DE2828075A1

DE2828075A1 - Neue strukturanaloge der prostaglandine

Info

Publication number: DE2828075A1
Application number: DE19782828075
Authority: DE
Inventors: Herman Walden Smith
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-07-05
Filing date: 1978-06-27
Publication date: 1979-01-25
Also published as: NL7807016A; US4159997A; CH635827A5; BE868767A; US4147877A; JPS5416453A; FR2396749B1; IT7824772A0; FR2396749A1; US4150053A; GB2002346B; GB2002346A; US4156091A; US4131738A; US4156092A

Description

Unsere Nr. 21 998.. D/wl

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich,, V.St.A.

Neue Strukturanaloge der Prostaglandine

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Strukturanaloge der Prostaglandine, die überraschenderweise pharmakologisch Analoge des Prostacyclins (PGI_p) sind, das heisst, die die charakteristischen Prostacyclin-artigen biologischen Reaktionen ergeben. Diese neuen Verbindungen sind durchweg 6-Hydroxy-PGE-artige Verbindungen. Sie sind für dieselben pharmakologischen Zwecke wie Prostacyclin brauchbar, das heisst als antithrombotische Mittel, Stimulatoren der glatten Muskulatur, als antisekr^orische Mittel für den Magen/Darmtrakt, als antihypertensive Mittel, Antiasthmatika, Mittel zum Erweitern der Nase oder als Regulatoren von Fruchtbarkeit und Portpflanzung.

80988A/0739

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Strukturanaloge der Prostaglandin-E-Verbindungen, die pharmakologische Analoge des Prostacyclins (PGIp) darstellen. Ins besondere betrifft die vorliegende Erfindung Prostaglandin-E-artige Verbindungen, bei welchen das C-6-Kohlenstoffatom durch die Hydroxylgruppe substituiert ist.

Prostacyclin ist eine von Säugetierarten endogen erzeugte Verbindung, die strukturell und hinsichtlich der Biosynthese mit den Prostaglandinen verwandt ist. Das Prostacyclin zeigt folgende Formel (mit Bezifferung):

COOH

Wie aus Formel I ersichtlich, zeigt Prostacyclin eine struk turelle Beziehung zu anderen endogen erzeugten Fettsäuren, zum Beispiel PGF₀.und PGE., die folgende Formeln haben:

II

III

809884/0739

Wie aus den Formeln II und III zu ersehen, kann das Prostacyolin im Trivialnamen als Derivat von PGF-Verbindungen bezeichnet werden. Der Trivialname für Prostacyclin lautet dementsprechend 9-Deoxy-6,9c(,-epoxy- (5Z) -5, 6-didehydro-PGF^ Bezüglich der Beschreibung der angewandten geometrischen Stereoisomerie vergleiche Blackwood et al., Journal of the American Chemical Society 90, 509 (I968). Bezüglich der Beschreibung von Prostacyclin und seiner Strukturaufklärung siehe Johnson et al., Prostaglandins 12, 915 (1976).

Aus Zweckmässigkeitsgründen werden sowohl die vorliegend beschriebenen Prostaglandin- und Prostacyclin-Analoga nach dem trivialen, im Fachgebiet anerkannten Nomenklatursystern von N.A. Nelson, Journal of Medicinal Chemistry 17, 9II (197²O bezeichnet. Alle erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen werden somit als Derivate von PGE, oder PGEp benannt.

In den obigen Formeln I, II und III sowie in späteren Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zu einem Ring&ibstituenten in 06-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ringebene. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zu einem Ring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ringebene. Bei der verwendung von Wellenlinien (*■*->) handelt es sich um die Bindung der Substituenten in 06- oder ß-Konfiguration oder in einem Gemisch aus ni>- und ß-Konfiguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S- oder R-Konfiguration entsprechend den Cahn-Ihgold-Prelog-Sequenzregeln vor, vergleiche J.Chem.Ed. 4-1:16 (1964). Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen zutrifft, siehe ferner Nature 212, 38 (I966). Ausdrücke wie C-6, C-15 und dergleichen beziehen sich auf das

809884/0739

Kohlenstoffatom im neuen Prostaglandin-Analogen, das sich in derjenigen Stellung befindet, die dem Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in PGFp,, PGE₂ oder Prostacyclin entspricht.

Die Moleküle von PGF_o,und PGE₀ und die Prostaglandin-Analogen besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) oder in einer von zwei enantiomeren (optischen aktiven) Formen, das heisst rechtse^-eder linksdrehend, vorkommen. Die fabigen Formeln für PGFp.,und Prostacyclin entsprechen den in Säugetiergeweben endogen erzeugten Verbindungen. Insbesondere die Stereokonfiguration am C-8 (06)j C-9 (06), C-Il (06) und C-12 (B) entspricht endogen erzeugtem PGF₀,und PGE₀. Die Spiegelbilder obiger Formeln

d>- ei

bezeichnen das andere Enantiomer. Die racemischen Formen

dx©

dieser Prostaglandine enthalten gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende racemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben.

Der Einfachheit halber bezeichnet die Verwendung des Ausdrucks Prostaglandin ("PG") oder Prostacyclin ("PGI₂") in vorliegender Beschreibung die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins oder Prostacyclins, das gleiche absolute Konfiguration wie PGF₀ ,, PGE₀ oder Prostacyclin aus Säugetiergeweben besitzt.

Unter einem Prostaglandin-artigen Produkt werden sämtliche monocyclischen oder bicyclischen Cyclopentanderivate verstanden, die für mindestens einen der für Prostaglandine oder Prostacyclin bekannten pharmakologischen Zwecke brauchbar sind.

809884/0739

Die vorliegenden Formeln, die ein Prostaglandin-artiges oder Prostacyclin-artiges Produkt oder ein zu deren Herstellung geeignetes Zwischenprodukt darstellen, geben das jeweilige Stereoisomer des Prostaglandin-artigen oder Prostacyclin-artigen Produkts wieder, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin oder Prostaeyclin aus Säugetiergewebe besitzt, oder das jeweilige Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des Stereoisomeren des Prostaglandin-artigen oder Prostacyclin-artigen Produkts geeignet ist.

Unter einem Prostaglandin-Analogon wird dasjenige Stereoisomer eines Prostaglandin-artigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder

sein
ein, dieses Stereoisomer und Enantiomer enthaltendes Gemisch..Insbesondere wenn eine Formel zur Darstellung eines Prostaglandin-artigen Produkts verwendet wird, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch, das diese Verbindung und ihr Enantiomer enthält.

Die Verwendung von 6-Hydroxyprostanolderivaten zur Herstellung von ^,^^,S-Tetradehydro-PG-artigen Verbindungen wird in der US-PS 4 0Γ5 695 beschrieben, siehe insbesondere dort Schema C in den Spalten 27 bis 30 und dazugehöriger Text.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Prostaglandin-Analogon der Formel

809884/0739

' Y₁-C-C-R

worin Z₁ einen der Reste

(1) -(CH₂)_g-CH₂-CH₂-,

(2) -(CH₂)_g-CH₂-CF₂- oder O) trans-(CH₂) -CH=CH-

wobei g die Zahl 1, 2 oder J5 bedeutet, Ro Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Hydroxymethy!gruppe,

Y, einen der Reste

(1) -trans-CH=CH-,

(2) CiS-CH=CH-,

(3) -CH₂CH₂-,

(4) trans-CH=c(lial) oder

(5) -C^C-,

worin Hai Chlor oder Brom bedeutet,

M, die Gruppierung >»_%^ ^v

R ^%0H oder R₅ OH

worin R,- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

L, die Gruppierung y\ ,-V

oder ein Gemisch aus

A A R, R^ und R, R^

worin R, und R₁,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R, und R₁, nur dann Fluor bedeutet, wenn

8Q9884/0739

"¹⁷~ 282807

der andere Wasserstoff oder Fluor Ist, X-, einen der Reste

(1) -COOR₁, worin R, Viasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit j5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder J5 Chloratome oder Alkylreste mit Ibis J5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch

(a) —NH-CR₂₅

(b) -Q-C-R₂₅

oder /

(d) —CH = N-NHC-NH₂

substituierten Phenylrest, wobei R_2C- Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder -NHp, Rpg den. Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder NHp und R₂ Wasserstoff oder die Acetamidogruppe darstellen, oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet, (2) -CH₂OH,
O) -CH₂NL₂L₃,

worin L₂ und L-,, die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

bedeuten,

-COL^, worin L^

(a) eine Aminogruppe der Formel -NR₂₁Rp₂, worin R und R₂₂ Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

809834/0739

Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxyl- oder Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylres te mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe, substituierte Phenylreste, Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1, oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Benzoylalkylreste, Pyridylreste, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste, Pyridylalkylreste miti bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylreste, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Dih..ydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste Rp, und Rpp von Wasserstoff oder Alkyl verschieden sein kann, (b) einen der folgenden Cycloaminoreste

809884/0739

R22

-N

22

_Ν ^₂

oder

und

22

die vorstehend angegebene Bedeutung be

worin R,
sitzen,

(c) einen Carbonylaminorest der Formel-NRp^CORp,, worin Rp^₅ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

(d) einen Sulfonylamlnorest der Formel -NR₂^SOpRp₁, worin Rp, und R_p-, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) eine Hydrazinogruppe der Formel -NFUpRph, worin R₂^, die obige Aminogruppe der Formel -NRp, R_pp oder eine der obigen Cycloaminogruppen bedeutet, oder

(5) den Tetrazolylrest bedeutet, und R„ einen der Reste

oder

Ο) -ο

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5* h eine ganze Zahl von O bis j5, s die Zahl O, 1, 2 oder 3 und τ Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze obiger Verbindungen, wenn X, -CHpNLpL, und L₂ und L-, Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.

Neue Verbindungen, bei denen Z, einen Rest der Formel -(CH₂) -CH₂-CF₂- bedeutet, werden als 2,2-DifIuOr-PGE₁-artige Verbindungen bezeichnet. Verbindungen, bei denen Z-, den Rest· trans-(CHp) -CH=CH- bedeutet, werden als trans-2,3-

*— g
Didehydro-PGE -artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet g die Zahl 2 oder 3* so liegen 2a-homo-PG- oder 2a,2b-dihomo-PGE,-artige Verbindungen vor. In diesem Fall werden die zusätzlichen Methylen- oder Ethylengruppen als zwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome erhalten die Bezeichnungen C-2a und C-2b, wobei man vom Kohlenstoffatom C-2 zum Kohlenstoffatome C-£ zählt.

Die neuen Prostaglandin-Analogen, bei denen Rg Wasserstoff oder die Hydroxymethylgruppe bedeutet, werden als 11-Deoxy-PGEj- oder ll-Deoxy-ll-hydroxymethyl-PGE^-artige Verbindungen bezeichnet. Bedeutet Y, einen der Reste cis-CH=CH-, -CHpCHp-, trans-CH=(If(HaI)- oder -C=C-, so werden die neuen Verbindungen als 13-CiS-PGE₁-, 13,l²i-Dihydro-PGE₁-, 14-Halogen-PGE₁- oder 13,l4-Didehydro-PGE₁~artige Verbindungen benannt.

809884/0739

Verbindungen, bei denen R₁-. einen Alkylrest bedeutet, werden als 15-Alkyl-PGE,-artige Verbindungen bezeichnet.

Mit Ausnahme der 1^-cis-PG-artigen Verbindungen, werden sämtliche^ obigen Verbindungen mit Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration am C-15 zusätzlich als 15-epi-PGE₁~artige Verbindungen bezeichnet. Bei den lj5-cis-PG-artigen Verbindungen werden nur Verbindungen mit Hydroxylgruppe in «^-Konfiguration am C-15 als 15-epi-PGE,-artige Verbindungen benannt. Die Grundlage dieses Nomenklatursystems für die natürlichen und epimeren Konfiguratioaen am C-15 ist in der US-PS 4 016 184 beschrieben.

Bedeutet R₇ einen Rest der Formel -(CHg)_1n-CH-,, worin m die obige Bedeutung besitzt, so handelt es sich um 19,20-dinor-PGE₁ -, 20-nor-PGE, -, 20-Methyl-PGE₁ - oder 20-Ethyl-PGE., artige Verbindungen, wobei m die Zahl 1, 2, 4 bzw. 5 bedeutet.

