JPS5811438B2 - プロスタグランジン類似体 - Google Patents
プロスタグランジン類似体Info
- Publication number
- JPS5811438B2 JPS5811438B2 JP52155770A JP15577077A JPS5811438B2 JP S5811438 B2 JPS5811438 B2 JP S5811438B2 JP 52155770 A JP52155770 A JP 52155770A JP 15577077 A JP15577077 A JP 15577077A JP S5811438 B2 JPS5811438 B2 JP S5811438B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- silica gel
- ether
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 197
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 96
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- 239000000047 product Substances 0.000 description 87
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 73
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 73
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 68
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 56
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- -1 1-ethoxyethyl Chemical group 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 17
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 17
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 15
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical group C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 6
- DZUXGQBLFALXCR-BMPPNWMBSA-N 7-[(1R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]cyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-BMPPNWMBSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930184489 Iodoether Natural products 0.000 description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 5
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001669680 Dormitator maculatus Species 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N iodo hypoiodite Chemical compound IOI VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRFLKMLJQWGIIZ-APRRXLQMSA-N 11-Deoxy-PGF2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O YRFLKMLJQWGIIZ-APRRXLQMSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000425362 Hydrium Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 2
- TZLBVYAUPHWBPJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexane;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.C1CCCCC1 TZLBVYAUPHWBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N chembl2106517 Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H]2C3)=CC=CC(O)=C1C(=O)C2=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]3[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O monopyridin-1-ium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C1=CC=[NH+]C=C1 NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC=CC=C1 HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-ZWAKLXPCSA-N 11-epi-prostaglandin F2alpha Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-ZWAKLXPCSA-N 0.000 description 1
- VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 15-dehydro-prostaglandin E1 Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(N)(CO)CO IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGGPYSFTXVERY-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)I ANGGPYSFTXVERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUWXVUQWEZTBCT-UHFFFAOYSA-N 3-[(z)-diazomethyl]heptane Chemical compound CCCCC(CC)C=[N+]=[N-] IUWXVUQWEZTBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 206010006802 Burns second degree Diseases 0.000 description 1
- 206010006803 Burns third degree Diseases 0.000 description 1
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIGRFPRHEOSHGO-UHFFFAOYSA-N C[Si](OC(CC#C[Li])C)(C)C Chemical compound C[Si](OC(CC#C[Li])C)(C)C JIGRFPRHEOSHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 102220528081 M1-specific T cell receptor alpha chain_H58S_mutation Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004535 Mesenteric Ischemia Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123950 Prostaglandin synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000405965 Scomberomorus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056738 Uterine cervical laceration Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010062233 Uterine infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046810 Uterine perforation Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- HLXRZYLAIAUSEI-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl acetate 2,2,4-trimethylpentane hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)CC(C)(C)C HLXRZYLAIAUSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003048 aphrodisiac agent Substances 0.000 description 1
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 101150084411 crn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RDAOUVWCVNAGHI-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethoxymethylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1COCC1CCCCC1 RDAOUVWCVNAGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- VWAAXMLHYUJXLH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCOCC.CCCCCC VWAAXMLHYUJXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003017 ductus arteriosus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 1
- 229950008849 furazolium chloride Drugs 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(5-nitrofuran-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;chloride Chemical compound Cl.O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CSC2=NCCN12 FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MZAPHUNVOXPRGC-UHFFFAOYSA-N methanamine;propan-2-one Chemical compound NC.CC(C)=O MZAPHUNVOXPRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTPBERGMJVRBM-UHFFFAOYSA-N methanol;methylsulfinylmethane Chemical compound OC.CS(C)=O BUTPBERGMJVRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical group C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QLPYHQHJKMTHED-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E1 methyl ester Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(=O)OC QLPYHQHJKMTHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical group O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタグランジン類似体に関する。
プロスタグランジン及びその類似体は、次の構造と原子
の番号付けをもったブロスタン酸から誘導される有機化
合物として知られている。
の番号付けをもったブロスタン酸から誘導される有機化
合物として知られている。
本明細書に図示されている式は、哺乳類組織から得られ
るPGE1と同じ絶対立体配置をもった特定の光学活性
異性体を表わす。
るPGE1と同じ絶対立体配置をもった特定の光学活性
異性体を表わす。
式中、シクロペンタン環又は側鎖への破線の結合は、ア
ルファ立体配置すなわち環又は側鎖の面より下の置換基
を示す。
ルファ立体配置すなわち環又は側鎖の面より下の置換基
を示す。
太い実線の結合はベータ立体配置すなわちその面より上
の置換基を示す。
の置換基を示す。
本発明の目的は、薬理学的活性をもつ新規生成物を提供
するにある。
するにある。
すなわち、本発明は式
で示される化合物又は該化合物とそのエナンチオマーの
混合物を提供するものである。
混合物を提供するものである。
式1及び、図中の式を含めた以下のその他の式で、用語
り、Q、R1等は表中に定義されているとおりである。
り、Q、R1等は表中に定義されているとおりである。
この表を参照することをこより、各式で表わそうと意図
されているものが確定されるだろう。
されているものが確定されるだろう。
式の用語定義表
(R8は水素又はメチルであり、R21はテトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、1−エトキシエチル
又は (ここでR14は1〜゛18個の炭素原子のアルキル、
3〜10個の炭素原子のシクロアルキル、7〜12個の
炭素原子のアラルキル、フェニル又は1〜4個の炭素原
子のアルキルの1〜3個で置換されたフェニルであり、
R15とR16は同じ又は別のものであって、水素、1
〜4個の炭素原子のアルキル、フェニル又は1〜4個の
炭素原子のアルキル1,2又は3個で置換されたフェニ
ルであるか、又はR15とR16が一緒に取られると、
(CH2)a−又は−(CH2)b−0−(CH2)c
−であって、ここでaは3,4又は5、bは1,2又は
3、及びCは1,2又は3であるが、但しbとCの和が
2,3又は4であることを条件とし、またR17は水素
又はフェニルである)。
ピラニル、テトラヒドロフラニル、1−エトキシエチル
又は (ここでR14は1〜゛18個の炭素原子のアルキル、
3〜10個の炭素原子のシクロアルキル、7〜12個の
炭素原子のアラルキル、フェニル又は1〜4個の炭素原
子のアルキルの1〜3個で置換されたフェニルであり、
R15とR16は同じ又は別のものであって、水素、1
〜4個の炭素原子のアルキル、フェニル又は1〜4個の
炭素原子のアルキル1,2又は3個で置換されたフェニ
ルであるか、又はR15とR16が一緒に取られると、
(CH2)a−又は−(CH2)b−0−(CH2)c
−であって、ここでaは3,4又は5、bは1,2又は
3、及びCは1,2又は3であるが、但しbとCの和が
2,3又は4であることを条件とし、またR17は水素
又はフェニルである)。
(R2、は上のQlで定義されたとおり)。
〔ここでR3は(a)水素、(b)1〜12個の炭素原
子のアルキル又は(c)薬理学的に受入れられる陽イオ
ンであり、R28は水素、1〜4個の炭素原子のアルキ
ル、フェニル又は7〜12個の炭素原子のアラルキルで
ある〕。
子のアルキル又は(c)薬理学的に受入れられる陽イオ
ンであり、R28は水素、1〜4個の炭素原子のアルキ
ル、フェニル又は7〜12個の炭素原子のアラルキルで
ある〕。
(式中、 CgH2gは−CR5R6と末端メチルとの
間の連鎖中に1〜5個の炭素原子をもった1〜9個の炭
素原子のアルキレンであり、R5とR6は、同−又は異
なって、水素又はメチルである)。
間の連鎖中に1〜5個の炭素原子をもった1〜9個の炭
素原子のアルキレンであり、R5とR6は、同−又は異
なって、水素又はメチルである)。
(ここでR20は「薬理学的に受入れられる陽イオン」
を含まないこと以外は上のR3と同じであり、またR2
8は本明細書で定義されたとおり)(R2o、R21及
びR28は本明細書に定義されたとおり)。
を含まないこと以外は上のR3と同じであり、またR2
8は本明細書で定義されたとおり)(R2o、R21及
びR28は本明細書に定義されたとおり)。
R29はフ宅モ又はクロロ。
R37はヨード、ブロモ又はクロロ。
Xは(1)トランス−CH=C’H−
(2)シス−CH=CH−又は
(3) −C=C−。
Xlは(1)トランス−CH=CH−又は合は、プロス
タグランジン命名法に従ってC−8゜C−9、及びC−
12位置におけるシクロペンタン環への結合に対応して
おり、従って 本明細書に記載のプロスタグランジン類似体の範囲内に
は次のものが包含される。
タグランジン命名法に従ってC−8゜C−9、及びC−
12位置におけるシクロペンタン環への結合に対応して
おり、従って 本明細書に記載のプロスタグランジン類似体の範囲内に
は次のものが包含される。
(a) R1が=C00R3の時にはP、GE型の酸
類、エステル類及び塩類。
類、エステル類及び塩類。
(b) R,が−CH20Hの時には2−デカルボキ
シ−2−ヒドロキシメチル=PGE型化合物類。
シ−2−ヒドロキシメチル=PGE型化合物類。
及び ?
(c) R1が=CNH(R28)の時には、PGE
型アミド類。
型アミド類。
Qは 、すなわちC−15ヒドロキシル基がア
ルファ立体配置で側鎖に結合されている場合の式1化合
物類については、C−15の立体配置は哨乳類組織から
得られるPGE1のような天然に生ずるプロスタグラン
ジン類の立体配置と同じである。
ルファ立体配置で側鎖に結合されている場合の式1化合
物類については、C−15の立体配置は哨乳類組織から
得られるPGE1のような天然に生ずるプロスタグラン
ジン類の立体配置と同じである。
15−エピマー化合物は、Qが・′\ の時には式■で
表わされ、名称の適当な接頭語によって「15−エビ」
又は「15β」又は「1,5R」としているいろに確認
される。
表わされ、名称の適当な接頭語によって「15−エビ」
又は「15β」又は「1,5R」としているいろに確認
される。
この分野で知られているように、RおよびSの指定は隣
接置換基ζご依存している。
接置換基ζご依存している。
アール・ニス・カーフ(R,S、Cahn)、J、Ch
em、Ed、41巻116頁(1964年)を参照のこ
と。
em、Ed、41巻116頁(1964年)を参照のこ
と。
式I化合物類の典型的な例は
で表わされ、6−ブドーPGE1メチルエステルと名付
けられる。
けられる。
式H化合物は、Dが−(CH2)3−、トランス−CH
=CH−である場合の式1化合物の一種類である。
=CH−である場合の式1化合物の一種類である。
ケト基と末端R1基との間の連鎖中の炭素原子数に無関
係に、これらの化合物はブロスタン酸骨格を参照してP
GE1基本式中のC−6の指定から、「6−ケト」化合
物と呼ばれる。
係に、これらの化合物はブロスタン酸骨格を参照してP
GE1基本式中のC−6の指定から、「6−ケト」化合
物と呼ばれる。
それより長いか短かい連鎖をもつ化合物類は「ホモ」又
は「ノル」を使用する受入れられた規約に従って名付け
られる。
は「ノル」を使用する受入れられた規約に従って名付け
られる。
例えば側鎖は「2a−ホモ−6−ケト・・・」と名付け
られるが、一方 は「2−ツルー6−ケト・・・」と名付けられる。
られるが、一方 は「2−ツルー6−ケト・・・」と名付けられる。
式Iの範囲内の本発明生成物は、種々の生物学的応答を
起すのに極めて効力がある。
起すのに極めて効力がある。
このためこれらの化合物類は薬理学上の目的に有用であ
る。
る。
これらの生物学的応答の幾つかは、血小板凝集の阻止、
平滑筋刺激、全身的血圧低下、胃液分泌の抑制とプロス
タグランジン合成酵素抑制剤の全身的投与による胃腸へ
の望ましくない影響の減少、喘息症状における発作の制
御と呼吸の容易化、鼻通路の充血除去、分娩誘発剤・堕
胎剤・頚部拡張剤・発情期調整剤・月経周期調整剤とし
ての哺乳類生殖器官への影響、動物の表皮細胞と角質の
成長、及び増殖性皮膚疾患の軽減である。
平滑筋刺激、全身的血圧低下、胃液分泌の抑制とプロス
タグランジン合成酵素抑制剤の全身的投与による胃腸へ
の望ましくない影響の減少、喘息症状における発作の制
御と呼吸の容易化、鼻通路の充血除去、分娩誘発剤・堕
胎剤・頚部拡張剤・発情期調整剤・月経周期調整剤とし
ての哺乳類生殖器官への影響、動物の表皮細胞と角質の
成長、及び増殖性皮膚疾患の軽減である。
これらの生物学的応答のため、これらの新規化合物類は
、人間、有用な家蓄、愛玩動物、動物標本及び実験動物
を含めた哺乳類、例えばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ
、及びさるにおける広範囲の疾病と望ましくない生理的
症状の研究、予防、制御、又は軽減に有用である。
、人間、有用な家蓄、愛玩動物、動物標本及び実験動物
を含めた哺乳類、例えばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ
、及びさるにおける広範囲の疾病と望ましくない生理的
症状の研究、予防、制御、又は軽減に有用である。
これらの化合物類は、人間、うさぎ、ねずみを含めた哺
乳類において血小板凝集を阻止し、血小板の接着性を減
少させ、かつ血栓形成を除去又は予防したい時は何時も
有用である。
乳類において血小板凝集を阻止し、血小板の接着性を減
少させ、かつ血栓形成を除去又は予防したい時は何時も
有用である。
例えばこれらの化合物は心筋梗塞の処置と予防、術後血
栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植片の開存の促
進及びアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症
(こよる血餅欠乏などの症状、その他根底をなす病因が
脂質不均衡又は高脂肪血症と組み合っているような臨床
状態の処置に有用である。
栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植片の開存の促
進及びアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症
(こよる血餅欠乏などの症状、その他根底をなす病因が
脂質不均衡又は高脂肪血症と組み合っているような臨床
状態の処置に有用である。
その他の生体内応用は老人病患者の脳虚血発作の予防及
び心筋梗塞と脳卒中後の長期予防を含む。
び心筋梗塞と脳卒中後の長期予防を含む。
これらの目的には、これらの化合物は全身的に、例えば
静脈内、皮下、筋肉内、および持続作用のためには無菌
的移殖片の形で投与される。
静脈内、皮下、筋肉内、および持続作用のためには無菌
的移殖片の形で投与される。
特に緊急時の急速な応答のためには、静脈内投与径路が
好ましい。
好ましい。
−日当り体重kg当り約0.01ないし約10〜の範囲
の投与量が使用されるが、正確な投与量は患者又は動物
の年令、体重、および症状、ならびに投与回数と径路に
よる。
の投与量が使用されるが、正確な投与量は患者又は動物
の年令、体重、および症状、ならびに投与回数と径路に
よる。
全血へのこれらの化合物の添加は、心肺機械類で用いら
れる全血の貯蔵のような試験管内応用を提供する。
れる全血の貯蔵のような試験管内応用を提供する。
そのほか、これらの化合物を含有する全血は移植の前に
提供者から取りはづされている器官、例えば心臓と腎臓
中を循環できる。
提供者から取りはづされている器官、例えば心臓と腎臓
中を循環できる。
これらは又、血小板減少症の処置、化学療法及び放射線
療法に使用するための血小板に富む濃厚物をつくるにも
有用である。
療法に使用するための血小板に富む濃厚物をつくるにも
有用である。
試験管内応用では全血ml当り0.001〜1.0μg
の投与量を使用する。
の投与量を使用する。
これらの化合物類は、平滑筋の刺激を起すのに極めて効
力があり、またその他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオ
キシトシン、及びその誘導体と類似体を含めた種々の麦
角アルカロイド類の子宮収薬剤を相乗化するのに高い活
性がある。
力があり、またその他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオ
キシトシン、及びその誘導体と類似体を含めた種々の麦
角アルカロイド類の子宮収薬剤を相乗化するのに高い活
性がある。
従ってこれらは例えばこれらの既知平滑筋刺激剤の代わ
りに、又はこれらの通常量より少量と組合わせて、麻痺
性腸閉塞症候群の軽減に、妊娠中絶又は分娩後のアトニ
ー性子宮出血の抑制又は予防に、胎盤排出及び産褥期中
の助剤に有用である。
りに、又はこれらの通常量より少量と組合わせて、麻痺
性腸閉塞症候群の軽減に、妊娠中絶又は分娩後のアトニ
ー性子宮出血の抑制又は予防に、胎盤排出及び産褥期中
の助剤に有用である。
後者の目的には、中絶又は分娩直後、毎分体重kg当り
0.01ないし約50μgの投与量範囲で、望む効果が
得られるまで化合物が静脈内注入によって投与される。
0.01ないし約50μgの投与量範囲で、望む効果が
得られるまで化合物が静脈内注入によって投与される。
その後の投与量は、産褥期中に一日当り体重kg当り0
.01ないし2rn9の範囲で静脈内、皮下、又は筋肉
内注射又は注入によって与えられるが、正確な投与量は
患者又は動物の年令、体重、及び症状によって変わる。
.01ないし2rn9の範囲で静脈内、皮下、又は筋肉
内注射又は注入によって与えられるが、正確な投与量は
患者又は動物の年令、体重、及び症状によって変わる。
これらの化合物は、人間を含めた哺乳類で血圧を低下さ
せる降圧剤として有用である。
せる降圧剤として有用である。
この目的には、化合物類は毎分体重kg当り約0.01
ないし約50μgの率で、又は体重kg当り一日合計量
で約25〜500μgの一回又は複数回投与量で静脈内
注入Eこより投与される。
ないし約50μgの率で、又は体重kg当り一日合計量
で約25〜500μgの一回又は複数回投与量で静脈内
注入Eこより投与される。
これらのプロスタグランジン誘導体類は、人間およびあ
る有用動物、例えば犬と豚を含めた哺乳類で、過剰な胃
液分泌を減少し、抑制するのをこ有用であり、それによ
って胃腸の潰瘍形成を減少又は回避し、また胃腸管にす
でに存在するこのような潰瘍の治癒を促進する。
る有用動物、例えば犬と豚を含めた哺乳類で、過剰な胃
液分泌を減少し、抑制するのをこ有用であり、それによ
って胃腸の潰瘍形成を減少又は回避し、また胃腸管にす
でに存在するこのような潰瘍の治癒を促進する。
この目的には、毎分体重kg当り約0.1μyないし、
約20μgの注入投与量で、又は一日体重kg当り約0
.01ないし約10ηの範囲の注射又は注入による合計
−日投与量で、これらの化合物が静脈内、皮下、又は筋
肉内に注射又は注入されるが、正確な投与量は患者又は
動物の年令、体重、症状および投与の回数と径路による
。
約20μgの注入投与量で、又は一日体重kg当り約0
.01ないし約10ηの範囲の注射又は注入による合計
