, wobei die Subetituenten Rp gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß ein Rest Rp nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Fluor ist.

R, bedeutet (a) Wasserstoff, (b) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (c) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (d) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (e) den Phenylrest, (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chlßr= atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

NH-C-CH₃,

Il

NH-C-CH₃,

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Il

NH-C-NHj

CH=N-NH-C-NH₂,

(m) -CH-C-Rio,

worin R₁₀ der Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und R₁₁ Wasserstoff oder der Benzoylrest ist, oder (n) ein pharmakologiach zulässiges Kation· R. bedeutet einen der Reste

R₅

(1) -C-C₉H₂₀-CH₃ Re R₅

(2) -C-Z^ Ra

(3) -CH₂. Η"

/CH₂CH₃

oder

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worin C H₂ einen Alkylenreet mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₅R₆- und der endständigen Methylgruppe, R₅ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, V/_aaserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste Rc und Rg nur dann fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, unter der weiteren Maßgabe, daß weder R,- noch Rg Fluor bedeuten, wenn Z die Oxagruppe ist, Z eine Oxagruppe oder einen Rest CjH₂-, der eine Yalenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen CRcRg- und dem Phenylring ist, T einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluomethyl= rest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1,2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste I gleich oder verschieden sind.

Rc und Rg, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, unter der weiteren Maßgabe, daß weder Rc noch Rg gor bedeuten, wenn Z die Oxagruppe ist.

bedeutet einen der Reste

CH₂OH

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~⁴²~ 2753386

ο 9-

worin sich am C-9 fl oder ι befindet. Rg bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Rq bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. R.JQ bedeutet den Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Phenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest. R₁₁ bedeutet Wasserstoff oder den Benzoylrest. R₁4 bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest.

R₁C und R-if, die gleich oder verschieden sein können» bedeuten Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-0-(CH₂) -, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben·

bedeutet Wasserstoff oder den Phenylrest.

bedeutet einen der Reste

oder

CH₂OH

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ο o-

worin sich am C-9 il oder J befindet. R^g bedeutet einen der Reste

,(I) -COOR₂₀ !(2) -CH₂OH

^! -CH₂N(R₉)(R₂₈)

.._%..„, _s.._t,_o , oder

worin Rg₀ die gleiche Bedeutung wie R- besitzt mit Ausnahme eines Pharmakologieoh zulässigen Kations, während Rq und R₂Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben. R₂Q besitzt die gleiche Bedeutung wie R,, jedoch mit Ausnahme eines pharmakologisch zulässigen Kations. R₂₁ bedeutet den Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Ethoxyethylrest oder einen Rest der Formel

ι Ϊ

R₁₄-O-C C-Ri₇

worin R₁^ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreet mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, üralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreete mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁,- und R₁ g, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkyl= reete mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreete oder zusammengenommen Reste -(CH₂^- oder -

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(CH₉) -. worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und R₁^ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen*

bedeutet einen der Reste

s ι

oder JCH₂OR₂₁

worin R₀₁ die vorstehend angegebene Bedeutung oesitzt und

O 0 —

sich am C-9 ji oder , befindet.

Rp, bedeutet einen der Reste

(1) -COOR₂₀

(2) -CH₂OR₂₁

O) -CH₂N(R₉)(R₂₈) 0

Il

oder

-C-N(R₉)(R₂₈)

NH-N

—N R

worin R_g, ₂₀ tung besitzen

und

die vorstehend angegebene Bedeu-

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:₂g bedeutet einen der Reste

(D -C-C₉H₂₉-CH₃ ^Oder Ro

worin C H₀ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, g Zg

mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe, R₅ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste Rc und Rg nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, unter der weiteren Maßgabe, daß weder Rc noch Rg Fluor bedeuten, wenn Z die Oxa= gruppe let, Z eine Oxagruppe oder einen Rest ^Gi^H21» ^der eine Valenzbindung oder ein Alkylenreet mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CRcRg und dem Phenylringjist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Irifluormethylreet oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste I von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können·

R₂Q bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest· bedeutet Brom oder Chlor·

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R₃₀ bedeutet einen der Reste

(1) -(CH₂)_m-CH₃,

(2) -θ/"-, , _oder

D) -CH₂-//

worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor= methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die einzelnen Beete T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Beste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß B, nur dann den Rest

bedeutet, wenn R₅₄ und R,,- von L₁, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten. B₅₁ bedeutet Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe. R,p bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen» Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. B,, bedeutet Wasserstoff oder die Methylgruppe. B,- und R₅₅, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R-,. und fi« nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist.

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bedeutet einen der Reste

oder

CH₂OR

worin R₀₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wo-

O O-bei sich am C-9 υ oder T befindet.

R,₇ bedeutet Iod, Brom oder Chlor«

T bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden se"in können. V₁ bedeutet einen der Reste

(1) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂)_p-CH₂»,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂- oder

(3) eiS-CH=CH-D-

worin D die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und ρ die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt. X bedeutet einen der Reste

(1) trans-CH=CH-

(2) cia-CH=CH-

(3) -CSc- oder

(4) -CH₂CH₂-.

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X. bedeutet einen der Reste

(1) trans-CH=CH-

(2) -CHC- oder

(3) -CH₂CH₂-.

Y bedeutet eine Valenzbindung, den Rest -CH₂- oder -(CH₂)₂-· Z bedeutet ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest C..H , d_er eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis § Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und dem Phenylringjist. a bedeutet die Zahl 3, 4 oder 5· b bedeutet die Zahl 1, 2 oder 3. c bedeutet die Zahl 1, 2 oder 3. d bedeutet eine Zahl von 0 bis 5· f bedeutet eine Zahl von 0 bis 4· m bedeutet eine Zahl von 1 bis 5· ρ bedeutet die Zahl 1, 2 oder 3* s bedeutet die Zahl 0, 1, 2 oder 3* CH₂ bedeutet einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₅R₆- und der endständigen Idethylgruppe. C.H₂. bedeutet eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und dem Phenylring.

(Tabellenende)

Die vorliegend beschriebenen Prostaglandinderivate sind (a) PGE-Verbindungen, falls

I 0 den Rest <κ Ι bedeutet,

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(b) 11Ö-PGE-Verbindungen, falls (Ri₈) den Rest

bedeutet,

OH |*

(c) 11-Deoxy-PGE-Verbindungen, falls : f\ den Rest

bedeutet, ₀

(d) 11-Deoxy-ii-methylen-PGE-Verbindungen, falls den Rest _Q

bedeutet und CH₂

(e) n-Deoacy-ii-hydroxymethyl-PGE-Yerbindungen, falls ! (Ria) den Rest ₀

tH₂OH bedeutet.

Ferner sind die vorstehend beschriebenen Prostaglandinderivate

(a) PGS-artige Säuren, Ester und Salze, wenn R₁ den Rest -COOR, bedeutet,

(b) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artige Verbindungen, wenn R₁ den Rest -CH₂OH bedeutet,

(c) 2-Decarboxy-2-amino-PGE-artige Verbindungen, wenn R₁ den Rest -CH₂N(Rq)(R₂₈) bedeutet, 0

(d) PGS-artige Amide, wenn R₁ den Rest -C-N(R₉)(R₂₈) bedeutet und

(e) 2-Decarboxy-2-tetrazol-1-yl-PGE-artige Verbindungen, falls R₁ der Rest

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/NH-N

Bedeutet in Formel I Q die Gruppierung

R₈ "oH

daa heißt liegt die C-15-Hydroxylgruppe an der Seitenkette in o( -Konfiguration vor, so ist die Konfiguration am C-15 identisch mit der Konfiguration der natürlich vorkommenden Prostaglandine wie z.B. PGE₁ aus Säugetiergeweben. Die 15-Epimeren ergeben sich aus Formel I, wenn Q

R₈ OH

bedeutet, sie werden gekennzeichnet durch Voranstellung von "15-epi" oder ^M15ß" oder "15R". Bekanntlich hängen die Bezeichnungen "R¹¹ und "S" von den Nachbarsubstituenten ab» vergleiche R.S. Cahn, J. Chem. Ed. 41, 116 (I964).

Ein typisches Beispiel einer Verbindung der Formel I ist die Verbindung

Io

' ° /H₂-C-(CHa)₄-COOCH₃

I I

^C=C

C /\

H OH

die als 6-Keto-PGE.j-Methylester zu bezeichnen ist. Die Verbindung der Formel II fällt unter Formel I, wobei D den Rest

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₂)^-, Q die Gruppierung

H "OH, den Rest COOCH,, R₄ den n-Pentylrest, Ir

(Su

und X trans-CH=CH- darstellen.

Unabhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Ketogruppe und dem endständigen Rest R. werden diese Verbindungen als 6-Keto-Verbindungen betrachtet, unter Bezug auf das C-6 im zu-grunde liegenden PGE₁, dessen formel auf das Prostansäureskelett zurückgeht. Verbindungen mit längeren oder kürzeren Ketten werden in konventioneller Weise durch die Bezeichnungen "hoiao" oder "nor" gekennzeichnet. So bezeichnet man z.B. die Seitenkette

Ii -CH₂-C-C CH₂)₅-COOH

als ⁿ2a-homo-6-keto....ⁿ, während die Seitenkette

Il -CH₂-C-(CHg)₃-COOH

die Bezeichnungⁿ2-nor-6-keto...ⁿ erhält.

Sie erfindungsgemäßen Produkte der Formel I sind äuüeret wirksam in der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindungen für pharmalcolo= gisehe Zwecke. Einige dieser biologischen Reaktionen sind: die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Erniedrigung des systemischen Blut-

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drucks, die Inhibierung der Ilagensekretion und Verminderung unerwünschter gaatrointeetinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren, die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen, die Öffnung der Nasenräume, die Beeinflussung der Portpflanzungsorgane von Säugetieren in Form von Mitteln zur Einleitung der Wehen, Mitteln zum Abort, Zervikaldilatoren, Regulatoren des üstrus und des Menstruationszyklus, die Beschleunigung des Y/achstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren und die Erleichterung der Symptome von sich ausbreitenden Hautkrankheiten.

Aufgrund dieser biologischen Reaktionen sind diese neuen Verbindungen nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Menschen und Säugetieren wie lendwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie bei Laboratoriumstieren, z.B, Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Diese Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-op_werativer Thrombosen, zur beschleunigten Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arterio= ecleroee, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie zur Behandlung anderer klinischer Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperllpid= amie zusammenhängt. Andere Anwendungsgebiete in vivo liegen

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bei der Behandlung geriatriecher Patienten zur Verhütung zerebraler ischämischer Anfälle und bei Langzeitprophylaxe nach Myöcard-Infarkten und Schlaganfällen. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch verabreicht, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in NotSituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Eine in vitro-Anwendung besteht im Zusatz dieser Verbindungen zu Gesamtblut zwecks Lagerung zur Verwendung in Herz/ Lungenmaschinen. Das diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Glieder und Organe zirkuliert werden, z.B. Herz und Hieren, die vor der Transplantation einem Spender entnommen wurden. Sie Verbindungen sind auch brauchbar zur Herstellung von an Blutplättchen angereicherten Konzentraten aus Blut, die zur Behandlung von Thrombocytopenie bei Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie verwendet werden. Bei in vitro-Anwendungen verwendet man Dosen von 0,001-1,0 ug/ml Gesamtblut.

Die Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach

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Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Pur den letzteren Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 iag/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 «g/kg Körpergewicht pro lag gegeben.

Dieee Prostaglandinderivate sind auch brauchbar bei Säugetieren einschließlich Menschen, z.B. bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, wodurch die Bildung von Magen/ Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 iig/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht gegeben, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

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Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthe= taee-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandinderivats zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE-, 13, H-Dihydro-PGE₁ und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert wird· Sie Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 731 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt. Der entzündungshemmende Synthetaee-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in einer bekannten Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen Dosierungsschema und nach einer der bekannten Arten der systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandinderivat wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandineynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kannjauch das Prostaglandinderivat oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginal= suppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-rPS 3 545 439) gegeben werden. Wird

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hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so wird das Prostaglandinderivat ebenfalle rektal gegeben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist hier möglich. Iat der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandinderivat der selbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Doe ie ru ngsf orm.

Das Dosierungsscheme für das Prostaglandinderivat hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ» Alter, Gewicht, Sesehieent und medizinischem Zustand dee Säugetieres, der Art und dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetaee-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin— derivat ab. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointeetinalen Effekte. Diese sind vielmehr häufig in Art und Ausmaß verschieden. Es liegt daher im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt, und die wirksame Kenge des Prostaglandinderivats

zu verschreiben, mit der diese

Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.JDiese Verbindungen sind auch zur Behandlung von Asthma geeignet. Sie eignen sich z.B. zur Verwendung als Bronchiendilatoren od«r Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in ver-

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schiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Supppsitorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis viermal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (leoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon)·

Die Verbindungen werden wirksam an Asthmatiker verabreicht durch orales Inhalieren oder durch Aerosolinhaiierung.

Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit konventionellen Vernebelungsgeräten oder durch Säuerstoff-Aerosolbildung wird der jeweilige Wirkstoff zweckmäßig in verdünnter Lösung zubereitet, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa ein Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Lösung. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Herstellung isotonischer Medien können konventionelle Additive zugesetzt werden, z.B. Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulf it und dergleichen.

Zur Verabreichung einer Doaierungseinheit in Aeroeolform zur Inhalationstherapie wird der Wirkstoff in einem inerten Treibmittel (z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluomethan und Dichlortetrafluorethan) zusammen mit einem co-Lösungsmittel

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wie Ethanol, Aromastoffen und Stabilisatoren suspendiert· Anstelle eines co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol verwenden. Geeignete Vorrichtungen zur Anwendung der Aerosoltherapie sind z.B. in der US-PS 2 868 691 beschrieben.

Die Verbindungen eignen sich auch bei Menschen und Säugetieren zum Abschwellen der Nase, sie werden zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt·

Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung periphe= rer Gefäßkrankheiten beim Menschen. Unter peripheren Gefäßkrankheiten werden Krankheiten von Blutgefäßen außerhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefäße verstanden, z.B. Erfrierungen, ischämische cerebrovasculäre Krankheiten* arthe= riovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangräne, das hepatorenale Syndrom, Ductus Arterioeus, mesenterische Ischämie, Arteritis, Lymphangitis und dergleichen. Dies sind lediglich Beispiele für einige periphere Gefäßkrankheiten. Bei den genannten Krankheitszuständen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie gegeben, wobei intravenöse oder intraarterielle Injektionen bevorzugt werden. Die Mengen liegen im Bereich von 0,01-1,0 ug bei Infusion pro Stunde oder bei Injektion pro lag, das heißt 1-bis 4-mal täglich, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Die Behandlung wird 1- bis 5 Tage fortgesetzt, obgleich drei Tage gewöhnlich zur Sicherstellung einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. Werden systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so

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wird die Menge auf einen V/ert unterhalb der Schwelle gesenkt, bei welcher diese Nebeneffekte auftreten.

Biese Verbindungen eignen sich somit zur Behandlung peripherer Gefäßkrankheiten in den Extrimitäten von Patienten mit Durchblutungsstörungen in den Extrimitäten, wobei diese Behandlung zur Erleichterung von ftuheschmerz und Heilung von Geschwüren führt. Sie periphere η Gefätfkrankheiten beim Menschen und bisher bekannte Methoden zu ihrer Behandlung mit Prostaglandinen sind in der ZA-PS 74/0149» Derwent tfanndoc No. 58,40OV beschrieben» vergleiche auch Elliott, et al., Lancet, 1975» S. UO-142.

Die Verbindungen, die anstelle von Oxytocin brauchbar sind zur Einleitung der Wehen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen und beim Menschen beim oder nahe dem Geburtszeitpunkt oder bei intrauterinem Tod des fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besondere dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reiesen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen sind ferner brauohbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Kenstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind,

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daß die regelmäßige Menstruation aufgehört bat. Zu obigem Zweck wird das Proetaglandinderivat systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Em= bryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindungen während des ersten oder zweiten Drittele der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren fUr gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervi= kalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird das Prostaglandinderivat lokal oder syetemisch verabreicht.

Das Prostaglandinderivat wird beispielsweise oral oder vagi= nal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Bebandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann die Verbindung intramuskulär oder subkutan

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in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand der Patientin oder des Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Zu den Nutztieren gehören Pferde» Rinder» Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung des östrus ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen» und sie ermöglichen es dem Herdenbesitzer» daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Diese Synchronisierung fuhrt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Sas Prostaglandin wird inJi= ziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/ Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten das Pro= staglandinderivat 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer Dreiwochenperiode behandelt, wodurch sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Diese Verbindungen einschließlich der Salze erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere» so daß Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die Verbindungen brauchbar in fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nierengefäßschicht. So sind z.B. diese Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die aus massiven OberflächenVerbrennungen resultieren können, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 »g/kg Körpergewicht»

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oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro föinute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder sub= kutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epider= miezellen und Keratin genannten Verbindungen sind brauchbar bei Menschen und Tieren einschließlich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen eignen sich zur Förderung und Beschleunigung der Heilung von beschädigter Haut, z.B. durch Verbrennungen» Wunden« Abschürfungen und chirurgische.. Eingriffe. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Förderung und Beschleunigung von Haftung und Wachstum von Hauttransplantaten, insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Transplantaten, die hautfreie Flächen durch V/a c hat um nach außen überdecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten.

Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle des gewünschten Zellwachstums und der Keratinbildung verabreicht, zweckmäßig als Aero= sol-Flüssigkeit odeijmikronisierter Pulverspray, in isotonischer wässriger Lösung im Fall feuchter Umschläge, oder als lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, z.B. bei wesentlichem Flüssigkeitsverlust wie im Fall ausgedehnter Verbrennungen oder Hautverluste aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden

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Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vagi= nale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Bei einem feuchten Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von 5 bis 25 cm Fläche verwendet man zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung, die ein bis 500 »g/ml Prostaglandinderivat enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung werden diese Verbindungen zweckmäßig mit Antibiotika, z.B. Gentamyein, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetra= cyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie z.B. Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticosteroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Uethylprednisolon und Fluprednisolon angewandt, wobei diese letzteren Mittel in der Kombination in ihrer bei alleiniger Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt werden.

Diese Prostaglandinderivate sind brauchbar zur Behandlung sich ausbreitender Hautkrankheiten beim Menschen und Haustieren, z.B. von Psoriase, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, juckender Kontaktdermatitis, allergischer Kon= taktdermatitis, Basalzellcarcinom, Schuppenzellcarcinom, lamellarer Ichthyose, epidermolytischer Hyperkeratose, vorτ maligner, durch Sonnenlicht induzierter Keratose, nichtmaligner Keratose, Akne, seborrhoeischer Dermatitis beim Menschen und atopischer Dermatitis und Baude bei Haustieren. Die Verbindungen erleichtern die Symptome dieser Hautkrankheiten: Die Psoriase z.B. ist erleichtert, sobald ein schuppenfreier Peoriase-Schaden merklich an Dicke abgenommen hat oder merklich, jedoch noch unvollständig oder vollständig rein geworden ist.

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Für obige Zwecke werden die Verbindungen topisch in Zubereitungen angewandtt die einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, z.B. als Salben, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays oder Aerosole, wobei topisch anwendbare Grundlagen wie Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole und Alkohole verwendet werden. Die Verbindungen machen als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.^ und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2$ der Zubereitungen aus. Neben einer topischen Verabreichung kann auch eine intradermale, intra- oder periläsionale oder subkutane Injektion mit entsprechend sterilen Salzlösungen erfolgen.

Diese Verbindungen eignen sich auch als Entzündungθhemmer zur Inhibierung chronischer Entzündungen bei Säugetieren einschließlich Schwellungen und anderen unerwünschten Effekten. Die Behandlungsverfahren und Anwendungsmengen entsprechen den in der US-PS 3 885 041 beschriebenen.

Zahlreiche biologische Reaktionen dieser 6-Ketoproetaglandinderivate sind auch von den älteren Proataglandinverbindungen bekannt. Die neuen Derivate sind jedoch überraschenderweise spezifischer hinsichtlich ihrer Wirkkraft zur Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Jedes dieser neuen Derivate ist daher anstelle der bekannten prostaglandinartigen Verbindungen für mindestens einen der vorstehend genannten pharmakologischen Zwecke brauchbar und überraschenderweise für diesen Zweck geeigneter, da es geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als die bekannten Prostaglandine verursacht.

Ferner können die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden, zusätzlich zur üblichen intravenösen, intramuskulären oder subku=

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tanen Injektion oder Infusion» die bei den bekannten Prosta= glandinen angewandt werden. Diese Eigenschaften sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen ermöglichen und die Selbstverabreichung durch den Patienten erlauben.

Die Erfindung betrifft auch verschiedene Verfahren zur Herstellung der 6-Ketoverbindungen der Formel I. Ein Verfahren geht aus von einer Verbindung der Formel

JOH

0 Il

--CH₂-C-CH₂-D-R₁₉

X-C-R₄

III

wobei man

(a) diese Ausgangsverbindung in eine Verbindung der Formel

PH

I ^R22 Γ

Il

-CH₂-C-CH₂-D-R₂₃

X-C-R₄

Qi

überführt,

(b) das Produkt der Stufe (a) oxidiert unter Bildung einer

Verbindung der Formel

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--CH₂-C-CH₂-D-R₂₃

X-C-R,

Ql

(c) da3 Produkt der Stufe (b) in eine Verbindung der Formel

, CH₂-C-CH₂-D-R₁

'X-C-R₄

Il

Q
umwandelt. Die Stufen dieses Verfahrens zeigt Schema A.

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-67-Schema A

( _Rl8 )_ -CH₂-C-CH₂-D-Ri₉

^--^Si-C-R₄ Il Q

(a) 111

-^0H 8

-CH₂-C-CH₂-D-R₂₃ IV

(b)

- -CH₂-C-CH₂-D-R₂₃

X-C-R. Qi

(c)

_ -CH₈-C-CH₂-D-Ri₉

X-C-R. Q

Vl

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Sie Auagangsmaterialien der Formel III sind kein XeIl der Erfindung, sie werden jedoch nachfolgend noch beschrieben werden. Die 6-Ketoverbindungen der Formel III stehen im Gleichgewicht mit und sind daher begleitet von Hemiketalen der Formel

OH

CH₂-D-R₁₉
ie h-CH₂ XX

υπ

0-C-(

X-C-R₄

Il
Q

In Stufe (a) gemäß Schema A wird das Auegangsmaterial der Formel III in die entsprechende Verbindung der Formel IY überführt.

in / Λ

Bedeutet die Schutzgruppe H₂ι Qi» \^2Z/ ^{und ß}23 ^{den Te}" trahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranyxrest, so verwendet man das entsprechende Reagens, das heißt 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran in einem inerten lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Bas Reagens wird in schwachem Überschuß, vorzugsweise in 1,0- bis 1,2-facher theoretischer Menge verwendet. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 20 bis 50⁰C.