Bezeichnet B- einen Rest der Formel

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei keiner der Reste R., und R₁, Methyl ist, so werden die betreffenden neuen Verbindungen als l6-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGE,-artige Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die 1, 2 oder j5* so handelt es sich um 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-PGE-,-artige Verbindungen. Wenn einer der Reste R., und Ru Methyl oder beide Reste R und R^, Methyl bedeuten, so werden die Verbindungen mit entsprechendem Rest R₇. als l6-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-l8,19,20-trinor-PGE₁-artige oder l6-Methyl-l6-phenyl- oder l6-Methyl- oder l6-(substituiertes Phenyl)-l8,19,20-trinor-PGE₁-artige Verbindungen bezeichnet.

809884/0739

Bedeutet R₇ einen Rest der Formel

R₇

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so handelt es sich um 17-Pheny-l-l8,19,20-trinor-PGE₁-artige Verbindungen, falls s die Zahl O ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so werden die Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-l8,19,20-trinor-PGE..-artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet IU einen Rest der Formel

¹V

CH₂Jf

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so werden die entsprechenden neuen Verbindungen als l8-Phenyl-19,20-dinor-PGE,-artige Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen 18-(substituiertes Phenyl) )-19,20-dinor-PGE-,-artige Verbindungen vor.

Bedeutet Rr₇ einen Rest der Formel

CT),

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so werden die entsprechenden neuen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-PGE,-artige Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl O ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder ~5> so handelt es sich um 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-PGE₁~artige Verbindungen.

809884/0739

Bedeutet R₁-, einen Rest der Formel

CT).

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei weder PU noch R₂, Methyl bedeuten, so werden die entsprechenden neuen Verbindungen als l6-Phenoxy-17,18,19*20-tetranor-PGE,-artige Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen 16-(substituiertes Phenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-PGE.,-artige Verbindungen vor. Bedeutet einer der Reste R_ oder R₂, Methyl oder sind beide Reste R_ und R^ Methylgruppen, so werden die Verbindungen mit dem betreffenden Rest R_ als l6-Phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-l8,19,20-trinor-PGE,-artige oder lo-Methyl-lö-phenoxy- oder l6-Methyl-(substituiertes Phenoxy)-l8,19,20-trinor-PGE^-artige Ver- ' bindungen bezeichnet.

Bedeutet mindestens einer der Reste R^, und R^, kein Wasserstoffatom, dann handelt es sich (abgesehen von den vorstehend beschriebenen l6-Phenoxy- oder l6-Pheny!verbindungen) somit um l6-Methyl-PG- (einer der Reste R₇, und Rj, = Methyl), 16,16-iDimethyl-PGE,-(R^ und Rh beide Methyl), l6-Fluor-PGE,-(einer der Reste R, und R₂, = Fluor) und 16,l6-Difluor-PGE,- (R-, und R₂, beide Fluor)-artige Verbindungen. Sind R_ und R₂, verschieden, so enthalten die entsprechenden Prostaglandin-Analogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-l6. Damit sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich "(16S)" und "(16R)". Die Erfindung betrifft auch C-l6-epimere Gemische "(16RS)".

Bedeutet X₁ -CHpOH oder -CHpL L so werden die entsprechenden neuen Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE₁- oder

809884/0739

2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Decarboxy-2-(substituIertamino)methy1-PGE₁-artige Verbindungen bezeichnet. Bedeutet X, den Tetrazolylrest, so handelt es sich um 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PGE.. -artige Verbindungen.

Bedeutet X den Rest -CQLu, so liegen PG-Amide vor. Bedeutet X, den Rest -COOR, so liegen PG-artige Ester und PG-artige Salze vor, falls R-, nicht Wasserstoff bedeutet.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest.und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich Alkyl-substituierter Cycloalkylreste, sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, jJ-Propylcyclobutyl-, 2,j5,4-S?iethylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, ^-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, ^-tert.-Butylcyclohexyl-, ^-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenethyl-, !-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthylethyl)- und . 1-(2-Naphthylmethyl)rest.

Beispiele für durch 1 bis J> Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-,

809884/0739

\5

2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3~methylphenylrest.

Beispiele für Reste

worin T einen AlkyIrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyl-p-tolyl-, 4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p)-tolyl-, ^-iBopropyl^jo-xyxlyl-, 3~Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5>Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-tolyl-, 4-Fluor-2,5-xy±yl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difiuorphenyl>, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlorp-tolyl-, (3-, 4-, 0- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-,.2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-, und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.

Beispiele für p-substituierte Phenylester (das heisst X₁ = COOR,, R₁ = p-substituiertes Phenyl) sind derp-Acetamidophenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenylester,p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amidocarbonyl-amidophenylester, p-Ace?pEenylester, p-Benzylphenyl-

809884/0739

ester, p~Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)-phenylester und p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester.

Beispiele für neue Prostacyclinamide (das heisst X-, = COL^) sind folgende:

(1) Amide mit Alkylaminogruppen der Formel -NR₂₁R₂₂

• sind: Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid, n-Butylamidj n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Deoylamid, n-Undecylamid und n-Dodeeylamid und deren isomere Formen.

V/eitere Beispiele sind Dimethylamid, Diethylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methylethylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und Propylbutylamid. Cycloalky!aminogruppen in derartigen Amiden ergeben das Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,5-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, j5-fcert. -Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid_i ^-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, CyIooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyelohexylamid, N-Ethyl-N-cyclopentylamid, N-Ethyl-N-cyclohexylamid, Dicyclopentylamid und Dicyclohexylamid. Beispiele für Aralkylaminogruppen enthalt ende Amide sind das Benzylamid, 2-Phenylethylamid, 2-Phenylethylamid, N-Methyl-N-benzylamid, und Dibenzylamid.

Beispiele für Phenylaminogruppen enthalt ende Amide sind das p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 5,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid.

809884/0739

Beispiele für Carboxyalkylaminogruppen enthalt erf*-^eAmide sind das Carboxymethylamid, Carboxyethylamid, Carboxyethylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid. Carbamoylalkylaminogruppen in solchen Amiden ergeben zum Beispiel das Carbamoylmethylamid, Carbamoylethylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid. Amide mit uanalkylaminogruppen · ' sind das Cyanmethylamid, Cyanethylamid, Cyanpropylamid.,. und Cyanbutylamid. Acet\flalkylaminogruppen enthal Amiae sind das Acetylmethylamid, Acetylethylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Benzoylalkylaminodgruppen enthal""Kmiae sind das Benzoylmethylamid, Benzoylethylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Substituierte Benzoylalky!aminogruppen enthaltend6mide sind das p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,^,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3j^i5-Trim^e'thoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylmethylamid, t-Butylbenzoylmethylamid, ρ-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxyearbonylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoylethylamid, m-ChlorbenzoyIethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylethylamid, m-Nitrobenzoylethylamid, p-Nitrobenzoylethylamid, p-Methoxybenzoylethylamid, p-MethoxybenzoyIethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylethylamid, 5* ^j S-benzoylethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylethylamid, p-Methylbenzoylethylamid, m-Methylbenzoylethylamid, p-EthyB:benzoyL-ethylamid, t-Butylbenzoylethylamid, p-Carboxybenzoylethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylethylamid, o-Carboxybenzoylethylamid, o-Hydroxybenzoylethylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Tri-

809884/0739

chlorbenzoylpropylamid., m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nltrobenzoylpropylamid., p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3j4j5~Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Ethylbenzoylpropylamid., t-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylppopylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamidj p-Chlorbenzoylbutylaraid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylainid, 2.,4.,6-Trichlorbenzoylbutylamidj m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, ^i^iS-Trimethoxybenzoylbutylamidj p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Metlioxybenzoylbutylaraid, p-Ethylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbutylaraid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide mit

Pyridylaminogruppen sind das ^-Pyridyl-

amid, ß-Pyridylamid und ^-Pyridylamid. Amide mit substituierter Pyridylaminogruppe sind das 4-Methyl-06-pyridylamidj 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-o&-pyridylaniid und 4-Chlor-ßpyridylamid.

Amide mit Pyridylalkylaminogruppe sind das 06-Pyridylmethylamid, 13-Pyridylmethylamid, ^-
amid, 13-Pyridylethylamid, 3^>~I
amid, ß-Pyridylpropylamid, ΤΓ-Pyridylpropylamid, 06-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid, ^-Pyridylbutylamid. Amide mit substituierter Pyridylalkylaminogruppe sind das 4-Methyl-eopyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlorpyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-eirpyridylethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylethylamid, 4-Chlorpyridylethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylethylamid, 4-Methyl-«(^ pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlor-pyridyl** propylamidj 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methy1-ß-pyridyl^

809884/0739

butylamld, 4-Chlorpyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid. Amide mit Hydroxyalkylaminogruppe sind das Hydroxymethylamid, o(,-Hydroxye thy lamid, ß-Hydroxyethylamidjoi-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid,^-Hydroxypr opylamid, 1-(Hydroxyme thyl)-ethylamid, !-(Hydroxymethyl)propylamid, (2-Hydroxymethyl)-propylamid und o6,oi-Dimethyl-ß-hydroxyethylamid. Amide mit Dihydroxyalkylaminogruppe sind das Dihydroxymethylamid, «^,od-Dihydroxye thy lamid, <<, ß-Dihydroxyethylamid, ß,ß-Dihydroxyethylamid, <*L,od-Dihydroxypropylamid, 06, ß-Dihydroxypropylamid, οώ,^-Dihydroxypropylamid, β,β-Dihydroxypropylamid, β, ^T-Dihydroxypropylamid, ^^-Dihydroxypropylamid, l-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-1-hydroxyethylamidj o^₃oi-Dihydroxybutylamid, oL_tB-Dihydroxybutylamid, oC,¹^ Dichydroxybutylamid, *jL, ζ -Dihydroxybutylamid, ß, ß-Dihydroxybutylamid, ßjft-Diiiydroxybutylamidj B,S-Dihydroxybutylamid, ψ j #"-Dihydroxy butylamid, ^,^-Dihydroxybutylamid, <5 ,& -Dihydroxybutylamid und l,l-Bis(hydroxymethyl)ethylamid. Amid mit Trihydroxyalkylaminogruppe sind das Tris(hydroxyme thyl )methylamid und 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-propylamid.

(2) AmidlPeiner der vorstehend beschriebenen Cycloaminogruppen sind das Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3j 4-Didehydropiperidinylamid.

(3) Amide mit Carbonylaminogruppe der Formel -p^₂ sind das Methylcarbonylamid, Ethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid. Amide mit einer Sulfonylaminogruppe der Formel -NR^SOpRp, sind das Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylarnid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

809884/0739

(4) Hydrazinogruppen im Rahmen obiger Hydrazide sind Hydrazin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Pheny!hydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyethylhydrazin, Methylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyethylhydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin.

Unter einem pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalz werden die bekannten Säureadditionssalze von 2-Decarboxy~2-aminomethyl-PGE-,-Verbindungen verstanden, die relativ untoxisch sind und vom Wirtstier leicht aufgenommen werden. Bevorzugt sind Säureadditionssalze, die die pharmazeutische Formulierung erleichtern (zum Beispiel leichter kristallin und dergleichen) oder die leicht und einfach in der Handhabung sind. Beispiele für Säuren, aus denen Salze hergestellt werden können, sind die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und andere Säuren wie Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Unter einem pharmakologisch zulässigen Kation werden diejenigen pharmakologisch zulässigen Kationen der vorstehend beschriebenen Prostaglandin-artigen Carbonsäuren (X, = -COOH) verstanden, die üblicherweise bei Prostaglandinen angewandt werden. Zu diesen pharmakologisch zulässigen Kationen gehören insbesondere die pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Aminkat ionen und qua te mären Ammoniumkationen► Ferner können basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin verwendet werden. Weiterhin eignen sich bestimmte Aminkationan wie THAM (Tris(Hydroxymethyl)aminomethan) und Adamanamin besonders-£ür die vorliegenden Zwecke. Die US-PS J5 016

dfe

beschreibt überdies Salze, die für vorliegenden Zwecke ebenfalls bevorzugt sind.

809884/0739

Die erflndungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen bewirken zahlreiche Prostacyclin-artige biologische Reaktionen, so dass diese Verbindungen für verschiedene pharmakologische Zwecke geeignet sind. Zu den biologischen Reaktionen gehören insbesondere die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Senkung des Blutdrucks, die Reduktion der Magensekretion, die Inhibierung von durch keine Steroide darstellende Entzündungshemmer induzierten Läsionen, die Erweiterung der Bronchien, Blutabzug aus der Nase, die Verbesserung der peripheren Blutzirkulation, die Veränderung des Blutflusses in der Niere, die Umkehrung von Dermatosen, Verminderung von Entzündungen und Verminderung des AugeTlrucks.