−日投与量で、これらの化合物が静脈内、皮下、又は筋
肉内に注射又は注入されるが、正確な投与量は患者又は
動物の年令、体重、症状および投与の回数と径路による
。
これらの化合物類は、抗炎症性プロスタグランジン合成
酵素抑制剤の全身投与から生ずる胃腸への望ましくない
影響を減少するのにも有用であり、またこの目的にはプ
ロスタグランジン誘導体と抗炎症性プロスタグランジン
合成酵素抑制剤の同時投与によって使用される。
酵素抑制剤の全身投与から生ずる胃腸への望ましくない
影響を減少するのにも有用であり、またこの目的にはプ
ロスタグランジン誘導体と抗炎症性プロスタグランジン
合成酵素抑制剤の同時投与によって使用される。
ねずみにおいである非ステロイド系抗炎症剤で誘発され
る潰瘍発生作用がPGE 、PGE2.PGE3,1
3.14−ジヒド0−PGE1及び対応する11−デオ
キシPGE及びPGA化合化合全類めたEおよびA系の
成るプロスタグランジン類の同時的経口投与によって抑
制されるという開示については、バートリッジ(Par
tridge)等、合衆国特許第3.781,429号
を参照。
る潰瘍発生作用がPGE 、PGE2.PGE3,1
3.14−ジヒド0−PGE1及び対応する11−デオ
キシPGE及びPGA化合化合全類めたEおよびA系の
成るプロスタグランジン類の同時的経口投与によって抑
制されるという開示については、バートリッジ(Par
tridge)等、合衆国特許第3.781,429号
を参照。
プロスタグランジン類は、例えばインドメタシン、フェ
ニルブタジン、およびアスピリンの全身投与から生ずる
胃腸への望ましくない影響を減少させるのにも有用であ
る。
ニルブタジン、およびアスピリンの全身投与から生ずる
胃腸への望ましくない影響を減少させるのにも有用であ
る。
これらは、バートリッジらが非ステロイド系抗炎症剤と
して特記した物質である。
して特記した物質である。
又これらはプロスタグランジン合成酵素抑制剤としても
知られている。
知られている。
抗炎症性合成酵素抑制剤、例えばインドメタシン、アス
ピリン、又はフェニルブタジンは、この技術に知られた
任意の方法で炎症状態の軽減のため、例えば任意の適量
摂取と任意の既知の全身投与径路によって投与される。
ピリン、又はフェニルブタジンは、この技術に知られた
任意の方法で炎症状態の軽減のため、例えば任意の適量
摂取と任意の既知の全身投与径路によって投与される。
プロスタグランジン誘導体は、抗炎症性プロスタグラン
ジン合成酵素抑制剤と平行して、同じ投与径路又は別の
径路のいずれでも投与される。
ジン合成酵素抑制剤と平行して、同じ投与径路又は別の
径路のいずれでも投与される。
例えば抗炎症性物質を経口投与するならば、プロスタグ
ランジン誘導体も経口投与するか、又はその代わりに生
薬の形で直腸から、又は女性の場合には生薬の形態で、
又は緩慢な放出のためには、例えば合衆国特許第3,5
45,439号に記載されているような腟内器具の形で
腟内投与される。
ランジン誘導体も経口投与するか、又はその代わりに生
薬の形で直腸から、又は女性の場合には生薬の形態で、
又は緩慢な放出のためには、例えば合衆国特許第3,5
45,439号に記載されているような腟内器具の形で
腟内投与される。
その代りにもし抗炎症性物質が直腸に投与されるとプロ
スタグランジン誘導体も直腸に投与される。
スタグランジン誘導体も直腸に投与される。
更にプロスタグランジン誘導体は経口的に、或は女性の
場合には腟内に都合よく投与される。
場合には腟内に都合よく投与される。
投与経路が抗炎症性物質とプロスタグランジン誘導体の
両方に対して同じにされる時には両方を単−適量型に組
み合せることは特に好都合である。
両方に対して同じにされる時には両方を単−適量型に組
み合せることは特に好都合である。
本処置によるプロスタグランジン誘導体の用量は、哺乳
類の型、年令、体重、性別及び医学的状態、哺乳類に投
与される抗炎症性合成酵素抑制剤の本性と用量、投与さ
れる特宥のプロスタグランジン誘導体の感受性を含めた
、様々の因子によるであろう。
類の型、年令、体重、性別及び医学的状態、哺乳類に投
与される抗炎症性合成酵素抑制剤の本性と用量、投与さ
れる特宥のプロスタグランジン誘導体の感受性を含めた
、様々の因子によるであろう。
例えば抗炎症性物質を必要とするすべての人が、この物
質を摂取する時に同じ胃腸への悪影響を経験するもので
はない。
質を摂取する時に同じ胃腸への悪影響を経験するもので
はない。
胃腸への影響は、しばしばその種類と程度が実質的に変
るであろう。
るであろう。
しかし抗炎症性物質の投与が人間又は動物被検者に望ま
しくない胃腸への影響を起していることを決定し、これ
ら望ましくない影響を軽減し、又次いで実質的に除くた
め、プロスタグランジン誘導体の有効量を処方すること
は看護する医師又は獣医の技術範囲である。
しくない胃腸への影響を起していることを決定し、これ
ら望ましくない影響を軽減し、又次いで実質的に除くた
め、プロスタグランジン誘導体の有効量を処方すること
は看護する医師又は獣医の技術範囲である。
これらの化合物は喘息の処置に有用である。
例えばこれらの化合物は気管支拡張剤として、又は抗原
抗体錯体によって活性化された細胞から放出される5R
8−Aとヒスタミンのような調停器の抑制剤として有用
である。
抗体錯体によって活性化された細胞から放出される5R
8−Aとヒスタミンのような調停器の抑制剤として有用
である。
このためこれらの化合物類は、気管支喘息、気管支炎、
気管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような症状におい
て発作を抑制し呼吸を容易にする。
気管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような症状におい
て発作を抑制し呼吸を容易にする。
これらの目的には、これらの化合物類は例えば錠剤、カ
プセル又は液体の形で経口的に、生薬の形で直腸から、
緊急状態には静脈内投与が好ましいが、非経口的に、皮
下又は筋肉内に、ネブライザー用にエアゾル又は溶液の
形で吸入により、又は粉末の形で通気によってなど、種
々の投与形式で投与される。
プセル又は液体の形で経口的に、生薬の形で直腸から、
緊急状態には静脈内投与が好ましいが、非経口的に、皮
下又は筋肉内に、ネブライザー用にエアゾル又は溶液の
形で吸入により、又は粉末の形で通気によってなど、種
々の投与形式で投与される。
体重にg当り約0.01ないし5r11gの範囲の投与
量が一日1〜4回投与されるが、正確な投与量は患者の
年令、体重、症状、および投与回数と径路による。
量が一日1〜4回投与されるが、正確な投与量は患者の
年令、体重、症状、および投与回数と径路による。
上の用途にはこれらのプロスタグランジン類を、交感神
経刺激剤(イソプロテレノール、フェニルエフリン、エ
フェドリン等)、キサンチン誘導体類(テオフィリンと
アミノフィリン)、およびコーチロステロイド類(AC
THとプレドニソロン)のようなその他の喘息治療剤と
組合わせるのが有利である。
経刺激剤(イソプロテレノール、フェニルエフリン、エ
フェドリン等)、キサンチン誘導体類(テオフィリンと
アミノフィリン)、およびコーチロステロイド類(AC
THとプレドニソロン)のようなその他の喘息治療剤と
組合わせるのが有利である。
これらの化合物類は、経口吸入又はエアゾル吸入によっ
て人間の喘息患者へ効果的(こ投与される。
て人間の喘息患者へ効果的(こ投与される。
慣用のネブライザーでの経口吸入径路又は酸素エアゾル
化による投与には、好ましくは全溶液約100ないし2
00重量部に対し薬物約1部の濃度で、希溶液中の本活
性成分を提供するのが好都合である。
化による投与には、好ましくは全溶液約100ないし2
00重量部に対し薬物約1部の濃度で、希溶液中の本活
性成分を提供するのが好都合である。
これらの溶液を安定化させたり、また等張媒体を提供す
るのに、全く慣用の添加物、例えば塩化ナトリウム、く
えん酸ナトリウム、くえん酸、重亜硫酸ナトリウム等を
使用できる。
るのに、全く慣用の添加物、例えば塩化ナトリウム、く
えん酸ナトリウム、くえん酸、重亜硫酸ナトリウム等を
使用できる。
吸入療法に適したエアゾル型で活性成分を投与するため
自刃噴射の投与単位としての投与には、組成物はエタノ
ールのような共溶媒、香味料及び安定剤と一緒(こ(ジ
クロロジフルオロメタンとジクロロテトラフルオロエタ
ンとの混合物のような)不活性噴射剤中に懸濁された活
性成分からなる。
自刃噴射の投与単位としての投与には、組成物はエタノ
ールのような共溶媒、香味料及び安定剤と一緒(こ(ジ
クロロジフルオロメタンとジクロロテトラフルオロエタ
ンとの混合物のような)不活性噴射剤中に懸濁された活
性成分からなる。
共溶媒の代わりに、オレイルアルコールのような調薬剤
も使用できる。
も使用できる。
エアゾル吸入療法技術を使用する適当な手段は、例えば
合衆国特許第2.868,691号に十分に記載されて
いる。
合衆国特許第2.868,691号に十分に記載されて
いる。
これらの化合物は、人間藤含めた哺乳類に鼻の充血除去
剤として有用であり、薬理学的に適した液体賦形剤wL
l当り約10μgないし約10m9の投与量範囲で、又
はエアゾルスプレーとして共に局所使用のためこの目的
に使用される。
剤として有用であり、薬理学的に適した液体賦形剤wL
l当り約10μgないし約10m9の投与量範囲で、又
はエアゾルスプレーとして共に局所使用のためこの目的
に使用される。
これらの化合物は、人間における末梢血管病の処置にも
有用である。
有用である。
本明細書で用いられる用語の末梢血管病とは、心臓から
外部の血管の任意のものの病気、及びリンパ管の病気、
例えば凍傷、虚血性脳血管病、動静脈贋札、虚血性脚部
潰瘍、静脈炎、静脈不全症、壊痕、肝腎症候群、動脈管
、非閉塞性腸間膜虚血、動脈炎、リンパ管炎等を意味す
る。
外部の血管の任意のものの病気、及びリンパ管の病気、
例えば凍傷、虚血性脳血管病、動静脈贋札、虚血性脚部
潰瘍、静脈炎、静脈不全症、壊痕、肝腎症候群、動脈管
、非閉塞性腸間膜虚血、動脈炎、リンパ管炎等を意味す
る。
これらの例は例示的なものとして包含されているのであ
って、用語「末梢血管病」を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。
って、用語「末梢血管病」を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。
これらの症状に対しては、本発明の化合物類は、経口又
は非経口的に注射又は注入により動脈又は静脈へ投与さ
れ、静脈内又は動脈内注射が好ましい。
は非経口的に注射又は注入により動脈又は静脈へ投与さ
れ、静脈内又は動脈内注射が好ましい。
これらの化合物の適量は、1時間当りの注入により投与
される0、01〜1.0μgの範囲にあり、又は一日基
盤で例えば1〜4回の注射によって投与されるが、正確
な投与量は患者の年令、体重、症状、及び投与回数と径
路による。
される0、01〜1.0μgの範囲にあり、又は一日基
盤で例えば1〜4回の注射によって投与されるが、正確
な投与量は患者の年令、体重、症状、及び投与回数と径
路による。
処置を1〜5日続けるが、長期の持続的な治療作用を確
保するには普通には3日で十分である。
保するには普通には3日で十分である。
全身的影響又は副作用が認められる場合(こは、このよ
うな全身的影響及び副作用が認められる限界値より低い
投与量まで下げられる。
うな全身的影響及び副作用が認められる限界値より低い
投与量まで下げられる。
従ってこれらの化合物は、四肢に循環上の不全症をもつ
人間の四肢における末梢血管病の処置に有用である。
人間の四肢における末梢血管病の処置に有用である。
このような処置は、安静時の苦痛の軽減及び潰瘍治癒の
誘発を可能とする。
誘発を可能とする。
人間の末梢血管病の性質と臨床的症状発現、及びプロス
タグランジン類での処置についてすでに知られている方
法の完全な論議には、南ア特許第7410149号(ダ
ウエンド・ファームドック第58,400V)を参照。
タグランジン類での処置についてすでに知られている方
法の完全な論議には、南ア特許第7410149号(ダ
ウエンド・ファームドック第58,400V)を参照。
エリオツド(Elfiott)ら、ランセット(Lan
cet)1975年1月18日、140〜142頁を参
照。
cet)1975年1月18日、140〜142頁を参
照。
オキシトシンの代わりに分娩誘発に有用であるこれらの
化合物は出産時又は間近かの人間、牛、羊、豚を含めた
妊娠中の雌動物、又は約20週間から量産期までの胎児
が子宮内で死亡してしまった妊娠動物に使用される。
化合物は出産時又は間近かの人間、牛、羊、豚を含めた
妊娠中の雌動物、又は約20週間から量産期までの胎児
が子宮内で死亡してしまった妊娠動物に使用される。
この目的には、化合物を毎分体重kg当り0.01ない
し50μgの投与量で、分娩第二期すなわち胎児排出ま
で又はその近くまで静脈内に注入される。
し50μgの投与量で、分娩第二期すなわち胎児排出ま
で又はその近くまで静脈内に注入される。
雌動物が1週間又はそれ以上予定日を過ぎていて自然な
分娩が始まらない時や、羊膜が破裂して12〜60時間
を経てなお自然な分娩が始まらない時には、これらの化
合物類が特に有用である。
分娩が始まらない時や、羊膜が破裂して12〜60時間
を経てなお自然な分娩が始まらない時には、これらの化
合物類が特に有用である。
もう一つの投与径路は経口である。
これらの化合物類は、人間を含めた月経のある雌唾乳類
の生殖周期を調節するのに有用である。
の生殖周期を調節するのに有用である。
月経のある雌唾乳類とは、月経があるまで十分に成熟し
ているが正常な月経がやむほど年来いていない動物のこ
とである。
ているが正常な月経がやむほど年来いていない動物のこ
とである。
この目的にはこのプロスタグランジン誘導体は、有利に
はほぼ排卵時に始まってほぼ月経時又はその直前に終る
期間の間に、雌唾乳類の体重kg当り0.01〜ないし
約20雫の範囲の投万水準で全身蝉与される。
はほぼ排卵時に始まってほぼ月経時又はその直前に終る
期間の間に、雌唾乳類の体重kg当り0.01〜ないし
約20雫の範囲の投万水準で全身蝉与される。
腟内および子宮内径路は代りの投与、方法である。
そのほか正常な哺乳類の妊娠期間の第一および第二の3
力月期にこの化合物の同様な投与により、胚又は胎児の
排出が達成される。
力月期にこの化合物の同様な投与により、胚又は胎児の
排出が達成される。
学士の目的で妊娠中および妊娠していない雌哨乳類に頚
部拡張を起すのをこ有用である。
部拡張を起すのをこ有用である。
これらの化合物によって起した分娩誘発と臨床的流産の
場合にも頚部拡張が認められる。
場合にも頚部拡張が認められる。
不妊症の場合lこは、これらの化合物類で起した頚部拡
張は子宮への精子移動を助ける上で有用である。
張は子宮への精子移動を助ける上で有用である。
機械的拡張が子宮穿孔、頚部裂傷又は感染を起すかもし
れない場合の、DとC(頚部拡張と子宮掻爬)のような
外科的な婦人科学においてプロスタグランジン類による
頚部拡張が有用である。
れない場合の、DとC(頚部拡張と子宮掻爬)のような
外科的な婦人科学においてプロスタグランジン類による
頚部拡張が有用である。
組織検査のため拡張が必要な場合の診断手順にもこれは
有用である。
有用である。
これらの目的には、プロスタグランジン誘導体は局所的
又は全身的に投与される。
又は全身的に投与される。
例えばプロスタグランジン誘導体は成人女性の一回の処
置当り約5ないし507n?の投与量で、24時間当り
に1〜5回の処置で経口又は腟内に投与される。
置当り約5ないし507n?の投与量で、24時間当り
に1〜5回の処置で経口又は腟内に投与される。
その代わりにこの化合物は一回の処置当り約1〜25〜
の投与量で筋肉内又は皮下投与される。
の投与量で筋肉内又は皮下投与される。
これらの目的に対する正確な適量は患者又は動物の年令
、体重および状態による。
、体重および状態による。
これらの化合物類は更に家畜の流産催起削(特に飼育場
の未経産雌牛用)として、発情期検出の補助手段として
、及び発情期の調整又は同期化用に有用である。
の未経産雌牛用)として、発情期検出の補助手段として
、及び発情期の調整又は同期化用に有用である。
家蚕動物には馬、牛、羊及び豚を含む。
発情期の調整又は同期化は、牧蓄業者に予め決めた短い
間隔で全部の雌動物を生殖可能とすることによって、妊
娠と分娩の両方のより能率的な管理を許容する。
間隔で全部の雌動物を生殖可能とすることによって、妊
娠と分娩の両方のより能率的な管理を許容する。
この同期化は自然調節で得られるよりも高い率の生体出
産となる。
産となる。
プロスタグランジンを動物当り0.1〜100m9の投
与量で注射するか又は飼料中に適用するかし、かつステ
ロイドのようなその他の薬剤と組合わせてよい。
与量で注射するか又は飼料中に適用するかし、かつステ
ロイドのようなその他の薬剤と組合わせてよい。
投与計画は処置される動物種によって変わるであろう。
例えば、雌鳥はプロスタグランジン誘導体を排卵後5〜
8日間与えて発情期にもどされる。
8日間与えて発情期にもどされる。
牛は、有利には全部を同時に発情期にもってくるために
は、3週間にわたって規則正しい間隔で処置される。
は、3週間にわたって規則正しい間隔で処置される。
塩類を含めたこれらの化合物類は、哺乳類の腎臓血流を
増加し、それによって尿量とその電解質含有量を増す。
増加し、それによって尿量とその電解質含有量を増す。
このため、これらの化合物類は、腎機能障害、特に腎臓
脈管床の閉塞を含めた症例の処置に有用である。
脈管床の閉塞を含めた症例の処置に有用である。
例としてこれらの化合物は、例えば広範囲の皮膚の火傷
から生ずる水腫を緩和する場合や矯正する場合、及びシ
ョックの処置(こ有用である。
から生ずる水腫を緩和する場合や矯正する場合、及びシ
ョックの処置(こ有用である。
これらの目的には、これらの化合物をまず体重ky当り
10ないし1000μgの範囲の投与量で静脈内注射に
より、又は毎分体重kg当り0.1ないし20μgの範
囲の投与量で望む効果が得られるまで静脈内注入によっ
て投与することが好ましい。
10ないし1000μgの範囲の投与量で静脈内注射に
より、又は毎分体重kg当り0.1ないし20μgの範
囲の投与量で望む効果が得られるまで静脈内注入によっ
て投与することが好ましい。
その後の投与量は、−日当り体重ゆ当り0.05ないし
21n9の範囲で静脈内、筋肉内、又は皮下の注射又は
注入によって与えられる。
21n9の範囲で静脈内、筋肉内、又は皮下の注射又は
注入によって与えられる。
表皮細胞と角質の生長促進剤及び加促剤として上に引用
された化合物類は、人間、有用家畜、愛玩動物、動物学
標本及び実験動物を含めた動物にこの目的に対して有用
である。
された化合物類は、人間、有用家畜、愛玩動物、動物学
標本及び実験動物を含めた動物にこの目的に対して有用
である。
このため、これらの化合物類は、例えば火傷、創傷、剥
離により損傷された又は外科手術後の皮膚の治癒を早め
るのに有用である。
離により損傷された又は外科手術後の皮膚の治癒を早め
るのに有用である。
これらの化合物は皮膚の自家移植片の初期によりも後か
らの、外側への生長によって皮膚のない部分を覆うこと
を意図し特に小さな深い(デービス)移植片の癒着と生
長を促進し加速し、又同種移植組織の拒絶を遅らせるの
に有用である。
らの、外側への生長によって皮膚のない部分を覆うこと
を意図し特に小さな深い(デービス)移植片の癒着と生
長を促進し加速し、又同種移植組織の拒絶を遅らせるの
に有用である。
上の目的には、細胞生長と角質形成が望まれる場所又は
その近くに局所的に、有利にはエアゾル液又は微粉末散
布剤として、湿式包帯の場合には等実水溶液として、又
は通常の製薬学的に受入れられる希釈剤と組合わせたロ
ーション、クリーム、又は軟こうとして、これらの化合
物を投与するのが好ましい。
その近くに局所的に、有利にはエアゾル液又は微粉末散
布剤として、湿式包帯の場合には等実水溶液として、又
は通常の製薬学的に受入れられる希釈剤と組合わせたロ
ーション、クリーム、又は軟こうとして、これらの化合
物を投与するのが好ましい。
ある場合には、例えば広範囲の火傷又はその他の原因に
よる皮膚喪失の場合のように、実質的な体液の損失があ
る時は、血液、血漿又はその代用物の通常の注入とは別
に、又は組合わせて、静脈内注射又は注入による全身投
与が有利である。
よる皮膚喪失の場合のように、実質的な体液の損失があ
る時は、血液、血漿又はその代用物の通常の注入とは別
に、又は組合わせて、静脈内注射又は注入による全身投
与が有利である。
その代わりの投与径路は、場所近くの皮下又は筋肉内、
経口、舌下、口腔内、直腸内、又は腟内である。
経口、舌下、口腔内、直腸内、又は腟内である。
正確な投与量は投与径路、及び患者の年令1体重、及び
症状のような因子による。
症状のような因子による。
例をあげると、皮膚面積5〜25平方センチの第二度及
び/又は第三度火傷に対して局所適用される湿式包帯は
、1〜500μg/mlのプロスタグランジン誘導体を
含有する等張水溶液の使用を包含することが有利であろ
う。
び/又は第三度火傷に対して局所適用される湿式包帯は
、1〜500μg/mlのプロスタグランジン誘導体を
含有する等張水溶液の使用を包含することが有利であろ
う。
特に局所用には、これらの化合物類は抗生物質、例えば
ジエタンマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、バシ
トラシン、スペクチノマイシン、及びオキシテトラサイ
クリンと、その他の抗菌剤例えばマフエナイド塩酸塩、
スルファジアジン、フラゾリウムクロライド、及びニト
ロフラゾンと、及びコルチコイドステロイド類例えばハ
イドロコーチシン、プレドニソロン、メチルプレドニソ
ロン、及びフルプレドニソロンと組合わせると有用であ
るが、この組合わせ中でこれらの各々は、その単独使用
に適した通常濃度で使われる。
ジエタンマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、バシ
トラシン、スペクチノマイシン、及びオキシテトラサイ
クリンと、その他の抗菌剤例えばマフエナイド塩酸塩、
スルファジアジン、フラゾリウムクロライド、及びニト
ロフラゾンと、及びコルチコイドステロイド類例えばハ
イドロコーチシン、プレドニソロン、メチルプレドニソ
ロン、及びフルプレドニソロンと組合わせると有用であ
るが、この組合わせ中でこれらの各々は、その単独使用
に適した通常濃度で使われる。
これらのプロスタグランジン誘導体類は、人間の乾癖、
アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触
皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚の基底及び扁平
細胞がん、薄膜状魚鱗癖、表皮剥脱性角化症、日光で誘
発される前がん性角化症、良性角化症、座塗、及び脂漏
性皮膚炎並びに室番のアトピー性皮膚炎と家畜疹癖を含
めた入間と室番の増殖性皮膚病の処置に有用である。
アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触
皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚の基底及び扁平
細胞がん、薄膜状魚鱗癖、表皮剥脱性角化症、日光で誘
発される前がん性角化症、良性角化症、座塗、及び脂漏
性皮膚炎並びに室番のアトピー性皮膚炎と家畜疹癖を含
めた入間と室番の増殖性皮膚病の処置に有用である。
これらの化合物は増殖性皮膚病の病状を軽減する。
例えば乾癖は、うろこのない乾解病変部の厚さがきわ立
って減少するときに軽減されるか、あるいは不完全であ
るが顕著にきれいになるか、又は完全にきれいにされる
。
って減少するときに軽減されるか、あるいは不完全であ
るが顕著にきれいになるか、又は完全にきれいにされる
。
これらの化合物は適当な製薬学的担体を含む組成物とし
て、例えばペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリ
コール及びアルコールのような典型的な基材を使用する
軟こう、ローション、糊剤、ゼリー、スプレー又はエア
ゾルとして、局所的に適用される。
て、例えばペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリ
コール及びアルコールのような典型的な基材を使用する
軟こう、ローション、糊剤、ゼリー、スプレー又はエア
ゾルとして、局所的に適用される。
活性成分としてこれらの化合物は組成物の約0.1ない
し約15重量%、好ましくは約0.5%ないし約2%か
らなる。
し約15重量%、好ましくは約0.5%ないし約2%か
らなる。
局所投与のほか、表皮内、病変部内又は周辺部、又は皮
下に、適当な無菌食塩水組成物を使用する注射を用いて
もよい。
下に、適当な無菌食塩水組成物を使用する注射を用いて
もよい。
これらの化合物は、本明細書にも参照によって取り入れ
られている合衆国特許第3,885,041号に一般的
に従った処置法及び適量を用いて、腫張その他不快な影
響を含めた、哺乳類の慢性的な炎症を抑制する抗炎症剤
として有用である。
られている合衆国特許第3,885,041号に一般的
に従った処置法及び適量を用いて、腫張その他不快な影
響を含めた、哺乳類の慢性的な炎症を抑制する抗炎症剤
として有用である。
これらの6−ケトプロスタグランジン誘導体類に対して
知られた生物学的応答の多くは、古いプロスタグランジ
ン化合物類に対しても知られている。
知られた生物学的応答の多くは、古いプロスタグランジ
ン化合物類に対しても知られている。
しかし、これらの誘導体類は、プロスタグランジン様の
生物学的応答を起す効力に関しては驚くほどより特異的
である。
生物学的応答を起す効力に関しては驚くほどより特異的
である。
従ってこれらの新規誘導体類の各々は、既知プロスタグ
ランジン型化合物類の代わりに、上記の薬理学上の目的
の少なくとも一つに対して有用であり、更にその目的に
対して驚異的かつ予想外により有用である。
ランジン型化合物類の代わりに、上記の薬理学上の目的
の少なくとも一つに対して有用であり、更にその目的に
対して驚異的かつ予想外により有用である。
なぜならばそれは既知プロスタグランジン類よりも、望
んでいない副作用を起すことが、回数も程度も低いから
である。
んでいない副作用を起すことが、回数も程度も低いから
である。
更にこれらの新規化合物類は、既知プロスタグランジン
類に対して用いられる通常の静脈内、筋肉内、又は皮下
注射又は注入のほか、経口、舌下、腟内、口腔内又は直
腸内に効果的に投与される。
類に対して用いられる通常の静脈内、筋肉内、又は皮下
注射又は注入のほか、経口、舌下、腟内、口腔内又は直
腸内に効果的に投与される。
これらの性質は、回数のより少ない短期間の又はより少
量の投与量でこれら化合物の体中の均一水準の維持を容
易にし、患者による自己投与を可能とするので有利であ
る。
量の投与量でこれら化合物の体中の均一水準の維持を容
易にし、患者による自己投与を可能とするので有利であ
る。
式Iの6−ケト化合物類をつくる方法の1つは、の化合
物で出発する以下の段階からなる。
物で出発する以下の段階からなる。
(a) 出発化合物を
の化合物へ転化する。
(b) 段階(a)の生成物を酸化させての化合物を
つくる。
つくる。
及び(c) 段階(b)の生成物を
の化合物へ転化する。
図Aを参照すると、この方法段階が明らかになるだろう
。
。
式■の出発材料は本発明の主題ではないが、本出願の後
の部分で説明されるだろう。
の部分で説明されるだろう。
式■の6−ケト化合物は
のヘミケタール化合物と平衡関係にあり、従ってこれを
伴っている。
伴っている。
図Aの段階(a)で出発材料■は対応する式■化合物に
転化される。
転化される。
ラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルの時には、
ジクロロメタンのような不活性溶媒中でp−トルエンス
ルホン酸又はピリジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下
に、適当な試薬例えば2,3−ジヒドロピラン又は2,
3−ジヒドロフランが用いられる。
ジクロロメタンのような不活性溶媒中でp−トルエンス
ルホン酸又はピリジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下
に、適当な試薬例えば2,3−ジヒドロピラン又は2,
3−ジヒドロフランが用いられる。
試薬はや\過剰量、好ましくは理論量より1.0〜1.