I
Entspricht R₂₁ der Formel R₁₄-O-C(R₁C)-CHR₁₆R₁- oder dem 1-Ethoxyethylrest, so besteht das betreffende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Ethylvinyläther, Isopropenylmethyl= äther, Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel R₁^-O-C(R₁₅) =CR.,₆R₁₇, worin R₁₄, R₁₅, R₁₆ und R₁₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder aus einer ungeästtigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung

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wie z.B. "l-Cyclohex-i-yl-methyläther

CH₃O..

oder 5»6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran

vergleiche C.B· Reese et al·» J. Am. Chem. Soc. 89» 3366 (1967). Sie Reaktionsbedingungen sind bei diesem Vinyl» äthern und ungesättigten cyclischen Verbindungen ähnlich wie beim Sihydropyran.

Sie 6-Ketoverbindung der Formel IV» nun mit Schutzgruppen am C-11 und C-15» liegt zusammen mit Hemiketalverbindungen entsprechend der Verbindung XX vor» die nun ebenfalls am C-11 und C-15 blockiert sind. Es ist möglich» daß auch die Hydroxylgruppe am C-6 mit dem Blockierungsmittel reagiert. Ob die C-6-Hydroxylgruppe jedoch blockiert ist» ist für den Erfolg der folgenden Stufe (b) unerheblich. Sämtliche Äther» gruppen au C-6 werden in Gegenwart der in Stufe (b) verwen-' deten Reagentien leicht entfernt. Jedes Hemiketal geht leicht und rasch in die 6-Ketoverbindung IV über und wird in Stufe (b) in die Verbindung V überführt.

In Stufe (b) von Schema A wird die Hydroxylgruppe am Cyclo» pentanring in C-9-Stellung der Verbindung IV zur Oxogruppe oxidiert.

Zu dieser Umwandlung geeignete Oxidationsmittel sind bekannt. Ein brauchbares Reagens für den genannten Zweck ist Jones-Reagens» das heißt angesäuerte Chromsäure» vergleiche J. Chem. Soc. 39 (1946). Man verwendet einen geringen Oberschuß über

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die zur Oxidation der sekundären Hydroxylgruppen am C-9 erforderliche Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Ace= ton. Man sollte Reaktionstemperaturen von höchstens etwa O⁰C verwenden, und bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis -5O⁰C. Ein weiteres für den genannten Zweck geeignetes Reagens ist Collins-Reagens, das heißt Chromtrioxid in Pyridin, vergleiche J.C. Collins et al., Tetrahedron Lett·, 3363 (1968). In diesem Pail eignet sich läethylenchlorid als Verdünnungsmittel, die Reaktionstemperaturen sollten unterhalb 30⁰C liegen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis +30⁰C. Die Oxida= tion verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 20 Minuten beendet.

Beispiele für weitere, zu dieser Umsetzung geeignete Oxida= tionsmittel sind Silbercarbonat auf Celite (Chem. Commun. 1102 (1969)), Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (J. Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953), und Tetrahedron, 18, 1351 (1962)), t-Butylchromat in Pyridin (Biochem. J. 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (J. Am. Chem. Soc. 89, 5505 (1967)) und Gemische aus Dicyclo= hexylcarbodiimid und Dimethylfulfoxid (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965)).

In Stufe (c) von Schema A werden die Schutzgruppen R₂₁ durch saure Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt, wobei man das Produkt der Formel VI erhält. Man arbeitet nach bekannten Methoden. Im Fall von Tetrahydropyranylresten wird z.B. die Verbindung der Formel V mit Methanol/HCl oder mit Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei 40 bis 55⁰C in Berührung gebracht.

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Sodann werden «eitere Verbindungen der Formel I, z.B. phar= makologisch zulässige Salze, gege&enfalls aus den Säuren der Formel VI nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden hergestellt.

In Verbindung mit Schema A sowie anderweitig sind Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich dazu der Fentyl-, Hexyl- und Heptylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich dazu der Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind darüberhinaus der Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentffdecyl-, Hexa= decyl-, Heptadecyl- und Octadecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethyl= cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 3-Pentylcyclopentyl-, S-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Ieopropylcyclohexyl-, 2,2-Di= methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclododecylrest.

Beispiele für Phenylalkylreete mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 2-Phenyl= propyl-, 4-Phenylbutyl- und 3-Phenylbutylrest.

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Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind weiterhin der 2-(1-Naphthylethyl)- und 1-(2-Naphthyl« methyl)-rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dlchlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethyl= phenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-5-methyl= phenylrest.

Beispiele für Alkylenreste CH _mit 1 bis 9 Kohlenetoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette sind der Methylen-, Ethylen-, Trimethylene Tetramethylen- und Penta» methylenreet, und Alkylenreste mit ein oder mehreren Alkyl= substituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen, z.B. die Reste -CH(CH₃)-, -C(CH₅)₂-, -CH(CH₂CH₅)-, -CH₂-GH(CH₅K -CH(CH₅)-CH(CH₅)-, -CH₂-C(CHj)₂-, -CH₂-CH(CH₅)"^-, -CHg-CH₂-CH(CH₂CH₂CH₅)-, -CH(CH₅)-CH(CH₅J-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₅J₂-CH₂-und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Ch(CH₅)-. Beispiele für Alkylenreste C,H₂^ mit ein bis 9 Kohlenstoffatomen, die durch 0, 1 oder 2 FIuοratome substituiert sein können und 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette besitzen,sind die fUr gegebenen Beispiele sowie der Hexamethylene st, ferner Hexamethylenreste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen und Alkylenreste mit 1 oder 2 Pluorsubstituenten an 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. die Reste -CHP-CH₂-,-CHP-CHP-, -CHg-CHg-CH₂-, -CH₂-CH₂-CP(CH₅)-, -CH₂-CH₂-CP₂-CH₂-, -CHP-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CP₂-, -CHP-CHg-CHg-CH -CP₂-CH₂-CH₂-CH₂CH₂-Ch₂-, -CH₂-Ch₂-CH₂-CP₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂CH₂-Cp₂-.

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Beispiele fUr Reste der Formel

(T)s

sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, ni- oder p-)-Ethylphenyl-, (o⁴-, m- oder p-)Propylphenyl-, (o-, in- oder p-)-Butylphenyl-, (o-, m- oder p-)Isobutylphenyl-, (o-, m- oder p-)tert-Butylphenyl-, 2,3-Xylyl-, 2,4-Xylyl-, 2,5-Xylyl-, 2,6-Xylyl-, 3,4-Xylyl-, 2,6-Diethylphenyl-, 2-Ethyl-p-tolyl-, 4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)-tolyl-, 4-Butyl-m-tolyl-, 6-tert-Butyl-m-tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, J-Propyl^-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)J?luorphenyl-, 2-Pluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-?luor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3f4- oder 3t5-)J)ifluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)-Chloro-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Iβopropyl-4-ch3.orpllenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-ChloΓ-3-fluoΓphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, <¥, «, ^-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, (o-, m- oder p-)Mettioxyphenyl-, (ο-, m- oder p-jEthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Bichlor(5- oder 6-)-methoxyphenylreet.

Unter Verbindungen der Formel I fallen auch die pharmakologiech zuläseigen Salze, in denen IU ein Kation bedeutet. FUr die vorstehend beschriebenen Zwecke geeignete pharmakologisch zulässige Salze sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

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Speziell bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetall, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch kationische Formen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethyl= amin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-MethyI= hexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, °<-Phenylethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Di= ethylendiamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine, z.B. Piperain, Morpholin, Pyrroli= din, Piperazin und deren niedrig-alkylsubstituierte Derivate, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrro= lidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methyl= piperidin und dergleichen, fehler wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phe= oylethanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)diethanolamin, Galact= amin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenyl= ephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige qua te märe Ammoniumkationen sind das TetramethylammoniumT, Tetraethyl= ammonium-, Benzyltrimethylamnonium-, Phenyltriethylammoniumion und dergleichen.

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Pharmakologisch zulässige Kationen enthaltende Salze werden aus den Endprodukten der Formel VI in Form der freien Säure, das heißt aus Verbindungen mit R₁g = -COOH,durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen der jeweiligen anorganischen oder organischen Base entsprechend den vorstehenden Kationen und Aminen hergestellt. Diese Umsetzungen können nach verschiedenen bekannten Methoden zur Herstellung von anorganischen» das heißt Metall- oder Ammoniumsalzen, Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen ausgeführt werden. Sie Wahl des Verfahrens hängt zum Teil von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich im allgemeinen, die Säure der Formel VI in die stöchiometrische Menge dee entsprechenden Hydroxids, Carbonats oder Dicarbonats enthaltendem Wasser zu lösen. Mit Natriumhydroxid, Natriumcar= bonat oder Natriumbicarbonat erhält man z.B. eine Lösung des Natriumsalzes. Durch Abdunsten des 7/assers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niedrigen Alkanols oder eines niedrigen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz. Amin- und quaternäre Ammoniumsalze werden ähnlich unter Verwendung entsprechender Lösungsmittel gebildet.

Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formel I für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise Verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Im= plantate zur verlängerten Wirkung.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. In diesem Fall empfiehlt es sich wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit, daß R, in der

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Verbindung der Formel I aus Wasserstoff oder einem pharmakologisch zulässigen Kation besteht. Zur subkutanen oder intra= muskulären Injektion «erden sterile Lösungen oder Suspension nen der Säure, des Salzes oder Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder eublingualen Verabreichung werden Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern gebraucht· Zur rektalen oder vagi= nalen Verabreichung werden Suppoeitorien in üblicher Weise hergestellt. Für Gewebeimplantate verwendet man eine ste= rile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Aus den betreffenden Säuren der Formel I können verschiedene Ester der Formel I im Rahmen von R, nach bekannten Methoden hergestellt werden. So werden z.B. die Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkylester durch Umsetzung der Säuren mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff gebildet. Bei Verwendung von Diazomethan entstehen beispielsweise die Methylester. Analog werden mit Diazoethan, Diazobutan, 1-Diazo-2-ethyl= hexan, Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan die Ethyl-« Butyl-, 2-Ethylhexyl-, Cyclohexyl- bezw. Benzylester gebildet. Die Methyl- oder Ethyleeter werden bevorzugt.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffβ in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt· Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch ChroBatographieren. Der Kontakt zwischen Säu-

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re und Siazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur Durchführung der gewunechten Veresterung dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekül-Veränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe in den neuen Verbindungen der Formel I besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, das dann mit einem Alkyliodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Iodide sind Methyliodid, Ethyliodid, Butyliodid, Isobutyliodid, tert-Butyliodid, Cyclopropyliodid, Cyclopentyliodid, Benzyliodid, Phenethyliodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. durch Lösen der Säure in kaltem verdünntem wässriges: Ammoniak, Abdunsten von überschüssigem Ammoniak bei vermindertem Druck und Zusatz der stöchiometriechen Menge Silbernitrat·

Die Phenyl- und substituierten Phenylester von Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man die Säure zwecks Schutz der Hydroxylgruppen eilyliert, beispielsweise unter Ersatz jeder Hydroxylgruppe durch den Rest -0-Si-(CH,),. Dabei kann auoh die Carboxylgruppe in den Rest -COO-Si-(CH₃), umgewandelt werden« Bine kurze Behandlung der eilylierten Verbindung mit Wasser verwandelt den Rest -COO-Si-(CH,)^ zurück in die Carboxylgruppe. Derartige Silylierungsverfahren sind bekannt* Die Behandlung der silylierten Verbindung mit Oxalylchlorid führt zum Säurechlorid, das mit Phenol oder dem entsprechend substituierten Phenol umgesetzt wird unter Bildung eines silylierten Phenyl- oder substituierten Phenyl= esters. Sodann werden die Silylgruppen, z.B. die Gruppen

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-0-Si-(CH₅),,durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure in Hydroxylgruppen rückverwandelt. Verfahren zur Ausführung dieser Stufen sind bekannt.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylester ist das Verfahren der US-P3 3 890 372, gemäß welchem man ein gemischtes Anhydrid mit dem entsprechenden Phenol oder Naphthol umsetzt. Das Anhydrid wird aus der Säure mit Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins gebildet.

Ptienacylester werden aus der Säure unter Verwendung eines Phenacylbromids, z.B. p-Phenylphenacylbromid, in Gegenwart eines tertiären Amins hergestellt, vergleiche US-PS 3 984 454t DOS 2 535 693 und Derwent Parmdoc No. 16828X.

Verbindungen, in denen H₁ einen der Reste

¹ 0

-CH₂-N(Bg)(R₂₈) oder -C-N(R₉

bedeutet, werden zweckmäßig aus den Produkten der formel VI, die Säuren sind, das heißt worin R₁ -COOH bedeutet, hergestellt. Die Stufenfolge wird nachstehend unter dem Stichwort "2-Decarboxy-2-amino-PGi^l-Verbindungen" beschrieben. Beispielsweise wird die Säure in ein gemischtes Anhydrid und dann ein Aaid überführt. Die Carboxyl-Reduktion des Amids liefert das Amin. Weiterhin kann man das gemischte Anhydrid in das Azid umwandeln, dieses in ein Urethan, aus welchem die substituierten primären oder sekundären Amine nach bekannten Methoden leicht herstellbar sind.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die niederen Alkanoate, das heißt Ester von Alkancarbonsäuren mit

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1 bis 8 Kohlenetoffatomen. Beispiele für derartige Alkancar= bonaäuren Bind die Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octan» säure und deren isomere Formen·

Die auf vorstehend beschriebene Weise hergestellten Verbindungen der Formel VI werden in niedere Alkanoate überführt durch Umsetzung mit einem Carboxyacylierungamittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heißt einer Säure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen· Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Acetanhydrid das entsprechende Diace= tat. Mit Propioneäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid werden die entsprechenden Carboxyacylate gebildet.

Die Garboxyacylierung erfolgt zweckmäßig, indem man Hydroxyl= verbindung und Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder !triethylamin, vermischt. Man verwendet einen wesentlichen Überschuß an Anhydrid, vorzugsweise etwe 10 bis etwa 1000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel·' Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Dioxan, kann zugesetzt werden· Vorzugsweise verwendet man ausreichende Mengen des tertiären Amine zur Neutralisierung der bei der Reaktion gebildeten Carbonsäure und allfälliger freier Carboxylgruppen in der Hydroxylverbindung.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C ausgeführt. Sie Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur und der Art des Anhydride ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin benötigt man bei 25⁰C eine Reaktionszeit von 12 bis 24 Stunden.

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Dae carboxyacylierte Produkt wird nach konventionellen Ver fahren aus dem Reaktionsgemiach isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diethylether extrahiert. Das Carboxyacy» lat wird durch Eindunsten aus dem Diethylether-extrakt gewonnen. Es wird in konventioneller V/eise gereinigt, zweckmässig durch Chromatographieren.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der 6-Ketoverbindungen der Formel 1 besteht darin, daß man einen Halogenäther der Formel

VII

(a) in eine Verbindung der Formel

H R37

-O-C-CH-D-R

--CH₂

23

Vl Il

überführt

(b) das Produkt der Stufe (a) dehydrohalogeniert und hydroly« siert unter Bildung einer Verbindung der Formel

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.OH O

Il

-CH₂-C-CH₂-D-R₂₃ IV

X-C-R,

Qi (c) das Produkt der Stufe (b) zu einer Verbindung der Formel

0 Il

-CH₂-C-CH₂-D-R₂₃

oxidiert und

(d) das Produkt der Stufe (c) hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Poimel

-CH₂-C-CH₂-D-R₁S Vl

Aus den Säuren der Formel VI können Salze im Rahmen von Formel I hergestellt werden.

Die Stufen dieses Verfahrens sind in Schema B dargestellt. Die Ausgangsmaterialien der Formel VII stellen keinen Gegenstand der Erfindung dar, werden jedoch nachstehend beschrieben.

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Schema B

H R₃₇ „O-C-CH-D-R19

- -CH₂ X-C-R₄

(d)

R

-0-C-CH-D-R₂₃

I --CH₂

X-C-R₄

(e)

,0H

--CH₂-C-CH₂-D-R₂₃

X-C-R₄ Qi

VII

VII I IV

--CH₂-C-CH₂-D-R₂₃

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Schema B (Fortsetzung)

(g)

ο Il

1--CH₂-C-CH₂-D-RiS Q

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Ια der ersten Stufe (d) von Schema fl wird das Ausgangsmaterial der Formel VI zur betreffenden Verbindungfder Formel VIII umgesetzt. Die Schutzgruppen H₂₁ in Q¹, l^ß22y ^{uad ß}23 können gleich oder verschieden sein von den Scntrfzgruppen E₂₁ gemäß Schema A. Einzelheiten bezüglich dieser Heagentien und Verfahren wurden bereits in Verbindung mit Stufe (a) von Schema A beschrieben.

In Stufe (e) von Schema B wird die Halogenverbindung der Formel VIII dehydrohalogeniert und hydrolysiert unter Bildung der 6-Keto-PGF-artigen Verbindung IV. Gemäß einem Verfahren wird die Halogenverbindung VIII mit Silbercarbonat und Perchlorsäure in einem organischen Medium wie Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Reaktion wird dünnsehichtenchromatographiscb, verfolgt und ist bei etwa 25⁰C gewöhnlich nach 15 bis 24 Stunden beendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Ausschluß von Licht.

Gemäß einem weiteren Verfahren wird die Halogenverbindung VIII mit einem bekannten Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, siehe z.B. Fieser und Fieser "Reagents for Organic Synthesis"» S. 1308, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Für diesen Zweck geeignet sind tertiäre Amine, vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo/?.3.07nonen-5- ("DBN), 1,4-Diazabicyclo-/2.2.27octan ("DABCO") und 1,S-Diazabicyclc/S^.O/undecen-S ("DBU").

Die Umsetzung wird in einem inerten Medium wie z.B. Dimethyl* formamid ausgeführt und diinnschichtenchromatisch verfolgt anhand des Verschwindens des Auegangsmaterials· Die Reaktion läuft bei 25⁰C ab und kann bei 40 bis 50⁰C beschleunigt werden. Man erhält als Zwischenprodukt einen Enoläther, der vor-

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zugaweise durch Auswaschen des Amins gereinigt und dann mit verdünnter wässriger Säure, vorzugsweise Essigsäure behandelt wird, bis man (gemäß Dünnschichtenchromatogramm) die stärker polare Verbindung der formel IV erhält.

Die 6-Ketoverbindungen der formel IV stehen im Gleichgewicht mit und sind daher begleitet von Hemiketalen der formel

OH ^!

x^-~\ ß-C-CH₂-D-R₂₃ j

( R₂₂ V-CH₂ XXI

^ S-C-R₄ '

Il Qi

Derartige Hemiketale gehen bei der Oxidation rasch in die 6-Ketoverbindungen IV über und werden in Stufe (f) zu den Verbindungen V umgesetzt.

In den folgenden Stufen (f) und Cg) wird obiges Produkt zunächst zur Verbindung V oxidiert und schließlich zum Produkt VI hydrolysiert. Sie für diese Stufen erforderlichen Reagentien und Reaktionsbedingungen wurden in Verbindung mit Schema A, Stufe (b) und (c) bereite beschrieben.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 6-Keto-13»14-didehydro-PGE-artigen Verbindungen der formel

o !

CH₂-C-CH₂-D₁-R₁₃

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das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

/OH

R_T J-CH₂-CH=CH-D₁-R₁₉ ^XC-R₂₆

Il

(a) einer selektiven Halogenierung und selektiven Monodehy= drohalogenierung unterwirft unter Bildung einer 5,6,14-Trihalogenverbindung der Formel

Rj

Rt j--CH₂-CH ,,Ras

-CH-D₁-R₁.

Xl I

C=C

^C-R₂e

Il O

(b) das Produkt der Stufe (a) reduziert zu einer Verbindung der Formel

.0H

R₇ /-CH₂-CH—CH-D₁-R

XIII

as

Il Q₂

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(c) das Produkt der Stufe (b) selektiv deaalogeniert unter Bildung einer Verbindung der Formel

Rt 1--CH₂-CH=CH-Di-Ri₉

.c=c:

XIV

-C-R₂₆ Q₂

(d) diese Verbindung halogeniert und cyolisiert unter Bil dung einer Verbindung der formel

H R₃₇ I

P-C-CH-Di-Ri₉

I R₇ j- -CH,

XV

,R29

(e) das Produkt der Stufe (d) in eine	R3T -CH-Di-R23	Verbindung der Formel	*
H ι	2
H/C<	• R29 «C.R.. Q3	XVI

überführt _t

(f) das Produkt der Stufe (e) zu einer Verbindung der Formel

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-C-CH₂-D₁-

₂₃

XVI

umsetzt,

^^δ^ das Produkt der Stufe (f) oxidiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

- -CH₂-C-CH₂-D₁-R₂₃

XVMI

(h) das Produkt der Stufe (g) hydrolysiert unter Ersatz der Schutzgruppen R₂-J durch Wasserstoff und Bildung einer 6-Keto-13,14-didehydro-PGE-artigen Verbindung der Formel X. Das folgende Schema C zeigt die Stufen dieses Verfahrene.

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-89-Schema C

OH

CH₂-CH=CH-D₁-R₁₉

H C-R26

(h)

Xl

r^r r r

( Rr Υ -CH₂-CH CH-D₁-R

-/R₂9

H C"R₂e

Il O

OH

(i)

aR29 Ra9

-CH₂-CH CH-D₁-R₁₉

/R29

^C-R₂₆ II Qa

(j) XM XMl

-CH₂-CH=CH-D₁-R₁₉ /Ras

C=C

Qa XIV

8098Β7(*ΰ632

Scbema ü (Fortsetzung) j (k)

H R37

^0-C-CH-D₁-R

' / --CH₂

19

C=C

R29

C-R₂e

Ιο,

H R

O-C-C-H-

23

OH

(m) O

Il

-C-CH₂-I

-R

23

C=C-C-R_2e

Q₃

xv

XVl XVII

Il

— - -CH2 ~C-CH2 ~Di"R23

C^C-C-R₂₆

809ÜB27/Q632

(o) XVI Il

Scheaa C ^vFortsetzung)

(ο)

C-C-C-R₂₀ Il

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Die Ausgangsmaterialien der Formel XI sind 15-Oxo-PGF-artige Verbindungen, die bekannt oder nach bekannten oder vorliegend beschriebenen Verfahren herstellbar ftina, siehe z.B. die US-PS 3 728 332. Es ist unerheblich, ob man die 5,6-cis- oder 5,6-trans-Verbindungen verwendet, da die einen wie die anderen das gewünschte Produkt der Formel X ergeben.

In der ersten Stufe (h) von Schema C wird die Trihalogenverbindung XII hergestellt, z.B. durch Umsetzung der Verbindung XI mit Pyridiniumhydrobsremid-perbromid in Pyridin. Auch andere Halogenierungsmittel sind brauchbar, z.B. N-Brom- oder N-Chlor-succinimid. Ferner kann man andere tertiäre Amine bei der selektiven Monodehydrohalogenierung einsetzen.

In Stufe (i) wird durch Reduktion der Verbindung XII die Verbindung XIII als Gemisch aus o(- und ß-Hydroxy-Iaomeren erhalten. Zu dieser Reduktion verwendet man eines der bekannten Reduktionsmittel für Keto-Carbonylgruppen, die weder Esternoch Säuregruppen oder Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele hierfür sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium (tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhjcdride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Zur Herstellung der bevorzugten Prostaglandinderivate mit natürlicher Konfiguration wird die of-Form der Verbindung XIII vom ß-Iso« meren durch Silikagelchromatographie in an sich bekannter Weise getrennt.