Die neuen Prostaglandin-Analogen gemäss vorliegender Erfindung werden daher verwendet als Mittel zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung und Behandlung von Krankheiten und anderen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, wertvollen Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren (zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen) wie folgt:

(a) Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung .der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung und Verhütung

und von Myocard-Bifarkten, zur Behandlung Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischem Eingriff und zur Behandlung von Krankheits-

809884/0739

zuständen wie Atherosclerose, Arterioscleroses Blutgerinnung durch Lipämie, sowie zur Behandlung anderer klinischer Zustände, bei denen die zugrunde liegende Etiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidfimie zusammenhängt. Andere Anwendungsgebiete in vivo liegen bei der Behandlung geriatrischer Patienten zur Verhütung cerebraler ischämischer Anfälle und bei der Langzeit-Prophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfällen. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch verabreicht, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängt.

Die bevorzugte Dosierungsform für diese Verbindungen ist die Form zur oralen Verabreichung, obgleich auch andere, nichtparenterale Verabreichungswege (zum Beispiel buccal, rektal, sublingual) bevorzugt zur parenteralen Verabreichung gewählt werden können. Orale Dosierungsformen werden in konventioneller Weise formuliert (Tabletten, Kapseln und dergleichen) und 2- bis 4-mal täglich verabreicht. V/irksam sind Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Der Zusatz dieser Verbindungen zu Gesamtblut liefert invitro-Anwendungen wie zum Beispiel die Lagerung von Gesamtblut zur Verwendung in Herz/Lungenmaschinen. Das diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Glieder und Organe zirkuliert werden, zum Beispiel Herz und Nieren, die vor einer Transplantation dem Spender entnommen wurden. Die

809884/0739

Verbindungen sind auch brauchbar bei der Behandlung von Thrombocytopenie durch Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie. Bei der Anwendung in vitro werden Dosen von 0,001 bis 1,0 j^g/ml Gesamtblut angewandt.

(b) Stimulierung der glatten Muskulatur.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind äusserst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Qxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden, einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von, oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Placenta wie auch während des Wochenbetts. Für den letzteren Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von efcwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

(c) Senkung des Blutdrucks.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar als hypotensive Mittel zur Senkung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 /ig/kg Körpergewicht/Minute intravenös infundiert

809884/0739

oder in ein oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 ,ug/kg Körpergewicht/Tag gegeben.

Zum genannten Verwendungszweck werden diese Verbindungen vorzugsweise oral oder in anderer geeigneter nicht-parenteraler Dosierungsform verabreicht. Zur Bestimmung der geeigneten oralen Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung ist eine Titration der Dosis in Verbindung mit anderen hypertensiven Mitteln, die gleichzeitig verabreicht werden, erforderlich. Bei Verwendung als einziges antihypertensives Mittel wird die Mindestdosis zur angemessenen Einstellung des Blutdrucks bestimmt, indem man die Therapie mit etwa der Schwellendosis für die Reaktion durch den Menschen oder das Tier beginnt. Dann wird die Dosis nach oben eingestellt, bis die gewünschte Steuerung des Blutdrucks erzielt ist, oder bis unerwünschte Nebeneffekte beobachtet werden. Man wendet Schwellendosen von 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht an.

(d) Die Verminderung der Magensekretion.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind auch bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, zum Beispiel bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen, brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensekretion, wodurch die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden wird und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 ug bis etwa 20 ug/kg Körpergewicht/Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht gegeben, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und

809884/0739

Art der Verabreichung abhängt. Sobald die Geschwüre abgeheilt sind, wird die zur Verhütung erneuter Geschwürbildung· erforderliche Erhaltungsdosis solange nach unten eingestellt, bis der Patient oder das Tier ohne «Symptome bleiben.

(e) Die Inhibierung von Läsionen, die durch keine Steroide darstellende Entzündungshemmer bewirkt werden.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung von Prostaglandinderivat und entzündungshemmendem Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dass.die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine inhibiert wird. Die neuen vorliegenden Prostacyclin-Analogen sind daher beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

809884/0739

Das Prostaglandinderivat wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder anderem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das neue Prostacyclin-Analogon oral oder aber rektal in Form eines Suppositoriums oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 5 5^5 4\59) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmdende Substanz rektal verabreicht, so wird das neue Prostaglandin-Analogon ebenfalls rektal gegeben. Auch orale, oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist hier möglich. Ist der Verabreichugsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin-Analogon derselbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das neue Prostaglandin-Analogon hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren, einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin-Analogon ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangeiÖimen gastrointestinalen Effekte. Diese sind vielmehr häufig in Art und Ausmass verschieden. Es liegt daher im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinal© Effekte bei Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandin-Analogen zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

809884/0739

(f) Bronchienerweiterung.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind auch zur Behandlung von Asthma geeignet. Diese Verbindungen eignen sich zum Beispiel zur Verwendung als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antiga/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgerate oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1- bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandin-Analogen mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon).

Diese Verbindungen werden wirksam an Asthmatiker verabreicht durch orales Inhalieren oder durch Aerosolinhalierung. Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit konventionellen . Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoff-Aerosolbildung wird der Wirkstoff zweckmässig in verdünnter Lösung zubereitet, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 1 Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gew.teile Lösung. Zur

809884/0739

Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Herstellung isotonischer Medien können konventionelle Additive zugesetzt werden, zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen. Zur Verabreichung einer Dosiseinheit des Wirkstoffs in Aerosolform, die sich zur Inhalationstherapie eignet, kann der Wirkstoff in einem inerten Treibmittel suspendiert werden (zum Beispiel in einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan) zusammen mit einem Co-Lösungsmittel wie Ethanol, Aromastoffen und Stabilisatoren. Anstelle eines Co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol anwenden. Geeignete Vorrichtungen zur Anwendung der Aerosoltherapie sind zum Beispiel in der US-PS 2 868 691 beschrieben.

(g) Mittel zum Abschwellen der Nase.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen eignen sich bei Säugetieren und Menschen zum Abschwellen der Nase und werden für diesen Zweck in einer Dosis von etwa 10 pg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers verwendet, zum Beispiel in einem Aerosolspray zur topischen Anwendung.

(h) Verbesserung der peripheren Gefässdurchblutung.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar zur Behandlung peripherer Gefässkrankheiten beim Menschen. Unter peripheren Gefässkrankheiten werden Krankheiten von Blutgefässen ausserhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefässe verstanden, zum Beispiel Erfrierungen, ischämische cerebrovaskuläre Krankheiten, arteriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangräne, das hepatorenale Syndrom, Ductus arteriosus, mesenterische Ischämie, Arteritis, Lymphangitis und dergleichen. Dies sind lediglich Beispiele für einige periphere Gefässkrankheiten.

809884/0739

Bei den genannten Krankheitszuständen werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie gegeben, wobei intravenöse oder intraarterielle Injektionen bevorzugt werden.-Die Mengen liegen im Bereich von OjOl bis 1,0 ug/kg Körpergewicht bei Infusion pro Stunde oder bei Injektion pro Tag, das heisst 1- bis 4-mal täglich,wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Entsprechende orale Dosen liegen im Bereich von 0,05 bis 50 mg alle 2 Std. bis zu einem Maximum von 6 Gaben pro Tag. Die Behandlung wird 1 bis 5 Tage fortgesetzt, obgleich 3 Tage gewöhnlich zur Sicherstellung einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. Werden systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so wird die Menge auf einen Wert unterhalb der Schwelle gesenkt, bei welcher diese Nebeneffekte auftreten.

(i) Veränderung des Blutflusses in der Niere.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen erhöhen den Blutfluss in der Säugätierniere, so dass Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nierengefässchicht. So sind zum Beispiel diese Verbindungen brauchbar zur Erleichterung, und Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren können^und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 pg/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ng/kg Körpergewicht/Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 Ms 2 mg/kg Körpergewicht/Tag angewandt werden.

809884/0739

(j) Aufhebung einer Dermatose.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar zur Behandlung sich ausbreitender Hautkrankheiten beim Menschen und Haustieren, zum Beispiel von Psoriase, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, juckender Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Basalzellkarzinom, Schuppenzellkarzinom, lamellarer Iehthyose, epidermolytischer Hyperkeratose, vor-maligner durch Sonnenlicht induzierter Keratose, nicht-maligner Keratose, Akne und seborrhöischer Dermatitis beim Menschen und atopischer Dermatitis und Räude bei Haustieren. Die Verbindungen erleichtern die Symptome dieser Hautkrankheiten: die Psoriase zum Beispiel ist erleichtert, sobald ein schuppenfreier Psoriase-Schaden merklich an Dicke abgenommen hat oder merklich, jedoch noch unvollständig oder vollständig rein geworden ist.

Für diese Zwecke werden die Verbindungen topisch in Zubereitungen angewandt, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, zum Beispiel als Salben, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays oder Aerosole, wobei topisch anwendbare Grundlagen wie Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole und Alkohole verwendet werden. Die Verbindungen machen als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.^, und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 % der Zubereitungen aus. Neben einer topischen Verabreichung, kann auch eine intradermale, intra- oder peri-läsionale oder subkutane Injektion mit entsprechend sterilen Salzlösungen erfolgen.

809884/0739

(k) Verminderung von Entzündungen.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen eignen sich als Entzündungshemmer zur Inhibierung chronischer Entzündungen bei Säugetieren, einschliesslich Schwellungen und anderen unerwünschten Effekten. Die Behandlungsverfahren und Anwendungsmengen sind in der US-PS 3 885 O4l beschrieben.

(1) Verminderung des Augeninnendrucks.

Schliesslich eignen sich die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen beim Menschen zur Verminderung des Augeninnendrucks bei Krankheiten, bei denen anormal erhöhter Druck im Auge eine Gefahr für das Augenlicht des Patienten darstellt (das heisst Glaukom). Zu diesem Zweck können verschiedene Arten der Verabreichung mit Erfolg angewandt werden, jedoch wird die direkte Anwendung einer sterilen ophthalmischen Lösung (zum Beispiel in Form von Tropfen) wegen der Bequemlichkeit und der geringsten systemischen Effekte bevorzugt. Die endgültige Dosis wird anhand der Reaktion des Patienten in der Erreichung eines spürbar erniedrigten Augeninnendrucks und der Abwesenheit lokaler Nebeneffekte wie Reizungen der Augengewebe bestimmt, wobei anfangsdosen von etwa 0,05 bis 50 mg auf mehrere Tropfen der sterilen ophthalmischen Lösung bei 2- bis 4-maliger täglicher Wiederholung verwendet werden. Zur Verbesserung der Absorption des Wirkstoffs in Tropfen verwendet man in diesem Fall 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGE-,-Analoge.

Die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analogen sind somit überraschenderweise für zahlreiche pharmakologische Zwecke einsetzbar, wobei die Verbindungen pharmakologisch gesehen Analoge des Prostacyclins sind. Die neuen Prostaglandin-Analogen zeigen ausserdem eine verlängerte chemische Beständigkeit im Vergleich

809884/0739

zum Prostacycline was ihre Formulierung und Verwendung in der Pharmazie erleichtert. Schliesslich sind diese neuen Prostaglandin-Analogen dem Prostacyclin als antithrombotische, antiasthmatische und entzündungshemmende Verbindungen überlegen. Diese Überlegenheit drückt sich in erhöhter Wirksamkeit oder Selektivität aus, so dass geringere unerwünschte Nebeneffekte bei Verabreichung für einen dieser bevorzugten pharmakologischen Zwecke beobachtet werden.

Innerhalb der vorstehend beschriebenen neuen Prostaglandin-Analogen werden bestimmte Verbindungen bevorzugt, die erhöhte Wirksamkeit oder Selektivität zeigen, oder anderweitig besonders bequeme und nützliche Mittel sind, insbesondere für die vorstehend beschriebenen bevorzugten Verwendungs zwecke.

Im Hinblick auf Z-. sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen Z-, den Rest -(CH₂) -CHp-CHp- bedeutet, g ist vorzugsweise die Zahl 1 oder ^,und insbesondere die Zahl 1. In Bezug auf Y₁ sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen Y, den Rest trans-CH=CH-, CHpCHp- oder .-C^C- bedeutet, wobei die am meisten bevorzugten Verbindungen für Y, den Rest trans-CH=CH-habefi. In Bezug auf die Gruppierung M₁ sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, in denen M-,

R₁- OH oder R₁- OH bedeutet, wobei R vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl ist.