2倍で使用され、反応は約20〜50℃で実施される。
2倍で使用され、反応は約20〜50℃で実施される。
R21が1−エトキシエチルを含めた本明細書に定義さ
れたとおりの式R14−O−C(R15)−CHR16
R17の時には、適当な試薬はビニルエーテル、例えば
エチルビニルエーテル、イソプロペニルメチルエーテル
、イソブチルビニルエーテル又は 式R14−O−C(R15)=CR1a R17(こ\
でR14,R15,R16及びR17は上記定義のとお
り)の任意のビニルエーテルであるか、又は不飽和環式
又は複素環式化合物、例えば1−シクロヘキシ−1−イ
ルメチルエーテル 又は5,6−シヒドロー4−メトキシ−2H−ピラン である。
れたとおりの式R14−O−C(R15)−CHR16
R17の時には、適当な試薬はビニルエーテル、例えば
エチルビニルエーテル、イソプロペニルメチルエーテル
、イソブチルビニルエーテル又は 式R14−O−C(R15)=CR1a R17(こ\
でR14,R15,R16及びR17は上記定義のとお
り)の任意のビニルエーテルであるか、又は不飽和環式
又は複素環式化合物、例えば1−シクロヘキシ−1−イ
ルメチルエーテル 又は5,6−シヒドロー4−メトキシ−2H−ピラン である。
シー・ビリー・リース(C,B、Reese)等、ジャ
ーナル オブ アメリカンケミカル ソサエティ、89
巻、3366頁(1967年)を参照。
ーナル オブ アメリカンケミカル ソサエティ、89
巻、3366頁(1967年)を参照。
その様なビニルエーテル類又は不飽和化合物類に対する
反応条件は、上記のジヒドロピランのそれらと同様であ
る。
反応条件は、上記のジヒドロピランのそれらと同様であ
る。
今やC−11とC−15に封鎖基をもつ6一ケト式■化
合物は、又今はC−11とC−15を封鎖された式XX
から誘導されるヘミケタール化合物を伴っている。
合物は、又今はC−11とC−15を封鎖された式XX
から誘導されるヘミケタール化合物を伴っている。
C−6ヒドロキシルも封鎖剤と反応性である。
C−6ヒドロキシルが封鎖されているかどうかは、次の
段階(b)の成功に無関係である。
段階(b)の成功に無関係である。
段階(b)で用いられる試薬の存在下では、C−6の任
意のエーテル基は容易に除去される。
意のエーテル基は容易に除去される。
従って。任意のへミケタールは段階(b)で容易に、急
速に6一ケト化合物■と平衡になり、式■化合物へ転化
される。
速に6一ケト化合物■と平衡になり、式■化合物へ転化
される。
図Aの段階(b)で、式■化合物のシクロペンタン環上
のC−9位置でのヒドロキシルは、式■化合物のオキソ
基へ酸化される。
のC−9位置でのヒドロキシルは、式■化合物のオキソ
基へ酸化される。
この転化に有用な酸化試薬は、この分野に知られている
。
。
この目的に有用な試薬はジョーンズ試薬すなわち酸性化
されたクロム酸である。
されたクロム酸である。
J。Chem、Soc、39巻(1946年)を参照。
式■反応体のC−9第二ヒドロキシを酸化させる必要量
よりや\過剰量が用いられる。
よりや\過剰量が用いられる。
アセトンがこの目的に適した希釈剤である。
少なくとも約0℃はどの低い反応温度を使用すべきであ
る。
る。
好ましい反応温度は0°ないし一50℃の範囲にある。
この目的に有用なもう一つの試薬はコリンズ試薬、すな
わちピリジン中の三酸化クロムである。
わちピリジン中の三酸化クロムである。
ジエイシー・コリンズ(J、C,Co11ins)等、
TetrahedronLett、3363(1968
年)を参照。
TetrahedronLett、3363(1968
年)を参照。
ジクロロメタンはこの目的に適した希釈剤である。
30℃より低い反応温度を使用すべきである。
好ましい反応温度は0°ないし+30℃の範囲にある。
酸化は急速に進み、普通には約5分ないし20分間で完
了する。
了する。
この転化に有用なその他の酸化試薬の例は、セライト上
の炭酸銀(Chem、Commun、1102(196
9年)〕、三酸化クロムとピリジンとの混合物(J、A
m、Chem、Soc、75巻422頁(1953年)
及びテトラヘドロン18巻1351頁(1962年)〕
、ピリジン中のt−ブチルクロメート(Biochem
、J、84巻195頁(1962年)〕、ピリジン中の
三酸化硫黄とジメチルスルホキシドとの混合物(J、A
m、Soc、89巻5505頁(1967年)〕及びジ
シクロへキシルカルボジイミドとジメチルスルホキシド
との混合物(J、Am=Chem、Soc、87巻56
61頁(1965年)〕である。
の炭酸銀(Chem、Commun、1102(196
9年)〕、三酸化クロムとピリジンとの混合物(J、A
m、Chem、Soc、75巻422頁(1953年)
及びテトラヘドロン18巻1351頁(1962年)〕
、ピリジン中のt−ブチルクロメート(Biochem
、J、84巻195頁(1962年)〕、ピリジン中の
三酸化硫黄とジメチルスルホキシドとの混合物(J、A
m、Soc、89巻5505頁(1967年)〕及びジ
シクロへキシルカルボジイミドとジメチルスルホキシド
との混合物(J、Am=Chem、Soc、87巻56
61頁(1965年)〕である。
図Aの段階(C)で、封鎖基R21は酸加水分解によっ
て水素と置換され、それによって生成物■を生ずる。
て水素と置換され、それによって生成物■を生ずる。
一般手順はこの分野に知られている。テトラヒドロピラ
ニル基に対しては、例えば式V化合物を40〜55℃で
メタノール−HClと、又は酢酸−水一テトラヒドロフ
ランと接触させる。
ニル基に対しては、例えば式V化合物を40〜55℃で
メタノール−HClと、又は酢酸−水一テトラヒドロフ
ランと接触させる。
次に薬理学的に受入れられる塩類のような、式1の範囲
内の追加的化合物類は、本明細書に記載の又はこの分野
に知られた方法によって式■酸類から任意につくられる
。
内の追加的化合物類は、本明細書に記載の又はこの分野
に知られた方法によって式■酸類から任意につくられる
。
図Aの式及び本明細書の他の部分で使われる際のアルキ
ルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体型である。
ルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体型である。
7〜12個の炭素原子のアラルキルの例はベンジル、1
−フェニルエチル、2−フェニルエチル、2−フェニル
プロピル、4−フェニルブチル、2−(1−ナフチルエ
チル)及び1−(2−ナフチルメチル)である。
−フェニルエチル、2−フェニルエチル、2−フェニル
プロピル、4−フェニルブチル、2−(1−ナフチルエ
チル)及び1−(2−ナフチルメチル)である。
本明細書に定義されたCgH2gの範囲内で連鎖中に1
〜5個の炭素原子をもつ1〜9個の炭素原子のアルキレ
ンの例は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、及びペンタメチレン、並びにその1個または
それ以上の炭素原子上に1個又はそれ以上のアルキル置
換基をもつこれらのアルキレン、例えば−CH(CH3
)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−
、−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−C
H(CH3)−。
〜5個の炭素原子をもつ1〜9個の炭素原子のアルキレ
ンの例は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、及びペンタメチレン、並びにその1個または
それ以上の炭素原子上に1個又はそれ以上のアルキル置
換基をもつこれらのアルキレン、例えば−CH(CH3
)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−
、−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−C
H(CH3)−。
=CH2−C(CH3)2− 、’−CH2−CH(C
H3)−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH2C
H2CH3)−。
H3)−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH2C
H2CH3)−。
−CH(CH3)−CH(CH3)−CH2−CH2−
。
。
−CH2−CH2−CH2−C(CH3)、、−CH2
−、及び−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(C
H3)−である。
−、及び−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(C
H3)−である。
式I化合物をこは、R3が陽イオンの時には薬理学的に
受入れられる塩類が含まれる。
受入れられる塩類が含まれる。
上記目的に有用なこれらの薬理学的に受入れられる塩類
は、薬理学的に受入れられる金属陽イオン、アンモニウ
ム、アミン陽イオン、又は第四級アンモニウム陽イオン
によるものである。
は、薬理学的に受入れられる金属陽イオン、アンモニウ
ム、アミン陽イオン、又は第四級アンモニウム陽イオン
によるものである。
特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ金属例えばリチ
ウム、ナトリウム及びカリウムから、及びアルカリ土類
金属例えばマグネシウムとカルシラムから誘導されるも
のであるが、但しその他の金属例えばアルミニウム、亜
鉛及び鉄の陽イオン型も本発明の範囲内である。
ウム、ナトリウム及びカリウムから、及びアルカリ土類
金属例えばマグネシウムとカルシラムから誘導されるも
のであるが、但しその他の金属例えばアルミニウム、亜
鉛及び鉄の陽イオン型も本発明の範囲内である。
薬理学的に受入れられるアミン陽イオン類は、第一級、
第二級、又は第三級アミン類から誘導されるものである
。
第二級、又は第三級アミン類から誘導されるものである
。
適当なアミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソプロピルアミン、N−メチルヘキシルアミン、
デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチ
ルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニ
ルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレン
ジアミン、ジエチレントリアミン等、約18個までの炭
素原子を含有する脂肪族、脂環式、及び芳香脂肪族アミ
ン類、並びに複素環式アミン類、例えばピペリジン、モ
ルホリン、ピロリジン、ピペラジン、及びその低級アル
キル誘導体類、例えば1−メチルピペリジン、4−エチ
ルモルホリン、1−イソプロピルピロリジン、2−メチ
ルピロリジン、1,4−ジメチルピペラジン、2−メチ
ルピペリジン等、並びに水に可溶性か親水性の基を含有
するアミン類、例えばモノ−、ジー及びトリエタノール
アミン、エチルジェタノールアミン、N−ブチルエタノ
ールアミン、2−アミノ−1−ブタノール、2−アミノ
−2−エチル−1,3−プロパンジオール、2−アミノ
−2−メチル−1−プロパンール、トリス(ヒドロキシ
メチル)アミノメタン、N−フェニルエタノールアミン
、N−(p−第三アミルフェニル)ジェタノールアミン
、ガラクタミン、N−メチルピリジン、N−メチルグル
コサミン、エフェドリン、フェニルエフリン、エピネフ
リン、プロカイン等である。
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソプロピルアミン、N−メチルヘキシルアミン、
デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチ
ルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニ
ルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレン
ジアミン、ジエチレントリアミン等、約18個までの炭
素原子を含有する脂肪族、脂環式、及び芳香脂肪族アミ
ン類、並びに複素環式アミン類、例えばピペリジン、モ
ルホリン、ピロリジン、ピペラジン、及びその低級アル
キル誘導体類、例えば1−メチルピペリジン、4−エチ
ルモルホリン、1−イソプロピルピロリジン、2−メチ
ルピロリジン、1,4−ジメチルピペラジン、2−メチ
ルピペリジン等、並びに水に可溶性か親水性の基を含有
するアミン類、例えばモノ−、ジー及びトリエタノール
アミン、エチルジェタノールアミン、N−ブチルエタノ
ールアミン、2−アミノ−1−ブタノール、2−アミノ
−2−エチル−1,3−プロパンジオール、2−アミノ
−2−メチル−1−プロパンール、トリス(ヒドロキシ
メチル)アミノメタン、N−フェニルエタノールアミン
、N−(p−第三アミルフェニル)ジェタノールアミン
、ガラクタミン、N−メチルピリジン、N−メチルグル
コサミン、エフェドリン、フェニルエフリン、エピネフ
リン、プロカイン等である。
適当な薬理学的に受入れられる第四級アンモニウム陽イ
オンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェ
ニルトリエチルアンモニウム等である。
オンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェ
ニルトリエチルアンモニウム等である。
薬理学的に受入れられる陽イオンを含有する塩類は、遊
離酸型すなわちR19が−COOHの場合の最終の式■
化合物から、対応する無機又は有機塩基の適当量での中
和によってつくられる。
離酸型すなわちR19が−COOHの場合の最終の式■
化合物から、対応する無機又は有機塩基の適当量での中
和によってつくられる。
塩基の例は本明細書中上に列挙した陽イオンおよびアミ
ン類に相当する。
ン類に相当する。
これらの転化は、この分野において無機すなわち金属又
はアンモニウム塩、アミン酸付加塩、及び第四級アンモ
ニウム塩の製造に一般に有用であることが知られている
種々の手順によって実施される。
はアンモニウム塩、アミン酸付加塩、及び第四級アンモ
ニウム塩の製造に一般に有用であることが知られている
種々の手順によって実施される。
手順の選択は、部分的にはつくろうとする個々の塩の溶
解度特性に左右される。
解度特性に左右される。
無機塩の場合には、望む無機塩に対応する水酸化物、炭
酸塩又は重炭酸塩の化学量論量を含有する水中に、式■
の酸を溶解するのが普通には適している。
酸塩又は重炭酸塩の化学量論量を含有する水中に、式■
の酸を溶解するのが普通には適している。
例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は重炭酸
すI−IJウムのその様な使用はナトリウム塩溶液を生
ずる。
すI−IJウムのその様な使用はナトリウム塩溶液を生
ずる。
水の蒸発、又は中程度の極性の水と混ざる溶媒、例えば
低級アルカノール又は低級アルカノンの添加は、固体無
機塩を望むのであればこの型を生ずる。
低級アルカノール又は低級アルカノンの添加は、固体無
機塩を望むのであればこの型を生ずる。
アミン及び第四級アンモニウム塩は適当な溶媒を使用す
る同様な方法によってつくられる。
る同様な方法によってつくられる。
上記のように、式1化合物類は種々の目的に種種の方法
で、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経口、腟内、直腸内
、口腔、舌下、局所的に、及び持続作用のためには無菌
移植片の形で投与される。
で、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経口、腟内、直腸内
、口腔、舌下、局所的に、及び持続作用のためには無菌
移植片の形で投与される。
静脈内注射又は注入には、無菌的等張水溶液が好ましい
。
。
この目的には、式I化合物中のR3が水素又は薬理学的
に受入れられる陽イオンであることが、水溶解度の増大
のために有利である。
に受入れられる陽イオンであることが、水溶解度の増大
のために有利である。
皮下又は筋肉内注射には、水性又は非水性媒体中の酸、
塩、又はエステル型の無菌溶液又は懸濁液が用いられる
。
塩、又はエステル型の無菌溶液又は懸濁液が用いられる
。
通常の薬学担体を伴った錠剤、カプセル及びシロップ剤
、エリキジール削及び単純溶液のような液体調製剤は、
経口、舌下投与に使われる。
、エリキジール削及び単純溶液のような液体調製剤は、
経口、舌下投与に使われる。
直腸内又は腟内投与には、この技術に知られたとおりに
つくられる生薬が使われる。
つくられる生薬が使われる。
組織移植の場合は、無菌の錠剤又はこの物質を含有する
か浸み込ませたシリコンゴムカプセル又はその他の物体
が使われる。
か浸み込ませたシリコンゴムカプセル又はその他の物体
が使われる。
R3の範囲内の式1の種々のエステル類は、この分野で
知られた方法により、R1が−COOHの場合の式Iの
対応酸類から任意lこつくられる。
知られた方法により、R1が−COOHの場合の式Iの
対応酸類から任意lこつくられる。
例えばアルキルエステルは酸と適当なジアゾ炭化水素と
の相互作用によってつくられる。
の相互作用によってつくられる。
例えばジアゾメタンを使う時にはメチルエステルがつく
られる。
られる。
同様に例えばジアゾエタン、ジアゾブタン及び1−ジア
ゾ−2−エチルヘキサンを同様に使用すると、それぞれ
エチル、ブチル及び2−エチルヘキシルエステルを生ず
る。
ゾ−2−エチルヘキサンを同様に使用すると、それぞれ
エチル、ブチル及び2−エチルヘキシルエステルを生ず
る。
これらのエステルのうち、メチル又はエチルエステルが
好ましい。
好ましい。
ジアゾ炭化水素類とのエステル化は、適当な不活性溶媒
、好ましくはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶
液を、有利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体
と混合することによって実施される。
、好ましくはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶
液を、有利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体
と混合することによって実施される。
エステル化反応が終了してから、溶媒を蒸発によって除
去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグラ
フィによってエステルを精製する。