In Stufe ($) werden die C-5- und C-6-Halogenatome durch selektive Dehalogenierung entfernt, z.B. durch Kontakt mit Zink in rilethanolischer Ammoniumchloridlösung, wobei man die Mono= halogenverbindung der Formel XIV erhält. Andere Monohalogen-

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verbindungen der Formel XIV sind bekannt, siehe z.B. die US-PS 4 029 681.

In Stufe (k) wird die Verbindung XIV halogeniert und cyclisiert, wobei man den Halogenäther der formel XV erhält. Für diese Reaktion stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Im Fall der iodverbindungen kann man ein wässriges System verwenden, das Iod, Kaliumiodid und ein Alkalicarbonat- oder-Bicarbonat enthält, oder ein organisches Lösungsmittelsystem wie Methy= lenchlorid, das Iod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate enthält. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen unterhalb 25°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 5°C während 10 bis 20 Stunden. Dann wird die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat beendet und die Verbindung XV wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Im Fall der Bromverbindungen kann man N-Bromsuccin= imid oder N-Bromacetamid verwenden, vergl. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, S. 74 und 78, Bd. IV, S. 51, John Wiley and Sons, Inc., N.Y. Für die Chlorverbindung stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, z.B, der Austausch von Brom durch Chlor mit dem Silbersalz der Chlors difluoressigsäure, vergleiche I.T. Harrison et al·, Compendium QfiOrganioiSynthetic Methods, S. 346, 1971, Wiley Interscience, N.Y.

Die Halogenverbindungen der Formel XV werden als zwei Isomere erhalten, wobei eines in kleinerer und da's andere in größerer

Menge anfällt und die Isomeren sich in ihrer chromgfcographi-

ren achen Mobilität unterscheiden. Diese C-5- und C-6—Isome-kön nen durch Silikagel-chromatographie getrennt werden, gewöhnlich werden sie jedoch nicht getrennt, da beide zu den gewünschten Verbindungen der Formeln XVII, XVIII und X führen.

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In Stufe (1) wird die Verbindung XVI auf bekannte oder vorliegend beschriebene Weise gebildet, indem man Wasserstoffatome der freien Hydroxylgruppen in Q₂» R₁Q und /κ» Λ durch Schutzgruppen Rp-j ersetzt. V.^/

In Stufe (m) wird die Verbindung der Formel XVI mit einem JDehydrohalogenierungsmittel behandelt, vorzugsweise mit Kaliumt-butylatjwobei man die 6-Keto-PGF-artige Verbindung XVII erhält.

Die restlichen Stufen (n) und (o) stimmen mit den entsprechenden Stufen von Schema A überein. In Stufe (n) wird die Verbindung XVII wie in Stufe (b) von Schema A oxidiert. In Stufe (o) wird die Verbindung XVIII hydrolysiert unter Entfernung der Schutzgruppen, siehe Stufe (c) von Schema A.

Schema D zeigt eine Herstellung von 6-Keto-PGF^ -artigen Ausgangsmaterialien III für Schema A und Halogenäther-Auegang smaterialien VII für Schema B.

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-95-Sc heaa D

,OH --CH₂-CH=CH-D-R₁₉

XIX

j (P)

,0-C-CH-D-R₁S --CH₂

x-c-_R4

(q) VII

.0H

Il

--CH₂-C-CH₂-D-Rj₉

X-C-R₄ Il Q

Il I

OH

^0-C-CH₂-D-R₁₈

/ --CH₂

X-C-R₄ Il Q

XX

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Die Auagangsmaterialien der formel XIX von Schema D sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Beschrieben sind z.B. PG?_2c< in der U3-PS 3 706 789; 15-Methyl- und 15-Ethyl-PGP_2oi in der Uä-PS 3 728 382; 16,16-Dimethyl-PGP₂^ in der US-P3- 3 903 131; 16,16-DifIuOr-PGP₂^-Verbindungen in den US-PSS 3 962 293 und 3 969 380; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_2O( in Derwent Faradoc No. 73279U; 17-Phenyl-i8,19,20-trinor-PGP_2oiin Derwent Farmdoc No. 31279T; T1-DeOXy-PGF₂^ in Derwent Farmdoc No. 10695V; 2a,2b-Dihomo-PGP_2o( in Derwent Farmdoc No. 61412S und US-PSS 3 852 316 und 3 974 159; 3-0xd-PGF_2C( in der US-PS 3 923 861; 3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2O( in der US-PS 3 931 289; substituierte Phenacylester in Derwent Farmdoc No. 16828X; substituierte Phenylester in der US-PS 3 890 372; C-1 -Alkohole* d.h. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen, in der US-PS 3 636 120; C-2-Tetrazolylderivate in der US-PS 3 932 389; 42-PGFg^ in Derwent Farmdoc No. 46497W und DOS 2 460 285; 5,6-trän8-PGF₂ in der US-PS 3 759 978; 2,2-Dimethyl-PGF_2O^-Analoga in Derwent Farmdoc No. 59O33T und DOS 2209 039; 11B-PGF₂^ -Verbindungen in der US-PS 3 890 371; 11-DeOXy-PGF₂₀, in Derwent Farmdoc No. 10695V; 11-Deoxy-11-hydroxymethyl-PGF_2;5,in de a US-PSS 3 931 und 3 950 363; le-Methylen-PGFg^ in Derwent Farmdoc No. 19594W und DOS 2 440 919; 17,18-Didehydro-PGF₂^-Verbindungen in der US-PS 3 920 726; 3~(oder 4-)0xa-17,i8-didehydro-PGF_2<v-Verbindungen in der US-PS 3 920 723; 15-Oxo-PGFg^ in der US-PS 3 728 382; 15-Deoxy-PGF_2Ciin Derwent Parmdoo No. 9239W; 13,14-cis-Verbindungen in der US-PS 3 932 479; ii-Deoxy-15-deoxy-PGF₂₀₍in Derwent Farmdoc No. 5694U; <*) -hoxno-PGFg^ -Verbindungen in Derwent Farmdoc No. 4728W und 2,2-Difluor-PGJ?_2ai -Verbindungen in Derwent Farmdoc No. 67438H.

Bezüglich der 2-Decarboxy-2-amino-PGF_2O^-Verbindungen wird auf den entsprechenden Absatz vorliegender Beschreibung verwiesen.

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In Stufe (ρ) von Schema D wird das Ausgangsina te rial XIX halogeniert und cyclisiert, wobei man die Halogenverbindungen der Formel VII erhält. Man verwendet für diesen Zweck eine der Halogenierungsmethoden, die vorstehend in Verbindung mit Stufe (k) von Schema C beschrieben wurden. Auch hier ist es unerheblich, ob man 5,6-cis- oder 5,6-trans-Verbindungen der Formel XIX einsetzt oder welches Isomer der Halogenverbindungen VII man verwendet.

In Stufe (q) von Schema D wird die Halogenverbindung durch Dehydrohalogenierung und Hydrolyse in ein Gemisch aus Verbindungen III und XX Überführt, siehe z.B. die Methoden von Schema B, Stufe (e).

Schema £ zeigt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen der Formel

-CH₂-C-(CHa)₂-(CH₂)_f-C(R₂)₂-CH₂OH

X-C-R₄ XXV

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Schena E

--CH₂

X-C-R₄ Il Qi

XXI I

OH

- -CH₂-C-C=C-(CH₂)_f-C(R₂)₂-CH₂OH

XXM I

X-C-R₄

Il Qi

(s)

- -CH₂-C-C=C-(CH₂)f-C(R₂)₂-CH₂OH ^X-C-R₄ XXIV

(t)

--CH₂-C-(CH₂)₂-(CH₂)f-C(R₂J₂-CH₂OH

XXV X-C-R₄

Il 0

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Die Ausgangsmaterialien XXII von Schema E sind bekannte oder nach bekannten Methoden leicht herstellbare Lactone. Bedeutet /rTN den Heat

OTHP

(THP β Tetrahydropyran-2-yl)

und R. , n-Pentyl, vergl. Corey et al., J* Am. Ghem. Soc. 92, 397 (1970). Bedeutet R₄ den Rest

C-

worin R₅ und Rg Methyl oder Ethyl darstellen, vergleiche die US-PS 3 954 833. Bedeuten R₅ und R_ß Fluor, vergleiche US-PS 3 962 293. Bedeutet Q₁ die Gruppierung

CH₃ ^N

vergl. US-PSS 3 864 387 und 3 931 279. Bedeutet UUg) den Rest

so erhält man diese 11fi-Lactone durch Isomerisieren eines entsprechenden Lactone mit 11<y-Konfiguration, gegebenenfalls unter geeigneter Blockierung am C-15, wobei man bekannte Methoden anwendet, z.B. Über das 11-rliesylat oder 11-Tosylat geht.

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BedeutetlB,, ) den Rest

und B. einen Alkylrest, so vergleiche die US-PS 5 931 279 und Derwent Farmdoc Abstract No. 10695V. Ist B. phenylsub stituiert, vergleiche US-PS 3 931 279-

Bedeutet (B₇^ ) den Best

CH2OR21 '

8. IX)S 2 437 622 und Derwent Farmdoc No. 127UW. Beispielsweise wird in einer Verbindung der Formel

XXVI

COOH

die Carboxylgruppe mit Diboran zur -CHgOH-Gruppe reduziert, die dann mit einem geeigneten Blockierungsmittel umgesetzt wird.

In Stufe (r) von Schema E wird das Ausgangsmaterial der Formel XXII mit einer Alkinyllithiumverbindung der Formel

Li-CSC-(CH₂)_f-C(B₂)₂-CH₂-0-Sl(CH₅)₃ XXVII

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kondensiert, vergleiche CH. Lin et al. Synthetic Conm. 6, 503 (1976) und Lin, J. Org. Ghem. 41, 4045 (1976). Die Li= thiumverbindung wird zweckmäßig in situ aus dem silylierten Alkin durch Umsetzung mit Methyl- oder Butyllithium in einem Äther wie Diethyläther oder Tetrahydrofuran gebildet· Beim Aufarbeiten des Produkts werden die Silylgruppen leicht entfernt, wobei man die Verbindung XXIlI erhält.

In Stufe (β) wird die Verbindung XXII am C-9 oxidiert, vorzugsweise mit Jones-Reagens. In dieser Stufe wird auch ein Teil der C-1-alkoholischen Gruppen zu Carbonsäuregruppen oxidiert. Diese werden dann alt Diazomethan methyliert, um die Entfernung des Nebenprodukts durch Chromatographieren zu erleichtern. Schutzgruppen E₂₁ werden in konventioneller Weise durch Wasserstoff ersetzt, z.B. durch mild-sauere Hy= drolyse im Pail der Tetrahydropyranylreete, wobei man die Verbindung XXIV erhält.

In Stufe (t) wird die Verbindung XXIV zur Verbindung XXV reduziert, ohne daß allfällig vorhandene ^3""⁰I₄" oder C₁₇-C|o-Ethylenbindungen reduziert werden. Geeignet ist eine katalytische Hydrierung, z.B. über Palladium auf Barium= sulfat.

Schema P zeigt ein Verfahren zur Herstellung von 6,15-Diketoverbindungen der Formel

Ii
CH₂-C-CH₂-D-COOH

XXXV

809827/0632

OH

Schema P

- -CH₂-C-CH₂-D-COOR₂₀

X-C-R₄ Q

XXVUI

OH

^0-C-CH₂-D-COOR₂₀

— ~CH₂

X-C-R₄

II Q

XXlX

(u)

.0H

Il

-CH₂-C-CH₂-D-COOR₂₀

X-C-R₄

Il Qi

XXX

(v)

OH

o-c-c

CH₂-D-COOR₂₀

"CH₂

X-C-K,

Ql

XXXI

.OH

Il

CH₂ -C -CH₂ -D -COOH

X-C-R₄ Il
Qi

XXXI I

OH

^0-C-CH₂-D-COOH

- -CH₂

X-C-R₄ Il
Qi

XXXIIl

(w)

Il

j CH₂-C-CH₂-D-COOH

XXXIV

809827^0631

X-C-R. O

Schema P (Fortsetzung)

Cx)

tt

-CH₂-C-CH^-D-COOH XXXV

809827/0632

Das Auegangsmaterial ist ein Gleichgewichtsgemisch aus 6-KCtO-PGF₁ ^- -artigen Verbindungen der Formel XXVIII und Hemi= ketaIverbindungen der Formel XXIX, vergleiche z.B. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 99t 4182 (1977).

In Stufe (u) werden die Schutzgruppen R₂₁ eingeführt, wobei man die vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden anwendet. Bei Verwendung von beispielsweise Sihydropyran besteht das Hauptprodukt aus dem bis-Tetrahydropvranyläther.

In Stufe (v) wird durch Verseifen der Carbonsäureestergruppen und Ansäuern die freie Säure gebildet.

In Stufe (w) wird die blockierte 6-Keto-PGF.j -Verbindung XXXII oxidiert, z.B. mit Jones-Reagens, wobei man die 6,15-Diketo-PGE.,-Verbindung XXXIV erhält.

Schließlich werden in Stufe Ox) die Schutzgruppen in konventioneller Weise entfernt, wobei man das Produkt der Formel XXXV gewinnt.

Schema G zeigt die Stufen eines bevorzugten Verfahrens zur Herstellung von Amiden der Formel

O O ii Il - -CH₂-C-CH₂-D-C-N(Re)(R₂₈)

X-Jj-R₄ XL

Sie Auegangsmaterialien der Formel XXXVI.sind 5-Halogencar=

benema

bonsäuren, die unter die Formel ¥11 von/B fallen·

809827/0632

2753386

Schema G

,0-C-CH-D-C-OH -CH₂

X-C-R₄

(y)

H R₃₇ 0

,0-C-CH-D-C-N(R₉)(RSe) -CH₂

X-C-R₄ ti Qi

.0H

U) XXXVI XXXVII

Il H

-CH₂-C-CH₂-D-C-N(Re)(R₂₈)

X-C-R. Qt

XXXVl

(aa)

O 0

Il Il

-CH₂-C-CH₂-D-C-N(R₉)(R₂₈)

X-C-R. Q»

XXXlX

(bb)

809827/0632

Schema G (Fortsetzung)

j (bb)

ο ο

Il Il

--CH₂-C-CH₂-D-C-N(R₉)(R₂₈)

A "C "K4

II Q

XL

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In Stufe (y) wird die Halogencarbonsäure XXXVI in das Amid XXXVII Überführt, z.B. über ein gemischtes Anhydrid. Zu diesem Zweck wird die Verbindung XXXYI mit Chlorameisensäure= isobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins wie ΪriethyI= amin und dann mit einem Amin der Formel HN(Rq)(RpQ) behandelt.

In Stufe Cz) wird das Halogenamid XXXVII dann dehydrohalogeniert und hydrolysiert, wobei man die Verbindung XXXVIII erhält. Geeignet für diesen Zweck sind Silbercarbonat und Perchlorsäure.

In Stufe (aa) wird die 6-Keto-PGF., ^ -artige Verbindung XXXVIII mit geeigneten Schutzgruppen am C-11 und C-15 nach bekannten methoden zur PGE..-artigen Verbindung oxidiert, z.B. mit Jones= Reagens bei etwa -15 bis -20⁰C. Schließlich werden in Stufe (bb) die Schutzgruppen entfernt, wobei man die Verbindung XL erhält.

Zwar sind in den Schemata die Formeln mit einer speziellen Konfiguration für die jeweiligen Reaktionsteilnehmer und Produkte gezeichnet, doch beziehen sich die Verfahrensstufen nicht nur auf dieses und das andere optisch aktive Isomer, sondern auch auf Gemische einschließlich razemiecher Gemische oder von Gemischen enantiomerer Formen.

Werden optisch aktive Produkte angestrebt, bo verwendet man optisch aktive Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte. Werden razemische Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte verwendet, so können die Produkte nach bekannten Methoden der Prostaglandinsynthesen getrennt v/erden.

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Die In jeder Reaktionsatufe gebildeten Produkte sind häufig Gemische und können, wie dem Fachmann geläufig, als solche in der nächsten Stufe eingesetzt oder vor der Weiterverarbeitung durch konventionelle Methoden der Fraktionierung, Säulenchromatographie, Flüasigkeita/Flüsaigkeits-Extraktion und dergleichen gereinigt werden.

Verbindungen der Formel I können nach

einander überführt werden. Bedeutet (R

\ i

annten Metboden inden Heat

OH so kann man die entsprechende Verbindung"der Formel I in eine andere Verbindung I ^ife*rfuhren, worin (R₁O ) einen anderen Ring im Rahmen von (R-ia darstellt, z.ffr^in eine 11-Deoxyverbindung, wobei bekannte oder vorliegend beschriebene Me= thoden angewandt werden. Eine Verbindung mit

OH

wird in eine Verbindung mit

durch saure Dehydratisierung umgewandelt. Eine Verbindung» in welcher die C₁^-C₁.-Gruppe X aus dem Rest trane-OH=CH-besteht, wird nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung umgewandelt, in welcher die 0..,-C. .-Gruppe aus einem

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-109- 2753386

der Reste CiS-CH=CH-, -C=U- oder -CH₂CH₂ besteht. Beispielsweise erhält man den Heat -Csc- durch selektive Bromierung und Dehydrobromierung. Eine Verbindung mit dem Rest -COOR, als Cg-Substituent, ζ·Ά· ein Methylester, wird nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung mit einem anderen Cp-Substituenten im Rahmen von R₁ überführt, z.B. in eine Verbindung mit dem Rest -CH₂OH oder

0 i

II !

-C-N(R₉)(R₂₈). i

Verbindungen der Formel V (Schema A), JCVIII (Schema C), XXIV (Schema S), XXXIV (Schema F) und XXXIX (Schema G) mit Schultzgruppen sind nützliche Zwischenprodukte für die versohledenen Verfahren zur Herstellung anderer nützlicher Verbindungen, die vorliegend beschrieben werden oder bekannt sind.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination von Selektivität der biologischen Reaktion, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Formel I bevorzugt. So bedeutet beispielsweise vorzugsweise Q die Gruppierung

worin Rg vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl ist. Bedeutet Q

Re OH so ist Β» vorzugsweise die Methylgruppe.

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Eine weitere Bevorzugung betrifft R.., insofern, als R, in -COOH, vorzugsweise entweder Wasserstoff oder einen Alkyl= rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Salz eines pharmakologisch zulässigen Kations bedeutet. Bedeutet R-, einen Alkylrest, so besitzt dieser vorzugsweise! 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere bevorzugt der llethyl- oder Ethylrest.

Wegen verbesserter Stabilität bei längerer Lagerung ist in den Verbindungen der Formel I R, von -COOR₅ vorzugsweise ein amidosubetituierter Phenyl- oder Phenacylrest.

Bei oraler Verabreichung von Verbindungen der Formel I bedeutet R₁ vorzugsweise einen Rest

-C-N(R₉)(R₂₈).

wobei besonders bevorzugt mindestens einer der Reste Rpg Wasserstoff bedeutet.

so ist

Bei den Variationen von D bedeutet d vorzugsweise die Zahl 2, 5 oder 4 und insbesondere 2. Bedeuten beide Reste Rp fluor, in Q vorzugsweise der Idethylrest, oder R. bedeutet CH₃

-C-(CHa)₃-CH₃ CH₃

-CH₂-O

-(CH₂J₂

oder

809827/0632

bedeutet vorzugsweise

oder

Bedeutet R. in den Verbindungen der formel I einen Rest

f. Re !

so ist CH₂. vorzugsweise ein Alkylenrest mit 2, 3 oder 4 Kobienetoffatomen und insbesondere der Xrimethylenrest. Ferner sind vorzugsweise Rc und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluor. Bedeuten Rc und Rg keinen Wasserstoff, so sind vorzugsweise beide Reste R₅ und Rg Methyl oder fluor. R- bedeutet besonders bevorzugt den n-Pentyl-, 1,1-Dimethylpentyl- oder 1,1-Difluorpentylreet.

Bedeutet R* in den Verbindungen der Formel I den Rest

so stellt s vorzugsweise die Zahl O oder 1 dar. Bedeutet s nicht die Zahl O, so stellt T vorzugsweise die Methylgruppe, Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest oder Methoxyrest in meta- oder para-Stellung dar. Bedeutet Z die Oxagruppe, so

c und Rg,

die gleich oder verschieden sein können,

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vorzugsweise Wasserstoff, Methyl- oder Ethylreste. Wenn H₅ und Rg keinen Wasserstoff darstellen, so bestehen diese Reste vorzugsweise beide aus ifiethylgruppen. Bedeutet Z den Best C .Hp..» so handelt es sich vorzugsweise um eine Valenz bindung, die Methylen- oder Ethylengruppe. Vorzugsweise ist

R. der Rest

-CH₂-0

-C₂H

oder

Schema H zeigt ein Verfahren, wonach EGi^tx " oder 11-Deoxy-PGF₂₃J -artige freie Säuren der Formel CI in verschiedene 2-Decarboxy-2-aminometh\/.l- oder 2-Decarboxy-2-(substituiertaminoJmethyl-PGF^ - oder -11-deoxy-PGrFo{ -artige Verbindungen der Formeln CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX oder CX überführt werden.

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-113- 27S3986

Sehe— H «I

CC'

CH_x-Z₁-COOH Cl

«Ρ

Mt Lt O

Rat	HO	It	-	.. t	'■
	*		r CHs-Z1-CH2NH.
	1 " ' ■ ■ ■
	It 11 Mt Lt
Rat
i

Rat

M? β ©O

V -CHi-Z₁-C-II=II=II

Il I

Rat Mt Lj

809^27/0632 CtI I CIV

CV

-114-Schcna H lFortaetgung)

CH₂-Z₁-NH-COOR₃₂

Rat

HO ι CH₂-Z₁-NH₂

<x

t -Q— C-R₃O

Rat L₁ M₁

HO

^CH₂-Z₁-NHL₂

Rat B H

L₁ M₁

HO

Rat

HO

CH₂-Z₁-NL₂COORa₂

C-C-R₃₀

I ■ . M₁ L₁

CH₂-Z₁-NUL₃

Y₁-C-C-R

Il H R31 Mi L₁

CVl CVIl CVIII CIX CX

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Nach dem Verfahren von Schema H wird die Verbindung CI in ein gemischtes Säureanhydrid der formel CII überfuhrt. Die gemischten Anhydride werden zweckmäßig aus den entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenyl= eeternjier Chlorameisensäure in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Triethylamin; hergestellt. Zu den Verdünnungsmitteln der Reaktion gehören Wasser zusammen mit Wasser= mischbaren organischen Lösungsmitteln (z.B. Tetrahydrofuran). Sas gemischte Anhydrid wird dann entweder in das PG-artige Amid CIII oder das PG-artige Azid CV umgesetzt.

Zur Herstellung des PG-Fpo/ -artigen Amide der Formel CIII wird das gemischte Säureanhydrid CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid umgesetzt.