Ih Bezug auf L, werden solche Verbindungen bevorzugt, bei denen R-. und R₁, identisch sind. Ferner sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen mindestens einer der Reste R^, R₂, oder R Wasserstoff bedeutet. Falls Y, einen der Reste CiS-CH=CH- oder -C^C- darstellt, sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in

809884/0739

denen sämtliche Reste R.,, R^ und R Wasserstoff bedeuten.

Im Hinblick auf die Zahlen m, h und s ist vorzugsweise m die Zahl 3j h die Zahl O oder 1 und s die Zahl O oder 1. Ferner bedeutet T vorzugsweise Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest.

Weiterhin bevorzugt werden die Carbonsäuren oder deren Derivate, das heisst die Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, und die Amide. Im Hinblick auf die Amide sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen R₀-, und R₀₀, die oder verschieden sein können, vorzugsweise Wasserstoff oder

_ bedeuten,

Alkylreste mit Ibis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Rp, und R vorzugsweise weniger oder gleich 8 beträgt. Noch stärker bevorzugte Amide sind solche, in denen Rp-, und R_ppj die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Rp-, und Rp₂ weniger oder gleich 4 beträgt. Ferner bedeutet R„^ vorzugsweise Wasserstoff.

Die folgenden Schemata beschreiben Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemassen neuen Prostaglandin-Analogen.

Schema A

₃₆

XXI

HQ,

CH₂-C-C=C-Zo-X

2~^Λ2

R₃₆ .sy

XXII

cc

/CH₂-C-CsC-Z₂-X₂

XXIII

RqO

CH₂-C-CH₂-Z₁-X₂

^ι36

809884/0739

XXIV

Schema A (Fortsetzung)

R₉O

OH 5

CH2~CH-

-X2

R₉O

OR

10

>^-ΰΗ₂-ΰΗ-ΰΗ₂-ζ_:

/ V Γ

^ι36

6 ^Ll

§Rio , CH₂-CH-CH₂-Z₁-COQH

R36

Y₂-H-C-R

^CH₂-CH-Ch₂-Z₁-COOH XXV

XXVI XXVII

XXVIII

Schema A (Portsetzung)

R/,

OR

10

CH₂-CH-CH₂-Z₁-COOH

36 .

XXIX

OH CH₂-CH-CH₂-Z₁-

COOR

XXX

Schema B

HO

Yi-

'36

\ Λ¹⁶

X ^tH-Z₁-

X₃

η' "Y₁-C-C-R.

R 3 6 ^Χ Ii Ii

M₆ L₁.

C-Z1-X3

'36 ^Υΐ~« |~^R7

HO

\ ,CH₂-O-

ί ^-ί-ί-»'

XXXI

XXXII XXXIII

XXXIV

809884/0739

Schema B (Fortsetzung) R₉O P₁

XXXV

° ^D · Ml

^H6 L₁

V .' ^CH2-^CH-CH₂-Z,-X₃

«6

CC

'36 * j|

I₆ L₁

XXXVI

- o^Rio .

CH₂-CH -CH₂-Z₁-X₃

XXXVII Y₁-C-C-R₇

Il Il

M₆ L₁

HO ^VW .^"2-CH-CH₂-Z₁-X₃

XXXVIII

80988Α/0739

Schema B (Fortsetzung)

OR

ο 5

,CH₂-CH-CH₂-Z₁-X₃

XXXIX

OH 'CH₂-CH-CH₂-Z₁-X₃

XL

C-C-R₇ Il Il ⁷ M₆ L₁

809884/0739

Schema C

O ft

XLI

YC—C-R-

/ γ.-C—C-R₇

⁸ I /

M₁ L₁

«ν J

ν , CH₂-C-CH₂-Z₁-X₃

XLII

K Tt a Yi-C ——C — R 7

ψ-

R₉O {I

■\, CH₂-C-CH₂-Z₁-X₃

< T XLIII

38

Ran Yi -G C-

π I]

M₇ Li

ig»

RqO II

XLIV

Re Yi-C—C-R₇

* Il H ⁷

M₁ L₁

809884/0739

RgO \

Schema C (Fortsetzung) CH₂-uH-CH₂-Zj-X3

XLV

R₉O

OR

10

C-C-

^M6 ^Ll

XLVI

HO

OR

10

^CH₂-CH-CH₂-Z₁-X₃

RJe ^lV>i-^c-^R7

XLVII

809884/0739

Schema C (Fortsetzung)

ORio

XLVIII

, Y₁-C—C-R₇

Μ_κ L₁

_f ,

^CH₂-CH-CH₂-Z₁-X₃

XLIX

Y₁-C-C-R

R₈ . υ Il

809884/0739

In diesen Schemata besitzen R^Rn, L,,M₁,Y_t und Ζ_Ί die vor-

( O _L _L Jj 1

stehend angegebene Bedeutung. Yp entspricht Y-,, abgesehen davon, dass Y₂ trans-CH=C(HaI)- bedeutet statt -CSC-(Y₁)* R_q ist eine durch Basen verseifbare Acylschutzgruppe, insbesondere der Acetyl-, Benzoyl- oder p-Phenylbenzoylrest. Die erfindungsgemäss vorgesehenen Acyl-Schutzgruppen sind in der US-PS 4 O6l 184 beschrieben, die auch die anwendbaren Verfahren zur Einführung und Verseifung dieser Gruppen beschreibt.

R-J₀ bedeutet eine leicht durch Säure hydroIysierbare Schutzgruppe, insbesondere eine Acetal-Schutzgruppe wie den Tetrahydropyranylrest. Die erfindungsgemäss vorgesehenen, leicht durch Säure hydrolysierbaren Schutzgruppen sind in der US-PS 4 016 l84 beschrieben, die auch Verfahren zu deren Einführung und Hydrolyse beschreibt, die ebenfalls erfindungsgemäss anwendbar sind.

R-./r bedeutet Brom oder Jod.

R,g bedeutet einen Rest -OR₁₀-CH₂OR₁₀ oder V/asserstoff, wobei R₁₀ die vorstehendangegebene Bedeutung besitzt. R „ bedeutet einen der Reste -OSi(G₁)-, oder -CH₂OSi(G₁K oder Wasserstoff, wobei -Si(G₁), eine die freie Hydroxylgruppe ersetzende Silylgruppe ist. Vorzugsweise ist dieser Rest ein t-Butyldimethylsilylrest, obgleich auch andere Silylgruppen, insbesondere die in der US-PS H- 016 184 beschriebenen, verwendet werden können. Diese Patentschrift beschreibt ferner das Verfahren zur Einführung dieser Gruppen und zur späteren Hydrolyse unter mild sauren Bedingungen. Von Corey et al., JACS 94:6190 (1972) wird ein Verfahren zur selektiven Hydrolyse derartiger Silylgruppen mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran beschrieben. Mg entspricht dem Rest M-,, mit der Abweichung,

809884/0739

dass die freien Hydroxylgruppen von M-, in R „-A'ther überführt sind. M₇ entspricht ebenfalls M-,, mit der Abweichung, dass die sekundären Hydroxylgruppen in entsprechende Silyläthergruppen überführt sind.

Zp bedeutet einen der Reste -(CHp) -GHp-, -(CH_p) -CF_p oder trans-(CHp) -CH=CH-, wobei g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

X bedeutet einen der Reste -CHgOR oder -CIL OSi (G, )-., worin R₁₀ und G, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

X-, bedeutet eine Carbonestergruppe der Formel -COOR-,, einen primären Alkohol der Formel -CHpOH oder den entsprechenden R₁₀-Äther, -CH₂NLpL.,, -COL₁, oder den Tetrazolrest, wobei R₁, R₁₀, Lg, L, und L₂, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. '

Schema A zeigt ein Verfahren, bei welchem die Addition eines Alkins an das Lactol der Formel XXI ein 6-Keto-PGFvartiges Zwischenprodukt ergibt, das dann in ein Prostaglandin-Analogon der Formel XXX überführt wird.

Die Verbindungen der Formel XXI sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere die US-PS K 081 805 beschreibt solche Zwischenprodukte, in denenV-CH=C (Hai) ■ bedeutet. Die US-PS M- 026 909 beschreibt Verbindungen der Formel XXI, worin Y_g = eis-CH=CH-, und die US-PS 4 013 695beschreibt Verbindungen der Formel XXI, worin Yp = trans-CH=CH- bedeutet.

Die Verbindung der Formel XXI wird dann in einer Alkin-Addition unter den Bedingungen der US-PS k 0Γ3 695 umgesetzt. Diese Alkin-Addition erfolgt, indem man das entsprechende ίύ-(tri-substituierte Silyl)oxy-l-alkin HC=C-ZgXp mit der

809884/0739

Verbindung XXI in Gegenwart einer Organolithiumverbindung, zum Beispiel Methyllithium, umsetzt.

Die Verbindung der Formel XXIII wird dann aus einer Verbindung XXII durch Acylierung der C-9-Hydroxylgruppe hergestellt. Diese Acylierung erfolgt nach bekannten Methoden zur Einführung von Acyl-Schutzgruppen Rq, vergleiche obigen Literaturnachweis. Dann wird die Verbindung der Formel XXIV aus der Verbindung XXIII durch selektive katalytische Hydrierung der Acetylenbindung gebildet. Diese katalytische Hydrierung verwendet einen für diesen Zweck geeigneten konventionellen Katalysator (zum Beispiel Palladium auf Kohle) und verläuft unter einem Wasserstoffdruck von etwa Normaldruck. Die Reaktion wird aufrechterhalten, bis etwa 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert wurden, worauf man das Produkt der Formel XXIV aus dem Gemisch der Hydrierungsprodukte der Verbindung XXIII gewinnt.

Die Verbindung der Formel XXV wird sodann aus der Verbindung XXIV durch Reduktion der 6-Oxo-Gruppe zur 6-Hydroxy-Gruppe hergestellt. Zu diesem Zweck werden bekannte Reduktionsmittel mit Erfolg verwendet, zum Beispiel ^atriumborhydrid. Das Reaktionsgemisch wird bei oder unterhalb 0 ⁰C (vorzugsweise zwischen -10 und -20 ⁰C) gehalten, bis eine dünnschiehtenchromatographisehe Analyse die beendete Reduktion anzeigt. Die Verbindung der Formel XXV wird dann in die Verbindung XXVI überführt, indem man den Wasserstoff der C-6-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R,_Q ersetzt. Zweckmässig ist die Schutzgruppe R-,_Q gleich wie beim Rest R_,g oder Mg. Man arbeitet nach konventionellen Verfahren zur Einführung derartiger Schutzgruppen.

809884/0739

Die Verbindung der Formel XXVI wird nur dann in die Verbindung XXVII überführt, indem man zunächst den Silyläther hydrolysiert und anschliessend die resultierende primäre Alkoholgruppe zur Carbonsäure oxydiert. Die Hydrolyse des Silyläthers erfolgt selektiv bei Verwendung von Tetra-n-butylammoniumfluorid, vgl. Corey, JACS 94:6190 (1972).

Der auf diese Weise entstandene primäre Alkohol wird zur entsprechenden PGF-artigen CarbonsäureXXVII oxydiert. Bei dieser Oxydation kann man zum Beispiel die in der US-PS 4 01J 695 für analoge Umwandlungen angegebenen Reagenzien verwenden. Insbesondere kann Adams-Katalysator (eine mit Wasserstoff reduzierte wässrige Suspension von Platindioxid) oder Jones-Reagens verwendet werden. Bezüglich der Herstellung von Adams-Katalysator vergleiche Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, New York, N.Y., 1977* S.890.

Die Verbindung der Formel XXVII wird durch Deacylierung und anschliessende Dehydrohalogenierung in die Verbindung XJCVIII überführt. Zur Deacylierung wird eine basische Verseifung (das heisst Natriumhydroxid) verwendet, während die Dehydrohalogenierung mit einer starken organischen Base ausgeführt wird. Die PGE-artige Verbindung der Formel XXIX wird sodann durch Oxydation der entsprechenden PGF-artigen Verbindung erhalten.

Die Verbindung der Formel XXX wird aus der Verbindung XXIX durch Hydrolyse der Schutzgruppen R,„ unter sauren Bedingungen (siehe oben) hergestellt. Die Ester und Salze der Formel XXX werden durch Veresterung der freien Säure XXIX oder Neutralisierung mit Base hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet (vergle iche die US-PS 4 016 184).