去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグラ
フィによってエステルを精製する。
望まない分子の変化をさけるために、酸反応体とジアゾ
炭化水素との接触を、望むエステル化を行なわせるのに
必要な時間より長くしないこと、好ましくは約1分ない
し約10分とすることが好まれる。
炭化水素との接触を、望むエステル化を行なわせるのに
必要な時間より長くしないこと、好ましくは約1分ない
し約10分とすることが好まれる。
ジアゾ炭化水素類はこの分野に知られているか、又はこ
の分野に知られた方法でつくることができる。
の分野に知られた方法でつくることができる。
例えば「有機反応」、ジョン・ウィリー・アンド・サン
ズ社、ニューヨーク、N、Y、、第8巻389〜394
(1954年)を参照のこと。
ズ社、ニューヨーク、N、Y、、第8巻389〜394
(1954年)を参照のこと。
式Iの新規化合物類のカルボキシ部分のエステル化に対
する代わりの方法は、遊離酸を対応する銀塩へ転化し、
続いてこの塩と沃化アルキルとの相互作用をさせること
からなる。
する代わりの方法は、遊離酸を対応する銀塩へ転化し、
続いてこの塩と沃化アルキルとの相互作用をさせること
からなる。
適当な沃化物の例は沃化メチル、沃化エチル、沃化ブチ
ル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル等である。
ル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル等である。
銀塩は慣用方法で、例えば酸をアンモニア冷冷水溶液に
溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸発し、次に硝酸
銀の化学量論量を加えることによってつくられる。
溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸発し、次に硝酸
銀の化学量論量を加えることによってつくられる。
の場合の化合物類は、酸、すなわちR1が−C0OHで
ある式■生成物からつくられる。
ある式■生成物からつくられる。
例えば酸化合物は混合無水物へ、次にアミドへ転化され
る。
る。
アミドのアルボキシル還元はアミンをつくる。
その代わりに、混合無水物はアジドに、次いでウレタン
に転化され、これから第−級又は第二級の置換アミン類
はこの分野で知られた方法によって容易に入手できる。
に転化され、これから第−級又は第二級の置換アミン類
はこの分野で知られた方法によって容易に入手できる。
本発明の化合物類には低級アルカノエート類も含まれる
。
。
ここで「低級アルカノエート」とは1〜8個の炭素原子
のアルカン酸エステルのことである。
のアルカン酸エステルのことである。
このようなアルカン酸の例は蟻酸、酢酸、プロパン酸、
ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オク
タン酸、及びそれらの異性体型である。
ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オク
タン酸、及びそれらの異性体型である。
上記方法でつくられる式■化合物はカルボキシアシル化
剤、好ましくは低級アルカン酸の、すなわち1〜8個の
炭素原子のアルカン酸の無水物との相互作用にかけるこ
とによって、低級アルカノエート類に転化される。
剤、好ましくは低級アルカン酸の、すなわち1〜8個の
炭素原子のアルカン酸の無水物との相互作用にかけるこ
とによって、低級アルカノエート類に転化される。
例えば、無水酢酸を使用すると対応するジアセテートを
生ずる。
生ずる。
同様に無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、及び無水ヘキ
サン酸を使用すると、対応するカルボキシアシレート類
を生ずる。
サン酸を使用すると、対応するカルボキシアシレート類
を生ずる。
カルボキシアシル化は、好ましくはピリジン又はトリエ
チルアミンのような第三級アミンの存在下に、ヒドロキ
シ化合物と酸無水物を混合することによって有利に行な
われる。
チルアミンのような第三級アミンの存在下に、ヒドロキ
シ化合物と酸無水物を混合することによって有利に行な
われる。
実質的過剰量の無水物、好ましくはヒドロキシ化合物反
応体のモル当り約10ないし約1,000モルの無水物
を使用する。
応体のモル当り約10ないし約1,000モルの無水物
を使用する。
過剰の無水物は反応の希釈剤及び溶媒としての役目を果
たす。
たす。
不活性有機希釈剤(例えばジオキサン)も加えることが
できる。
できる。
反応によってつくられるカルボン酸ならびにヒドロキシ
化合物反応体中に存在する遊離カルボキシル基を中和す
るのに十分な量の第三級アミンを使用するのが好ましい
。
化合物反応体中に存在する遊離カルボキシル基を中和す
るのに十分な量の第三級アミンを使用するのが好ましい
。
カルボキシアシル化反応は、約0°ないし約100℃の
範囲で実施するのが好ましい。
範囲で実施するのが好ましい。
必要な反応時間は反応温度、及び無水物の性質のような
因子によるだろう。
因子によるだろう。
無水酢酸、ピリジン及び25℃の反応温度では、12〜
24時間の反応時間が用いられる。
24時間の反応時間が用いられる。
カルボキシアシル化生成物は、慣用方法によって反応混
合物から単離される。
合物から単離される。
例えば、過剰の無水物を水で分解し、生ずる混合物を酸
性にし、次いでジエチルエーテルのような溶媒で抽出す
る。
性にし、次いでジエチルエーテルのような溶媒で抽出す
る。
望んでいるカルボキシレートは蒸発(こよってジエチル
エーテル抽出液から回収される。
エーテル抽出液から回収される。
次にカルボキシレートを慣用方法、有利にはクロマトグ
ラフィによって精製する。
ラフィによって精製する。
式1の6−ケト化合物類に対するもう一つの方法は、
のハロゲン化エーテルから出発する以下の段階からなる
。
。
(a) この出発材料を
の化合物に転化する。
(b) 段階(a)の生成物を脱ハロゲン化水素処理
と加水分解に付して の化合物をつくる。
と加水分解に付して の化合物をつくる。
(c) 段階(b)の生成物を
の化合物へ酸化する。
及び(d) 段階(c)の生成物を加水分解して、の
化合物をつくる。
化合物をつくる。
次に式1の範囲内の塩類は、式■の酸からつくられる。
本明細書の図Bは、本方法の段階を示している。
式■の出発材料は本発明の主題ではないが、下に説明さ
れるだろう。
れるだろう。
図Bの第一段階(d)で、出発材料■は対応する式■化
合物へ転化される。
合物へ転化される。
Ql、■及びR23中の封鎖基R2、は図Aの封鎖基R
21と同じでも、別であってもよいが、試薬及び手順の
詳細は図Aの段階(a)について上に既述されている。
21と同じでも、別であってもよいが、試薬及び手順の
詳細は図Aの段階(a)について上に既述されている。
図Bの段階(e)で、式■■ハロゲン化化合合物脱ハロ
ゲン化水素処理及び加水分解にかけると、式■の6−ケ
1−PGF型化合物を生ずる。
ゲン化水素処理及び加水分解にかけると、式■の6−ケ
1−PGF型化合物を生ずる。
ある方法では、ハロゲン化化合物■をテトラヒドロフラ
ンのような有機媒体中で灰酸銀及び過塩素酸と接触させ
る。
ンのような有機媒体中で灰酸銀及び過塩素酸と接触させ
る。
反応は、完了を決定するためTLG(薄層クロマトグラ
フィ)で追跡される。
フィ)で追跡される。
普通には約25℃で15〜24時間である。
反応を光のない所で行なうのが好ましい。
他の方法では、ハロゲン化化合物■はこの分野で知られ
た脱ハロゲン化水素試薬で処理される。
た脱ハロゲン化水素試薬で処理される。
例えばフイーザー・アン4ド・フイーザ−[有機合成試
薬11308頁、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社
、ニューヨーク州ニューヨーク(1967年)を参照。
薬11308頁、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社
、ニューヨーク州ニューヨーク(1967年)を参照。
本目的に有用なのは第三級アミン類、好ましくは1,5
−ジアザビシクロ(4,3,0)ノネン−5(I)’B
N) ■、4−ジアザビシクロ(2,2,2,)オクタン(D
ABCO)及び ■、5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデセン−5
(DB[J)である。
−ジアザビシクロ(4,3,0)ノネン−5(I)’B
N) ■、4−ジアザビシクロ(2,2,2,)オクタン(D
ABCO)及び ■、5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデセン−5
(DB[J)である。
反応はジメチルホルムアミドのような不活性媒体中で行
なわれ、出発材料の消滅を示すため、TLCで追跡され
る。
なわれ、出発材料の消滅を示すため、TLCで追跡され
る。
反応は25℃で進み、40〜50℃で促進させることが
できる。
できる。
中間体エノールエーテルがこれによって得られ、好まし
くは洗浄によってアミンを含まないものに精製され、次
にTLCで示されるとおりに極性のより大きい式■化合
物が形成されるまで、酸希水溶液、好ましくは酢酸で処
理される。
くは洗浄によってアミンを含まないものに精製され、次
にTLCで示されるとおりに極性のより大きい式■化合
物が形成されるまで、酸希水溶液、好ましくは酢酸で処
理される。
式■の6−ケト化合物は
のヘミケタールと平衡し、従ってこれを伴っている。
このようなヘミケタール類は酸化中に急速に6一ケト化
合物■と平衡になり、段階(f)で式■化合物へ転化さ
れる。
合物■と平衡になり、段階(f)で式■化合物へ転化さ
れる。
次に段階(f)と(g)で、上の生成物は式V化合物へ
酸化され、最後に加水分解されると、式■生成物を生ず
る。
酸化され、最後に加水分解されると、式■生成物を生ず
る。
これらの段階に対する試薬と条件は、図Aの段階(b)
及び(ciこ対して上に述べである。
及び(ciこ対して上に述べである。
の6−ケドー13,14−ジデヒドロ−PGE型化合物
類の製法が明らかにされるが、これはの化合物から出発
する以下の段階からなる。
類の製法が明らかにされるが、これはの化合物から出発
する以下の段階からなる。
(a) この出発材料を選択的ハロゲン化及び選択的
膜モノハロゲン化水素処理にかけて、 で表わされる5、6.14−1−IJハロゲン化化合合
物つくる。
膜モノハロゲン化水素処理にかけて、 で表わされる5、6.14−1−IJハロゲン化化合合
物つくる。
(b) 段階(a)の生成物を還元しての化合物をつ
くる。
くる。
(c) 段階(b)の生成物を選択的脱ハロゲン化に
かけて、 の化合物をつくる。
かけて、 の化合物をつくる。
(d) ハロゲン化及び環化を行なって、の化合物を
つくる。
つくる。
(e) 段階(d)の生成物を
の化合物に転化する。
(f) 段階(e)の生成物を
の化合物に転化する。
(g) 段階(f)の生成物を酸化させて、の化合物
をつくる。
をつくる。
(h) 段階(g)の生成物を加水分解して、封鎖基
R21を水素と置換し、それによって式Xの6−ケドー
13.14−デヒドロPGE型化合物をつくる。
R21を水素と置換し、それによって式Xの6−ケドー
13.14−デヒドロPGE型化合物をつくる。
本明細書の図Cは、その方法段階を示している。
式X1の出発材料は、この分野で知られているか、又は
本明細書に記載の方法又はこの分野で知られた方法で入
手できる15−オキソPGE型化合物である。
本明細書に記載の方法又はこの分野で知られた方法で入
手できる15−オキソPGE型化合物である。
例えば合衆国特許第3,728,382号を参照。
5,6−シスと5.6−トランス化合物は、そのいずれ
も最終的には望んでいる式X化合物を生ずるため、いず
れを使用するかは重要ではない。
も最終的には望んでいる式X化合物を生ずるため、いず
れを使用するかは重要ではない。
図Cの初めの段階(h)で、式■トリハロゲン化化合物
は、例えば式■化合物とピリジン中のピリジニウムハイ
ドロブロマイドパーブロマイドとの反応によってつくら
れる。
は、例えば式■化合物とピリジン中のピリジニウムハイ
ドロブロマイドパーブロマイドとの反応によってつくら
れる。
他のハロゲン化剤、例えばN−ブロモ−又はN−クロロ
サクシンイミドが有用である。
サクシンイミドが有用である。
選択的脱モノハロゲン化水素には、他の第三級アミン類
が有用である。
が有用である。
段階(i)では、式X■化合物は■の還元によってアル
ファ及びベータヒドロキシ異性体混合物として得られる
。
ファ及びベータヒドロキシ異性体混合物として得られる
。
この還元Eこはエステル又は酸基を還元せず、又は炭素
−炭素二重結合の還元が望ましくない時にはこれを還元
しないような、既知のケトンカルボニル還元剤の任意の
ものが使われる。
−炭素二重結合の還元が望ましくない時にはこれを還元
しないような、既知のケトンカルボニル還元剤の任意の
ものが使われる。
これらの例は金属ボロハイドライド類、特に水素化硼素
ナトリウム、カリウム及び亜鉛、水素化(トリー第三ブ
トキシ)アルミニウムリチウム、金属トリアルコキシボ
ロハイドライド類、例えば水素化トリメトキシ硼素すl
−11Jウム、水素化硼素リチウム又は水素化ジイソブ
チルアルミニウムである。
ナトリウム、カリウム及び亜鉛、水素化(トリー第三ブ
トキシ)アルミニウムリチウム、金属トリアルコキシボ
ロハイドライド類、例えば水素化トリメトキシ硼素すl
−11Jウム、水素化硼素リチウム又は水素化ジイソブ
チルアルミニウムである。
好ましい天然立体配置のプロスタグランジン誘導体類の
製造には、式X■化合物のアルファ型は、この分野で知
られた方法を使用するシリカゲルクロマトグラフィによ
って、ベータ異性体から分離される。
製造には、式X■化合物のアルファ型は、この分野で知
られた方法を使用するシリカゲルクロマトグラフィによ
って、ベータ異性体から分離される。
段階(j)で選択的脱ハロゲン化1、例えばメタノール
性塩化アンモニウム中の亜鉛との接触によってC−5及
びC−6ハロゲン原子を除去されて、式XIVモノハロ
ゲン化化化物金化合物。
性塩化アンモニウム中の亜鉛との接触によってC−5及
びC−6ハロゲン原子を除去されて、式XIVモノハロ
ゲン化化化物金化合物。
XIVの範囲内のその他のモノハロゲン化化合物類はこ
の分野で知られている。
の分野で知られている。
例えば合衆国特許第4,029,681号を参照。
段階(k)で、式XIV化合物をハロゲン化し環化させ
ると、式Xvハロゲン化エーテルを生ずる。
ると、式Xvハロゲン化エーテルを生ずる。
この目的には、種々の方法が利用できる。
ヨード化合物に対しては、沃素、沃化カリウム、及びア
ルカリ炭酸塩又は重炭酸塩を含有する水溶液系、又はア
ルカリ金属炭酸塩の存在下に沃素を含有するジクロロメ
タンのような有機溶媒系を使用してよい。
ルカリ炭酸塩又は重炭酸塩を含有する水溶液系、又はア
ルカリ金属炭酸塩の存在下に沃素を含有するジクロロメ
タンのような有機溶媒系を使用してよい。
反応は25℃より低温、好ましくは約0〜5℃で10〜
20時間実施される。
20時間実施される。
次に反応を亜硫酸ナトリウムと炭酸ナトリウムにより停
止させ、式XV化合物を反応混合物から分離する。
止させ、式XV化合物を反応混合物から分離する。
ブロモ化合物に対しては、N−プロモサクシンイミド又
はN−ブロモアセトアミドが有用である。
はN−ブロモアセトアミドが有用である。
フイーザー等、「有機合成試薬1 (Reagents
for Organic 5yrithesis)第1
巻74及び78頁、第4巻51頁、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ社、ニューヨーク、を参照のこと。
for Organic 5yrithesis)第1
巻74及び78頁、第4巻51頁、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ社、ニューヨーク、を参照のこと。
クロロ化合物に対しては、例えばクロロジフルオロ酢酸
の銀塩を使用するブロモのクロロによる交換のような、
種々の方法が利用できる。
の銀塩を使用するブロモのクロロによる交換のような、
種々の方法が利用できる。
アイ・ティー・ハリスン(1,T、Harrison)
等、Compendium of Organic S
yntheticMethods、 346頁、197
1年、ウィリーインターサイエンス社、ニューヨーク、
を参照のこと。
等、Compendium of Organic S
yntheticMethods、 346頁、197
1年、ウィリーインターサイエンス社、ニューヨーク、
を参照のこと。
式XVのハロゲン化化合物はクロマトグラフィの移動度
が異なる二つの異性体類として、一方は少量、他方は主
要量で得られる。
が異なる二つの異性体類として、一方は少量、他方は主
要量で得られる。
これらのC−5及びC−6異性体類はシリカゲルクロマ
トグラフィによって分離できるが、いずれも望んでいる
式X■、xv+n、及びX化合物類を生ずるため、通常
は分離されない。
トグラフィによって分離できるが、いずれも望んでいる
式X■、xv+n、及びX化合物類を生ずるため、通常
は分離されない。
段階(1)で式XVI化合物は、この分野で知られたと
おり、又は本明細書で説明されたとおりに、Q2yR1
9及び■の遊離ヒドロキシル中の水素原子を封鎖基R2
1で置換することによってつくられる。
おり、又は本明細書で説明されたとおりに、Q2yR1
9及び■の遊離ヒドロキシル中の水素原子を封鎖基R2
1で置換することによってつくられる。
段階(ホ)で、式XVI化合物を脱ハロゲン化水素試薬
、好ましくはカリウム第三ブトキシドで処理すると、式
X■6−ケドーPGF型化合物を生ずる。
、好ましくはカリウム第三ブトキシドで処理すると、式
X■6−ケドーPGF型化合物を生ずる。
本方法の残りの段階(n)と(o)は、図Aのものと類
似している。
似している。
段階(n)では、式Xv■化合物を図Aの段階(b)の
とおりに酸化させる。
とおりに酸化させる。
段11(o)では、図A→の段階(C)でのように、封
鎖基を除くため式X■■化合物が加水分解される。
鎖基を除くため式X■■化合物が加水分解される。
さて図りを参照すると、図Aの式■6−ケドーPGF1
α型出発材料及び図Bの式■ハロゲン化エーテル出発材
料の給源が示されている。
α型出発材料及び図Bの式■ハロゲン化エーテル出発材
料の給源が示されている。
式XIX出発材料はこの分野で知られているか、又はこ
の分野で知られた方法によって容易に入手できる。
の分野で知られた方法によって容易に入手できる。
例えばPGF2αについては合衆国特許第3,706.