Die Verbindung der Formel CIII kann auch aus der freien Säure CI nach bekannten methoden zur Umwandlung von Carbonsäuren in die entsprechenden Amide hergestellt werden. Beispielsweise wird die freie Säure in den Methylester Überführt (unter Verwendung bekannter Methoden, z.B. mit überschüssigem Diazome= than in Äther), worauf der so erhaltene Methylester in das Amid CIII umgesetzt wird, wobei man die zur Umwandlung des gemischten Säureanhydrids CIIbeschriebenen Methoden anwendet.

Sann wird die 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGJ?2o( ~* oder -11-deoxy-PG?2^-artige Verbindung aus der Verbindung CIII durch Carbonylreduktion gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet. Beispielsweise wird zweckmäßig mit Lithiumaluminium= hydrld gearbeitet.

auch . Die Verbindung der Formel CII kann/zur Herstellung des

Azide CV dienen. Sie entsprechende Reaktion wird zweckmäßig

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mit Natriumazid in bekannter Weise ausgeführt, aiehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, S. IO4I-IO43, wo Reagentien und Eeaktionsbedingungen zur Azidbildung diskutiert werden.

Schließlich wird das Urethan der Formel CVI aus dem Azid CY durch Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituierten Phenol gebildet. Mit Methanol erhält man z.B. eine Verbindung der Formel CVI, worin R,₂ ^die Methylgruppe bedeutet. Dieses PG-artige Produkt CVI dient daher entweder zur Herstellung des Produkts CVII oder CVIII.

Bei der Herstellung von primären Aminen CVII aus den Ure» thanen CVI werden bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise wird das Urethan CVI mit starker Base bei Temperaturen oberhalb 50⁰C, z.B. mit Natrium-, Kalium oder Lithiumhydroxid, behandelt.

Die Verbindung der Formel CVI dient auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel CVIII. Bedeutet L₁ einen Alkylrest, so erhält man die Verbindung CVIII durch Reduktion des Ure= thans CVI, worin R,₂ einen Alkylrest bedeutet. Als Reduktionsmittel eignet sich in diesem Fall Litniumaluminiumhydrid.

Das Produkt der Formel CVIII dient zur Herstellung des entsprechenden Urethane CIX, wobei man das sekundäre Amin CYIII, (worin Lp einen Alkylrest bedeutet) mit einem Chlorameieensäurealkylester umsetzt. Die Reaktion erfolgt nach bekannten Methoden zur Herstellung von Carbamaten aus entsprechenden sekundären Aminen. Schließlich wird das Produkt CX, worin Lp und L, beide Alkylreste bedeuten, durch Reduktion des Carbamic]3 ClX gebildet. Dabei wendet man die Methoden an,

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die vorstehend zur Herstellung der Verbindung CVIII aus der Verbindung CVI beschrieben wurden· Ben einzelnen Reaktionsstufen kann die Einführung von Schutzgruppen Rg₁ vorausgehen, die bei der Herstellung der verschiedenen obigen Produkte anschließend zu hydrolysieren sind. Man verwendet die vorstehend beschriebenen Methoden zur Einführung und Hydrolyse der Schutzgruppen R₂-J*

Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel CII in eine Verbindung CV und folgende wird die 8P^-Seitenkette der Verbindung CI um ein Kohlenstoffatom verkürzt. Das Ausgangsmaterial der formel CI ist daher so zu wählen, daß die bei diesen Synthesestufen verbrauchte Methylengruppe kompensiert wird. Wird z.B. ein 2a-homo-Produkt angestrebt, so muß man ein entsprechendes 2a,2b-dihomo-Ausgangsmaterial der Formel CI verwenden. Jln den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotome- ferkin-Jälmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D, T-60 oder XL-100 in Deutorochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Varian Modell MAT CH7, einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 110B oder einem Gasehromatograph/Massenepektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 eV) aufgenommen, wobei die Proben gewöhnlich als Trimethylsilylderivate vorlagen.

¹¹DBN". bedeutet !,

¹¹DABCO" bedeutet 1,4-Diazabicyclo/S.2.27octan, ⁿDBTJⁿ bedeutet 1 , ü-

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Die Bezeichnungen "3" und "Z" sind im Sinne von Blackwood et al., loc. cit. verwendet.

Unter "Plorisil" wird ein Magnesiumsilikat für chromatographiache Zwecke verstanden, Hersteller Floridin Co., vergl. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis" S. 393 John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (I967).

Unter "Skellysolve B" wird ein Gemisch isomerer Hexene verstanden.

Unter "Einengen" wird das Konzentrieren bei vermindertem Druck, vorzugsweise von weniger als 50 mm und einer Temperatur unterhalb 35⁰C verstanden. Unter "'trocknen" versteht man. das in Berührung bringen einer Verbindung in Lösung mit einem wasserfreien Mittel wie Natriumsulfat oder Magnesium= sulfat und Abfiltrieren der Peststoffe. Unter Silikagelchro= matographie wird die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten· Das bei der DUnnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittel= system A-IX besteht aus Ethylacetat, Essigsäure, 2,2,4-Tri= methylpentan und Wasser im Verhältnis 90:20:50:100>s. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 247 (1966).

Präparat 1 5| -Iod-9-deoxy-6,9-epoxy-PGF.j^ -methyl= ester (Formel VII: D = -(CH₂),-, Q =

!
OH, !

R. = n-Pentyl,

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R= -COOCH₃, X = trans-CH=CH-. Vergleiche Schema D.

Eine Suspension von 2,0 g PGJP₂₀,-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyranylether in 23 ml Wasser wird mit 0,7 g Natriumbicarbonat versetzt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur resultierenden Lösung werden 1,93 g Kaliumiodid und 2,82 g Iod zugegeben, worauf 16 Stunden bei etwa O⁰C gerührt wird. Dann wird eine Lösung von 1,66 g Natriumsulfit und 0,76 g Natriumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben. Nach wenigen Minuten wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man hauptsächlich den bis-Tetrahydropyranyläther der Titelverbindung als Ul (2,2 g) erhält. Die Hydrolyse dieses Äthers in Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) ergibt hauptsächlich die Titelverbindung, die durch Silikagelcb.ro= matographie weiter gereinigt wird; R_f 0,20 (Dünnschichten= chromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 30:70). Die Peaks im Massenspektrum liegen für die Verbindung VII (Trimethylsilylderivat) bei 638, 623, 607, 567, 548, 511 und 477.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1 entsprechend Schema D, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials XIX durch folgende Verbindungen der Formel XIX oder C-11-Derivate im Rahmen der formel XIX:

15-Methyl-PGFg^ ,

(15R)-15-Methyl-PGP₂ ^,

15-Ethyl-PGP_2O( ,

16,16-üiniet hyl-PGJ?₂ ^ , 1 β,16-Difluor-PGP₂^,

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i7-Phenyl-1S,i9,20-trinor-PGP_2c< ,

11-Deoxy-PGP₂^,

2a,2b-Dihomo-PGF₂ o;»

3-Oxa-PGP₂ Qj,

3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGP_2o(,

so erhält man die entsprechenden Iodverbindungen der formel VII.

Präparat 2 6-Keto-PGF^-^-methylester (Formel III,

D» Qt R4 V^ßi8 y * ^R 9 ^{und X wie in}

Präparat rS·"

Vergleiche Schema D.

Eine Lösung von 0,45 g des Iod-Methylesters gemäß Präparat 1 in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit.0,250 g Silbercaebonat und 0,10 ml 70 i° iger Perchlorsäure versetzt und 24 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 25 ml Äthyl= acetat verdünnt und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öl (0,41 g) eingeengt. Beim Trennen durch Silikagelchromatographie unter EIu= ieren mit Ethylacetat/Slcellysolve B (3:1) erhält man die Titelverbindung der Formel III ale das stärker polare Material, verglichen mit dem Ausgangsmaterial VII. Das Produkt ist ein Öl (0,32 g), R_f 0,38 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1). Peak im Infrarotspektrum bei 174Ο cm~¹für die Carbonylgruppe; NMR-Peaks bei 5,5» 3,2-4,8, 3,7, 2.1-2.7& .

Präparat 3 5f -Iod_9-deoxy-6| ,9^-6POXy-PGP₁,

Isomergemisch (Formel VII) und 9-Deoxy-6 f ,9<V epoxy-6f-hydIOXy-PGP₁ (Formel XX) und 6-Ket0-PGF_1x (Formel III).

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Eine Lösung von 1,0 g des Methylesters der Iodverbindung VII (aiehe Präparat 1) in 30 ml Methanol wird mit 20 ml 3 n-wässriger Kaliumhydroxidlösung bei etwa O⁰C etwa 5 Minuten und dann bei etwa 25⁰C 2 Stunden lang behandelt. Das Gemisch wird mit 45 ml 2 n-Kaliumbisulfat und 50 ml wasser auf pH 1,0 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (1..3 g) eingeengt. Das Öl wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton/Methylenchlorid (30: 70 bis 50350), wobei man zunächst die freie Säure VII und später ein Gemisch der Verbindungen III und XX als stärker polare Fraktion erhält.

Die Verbindung der Formel VII ist ein Öl, Ausbeute 0,33 g, H. 0,33 (Diinnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/ Methylenchlorid 1:1 + 2# Essigsäure), &J-q =+20° (c = 0,992 in Chloroform), IR-Peaks bei 3360, 2920, 2860, 2640, 1730, 1710, 1455, 1410, 1380, 1235, 1185, 1075, 1050, 1015, 970 und 730 cm , Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 696,2554, 681, 625, 606, 569, 535, 479 und 173. Das Gemisch aus 9-Deoxy-6^ ,9 o(-epoxy-6^ -hydroxy-PGF^ und 6-Keto-PGF_1o6 ist ein Feetetoff, Ausbeute 0,113 g, F. 93 bis 98⁰C, enthält kein Iod, R_f 0,13 (Diinnschichtenchromatogramm an SiIi= kagel in Aceton/Methylenohlorid (1:1) + 2# Essigsäure), Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 587, 568, 553, 497, 485, 478, 407, 395, 388 und 173.

Wiederholt man die Verfahren der Präparate 2 und 3, jedoch unter Ersatz der dort verwendeten Iodverbindung der Formel VII durch eine andere, im Anschluß an Präparat 1 beschriebene Iodverbindung, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formeln III und XX.

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Wiederholt man die Verfahren der Präparate 1, 2 und 3t jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien, so erhält man die 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-halogen-PGP₁^ -artigen Verbindungen der .Formel VII (einschließlich Iod-, Brom- und Chlorverbindungen), die 6-Keto-PGF.,^ -artigen Verbindungen der formel III und die 9-Deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGP₁₀,-artigen Verbindungen der Formel XX mit folgenden strukturellen Merkmalen:

16-Methyl-,

16,16-Dimethyl-,

16-Fluor-,

16,16-Difluor-,

17-Phenyl-18,19,20-trinor-,

17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(m-Chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-, 17-(P-Pluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 16-Methyl-17-pheny1-18,19,20-trinor-, 16,16-Dimethyl-17-Phenyl-18,19,20-trinor-, lo-Pluor-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-, 16,16-DifIuor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Phenoxy-17,18,I9»20-tetranor-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19»20-tetranor-,

i6-(p-Pluorphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-,
lo-Methyl-io-phenoxy-ia,19,20-trinor-, lo-Methyl-ii.U-didehydro-,
I6,i6-Dimethyl-13,14-didehydro-,
16-Pluor-13,14-didehydro-,
^,lö-Difluor-^U-didehydro-,

17_(_m_Trifluormethylphenyl)-iS,19»20-trinor-13,14 didehydro-,

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17-(p-Fluorphenyl)-i8, 19,20-^x110^13, 14-didehydro-, lo-Methyl-H-phenyl-ie, 19,20-^x110^13,14-didehydro-, 16,16-Mmethyl-17-pheny 1-18,19,20-trinor-13» 14-didehydro-, le-Pluor-n-phenyl-IS, I9,20-trinor-13, U-didehydro-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19 ,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-diiehydro-,

i6-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-16-Pheaoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 13,14-Dihydro-, 16-Methyl-13,14-dihydro-, 16,16-Dimethyl-13»14-dihydro-, 16-ßluor-13,14-dihydro-, 16,16-Difluor-13,14-dihydro-, 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

17-(m-Chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(p-Pluorphenyl)-18,19»20-trinor-13,14-dihydro-, lö-Methyl-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16, lo-Dimethyl-H-phenyl-IS, 19,20-trinor-13,14-dihydro-,

16-Fluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16,i6-Difluor-17-phenyl-18,19»20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Phenpxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetraaor-13,14-dihydro-,

i6-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

809827/0632

i6-(p-Fluorphenoxy)-17,1B,19»20-tetranor-13,14-dihydro-,

16-Phenoxy-18, I9,20-trinor-i3, H-dihydro-, lö-Methyl-io-phenoxy-iS,19,2u-trinor-i3,14-dihydro-, 2,2-Difluor-,
2,2-Difluor-i6-methyl-,
2,2-Dif luor-16,16-dimethyl-,
2,2-Difluor-16-fluor-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19>20-trinor-,

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 2,2-Lifluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 2,2-Dif luor-iö-methyl-^-phenyl-iS, 19,20-trinor-, 2,2-Dif luo r-16,16-dime t hyl·^ 17-phenyl-18,19,20-t riaor-, 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-i3,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-t-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,

2,2-Dif luor-16- (m-chlorptienoxy) -17,18,19,20_t et ranor-, 2,2-Difluor-16-phenoxy-i8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-metayl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-i6-methyl-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-i6-methyl-13,H-didehydro-, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehyd ro-, 2,2-Difluor-i6-fluor-13,14-didehydro-,

2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2_TDifluor-17-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

809827/0632

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2-Difluor-16-methyl-17-pheny1-13,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2-Mfluor-i6,i6-dimethyl-17-phenyl-18,19,2ütrinor-13,14-didehydro-,

2,2_ri6-Trifluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2,i6_ti6-Tetrafluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13i14-didehydro-,

2,2-Difluor-i6-phenoxy-17,i8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

2,2-Difluor-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,i8,19»20-tetranor-13,14-didehydro-,

^^-Difluor-ie-Cm-chlorphenoxyJ-n, 18,19t20-tetra= nor-13»14-didehydro-,

2,2-Difluor-16-phenoxy-i8,19»20-trinor-13,14-didehydro-2,2-Difluor-i6-nsethyl-i6-phenoxy-18,19_i20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-i6-methyl-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-16,16-dimet hyl-13,14-dihydro_, 2,2,16-Trifluor-13»14-dihydro-, 2,2,16,i6-Tetrafluor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-17-phenyl-i8,19»20-trinor-i3,H-dihydro-,

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-triaor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-i7-(m-chlorphenyl)-13,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-methyl-17-pheayl-13,19,20-triaor-13,14-dihydro-,

809827/0632

2,2-Difluor-16,16-dimet hyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2,16-Trifluor-17-phenyl~18,19» 2ü-trinor-13,14-dihydro-, 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-i3,19,20-trinor-13, H-dihydro-, 2,2-I)ifluor-16-phenoxy-17,18,19,2ü-tetranor-13» 14-dihydro-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,10,19.20-tetranor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-i6-(m-chlorpheaoxy)_i7,18,19,20-tetranor-13»14-dihydro-, 2,2-Difluor-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-13i14-di hydro-, 2,2-Difluor-16-nethyl-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

16,16-Bimethyl-üis-U-i

17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-cia-13, 17-(m-Chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-ci3-13-, 17-^P-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-, lö-Methyl-n-phenyl-ie, 19, 20-trinor-cis-13-, 16,lö-Dimethyl-n-phenyl-iS,19,20-trinor-cis-13-, 16-Fluor-17-Pheny l-iS.ig^O

i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,13,19,20-tetranorcis-13-,

809827/0632

16-(m-Clilorphenoxy)-17,13,19,2O-tetranor-cis-13-» i6-(p-Fluorpheaoxy)-17,18,19»20-tetranor-cis-13-,

16-Met kxyl-16-phenoxy-18,19, 20-trinor-cia-13-1 2,2-Difluor-cis-13-i 2,2-Dif luo r-16-ine t hy 1-c is-13-, 2,2-Difluor-i6,i6-dimethyl-cie-13-t 2,2-Difluor-16-fluor-cis-13-, 2,2-Difluor-16,16-difluoivcis-13-» 2,2-Difluor-17-pbenyl-18,19,20-tΓinoΓ-ci8-13-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19t20- trinor-ci8-13-» 2,2-Difluor-17-(m-chlorpheayl)-i3,19,20-trino^ cia-13-, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-13,19,20-triaor-ci8- 13-, 2_f2-DifluoΓ-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-tΓinor cis-13-, 2,2-Difluor-i6,i6-dimethyl-17-phenyl-i8,19,20- trinor-cis-13-, 2,2-Difluor-i6-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor ci8-13-, 2,2-Dif luor-16,16-difluoi>-17-phenyl-18,19,20-trino3>- cia-13-, 2,2-Difluor-16-fluor-18-phenyl-19,20-dinor cis-13-, 2,2-Difluor-i6,i6-difluor-18-phenyl-19»20-dinor ci8-13-, 2,2-Difluor-i6-plienoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-, 2,2-Difluor-i6-(m-trifluonnethylphenoxy)-17,18,19,20_.

tetranor-cis-13-, 2,2-Difluor-i6-(m-chlo3T?henoxy)_17,18,i9,20- tetranor-cis-13-»

809827/0632

-128- 2753386

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-ci3-13-f

2,2-Difluor-16-phenoxy-i8,19,20-trinor-cis-13-, 2,2-Difluor-16-methyl-i6-phenoxy-18,19,20-trinorcis-13-,

3-0xa-,

3-Oxa-i6-methyl-,

3-0xa-16,16-dimethyl-,

3-0xa-16-fluor-,

3-0xa-16,16-difluor-,

3-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-, 3-0xa-17-(m-trifluormetliylphenyl)-i8,19,20-trinoi>-_t 3-0xa-i7-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-_t 3-0xa-17-(p-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-, 3-Oxa-16-met^lyl-17-pllβnyl-18,19,20-tΓinor-, 3-0xa-i6,i6-dimethyl-17-pbenyl-i8,19,20-trinoj>-, 3-Oxa-i6-fluor-17-phenyi-i8,19»20-trinor-, 3-0xa-16,16-difluor-17-pheayl-i8,19» 20-trinor-, 3-Oxa-i6-phenoxy-i7,18,19»20-tetranor-, 3-0xa-i6-(m-trifluormethylpheaoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 3-Oxa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetratior-, 3-0xa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 3~Oxa-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-, 3-0xa-16-lnethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-13, H-didehydro-,

3-Oxa-i6-methyl-i3,14-didehydro-, 3-0xa-16,16-dime thyl-13,14-didehydro-, 3-0xa-16-fluor-13,14-didehydro-, 3-0xa-16,16-d ifluor-13,14-didehydro-, 3-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-17-(m-trifluoormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

809827/0632

3-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di de hydro-,

3-0xa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-,

3-Oxa-16-Iαethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-,

3-0xa-16,16-dimethyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor- 13,14-didehydro-,

3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-i3, H- didehydro-,

3-Oxa-i6,i6-difluor-17-phenyl-i8,19»20-trinor- 13,H-didehydro-,

3-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tet ranor-13,14- didehydro-,

3-0xa-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17»18,19,20- tetranor-13,i4-didehydro-,

3-0xa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,i8,19»20-tetranor- 13,14-didehydro-,

3-0xa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydrΌ-_t 3-0xa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-,

3-0xa-13,14-dihydro-,

3-0xa-16-methyl-13»14-dihydro-, 3-0xa-16,16-dimethy1-13,14-dihydro-, 3-Oxa-i6-fluor-13,14-dihydro-, 3-0x9-16,i6-difluor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13.14-dihydro-, 3-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-,

3-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,i9,20-trinor-13,14-dihydro-,

3-0xa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

809827/0632

3-Oxa-16-me t byl-17-phenyl-13,19,20-1rinor-13,14-dihydro-,

3-Oxa-i6, 16-Dimethyl-17-phenyl-i8, 19,20-trinor-13,14-dihydro-,

3-0xa-16-f luor-17-phenyl-18,19,20-t rinor-13, H-dihydro-,

3-0xa-16,16-dif luor-17-ph.enyl-i8,19,20-t rinor-13,14-dihydro-,

3-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

3-0xa-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

3-Oxa-i6-(in-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

3-0xa-i6-(p-fluorphenoxy)_17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

3-0xa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-0xa-16-methy1-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-cis-13-,
3-Oxa-16-methyl-cis-13-,
3-0xa-16,16-dimethyl-cia-13-,
3-0xa-i6-fluor-ci8-13-,
3-0xa-16,16-difluor-cis-13-,
3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-i3-, 3-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-i8,19»20-trinorcis-13-,

3-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cia-13-, 3-0xa-17-(p-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-cia-13-, 3-0xa-16-methyl-i7-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 3_0xa-i6,i6-dimethyl-i7-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 3-0xa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-ci3-13-, 3-0xa-16,16-difIuor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-cia-13-,

809827/0632

3-0xa-16-phenoxy-17,18,19»20-tet ranor-cie-13-, 3-0xa-16-(m-trifluonnethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-ci8-13-,

3-0xa-16-(m-chlorphenoxy)-17»18,19,20-tetranorcis-13-,

3-0xa-(p-fluorphenoxy)-17,i8,19,20-tetranor-ci8-13-, 3-0xa-16-pheIιoxy-18,19»20-trinoΓ-ciB-13-, 3-0xa-16-methy1-16-phenoxy-18,19» 20-trinor-cis-13-» 3-Oxa-13,14-dihydro-trans-H, 15-didehydro-, 3-0xa-16-mβthyl-13_t14-dihydro-tΓaαB-14,15-didehydro-, 3-0xa-16, i6-dimethyl-13tH-dihydro-trane-U, 15-didehydro-,

3~0xa-i6-fluor-i3,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-, 3-0xa-i6,i6-difluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,

3-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-i3,14-dihydro-trane-14,15-didehydro-,

3-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19f20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-, 3-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19f20-trinor-13,14- dihydro-trans-14»15-didehydro-, . .

■crinor—

3-0xa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-13,14-di-T.hydrotrans-14i15-didehydro-,

3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-tΓinoΓ-13,14- dihydro-trans-14,15-didehydro-, 3-0xa-16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-trans-14»15-didehydro-, 3-0xa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-trana-14,15-didehydro-, 3-0xa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-trana-14»15-didehydro-, 3-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro trane-14,15-didehydro-,

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3-0xa-i6-(m-trif luormethylphenoxy)-17,13,19,20-

-detetranor-13» ^-dihydro-trans-M, 15-dihydro-, 3-0xa-16-(m-chlorphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trana-14,15-didehydro-, 3-0xa-i6-(p-fluorphenoxy)_17,18,19,20-tetranor-13, H-dihydro-trans-H, 15-didehydro-, 3-Oxa-i6-phenoxy-iS,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro- und

3-0xa-16-me thyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trana-14»15-didehydro-.