809884/0739

Schema B zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel XL aus PGF₀ ,-artigen 11,15-Bis(äthern).

Die verschiedenen Verbindungen der Formel XXXI sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Sie stehen als Bis-äther.wie gezeichnet, zur Verfugung, oder in Form der entsprechenden Dihydroxyverbindungen, die anschliessend veräthert werden.

Die Verbindung der Formel XXXII wird aus der Verbindung XXXI durch Halogen-Cyclisierung hergestellt. Bedeutet R,/- in der Formel XXXII Jod, so erfolgt die Halogen-Cyclisierung durch Umsetzung der Verbindung XXXI mit Kaliumiodid oder einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat und einem jodhaltigen organischen System. Im letzteren Fall werden Lösungsmittel wie Methylenchlorid verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen bei oder unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa O ⁰C. Die Reaktion wird durch Zusatz von Natriumsulfat und Natriumcarbonat beendet, wobei man die Jodverbindungen XXXII erhält. Bedeutet R,/- Brom, so stellt N-Brorasuccinimid ein geeignetes Bromierungsmittel dar. Man arbeitet in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen etwa O C und Raumtemperatur.

Die Produkte der Formel XXXII werden auf konventionelle Weise isoliert. Ein besonders geeignetes Verfahren zur Isolierung eines reinen Produkts der Formel XXXII ist die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird aus der Verbindung XXXII durch Dehydrohalogenierung erhalten. Diese Dehydrohalogenierung erfolgt, indem man die Verbindung XXXII mit einem Dehydrohalogenierungsmittel umsetzt, wie diese von Fieser und Fieser,

809884/0739

Reagents for Organic Synthesis, S. 1308, John V/iley & Sons, Ine., New York, N.Y., (I967) beschrieben werden. Die für vorliegende Umwandlungen bevorzugten Dehydrohalogenierungsmittel sind tertiäre Amine und Natrium- oder Kaldmmperoxide, -carbonate, -hydroxide, -benzoate, -acetate, -trifluoracetate oder -carbonate. Auch Silberacetat und Tetraalkylammoniumperoxide können verwendet werden. Zu den geeigneten tertiären Aminen gehören l,5-Diazobicyelo/¥.j5-07nonen-5 und 1,5-Diazobicyclo_j/5'.4._o7^uriciecen-5 (DBN bezw. DBU). Die vorstehend erwähnten Peroxide sind von Johnson, et al., Journal of Organic Chemistry 4-O:l68o (1975) und Dietz et al., Journal of the Chemical Society (B), 1970, S. 816-820. beschrieben worden.

Die Verbindung der Formel XXXIV wird dann aus der Verbindung XXXIII durch Decyclisierung des Enoläthers unter wässrig-sauren Bedingungen gebildet. Geeignete Säuren zur Ausführung dieser Decyclisierung und Bildung des Hydroxyketone XXXIV sind verdünnte Salzsäure, Perchlorsäure oder Schwefelsäure.

Die Verbindung der Formel XXXIV wird dann nacheinander am C-9 acyliert, wobei man die Verbindung XXX! erhält, am 0-6 wird das Keton zum Alkohol reduziert, wobei man die Verbindung XXXVI erhält, dann wird mit einer Schutzgruppe R,_ am C-6 veräthert unter Bildung der Ve bindung XXXVII, diese wird am C-9 deacyliert unter Bildung der Verbindung XXXVIII, dann wird am C-9 zur PGE-artigen Verbindung XXXIX oxydiert, worauf unter sauren Bedingungen hydrolysiert unter Bildung der Verbindung XL. Alle diese Umwandlungen sind den Umwandlungen von Schema A analog, nämlich dort der Umwandlung der 6-Oxo-PGF-artigen Verbindung XXII in das C-9-Acylat XXIII, den C-6-Alkohol XXV, den C-6-Äther XXVI, die am C-9 freie Hydroxylverbindung XXVII, die PGE-artige Verbindung XXIX und die von der A'thergruppe befreite Verbindung XXX.

809884/0739

Schema C zeigt ein Verfahren zur Umwandlung von 6-Oxo-PGF, artigen Verbindungen in die entsprechenden 6-Hydroxy-PGE-, artigen Verbindungen.

Gemäss Schema C wird die 6-Oxo-PGF-, . - artige Ausgangsverbindung nach bekannten Methoden hergestellt oder ist selbst bekanntj vergleiche zum Beispiel die Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Bis-THP-äther gemäss den Schemata A und B.

Die Verbindung der Formel XLI wird sodann selektiv silyliert, wobei die sekundären und primären Hydroxylgruppen* mit Ausnahme der Hydroxylgruppe am C-9* in die entsprechenden Silylderivate überführt werden. Diese selektive Silylierung erfolgt nach bekannten Methoden, siehe zum Beispiel die Beschreibung der Silylierung bestimmter Prostaglandine und Prostaglandin*· Analoga in den US-PSS 5 892 792 und 3 822 303.

Sodann wird das C-9-Acylat der Verbindung XLIII nach deft in Schema A beschriebenen Methoden hergestellt. Die Verbindung der Formel XLIV wird durch' Hydrolyse der Silylgruppen gebildet, wobei man das PGF-artige 9-Acylat erhält. Diese Hydrolyse erfolgt unter mild sauren Bedingungen (zum Beispiel verdünnte wässrige Mineralsäure) in bekannter Weise.

Die 6-Oxo-PGF-artige Verbindung der Formel XLIV wird sodann in die 6-Hydroxy-PGF-artige Verbindung XLV durch Reduktion überführt. Sodann werden die verschiedenen Hydroxylgruppen der Verbindung XLV in R., ₀-äther überführt, wobei man die in Schema A beschriebenen Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der Formel XLVI nacheinander die Verbindungen XLVII, XLVII und XLIX überführt, wobei man zu den Methoden von Schema A analoge Methoden anwendet (siehe dort die Umwandlung der Verbindung XXVI in die Verbindung XXX).

809884/0739

V/erden bei der Herstellung der Verbindungen Ester erhalten, jedoch Säuren gewünscht, so liefert die enzymatische Esterspaltung die entsprechenden Carbonsäuren. Ein Esterase-Präparat wird in der US-PS 3 7^1 y?6 beschrieben. Die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren werden durch Neutralisieren mit der dem herzustellenden Salz entsprechenden Base gewonnen.

Die PGE-artigen Amide (X_n = -COL₂,) und p-substituierten Phenylester (R₁ = der p-substituierte Phenylrest) werden wie folgt hergestellte

die p-substituierten Phenylester der erfindungsgemässen Verbindungen werden nach der Methode der US-PS 3 89O 372 gebildet. Nach dem bevorzugten Verfahren dieser Patentschrift wird der p-substituierte Phenylester hergestellt, indem man zunächst ein gemischtes Anhydrid bildet, insbesondere nach nachstehend beschriebenem Verfahren zur Herstellung derartiger Anhydride in erster Stufe der Bildung von Amino- und Cycloaminoderivaten. ■<

Das PG-artige Anhydrid wird dann mit einer Lösung des dem p-substituierten Phenylesters entsprechenden Phenols umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin. Nach beendeter Umwandlung wird der p-substituierte Phenylester in konventioneller Weise isoliert.

Die Carboxyamide werden aus den PGF-artigen Carbonsäuren nach einer von mehreren bekannten Methoden hergestellt. So beschreibt zum Beispiel die US-PS 3 98I 868 die Herstellung der vorliegenden Amino- und Cycloaminoderivate von-Prostaglandin-artigen freien Säuren, und die US-PS 3 954 741 beschreibt die Herstellung von Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivaten Prosta·* glandinartiger freier Säuren.

809884/0739

Das bevorzugte "Verfahren zur Herstellung von Amino- und Cycloaminoderivaten der PGF-artigen Säuren besteht darin, dass man zunächst die freie Säure in das gemischte Säureanhydrid überführt. Bei diesem Verfahren wird die Prostaglandinartige freie Säure zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und dann mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuss des dem herzustellenden gemischten Anhydrid entsprechenden C13orameisensäureesters umgesetzt.

Die zur Neutralisierung bevorzugte Aminbase ist Triäthylamin, obgleich auch andere Amine (zum Beispiel Pyridin, Methyldiethylamin) verwendet werden können. Ein bequemer und leicht zugänglicher Chlorameisensäureester für diesen Zweck ist das Isobutyl-chlorformiat.

Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt nach konventionellen Methoden. Die PGP-artige freie Säure wird also mit der tertiären Aminbase und dan: Chlorameisensäurf^S:m^reinem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel wässriges Tetrahydrofuran) vermischt, wobei man die Reaktion bei -10 bis +20 °c ablaufen lässt.

Dann wird das gemischte Anhydrid durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin in das Amino- oder Cycloaminoderivat überführt. Ist das einfache Amid(-NHp) herzustellen, so erfolgt die Umwandlung mit Ammoniak. Das entsprechende Amin (bzw. Ammoniak) wirdmit dem gemischten Anhydrid bei oder nahe -10 bis +10 ⁰C vermischt, bis sich die Reaktion als beendet erweist. Bei stark flüchtigen Aminen können deren Säureadditionssalze (zum Beispiel Methylaminhydroehlorid) anstelle der freien Basen (das heisst Methylamin) verwendet werden.

Sodann wird das neue PGP-artige Amino- oder Cycloaminoderivat

809884/0739

in konventioneller V/eise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Auch die Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemässen PG-artigen Verbindungen werden nach bekannten Methoden dargestellt. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 954 741 Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate.,

Nach diesen bekannten Verfahren wird die Prostaglandinartige freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonyl-.isocyanat umgesetzt, wobei man das erwünschte Carbonylamino- oder Sulfonylaminoderivat erhält.

Nach einem anderen, stärker bevorzugten Verfahren werden die Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemässen Verbindungen erhalten, indem man zunächst das PG-artige gemischte Anhydrid bildet, wobei das vorstehend beschriebene Verfahren angewandt wird. Dann wird das Natriumsalz des betreffenden Sulfonamids mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid umgesetzt. Das reine PG-artige Sulfonylaminoderivat wird dann in konventioneller Weise aus dem resultierenden Reaktionsgemisch isoliert.

Das NatriumsalH des Sulfonamids wird hergestellt, indem man das Sulfonamid mit alkoholischem Natriummethylat umsetzt. Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird Natriummethylat in Methanol mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamids umgesetzt. Das Sulfonamid wird dann, wie vorstehend beschrieben, mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei etwa 4 Äquivalente Natriumsalz pro Äquivalent Anhydrid eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatüren liegen bei oder nahe O ⁰C.

Ih den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrofotometer Perkin-Elmer-Modell 421 aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden

809884/0739

unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrofotometer Gary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen ResonanzSpektren wurden mit einem Spektrofotometer Varian Α-βθ, A-6OD ader Τ-βθ an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feld^ abwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelfe fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 21-11033 oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer LKB Modell 9OOO aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden Trimethylsilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsmittelfrontden Boden der Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser (90:20:50ßl00), siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J.Biol.Chem. 241, 257 (1966).

Unter Skellysolve-B (SSB) wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter Silicagel-Chromatographie werden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkte (das heisst frei von Ausgangsmaterial und Vereunreinigungen) enthalten. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat bestimmt.

809884/0739

Präparat: 1 (5R, 6R)-5-Jod-9-deoxy-6, 9^-epoxy-PEF-j-ll, 15-bis(tetrahydropyranyläther)-methylester und (5S, 6s)-5-Jod-9-deoxy-6, 9^-epoxy-PGF^ll, 15-bis(te trahydropyranyläther)-me thyles ter

(Formel XXXII: X₅ = -COOCH₃, Ζ_χ = -(CH), ,

₃ ^R

l6 ^{= Jodj R}38 ⁼ ""^0THP* ^Yi ⁼ trans-CH=CH,

H OTHP
=n-Butyl).

6 H OTHP, 5 und R^ von L₁ = Wasserstoff,

A. Eine Suspension von 3*0 g PGF₂;-methylester in 60 ml Wasser wird mit 1,7g Natriumcarbonat behandelt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur resultierenden Lösung werden

2,7 S Kaliumiodid und 4,14 g Jod zugesetzt, dann wird noch

3 Std. bei etwa 0 ⁰C gerührt. Dann werden 2,5 g Natriumsulfit und 0,8 g Natriumcarbonat zugegeben, um das Gemisch zu entfärben. Nach wenigen Minuten wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das der Titelverbindung entsprechende Diol als öl erhält. Dieses wird durch Silicagel-Chromatographie weiter gereinigt, wobei man beim Eluieren mit Methylenchlorid (15-50 #)-Aeeton 0,25 g des weniger polaren (5S,6s)-Diols und 3,36 g des stärker polaren (5R,6r)-Diols erhält..