789号を参照。
789号を参照。
15−メチル−及び15−エチル−PGF2αについて
は合衆国特許第3,728,382号を参照。
は合衆国特許第3,728,382号を参照。
16.16−シメチルーPGF2αについては合衆国特
許第3,903,131号を参照。
許第3,903,131号を参照。
16.16−ジフルオロ−PGF2α化合物については
合衆国特許第3,962,293号と第3,969,3
80号を参照。
合衆国特許第3,962,293号と第3,969,3
80号を参照。
16−フェノキシ=17,18,19.20−テトラツ
ルーPGFについてはダウエンド ファームドック第7
32790号を参照。
ルーPGFについてはダウエンド ファームドック第7
32790号を参照。
17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF
2αについてはダウエンド ファームドック第3127
9Tを参照。
2αについてはダウエンド ファームドック第3127
9Tを参照。
11−デオキシ−PGF2αについてはダウエンド フ
ァームドック第10695V号を参照。
ァームドック第10695V号を参照。
2a、2b−ジホモ−PGF2αについてはダウエンド
ファームドック第61412S号及び合衆国特許第3
.852,316号と3,974,159号を参照。
ファームドック第61412S号及び合衆国特許第3
.852,316号と3,974,159号を参照。
3−オキソ−PGF2αについては合衆国特許第3.9
23,861号を参照。
23,861号を参照。
3−オキサ−17−フェニル−18,19,20−1−
リノルーPGF2aについては合衆国特許第3,931
,289号を参照。
リノルーPGF2aについては合衆国特許第3,931
,289号を参照。
置換フェナシルエステル類についてはダウエンドファー
ムドック第16828Xを参照。
ムドック第16828Xを参照。
置換フェニルエステル類については合衆国特許第
3.890,372号を参照。
C−1アルコールすなわち2−デカルボキシ−2−ヒド
ロキシメチル化合物については合衆国特許第3,636
.120号を参照。
ロキシメチル化合物については合衆国特許第3,636
.120号を参照。
C−2−テトラゾリル誘導体類については合衆国特許第
3,932,389号を参照。
3,932,389号を参照。
△2−PGF2αについてはダウエンド ファームドッ
ク第46497W及びドイツ公開特許公報第2.460
,285号を参照。
ク第46497W及びドイツ公開特許公報第2.460
,285号を参照。
5.6−トランス−PGF2αについては合衆国特許第
3,759,978号を参照。
3,759,978号を参照。
2,2−ジメチル−PGF2α類似体についてはダウエ
ンド ファームドック第59033T及びドイツ公開特
許公報第2,209,039号を参照。
ンド ファームドック第59033T及びドイツ公開特
許公報第2,209,039号を参照。
11β−PGF2α化合物については合衆国特許第3,
890,371号を参照。
890,371号を参照。
11−デオキシ−PGF2αについてはダウエンド フ
ァームドック第10695V号を参照。
ァームドック第10695V号を参照。
11−デオキシ−11−ヒドロキシメチル−PGF2α
について奴は合衆国特許第3,931,282号と第3
,950,363号を参照。
について奴は合衆国特許第3,931,282号と第3
,950,363号を参照。
16−メチレン−PGF2αについてはダウエンド フ
ァームドック第19594W号とドイツ公開特許公報第
2.’44 Q、919号を参照。
ァームドック第19594W号とドイツ公開特許公報第
2.’44 Q、919号を参照。
17.18−ジデヒドロ−PGF2α化合物については
合衆国特許第3,920,726号を参照。
合衆国特許第3,920,726号を参照。
3−(又は4−)オキサ−17,18−ジデヒドロ−P
GF2α化合物については、合衆国特許第3.920,
723号を参照。
GF2α化合物については、合衆国特許第3.920,
723号を参照。
15−オキンーPGF2αについては合衆国特許第3,
728,382号を参照。
728,382号を参照。
15−デオキシ−PGF2αについてはダウエンドファ
ームドック第9239Wを参照。
ームドック第9239Wを参照。
13.14−シス化合物については合衆国特許第3,9
32,479号を参照。
32,479号を参照。
11−デオキシ−15−デオキシ−PGF2αについて
はダウエンド ファームドック第56940を参照。
はダウエンド ファームドック第56940を参照。
ω−ホモ−PGF2α化合物についてはダウエンド フ
ァームドック第4728W号を参照。
ァームドック第4728W号を参照。
2,2−ジフルオロ−PGF2α化合物についてはダウ
エンド ファームドック第67438R号を参照のこと
。
エンド ファームドック第67438R号を参照のこと
。
図りの段階(p)で出発材料XIX をハロゲン化と環
化にかけると、式■ハロゲン化化合物を生ずる。
化にかけると、式■ハロゲン化化合物を生ずる。
この目的には、図Cの段階(k)(ご対して上記された
ハロゲン化方法の任意のものが用いられる。
ハロゲン化方法の任意のものが用いられる。
ここでも式XIXの5,6−シス化合物を使うか、5,
6−トランスを使うか、或は式■ハロゲン化化合物のど
ちらの異性体を使うかは重要ではない。
6−トランスを使うか、或は式■ハロゲン化化合物のど
ちらの異性体を使うかは重要ではない。
図りの段階(q)でハロゲン化化合物は脱ハロゲン化水
素及び加水分解によって化合物■とXXの混合物へ転化
される。
素及び加水分解によって化合物■とXXの混合物へ転化
される。
例えば上の図Bの段階(e)の方法を参照のこと。
本明細書の図Eは、
(式中、fは0〜4である)
の2−デカルボキシ−2−ヒドロキシメチル化合物の製
法の諸段階を示す。
法の諸段階を示す。
図Eの式XX■出発材料はこの分野で知られているか、
又はこの技術で知られた方法で容易に入手できるラクト
ン中間体である。
又はこの技術で知られた方法で容易に入手できるラクト
ン中間体である。
例えばQ(THPはテトラヒドロピラン
−2−イル)の時、及びR4がn−ペンチルの時には、
コリー(Corey)等、J 、Am、Chem、So
c。
コリー(Corey)等、J 、Am、Chem、So
c。
92巻397頁(1970年)を参照。
また、R4が他の
の時には、合衆国特許第3,954,833号を参照。
Qlが /゛・ の時には、合衆国特許第CH3
0R21 3864,387号と第3,931,279号を参照。
0R21 3864,387号と第3,931,279号を参照。
の11βラクトン類は、11−メシレート又は11−ト
シレートを経由するようなこの分野で知られた方法によ
り、対応する11α立体配置をもつラクトンを、所望に
よりC−155位置適当に封鎖して異性化することによ
って得られる。
シレートを経由するようなこの分野で知られた方法によ
り、対応する11α立体配置をもつラクトンを、所望に
よりC−155位置適当に封鎖して異性化することによ
って得られる。
図Eの段階(r)で、出発材料XX■は
のアルキニルリチウム化合物と縮合させる。
シー・エッチ・リン(C,H,Lin)等、Synth
eticComm、6巻503頁(1976年)及びリ
ン、J、Org、Chem、 41巻4045頁(19
76年)を参照。
eticComm、6巻503頁(1976年)及びリ
ン、J、Org、Chem、 41巻4045頁(19
76年)を参照。
リチウム化合物は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フランのようなエーテル中におけるメチル−又はブチル
リチウムとの反応によって、シリル化アルキンからその
場でつくられるのが好都合である。
フランのようなエーテル中におけるメチル−又はブチル
リチウムとの反応によって、シリル化アルキンからその
場でつくられるのが好都合である。
生成物を仕上げるには、シリル基は容易に除去されて■
■■を生ずる。
■■を生ずる。
段階(s)で式XX■化合物はC−9位置で、好ましく
はジョーンズ試薬によって酸化される。
はジョーンズ試薬によって酸化される。
この段階でC−1アルコール基の幾分はカルボン酸基へ
酸化される。
酸化される。
これらは、クロマトグラフィによる副生物の除去を容易
にするため、次にジアゾメタンでメチル化される。
にするため、次にジアゾメタンでメチル化される。
THPに対する温和な酸加水分解のように、封鎖基R2
1を慣用方法で水素と置換すると、式XX■化合物を生
ずる。
1を慣用方法で水素と置換すると、式XX■化合物を生
ずる。
段階(1)で、化合物XXIVは、存在するC13−C
14又はC17〜C18エチレン結合を還元せずにXX
V化合物へ還元される。
14又はC17〜C18エチレン結合を還元せずにXX
V化合物へ還元される。
この目的には、例えば硫酸バリウム上のパラジウムでの
接触水素添加が有用である。
接触水素添加が有用である。
本明細書の図Fは、
の6,15−ジケト化合物の製法の段階を示す。
出発材料は式XX■6−ケドーPGF1α型及び式XX
IXヘミケタール化合物の平衡混合物である。
IXヘミケタール化合物の平衡混合物である。
例えばジョンソン(Johnson)等、J、Am、C
hem。
hem。
Soc、99巻4182頁(1977年)を参照。
段階(u)で、本明細書に記載の方法又はこの技術に知
られた方法を使用して、封鎖基R21が付加される。
られた方法を使用して、封鎖基R21が付加される。
例えばジヒドロピランの場合には、主生成物はビス(T
HP エーテル)である。
HP エーテル)である。
段階(■)では、遊離酸はカルボン酸エステル基のけん
化及び酸性化によってつくられる。
化及び酸性化によってつくられる。
段階(W)で、式■■■nの封鎖された6−ケドーPG
F、α型化合物は、例えばジョーンズ試薬で式■■■I
V6、15−ジケト−PGE1型化合物へ酸化される。
F、α型化合物は、例えばジョーンズ試薬で式■■■I
V6、15−ジケト−PGE1型化合物へ酸化される。
最後に、段階(x)で、封鎖基を慣用方法で除去すると
式■■■v生成物を生ずる。
式■■■v生成物を生ずる。
図Gは
のアミド類の好ましい製法における段階を示す。
式■■■VIの出発材料は、本明細書の図Bの式■の範
囲内の5−ハロゲン化酸類である。
囲内の5−ハロゲン化酸類である。
段階(y)で式■■■VIハロゲン化酸は、例えば混合
無水物を経由してアミドXXX■へ転化される。
無水物を経由してアミドXXX■へ転化される。
この目的には、トリエチルアミンのような第三級アミン
の存在下に化合物■■■VIをインブチルクロロフォル
メートで、次をこ弐NH2(R28)のアミンで処理す
る。
の存在下に化合物■■■VIをインブチルクロロフォル
メートで、次をこ弐NH2(R28)のアミンで処理す
る。
段階(z)でハロゲン化アミドXXX■を脱ハロゲン化
水素及び加水分解lこかけると、式XXX■化合物が得
られる。
水素及び加水分解lこかけると、式XXX■化合物が得
られる。
この目的には炭酸銀及び過塩素酸が有用である。
段階(aa)で、C−11とC−15に適当な封鎖基を
もつ式XXXvI6−ケドーPGF1a型化合物は、例
えば約−15ないし一20℃でジョーズ試薬を使用する
この技術で知られた方法により、PGE1化合物へ酸化
される。
もつ式XXXvI6−ケドーPGF1a型化合物は、例
えば約−15ないし一20℃でジョーズ試薬を使用する
この技術で知られた方法により、PGE1化合物へ酸化
される。
最後に段階(bb)で、封鎖基を除去すると、化合物X
Lを生ずる。
Lを生ずる。
これらの図は、反応体及び生成物に対して特定的な立体
配置によって描かれた式を載せているが、これら方法段
階は他方の光学活性異性体のみならず、ラセミ混合物又
はエナンチオマー型混合物を含めた混合物にも適用され
る意図があることは理解されるべきである。
配置によって描かれた式を載せているが、これら方法段
階は他方の光学活性異性体のみならず、ラセミ混合物又
はエナンチオマー型混合物を含めた混合物にも適用され
る意図があることは理解されるべきである。
光学活性生成物を望んでいる場合には、光学活性出発材
料又は中間体を使用するが、又はラセミ体出発材料又は
中間体を使用する場合には、生成物はプロスタグランジ
ン類に対してこの分野で知られた方法によって分割され
る。
料又は中間体を使用するが、又はラセミ体出発材料又は
中間体を使用する場合には、生成物はプロスタグランジ
ン類に対してこの分野で知られた方法によって分割され
る。
各反応段階からつくられる生成物はしばしば混合物であ
り、当業者に知られているように、そのまま次段階に使
用されてもよく、或は先へ進む前に任意に分別、カラム
クロマトグラフィ、液−液抽出等の慣用方法によって分
離されてもよい。
り、当業者に知られているように、そのまま次段階に使
用されてもよく、或は先へ進む前に任意に分別、カラム
クロマトグラフィ、液−液抽出等の慣用方法によって分
離されてもよい。
式Iの範囲内の化合物類は、この分野で知られた方法に
よって相互に転化される。
よって相互に転化される。
例えば013〜C14基Xがトランス−CH=CH−の
場合の化合物は、既知方法により、C13〜CI4基が
シス−CH=CH−又は−C三C−の別の化合物へ転化
される。
場合の化合物は、既知方法により、C13〜CI4基が
シス−CH=CH−又は−C三C−の別の化合物へ転化
される。
例えば−CTC−は選択的臭素化及び脱臭化水素によっ
て得られる。
て得られる。
C2置換基が−COOR3の場合の化合物、例えばメチ
ルエステルは、既知方法により、本明細書で定義された
とおりのR1の範囲内の別のC2−置換基、例えば−C
H20Hされる。
ルエステルは、既知方法により、本明細書で定義された
とおりのR1の範囲内の別のC2−置換基、例えば−C
H20Hされる。
式I化合物に対するもう一つの選択は、R1について、
−COOR3中のR3が水素、1〜12個の炭素原子の
アルキル、又は薬理学的に受入れられる陽イオンの塩の
いづれかであることである。
−COOR3中のR3が水素、1〜12個の炭素原子の
アルキル、又は薬理学的に受入れられる陽イオンの塩の
いづれかであることである。
更にR3がアルキルの時には、これが1〜4個の炭素原
子のアルキル、特にメチル又はエチルであるのがいっそ
う好ましい。
子のアルキル、特にメチル又はエチルであるのがいっそ
う好ましい。
化合物Iの径口投与のためには、R1が
Dの変化については、dが2,3又は4、特に2である
のが好ましい。
のが好ましい。
式I化合物中
におけるCgH2gは2,3又は4個の炭素原子のアル
キレンであること、又特にこれがトリメチレンであるの
が好ましい。
キレンであること、又特にこれがトリメチレンであるの
が好ましい。
R5とR6が水素でない時は、R5とR6の両方がメチ
ルであるのが好ましい。
ルであるのが好ましい。
−ジメチルペンチルであるのが好ましい。
本発明は以下の実施例によって更に例示されるが、それ
らに限定はされない。
らに限定はされない。
温度はすべてセラ氏の度数である。
赤外線(IR)吸収スペクトルは、パーキン・エルマー
・モデル421赤外線スペクトロフォトメタ−上で記録
されている。
・モデル421赤外線スペクトロフォトメタ−上で記録
されている。
他に特定されている時以外は、未希釈(まぜもの5ない
)試料が使われている。
)試料が使われている。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、パリアンA−60
、A−60D、T−60又はXL−100スペクトロホ
トメーター上で、テトラメチルシランを内部標準(ダウ
ンフィールド)とするデユーテロクロロホルム溶液で記
録される。
、A−60D、T−60又はXL−100スペクトロホ
トメーター上で、テトラメチルシランを内部標準(ダウ
ンフィールド)とするデユーテロクロロホルム溶液で記
録される。
質量スペクトルは、パリアンモデルMAT CH7質
量スペクトロメータ、CECモデル110B二重焦点高
解像質量スペクトロメーター又はLKBモデル9000
ガスクロマトグラフ−質量スペクトロメーター(イオン
化電圧22又は70エレクトロンボルト)上で記録され
、試料は通常TMS(トリメチルシリル)誘導体として
実施される。
量スペクトロメータ、CECモデル110B二重焦点高
解像質量スペクトロメーター又はLKBモデル9000
ガスクロマトグラフ−質量スペクトロメーター(イオン
化電圧22又は70エレクトロンボルト)上で記録され
、試料は通常TMS(トリメチルシリル)誘導体として
実施される。
本明細書の「塩水」とは、塩化ナトリウム飽和水溶液の
ことである。
ことである。
本明細書の「DBN」とは、1,5−ジアザビシクロ(
4,3,0)ノネン−5のことである。
4,3,0)ノネン−5のことである。
本明細書の「DABCO」とは、1,4−ジアザビシク
ロ(2,2,2)オクタンのことである。
ロ(2,2,2)オクタンのことである。
本明細書の「DBU」とは、1,5−ジアザビシクロ(
5,4,0)ウンゼン−5のことである。
5,4,0)ウンゼン−5のことである。
本明細書の「DIBAL」とは、水素化ジイソブチルア
ルミニウムのことである。
ルミニウムのことである。
本明細書の「E」及び「Z」は上に引用されたブラック
ウッド(Blackwood)等に従う。
ウッド(Blackwood)等に従う。
本明細書の「フロリシル■」はフロリゾイン社の製造に
よるクロマトグラフィ用のマグネシウムシリケートであ
る。
よるクロマトグラフィ用のマグネシウムシリケートであ
る。
フイーザー等、「有機合成試薬」393頁、ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨー
ク(1967年)を参照。
ィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨー
ク(1967年)を参照。
本明細書の「HPLC」とは高圧液体クロマトグラフィ
のことである。
のことである。
本明細書の「スケリソルブB」とは混合異性体ヘキサン
類のことである。
類のことである。
本明細書の「THP」とはテトラヒドロピラン−2イル
のことである。
のことである。
本明細書の「TLC」とは薄層クロマトグラフィのこと
である。
である。
本明細書で使われる「濃縮」とは減圧、好ましくは50
mm未満、及び35℃より低温での濃縮のことである。
mm未満、及び35℃より低温での濃縮のことである。
本明細書で使われる「乾燥」とは、水分を除くために溶
液中の化合物を硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムの
ような無水の試薬と接触させ、固体を除くためにろ過す
ることである。
液中の化合物を硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムの
ような無水の試薬と接触させ、固体を除くためにろ過す
ることである。
本明細書で使われるシリカゲルクロマトグラフィは、溶
離、フラクション収集、及びTLCによって出発材料と
不純物のない望んでいる生成物を含有することが示され
たフラクションを一緒にすることを含めたものと理解さ
れる。
離、フラクション収集、及びTLCによって出発材料と
不純物のない望んでいる生成物を含有することが示され
たフラクションを一緒にすることを含めたものと理解さ
れる。
薄層クロマトグラフィで用いられるA−IX溶媒系は、
エム・ハンバーグ(M、Hamberg)及びビー・サ
ムエルソン(B、Samuelsson)、J、Bio
l、Chem、241巻247頁(1966年)に従い
、酢酸エチル−酢酸−2,4,4−トリメチルペンタン
−水(90:20:50:100)からつくられる。
エム・ハンバーグ(M、Hamberg)及びビー・サ
ムエルソン(B、Samuelsson)、J、Bio
l、Chem、241巻247頁(1966年)に従い
、酢酸エチル−酢酸−2,4,4−トリメチルペンタン
−水(90:20:50:100)からつくられる。
調製例 1
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6,9−エポキンーPG
F1aメチルエステル R19は−C00CH3及びXはトランス−CH=CH
−) 図りを参照。
F1aメチルエステル R19は−C00CH3及びXはトランス−CH=CH
−) 図りを参照。
水23m1中における11.15−ビス(テトラヒドロ
ピラニル)エーテルとしてのPGF2aメチルエステル
2.0gの懸濁液を、重炭酸ナトリウム0.7gで処理
し水浴中で冷却する。
ピラニル)エーテルとしてのPGF2aメチルエステル
2.0gの懸濁液を、重炭酸ナトリウム0.7gで処理
し水浴中で冷却する。
生ずる溶液に沃化カリウム1.93gと沃素2.82g
を加え、約0℃でかきまぜを16時間続ける。
を加え、約0℃でかきまぜを16時間続ける。
次に水10耐中の亜硫酸ナトリウム1.66g及び炭酸
ナトリウム0.76gの溶液を加える。
ナトリウム0.76gの溶液を加える。
2〜3分後、混合物をクロロホルムで抽出する。
有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮す
ると、主として表題化合物のビス(テトラヒドロピラニ
ル)エーテルの油2.2gを生ずる。
ると、主として表題化合物のビス(テトラヒドロピラニ
ル)エーテルの油2.2gを生ずる。
このエーテルを酢酸−水−テトラヒドロフラン(20:
10:3)中で加水分解すると、主として表題化合物を
生ずる。
10:3)中で加水分解すると、主として表題化合物を
生ずる。
これを更にシリカゲルクロマトグラフィで精製する。
Rfo、20(アセトン−ジクロロメタン(30ニア0
)によるシリカゲル上のTLC)。
)によるシリカゲル上のTLC)。
式■化合物(TMS誘導体)に対する質量スペクトルピ
ークは638,623,607゜567.548.51
1及び477である。
ークは638,623,607゜567.548.51
1及び477である。
調製例 2
6−ケドーPGF1aメチルエステル
Xは調製例1で定義されたとおり)
図りを参照、テトラヒドロフラン20m1中の式■ヨー
ド化合物のメチルエステル(調製例1゜0.45.9)
の溶液を炭酸銀0.250g及び過塩素酸(70%、0
.10mAすで処理し、約25°Cで24時間かきまぜ
る。
ド化合物のメチルエステル(調製例1゜0.45.9)
の溶液を炭酸銀0.250g及び過塩素酸(70%、0
.10mAすで処理し、約25°Cで24時間かきまぜ
る。
混合物を酢酸エチル25m1で希釈し、有機相を炭酸ナ
トリウム飽和溶液と塩水で洗い、乾燥して油0.41g
まで濃縮する。
トリウム飽和溶液と塩水で洗い、乾燥して油0.41g
まで濃縮する。
シリカゲルクロマトグラフィで分離し、酢酸エチルース
ケリソルブB(3:1)で溶離すると、式■表題化合物
を式■出発材料より極性の高い材料として生ずる。
ケリソルブB(3:1)で溶離すると、式■表題化合物
を式■出発材料より極性の高い材料として生ずる。
生成物は油0.32gである。Rfo、38(アセトン
−ジクロロメタン(1:1によるシリカゲル上のTLC
)。
−ジクロロメタン(1:1によるシリカゲル上のTLC
)。
赤外線スペクトルピークはカルボニルに対して1740
crn−1°NMRピークは5.5.3.2〜4,8.
3.7.2.1〜2.7列調製例 3 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1混合異性体類(式■)及び9−デオキシ−6ξ
、9α−エポキシ−6ξ−ヒドロキシ−PGFl(式X
X)及び6−ケドーPGF (式■) メタノール30TfLl中の式■ヨード化合物メチルエ
ステル(調製例1.1.0g)の溶液を3N水酸化力リ
ウム水溶液20m1で、約O℃で約5分、次に約25°
Cで2時間処理する。
crn−1°NMRピークは5.5.3.2〜4,8.
3.7.2.1〜2.7列調製例 3 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1混合異性体類(式■)及び9−デオキシ−6ξ
、9α−エポキシ−6ξ−ヒドロキシ−PGFl(式X
X)及び6−ケドーPGF (式■) メタノール30TfLl中の式■ヨード化合物メチルエ
ステル(調製例1.1.0g)の溶液を3N水酸化力リ
ウム水溶液20m1で、約O℃で約5分、次に約25°
Cで2時間処理する。
2N酸性硫酸力リウム45m1及び水50m1で混合物
をpH1,0まで酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ
、酢酸エチルで抽出する。
をpH1,0まで酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ
、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、油1
.3gまで濃縮する。
.3gまで濃縮する。
油をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、アセトン−ジ
クロロメタン(30ニア0ないし50:50)で溶離す
ると、初めに式■遊離酸化合物、後で混合した式■及び
XX化合物をより極性の高いフラクションとして生ずる
。
クロロメタン(30ニア0ないし50:50)で溶離す
ると、初めに式■遊離酸化合物、後で混合した式■及び
XX化合物をより極性の高いフラクションとして生ずる
。
式■化合物は油0.33gである。
Rfo、33(アセトン−ジクロロメタン(1:1)プ
ラス2係酢酸によるシリカゲル上のTLC)。
ラス2係酢酸によるシリカゲル上のTLC)。
〔α〕D=+20°(クロロホルム中、C二0.992
)。
)。
赤外線スペクトルピークは3360.2920 。
2860.2640,1730,1710,1455゜
1410.1380,1235,1185,1075゜
1050.1015,9701、及び730crfL−
1°質量スペクトルのピーク(TMS誘導体)は696
゜2554.681.625,606,569.535
゜479及び173゜ 9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−6ξ−ヒドロキ
シ−PGFlと6−ケドーPGF1αとの混合物は固体
0.113.9である。
1410.1380,1235,1185,1075゜
1050.1015,9701、及び730crfL−
1°質量スペクトルのピーク(TMS誘導体)は696
゜2554.681.625,606,569.535
゜479及び173゜ 9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−6ξ−ヒドロキ
シ−PGFlと6−ケドーPGF1αとの混合物は固体
0.113.9である。
融点93〜98℃で、沃素は全く含まない。
Rfo、13 (アセトン−ジクロロメタン(1:1)
プラス2%酢酸によるシリカゲル上のTLC)。
プラス2%酢酸によるシリカゲル上のTLC)。
質量スペクトルのピーク(TMS誘導体)は587.5
68,553゜497.485,478,407,39
5,388.及び173゜ 調製例 4 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF、アミ ドの極性のより大きい異性体と小さい異
性体 (式■:Dは−(CH2)3− ンスーCH=CH−) アセトン50m1中の式■ヨードエーテル酸の混合異性
体類(調製例3.5.0g)の溶液を約−10°Cに冷
却し、トリエチルアミン3.0rrLl及びインブチル
クロロフォルメート3.0rfLlで処理する。
68,553゜497.485,478,407,39
5,388.及び173゜ 調製例 4 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF、アミ ドの極性のより大きい異性体と小さい異
性体 (式■:Dは−(CH2)3− ンスーCH=CH−) アセトン50m1中の式■ヨードエーテル酸の混合異性
体類(調製例3.5.0g)の溶液を約−10°Cに冷
却し、トリエチルアミン3.0rrLl及びインブチル
クロロフォルメート3.0rfLlで処理する。
5分後、アンモニアで飽和されたアセトニトリル100
mA’を加え、反応混合物を約25℃に暖たまるままに
させる。
mA’を加え、反応混合物を約25℃に暖たまるままに
させる。
混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。
残留物を酢酸エチル及び水に取り上げる。有機相を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、アセトン
(25〜100%)一塩化メチレンで溶離する。
(25〜100%)一塩化メチレンで溶離する。
式■ヨードエーテルアミドの極性のより小さい異性体0
.02gが得られる。
.02gが得られる。
Rfo、40(アセトン中のシリカゲル上のTLC)。
極性のより大きい異性体と小さい異性体の混合物2.2
gのフラクション及び極性のより大きい異性体1.5g
、Rfo、37(アセトン中のシリカゲル上のTLC)
が得られる。
gのフラクション及び極性のより大きい異性体1.5g
、Rfo、37(アセトン中のシリカゲル上のTLC)
が得られる。
赤外線吸収は3250 。3150.1660,161
0,1085,1065゜1050、及び965cIr
L ’。
0,1085,1065゜1050、及び965cIr
L ’。
NMRのピークは6.4.5.5.3.5〜4.7及び
0.9δ。
0.9δ。
調製例 5
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1メチルアミドの混合異性体類アセトン5017
11中における式■5ξ−ヨードー9−デオキシ−6ξ
、9α−エポキシ−PGF1混合異性体類(調製例3.