Ferner erhält man nach den Verfahren der Präparate 1, 2 und 3, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, die g-Deoxy-e^-epoxy-S-iod-PGP.. ^ -artigen Verbindungen VII, die 6-Keto-PGF.j^ -artigen Verbindungen III und die 9-Deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGP_iQ. -artigen Verbindungen XX mit folgenden Strukturmerkmalen:

2,3-Didehydro-,

2,2-Dimethyl-,

2a,2b-Dihomo-,

4-Oxa-4a-homo-,

7a-Homo-,

11fl-,

11-Deoxy-,

11-Deoxy-i1-methylen-,

11-Deoxy-11-hydroxymethyl-,

15-Keto-,

15-Deoxy-,

15-Methyl-15(S)-,

15-Methyl-15(R)-, und

17,13-Didehydro-.

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Präparat 4 5? -Iod-9-deoxy-e, 9-epoxy-PGF.j ^ -pphenylphenacylester (Formel VII).

Ein Gemiscb aus 0,20 g der Iodsäure VII (siehe Präparat 3)» 0,50 g p-Phenylphenacylbromid, 0,4 ml Diiaopropylethylamin und 10 ml Acetonitril wird bei etwa 25⁰C 40 Minuten gerührt. Sann wird das Gemisch mit verdünnter wässriger Zitronensäure und gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Ethyl= acetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat (25 bis 100?S)-Skellysolve B. Dabei werden 0,20 g der Titelverbindung als farbloses 01 erhalten.

Präparat 5 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF_2Cy oder 2-nor-PGF₂₀₍-azid (Formel CV: Z₁ = -CH=CH- ( CH₂ ) ₅-odi-CH=CH- ( CH₂ ) ₂-, ^B31 = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=CH-, R₅₄ und

R-c von L₁ und R,, von M₁ sämtlich Wasserstoff, R,_o = n-Butyl).

A. Zu einer kalten Lösung (O⁰C) von 7,1 g ^^F ₂o( » ^{125 1}^ Aceton, 10 ml Wasser und 2,2 g Triethylamin werden unter Rühren 3,01 g Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei O⁰C gerührt, dann wird eine kalte Lösung von 7 g Natriumazid in 35 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei O⁰C gerührt und dann mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Carbonatlöeung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck bei einer Badtemperatur unterhalb 30°C eingeengt, wobei man das 2-nor- -azid erhält.

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B. 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGP_2;i) wird in folgenden Stufen erhalten:

(1) Eine Lösung von 10 g t-Butyldimethylsilylchloxad, 9»14 g Imidazol und 3 g PGF_2O< in 12 ml Dimethylformaniid wird in Stickstoffatmosphäre 24 Stunden magnetisch gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann in einem ttisbad abgekühlt und die Reaktion wird durch Zusatz von Eiswasser beendet. Sann wird das resultierende Gemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, dabei erhält man den PGF₂^ -t-butyldimethylsilylester-9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilyläther); NMR-Absorptionen bei 0,20, 0,30, 0,33, 0,87, 0,89, 1,07-2,50, 3,10-4,21 und 5,38<£ . Cha= rakteristische IR-Absorptionen bei 970, 1000, 1060, 1250, 1355, 1460, 1720 und 2950 cm"¹.

(2) Zu einer magnetisch gerührten Suspension von 7,75 g Li= thiumaluminium*hydrid in 13 ml Diethyläther werden bei Raumtemperatur im Verlauf von 12 Minuten 8,71 g des Reaktioneprodukts gemäß Teil (1) in 40 ml Diethyläther zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird dae resultierende Produkt in einem Eiswasserbad abgekühlt, dann wird gesättigte Natriumsulfatlösung zugetropft, bis eine milchige Suspension entsteht. Das resultierende Produkt wird mit Na= triumsulfat koaguliert und mit Diethyläther verrieben, das Lösungsmittel wird abgesaugt. Nach Entfernung des Diethyl= äthers im Vakuum erhält man 7,014 g 2-Decarboxy-2-hydroxy= methyl-PGF₂^-9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilyläther), NMR-Absorptionen bei 0,03, 0,82, 0,87, 1,10-2,60, 3,30-4,30 und 5,37 5$ charakteristische IR-Absorptionen bei 775, 84O, 970, 1065, 1250, 1460, 2895, 2995 und 3350 cm""¹.

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(3) 3,5Ug p-Toluolsulfonylchlorid, 44 ml Pyridin und 7,014 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (2) werden 3 Tage in einen Gefrierschrank von -20⁰C gestellt. Danach werden 7,200 g 2-Decarboxy-2-p-toluol8ulfonyloxymethyl-PGF₂-, —9 »11»15-tris-(t-butyldimethylsilyläther) isoliert, NMR-Absorptionen bei 0,10, 0,94, 0,97, 1,10, 2,50, 4,03, 3,80-4,80, 5,45, 7,55 und 7,8oS ; IR-Absorptionen bei 775, 970, 1180, 1190, 1250, 136O, H70, 29OO und 2995 cm"¹.

(4) 2,13 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3) werden in 42 ml eines 3:1:1-Gemische aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser, das 0,25 ml 10?» ige wässrige Salszäure enthält, gegeben. Sas Reaktionsgemisch wird nach kräftigem 16-stüudigem Rühren bei Raumtemperatur homogen. Sie resultierende Lösung wird mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Ethylacetat gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,30 g eines Öls erhalten werden. Das Rohprodukt wird an 150 g mit Ethylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluleren mit Ethylacetat werden 0,953 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-PGF2oi erhalten.

(5) 0,500 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (4) in 5,0 ml Dimethylformamid werden unter Rühren zu einer Suspension von 1,5 g Natriumazid in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Dann wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 75 ml Wasser verdünnt und mit 500 ml Diethyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Diethyläthere bei vermindertem Druck werden 0,364 g 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGf_2o( erhalten. Eine für die Azido= gruppe charakteristische Infrarotabsorption wird bei 2110 cm beobachtet.

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Präparat 6 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGPp (Formel CVII': Z₁ = eiS-CH=CH-(CHgJ₅-, R₅₁ = Hydroxy, ϊ., = trans-CH=CH-. R,. und R-zc von L und R.,, von H₁ sämtlich Wasserstoff, R₅₀ = n-Butyl).

0,364 g rohes · 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF_2o, (siehe Präparat 5) in 12 ml Diethylather wird zu einer magnetieoh gerührten Suspension von 0,380 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diethylather zugegeben. Die Reaktionatemperatur wird bei etwa O⁰C gehalten und das Lithiumaluminiumhydrid wird im Verlauf von 4 Minuten zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das resultierende Gemisch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Eisbad (0 bis 5°C) gestellt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das resultierende Produkt mit Natrium= sulfat koaguliert und mit Diethylether verrieben, die festen Salze werden abfiltriert. Das FiItrat wird über Natriumsul= fat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,304 g eines schwach gelben Öls erhält. Dieses öl (100 mg) wird durch präparative Dünnschichtenchromatographie gereinigt, dabei werden 42 mg der Titelverbindung erhalten. NMR-Abaorptionen bei 0,90, 1,10-2,80, 3,28, 3,65-4,25 und 5,45^ } cha» rakteristische IR-Absorptionen bei 970, 1060, 146O, 2995 und 34OO cm" . Das Massenspektrum zeigt einen Parent-Peak bei 699,4786 und weitere Peaks bei 628, 684, 595, 217 und 274·

Präparat 7 5£ -Iod^-deuxy-o^ ,9 o(-epoxy-₁

Amid, weniger polare^^aatärker polares Isomer (Formel VII: D = -

H OH

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R. « n-Pentyl,

R₁₉ = ₂, R₃₇ Iod und X = trans-CH=CH).

Eine Lösung von 5*0 g des Isomerengemischs der Iod-Äther-Säure VII (siehe Präparat 3) in 50 ml Aceton wird auf etwa -10⁰C abgekühlt und mit 3,0 ml Triethylamin und 3,0 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 5 Minuten werden 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Acetonitril zugegeben, dann läßt man das Reaktionsgemisch sich auf etwa 25⁰C erwärmen. Das Gemisch wird filtriert und das FiItrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat und V/asser aufgenommen, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (25 bis 100£)-Methylenchlorid. Dabei erhält man 0,02 g des weniger polaren Isomeren des Iodäther-Amids VII, R- 0,40 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton), eine Fraktion aus 2,2 g Gemisch aus weniger und stärker polarem Isomeren und 1,5 g des stärker polaren Isomeren, Rf 0,37 (Dünnschichtenchromaogramm an Silikagel in Aceton), IR-Absorption bei 3250, 3150, 1660, 1610, 1085, 1065, 1050 und 965 cm"¹, NMR-Peaks bei 6,4, 5,5, 3,5-4,7 und 0,9S .

Präparat 8 5f -Iod-g-deoxy-ö^ ,9<^ -ί

methylamid, Isomergemisch (Formel VII:

^R19 ⁼ 0

-C-NHCH₅).

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Eine Lösung von 4,66 g 5"§ -Iod-g-deoxy-o^ , 9 q(-epoxy-PGP.j VII (siehe Präparat 3» Isomerengemisch) in 50 ml Aceton wird mit 1,42 ml Triethylamin versetzt und auf -5⁰C abgekühlt. Dann werden 1,3 ml Chlorameisensäureisobutylester unter Rühren bei O⁰C im Verlauf von 5 Minuten zugegeben, anschließend erfolgt Zusatz von 25 ml 3-molarem Methylamin in Acetonitril. Die Lösung wird noch 20 Minuten gerührt, während aie sich auf etwa 25⁰O erwärmt. Dann wird daa Gemisch filtriert und das if'iltrat wird eingeengt, der ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid verrieben und ein Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (50 bis 90$)-Methylenchlorid. Dabei werden 3,45 g 5^-Iod-9-deoxy-6^ , 9cV-epoxy-PGF..-methylamid als Isomerengemiach erhalten, NMR-Peaks bei 6,3, 5,4-5,7, 3,2-4,7, 2,78 und 0,7-2,65S .

Präparat 9 5^ -Iod-9-deoxy-6 f ,9 ^'-j

butylamid, Isoiaergemisch (Formel VII:

^R19 * ₀
H

Eine Lösung von 5,0 g der Iod-Äther-Säure VII (siehe Präparat 3, Isomerengemisch) in 50 ml Aceton wird auf etwa -10⁰C abgekühlt und mit 2,0 ml Triethylamin und 1, 9 ml C hl ο raute i se nsäureisobutylester versetzt. Nach 6 Minuten erfolgt Zusatz einer Lösung von 15 ml n-Butylamin in 2U ml Aceton. Nach etwa 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf etwa 25°C erwärmen gelassen und 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Cilikagel chromatographiert unter Elu— ieren mit Aceton (5-100^)-Methylenchlorid, wobei man 5,3 g

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der Titelverbindungen erhält. Bas Produkt wird zum Entfärben erneut chromatographiert unter Verwendung von Silikagel und Eluieren mit Aceton/Methylenchlorid (1:3)· Aue 0,48 g erhält man die Titelverbindungen ale blaßgelbes Öl in einer Menge von 0,35 g, Rf 0,63 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton), IR-Absorptionen bei 3300, 3100, 1735, 1715, 1645, 1555, 1070, 1055, 1020 und 965 cm~¹.

Präparat 10 6-Keto-PGF.,^ -n-Butylamid

I. Zunächst wird das (5Z)-9-DeOXy-0,9 o(-epoxy-Δ. -PGF₁ -nbutylamid hergestellt. Eine Lösung von 3,5 g 5^ -Iod-öf' _t3o/-epoxy-PGF.j-n-butylamid (siehe Präparat 9) in 100 ml Benzol wird mit 8 ml DBN etwa 16 Stunden bei 40 bis 45⁰C behandelt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, wobei in der organischen Phase einige Tropfen Triethylamin gehalten werden. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl (3,64 g) eingeengt. 3,1 g dieses Öls werden in warmem Diethylather aufgenommen, beim Abkühlen der Ätherlösung erhält man 1,5 g Produkt, hauptsächlich Feststoff. Das Produkt wird aus Äther umkristallisiert und gibt 0,85 g der obigen Verbindung vom P. 102 - 104°C.

II» Eine Lösung von 3,0 g dieses (5Z)-9-Deoxy-6,9<V-epoxy-A -PGF.-n-butylamids in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit zur Einstellung eines pH von 5,0 ausreichenden Mengen 10$ iger wässriger Kaliumbisulfatlösung behandelt. Das Gemisch wird zwecks Entfernung des Tetrahydrofurans eingeengt und der Rückstand wird in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Dann wird mit Natriumchlorid gesättigt und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Aceton/Ethyl= acetat (1x4) extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt. Sie werden dann mit gesättigter Natriumchlorid-

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-HO-

lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (2,10 g) wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (33-100$) Methylenchlorid, wobei man ein 1:1-Gemisch aus der Titelverbindung und der entsprechenden 9-Deoxy-6,9of-epoxy-6-hydroxy-Verbindung vom R_f 0,57 (Diinnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton) erhält. Das Gemisch wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird mit wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert, dabei wird das Verbindungsgemisch im wesentlichen in das 6-Keto-PGF₁^ -n-butylamid überführt, R~ = 0,58 (Dünnschichtenchro= matogramm an Silikagel in Aceton). Das Produkt wird isoliert, indem man die Lösung einengt, den Hackstand zwischen Ethyl= acetat und Wasser verteilt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlöaung wäscht und zu einem Öl einengt (1,90g) Der Peak im hochauflösenden Massenspektrum (Trimethylsilyl= derivat) liegt bei 641,4258.

Präparat 11 5 ^ -Iod-g-deoxy-ö^ , 9°< -epoxy-PGF-jbenzylamid, Isomergemisch (Formel VII: R_1g =
0

-C-NHCH₂C₆H₅).

Das Verfahren von Präparat 8 wird wiederholt unter Verwendung von 4,66 g 5 ^ -Iod-9-deoxy-ö t; ,9 ^-epoxy-PGF.. (Isomerengemisch der Formel VII) und 1,08 g Benzylamin (anstelle von Me= thylamin). Das Rohprodukt wird an Silikagel chromatographiert unter iSluieren mit Aceton (50/70$) Methylenchlorid, dabei erhält man 4,1 g 5 |^Iod-9-deoxy-6f ,9 ^-epoxy-PGü^-benzylamid als Isomerengemisch, NMR-Peaks bei 7,3, 6,6, 5,3-5,7 und 3,5-4,6&.

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-141- 2T53986

Präparat 12 55 -Iod-g-deoxy-ol" ,'

anilid, Isomergemisch (Formel VII

^R19 ⁼ ₀

-C-NHC₆H₅ ).

Das Verfahren von Präparat 8 wird wiederholt unter Verwendung von 4,66 g 5^-Iod-9-deoxy-6j ,9 0(-6POXy-PGF₁ (Isomerengemisch, Formel VII) und 0,94 g Anilin. Das Rohprodukt wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (10-50?β) Methylenchlorid, dabei erhält man 4,0 g 5]€ -Iod-9-deoxy-65 ,9<Y-epoxy-PGF₁-anilid als Isomerengemisch, NMR-Peaks bei 8,4, 6,9-7,7, 5,3-5,7 und 3,4-4,7$ .

Beispiel 1 6-Keto-PGE.j-methylester (Formel VI: D = -(CH₉),-, Q =

R. = n-Jentyl,

OH R₁₉ = -COOCH₃, X = trans-CH=CH-).

A. Vergleiche Schema A. Eine Lösung von 0,50 g 6_Keto-PGF.j^ methylester der Foitnel III in 25 ml Methylenchlorid wird mit 3 ml Dihydropyran und 3 ml einer gesättigten Lösung von Pyridinhydrochlorid in Methylenchlorid versetzt und bei etwa 25⁰C etwa 5 Stunden lang oder solang stehengelassen, bis gemäß Dünnschichteachromatogramm das Ausgangsmaterial verschwunden und der bis-Tetrahydropyranyläther entstanden ist, R- ss 0,22 (DUnnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/

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Methylenchlorid 1:9) oder R„ = 0,47 (Dünnschichtenchromato= gramm an Silikagel in Aceton/Methyienchlorid 1:3)· Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit wässriger Natriumbicarbonat= lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chro= matographiert unter Eiuieren mit Aceton (10-25°») in Methylen= Chlorid, wobei man den bis-Tetrahydropyranyläther-methylester der Verbindung IV erhält, Peaks im InfrarotSpektrum bei 3500, 1745, 1730, 1200, 1160, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 930, 915, 870, 815 und 735 cm" ; Linien im Massenspektrum (Tri= methylsilylderivat) bei 552, 522, 366, 348, 331, 330, 304 und 85; NMR-Peaks bei 5,5, 4,67, 3,65, 3,2-3,7 und 0,9<£ ·

B. Das Reaktionsprodukt gemäb Teil A, das den Keto-PGF._rj, bis(tetrahydropyranyl)äther-methylester der Formel IV enthält, wird zur Verbindung V oxidiert. 0,93 g der Verbindung aus Teil A (aus mehreren Ansätzen) in 20 ml Aceton werden bei -10⁰C mit 2,0 ml lones-Reagens versetzt. Nach 1 i/2-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Isopropanol versetzt und mit Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eiuieren mitEthylacetat (20-50^)-Skellysolve B, dabei erhält man 0,52 g 6-Keto-PGE.._bis(tetrahydropyranyl)äther-methylester der formel V, R_f = 0,52 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylecetat/Skellysolve B 1:1), IR-Peaks bei 1745 und 1725 cm"¹ (OH-frei bei 3OOO-35OO).

G. Das Produkt gemäß 'feil B wird in 3 ml Essigsäure und 1,5 ml Wasser bei 40⁰C während 3 Stunden hydrolysiert, dann wird das Gemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und ein-

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geengt. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat (25-100#)-Skellysolve B, dabei werden 0,15 g der Titelverbindung erhalten, IR-Peaks bei 3380, 1750, 1710, 1250, 1200, 1180, 1105, 1070 und 975 cm"¹, Spektrallinien im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat)bei 526,3123, 511, 508, 495, 455, 436, 382, 313,2004 und 199-Die in Nadeln aus Diethyläther/Hexan umkristallisierte ana= lysenreine Probe schmolz bei 39 bis 40⁰C, R_f = 0,33 (Diinnschichtenohromatogramm an Silikagel in Ethylacetat).

Beispiel 2 6-KCtO-PGE₁ (formel VI: D=-

s^ i

H OH ί R- = n-Pentyl,

R₁₉ = -COOH, X = trans-CH=CH-). A. Vergleiche Schema B.

Zunächst wird der Bis(tetrahydropyranylether von 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-iod-PGF_1o^ -methylester der formel VIII hergestellt. 2,0 g des Produkts der formel VII gemäß Präparat 1 in 20 ml Methylenchlorid und 4 ml Dihydropyran sowie 1 ml einer gesättigten Lösung von PyridinhydroChlorid in Methylen= Chlorid werden 16 Stunden bei etwa 25°C stehengelassen. Das Gemisch wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem farblosen öl eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (iO#)-Methylen= Chlorid, dabei erhält man etwa 3,0 g Produkt vom R- 0,73

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(Dilnnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat), IR-Peaks bei 1765, 1215, 1UO, 1085, 1045, 1036, 985, 875, 820, und 740 cm"¹ (üH-frei bei 3OOO-35OO).

B. Die 6-Keto-PGrJF-Verbindung der formel IV wird in mehreren Stufen wie folgt hergestellt: Etwa 3,0 g des Produkts gemäß Teil A werden mit 100 ml Benzol und 4 ml 1,5-Diazobicyelo-/4".3.07nonen-5 (DBN) vermischt und 4 Stunden bei 40⁰C, dann 64 Stunden bei etwa 25⁰C gehalten. Das Gemisch wird mit Eiewasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Enoläther 9-Deoxy-6,9-epoxy-A -PGF₁₀. -bis (tetrahydropyranyl)-äther-methylester (2,5 g) eingeengt, NMR-Peaks bei 5,55, 4,5-5,1, 3,2-4,5 und 0,9£; IR-Peaks bei 1740, 1695, 1200, 1165, 1130, 1075, 1035, 1020, 975 und 870 cm"¹.

2,25 g des Enoläthers werden in 25 ml Diethylather gelöst und die Lösung wird mit 10 ml einer verdünnten wässrigen Kalium= bieulfatlösung vermischt und bei etwa 25°C gerührt. Die Reaktion wird diinnschichtenchromatographisch verfolgt (Silikagelplatten in Aceton (lO^)-Methylenchlorid), sobald sich das stärker polare Material langsam bildet. Nach mehreren Stunden werden 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf weiter gerührt wird. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem 01 eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chroma= tographiert unter Eluieren mit Aceton (10-25$)-Methylen* Chlorid, dabei erhält man 1,91 g 6-Keto-PGF.. ^ -bis-(tetra= hydropyranyl)äther-methylester der Formel IV, R- » 0,22 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton (1OJ4)-Methylenchlorid), dessen Infrarotspektrum mit dem Spektrum des Zwischenprodukts IV gemail Beispiel 1 identisch ist.

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-ι«- 2753386

C. Die Säureform des Produkts gemäii Seil B wird durch Verseifung hergestellt. 0,75 g des Methylesters gemäß Teil B in 25 ml Methanol und 7 ml 3n-Natriumhydroxidlösung werden bei etwa 25⁰C 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt, mit Kaliumbisulfat angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl (0,68 g) eingeengt, R_f = 0,61 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittel A-IX).

D. Die 6-Keto-PGE-Verbindung der formel V wird wie folgt erhalten; 0,68 g des Produkts gemäß Teil C in 50 ml Aceton werden auf -15⁰C abgekühlt, worauf 2 ml Jones-Reagens unter Rühren langsam zugesetzt werden. Dann wird bei gleicher Temperatur noch 1 Stunde und danach 1/2 Stunde bei _5°C gerührt. Die Reaktion wird mit Isopropanol beendet und das Gemisch wird auf etwa die Hälfte eingeengt. Dann wird gesättigte: Natrium= Chloridlösung zugegeben und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt (0,61 g), R- *= 0,64 (Dünnschichtenchromatogramm an Si= likagel in Lösungsmittel A-IX). Nach der Silikagelchromato= graphie erhält man eine Fraktion von 0,31 g.

E. Die Titelverbindung der Formel VI wird durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten. 0,31 g des Produkts gemäß Teil D werden in 7 ml Essigsäure und 3 ml Wasser 1 Stunde bei 40⁰C und weitere 16 Stunden bei etwa 25⁰C gehalten. Dann wird gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit T/asser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,25 g)· Dieses Produkt wird an Silikagel chromatographiert unter EIuieren mit Ethylacetat (25-100$) Hexan, wobei man 0,065 g

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der Titelverbindung erhält, NMR-Peaks bei 5,72, 5,57i 3,8-4,3, 2,1-2,8 und 0,9^; IR-Abaorptionen bei 3420, 3000, 2800, 1755, 1740, 1710, 1315, 1255, 1190, 1160, 1110, 1065 und 970. Eine analysenreine Probe in Form von Nadeln vom F. 67 - 69°C erhält man beim Umkristallisieren aus Diethyläther/Hexan.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Arbeitsweise gemäß Teil.B zur Herstellung der 6-Keto-PGF-Verbindung IV durch eine Umsetzung mit Silbercarbo= nat und Perchlorsäure, so wird das gleiche Endprodukt erhalten. Anstelle von Teil B werden 2,5 g des Produkts gemäü Teil A mit 80 ml Tetrahydrofuran, 1 g Silbercarbonat und 7 Tropfen J0^c/o iger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird bei etwa 25⁰O 22 Stunden lang kräftig gerührt. Dann werden weitere 3 Tropfen Perchlorsäure zugesetzt, worauf nochmals 4 Stunden gerührt wird. Das resultierende Gemisch wird filtriert, das Piltrat wird mit gesättigter Natriumchloridlöaung und Hatrium= carbonat behandelt und mit ^thylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt (2,6 g). Beim Chromatographieren an Silikagel unter Eluieren mit Aceton (10-4OjS)-Methylen= Chlorid erhält man den o-Keto-PGF..^ -bis(tetrahydropyranyl)-äther-methylester der .Formel IV als Öl in einer Menge von 0,52 g, JL, 0,35 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat/Cyclohexan 1:1). Die 6-Keto-PGE..-Verbindung wird anschließend daran gemäß der Vorschrift der Teile C, D und E hergestellt.