B. Eine Lösung von 10 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 20 ml Methylenchlorid wird mit 9,1 ml (8,4 g) Dihydropyran und 10 ml mit Pyridinhydrochlorid gesättigtem

Methylenchlorid versetzt. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur

4 1/2 Std. ab,' dann zeigt das Dünns chi chtenchroma togramm an Silicagel, dass die Umsetzung beendet ist. Das resultierende Gemisch wird mit Diethyläther verdünnt, mit 5 #iger wässriger Natriumchloridlösung und 5 #iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck einge-

809884/0739

engt, wobei man l4,j5 g eines viskosen Rückstands erhält, der an Silicagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Skellysolve-B und Ethylacetat (3:1). Dabei werden 8,44 g. der reinen Ti telverbindung erhalten.

Beispiel 1 6-Hydroxy-PGE,

(Formel IV: Χ_χ = COOH, Z = -(CH.),, Rg = Hydroxy> Y, = trans-CH=CH-, R, und R₂, von L₁ und R_R von M, sämtlich Wasserstoff, R_ = n-Butyl).

Vergleiche Schema B.

A. 1,77 S der Titelverbindung von Präparat 1 in 10 ml Tetrahydrofuran werden mit 470»rg DBU bei Raumtemperatur versetzt. Nach etwa 20 Min. beginnt die Ausfällung von

DBU-Hydrojodid, und die Bildung der Titelverbindung kann durch Silicagel-Dünnschichtenchromatogfamm festgestellt werden. Sobald die Umsetzung gemäss der Silicagel-Dünnschichtenchromatographie beendet ist (nach etwa 2 Tagen, bei Zusatz von weiteren 0,470 S DBU nach 16 Std.) wird die resultierende Suspension abgekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird nacheinander mitO,2-mo ^w^sriger Kaliumbisulfatlösung, 5 ^iger wässriger Natriumchloridlösung 5 zeiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man den PGIp-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläether) als Rohprodukt der Formel XXXIII.

B. Das Rohprodukt XXXIII gemäss Teil A in 25 ml Methylenchlorid wird mit 2 ml 4 #iger wässriger Essigsäure 1 1/2 Std. umgesetzt. Dann werden weitere 5 ml 4 #ige wässrige Essigsäure zugegeben und die Reaktion, die zur Verbindung der Formel XXXIV führt, ist nach etwa 1 Std. beendet. Man erhält 1,226 g e-Oxo-PGF-^vHnethylester-ll, 15(bis-tetrahydropyranylä-_ther ) der Formel XXXIV in roher Form.

809884/0739

C. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil B wird dann in 10 ml Pyridin gelöst und die Lösung wird mit 5 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur 15 Std. umgesetzt.

Das resultierende Acylat der Formel XXXV wird isoliert, dabei erhält man 1,28 g 6-0xo-PGP_1at/-methylester-9-acetat-11,15-bis(tetrahydropyranylather).

D. 1,1 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 20 ml Methanol werden bei -25 °C mit 0,4 g Natriumborhydrid 25 Min. umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird mit

Diethyläther verdünnt, dann wird Essigsäure zugetropft, bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Das resultierende Gemisch wird nacheinander mit 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung, 5 zeiger wässriger Natriumhydroxidlösung und 5 zeiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,16 g eines farblosen Rückstands erhält. Dieser Rohrückstand aus Produkt der Formel XXXVI wird dann an 60 g Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Skellysolve-B und Ethylacetat (7O); dabei werden 1,11 g reiner (ßRS)-6-hydroxy-PGFT:- methylester-9-acetat-9,lL-bis(tetrahydropyranylether) erhalten.

E. 1,11 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 10 ml Methylenchlorid werden mit 20 ml mit Pyridinhydrochlorid gesättigtem Methylenchlorid und 2 ml Dihydropyran versetzt. Nach 15 Std. wird das resultierende Gemisch mit Diethyläther verdünnt, nacheinander mit 5 ^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung und 5 #iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,988 g (6RS)-6-Hydroxy-PGF.. ,-methylester-9-acetat-6,11,15-tris-(tetrahydropyranylather) der Formel XXXYII erhalten werden.

809884/0739

P. 1,1988 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E werden mit Methanol· verdünnt, dann wird eingeengt, um chlorierte Lösungsmittel (zum Beispiel Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff) zu entfernen. Der resultierende Rückstand wird in 35 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 2 η-wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird 20 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird mit Wasser verdünnt undmit kalter verdünnter, wässriger Phosphorsäure angesäuert, wobei man einen öligen Niederschlag erhält, der mit Diethyläther extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Einengen bei vermindertem Druck erhält man 1,02 g (6RS)-6-Hydroxy-PGP_:iaj_i-6,ll,15-tris(tetrahydropyr anylä ther).der Formel XXXVIII in roher Form. Durch Chromatographieren an 60 g Silicagel unter Eluieren mit Skellysolve-B und Ethylacetat (7:3) und (3^2) werden 0,967g reines Produkt erhalten.

G_# Zu 0,967 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F in Aceton von -15 °C wird überschüssiges Jones-Reagens (2,7 M; 0,65 ml) unter kräftigem Rühren zugetropft. Die Reaktion wird bei -10 ⁰C 14 Min. weiterlaufen gelassen, worauf überschüssiges Reagens durch Zutropfen von Isopropanol zerstört wird. Dann wird die resultierende Suspension mit

mit;

Ethyläther verdünnt und- 5 $iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,8254 g (6RS)-6-Hydroxy-PGE_;L ..-6,11,15-tris(tetrahydropyranyläther) der Formel XXXIX.

H· 0,825 g des Reaktionsprodukts von Teil G' in 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser werden 3"Std. auf 43 ⁰C erwärmt. Die resultierende Lösung wird mit 25 ml Wasser verdünnt und 22 Std. lyophilisiert. Der Essigsäure enthaltende Rückstand wird bei vermindertem Druck eingeengt, dabei erhält 0,7082 g rohes (6RS)-6-HydrOXy-PGE₁ der Formel XL.

809884/0739

Durch Chromatographieren dieses Rohprodukts unter Eluieren mit Ethylacetat und Hexan 0:1) werden 0,4228 g der reinen Ti telverbindung gewonnen.

Setzt man die Titelverbindung von Beispiel 1 mit Diazomethan in Äther um, so erhält man den entsprechenden Methylester, das heisst den (ÖRS)-6-Hydroxy-PGE₁-methylester.

Durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie können die Isomeren der obigen freien Säuren oder ihrer Methylester getrennt werden, wobei man das reine (6S)- und (6R)-Material erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit verschiedenen anderen PGPp /-artigen Verbindungen der Formel XXXI anstelle des PGFp ,,-methylester-lli^-bis (tetrahydropyranyläthers), so erhält man die verschiedenen Produkte der Formel XL.

Beispiel 2 6-Hydroxy-13,l4-didehydro-PGE,

(FormelXXX: Χ_χ = -COOH, Ζ_χ = -(CH₂),-, Rg = Hydroxy, Y₁ = -C=C-, R-, und R^, von L, und R_ von M, sämtlich Wasserstoff, R₇ = n-Butyl).

Vergleiche Schema A.

A. 6,4 g 3oO-Tetrahydropyranyloxy-5oi,-hydroxy-2ß-(2-chlor-5oitetrahydropropanyloxy-trans-1-octenyl)-loO-cyelopentanessigsäure-^lacton in 40 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von Lithium^-(-t-rbutyldimethylgilyl^xy)propyl- acetylid-zugegeben/ das aus 30 g l-(t-Butyldimethylsilyloxy)-4-pentin nach der Vorschrift von Beispiel l4, Teil B der US-PS 4 013 695 hergestellt worden war. Die Reaktionsbedingungen von -10 ⁰C werden- noch 30 min. beibehalten, dann wird das

809884/0739

resultierende Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 80 Min. reagieren gelassen. Dann wird die resultierende Lösung mit.Ammoniumchlorid und 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung behandelt, die bei O °C zugetropft wird. Das resultierende Gemisch wird mit Diethylather verdünnt und nacheinander mit 5 ^iger wässriger Natriumchloridlösung, 5 #iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 9*71 g Rohprodukt der Formel JCXII erhalten werden. Dieses Produkt wird an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat und Stellysolve-B (17:3). Dabei werden 2,73 S reiner 2-Decarboxy-2(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-4,4,5,5-tetradehydro~ 6-oxo . -14-chlor-PGP 11,15-bis(tetrahydropyranyläther) erhalten.

B. 3*40 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 5 ml Pyridin werden mit 2,5 ml Acetanhydrid 20 Std. bei Raumtemperatur umgesetzt. Das resultierende Gemisch

' wird mit Wasser verdünnt und mit Diethyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nacheinander mit 5 #iger wässriger Natriumchloridlösung, 5 ^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,239 g 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)-methyl-4,4,5* 5-tetradehydro-6-oxo-l4-chlor-PGPw-9-acetatll,15-bis(tetrahydropropanyläther) (XXIII-Acylat) erhält.

C. 2,24 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 60 ml Ethylacetat werden mit 0,28 g 10 % Palladium-Kohle-Katalysator unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck

100 Min. umgesetzt. Nach Aufnahme von etwa 145 ml Wasserstoff wird die resultierende Lösung filtriert und das FiItrat wird zu einem viskosen öl eingeengt (2,186 g). Eine zweite Hydrierung von 2,§9 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B

809884/0739

_ 70 -

liefert eine ähnliche Probe von 2,26 g des hydrierten Öls. Durch Chromatographieren an Silicagel erhält man den reinen 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methy3^-14-chlor-PGF., ,-

9-acetat-ll,15-bis(tetrahydropyranyläther) der Formel XXIV.

D. Eine Lösung von 2 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 40 ml Methanol von -15 C wird 35 Min. mit 0,075 g Natriumborhydrid umgesetzt. Dann wird Essigsäure zugetropft und die resultierende Lösung wird mit Diethyläther verdünnt und nacheinander mit 0,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung und 5 $iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,0 g 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)-methyl-Ö-hydroxy-l^-chlor-PGF-, ^,-9-acetat-ll, 15-bis (tetrahydropyranyläther) der Formel XXV erhalten werden.

E. 2,0 g des Rohprodukts gemäss Teil D in 10 ml Methylenchlorid werden mit 2 ml Dihydropyran und 20 ml mit Pyridinhydrochlorid gesättigtem Methylenchlorid versetzt.

Die Reaktionsbedingungen werden l8 Std. beibehalten, danach werden 2,3 g reiner 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)-methyl-6-hydroxy-l4-chlor-PGF₁.-9-acetat-6,11,15-tris(tetrahydropyranyläther) der Formel XXVI isoliert.

F. 2,26 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 4,7 ml einer 4,2-molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 1 1/2 Std. bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die resultierende Lösung wird mit Diethylacetat verdünnt, nacheinander mit 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung, 5 #iger wässriger Natriumchloridlösung, 5 pilger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem dunklen öl eingeengt. Das öl wird aus 600 ml Benzol

809884/0739

eingeengt (zwecks Entfernung der Fluoride) und dann an 60 g Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylaeetat und Hexan (1:1). Dabei werden 1,5262 g reiner 2-Decarboxy-2~ hydroxymethyl-6-hydroxy-l^—chlor-PGF-,, -9-acetat~6,11,15-tristetrahydropyranyläther) der Formel XXVI erhalten.

G. .Zu einer Lösung von 1,53 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F in 35 ml Aceton von -10 °C wird Jones-Reagens (1,66 ml; 2,67 M) zugetropft und nach 14 Min. bei Raumtemperatur wird mit Diethylether verdünntes Isopropanol zugetropft, dann wird mit 5 ^iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,11 g eines blassen Öls erhält, das aus der Verbindung . "besteht.

H. 1,55 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil G in 10 ml

-Methanol'werden mit 5 ml 2 η-wässriger Natriumhydroxidlösung und 5 ml Wasser versetzt.die Lösung wird etwa 10 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt und mit kalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wird mit Diethyläther und Benzol (1:1) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5 $iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,31 g ö-Hydroxy-^-chlor-PGF.,,

6,11,15-tris(tetrahydropyranyläther) erhalten werden.