4.66g)の溶液をトリエチルアミン1.42m1で
処理し、−5℃に冷却する。
PGF1メチルアミドの混合異性体類アセトン5017
11中における式■5ξ−ヨードー9−デオキシ−6ξ
、9α−エポキシ−PGF1混合異性体類(調製例3.
4.66g)の溶液をトリエチルアミン1.42m1で
処理し、−5℃に冷却する。
次にインブチルクロロフォルメート1.3mlを加えて
、0℃で5分間かきまぜ、続いてアセトニトリル中の3
Mメチルアミン25m1を加える。
、0℃で5分間かきまぜ、続いてアセトニトリル中の3
Mメチルアミン25m1を加える。
溶液を20分間、又はそれ以上約25℃に暖たまるまで
かきまぜる。
かきまぜる。
混合物をろ過して濃縮する。油状残留物を塩化メチレン
と共にすり砕き、沈殿物を除くためにろ過する。
と共にすり砕き、沈殿物を除くためにろ過する。
ろ液をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、アセトン(
50〜90%)一塩化メチレンで溶離すると、5ξ−ヨ
ード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−PGF1
メチルアミド混合異性体類3.45gを生ずる。
50〜90%)一塩化メチレンで溶離すると、5ξ−ヨ
ード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−PGF1
メチルアミド混合異性体類3.45gを生ずる。
NMRピークは6.3.5.4〜5.7.3.2〜4.
7.2.78及び0.7〜2.65δ。
7.2.78及び0.7〜2.65δ。
調製例 6
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGFln−ブチルアミド混合異性体類アセトン20m
1中における式■ヨードエーテル酸の混合異性体類(調
製例3.5.0g)の溶液を約−10℃に冷却し、トリ
エチルアミン2.0TLl及びインブチルクロロフオル
メ−1−1,9TLlで処理する。
PGFln−ブチルアミド混合異性体類アセトン20m
1中における式■ヨードエーテル酸の混合異性体類(調
製例3.5.0g)の溶液を約−10℃に冷却し、トリ
エチルアミン2.0TLl及びインブチルクロロフオル
メ−1−1,9TLlで処理する。
6分後、アセトン20m1中のn−ブチルアミン151
111の溶液を加える。
111の溶液を加える。
約15分後、反応混合物を約25℃に暖まるまゝにし、
3時間かきまぜる。
3時間かきまぜる。
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り上げる。
溶液を水と塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮する。
濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、アセ
トン(5〜100%)一塩化メチレンで溶離すると、表
題化合物5.3gを生ずる。
トン(5〜100%)一塩化メチレンで溶離すると、表
題化合物5.3gを生ずる。
脱色するためシリカゲルを使って生成物を再びクロマト
グラフィにかけ、アセトン−塩化メチレン(1:3)で
溶離する。
グラフィにかけ、アセトン−塩化メチレン(1:3)で
溶離する。
0.48.9から表題化合物が青味がかった黄色の油0
.35gとして得られる。
.35gとして得られる。
Rfo、63(アセトン中のシリカゲル上のTLC)。
赤外線吸収ピークは3300,3100,1735,1
715,1645゜1555.1070,1055.1
020及び965cIfL−1゜ 調製例 7 0−ケト−PGFla n−ブチルアミド■、初めに
(5Z)−9−デオキシ−6,9α−エポキシ−へ5−
PGFln−ブチルアミドがつくられる。
715,1645゜1555.1070,1055.1
020及び965cIfL−1゜ 調製例 7 0−ケト−PGFla n−ブチルアミド■、初めに
(5Z)−9−デオキシ−6,9α−エポキシ−へ5−
PGFln−ブチルアミドがつくられる。
ベンセ゛ン1001rLl中における5ξ−ヨード−6
ξ、9α−エポキシ−PGFln −ブチルアミド(調
製例6.3.5g)の溶液をDBN8mlにより40〜
45℃で約16時間処理する。
ξ、9α−エポキシ−PGFln −ブチルアミド(調
製例6.3.5g)の溶液をDBN8mlにより40〜
45℃で約16時間処理する。
混合物を冷却し、氷水で希釈し、クロロホルムで抽出す
るが、有機相に2〜3滴のトリエチルアミンを保持して
おく。
るが、有機相に2〜3滴のトリエチルアミンを保持して
おく。
一緒にした有機相を氷水で洗い、乾燥して油3.64g
まで濃縮する。
まで濃縮する。
このうち3.1gを暖いジエチルエーテル中に取上げ、
このエーテル溶液は冷却された時に主として固体の生成
物1.5gを生ずる。
このエーテル溶液は冷却された時に主として固体の生成
物1.5gを生ずる。
生ずる。
生成物をエーテルから再結晶させる。0.85g、融点
102〜104°C0 ■、テトラヒドロフラン2571Ll中における上の(
5Z)−9−デオキシ−6,9α−エポキシ−△5−P
GF2n−ブチルアミド3.0gの溶液を、pH5,0
にもっていくに十分な量の10係硫酸水素カリウム水溶
液で処理する。
102〜104°C0 ■、テトラヒドロフラン2571Ll中における上の(
5Z)−9−デオキシ−6,9α−エポキシ−△5−P
GF2n−ブチルアミド3.0gの溶液を、pH5,0
にもっていくに十分な量の10係硫酸水素カリウム水溶
液で処理する。
テトラヒドロフランを除くために混合物を濃縮し、残留
物を水及び酢酸エチル中に取上げる。
物を水及び酢酸エチル中に取上げる。
塩化ナトリウムを飽和するまで加え、有機相を分離する
。
。
水相をアセトン−酢酸エチル(1:4)で抽出し、有機
相を一緒にする。
相を一緒にする。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物2.10gをシリカゲル上のクロマトグラフィに
かけ、アセトン(33〜100%)一塩化メチレンで溶
離すると、対応する9−デオキシ−6,9α−エポキシ
−6−ヒドロキシ化合物と一緒に表題化合物の1〜1混
合物を生ずる。
かけ、アセトン(33〜100%)一塩化メチレンで溶
離すると、対応する9−デオキシ−6,9α−エポキシ
−6−ヒドロキシ化合物と一緒に表題化合物の1〜1混
合物を生ずる。
Rfo、57(アセトン中シリカゲル上のTLC’)。
混合物をテトラヒドロフラン10I711中に溶解し、
硫酸化素カリウム水溶液で酸性にし、それによって混合
物を実質的に全部6−ケl’−PGFl、n−ブチルア
ミドに転化する。
硫酸化素カリウム水溶液で酸性にし、それによって混合
物を実質的に全部6−ケl’−PGFl、n−ブチルア
ミドに転化する。
RfO,58(アセトン中のシリカゲル上のTLC)。
溶液を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配し、有機層
を塩水で洗い、油1.90gまで濃縮することによって
生成物はつくられる。
を塩水で洗い、油1.90gまで濃縮することによって
生成物はつくられる。
高解像質量スペクトルのピーク(TMS誘導体)は64
1,4258゜ 調製例 8 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1ベンジルアミド混合異性体類調製例5の手順に
従って、式■5ξ−ヨードー9−デオキシ−6ξ、9α
−エポキシ−PGF1混合異性体類4.66g及びメチ
ルアミンの代わりにベンジルアミン1.08gを使用す
る。
1,4258゜ 調製例 8 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1ベンジルアミド混合異性体類調製例5の手順に
従って、式■5ξ−ヨードー9−デオキシ−6ξ、9α
−エポキシ−PGF1混合異性体類4.66g及びメチ
ルアミンの代わりにベンジルアミン1.08gを使用す
る。
粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、ア
セトン(50〜70%)−塩化メチレンで溶離すると、
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1ベンジルアミド混合異性体類4.1gを生ずる
。
セトン(50〜70%)−塩化メチレンで溶離すると、
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1ベンジルアミド混合異性体類4.1gを生ずる
。
NMRのピークは7.3.6.6 。5.3〜5.7及
び3.5〜4.6δ。
び3.5〜4.6δ。
調製例 9
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1アニリド混合異性体類 調製例5の手順に従って、式■5ξ−ヨード=9−デオ
キシ−6ξ、9α−エポキシ−PGF1混合異性体類4
.66g及びアニリン0.94gを使用する。
PGF1アニリド混合異性体類 調製例5の手順に従って、式■5ξ−ヨード=9−デオ
キシ−6ξ、9α−エポキシ−PGF1混合異性体類4
.66g及びアニリン0.94gを使用する。
粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、ア
セトン(10〜50%)−塩化メチレンで溶離すると、
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1アニリド混合異性体類4.0gを生ずる。
セトン(10〜50%)−塩化メチレンで溶離すると、
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−
PGF1アニリド混合異性体類4.0gを生ずる。
NMRピークは84゜6.9〜7°7,5.3〜5.7
及び3.4〜4.7δ。
及び3.4〜4.7δ。
実施例 1
6−ケト−PGE1メチルエステル(式I:Dは−C0
0CH3及びXはトランス−CH=CH−)。
0CH3及びXはトランス−CH=CH−)。
A0図Aを参照。
塩化メチレン25m1中における式■6−ケドーPGF
1αメチルエステル(0,50g)の溶液をジヒドロピ
ラン3ml、及ヒ塩化メチレン中のピリジン塩酸塩飽和
溶液3mlで処理し、約25℃で約5時間放置するか、
又は出発材料が消えてビス(テトラヒドロピラニル)エ
ーテルが生成されたことをTLCが示すまで放置する。
1αメチルエステル(0,50g)の溶液をジヒドロピ
ラン3ml、及ヒ塩化メチレン中のピリジン塩酸塩飽和
溶液3mlで処理し、約25℃で約5時間放置するか、
又は出発材料が消えてビス(テトラヒドロピラニル)エ
ーテルが生成されたことをTLCが示すまで放置する。
Rfo、22(アセトン−塩化メチレン(1:9)中の
シリカゲル上のTLC)又はRfo、47(アセトン−
塩化メチレン(1:3)中のシリカゲル上のTLC)。
シリカゲル上のTLC)又はRfo、47(アセトン−
塩化メチレン(1:3)中のシリカゲル上のTLC)。
反応混合物を濃縮し、重炭酸す) IJウム水溶液及び
塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、アセトン
(10〜25係)−塩化メチレンで溶離すると、式■ビ
ス(テトラヒドロピラニル)エーテルメチルエステルを
生ずる。
(10〜25係)−塩化メチレンで溶離すると、式■ビ
ス(テトラヒドロピラニル)エーテルメチルエステルを
生ずる。
赤外線ピークは3500 。1745.1730,12
00,1160,1130゜1110.1075,10
35,1020,980゜915.870,815、及
び735crrL−1°質量スペクトル線(TMS)は
552,52.2゜366.348,331,330,
304、及び85゜NMRスペクトルピークは5.5.
4.67.3.65゜3.2〜3.7及び0.9δ。
00,1160,1130゜1110.1075,10
35,1020,980゜915.870,815、及
び735crrL−1°質量スペクトル線(TMS)は
552,52.2゜366.348,331,330,
304、及び85゜NMRスペクトルピークは5.5.
4.67.3.65゜3.2〜3.7及び0.9δ。
B1式■に対応する6−ケドーPGF1a ビス(テト
ラヒドロピラニル)エーテルメチルエステルを含有する
A部からの反応生成物を化合物Vへ酸化する。
ラヒドロピラニル)エーテルメチルエステルを含有する
A部からの反応生成物を化合物Vへ酸化する。
アセトン20TLl中における幾組かの寄せ集めたもの
0.9:lをジョーンズ試薬2.0mlにより一10℃
で処理する。
0.9:lをジョーンズ試薬2.0mlにより一10℃
で処理する。
1.5時間かきまぜてから、反応混合物をインプロパツ
ールで停止させ、ジエチルエーテルで抽出する。
ールで停止させ、ジエチルエーテルで抽出する。
抽出液を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物ヲシリカゲルクロマトグラフイにかけ、酢酸エチ
ル(20〜50%)−スケリソルブBで溶離すると、式
v6−ケドーPGE1ビス(テトラヒドロピラニル)エ
ーテルメチルエステル0.52gを生ずる。
ル(20〜50%)−スケリソルブBで溶離すると、式
v6−ケドーPGE1ビス(テトラヒドロピラニル)エ
ーテルメチルエステル0.52gを生ずる。
Rfo、52(酢酸エチルースケリソルブB(1:1)
中のシリカゲル上のTLC)。
中のシリカゲル上のTLC)。
赤外線ピークは1475及び1725cm−1(300
0〜3500におけるOHがない)。
0〜3500におけるOHがない)。
C,B部の生成物を酢酸3ml及び水1.5ml中で4
0℃で3時間加水分解する。
0℃で3時間加水分解する。
次いで塩水と混合しクロロホルムで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥し濃縮する。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチ
ル(25〜100%)−スケリソルブBで溶離すると、
表題化合物0.15gを生ずる。
ル(25〜100%)−スケリソルブBで溶離すると、
表題化合物0.15gを生ずる。
赤外線ピークは3380.1750,1710,125
0,1200゜1180.1105,1070、及び9
75CrrL−1゜質量スペクトル線(TMS)は52
6.3123゜511.508,495,455,43
6,382゜313.2004及び199°ジエチルエ
ーテル−ヘキサンから針高として再結晶された分析試料
は融点39〜40°CoRfO,33(酢酸エチル中シ
リカゲル上のTLC)。
0,1200゜1180.1105,1070、及び9
75CrrL−1゜質量スペクトル線(TMS)は52
6.3123゜511.508,495,455,43
6,382゜313.2004及び199°ジエチルエ
ーテル−ヘキサンから針高として再結晶された分析試料
は融点39〜40°CoRfO,33(酢酸エチル中シ
リカゲル上のTLC)。
実施例 2
6−ケドーPGE1(式I:Dは−(CH2)3−。
ペンチル、R1は−COOH1及びXはトランス−(C
H=CH−) A0図Bを参照。
H=CH−) A0図Bを参照。
初めに式■の9−デオキシ−6゜9−エポキシ−5−ヨ
ード−PGF1aメチルエステルのビス(テトラヒドロ
ピラニル)エーテルをつくるる。
ード−PGF1aメチルエステルのビス(テトラヒドロ
ピラニル)エーテルをつくるる。
ジヒドロピラン4rnl及び塩化メチレン中のピリジン
塩酸塩飽和溶液1mlと一緒に、塩化メチレン20rn
l中における調製例1の式■生成物2.0gを約25℃
で16時間放置する。
塩酸塩飽和溶液1mlと一緒に、塩化メチレン20rn
l中における調製例1の式■生成物2.0gを約25℃
で16時間放置する。
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗い、乾燥
して無色の油まで濃縮する。
して無色の油まで濃縮する。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、アセトン
(10%)−二塩化メチレンで溶離すると、約3.0g
を生ずる。
(10%)−二塩化メチレンで溶離すると、約3.0g
を生ずる。
Rfo、73(酢酸エチル中シリカゲル上のTLC)。
赤外線ピークは1765.1215,1140,108
5,1045゜1036.985.875.820、及
び740cm−1゜(3000〜3500におけるOH
がない)。
5,1045゜1036.985.875.820、及
び740cm−1゜(3000〜3500におけるOH
がない)。
B0式■6−ケトPGF型化合物を次のように数段階で
つくる。
つくる。
上のA部の生成物(約3.0.!li’)をベンゼン1
00m1及び1,5−ジアザビシフ0 (4,,3,0
)ノネン−5(DB’N)4TrLlと混合し40℃で
4時間、次いで約25℃で64時間保持する。
00m1及び1,5−ジアザビシフ0 (4,,3,0
)ノネン−5(DB’N)4TrLlと混合し40℃で
4時間、次いで約25℃で64時間保持する。
混合物を氷水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、エノ
ールエーテルの9−デオキシ−6,9−エポキシ−△’
−PGF1aビス(テトラヒドロピラニル)エーテルメ
チルエステル2.5gまで濃縮する。
ールエーテルの9−デオキシ−6,9−エポキシ−△’
−PGF1aビス(テトラヒドロピラニル)エーテルメ
チルエステル2.5gまで濃縮する。
NMRピークは5.55,4.5〜5.1.3.2〜4
.5及び0.9δ。
.5及び0.9δ。
赤外線ピークは1740,1695,1200,116
5゜1130.1075,1035,1020,975
゜及び870cIfL ’。
5゜1130.1075,1035,1020,975
゜及び870cIfL ’。
エノールエーテル(2,25,9)をジエチルエーテル
27中に溶解し、硫酸水素カリウム希水溶液101rL
lと混合し、約25℃でかきまぜる。
27中に溶解し、硫酸水素カリウム希水溶液101rL
lと混合し、約25℃でかきまぜる。
極性のより大きい材料が徐々に形成されるから、反応を
TLC(アセトン(IOU−塩化メチレンによるシリカ
ゲル板)により監視する。
TLC(アセトン(IOU−塩化メチレンによるシリカ
ゲル板)により監視する。
数時間後、テトラヒドロフラン50dを加え、かきまぜ
を続ける。
を続ける。
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を塩水で洗い、乾燥して油まで濃縮する。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、アセトン
(10〜25係)一塩化メチレンで溶離すると、式■6
−ケ)−PGF1Ctビス(テトラヒドロピラニル)エ
ーテルメチルエステル1.91gを生ずる。
(10〜25係)一塩化メチレンで溶離すると、式■6
−ケ)−PGF1Ctビス(テトラヒドロピラニル)エ
ーテルメチルエステル1.91gを生ずる。
RfO,22(アセトン(10%)一塩化メチレン中の
シリカゲル上のTLC)。
シリカゲル上のTLC)。
これは実施例1の対応する式■中間体と同じ赤外線スペ
クトルをもっている。
クトルをもっている。
C,B部生成物の酸型は、この生成物をけん化すること
によってつくられる。
によってつくられる。
メタノール25m1及び3N水酸化ナトリウム7d中に
おけるB部のメチルエステル0.75gを約25°Cで
3時間かきまぜる。
おけるB部のメチルエステル0.75gを約25°Cで
3時間かきまぜる。
混合物を冷却し、塩化ナトリウムで飽和し、硫酸水素カ
リウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。
リウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を塩水で洗い、乾燥して油0.68gまで濃縮す
る。
る。
Rfo、61(A−■溶媒中のシリカゲル上のTLC)
。
。
D0式v6−ケトPGE型化合物は次のように得られる
。
。
アセトン50m1中のC部の生成物0.68.9を一1
5℃に冷却し、かきまぜながら徐々に加えられるジョー
ンズ試薬2mlで処理する。
5℃に冷却し、かきまぜながら徐々に加えられるジョー
ンズ試薬2mlで処理する。
かきまぜをほぼ同じ温度で1時間、次に=5℃で0.5
時間続ける。
時間続ける。
反応をインプロパツールで停止させ、混合物を約半量ま
で濃縮する。
で濃縮する。
塩水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出する。
抽出液を塩水で洗い、乾燥して黄色の油0.61gまテ
濃縮する。
濃縮する。
Rfo、64(A−■中のシリカゲル上のTLC)。
シリカゲルクロマトグラフィ後、フラクション0.31
gが得うれる。
gが得うれる。
E、最後に式I表題化合物は封鎖基のガロ水分解によっ
て得られる。
て得られる。
D部の生成物0.31gを酢酸7mlと水3mlとによ
り40℃で1時間、更に約25℃で16時間処理する。
り40℃で1時間、更に約25℃で16時間処理する。
塩水を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥して油0.25gまで濃縮する。
この生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル(25〜100%)−ヘキサンで溶離すると、表
題化合物0.0659を生ずる。
エチル(25〜100%)−ヘキサンで溶離すると、表
題化合物0.0659を生ずる。
NMRピークは5.72,5.57,3.8〜4.3,
2.1〜2.8、及び0.9δ。
2.1〜2.8、及び0.9δ。
赤外線吸収ピークは3420゜3000.2800,1
755,1740,17101315.1255,11
90,1160,11101065、及び9700分析
試料はジエチルエーテル−ヘキサンからの再結晶によっ
て針高として得られる。
755,1740,17101315.1255,11
90,1160,11101065、及び9700分析
試料はジエチルエーテル−ヘキサンからの再結晶によっ
て針高として得られる。
融点67〜69℃。実施例2の手順に従うが、B部の式