Wiederholt man die Verfahren gemäß Beispiel 1 und 2 und Schema B, jedoch unter Ersatz des Ausgangamaterials der Formel VII durch entsprechende Verbindungen VII, die gemäß den Prä= paraten 1, 2 oder 3 hergestellt worden sind, so erhält man folgende Verbindungen der Formel VI:

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2,2-Difluor-6-keto-PGE₁-methylester (15S)-15-Methyl-6-keto-PGE₁ (15R)-15-Hethyl-6-keto-PGÜ₁ 16,i6-Dimethyl-6-keto-PGE₁

2,2-Difluor-i6,i6-dimethyl-6-keto-PGE₁-methylester 2,2-Difluor-(i5S)-15-methyl-6-keto-PGE₁-methyleater i6-Phenoxy-17»18,i9,20-tetranor-6-keto-PGE₁ 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-6-keto-PGlä₁ 17-Pheny'l-18,19t20-trinor-6-keto-PGE₁ 2,2-DIfIuOr-Ie-PhCnOXy-H,18,19,20-tetranor-6-keto-PGE₁-methylester 13, H-Dihydro-6-keto-PGE₁

2,2-Dif luor-13, M-dihydro-e-keto-PGE-j-methylester 2,2-Difluor-13,14-didehydro-6-keto-PGE₁-methylesteΓ.

Beispiel 3 6-Keto-13, H-didehydro-PGF^ -11,15-bie-

(tetrahydropyranyl)äther (JPormel XVII ι D₁ »

(THP = Tetrahydropyranyl), R₂₅ = -COOH, R₂₆ = n-Pentyl,

OTHP

χ = -esc-) und 5^-Brom-9-deoxy-6]f,9-epo3cy-14-brom-i 5^CtO-PGP₁ -methyleater.

A* Vergleiche Schema C.

Zunächst wird der 5^ ,6 | , 14-Tribrom-15-keto-PGJ?₁₀.-methyl= ester hergestellt: Zu einer Lösung von 3,38 g 15-OxO-PGF₂ , -methylester (s. US-PS 3 728 382) in etwa 25 ml Pyridin wird

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eine Lösung von 7,08 g Pyridiniumhydrobroiaid-perbromid in 35 ml Pyridin im Verlauf von 2 1/4 Stunden zugetropft. Dann wird das Gemisch 27 Stunden gerührt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Piltrat wird mit Wasser, kalter Bromwasserstoff säure (5$) und wässriger Natriumbicarbonatlösung (5$) gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,72 g Produkt erhalten werden. Auf gleiche Weise werden weitere 1,06 g hergestellt und mit dem ersten Ansatz vereinigt. Das Produkt wird an Silikagel chromatographiert unter JEluieren mit Hexan/ Ethylacetat (65:35), dabei werden 2,83 g der Verbindung XII erhalten, NMR-PEaks bei 0,90, 1,1-2,58, 2,58-3,4, 3,4-3,88, 3,67, 3,88-4,61, 6,69 und 7,O3<£ ; IR-Peaks bei 3400, 1730, 1685, 1610, 1245, 1200, 1170, 1085 und 1050 cm"!, Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 746,0562, 636, 634, 632, 630, 555, 553 und 551.

Als weitere fraktion erhält man beim Chromatographieren des Reaktionsprodukts 0,93 g 5f -Brom-g-deoxy-o^ ,9-epoxy-14-brom-15-keto-PGF^ -methylester, NMR-Pöaks bei 0,90, 1,10-3,03, 3,03-3,46, 3,65, 3,78-5,0, 6,91 und 7,00£; IR-Peaks bei 3480, 2880, 2810, 1735, 1690, 1615, 1245, 1200, 1175. 1150 und 1080 cm" ; Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilyl= derivat) bei 594,099, 515 und 478.

B. 5? ,6 ^, 14-Tribrom-PGF.,^ -methylester (XIII); Eine Lösung von 2,38 g der Verbindung XII in 20 ml Methanol wird zu einer Lösung von 1,28 g Natriumborhydrid in 40 ml Methanol von -35°C zugegeben. Die Temperatur wird eine Stunde bei -25°C gehalten, dann wird das Gemisch mit Diethylether verdünnt und mit Essigsäure versetzt. Die Lösung wird mit Natrium« Chloridlösung (5£°) und wässriger Bicarbonatlösung (5$) gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch der C-15-Epimeren XIII erhält. Die Trennung erfolgt durch

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Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (3:2 und später 1:1), dabei erhält man zunächst 1,57 g des 15R-Epimeren (XIII-15Ö), NMR-Peaks bei 0,9, 1,1-3,35, 3,35-4,65, 3,66 und 5,75-6,21 <S ; IR-Peaks bei 3380, 1735, 1725, 1250, 1200, 1175, 1075 und 1050 cm"¹, Peak im hochauflösenden Massenspektrum (Txdmethylsilylderivat) bei 749,0362, Z\7_D-¹¹° (in Ethanol); dann 0,605 g des 153-Epimeren (XIII-15°0, NMR-Peaks bei 0,9, 1,10-3,35, 3,35-4,6, 3,66 und 5,65-6,15 &; IR-Peaks bei 3380, 1740, 1650, 1435, 1250, 1200, 1175, 1120, 1080 und 1045 cm"¹. Peak im hochauflösenden Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 749,0384, -4° (in Ethanol).

C. 14-Brom-PGP^Q^-methylester (XIV): Bine Lösung von 0,60 g XIII-15°( in 20 ml Methanol wird mit 0,11 g Ammoniumchlorid und 0,28 g Zinkstaub behandelt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, mit Benzol verdünnt und filtriert. Das PiItrat wird mit 0,'2-m Kaliumbisulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,37 g Produkt vom R_f 0,26 (Sünnschichtenchromatogramm an mit Silbernitrat behandeltem Silikagel in Ethylacetat) erhalten werden, NMR-Peaks bei 0,88, 1,1-2,71, 2,71-3,55, 3,66, 3,80-4,35, 5,23-5,56 und 5,84*5; IR-Peaks bei 3320, 2900, 2820, 1940, 1650, 1430, 1310, 1240, 1215, 1170, 1115 und 1030 cm"¹.

D. 5^ -Iod-9-deoxy-6£ ,g-epoxy-H-brom-PGP^ -methylester (XV): Eine Lösung von 1,9 g der Verbindung XIV in 30 ml MethylenChlorid wird zu einer Suspension von 2,85 g Iod, 1,88 g Kaliumiodid, 0,92 g Natriumacetat und 6 ml Wasser zugegeben. Sas Gemisch wird 2 Stunden gerührt, mit 20 ml 2 n-Natriumthiosulfatlösung versetzt, mit 5^ iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt,

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wobei man 2,95 g der Verbindung XV erhält. Eine durch Si= likagelchroisatographie erhaltene analysenreine Probe zeigt NMH-Peaks bei 0,89, 1,1-3,18, 3,66, 3,6-4,8 und 5,88^, Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 701,1183, 645, 637, 589, 547, 529, 510 und 173; Ifi-Peaks bei 3380, 1740, 1655, 1230, 1170, 1080 und 1050 cm"¹.

E. 5 J -Iod-g-deoxy-oJ¹ ,9-epoxy-14-brom-PGi"_lCi -11,15-bis-(tetrahydropyranyl)äther-methylester (XVI): Eine Lösung von 1,0 g der Verbindung XV in 10 ml Methylenchlorid wird mit 3 ml Dihydropyran und. 3 ml einer gesättigten Lösung von Py= ridinhydroChlorid in Methylenchlorid versetzt. Nach 20 Stunden wird das Gemisch mit Diethyläther verdünnt, mit 5i» iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 5/£ iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,12 g) zeigt NMR-tPeaks bei 0,9, 1,05-2,20, 2,2-3,2, 3,2-4,35, 3,66, 4,35-4,15 und 5,7-6,i£; IR-Peaks bei 2900, 2320, 1760, 1440, 1350, 1210, 1125, 1090, 1035, 1025, 970 und 910 cm"*¹.

F- 6-Keto-13,14-didehydro-PGP_1Q^ -11,i5-bis(tetrahydropyrsnyl)-äther (XVII): Eine Lösung von 1,1g der Verbindung XVI in 15 ml Dirnethylsulfoxid und 1,5 ml Methanol wird 20 Stunden mit 0,504 g Kalium-t-butylat behandelt. Das Gemiech wird mit 60 ml Wasser verdünnt, abgekühlt, mit 5°A iger Phosphorsäure angesäuert und mit Diethyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,81 g). Dieses wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Hexan/ Ethylacetat (7,5:2,5), wobei 0,313 g der Titelverbindung erhalten werden, NMR-Peaks bei 0,9, 1,1-3,0, 3,05-5,1 und 6,5-7,5£ ; IR-Peaks bei 3300, 3900, 2810, 2500-2700, 2225, 1740, 1710, 1430-1460, 1190, 1130, 1120, 1075, 1035, 1015,

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975 und 905 ce""¹.

Beispiel 4 6-£eto-13, H-aidehydro-PGE., formel VI: L= -(CH₂J₃-, Q =

n-Pentyl,

R₁₉ = -COOH, X = -CSC-).

Vergleiche Schema A.

Zu einer Lösung von 1,1 g 6-Keto-13,14-didehydro-PGJ?^ -11,15-bis( tetrahydropyranylether der Formel IV (siehe Beispiel 3) in 12 ml Aceton wird bei -1O°C 2,67-m-Jones-Reagens in drei 1 ml-Portionen im Abstand von 15 Minuten zugetropft· Dann wird Isopropanol zugetropft, das Gemisch wird mit Diethyl=: äther verdünnt und zwischen Ätherphaae und 5$ iger wässriger Natriumchloridlösung verteilt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand besteht aus 0,26 g des Bis-tetrahydro= pyranyläthers der Titelverbindung V, R_f 0,29 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungamittelsystem A-IX/ Cyclohexan 1:1).

Dieses Produkt wird in einem Gemisch aus 15 ml Essigsäure, 7,5 ml Wasser und 1,0 ml Tetrahydrofuran während 4 1/2 Stunden bei etwa 4O⁰C hydrolysiert. Anschließend wird das resultierende Gemisch mit 30 ml W_asser verdünnt und lyoph^lisiert, wobei man 0,14 g eines gelben Öls erhält. Das öl wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan/Ethyl=

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acetat (3:2), dabei werden 0,04-3 g der Titelverbindung erhalten, NMR-Peaks bei 0,90, 1,1-2,05, 2,05-3,33, 4,03-4-,7O, und 5,5-6,3£ ; Peaks im Massenspektrum (Trimethylailylderivat) bei 532,3210, 567, 511, 492, 477, 436, 421, 410, 402, 387, 291,1768, 173 und 111; IR-Peaka bei 3350, 2870, 2500-2600, 2310, 2240, 1740, 1710, 1450, 1400, 1155 und 1080 cm"¹.

Beispiel 5 6-Keto-13, U-didehydro-PGi'.j (formel III: D = -(CH₂J₃-, Q =

= η-Pentyl,

R₁₉ = -COOH, X = -CSC-).

Eine Lösung von 1,67 g 5 χ -Iod-9-deoxy-6j ,9-« PGF₁₀; -methylester (siehe Beispiel 3D)in 30 ml Dimethylsulf= oxid wird mit 1,63 g Kalium-t-butylat in 3 ml Methanol bei etwa 25⁰C 23 Stunden umgesetzt, dann wird mit 6 ml Wasser verdünnt, worauf weitere 3 Stunden umgesetzt wird. Das Gemisch wird mit Äther verdünnt und zwischen Äther und kalter 3,5/i iger Phosphorsäure verteilt. Die organische Phase wird mit 5/£ iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand von 0,87 g wird an Silikagel chro= matographiert unter Eluieren mit Hexan/Sthylacetat (1:1). Dabei werden 0,59 g der Titelverbindung III erhalten, NMR-Peaks bei 0,90, 1,1-3,5, 3,7-5,2 und 5,28-6,51<£ , Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 670,3836; IR-Peaks bei 3360, 2670, 2230, 1710, 1320, 1245, 1205, 1145, 1115, 1090, 1055 und 995 cm"¹.

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Beiapiel 6 6-Keto-13,14-didenydro-PG?_laj und 6-Keto-13,14-didehydro-(15R)-PGP₁ ^ ·

A. Zunächst werden die 5]f -Brom-Q-deoxy-e^ ,9-epoxy-14-brom-(15R und 15S)-PGF₁^ -methylester-Verbindungen hergestellt: Eine Lösung von 0,93 g 5 C-Brom-g-deoxy-öj ,9-epoxy-14-brom-15-ItCtO-PGP₁ ^ -methylester (siehe Beispiel 3A) in 15 ml Methanol wird zu einer Lösung von 0,46 g Natriumborhydrid in 50 ml Methanol von -50⁰C zugegeben. Die Umsetzung wird während 1 1/2 Stunden bei etwa -30⁰C fortgesetzt, dann wird das Gemisch vorsichtig mit 5 ml Essigsäure in 250 ml Diethyl= äther angesäuert. Die Lösung wird mit O,2m-Kaliumbisulfatlösung, Sfo iger Natriumchloridlösung und 5f> iger Natriumbi= carbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch der C-15-Epimeren erhält. Dieses Produkt wird mit 0,39 g Produkt aus einem weiteren Ansatz vereinigt und an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan/ Ethylacetat (7:3)· Die betreffenden Fraktionen mit den 15R- und 15S-Produkten ergeben 0,34 g des 15R-Zwischenprodukts und 0,34 g des 153-Zwischenprodukts. Die 15R-Verbindung zeigt NMR-Peaks bei 0,90, 1,1-2,75, 2,75-3,30, 3,66, 3,78-4,8, 5,80 und 5,9O£ ; IR-Peaks bei 3350, 1740, 1650, 1430, 1365, 1240, 1190, 1o70 und 1050 cm"¹. Die 15S-Verbindung zeigt NMR-Peake bei 0,89, 1,1-3,2, 3,2-4,8, 3,66, 5,78 und 5,83c£ ; IR-Peaks bei 3350, 1740, 1650, 1430, 1365, 1240, 1190, 1070 und 1050 cm"¹.

B. Sine Lösung von 0,29 g des 15S-Produkts gemäß Teil A in 5 ml Dimethylsulfoxid und 0,5 ml Methanol wird mit 0,3 g Kalium-t-butylat 20 Stunden umgesetzt. Nach Hydrolyse des Methylesters mit 2n-Natriumhydroxidlösung während 3 Stunden, Verdünnen mit 5f« iger Natriumchloridlösung, Ansäuern mit

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iger Phosphorsäure, Extraktion mit Diethyläther, Waschen mit 5^c/o iger Natriumchloridlösung, Trocknen und Einengen erhält man 0,20 g Rückstand. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1 bis 3:2), dabei werden 0,065 g der 15S-Titelverbindung erhalten, die die gleichen Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 5 zeigt.

Auf analoge Weise erhält man aus dem 15H-Zwischenprodukt gemäß Teil A die 15R-'JJitelverbindung vom R_f 0,20 (Diinnschichtenchromatogramm an äilikagelplatten im Lösungsmittel A-IX).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, Teil B, jedoch mit Natriummethylat anstelle des Kalium-t-butylats, so werden ebenfalls die Titelverbindungen erhalten.

Beispiel 7 6-Keto-13, H~didehydro-( 15R)-PGE₁ (formel VI)

A. Vergleiche Schema C.

Zunächst wird der 14-Brom-( 15R)-PGf^ _methylester der formel XIV hergestellt: Nach dem Verfahren von Beispiel 3, Teil C werden 1,52 g (15R)-5^ ,6 f , H-Tribrom-PGf.,-^-methylester (15ß-Verbindung der formel XIII) mit Zinkstaub und Ammonium= Chlorid in Methanol umgesetzt, wobei man 1,13 g der 15R-Verbindung XIV erhält, R_f 0,40 (Dunnschichtenchromatogramm an mit Silber behandeltem Silikagel in Ethylacetat), NMR- und Infrarotspektren sehr ähnlich den Spektren des 15S-Epimeren gemäß Beispiel 3» Teil C.

B. 5^-Iod-9-deoxy-6 ^f ,9-epoxy-14-brom-(i5R)-PGf₁₀, -methyl= ester (XV): N_ach der Vorschrift von Beispiel 3, Teil D werden. 0,98 g 14-Brom-(15R)-PGf₁₀^-methylester (formel XIV) zur Iod=

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verbindung XV iodiert. Das Produkt wird an Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit Ethylacetat (30$) Hexan, wobei 0,33 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Deren NIiR- und Infrarotspektren sind sehr ähnlich den Spektren des 15S-Epimeren gemäß Beispiel 3» Teil D.

C. 51 -Iod-9-deoxy-6 ]f,9-epoxy-14^rOm-(ISR)-PGF., ^ —11,15-bis(tetrahydropyran-2-yl£ther)-methylester (XVI): Nach der Vorschrift von Beispiel 3, Teil E werden 2,16 g 5^-Iod-9-deoxy-6^,9-epoxy-H-brom-(15H)-PGP₁ jv -methylester (Formel XV) mit Dihydropyran umgesetzt, wobei man 3,24 g des Bis-Tetrahydropyranyläthers XVI vom R_f 0,57 und 0,62 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat/Cyclohexan 1:2) erhält. Dessen NlSS- und Infrarotspektren sind sehr ähnlich den Spektren des 153-Epimeren gemäß Beispiel 3, Teil E.

D. ö-Keto-^, 14-didehydro-( 15R)-PGP₁^-11, i5-bis-(tetrahydro= pyran-2-yläther) (XVII). Nach der Vorschrift von Beispiel 3, Teil P, werden 3»27 g 5f -Iod-9-deoxy-6^ ,9-epoxy-14-brom-(15R)-PGP -11,15-bis(tetrahydropyran-2-yläther)methylester (Formel XVI) mit Kalium-t-butylat in Dimethylsulfoxid/Metha= nol umgesetzt, wobei man nach Entfernung eines weniger polaren Nebenprodukts durch Silikagelchromatographie 0,74 g Produkt vom R_f 0,51 Erhält (Dünnschichtenchromatogramm an SiIi= kegel in einem Lösungsmittel, das hergestellt wurde durch Verdünnen der organischen Phase aus Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser (9:2:5:10)mit den halben Volumen Cyc= lohexan), NUR- und Infrarotspektren sehr ähnlich den Spektren des 15S-Epimeren gemäß Beispiel 3, Teil F.

E. 6-Keto-13,14-didehydro-(i5R)-PGE₁-11,15-bis-(tetrahydro= pyran-2-yläther) (V): Vergleiche Schema A. Nach der Vorschrift von Beispiel 4»werden 0,46 g 6-Keto-i3,14-didehydro-(15R)-PGF_W -11,15-bis(tetrahydropyran-2-ylather) (Formel

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XVII oder IV) mit Jones-Reagens oxidiert, wobei man 0,23 g der Verbindung V erhält, R- 0,55 (Dünnschichtenchroinatogranim an Silikagel im Lösungsmittel gemäß Teil D), NMR~Peaks bei 0,90, 1,1-3,2, 3,2-4,65, 4,65-5,2 und 8,91 £ , IR-Absorptionsbanden bei 2600-3200, 2220, 1740, 1710, 1195, 1120, 1070, 1035, 995, 980, 965 und 910 cm"¹.

P. 6-Keto-i3,14-didehydro-(15R)-PGE₁ (VI): Nach der Vorschrift von Beispiel 4 werden 0,23 g dieses Bis-tetrahy= dropyranylätb-ers hydrolysiert und chromatographiert, wobei man 0,10 g der Titelverbindung vom F. 72⁰G (nach dem KrI= stallisieren aus Diethyläther/Methylenchlorid/Hexan) erhält, R^ 0,36 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in der organischen Phase aus Ethylacetat/Essigsäure/Cyclohexan/ Wasser 9:2:5:10), NMR-Peaks bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3»2, 3,9-4,7 und 6,0-6,7 £, Peaks im Massenspektrum O^rimethyleilyl= derivat) bei 567,299, 549, 511, 492, 477, 421, 402, 387, 367, 201 und 111.

Beispiel 8 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-6-keto-PGE₁, (Formel XXV: Q =

H OH !

= Wasserstoff, R. = n-Pentyl,

X = trans-CH=CH-, f = 1). ^0H

I. Vergleiche Schema E.

Zunächst wird die 4,5-acetylenische PGP-^ -artige Verbindung der Formel XXIII gebildet: 6,5 g des Bis-tetrahydropyranyl»

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äther-lactons XXII (Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, (1970)) in 30 ml Tetrahydrofuran werden mit 3,6 g 4-Trimethyl= 8ilyloxy-1-pentinyl-lithium (CH. Lin, J. Org. Chem. 41, 4045 (1976)) bei -70 bis -60⁰C während etwa einer halben Stunde umgesetzt. Das Addukt wird isoliert und in 30 ml eines 4*1-uemische aus Iaopropanol und Wasser gelöst, die Lösung wird mit etwa 0,5 ml 10$ iger wässriger Natriumbi= sulfatlösung versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei etwa 25⁰C gerührt, dann werden etwa 10 ml wässrige Na= triumbicarbonatlösung zugegeben, worauf eingeengt wird zwecks Entfernung des Iaopropanols. Der Rückstand wird mit Diethyl= äther extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Natriumbisulfatlösung, wässriger Natriumbicarbo= natlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1:5),,wobei man 5,6 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4»4,5,5-tetrahydro-6-keto-PGP₁^ -11,15-bis(tetrahydropyran-2-yläther) der Formel XXIII erhält, NMR-Peaks bei 5,68-5,36, 4,8-4,5 und 4,5-3,18 £, IR-Absorptionspeaks bei 3440, 2210, 1675, und 975 cm , Spektrallinien im Massenspektrum (Trimethyl= silylderivat) bei 649,3986, 563, 557, 509, 479, 478, 463 und 85.

II. Herstellung von 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,4,5,5-tetrifiydro-6-keto-PGE₁ der Formel XXIV: 2,6 g des Produkts gemäß Teil I werden in 50 ml Aceton mit Jones-Reagens (5,6 ml, 2,67-molar) behandelt, wobei dieses in 30 ml Aceton im Verlauf von 5 Minuten bei -30⁰C zugetropft wird. Die Reaktion wird mit wässrigem Natriumbisulfit abgebrochen und das Gemisch wird eingeengt, um das Aceton zu entfernen. Der Rückstand

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-158- 275338B

/mit

wird'Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das resultierende Gemisch wird mit Diazo= methan methyliert, wobei man den Methylester vorhandener Carboxylgruppen erhält.