I. Dimsyl-Natrium (hergestellt aus 2,93 g einer 50 $igen

Mineralöldispersion von Natriumhydrid in I5 ml Dimethylsulfoxid, Reaktionszeit 90 Min. bei 65 bis 70 ⁰C) wird zu einer Lösung von 1 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil H zugegeben, wobei ein gummiartiger Niederschlag entsteht, der in 910 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Tetrahydrofuran unter mehrminütigem Rühren bei Raumtemperatur gelöst wird. Nach I7 Std.

809884/0739

wird die resultierende dunkle Lösung mit O,2-molarer wässriger Kaliumbisulfatlösung versetzt, mit Diethyläther und Ethylacetat extrahiert, dann xierden die organischen Extrakte eingeengt, "wobei man 0,883 g rohen 6-Hydroxy-13,l4-didehydro-PGFT = -

J-CS» 6,11,15-tris(tetrahydropropanyläther) erhält. Nach dem Chromatographieren an mit Säure gewaschenem Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat und Hexan (1:1) werden 0,42 g reines Produkt gewonnen.

J. 1,4-9 S des Reaktionsprodukts gemäss Teil I und J ml Aceton werdenbei -18 °C 20 Min. mit 0,3 ml Jones-Reagens umgesetzt. Dann wird Isopropanol zugetropft und das resultierende Gemisch wird mit Diethyläther verdünnt, anschliessend wird von den Feststoffen abdekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,133 g eines blassgelben Rückstands aus 6-Hydroxy-13,l4-didehydro-PGE₁-6,11,15-tris-(tetrahydropyranyläther) erhält.

K. 0,133 g des Rohprodukts gemäss Teil J und 6 ml Essigsäure und 3ml V/asser werden 2 1/2 Std. auf 4-5 °C erwärmt. Das resultierende Gemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und lyophilisiert. Der Rückstand von 0,109 g wird an mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat und Hexan (3:2). Dabei werden 6 mg der reinen Titelverbindung als Gemisch der (6s)- und (6r)-Isomeren erhalten.

Das isomer reine Produkt wird aus obigem Gemisch der Titelverbindungen von Beispiel 2 durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gewonnen. -

Die entsprechenden Methylester erhält man durch Umsetzung mit Diazomethan in Äther.

809884/0739

Nach dem Verfahren von Schema A werden ferner die verschiedenen 5-Hydroxy-13, 14-didehydro-PGE-artigen Verbindungen der Formel XXX aus den Zwischenprodukten der Formel XXII gebildet.

Das Produkt von Beispiel 2, Teil G, zeigt einen Peak im hochauflösenden Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat bei 671, 3707 und weitere Peaks bei 587, 502 und 85; IR-Absorption bei 27OO-32OO, 2990, 2850, 1740 und 1690 cm"¹· NMR-Absorption bei 1,05-1,95, 2,10, 2,1-2,8, 3,0-5,4, 5*4-5,9 und 11,25 S.

Das Produkt von Beispiel 2, Teil I, zeigt im hochauflösenden Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat einen Peak bei 664,4233 und v/eitere Peaks bei 751, 681, 649, 580, 563 und 85. IR-Absorption bei 3350-3400, 29OO, 2850, 2600-3200, 2220, 1700 und 1740 cm . Charakteristische NMR-Absorptionen bei 0,90, 1,05-2,9 und 3,1 - 5,1 6.

Das Produkt von Beispiel 2, Teil J, zeigt im hochauflösenden Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat einen Peak bei 590,3657 und weitere Peaks bei 575, 506, 489, 405 und 85. IR-Absorption bei 2600-3200, 285O, 2900, 2200, I7OO, 174O, 1195, II50, II25, 1110, I050, IO3O und 1020 Cm^-1J NMR-Absorption bei 0,90, 1,1-3,2, 3,2-5,05 und 10,10 tf.

Die Titelverbindung von Beispiel 2 zeigt im hochauflösenden Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat einen Peak bei 656,37^8 und weitere Peaks bei 641, 585, 566, 557, 5^0, 289 und 275j IR-Absorption bei 3300-3400, 28OO, 2850, 2220 und 1740 cm"¹; NMR-Absorption bei 0,90, 1,05-3,0, 3,67-4,5 und 4,6-5,6 S.

809884/0739

Wiederholt man die Verfahren obiger Beispiele, jedoch mit den Entsprechenden Ausgangsmaterialien, so erhält man die (6S)-6-EjdrOXj-

(6R)-6-Hydroxy-PGE₁- oder (6RS)-6-Hydroxy-PGE-, -artigen Verbindungen als freie Säuren, Amide oder Ester, die folgende Substituenten in den Seitenketten aufweisen:

15-Methyl-,

16-Methyl,

15,16-Dimethyl,

16,16-Dimethyl,

16-Fluor,

15-Methyl-16-Pluor,

16,16-Difluor,

15-Methyl-l6,l6-difluor,

17-Phenyl-l8,19,20-trinor, 17- (m-Trif luorrnethylphenyl )-l8,19,20-trinor, 17- (m-Chlorphenyl) -l8, I9, 20-trinor, 17-(p-Fluorphenyl)-l8,I9,20-trinor, 15-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor, l6gil6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor, l6-Fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor, 16,16-Dif Iuor-17-phenyl-l8,19,20--trinor, 16-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor, 15-Methyl-l6-phenyl-17, l8,19,20-tetranor, 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17, l8,19,20-tetranor, 16-(m-Chlorphenyl)-I7,l8,19,20-te tranor, 16-(p-Fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor, 16-Phenyl-18,19,20-trinor, 15-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor, l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor, 15,l6-Dimethyl-l6-phenyl-l8,I9,20-trinor,

809884/0739

l6-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor, 15~Methyl-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor, l6-(m-Trif luormethyl phenoxy) -17,18,19,20-tetranor., l6-(m-Chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor, l6-(p-Fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor, 15-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor, 16-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor, 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor, IJ,14-Didehydro,

16-Methyl-13,14-didehydro, 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro, l6-Fluor-13,l4-didehydro,

16,16-Difluor-13,14-didehydro, 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-r5,14-didehydro, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-1^19,20-trinor-13,14-didehydro, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,l4-didehydro, 17-(p-Fluprphenyl)-18,19,20-trinor-13,l4-didehydro, l6-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro, 16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro, l6-Pluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro, 16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro, l6-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-(m-Trifluorraethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-(m-Chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro, 16-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro,.

l6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16- (m-Chlorph"enoxy) -17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, l6-Phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro,■ ■ l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro,-

80S88A/0739

13,l4-Dihydro,

16,l6-Dimethyl-13, l4-dihydro,

l6-Fluor-13,l4-dihydro,

16,16-Difluor-13,l4-dihydro,

17-Phenyl-l8, 19,20-trinor-13,l4-dihydro, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-ΐφ_9^ 20-trinor-13,l4-dihydro, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13_i14-dihydro, 17-(p-Pluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, l6-Fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,l4-dihydro, l6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,l4-dlhydro, 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,l4-dihydro, l6-(p-FluiT7rphenyl)-17, l8,19,20-tetranor-13, l4-dihydro, 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro, l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-l?,l4-dihydro, 16-(m-Trifluormethy!phenoxy)-I7,l8,I9,2O-tetranor-13,l4-dihydro, 16- (m-cailorphenoxy) -I7, l8,19,20-tetranor-13, l4-dihydro, 16-(p-Fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro, 16-Phenoxy-18,I9,20-trinor-13,l4-dihydro, 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 13-cis,

l6-Methyl-13-cis,

16,l6-Dimethyl-13-cis,

l6-Fluor-13-cis,

l6,16-Difluor-13-cis,

17-Phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-l8,I9,20-trinor-13-eis, 17-(m-Chlorphenyl)-l8,I9,20-trinor-13-cis,

809884/0739

17- (p-Pluorphenyl) -l8,19,20-trinor-lj5-cis,

16,16-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis, 16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-r5-cis,

l6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-lj5-cis, 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis, l6-(p-Fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-15-cis, l6-Phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, l6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis, l6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13-cis, l6-(m-Chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13-cis, l6-(p-Pluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-15-cis, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis,

2,2-Difluor,

2,2-Difluor-15-methyl,

2,2-DifIuor-l6-methyl,

2,2-Difluor-J^ l6-dimethyl,

2,2-DifIuor-l6-fluor,

2,2-Difluor-16,16-difluor,

2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor, 2,2-Difluor-17-(ρ-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor, 2,2-DifIuor-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor, 2,2-DifIuor~l6,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor, 2,2-DifIuor-l6-fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor, 2,2-Difluor-16,l6-difIuor-17~phenyl-l8,19,20-trinor, 2,2-DifIuor-l6-phenyl_r17,18*19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor,

809884/0739

2,2-DIfIuor-l6(m-chlorphenyl)-17, l8,19,20~tetranor, 2,2-Difluor-16-(ρ-fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-l6-phenyl-l8,19,20-trinor,

2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor, 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-l6(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor, 2,2-Difluor-16(p-fluorphenoxy)-17, l8,19,20-tetranor, 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-l8,I9,20-trinor, 2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,I9,20-trinor, 2,2-Dif Iuor~l6-methyl-13, 14-didehydro,

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-16-fluor-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-16,l6-difluor-13,14-didehydro, 2,2-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,I9,20-trinor-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,I9,20~trinor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-l8, I9,20-trinor-13,14-didehydro, 2,2-DifIuor-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,l4-didehydro,

2,2,l6-TrifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro, 2,2,16, l6-TetrafIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro, 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13, l4-didehydro, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

2,2-Difluor-16-(m-caiorphenyl)-I7,l8,I9,20-tetranor-13,14-didehydro,

2,2-DifIuor-l6-phenyl-l8, 19,20-trinor-13,14-didehydro, 2, 2-Difluor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro, 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-didehydro, 2,2-Dif luor-16- (m-trif luorme thylphenoxy) -17, l8,19,20-te tranor-13, 14-didehydro,

809884/0739

2, 2-Dif Iuor-l6- (m-chlorphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13, 14-didehydro,

2,2-DifIuor-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor~13,14-didehydro, 2,2-Difluor-lo-methyl-lo-phenoxy-ie,19,20-trinor-13,l4-didehydro,-2,2-Difluor-15,14-dihydro,
2, 2-Dif luor-16-methyl -13,14-dihydro,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-l^,14-dihydro, 2,2_rl6-Trifluor-lj,l4-dihydro,
2,2,16,16-Tetrafluor-15,l4-dihydro,
2,2-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-l^14-dihydro,

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 2,2-DifIuor-l6-raethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,l4-dihydro, 2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15,l4-dihydro, 2,2_rl6-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 2,2_Γl6,l6-Tetrafluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 2,2-DifIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,l4-dihydro, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l^,l4-dihydro, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-l6-phenyl- . -lej^^O-trinor-^j^-dihydro, 2,2-Difluor-lö-methyl-lo-phenyl-ie,19,20-trinor-13,14-dihydro, 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17, l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-I7,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-I7,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro, 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, 2,2-Difluor-13-cis,

809884/0739

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-17- (p-fluorphenyl) -18,19,20-trinor, trans^^-Didehydro-^-methyl-^-phenyl-lS,19, 20-trinor, trans-2,3-Didehydro-16, l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor, trans-2, J5-Didehydro-16, l6-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor, trans-2,^-Didehydro-lö-(m-trifluormethy!phenyl)-17,l8,19,20-tetranor,

trans-2,j5-Didehydro-l6-(m-chlorphenyl)-17, l8,19, 20-tetranor, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor, trans-2,^-Didehydro-ie-phenyl-lS,19,20-trinor, trans-2,^-Didehydro-lo-methyl-lö-phenyl-lS,19,20-trinor, trans-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-17jl8,19^20-tetranor, trans-2,3-Didehydro-l6-(ra-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor,

trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor, trans-2, jJ-Didehydro-lo-phenoxy-lS, 19,20-trinor, trans^j^-Didehydro-lö-methyl-lö-phenoxy-lS, I9, 20-trinor, trans-2,3-Didehydro-13,14-didehydro,
trans-2,^-Didehydro-lo-methyl-l^il^-didehydro, trans-2,3-Didehydro-16,l6-dimethyl,13,l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-13,l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-16,l6-difluor-13,l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethy!phenyl)-l8,19,20-

trinor-13,l4-didehydro,
trans-2,3-Didehydro-17-(rn-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13il4-

didehydro,
trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro,

8098Ö4/0739

8ο -

2,2-DlfIuor-l6-methyl-13-cis,
2,2-Difluor-16,lo-dimethyl-l^-cis,
2, 2,16-Trif luor-13-ciSj,