■6−ケトPGF型化合物の調製の代わりに炭酸銀及び
過塩素酸を使用する調製を使用して、同じ最終生成物が
得られる。
■6−ケトPGF型化合物の調製の代わりに炭酸銀及び
過塩素酸を使用する調製を使用して、同じ最終生成物が
得られる。
こうしてB部の代わりにA部の生成物2.5gをテトラ
ヒドロフラン80m1、炭酸銀1g及び70%過塩素酸
7滴と混合する。
ヒドロフラン80m1、炭酸銀1g及び70%過塩素酸
7滴と混合する。
混合物を約25℃で22時間激しくかきまぜる。
追加の過塩素酸3滴を加え、かきまぜを4時間続ける。
混合物をろ過し、ろ液を塩水と炭酸ナトリウムで処理し
、酢酸エチルで抽出する。
、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を塩水で洗い、乾燥して油2.6gまで濃縮する
。
。
アセトン(10〜40%)一塩化メチレンで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィは、式■6−ケドーPGF1
aビス(テトラヒドロピラニル)エーテルメチルエステ
ルの油0.52Iを生ずる。
リカゲルクロマトグラフィは、式■6−ケドーPGF1
aビス(テトラヒドロピラニル)エーテルメチルエステ
ルの油0.52Iを生ずる。
RfO,35(酢酸エチル−シクロヘキサン(1:1)
中でのシリカゲ゛ル上のTLC)。
中でのシリカゲ゛ル上のTLC)。
次に6−ケドーPGE、生成物は上のC,D及びE部に
従って得られる。
従って得られる。
調製例 10
6−ケト13.14−ジデヒドロ−PGFlall、1
5−ビス(テトラヒドロピラニル)エーテル〔式XW:
Dは−(CH2)3−2Qsは(THPはテトラヒドロ
フラン ル)、R23は−COOH,R4はn−ペンチル、及び
Xは−CEC−) 及び5ξ−ブロモ−9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ
−14−7七七−15−ケト−PGFl(tメチルエス
テル A0図Cを参照。
5−ビス(テトラヒドロピラニル)エーテル〔式XW:
Dは−(CH2)3−2Qsは(THPはテトラヒドロ
フラン ル)、R23は−COOH,R4はn−ペンチル、及び
Xは−CEC−) 及び5ξ−ブロモ−9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ
−14−7七七−15−ケト−PGFl(tメチルエス
テル A0図Cを参照。
5ξ、6ξ、14−トリブロモ−15−ケトーPGF1
aメチルエステル■を初めにつくる。
aメチルエステル■を初めにつくる。
ピリジン約25m1中の15−オキソ−PGF2aメチ
ルエステル(合衆国特許第3.728.382号、33
8g)の溶液をピリジン35m1中のピリジニウムハイ
ドロブロマイドパーブロマイド7.08,9の滴液で2
.25時間にわたって満願処理する。
ルエステル(合衆国特許第3.728.382号、33
8g)の溶液をピリジン35m1中のピリジニウムハイ
ドロブロマイドパーブロマイド7.08,9の滴液で2
.25時間にわたって満願処理する。
次に混合物を27時間かきまぜ、エーテルで希釈し、ろ
過する。
過する。
ろ液を水、冷い臭化水素酸(5%)、重炭酸ナトリウム
水溶液(5%)で洗い、乾燥して濃縮すると、生成物3
.72gを生ずる。
水溶液(5%)で洗い、乾燥して濃縮すると、生成物3
.72gを生ずる。
同様にして追カロの1.06,9をつくり一緒にする。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン
−酢酸エチル(65:35)で溶離すると、■2.83
gを生ずる。
−酢酸エチル(65:35)で溶離すると、■2.83
gを生ずる。
NMRのピークは0.90.1.1〜2.58.2.5
8〜3.4.3.4〜3.88.3.67 。
8〜3.4.3.4〜3.88.3.67 。
3.88〜4.61.6.96及び7.03δ。
赤外線ピクは3400.1730.1685.1610
。
。
1245.1200,1170,1085、及び105
0crIL−1°質量スペクトルピーク(TMS)は7
46.0562,636,634,632,630゜5
55.553、及び551゜ また反応生成物のクロマトグラフィから別のフラクショ
ンとして5ξ−ブロモ−9−デオキシ−6ξ、9−エポ
キシ−14−ブロモ−15−ケトーPGF1aメチルエ
ステル0.93が得られる。
0crIL−1°質量スペクトルピーク(TMS)は7
46.0562,636,634,632,630゜5
55.553、及び551゜ また反応生成物のクロマトグラフィから別のフラクショ
ンとして5ξ−ブロモ−9−デオキシ−6ξ、9−エポ
キシ−14−ブロモ−15−ケトーPGF1aメチルエ
ステル0.93が得られる。
NMRピークは0.90,1.10〜3.03゜3.0
3〜3.46.3.65.3.78〜5.0.6.91
及び7.00δ。
3〜3.46.3.65.3.78〜5.0.6.91
及び7.00δ。
赤外線ピークは3480,2880゜2810.173
5,1690,1615,1245゜1200.117
5,1150、及び1080m’及び質量スペクトルピ
ーク(TMS)は 594.009,515、及び478゜ B、 5ξ、6ξ、14− t−リブロモーPGF1
0tメチルエステル(■■)。
5,1690,1615,1245゜1200.117
5,1150、及び1080m’及び質量スペクトルピ
ーク(TMS)は 594.009,515、及び478゜ B、 5ξ、6ξ、14− t−リブロモーPGF1
0tメチルエステル(■■)。
メタノール20m1中の■2.38gの溶液を一35℃
でメタノール40m1中の水素化硼素ナトリウム1.2
8gの溶液に加える。
でメタノール40m1中の水素化硼素ナトリウム1.2
8gの溶液に加える。
温度を一25℃に1時間保持する。混合物をジエチルエ
ーテルで希釈し、酢酸で停止させる。
ーテルで希釈し、酢酸で停止させる。
溶液を5%食塩水及び5%重炭酸塩水溶液で洗い、乾燥
してC−15工ピマー類混合物(xm)まで濃縮する。
してC−15工ピマー類混合物(xm)まで濃縮する。
シリカゲルクロマトグラフィによって分離を行ない、ヘ
キサン−酢酸エチル(3:2次いで1:1)で溶離する
と、初めに15Rエピマー(XIll−15β)1,5
7gを生ずる。
キサン−酢酸エチル(3:2次いで1:1)で溶離する
と、初めに15Rエピマー(XIll−15β)1,5
7gを生ずる。
NMRピークは0.9.1.1〜3.35゜3.35〜
4.65.3.66及び5.75〜6,21δ。
4.65.3.66及び5.75〜6,21δ。
赤外線ピークは3380,1735,1725゜125
0.1200,1175,1075、及び1050cI
rL ’。
0.1200,1175,1075、及び1050cI
rL ’。
高解像質量スペクトルピーク(TMS誘導体)は749
.0362°〔α)D−11°(エタノール中)。
.0362°〔α)D−11°(エタノール中)。
次に15Sエピマー(XI−15α)0.605.9が
得られる。
得られる。
NMRピークは0.9.1.10〜3.35.3’、3
5〜4.6゜3.66、及び5.65〜6.15δ。
5〜4.6゜3.66、及び5.65〜6.15δ。
赤外線ピークは3380,1740,1650,143
5゜1250.1200,1175,1120,108
0、及び1045CrrL−1°高解像質量スペクトル
ピーク(TMS誘導体)は749.0384゜〔α〕D
−4°(エタノール中)。
5゜1250.1200,1175,1120,108
0、及び1045CrrL−1°高解像質量スペクトル
ピーク(TMS誘導体)は749.0384゜〔α〕D
−4°(エタノール中)。
0.14−ブロモ−PGF2oメチルエステル(XIV
)。
)。
メタノール20mj!中のXI[1−15α0.61の
溶液を塩化アンモニウム0.11g及び亜鉛末0.21
’で処理する。
溶液を塩化アンモニウム0.11g及び亜鉛末0.21
’で処理する。
混合物を1.5時間かきまぜ、ベンゼンで希釈してろ過
する。
する。
ろ液を0.2M酸性硫酸カリウムで洗い、乾燥して濃縮
すると、0.37gを生ずる。
すると、0.37gを生ずる。
Rfo、26(酢酸エチル中での硝酸銀で処理されたシ
リカゲル上のTLC)。
リカゲル上のTLC)。
NMRピークは0.88゜11〜2.71.2.71〜
3.55.3.66.3.80〜4.35.5.23〜
5.56及び5.84δ。
3.55.3.66.3.80〜4.35.5.23〜
5.56及び5.84δ。
赤外線ピークは3320,2900,2820,194
0 。
0 。
1650.1430.13to 、1240,1215
゜1170.1115、及び1030CrrL ’。
゜1170.1115、及び1030CrrL ’。
D、 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9−エポ
キシ−14−ブロモ−PGF、Ctメチルエステル(X
V)。
キシ−14−ブロモ−PGF、Ctメチルエステル(X
V)。
塩化メチレン30m1中のXIVl、9gの溶液を、沃
素2.85g、沃化カリウム1.88,9、酢酸ナトリ
ウム0.92g及び水61rLlの懸濁液に加える。
素2.85g、沃化カリウム1.88,9、酢酸ナトリ
ウム0.92g及び水61rLlの懸濁液に加える。
混合物を2時間かきまぜ、2Nチオ硫酸ナトリウム20
m1で処理し、5%食塩水溶液で洗い、乾燥して濃縮す
るとXV2.91を生ずる。
m1で処理し、5%食塩水溶液で洗い、乾燥して濃縮す
るとXV2.91を生ずる。
一部をシリカゲルクロマトグラフィにかけて得られる分
析試料は、0.89゜1.1〜3.18、.3.66.
3.6〜4.8及び5.88δにNMRピークをもつ。
析試料は、0.89゜1.1〜3.18、.3.66.
3.6〜4.8及び5.88δにNMRピークをもつ。
質量スペクトルピーク(TMS)は701.1183,
645,637゜589.547,529,510、及
び173o赤外線スペクトルのピークは3380.17
40゜1655.1230.1170,1080、及び
1050CrrL、1゜ E、 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9−エポ
キシ−14−ブロモ−PGFl、11.15−ビス(テ
トラヒドロピラニル)エーテルメチルエステル(XVI
)。
645,637゜589.547,529,510、及
び173o赤外線スペクトルのピークは3380.17
40゜1655.1230.1170,1080、及び
1050CrrL、1゜ E、 5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9−エポ
キシ−14−ブロモ−PGFl、11.15−ビス(テ
トラヒドロピラニル)エーテルメチルエステル(XVI
)。
塩化メチレン10m1中のXVl、0gの溶液をジヒド
ロピラン3rd及び塩化メチレン中のピリジン塩酸塩の
飽和溶液3威で処理する。
ロピラン3rd及び塩化メチレン中のピリジン塩酸塩の
飽和溶液3威で処理する。
20時間後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、5%
炭酸すl−IJウム水溶液と5%食塩溶液で洗い、乾燥
して濃縮する。
炭酸すl−IJウム水溶液と5%食塩溶液で洗い、乾燥
して濃縮する。
残留物は1.129oNMRピークは0.9.1.05
〜2.20.2.2〜3.2.3.2〜4.35.3.
66 。
〜2.20.2.2〜3.2.3.2〜4.35.3.
66 。
4.35〜4.15、及び5.7〜6.1δ0赤外線ピ
ークは2900.2820.1760,1440 。
ークは2900.2820.1760,1440 。
1350.1210,1125,1090,1035゜
1025.970及び910CrIL ’。
1025.970及び910CrIL ’。
F、 6−ケドー13.14−ジデヒドロ−PGFl
ctll、15−ビス(テトラヒドロピラニル)エーテ
ル(XVII)。
ctll、15−ビス(テトラヒドロピラニル)エーテ
ル(XVII)。
ジメチルスルホキシド15rrLl及びメタノール1.
5yd中のXVll、1.9の溶液をカリウム第三ブト
キシド0.504gで20時間処理する。
5yd中のXVll、1.9の溶液をカリウム第三ブト
キシド0.504gで20時間処理する。
混合物を水607rLlで希釈し、冷却し、5%燐酸で
酸性にし、ジエチルエーテルで抽出する。
酸性にし、ジエチルエーテルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥し油0.81gまで濃縮する
。
。
これをシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン−
酢酸エチル(7,5:2.5)で溶離すると、表題化合
物0.313gを生ずる。
酢酸エチル(7,5:2.5)で溶離すると、表題化合
物0.313gを生ずる。
NMRピークは0.9.1.1〜3.0.3.05〜5
.1、及び6.5〜7.5δ。
.1、及び6.5〜7.5δ。
赤外線ピークは3300 。399.2810,250
0〜2700,2225゜1740.1710,143
0〜1460,1190゜1130.1120,107
5,1035,1015゜975及び905CrrL−
1゜ 実施例 3 6−ケドー13.14−ジデヒドロ−PGE1は−CO
OH,及びXは−C三C−) 図Aを参照。
0〜2700,2225゜1740.1710,143
0〜1460,1190゜1130.1120,107
5,1035,1015゜975及び905CrrL−
1゜ 実施例 3 6−ケドー13.14−ジデヒドロ−PGE1は−CO
OH,及びXは−C三C−) 図Aを参照。
アセトン12−中の6−ケドー13.14−ジデヒドロ
−PGF、a 11.15−ビス(テトラヒドロピラニ
ル)エーテル(調製例10.1.1g)の溶液を一10
°Cで、15分間隔で11111ずつ3回滴加される2
、67Mジョーンズ試薬で処理する。
−PGF、a 11.15−ビス(テトラヒドロピラニ
ル)エーテル(調製例10.1.1g)の溶液を一10
°Cで、15分間隔で11111ずつ3回滴加される2
、67Mジョーンズ試薬で処理する。
混合物をイソプロパツール満願によって停止させ、ジエ
チルエーテルで希釈し、5係塩化ナトリウム水溶液との
間で分配し、乾燥して濃縮する。
チルエーテルで希釈し、5係塩化ナトリウム水溶液との
間で分配し、乾燥して濃縮する。
残留物は表題化合物のビス(テトラヒドロピラニル)エ
ーテル0.26.9からなる。
ーテル0.26.9からなる。
RfO,29(A−IX−ヘキサン(1:)中のシリカ
ゲル上のTLC)。
ゲル上のTLC)。
上の生成物を酢酸15TrL11水7.5ml及びテト
ラヒドロフランLOrnlの混合物中で約40℃テ4.
5時間加水分解し、次に水30mff1で希釈し、黄色
の油0.14.!9まで凍結乾燥する。
ラヒドロフランLOrnlの混合物中で約40℃テ4.
5時間加水分解し、次に水30mff1で希釈し、黄色
の油0.14.!9まで凍結乾燥する。
油をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン−酢
酸エチル(3:2)で溶離すると、表題化合物0.04
89を生ずる。
酸エチル(3:2)で溶離すると、表題化合物0.04
89を生ずる。
NMRピークは0.90.1.1〜2.05゜2.05
〜3.33.4.03〜4.70、及び5.5〜6.3
δ。
〜3.33.4.03〜4.70、及び5.5〜6.3
δ。
質量スペクトルのピーク(TMS)は582.3210
゜567.511,492,477.436,421゜
410.402,387,291.1768,173、
及び111゜赤外線ピークは3350,2870.25
00〜2600.2810,2240,1740,17
10゜1450.1400,1155、及び1080c
IrL−1゜調製例 11 6−ケドー13.14−ジデヒドロ−PGF1ctR1
9は−COOH,及びXは−CヨC−)ジメチルスルホ
キシド30m1中の5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ
、9−エポキシ−14−ブロモ−PGF1aメチルエス
テル(調製例10D11.67.9)の溶液をメタノー
ル3属中のカリウム第三ブトキシド163gで約25℃
で23時間処理し、次に水6mlでメタノール50Tf
Ll中の水素化硼素ナトリウム0.46.9の溶液に加
える。
゜567.511,492,477.436,421゜
410.402,387,291.1768,173、
及び111゜赤外線ピークは3350,2870.25
00〜2600.2810,2240,1740,17
10゜1450.1400,1155、及び1080c
IrL−1゜調製例 11 6−ケドー13.14−ジデヒドロ−PGF1ctR1
9は−COOH,及びXは−CヨC−)ジメチルスルホ
キシド30m1中の5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ
、9−エポキシ−14−ブロモ−PGF1aメチルエス
テル(調製例10D11.67.9)の溶液をメタノー
ル3属中のカリウム第三ブトキシド163gで約25℃
で23時間処理し、次に水6mlでメタノール50Tf
Ll中の水素化硼素ナトリウム0.46.9の溶液に加
える。
反応を約−30℃で1.5時間続ける。
混合物をジエチルエーテル250m1中の酢酸5mlで
注意深く酸性にする。
注意深く酸性にする。
溶液を0.2M硫酸水素カリウム、5係塩化ナトリウム
、及び5%重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥して濃縮する
と、混合C−15エピマー類を生ずる。
、及び5%重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥して濃縮する
と、混合C−15エピマー類を生ずる。
生成物を別の実験からの0.39gと一緒にし、シリカ
ゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン−酢酸エチル(
7:3)で溶離する。
ゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン−酢酸エチル(
7:3)で溶離する。
15R及び158生成物を含有する各々のフラクション
は15R0,34g及び158中間体0.34gを生ず
る。
は15R0,34g及び158中間体0.34gを生ず
る。
15R化合物はNMRピーク0.90.1.1〜2,7
5.2.75〜3.30.3.66.3.78〜4.8
゜5.80及び5.90δ。
5.2.75〜3.30.3.66.3.78〜4.8
゜5.80及び5.90δ。
赤外線ピークは3350゜1740.1650,143
0,1365,1240゜1190.1070、及び1
050crfL−1° 15S化合物は、NMRピーク
Q、89.1.1〜3.2.3.2〜4.8.3.66
.5.78、及び5.83δ。
0,1365,1240゜1190.1070、及び1
050crfL−1° 15S化合物は、NMRピーク
Q、89.1.1〜3.2.3.2〜4.8.3.66
.5.78、及び5.83δ。
赤外線吸収ピークは3350,1740,1650,1
430゜1365.1240,1190,1070、及
び1050cIrL ’ B、ジメチルスルホキシド5wLl及びメタノール希釈
し、更に3時間反応させる。
430゜1365.1240,1190,1070、及
び1050cIrL ’ B、ジメチルスルホキシド5wLl及びメタノール希釈
し、更に3時間反応させる。
混合物をエーテルで希釈し、冷たい3.5係の燐酸の間
で分配する。
で分配する。
有機相を5チ塩化すl−IJウム溶液で洗い、乾燥して
濃縮する。
濃縮する。
残留物0.87gをシリカゲルクロマトグラフィにかけ
、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶離すると、式■
表題化合物0.59 gを生ずる。
、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶離すると、式■
表題化合物0.59 gを生ずる。
NMRピークは0.90,1.1〜3.5.3.7〜5
.2、及び5.28〜6.51δ。
.2、及び5.28〜6.51δ。
質量スペクトルピーク(TMS誘導体)は
670.3836°赤外線吸収ピークは3360゜26
70.2230,1710,1320,1245゜12
05.1145,1115,1090,1055、及び
995CIrL ’。
70.2230,1710,1320,1245゜12
05.1145,1115,1090,1055、及び
995CIrL ’。
実施例 4
6−ケドー13.14−ジデヒドロ−(15−R)−P
GE1(式I) A0図Cを参照。
GE1(式I) A0図Cを参照。
初めに式XIV14−ブロモ−(15R)−PGF2a
メチルエステルをつくる。
メチルエステルをつくる。
上の調製例10−Cの手順に従って、式)(71(−1
5δ化合物の(15R)−5ξ、6ξ14−トリブロモ
−PGF、、メチルエステル1.52gをメタノール中
の亜鉛末及び塩化アンモニウムで処理すると、式XIV
15R化合物1.1:lを生ずる。
5δ化合物の(15R)−5ξ、6ξ14−トリブロモ
−PGF、、メチルエステル1.52gをメタノール中
の亜鉛末及び塩化アンモニウムで処理すると、式XIV
15R化合物1.1:lを生ずる。
Rfo、40(酢酸エチル中での硝酸銀で処理されたシ
リカゲル上のTLC)。
リカゲル上のTLC)。
NMR及び赤外線スペクトルは調製例1O−C(7)1
5Sエピマーのものと極めてよく似ている1B、 5
ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ−14
−ブロモ−(15R)−PGF1c1メチルエステル(
XV)。
5Sエピマーのものと極めてよく似ている1B、 5
ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ−14
−ブロモ−(15R)−PGF1c1メチルエステル(
XV)。
調製例10−Dの手順に従って、式XIV14−ブロモ
−(15R)−PGF2ctメチルエステル0.98.
!li+は式XVヨード化合物へ沃素化される。
−(15R)−PGF2ctメチルエステル0.98.