Dieses Gemisch, welches den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4»5-tetradehydro-6-keto-PGE.j-11,15-bis( tetrahydropyran-2-yläther) und Methylester-Nebenprodukte enthält, wird in 20 ml eines 3:1:1-Gemischs aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser bei 40 bis 45°0 3 Stunden hydrolysiert. Dann wird eingeengt und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumcbloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Hackstand wird einer Hochdruck-Plussigkeitschromatographie an Silikagel unterworfen unter Eluieren mit Aceton (25-50$) Hexan, wobei man 0,278 g der stärker polaren Verbindung XXIV erhält, NMR-Peaks 5,70-5,42, 4,32-3,80 und 3»23o, IH-Absorptionsbanden bei 3480, 2210, 1755, 1670 und 970 cm"¹, Peak im hochauflösi (Trimethylsilylderivat) bei 566,3299·

1670 und 970 cm , Peak im hochauflösenden Massenspektrum

III. Die Titelverbindung wird durch katalytische Hydrierung der obigen Verbindung erhalten. 0,35 g der Verbindung XXIV gemäß Teil II, 35 mg Palladium auf Bariumsulfat und 5 ml Pyridin werden unter Wasserstoff von einer Atmosphäre bei etwa 25°C 1/2 Stunde gerührt. Dann werden die Feststoffe abfiltriert und das Mltrat wird eingeengt, der Rückstand wird einer Hochdruck-Flussigkeitschromatographie an SiIi= kagel (30-50 u) unterworfen, wobei man beim Eluieren mit Aceton/Hexan (1:1) 0,178 g der Titelverbindung XXV erhält, NMR-Peaks bei 5,72-5,42, 4,34-3,78 und 3,60&, IR-Absorptionsbanden bei 3360, 1745, 1710, 1590, 1160, 1070, 1015

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und 970 cm , Spektrallinien des Massenspektrums (Trimethyl= silylderivat) bei 570,3563, 555, 552, 499, 480, 465, 426, 409, 383, 375, 355 und 313.Jwiederholt man das Verfahren von Beispiel 8 und Schema E, jedoch unter Ersatz des Ausgang smaterials der Formel XXII durch das entsprechende bekannte Lacton, so erhält man folgende Verbindungen der formel XXV:

2-Decarboxy-2-hydΓOxymethyl-6-keto-16-phenyl-17,18,19,20- tetranor-PGE.,,

2-Decarboxy-2-&ydroxymethyl-6-keto-(15S)-15-methyl-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-6-keto-13,14-dihydro-PGE^, 2~Decarboxy-2-hydroxymethyl-6-keto-13»14-didehydro-PGE_l.

Ferner erhält man die 13,14-Dihydro- und 13,14-Didehydro-Verbindungen, indem man das Produkt von Beispiel 8 oder das Zwischenprodukt XXIV gemäß Beispiel B bekannten Umwandlungen unterwirft.

Beispiel 9 6,15-DIkBtO-PaE₁ (Formel XXXV) I. Vergleiche iichema F.

Zunächst wird der 11,15-Bie-tetrahydropyranyläther des 6-Ket0-PGF₁^ -methylestere hergestellt. Eine Lösung von 0,3 g 6-Keto-PG?^ -methylester (Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 99, 4182 (1977)) in 10 ml Methylenchlorid wird mit 2 ml Di= hydropyran und 1 ml einer gesättigten Lösung von Pyridinhy= droChlorid in Methylenchlorid versetzt und mehrere Tage bei etwa 25°C stehen gelassen· Das Gemisch wird dann mit wässriger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen» getrocknet und eingeengt, ,der Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (0-20?6)-Methylenchlorid, wobei man 0,23 g des Bis-tetrahydropyranyläthers vom B_f 0,20 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton (10$)-Methylen=

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Chlorid) erhält.

II. Dann wird die Säure der Formel XXXII gebildet: 1,50 g der Verbindung gemäß Teil I werden mit 40 ml Methanol und 10 ml 3n-Natriumhydroxidlösung bei etwa 25°C 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt, mit Kaliumbisulfat angesäuert und sofort mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Säure besitzt den R_f-Wert 0,52 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittelsystem A-IX).

III. Sodann erfolgt Herstellung der 15-Oxoverbindung XXXIV: Das Produkt gemäß Teil II wird sofort in 75 ml Aceton gelöst, die Lösung wird auf -15⁰C abgekühlt, dann werden 3 ml Jones-Reagens langsam im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Anschließend wird noch eine Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf -3°C ansteigengelassen wird. Dann werden weitere 0,5 ml Jones-Reagens bei -10⁰C zugegeben, worauf noch 3/4 Stunden gerührt wird. Die Reaktion wird mit Isopropyl= alkohol abgebrochen, das Reaktionsgemisch wird zu einem Öl eingeengt (etwa 1,5 g), R^ 0,7 (Diinnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittelsystem A-IX).

IV. Die Titelverbindung wird durch Hydrolyse erhalten. Der 6,15-Diketo-PGE.j-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yläther) XXXIV gemäß Teil III wird mit 12 ml Essigsäure und 5 ml Wasser bei etwa 4O⁰C 3 Stunden stehengelassen. Dann wird das Gemisch abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und

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eingeengt, der Rückstand wird an 100 g Silikagel chromatogra= phiert unter Eluieren mit Ethylacetat (60-100^)-Hexan, wobei 50 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 13 bis 20 ergeben 0,31 g der Titelverbindung XXXV, R_f = 0,36 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittel= system A-IX), NMR-Peaks bei 7,37» 6,82, 6,18, 4,2, 2,1-2,9 und 0,9^i IR-AbsorptionBbanden bei 3400-3200, 2660, 1745t 1715, 1675, 1630, 1290, 1245, 1160, 1095, 1075, 975, 850 und 735 cm" .

Beispiel 10 6-Keto-PGß.,-amid (Formel I).

Eine Lösung von 0,17 g 6-Keto-PGE., (siehe Beispiel 2) in 7 ml Aoeton wird bei -10⁰C mit 0,2 ml Triethylamin und 0,2 ml Chloraaeleeneäureiaobutylester versetzt. Nach 10-minütigem Rühren werden 4 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Acetonitril zugegeben· Nach 15 Minuten bei -1O⁰C wird das Kühlbad entfernt, worauf noch 5 Minuten gerührt wird. Sann wird das Gemisch auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird abgesondert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaaohen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (40-100^)HBethylenchlorid, wobei man 0,075 g der Titelverbindung erhält. Die analysenreine Probe wird durch Kristallisieren aus Ethylacetat und Diethylather als Pulver vom J, 84 - 86⁰C gewonnen, R_f 0,23 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Methanol/Essigsäure/Chloroform 10x10:80); IH-Abeorptionsbanden bei 3540, 3420, 3200, 1745, 1710, 1655, 1620, 1295, 1245, 1160, 1110, 1075, 1025 und 975 cm"*¹.

Wiederholt nan das Verfahren von Beispiel 10, jedoch unter Braats dee Ausgangamaterials durch (15S)-15-Methyl-6-keto-POi₁, bo erhält man das (15S)-15-Methyl-6-keto-PGE₁-amid. der Pontl I·

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Beispiel Π 6-KCtO-PGF₁-methylamid (Formel XL)

I. Vergleiche Schema G.

Zunächst wird der 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther der Formel XXXVII gebildet: ein Gemisch aus 1,2 g 5^-Iod-9-deoxy-6f ,9^ OpOXy-PGF₁-methylamid der Formel VII (siehe Präparat 8) in 25 ml Methylenchlorid, 2 ml Dihydroxyran und 25 mg p-Toluol= sulfonsäure-monohydrat wird bei etwa 25°C 1 Stunde gerührt. Sann wird das Gemisch mit 75 ml Idethylenchlorid verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter EIu= ieren mit Aceton (5~40#)-Methylenchlorid, dabei erhält man 1,6 g des Bis-tetrahydropyranyläthers der 5-Iodverbindung als öl in Form eines Isomerengemischs vom R_f 0,10 und 0,03 (Bünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton (10^)-Methylen= chlorid).

II. Sodann erfolgt Herstellung des 6-KCtO-PGF₁ - -methylamid-11,i5-bis(tetrahydropyran-2-yläthers) der Formel XXXVIII: Eine Lösung der obigen Verbindung XXXVII in 60 ml Tetrahydro= furan wird mit 0,75 g Silbercarbonat und etwa 0,3 ml Perchlorsäure bei etwa 25°C 20 Stunden gerührt* Sann wird das Gemisch filtriert, das FiItrat wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem ül eingeengt (1,4 g). Dieser Rückstand wird an SiIi= kagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (10-60$)-Methylenchlorid, wobei man 0,43 g der Verbindung XXXVIII vom R_f 0,26 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/ Methylenchlorid 1:1) erhält.

III. Herstellung von 6-Keto-PGE.j-methylamid-i1,i5-bis(tetra» hydropyran-2-yläther) der Formel XXXIX: Zu einer Lösung von

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0,48 g der obigen Verbindung XXXVIII in 15 ml Aceton wird bei -15 bia -2O⁰C 1 ml Jones-Reagens zugetropft und das Gemisch wird 45 Minuten gerührt. Dann erfolgt Zusatz von 1 ml Isopro= pylalkohol, worauf etwa 30 Minuten gerührt wird. Sodann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Ethylacetat zugegeben und die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen» getrocknet und zu einem Öl (0,42 g) eingeengt, das aus dem Bis-tetrahydropyranyläther der Titelverbin dung besteht.

IV. 0,42 g dieses Bis-tetrahydropyranyläthers XXXIX werden 3 1/2 Stunden mit 9 ml eines 20110:3-Gemischa aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei 40⁰C behandelt· Die Lösung wird mit 15 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (30-80#)-Methylenchlorid, wobei man 0,11 g der !Titelverbindung erhält, R_f 0,42 (Dünnschichtencb.romatogramm an Silika= gel in Aceton), Spektrallinien des Massenspektrums (Trime= thylsilylderivat) bei 597,3778, 582, 579, 507, 489 und 417, IR-Absorptionsbanden bei 3340, 1745, 1705, 1640, 1545, 1270, 1160, 1110, 1075, 1015 und 975 cm"*¹.

Beispiel 12 6-KBtO-PGE₁-n-Butylamid (formel XL). I. Vergleiche Schema G.

Herstellung von 6-KCtO-PGF₁^ -n-butylamid-11,15-his-(tetra= hydropyran-2-ylather) der .Formel XXXVIII: Eine Lösung von 1,47 g 6-Keto-PGP^ -n-butylamid in 50 ml Chloroform wird bei etwa 25°C mit 8 ml Di hyd ropy ran und 5 ml mit Pyridin= hydrochloric! gesättigtem Methylenchlorid versetzt. Weitere Mengen des Reagenses werden zugegeben, bis die Reaktion gemäii Dünnschichtenchromatogramm beendet ist. Dann wird das

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Gemisch nit kalter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton/Methylenchlorid (1:2), wobei man 0,7 g der Verbindung XXXVIII vom R_f 0,41 (Dünnschichtenchro= matogramm an Silikagel in Ethylacetat) erhält.

II. Sodann erfolgt die Herstellung des 6-Keto-PGE.j-n-butylamid-11,i5-bis(tetrahydropyran-2-yläther8) der Formel XXXIX unter Verwendung von 0,7 g der obigen Verbindung XXXVIII. Nach der Vorschrift von Beispiel 11, Teil III erhält man 0,39 g Produkt vom Rf, 0,55 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat), starke IR-Absorptionsbande bei 1740 cm .

III. Die Titelverbindung wird erhalten, indem man 0,39 g des Produkts gemäß Teil II in 2 ml Eisessig und 1 ml Wasser bei /"" Das Gemisch wird mit Toluoyazeotrop destilliert und zu einem Feststoff eingeengt. Der Hackstand wird an Silikagel chroma= tographiert unter Eluieren mit Aceton/Ethylacetat (1:1), wobei man 0,2 g der Titelverbindung erhält. Eine analyaenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus Aceton/Skellyaolve B in einer Menge von 0,15 g gewonnen, B- 0,20 (Dünnschichtenchromatcgraßit an Silikagel in Ethylacetat^F. 78 - 81⁰C.

Beispiel 13 6-KCtO-PGE₁-Benzylamid (Formel XL)

I. Vergleiche Schema G.

Zunächst wird der 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther der Formel XXXVII hergestellt. Nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil I werden 2,0 g 5 |'~Iod-9-deoxy-6^ ,9 o(-CpOXy-PGF₁ -benzylamid (siehe Präparat 11) mit Dihydropyran umgesetzt. Das ölige Produkt wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (5-25$)-Methylenchlorid, wobei man 2,4 g Bie-/" 40⁰C 3 Stunden hydrolysiert.

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tetrahydropyranyläther erhält;R- 0,73 (Dünneehichtenchromato= gramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1).

II. Dana wird aus dieser Verbindung XXXVII der 6-Keto-PGF.jbenzylamid-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yläther) der Formel XXXVIII gebildet. 2,4 g der Verbindung XXXVII werden in 100 ml Benzol mit 4 ml DBN 22 Stunden bei 40 bis 45°C stehengelassen. Sas Gemlsoh wird abgekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit 25 ml Eiswasser gewaschen. Die Benzollösung wird getrocknet und eingeengt. Der ölige Kuckstand besteht im wesentlichen aus dem Enoläther (5Z)-9-Deoxy-6,9o(-epoxy~Ä -PGF₁-benzyl= amid-11,15-bie(tetrahydropyran-2-yläther).

Dieses Produkt wird in die 6-Ketoverbindung der Formel XXXVIII überführt, indem man es 15 Minuten bei etwa 25⁰C mit 50 ml eines 9s1-Genische aus Tetrahydrofuran und 5# iger Salzsäure behandelt. Das resultierende Gemisch wird mit 50 ml gesät tig-, ter Natriumohloridlöeung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium» chloridlöaung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 2,0 g des Bis-tetrahydropyranyläthers der Formel XXXVIII als Ol erhält.

III. Herstellung des 6-Keto-PGE^benzylamid-H,i5-bis(tetra= hydropyran-2-yläthers) der Formel XXXIX: 1,0 g der obigen PGF₁-Verbindung XXXVIII wird in 25 ml Aceton bei -10 bis -20⁰C mit 2 ml Jones-Reagens oxidiert, wobei das Reagens im Verlauf von 2 Minuten zugetropft wird. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann werden 2 ml Isopropylalkohol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird mit gesättigter Natriumchlo= ridlöeung verdünnt und mit Bthylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlöaung gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei

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man 0,97 g des Bia-tetrahydropyranyläthers XXXIX erhält.

IV. Die litelverbindung wird erhalten, indem man 0,97 g dea Produkts gemäü Teil III in 20 ml üasigsäure/Waaser/Tetrahy= drofuran (20:10:3) bei 40 bis 45⁰C 3 1/2 Stunden hydroly= aiert. Die Löaung wird mit 30 ml Waaaer verdünnt und gefriergetrocknet, der Rückstand wird an Ploriail chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (O-10050-Methylenchlorid, wobei man 0,22 g der Titelverbindung XL erhält. Weitere 0,07 g werden beim erneuten Chromatographieren einea Gemische mit dem weniger polaren Material gewonnen; R^ 0,24 (Aöeton/ Methylenchlorid 1:1), NKR-Peaka bei 7,25, 6,5-6,8, 5,4-5,7, 4,2-4,5, 3,5-4,2, 1,9-3,0 und O,3-1,9£.

Beispiel 14 6-KOtO-PGE₁-anilid (Formel XL)

I. Vergleiche Schema G.

Herstellung dea 11,15-Bia-tetrahydropyranylether XXJCVII: Nach dem Verfahren von Beispiel 11, Teil I werden 1,8 g 5 J-Iod-9-deoxy-6^,9c^-epoxy-PGf^-anilid (siehe Präparat 12) mit Dihydropyran umgesetzt. Das Produkt (3,5 g) wird an Si= likagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (5-20$)-Methylenchlorid, wobei man 2,3 g des Bia-tetrahydropyranyl= äthers vom R- 0,29 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton (1O#)-Methylenchlorid) erhält.

II. Dann wird der 6-Keto-PGP₁₍y -anilid-11,15~bis(tetrahydro= pyran-2-yläther) XXXVIII aus der obigen Verbindung XXXVII nach der Vorschrift von Beispiel 11, Teil II hergestellt. Das Produkt in einer Menge von 1,98 g wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton (10-70Jt)-Me=* thylenchlorid, dabei werden 0,53 g Produkt vom R_f 0,66 erhalten (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/ Methylenchlorid 1:1).

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III. Aus der Verbindung XXXVIII erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 11, Teil III den 6-Keto-PGE.j-anilid-ii, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yläther) XXXIX als Öl in einer Menge von 0,54 g.

IV. Schließlich wird die Titelverbindung durch Hydrolysieren des Produkts gemäß Teil III nach dem Verfahren von Beispiel 11, Teil IV gebildet. Das Produkt wird an Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit Aceton (10-60$)-Methylenchlorid, wobei man 0,18 g der Titelverbindung erhält, R_f 0,33 (Dünnschichtenchronatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlo= rid 1:1), Peaks im hochauflo'senden Massenspektrum (Trimethyl= silylderivat) bei 659,3837, IR-Absorption bei 3460, 3400, 3300, 1750, 1725, 1705, 1660, 1600, 1500, 1310, 1290, 1260, 1155, 1100, 1065, 1030, 970, 755 und 690 cm"¹.

Beispiel 15 6-Keto-PGE.j-p-phenylphenacyleeter (Formel VI)

Vergleiche Schema B.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird der 5^ -Iod-9-deoxy-6,9-epoxy-PGF_1{. -p-phenylphenacylester VII (siehe Präparat 4) zunächst in den Bia-tetrahydropyranyläther, dann in die 6-Keto-PGF.| -artige Verbindung der Formel IV überführt, die ihrerseits am C-9 oxidiert wird unter Bildung der Verbindung V, die schließlich durch Hydrolyse die Titelverbindung VI ergibt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15 und Schema B, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch entsprechende p-Phenylphenacylester, die auf vorliegend beschriebene oder bekannte Weise hergestellt wurden, so erhält man folgende Verbindungen der Formel VI:

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I 5-Methyl-6-keto-PCiE₁--p-phenylp!ienacylester 16,16-Dimethyl-6-ke to-PGE ^p-phenylphenacyl ester.

Beispiel 16 6-Ket0-PGE₁-ρ-(p-Acetamidobenzamido)-phenylester (i'onnel VI)

Vergleiche Schema B.

Eine Lösung der freien Säure 5^ -Iod-9-deoxy-6,9-epoxy-PGi¹. VII (siehe Präparat 3) wird mit Chlorameisensäureisobutyl= ester in Gegenwart von Triethylamin in Acetonlösung bei etwa -10⁰C in das gemischte Anhydrid überführt. Dann erhält man den substituierten Phenylester durch Umsetzung mit p-(p-Acetamidobenzamido)phenol in Pyridin bei etwa 25 C.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird sodann der üis-tetra= hydropyranyläther gebildet und zur 6-Keto-PGi¹^ . -artigen Verbindung IV umgesetzt, die am C-9 oxidiert und schließlich durch mild saure Hydrolyse ent blockiert wird, wobei man die Titelverbindung VI erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 16 und Schema B erhält man bei Ersatz des Ausgangsmaterials der i'ormel VII durch die entsprechende 5-Halogenverbindung und des Phenols durch ein entsprechend substituiertes Phenol folgende substituierte Phenylester der Formel VI:

o-Keto-PGE-j-p-benzaldehydsemicarbazonester, (153)-15-Methyl-6-ket0-PGE₁-P-(p-acetamidobenzamido)-phenylester,

16,16-Dime thyl-6-ke to-PGE₁-p-(p-ace tamid obenzamido)-phenylester,

( 153 )-1 S-Methyl-o-keto-PGE-i-p-benzaldehydsemicarbazon= ester,

16, lo-üimethyl-ö-keto-PGci.-p-benzaidehydüemicarba= zoneoter.