2,2,l6,l6-Tetrafluor-r5-cis, ,

2,2-Difluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-l^-cis, 2j2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-T3~cis, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13-cis, • 2,2-Difluor-l6-(methyl-17-phenyl)-l8,19,20-trinor-13-cis, 2 j2-Difluor-16,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, 2₃ 2yl6-TrifIuor-17-phenyl-l8,19,20-fcrinor-13-cis, 2,2_rl6,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-r5-cis, 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-l^-cis, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-eis,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l^-cis, Z₉ 2-DIfluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-l^-cis, 2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorlj-cis,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-eis, 2,2-Dif luor-16- (p-f luorphenoxy) -17,18,19, 20-tetranor-lj5-els, 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13-cis, 2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydrο,
trans-2,3-Didehydrο-15-methy1,
trans-2,3-Didehydro-l6-methyl,
trans -2₃ ~$ -Didehydr ο -16,16-dimethyl,
trans-2,^-Didehydro-l6-fluor,
trans^j^-Didehydro-lo, l6-difluor,
trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor, trans-2,5-Didehydro-17- (m-trif luorme thy Iphenyl)-l8,19, 20-trinor,

809884/0739

Op

trans-2,3-Didehydro-l6, lö

13, l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-ie-f Iuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-

didehydro, trans^^-Didehydro-lo, l6-dif Iuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-

1^,14-didehydro, trans-2,3-Didehydro-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-

didehydro, trans^j^-Didehydro-lo- (m-trif luorme thylphenyl) -17,18,19,20-

tetranor-13,l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

trans-2,5-Didehydro-l6-phenyl-l8_ί19,20-trinor-15,l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-

didehydro, trans-2,^-Didehydro-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-

didehydro, trans-2,5-Didehydro-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-

tetranor-13,l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13, l4-didehydro, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trlnor-13,14-didehydro,

trans-2,3-Didehydro-13,l4-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-13,l4-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6,16-dimethyl-13,l4-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-13,l4-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6,l6-difluor-13jl4-dihydro, trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, trans-2,3-Didehydro-17-(m-trif luorme thylphenyl )-l8,19,20-trinor-

13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-17- (m-chlorphenyl )-l8,19,20-trinor-13, l4-dihydr₍

809884/0739

trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-

13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-17-plienyl-l8,19,20-trinor-

13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6,l6-dimethyl~17-phenyl-l8,19,20-trinor-

13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-fIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-

dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6,l6-difluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-

15,14-dihydro, trans-a^-Didehydro-lö-phenyl-^, l8,19,20-tetranor-13, l4-dihydro, trans-2,^-Didehydro-lo-(m-trifluormethylphenyl)-17^18,19,20-

tetranor-13,14-dihydr, trans-2,3-Didehydro-l6-{m-chlorphenyl)-17*18,19,20-tetranor-

13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dlhydro,

trans-2,3-Didehydro-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-l■6-phenyl-l8,19, 2C-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-

tetranor-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-

13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro,

trans-2,3-Didehydro-13-cis, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-13-cis, trans-2,3-Didehydro-l6,l6-dimethyl-13-cis,

trans-2,;2-Didehydro-l6-fluor-13-cis,

trans-2,3-Didehydro-l6,l6-difluor-13-cis, trans-2,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-13~cis,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-17- (p-i3uorphenyl) -l8,19,20-tr inor-13-eis , trans-2,3-Dldehydro-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15-cis,

trans^^-Dldeiiydro-lö-fluor-^-phenyl-lS, 19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Didehydro-l6,l6-difIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-eIs,

trans-2,3-Didehydro-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13-cis, trans-2,^-Dideßydro-lö-(m-trifluormethylphenyl)-17,l8,19* 20-

tetranor-13-cis,
trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-

13-Gis,
trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13-cis,

trans^vJ-Bidehydro-lö-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-DIdehydro-l6-πlethyl-l6-pIlenyl-l8,19,20-trinor-13-cis, trans-2,3-Bidehydro-l6-phenoxy-lT,l8,19,20-tetranor-13-cis, trans-2,^-Didehydro-lo-(m-trifluormethy!phenoxy)-I7,l8,19,20-

tetranor-13-eis,
trans-2,3-Didehydro-ΐβ-(m-ehlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-

13-cis,
trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-eis,

trans-2,^-Didehydro-lö-phenoxy-lSjlSi20-trinor-13-cis, trⁱans-2_J3-Didehydro-l6-methyl-l6-phenox3r-l8,19,20-trinor-13-cis

809884/0739

und die entsprechenden ll^Deoxy-PGF- und 11-Deoxy-llhydroxymethy1-PGP₁-Analogen.

Ferner erhält man nach vorstehend beschriebenen Verfahren die pharmakologisch zulässigen Salze obiger freier Säuren durch Neutralisieren mit der entsprechenden Base*

Schliesslich werden die primären Amine, sekundären N-Alkylamine und tertiären N,N-Dialkylamine aus obigen Amiden nach der Vorschrift der US-PS 4 028 350, die 2-Decarboxy-2-tetra-

-, -> _π j ι χ. entsprechenden „ ,_ ,_ Ausgangsstoffen zolyl-Produkte aus aen/S-Decarboxy^-tetrazoTyl-FC/ nach der Vorschrift der US-PS 3 953 ^66 und die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG-artigen Produkte durch Reduktion der betreffenden Säuren und Ester nach der US-PS K 028 419 erhalten.

Für: The Upjohn Company

Kalamazop, Mich., V.St.A.

Dr.H.'j.Wölff Rechtsanwalt

809884/0739

Claims

Patentansprüche

Prostaeyclin-Analogon der Formel

OH C

CH₂-CH-CH₂-Z₁-Xi

Y₁-C-C-R₇ M₁ L₁

worin Z-, einen der Reste

(1) -(CH₂)_g-CH₂-CH₂-,

(2) -(CH₂)°-CH₂-CF₂- oder O) trans-(CH₂) -CH=CH-

wobei g die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, Ro Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Hydroxymethyl

gruppe,

Y, einen der Reste

(1) trans-CH=CH-,

(2) CiS-CH=CH-,
O) -CH₂CH₂-,

(4) trans-CH=C(HaI)- oder

(5) -C=C-

worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, M-, die Gruppierung ^_n

R "

C O

R_c "OH oder lC OH, worin R₁- V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis

Kohlenstoffatomen bedeutet, L-, die Gruppierung

809884/0739

OWQiNAL HMSPECTBD

R~

oder ein Gemisch aus R^, R^ und

worin R-. und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R und R, nur dann Fluor ist., wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, X, einen der Reste

(1) -COOR₁^

worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch

. ■ "' Ϊ
(a) —NH-CR₂₅

(b)

r \ . q_c // \\_Kor, . oder

Il

(d) -CH=N-NHC-NH₂

substituierten Phenylrest, wobei R Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder -

den Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder-NHp und Wasserstoff oder die Acetamidogruppe bedeuten, oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt,

(2) -CH₂OH,

(3) -CH₂NL₂L₃,

worin L₂ und L^,, die gleich oder verschieden sein können,

809884/0739

Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
(4) -COL₄,

worin Lu

(a) eine Aminogruppe der Formel -NRp-,Rpp, worin R-. und R₂₂ Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste. mit 1 bi s 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxyearbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Phenylreste, Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanalkylreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3-Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe'¹ mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylrestamit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Benzoylalkylreste, Pyridylreste, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste, Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylreste, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer

809884/0739

von Wasserstoff oder Alkyl verder Reste Rp, und schieden ist,

(b) eine der folgenden Cycloaminogruppen

22

₂₂

21

^R2

21 > R₂₂ *" ^22 ^^ ^R21 <-' R₂₂

worin R₂T ^xyri^^L ^op ^^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(c) eine Carbonylaminogruppe der Formel -NR₂-XCOR₂-,, worin R₂-, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R , die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

(d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel -NRp^SOpR₂₁, worin R₂₁ und R₂-, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

809834/0739

(e) eine Hydrazinogruppe der Formel -NRg^R^, worin R₂₂, eine Aminogruppe der obigen Formel -NR₂^R_{22 oder} eine der obigen Cycloaminogruppen ist, bedeutet, oder

(5) Tetrazolyl, und

einen der Reste

(2) -(CH₂J₁₁-^-³V ^{S Oder}

(3) .0-.Ar(T)

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5* h eine ganze Zahl von O bis 3, s die Zahl O, 1, 2 oder 3 und T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Säureadditxonssalze dieser Verbindungen, wenn R_p kein Alkylcarbonylrest und R-, kein pharmakologisch zulässiges Kation ist.

2. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg die Hydroxymethylgruppe bedeutet.

3· ll-Deoxy-lluti-hydroxymethyl-ö-hydroxy-PGE,.

4. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rq Wasserstoff bedeutet.

5. ll-Deoxy-6-hydroxy-PGE,.

803884/0739

6. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rn die Hydroxylgruppe bedeutet.

7· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X, die Hydroxymethylgruppe bedeutet.

8. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-6-hydroxy-PGE-, .

9· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X₁ den Rest -CHpNLpL^ bedeutet.

10. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6-hydroxy-PGE.. .

11. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X, den Rest -COOR₁, -COL^ oder den Tetrazolylrest bedeutet.

12- Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylgruppe ß-ständig ist.

IJ. 6ß-HydrOXy-PGE₁.

14. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylgruppe ^-ständig ist.

15. 6<£-Hydroxy-PGE .

16. öci-Hydroxy-^-methyl-PGE-,.

17. 6cA-Hydroxy-l6,16-dimethyl-PGE^

18. 6<k-Hydroxy-l6-phen^ox£l7,18,19,20-tetranor-PGE-_r

80938A/0739

19· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylgruppe als Gemisch aus
06-OH und ß-OH vorliegt.

20. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass Y₁ den Rest eis-CH=CH- bedeutet.

21. 6-Hydroxy-cis-13-PGE₁.

22. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 19* dadurch gekenn-· zeichnet, dass Y₁ den Rest -C=C- bedeutet.

23. 6-Hydroxy-13,l4-didehydro-PGE₁.

24. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass Y- den Rest trans-CH=C(HaI)- bedeutet.

26. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch I9* dadurch gekennzeichnet, dass Y, den Rest -CHpCHp- bedeutet.

27. 6-Hydroxy-13,l4-dihydro-PGE₁.

28. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Y₁ den Rest trans-CH=CH- bedeutet.

29. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet* dass Z₁ den Rest -(CH₀) -CH₀-CP₀- bedeutet.

30. 2,2-Difluor-6-hydroxy-15-methyl-PGE₁·

31. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ den Rest trans-(CH₀) -CH=CH- bedeutet.

• J- ^- g

809884/0739

32. trans-2,3-Didehydro-6-hydroxy-PGE,.

33· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ den Rest ~(CH_p) -CH₀-CH₀- bedeutet.

34. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 0 bedeutet.

35· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R_ den Rest
bedeutet.

36. 6-Hydroxy-17-phenyl-l8,19,20-

37- Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R den Rest f
bedeutet.

38. 6-Hydroxy-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGE_]L.

39· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R_ den Rest -(CH₀) -C3L,- bedeutet.

T dm 3

40. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 39* dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 3 bedeutet.

41. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass X-, den Rest -COL₂, bedeutet.

42. 6-Hydroxy-PGEj^-amid.

43. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass X.. den Tetrazolylrest bedeutet.

809884/0739

44. 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-6-hydroxy-PGE,.

45. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass X den Rest -COOR, bedeutet.

46. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 45 ₃ dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.

47. 6-Hydroxy-15-me thyl-PGE₁.

48. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass R₁.. V/assers toff bedeutet.

49. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass 1
Fluor bedeutet.

zeichnet, dass mindestens einer der Reste R- und Ru

50. 6-Hydroxy-l6,l6-difluor-PGE,.

51. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, und Rj, Methyl bedeutet.

52. 6-Hydroxy-l6,l6-dime ^yI-PGE₁.

53· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass R-, und R₁, beide Wasserstoff bedeuten.

54. 6-Hydroxy-PGE,-methylester. ' 55· 6-Hydroxy-PGE -tris(hydroxymethyl)aminomethansalz.

809884/0739

282807

56. 6-Hydroxy-PGE₁-benzamidophenylester. 57 · 6-Hydroxy-PGE,.

809884/0739