The Upjyhn

Mfi

DrCW. ·'.

on ¹IM η ι η η \ι

Claims (1)

1. oder eines Geaiechs aus dieser Yerbindung und ihren Enan=

   tiaaeren»

   worin D einen der Reste

   (1) -(CH2)_d-C(82)₂-

   (2) -CH₂-O-CH₂-X- oder

   (3)

   worin d eine Zahl von 0 bis 5» R₂ Wasserstoff, Methyl oder Fluor, wobei die beiden Reste gleich oder verschieden sein können unter der Matigabe, daß ein R₂ nicht Kethyl bedeutet, wenn das andere Fluor iat, und t eine Valensbindung, den Rest -CK₂- oder -(CH₂)_g- bedeuten, Q eine der Gruppierungen

   Il

   0,

   oder

   Ra OH

   worin R« Wasserstoff, Hethy1 oder Bthyl bedeutet, R^ einen der Rast·

   809827/0632

   ii) -COOR₃ 0 (2) -CH₂OH NH-N
   / Il O) -CH₂N(R₉)(R₂₈) m (5)

   \i—N

   worin R, (a) Wasserstoff, (b) einen Alkylrest nit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (c) einen Cycloalkylrest nit 3 bis 10 Kohlenstoffe tonen, (d) einen Aralkylrest nit 7 bis 12 Kohlenstoff a tonen, (e) den Phenylrest, (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratone oder Alkyl res te nit I bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

   JO-

   809Β27/αβ32

   (' \mh

   (j) V ^X>NH-C-NH₂,

   (k) ft ^-CH=K-NH-C-NH₂,

   (m) -CH-C-R₁O Rn

   worin R₁₀ der Phenyl-, p-Bronphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Beneamidophenyl- oder 2-Naphthylreat und K₁₁ Wasserstoff oder der Benzoylrest ist, oder (n) ein pharmakologisch ssulässigea Kation, Rg Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R₂₈ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substi= tuierten Phenylrest bedeuten, R. einen der Reste

   I^s

   (1) -C-CgH₂₉-CH₃

   Ro

   ^Rs . _{v (} , oder

   (2) -C-/ ^s

   I Re

   809877/D632

   (3) -CK, ^CH₂CH₃

   C=C
   π π

   worin C H₀ einen Alkylenrest nit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRj-Rß- und der endständigen Kethylgruppe, Rc und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, unter der v/eiteren KaUgabe, daß weder R₁- noch Rg Fluor bedeuten, wenn Z die Üxagruppe (-0-) ist, Z eine Oxagruppe oder einen Rest C .Hp., der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit

   1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CR₁-Rg- und dem Phenyl= ring ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxy=» rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und β die Zahl 0, 1,

   2 oder 3 bedeuten, unter der luaügabe, daii nicht mehr ala zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn 8 die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder ver-

   ,ieden sein können,
   einen der Reste

   809827/0632

   CHs

   oder

   CH₂OH

   wobei sich am G-9 H oder · befindet, und X einen der Reste

   (1) tränS-CH=CH-

   (2) CiB-CH=CH-

   (3) -Csc- oder

   (4) -CH₂CH₂-,

   darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   -^0H

   CH₂-C-CH₂-D-Ri₉

   worin D, Q, R,, Bedeutung besitze

   (1) -COOR₂₀

   (2) -CH₂OH -CH₂N(R₉)(R₂₈)

   0
   -C-N(R₉)(R₂₈) ^oder

   und X die vorstehend angegebene d R^q einen der Reste

   (5)

   NH-N

   809827/0632

   darstellt, worin H„ und :t₉g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R-n die gleiche Bedeutung wie R-, hat cit Ausnahme des pharcakologisch zulässigen Kations

   (a) in eine Verbindung der j'

   ,0H 0

   Il

   CH₂-C-CH₂-D-R₂₃

   X-C-R₄
   Qi

   überführt, worin D, K. und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   ^₁ eine der Gruppierungen

   0, H H, Re ^OR₂I, oder j _R'_e \)R₂₁

   worin Ro die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und lipi den Tetrahydropyranyl-r, Tetrahydrofuranyl- oder 1-Ethoxyethylrest oder einen Rest der Formel

   1(3

   bedeutet, worin U.. ein Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreot mit 3 bia 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylre3t mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Phenyire3t oder ein durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest iot,

   809827/0632

   K.JC und

   jg» die gleich oder verschieden sein können, Phenjlreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenoEBieη Reote -(CH₂)a- oder -(CH₂)_b-O-(UH₂)_c~ aind, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Malsgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R₁^ Wasserstoff oder ein Phenylrest iet, einen der Reste

   oder

   worin R₉₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   ü O-wobei sich an 0-9 || oder ; befindet, und

   R₂-Z einen der Reste

   (1) -COOR₂₀

   (2) -CH₂OR₂₁

   (3) -CH₂N(R₉)(Raa)

   -C-N(R₉)(R_2e) (5) NH-N

   oder

   -C

   N—N

   809827/0632

   -3-

   die vorstehend

   darstellen, worin Rg, R₂O' ^K21 ^und angegebene Bedeutung besitzen,

   (b) das Produkt der Stufe (a) oxidiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   --CH₂-C-CH₂-D-R₂₃

   worin D, Si₁, -^₄, l^R22/ » ^23 ^un<^ ^ ^^{e vors}t^ek^e'^:1d angegebene Bedeutung besitzen, und

   (c) das Produkt der LJtufe (b) in die gewünschte Verbindung der lOriüel

   \\ 0

   ( Rib ) CH₂-C-CH₂-D-R_x

   ^kX-C-R₄ Il

   überführt, worin D, W, R₁, K₄, V^y und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

   2. Verfahren zur Herstellung einer 6-Keto-13,14-didehydro-E₁-artigen Verbindung der -Formel

   ---CH₂-C-CH₂-Di-Ri

   809827/0632

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantioaeren, v/orin D₁ einen der Heste

   (1) -(CH₂)_d-C(R₂)₂~ oder

   (2) -CH₂-O-CH₂-Y-,

   worin d eine Zahl von 0 bis 5» H₂ Wasserstoff, LIethyl oder Fluor, wobei die beiden Reste H₂ gleich oder verschieden sein können, unter der Maügabe, daß ein Rest R₂ nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Fluor ist, und ϊ eine Valenzbindung, einen der Reste - CH₂- oder -(CH₂J bedeuten,

   ^{H 0H} oder ! » ^ÖH

   R₁ einen der Reste

   (1) -COOR₃

   (2) -CH₂OH

   O) -CH₂N(R₉) (Rae)

   oder

   ·., (a) Wasserstoff, (b) einen Alkyl rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (c) Cycloalkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen, (d) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (e) den Phenylrest, (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatcnen substituierten Phenylresi;,

   809857/0632

   0

   X V-NH-C-(^ V)-NH-C-CH₃,

   Il

   NH-C

   (i) ft V^NH-C-CH₃,

   NH-C-NH

   2 j

   Il

   CH=N-NH-C-NH₂,

   II

   (m) -CH-C-Rio Rn

   worin H.Q der Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyi-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamiclophenyl- oder 2-Naphthylres t und H,. Wanaerntoff oder der Benzoylrest ist, oder

   909827/0632

   (η) ein pharmakologiscti zulässiges Kation, R^ Wasserstoff, Lethyl oder Ethyl und Rpg wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ^ralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyirest oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eubstituierten Phenylrest bedeuten, einen der Reste

   wobei sich am C-9 Rpg einen der Keste

   Rs (1) -C-C₉H₂₉-CH₃

   Re

   oder

   II oder

   CH₂OH
   befindet, und.

   oder

   (2)

   Rs

   -C-Z I

   Re

   worin C Η~_ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CH₅R^- und der endständigen Methylgruppe, Rc und hg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Mabgabe, daß einer der Heste Rc

   und

   809827/0632

   nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere wasserstoff oder Fluor ist, unter der weiteren luawgabe, dad weder Rc noch Rg Fluor bedeuten, wenn Z die üxagruppe (-C-) ist, Z eine Oxagruppe oder einen Rest C.H_?., der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CErRg- und dem Phenylring ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den irifluor= methylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daü nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und dal3, wenn s die Zahl 2 oder,, 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können,dardadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   --CH₂-CH=CH-D₁-Ri₉

   worin D₁,( R_? J und Rpg die vorstehend angegebene Bedeu tung beeitzeTTund R₁Q einen der Reste

   j(l) -COOR₂₀
   (2) -CH₂OH
   O) -CH₂N(R₉)(R₂₈)

   (4) 0
   -C-N(R₉)(R₂₈) ^oder

   (5) NH-N

   —N

   809827/06 3 2

   darstellt, worin Rq und Rpg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R₂₀ die gleiche Bedeutung wie R, hat unter Ausnahme des pharmakologisch zulässigen Kations,

   (a) selektiv halogeniert und selektiv monodehydrohalo= geniert unter Bildung einer 5,6,14-l'rihalogenverbindung der Formel

   ( R_T V-CH₂-CH V < /R₂₉

   R29 -CH-D

   worin D₁, V R- J_t R*q und Rp,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Rpq Brom oder Chlor und r>~s die Bindung in o^- oder ß-Konfiguration darstellen, (b) das Produkt der Stufe (a) reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel i .°^H

   CH-Di-R₁₉

   worin D

   R₂Q und

   die vorstehend an

   gegebene Beaeutung besitzen und

   W OH

   oder

   H OH

   darstellt,

   -K-

   (c) das Produkt der Utiue (b) selektiv dehalogeniert unter Bildung einer Verbindung der Ponrel

   R₇ 1---CH₂-CH=CH-D₁-R₁₉

   O , *iq> -^2ö ^unu" ^PQ ^^^{e vor}stehend angegeDene ßeaeutung besitzen,

   (d) dieses Produkt halogeniert und cyclisiert unter Bil dung einer Verbindung der ^

   ,0 CH-CH-D₁-R₁₉

   R_T ) CH₂

   c=c<^^R2°

   L "Π2Θ

   Il Q₂

   worin Dj, Q^, ί H₇ J, ^₁ η» K„^, R„q und ^~> die vorstehend angegebene 13edeuTung besitzen und K^₇ Iod, Brom oder Chlor darstel Lt,

   (e) das Produkt der ütuie (d) in eine Verbindung der formel

   809827/0632

   überführt, worin D₁, Rpg» R37 und #->-/ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Q,

   OR₂I oder H OR₂₁>

   worin die Schutzgruppe R₂I ^ein ^tetrahydropyranyl-, letra hydrofuranyl- oder 1-Ethoxyethylrest oder ein Rest der Formel

   R₁₄-O-C C-R₁₇

   ist, worin R₁₄ einen Alkylrest cit 1 bis 18 Kohlenetoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁,- und R₁^, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste der Formel ~(CH₂)_a- oder -(GH₂)b-O-(CH₂)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und 0 die Zahl 1, oder 3 ist, unter der Maligabe, dau b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und R₁- Wasserstoff oder Phenyl bedeuten, Kp, einen der Reste

   (1) -COOR₂₀

   (2) -CH₂OR₂₁

   O) -CH₂N(R₉) (Ras)

   (¹O °

   Il , _w . -C-N(R₉)(R₂₈)

   809827/0632

   v.Orin R_Q, Rp₀» R₂1 Bedeutung besitzen^und

   R,,τ 1 einen der Reste

   angegebene

   OR₂₁

   21

   oder

   Q Q- ^; CH₂OR₂₁
   v/orin sich am 0-9 M oder ι befindet und R~-i die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen,
   (f) das Produkt der Stufe (e) dehydrohalogeniert unter Bildung einer Verbindung der iOnnel

   -CH₂-C-CH₂-D₁-R₂₃

   CsC-C-R₂₆

   worin D₁, Q,, R₂₅, R₂₆ und f R,gJ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   (g) das Produkt der Stufe (f) oxidiert unter Bildung
   einer Verbindung der Formel

   Il --CH₂-C-CH₂-D₁-R₂₃

   il O₃

   809827/0632

   worin D₁, Q,, R₂₅, R₂^ und I R₇ (J die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und
   (h) das Produkt der Stufe (g) in die gewünschte Verbindung der Formel

   J-

   -CH₂-C-CH₂-D₁-Ri

   C=C-C-R₂₆

   überführt, worin D₁, Q₂, L,l L angegebene Bedeutung besitzen,

   und

   die vorstehend

   3. Verbindung der jtormel

   Vr

   „ -0-C-CH-D₁-R₁₃ - CH₂

   C-R₂e Il

   Q₂

   worin

   einen der Reste

   (1) -(CH₂) _d-C(R₂)₂- oder

   (2) -CH₂-O-CH₂-Y-

   worin ΰ eine Zahl von O bis 5, Iu wasserstoff, kethyl oder fluor, wobei die Reste Rp gleich oder veruchieden sein können, unter der Maßgabe, daU ein Rest R₂ nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Fluor ist, und Y eine Valenzbindung, den Rest -CII₂- oder -(CIIp)₂- bedeuten,

   «09827/43632

   H OH °der _H' _QH

   einen der Reste

   oder

   CH₂OH

   R₁Q einen der Reste (D -COOR₂₀ (2) -CH₂OH (3) -CH₂N(R₉ )(R_2O )

   MH-M

   rin R^y liü /^Leiche t3edeuturi£ v; ie IL, hat nit Aujii eine« phamako Loginch zuläijsigen Kationu uriil R₁. und die vorstehend angegebene iiedeuttjn^ besitzen, R.jf- einen fier lies te

   809827/nG )2

   R₅

   (1) -C-CgH₂-CH₃

   I ^{a a} oder

   Re

   worin G„H₂_ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcR₆- und der endständigen Hethylgruppe, Kc und Rg, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und R/- nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Fluor ist, unter der weiteren Maßgabe, daii weder R₅ noch R^ Fluor bedeuten, wenn Z die Oxagruppe ist, Z eine Üxa= gruppe oder einen Rest G.Hp.»» der eine Valenzfeindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CRcRg- und dem Phenylring, ist, '£ einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkroxy= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daß» wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können, R₂Q Brom oder Chlor,

   R,™ Iod, Brom oder Chlor und r*~* die Bindung in °(- oder ß-Konfiguration darstellen·

   809827/0632

   5^-Iod-9-ceoxy-6| ,9of-epoxy-14-brom-(15R)-PGF.,-methylester.

   5. 5C-Iod-9-deoxy-6^ ,9 qf -epoxy-14-brom-(15S)-methylester.

   6. 5¹^ -BroE-9-deoxy-6jr ,9o( -epoxy-14-brommethylester.

   7. 5t -Brom-9-deoxy-6^ inethylester.

   (-epoxy-14-brom-(

   ,9 °( -epoxy-U-brom-15-keto-PGf

   nethylester.

   Verbindung der Ponael

   Θ-

   OH
   -CH₂-CH-CH-D₁-R₁₉

   29

   worin D₁ einen der Reste (D -(CH₂)_d-C(R₂)₂- oder

   (2) -CH₂-O-CH₂-Y-,

   worin d eine Zahl von 0 bie 51 K₂ Wasserstoff, methyl oder Fluor, wobei die Reste R₂ gleich oder verschieden sein können, unter der üaßgabe, dali ein Rest R₂ nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Fluor ist, und Ϊ eine Vslenzbinüung oder einen eier Reste -CH₂- oder -(CH₂)₂-

   809827/0632

   bedeuten» «2

   OH

   oder

   H OH

   einen der Beste

   CC

   OH

   (X

   oder

   R₁Q einen der Reste

   (1) -COOR₂O

   (2) -CHaOH

   (3) -CH₂N(R₉)(Ra₈) ,4, 0

   -C-N(R₉)(R₂B) oder

   NH-N

   -C

   OH cc

   N-N

   worin R₂Q die gleiche Bedeutung wie R-* hat mit Ausnahme des phansakologisch zulässigen Kations und Rq und Rpg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Rpg einen der Reste

   ,(') -C-CH₂-CH,

   ^; I ; R₆

   809827/0632

   Rs
   (2)

   worin C H„ einen Aikylenre3t mit 1 bis 9 Kohienstoff-

   g ^g

   atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR-Rg- und der endständigen Kethylgruppe, R,- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Äikylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Laugabe, daia einer der Reste K₁- und Hg nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oaer Fluor ist, unter der weiteren Liaügabe, daß weder R,- noch Itg Fluor bedeuten, wenn Z die üxagruppe ist, Z eine üxa= gruppe oder einen Keat ü.H.,., der eine Valenzbindung

   J *" J

   oder ein Alkylenreat nit 1 bi3 «J Kohlenstoffatomen, mit

   1 bi3 6 Kohlenstoffatomen zwischen CRcRg- und dec Phenyl= ring ist, T einen alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den i'rif luorme thy Ixest oder einen alkoxy = rest mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1,

   2 oder 3 bedeuten, unter der Laügabe, datf nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und daü, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die üeste Ϊ gleich oder verschieden sein können,

   R₂Q Brom oder Chlor,

   R,y Iod, Brom oder Chlor und s~~> die Bindung in oC- oder Ji-Konfiguration darstellen.

   10. 5jf ,e^-H-Tribrom-i^Rj-KiF^-methylester.

   11. 5f ,6f ,H-'i'ribrom-PGF^ -methylester. 12- Verbindung der Formel

   8 0 Ή 2770632

   CH₂-C-CHa-D-R₁

   X-C-R₄ ti Q

   oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem finantiomeren, worin D einen der Reste

   (3) -CH₂CH=CH-

   wprin d eine Zahl von O bis 5» R₂ Wasseretoff, Methyl oder fluor, wobei die Reste R₂ gleich oder verschieden sein können unter der Rafigabe^ daß ein Rest R₂ nicht !!ethyl bedeutet, «renn der andere fluor ist, und T eine

   ValenzT-bindung oder einen der Reste -CHo- oder -(

   bedeuten»

   Vi eine der Gruppierungen

   H /N /^

   O , HH, R_e OH oder . R_e

   worin Rg Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R₁ einen der Reste

   (1) -COOR₃

   (2) -CH₂OH

   (5) -CH₂N(R₉)(R₂₈)

   (4) ρ

   H . W. > ^oder

   NH-N N-M

   «09827/0632

   worin R, (a) Wasserstoff, (b) einen Alkylrest nit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (c) einen Cycloalkylrest mit bis 10 Kohlenstoffatomen, (d) einen Aralkylrest mit bis 12 Kohlenstoffatomen, (e) den Phenylrest, (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

   Il

   NH-C-CH₃,

   ο Il

   NH-C-CH₃,

   NH-C-NHa ,

   0 (k) -ff \VCH=N-NH-C-NH

   Il
   -CH-C-Rio

   809827/0632

   worin P-₁₀ der Phenyl-, p-Bromphenyl-, ρ-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder Kaphthylrest und R₁₁ Wasserstoff oder der Benzpylrest ist, oder (n) ein pharmakologisch zulässiges Kation, Rq Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R₂₈ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten, R. einen der Reste

   (1) -C-CqH₂Q-CH₃

   JL

   oder

   (5) -CH₂ ^CH₂CH₃

   ^⁰

   worin ^C,,H₂ einen Alkylenreet mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe, R₅ und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daü einer der Reste Rc und Rg nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, unter der weiteren Maßgabe, daß weder Rc noch Rg Fluor bedeuten« wenn Z die Oxagruppe ist, Z eine Oxagruppe oder einen Rest CjH₂., der eine Valenzbindung oder ein

   809827/0632

   Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CRcRg- und den Phenylring ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxy= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht meter als zwei Reste T von Älkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschiesein können,

   einen der Reste

   <X

   oder

   CH₅

   o 9-

   worin sich am C-9 II oder ι befindet, und X einen der Reste

   (D trans-CH=CH- (2) CiS-CH=CH- (3) -CSC- oder (4) -CH₂CH₂-

   darsteilen, und deren niedere Alkanoate.

   13· Verbindung nach Anspruch 12, worin

   bedeutet.

   den Rest

   809827/0632

   -27- 2753386

   14. Verbindung nach Anspruch 13» worin D den Rest -(CH₂)_d-C("₂)₂- bedeutet, worin d und R₂ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen.

   15. Verbindung nach Anspruch 14» worin D den Kest -(CH₂),-bedeutet.

   16. Verbindung nach Anspruch 15» worin X den Rest trans-CH=CH- bedeutet.

   IJ

   17. Verbindung nach Anspruch 16, worin Q O bedeutet.

   18. 6,15-Diketo-PGE.,.

   19· Verbindung nach Anspruch 16, worin Q

   Ra OH

   bedeutet, worin Rg Wasserstoff^ Methyl oder Ethyl,iat.

   20. Verbindung nach Anspruch 19» worin Rg Wasserstoff bedeutet.

   21. Verbindung nach Anspruch 20, worin R₁ den Rest -COOR, bedeutet, worin R, die in Anspruch 12 angegebene Be* deutung besitzt.

   22. 6-Keto-PGE^methylester.

   23. 6-KCtO-PGE₁.

   24· 6-Ket0-PGiS₁-Natriumsalz.

   25· 6-Keto-PGE.j-p-phenylphenacy!ester.

   809827/0632

   26. 6-Keto-PGE..-p-(p-acetaEiidobenzamido)phenylester.

   27· 6-KCtO-PGE₁-p-benzaldehydeemicarbazonester.

   28. ^,le-Dimettiyl-e-keto-PGE^

   29. 16,lo-Mmethyl-o-keto-PGE-j-p-phenylphenacylester.

   30. 16, i6-Dimethyl-6-keto-PGE..-p-(p-acetamidobenzainido)-phenylester.

   31. 16,lo-Dimethyl-o-keto-PGE^p-benzaldehydaemicarbazon= ester.

   33. 16-Phenyl-17,18,19t20-tetranor-6-keto-?GE₁.

   34. 17-Phenyl-i8,19,20-trinor-6-keto-PGE₁.

   35. Verbindung nach Anspruch 20, worin R- den Rest -CHpOH bedeutet.

   36. 2-Decarboxy-2-hydroxynethyl-6-keto-PCrE₁.

   37. 2-DecaΓboxy-2-hydroxyInethyl-6-keto-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGE...

   38. Verbindung nach Anspruch 20, worin R₁ den Rest

   -C-N(R₈)(R_2e)

   bedeutet, worin R« und Rpo die in Anspruch 13 angegebene bedeutung besitzen.

   809827/0632

   39. 6-Xeto-PGE.,-amid.

   40. e-Keto-PGE-j-methylamid.

   41. 6-Keto-PGE.j-n-butylainid.

   42. 6-KCtO-PGS₁-benzylamid.

   43. 6-Keto-PGE^anilid.

   44. Verbindung nach Anspruch 10, worin Rg die teethylgruppe bedeutet.

   45. Verbindung nach Anspruch 44, worin R₁ den Rest -COOR-bedeutet, worin R, die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung besitzt.

   46. 15(S)-i5-Methyl-6-keto-PGE_r

   47. ISCöJ-IS-Methyl-e-keto-PGE.j-p-phenylphenacylester.

   48. 15(S)-15-Methyl-6-keto-PGE₁-p-(p-acetamidobenzamido)-phenylester.

   49· ISiSj-IS-Methyl-e-keto-PGE^benzaldehydsemicarbazon= ester.

   50. Verbindung nach Anspruch 44, worin R₁ den Rest -.CHgOH bedeutet.

   51. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-6-keto-15(S)-15-methyl-PGS₁.

   52. Verbindung nach Anspruch 44, worin R₁ den Rest

   I O

   ¹ -C-N(R₉)(R₂₈)

   bedeutet, worin Rg und Rpg die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung besitzen.

   809827/0632

   53. (y^

   54· Verbindung neon Anspruch 7, worin ς

   Re OH
   bedeutet, worin Rq v/asserstoff, Kethyl oder Ethyl ist.

   56. Verbindung nach Anspruch 6, worin X den Rest -C=C- bedeutet.

   57. Verbindung nach Anspruch 56, worin Q

   R₈ OH

   bedeutet, worin Rg Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.

   58. Verbindung nach Anspruch 57, worin R₁ den Rest -CüOR, bedeutet, worin R, die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung besitzt.

   59· 6-Keto-13,14-didehydTo-PGS₁.

   60. Verbindung nach Anspruch 57» worin R₁ den Rest -CHgOH bedeutet.

   61. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-6-keto-13» H-didehydro-PGE..,

   62. Verbindung nach Anspruch 56, worin Q

   ! Re OH
   bedeutet, worin Rg Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.

   809827/0632

   63· 6-Keto-13,14-didehydro-(i 5R)-PGE.,.

   64. Verbindung nach Anspruch 6, worin X den Rest -CHpCH₂-bedeutet.

   65. Verbindung nach Anspruch 64_f worin R₁ den Rest -COOR, bedeutet, worin R, die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzt.

   66.6-Keto-13,14-dihydTo-PGE₁.

   67. Verbindung nach Anspruch 64, worin R₁ den Rest -CH₂OH bedeutet. »

   68. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-6-keto-13,14-dihyUrO-

   69. Verbindung nach Anspruch 5, worin D den Rest -bedeutet.

   70. Verbindung nach Anspruch 69, worin X den Rest trans-CH=CH- bedeutet.

   71. Verbindung nach Anspruch 70, worin Q

   j H OH
   bedeutet.

   72. 2,2-Difluor-6-keto-PGE₁-methylester.

   73· 2,2-Difluor-i6,16-diinethyl-6-keto-PGE₁-methylester.

   74. 2,2-Lifluor-i6-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-6-keto-PGE-j-methyleeter.

   809827/0632

   75· Verbindung nach Anspruch 70, worin y

   CH₃ OH

   bedeutet.

   76. 2,2-Diflucr-(i5ü)-15-meth/l-6-keto-PGE₁-nethylester.

   77· Verbindung nach Anspruch 69, worin X den Rest -G=C bedeutet.

   78. 2,2-Difluor-13, U-didehydro-6-keto-PGE^methyleeter.

   79· Verbindung nach Anspruch 69, worin X den Rest -CHpCHgbedeutet.

   80. 2,2-Difluor-13, ^-

   809827/0632