!li+は式XVヨード化合物へ沃素化される。
生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル(30%)−ヘキサンで溶離すると、望んでいる
化合物o、ssgを生ずる。
エチル(30%)−ヘキサンで溶離すると、望んでいる
化合物o、ssgを生ずる。
NMR及び赤外線スペクトルは、調製例1O−D15S
エピマーのものと極めてよく似ている。
エピマーのものと極めてよく似ている。
C,5ξ−ヨード−9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ
−14−ブロモ−(15R)−PGFlall、15−
ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエーテル)メチル
エステル(X■)。
−14−ブロモ−(15R)−PGFlall、15−
ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエーテル)メチル
エステル(X■)。
調製例10−Eの手順に従い、式XV 5ξ−ヨード−
9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ−14−ブロモ−(
15R)−PGF1Ctメチルエステル2.16gをジ
ヒドロピランと反応させると、式XVI ビス(TH
Pエーテル)824gを生ずる。
9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ−14−ブロモ−(
15R)−PGF1Ctメチルエステル2.16gをジ
ヒドロピランと反応させると、式XVI ビス(TH
Pエーテル)824gを生ずる。
Rfo、57と0.62(酢酸エチル−シクロヘキサン
(1:2)中のシリカゲル上のTLC)。
(1:2)中のシリカゲル上のTLC)。
NMR及び赤外線スペクトルは調製例10−Eの15S
エピマーのものと極めてよく似てイ6゜D、 6−ケ
ドー13.14−ジデヒドロ(15R)−PGFlal
l 、15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルエ
ーテル)(X■)。
エピマーのものと極めてよく似てイ6゜D、 6−ケ
ドー13.14−ジデヒドロ(15R)−PGFlal
l 、15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルエ
ーテル)(X■)。
調製例10−Fの手順に従い、式XVI 5ξ−ヨード
−9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ−14−ブロモ−
(15R)−PGFlall 、15−ビス(テトラヒ
ドロピラン−2−イルエーテル)メチルエステル3.2
7.9をジメチルスルホキシド−メタノール中のカリウ
ム第三ブトキシドと反応させ、極性のより小さく/al
l生物をシリカゲルクロマトグラフィで除去すると、生
成物0.74gを生ずる。
−9−デオキシ−6ξ、9−エポキシ−14−ブロモ−
(15R)−PGFlall 、15−ビス(テトラヒ
ドロピラン−2−イルエーテル)メチルエステル3.2
7.9をジメチルスルホキシド−メタノール中のカリウ
ム第三ブトキシドと反応させ、極性のより小さく/al
l生物をシリカゲルクロマトグラフィで除去すると、生
成物0.74gを生ずる。
Rfo、51(酢酸エチル−酢酸−シクロヘキサン−水
(9:2:5:10)からの有機相をその半量のシクロ
ヘキサンで希釈してつくられる溶媒中でのシリカゲル上
のTLC)。
(9:2:5:10)からの有機相をその半量のシクロ
ヘキサンで希釈してつくられる溶媒中でのシリカゲル上
のTLC)。
NMR及び赤外線スペクトルは調製例1O−F(7)1
5Sエピマーのものと極めてよく似ている。
5Sエピマーのものと極めてよく似ている。
E、 6−ケドー13.14−ジデヒドロ−(15R
)−PGE111.15−ビス(テトラヒドロピラン−
2−イルエーテル)Vo図Aを参照。
)−PGE111.15−ビス(テトラヒドロピラン−
2−イルエーテル)Vo図Aを参照。
実施例3の手順に従って、式X■(又はIV)6−ケド
ー13.14−ジデヒドロ−(15R)−PGFla
11.15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエー
テル)0.46gはジョーンズ試薬により式V化合物0
.23gへ酸化させられる。
ー13.14−ジデヒドロ−(15R)−PGFla
11.15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエー
テル)0.46gはジョーンズ試薬により式V化合物0
.23gへ酸化させられる。
RfO,55(上のD項の溶媒中でのシリカゲル上のT
LC)。
LC)。
NMRピークは0.90゜1.1〜3.2,3.2〜4
.65.4.65〜5.2及び8.91δ。
.65.4.65〜5.2及び8.91δ。
赤外線吸収帯は2600〜3200゜2220.174
0,1710,1195,1120゜1070.103
5,995.980,965、及び910ffi−1 F、 6−ケドー1314−ジデヒドロ−(15R)
−PGE、(VI )。
0,1710,1195,1120゜1070.103
5,995.980,965、及び910ffi−1 F、 6−ケドー1314−ジデヒドロ−(15R)
−PGE、(VI )。
実施例3の手順に従って、上のビス(THPエーテル)
0.23gを加水分解しクロマトグラフィにかけると、
表題化合物0.10gを生ずる。
0.23gを加水分解しクロマトグラフィにかけると、
表題化合物0.10gを生ずる。
ジエチルエーテル−塩化メチレン−ヘキサンから結晶化
させたときの融点72℃。
させたときの融点72℃。
RfO,36(酢酸エチル−酢酸−シクロヘキサン−水
(9:2:5:10)からの有機相中でのシリカゲル上
のTLC)。
(9:2:5:10)からの有機相中でのシリカゲル上
のTLC)。
NMRピークは0.90.1.1〜2.0.2.0〜3
.2,3.9〜4.7、及び6.0〜6.7δ。
.2,3.9〜4.7、及び6.0〜6.7δ。
質量スペクトルピーク(TMS誘導体)は567.29
9,564 。
9,564 。
549.511.492,477.421.402゜3
87.367.201、及び111゜ 実施例 5 2−デカルボキシ−2−ヒドロキシメチル−6Dは−(
CH2)a−、R1はCH20H2はn−ペンチル、及
び Xはトランス−CH=CH−) ■0図Eを参照。
87.367.201、及び111゜ 実施例 5 2−デカルボキシ−2−ヒドロキシメチル−6Dは−(
CH2)a−、R1はCH20H2はn−ペンチル、及
び Xはトランス−CH=CH−) ■0図Eを参照。
初めに式XXIII 4、5アセチレンPGF 型
化合物をつくる。
化合物をつくる。
テトラヒドロフラン30m1中の式xxn ビス(↑
HPエーテル)ラクトン(コリーら、J、Am、Che
m、Soc。
HPエーテル)ラクトン(コリーら、J、Am、Che
m、Soc。
92巻397頁(1970年))6.5gを4−トリメ
チルシリロキシ−1−ペンチニル−リチウム(シー・エ
ッチ・リン(C,H,L in)、J。
チルシリロキシ−1−ペンチニル−リチウム(シー・エ
ッチ・リン(C,H,L in)、J。
Org、 Chem、 41巻4045頁(1976年
乃38Ggと−70ないし一60′Cで約0.5時間反
応させる。
乃38Ggと−70ないし一60′Cで約0.5時間反
応させる。
アダクトを単離し、イソプロピルアルコール−水(4:
1)30TrLlに溶解し、10係硫酸水素ナトリウム
水溶液約0.5 rrLlで処理する。
1)30TrLlに溶解し、10係硫酸水素ナトリウム
水溶液約0.5 rrLlで処理する。
混合物を約25℃で0.5時間かきまぜ、重炭酸す)
IJウム水溶液約10TrLlで処理し、イソプロピル
アルコールを除くために濃縮する。
IJウム水溶液約10TrLlで処理し、イソプロピル
アルコールを除くために濃縮する。
残留物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を水。
硫酸水素ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、
及び塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
及び塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−ヘキサン(1:5)で溶離すると、式XXII
I 2−デカルボキシ−2−ヒドロキシメチル−4,
4,5,5−テトラヒドロ−6−ケト−PGF、a 1
1.15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエーテ
ル)5.6gを生ずる。
エチル−ヘキサン(1:5)で溶離すると、式XXII
I 2−デカルボキシ−2−ヒドロキシメチル−4,
4,5,5−テトラヒドロ−6−ケト−PGF、a 1
1.15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエーテ
ル)5.6gを生ずる。
NMRピークは5.68〜5.36、4.8〜4.5、
及び4,5〜3.18δ。
及び4,5〜3.18δ。
赤外線吸収ピークは3440,2210,1675、及
び975crrL−1°質量スペクトル線(’TMS誘
導体)は649.3986,563,557,509,
479゜478.463、及び85゜ ■1次に式XXIV 2−デカルボキシ−2−ヒドロ
キシメチル−4、4、5’、 s−テトラデヒドロ−6
−ケト−PGE1をつくる。
び975crrL−1°質量スペクトル線(’TMS誘
導体)は649.3986,563,557,509,
479゜478.463、及び85゜ ■1次に式XXIV 2−デカルボキシ−2−ヒドロ
キシメチル−4、4、5’、 s−テトラデヒドロ−6
−ケト−PGE1をつくる。
上のIの生成物2.6gをアセトン50TrLl中で一
30°Cで5分間にわたりアセトン301nl中のジョ
ーンズ試薬(5,6m11 、2.67M )で満願処
理する。
30°Cで5分間にわたりアセトン301nl中のジョ
ーンズ試薬(5,6m11 、2.67M )で満願処
理する。
重亜硫酸ナトリウム水溶液によって反応を停止し、アセ
トンを除去するために混合物を濃縮する。
トンを除去するために混合物を濃縮する。
残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗い、乾
燥して濃縮する。
燥して濃縮する。
次に生ずる混合物をジアゾメタンでメチル化すると、存
在する任意のカルボン酸のメチルエステルを生ずる。
在する任意のカルボン酸のメチルエステルを生ずる。
2−デ゛カルボキシー2−ヒドロキシメチル−4,5−
テトラデヒドロ−6−ケト−PGE111.15−ビス
(テトラヒドロピラン−2−イルエーテル)及びメチル
エステル副生物を含有する上の混合物を酢酸−テトラヒ
ドロフラン−水(3:1:1)2077il中で40〜
45℃で3時間加水分解する。
テトラデヒドロ−6−ケト−PGE111.15−ビス
(テトラヒドロピラン−2−イルエーテル)及びメチル
エステル副生物を含有する上の混合物を酢酸−テトラヒ
ドロフラン−水(3:1:1)2077il中で40〜
45℃で3時間加水分解する。
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出する。
有機相を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗い、乾燥
して濃縮する。
して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ(HPLC)
にかけ、アセトン(25〜50係)−ヘキサンで溶離す
ると、極性のより大きい式XXIV 化合物0.’27
8が得られる。
にかけ、アセトン(25〜50係)−ヘキサンで溶離す
ると、極性のより大きい式XXIV 化合物0.’27
8が得られる。
NMRピークは5.70〜5.42、4.32〜3.8
0’、及び323δ。
0’、及び323δ。
赤外線吸収帯は3480.2210 。1755、16
70、及び970crrL−1°高解像質量スペクトル
ピーク(TMS誘導体)は 566.3299 ■、最後に表題化合物は王妃化合物の接触水素添加によ
って得られる。
70、及び970crrL−1°高解像質量スペクトル
ピーク(TMS誘導体)は 566.3299 ■、最後に表題化合物は王妃化合物の接触水素添加によ
って得られる。
上のHの式XXIV化合物0.35gを硫酸バリウム上
のパラジウム35■及びピリジン5TLlと一緒に、1
気圧の水素下に約25℃で0.5時間かきまぜる。
のパラジウム35■及びピリジン5TLlと一緒に、1
気圧の水素下に約25℃で0.5時間かきまぜる。
固体をろ過によって除去し、ろ液を濃縮する。
残留物を30〜50μのシリカゲル上のクロマトグラフ
ィ(HPLC)にかけ、アセトン−ヘキサン(1:1)
で溶離すると、式XX■表題化合物0.178gを生ず
る。
ィ(HPLC)にかけ、アセトン−ヘキサン(1:1)
で溶離すると、式XX■表題化合物0.178gを生ず
る。
NMRのピークは5.72〜5.42、4.34〜3.
78、及び3.60δ。
78、及び3.60δ。
赤外線吸収帯は3360,1745,1710゜159
0.1160,1070,1015、及び970m”。
0.1160,1070,1015、及び970m”。
質量スペクトル線(TMS誘導体)は570.356’
3□、555,552,499゜480.465.42
6.’409,383.3’75゜355、及び313
゜ 実施例 6 6.15−ジケト−PGE1(式I) 1、図Fを参照。
3□、555,552,499゜480.465.42
6.’409,383.3’75゜355、及び313
゜ 実施例 6 6.15−ジケト−PGE1(式I) 1、図Fを参照。
6−ケド〜PGF1.メチルエステルの式XXXII、
15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエーテル)
を初めにつくる。
15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエーテル)
を初めにつくる。
塩化メチレン1orIll中の6−ケトPGF1aメチ
ルエステル〔ジョンソン(Johnson) 等、J、
Am、 Chem、 Soc、99巻4182頁(1
977年)〕0.3gの溶液をジヒドロピラン2ml及
び塩化メチレン中のピリジン塩酸塩飽和溶液1mlで処
理し、約25℃で数日間放置する。
ルエステル〔ジョンソン(Johnson) 等、J、
Am、 Chem、 Soc、99巻4182頁(1
977年)〕0.3gの溶液をジヒドロピラン2ml及
び塩化メチレン中のピリジン塩酸塩飽和溶液1mlで処
理し、約25℃で数日間放置する。
混合物を重炭酸すl−IJウム水溶液で洗い、乾燥して
濃縮する。
濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、アセ
トン(0〜20%)−塩化メチレンで溶離すると、ビス
(THPエーテル)0.2:lを生ずる。
トン(0〜20%)−塩化メチレンで溶離すると、ビス
(THPエーテル)0.2:lを生ずる。
Rfo、20(アセトン(10%)−塩化メチレン中で
のシリカゲル上のTLC)。
のシリカゲル上のTLC)。
■0次に式xxxnの酸をつくる。
同様な材料の別の組と一緒にした上の生成物(計1.3
0g)をメタノール40m1及び3N水酸化ナトリウム
10rrLlと共に約25℃で3時間かきまぜる。
0g)をメタノール40m1及び3N水酸化ナトリウム
10rrLlと共に約25℃で3時間かきまぜる。
混合物を水浴中で冷却し、塩化すl−IJウムで飽和し
、硫酸水素カリウムで酸性にしてをら、直ちに酢酸エチ
ルで抽出する。
、硫酸水素カリウムで酸性にしてをら、直ちに酢酸エチ
ルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
この酸はRfo、52(A−■系中シリカゲル上のTL
C)。
C)。
■0次に式XXXIV 15−オキソ化合物をつくる。
上の生成物を直ちにアセトシフ5mlに溶解し、−15
℃に冷却し、ジョーンズ試薬3’mlを30分以内に徐
々に加えて処理子る。
℃に冷却し、ジョーンズ試薬3’mlを30分以内に徐
々に加えて処理子る。
かきまぜを1時間続けて温度が一3℃まで上昇するよう
にし、次に再び一10℃で追加のジョーンズ試薬0,5
mlを加え、かきまぜを45分間続ける。
にし、次に再び一10℃で追加のジョーンズ試薬0,5
mlを加え、かきまぜを45分間続ける。
イソプロピルアルコールによって反応を停止させ、乾燥
して油1.5gまで濃縮する。
して油1.5gまで濃縮する。
Rfo、7(A−■系中でのシリカゲル上のTLC)。
■、最後に表題化合物は加水分解によって得られる。
上の式XXXIV 6.15−ジケト−PGE1アミド
、15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエーテル
)を酢酸12m1及び水5mlで40℃で3時間処理す
る。
、15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエーテル
)を酢酸12m1及び水5mlで40℃で3時間処理す
る。
次に混合物を冷却し、塩水で希釈し、クロロホルムで抽
出する。
出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル100g上のクロマトグラフィにか
け、酢酸エチル(60〜100%)−ヘキサンで溶離し
、50rrLlフラクシヨンを取り、フラクション13
〜20を一緒にすると、表題化合物0.31gを生ずる
。
け、酢酸エチル(60〜100%)−ヘキサンで溶離し
、50rrLlフラクシヨンを取り、フラクション13
〜20を一緒にすると、表題化合物0.31gを生ずる
。
Rf O,36(A−IX系中のシリカゲル上のTLC
’)。
’)。
NMRピークは7.37゜6.82.6.18.4.2
.2.1〜2.9、及び0.9δ。
.2.1〜2.9、及び0.9δ。
赤外線吸収帯は3400〜3’2’00,2660 。
1745.1715,1675,1630,1290゜
1245.1160,1095,1075,975゜8
50、及び735cfrL ’。
1245.1160,1095,1075,975゜8
50、及び735cfrL ’。
実施例 7
0−ケト−PGE1アミド(式I)
アセトン7ml中の6−ケドーPGE1(実施例2.0
.17g)の溶液を一10℃でトリエチルアミン0.2
’ml及びイソブチルクロロフォルメート0.2mlで
処理する。
.17g)の溶液を一10℃でトリエチルアミン0.2
’ml及びイソブチルクロロフォルメート0.2mlで
処理する。
10分のかきまぜ後、混合物をアセトニトリル中のアン
モニア飽和溶液4mA’で処理する。
モニア飽和溶液4mA’で処理する。
−10℃で15分後、冷却浴を除き、かきまぜを5分間
続ける。
続ける。
混合物を半量まで濃縮し、水と酢酸エチルで希釈する。
有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
油状残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、
アセトン(40〜100%)−塩化メチレンで溶離する
と表題化合物0.075gを生ずる。
アセトン(40〜100%)−塩化メチレンで溶離する
と表題化合物0.075gを生ずる。
分析試料は酢酸エチル−ジエチルエーテルからの結晶化
によって得られる。
によって得られる。
粉末、融点84〜86°C3Rf0.23(メタノール
−酢酸−クロロホルム(10:10:80)によるシリ
カゲル上のTLC)。
−酢酸−クロロホルム(10:10:80)によるシリ
カゲル上のTLC)。
赤外線吸収帯3540.342’0,3200,174
5 。
5 。
1710.1655.1620’、1295.1245
。
。
1160.1110,1075,1025、及び975
CrrL−1 実施例7の手順に従うが、出発材料を(158)−15
−メチル−6−ケドーPGE1と代えると、式I化合物
の(15S’)”−15−メチル−6−ブドーPGE1
アミドが得られる。
CrrL−1 実施例7の手順に従うが、出発材料を(158)−15
−メチル−6−ケドーPGE1と代えると、式I化合物
の(15S’)”−15−メチル−6−ブドーPGE1
アミドが得られる。
実施例 8
6−ケドーPG’E1メチルアミド(式■)■0図Gを
参照。
参照。
初めに式XXX■11,15−ビス(テトラヒドロピラ
ン−2−イルエーテル)をつくる。
ン−2−イルエーテル)をつくる。
塩化メチレン25rILl中の式■5ξ−ヨードー9−
デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−P’G’F1メチル
アミド(調製例5.1.2.9)、にジヒドロピラン2
mlとp−1ルエンスルホン酸−水和物25■を加えた
混合物を約25°Cで1時間かきまぜる。
デオキシ−6ξ、9α−エポキシ−P’G’F1メチル
アミド(調製例5.1.2.9)、にジヒドロピラン2
mlとp−1ルエンスルホン酸−水和物25■を加えた
混合物を約25°Cで1時間かきまぜる。
次に混合物を塩化メチレン7’5’mlで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗い、乾燥して濃縮
する。
重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗い、乾燥して濃縮
する。
残留物の油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、
アセトン(5〜10%)−塩化メチレンで溶離すると、
5−ヨード化合物のビス(THPエーテル)混合異性体
類の油1.6gを生ずる。
アセトン(5〜10%)−塩化メチレンで溶離すると、
5−ヨード化合物のビス(THPエーテル)混合異性体
類の油1.6gを生ずる。
RfOlloと0.03(アセトン(10%)−塩化メ
チレン中のシリカゲル上のTLC)。
チレン中のシリカゲル上のTLC)。
■0次に式XXX■6−ケドーPGF1aメチルアミド
11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエー
テル)がつくられる。
11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエー
テル)がつくられる。
テトラヒドロフラン60yd中の上の式XXX■化合物
の溶液をかきまぜながら炭酸銀0.75g及び過塩素酸
約0.3mlにより約25°Cで20時間処理する。
の溶液をかきまぜながら炭酸銀0.75g及び過塩素酸
約0.3mlにより約25°Cで20時間処理する。
混合物をろ過し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗い、乾
燥して油1.4gまで濃縮する。
燥して油1.4gまで濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、アセ
トン(10〜60%)一塩化メチレンで溶離すると、式
XXX■化合物0.48gを生ずる。
トン(10〜60%)一塩化メチレンで溶離すると、式
XXX■化合物0.48gを生ずる。
Rfo、26(アセトン−塩化メチレン(1:1)中で
のシリカゲル上のTLC)。
のシリカゲル上のTLC)。
■1次に式XXXIX 6−ケ)−PGE1メチルアミ
ド11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエ
ーテル)をつくる。
ド11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエ
ーテル)をつくる。
アセトン15TILl中における上の式XXX■化合物
0.489の溶液を、−15〜−20°Cでジョーンズ
試薬1dで満願処理し、45分かきまぜる。
0.489の溶液を、−15〜−20°Cでジョーンズ
試薬1dで満願処理し、45分かきまぜる。
次にイソプロピルアルコール1mlを加え、約30分か
きまぜる。
きまぜる。
塩水と酢酸エチルを加え、有機相を塩水で洗い、乾燥し
て、そのビス(THPエーテル)としての表題化合物か
らなる油0.42gまで濃縮する。
て、そのビス(THPエーテル)としての表題化合物か
らなる油0.42gまで濃縮する。
■、最後に、上の式XXXIKビス(THPエーテル)
0.42gを酢酸−水−テトラヒドロフラン(20:1
0:3)9mlにより40℃で3.5時間処理する。
0.42gを酢酸−水−テトラヒドロフラン(20:1
0:3)9mlにより40℃で3.5時間処理する。
溶液を水15罰で希釈し、凍結乾燥する。
残留物を塩化メチレン1oTLl中に取上げ、アセトン
(30〜80%)一塩化メチレンで溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィ処理すると、表題化合物0.11
gを生ずる。
(30〜80%)一塩化メチレンで溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィ処理すると、表題化合物0.11
gを生ずる。
RfO,42(アセトン中のシリカゲル上のTLC)。
質量スペクトル線(TMS誘導体)は
597.3738,582,579,507.489゜
及び417°赤外線吸収帯は3340,1745゜17
05.1640,1545,1270,1160゜11
10.1075,1015、及び975cIrL ’。
及び417°赤外線吸収帯は3340,1745゜17
05.1640,1545,1270,1160゜11
10.1075,1015、及び975cIrL ’。
実施例 9
6−ケドーPGE1n−,ブチルアミド(式I)■0図
Gを参照。
Gを参照。
初めに式XXX■6−ケ1PGF n−ブチルアミ
ド11.15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエ
ーテル)をつくる。
ド11.15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエ
ーテル)をつくる。
クロロホルム50ゴ中における6−ケドーPGF1a
n−ブチルアミド(調製例7゜1.47g)の溶液を約
25℃でジヒドロピラン81rLl及び、ピリジン塩酸
塩で飽和された塩化メチレン5TrLlで処理する。
n−ブチルアミド(調製例7゜1.47g)の溶液を約
25℃でジヒドロピラン81rLl及び、ピリジン塩酸
塩で飽和された塩化メチレン5TrLlで処理する。
試薬の追加分を、TLCによって反応終了が示されるま
で加える。
で加える。
混合物を冷い重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗
い、乾燥して濃縮する。
い、乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、アセ
トン−塩化メチレン(1:2)で溶離すると、式xxx
vm化合物0.7gを生ずる。
トン−塩化メチレン(1:2)で溶離すると、式xxx
vm化合物0.7gを生ずる。
Rfo、41(酢酸エチル中のシリカゲル上のTLC)
。
。
■1次に上の式XXX■化合物0.7gを使用して。
実施例8−IIIの手順に従い、式XX)[6−ケドー
PGE1n−ブチルアミド11.15−ビス(テトラヒ
ドロピラン−2−イルエーテル)をつくる。
PGE1n−ブチルアミド11.15−ビス(テトラヒ
ドロピラン−2−イルエーテル)をつくる。
生成物0.39gが得られる。Rfo、55(酢酸エチ
ル中のシリカゲル上のTLC)。
ル中のシリカゲル上のTLC)。
強い赤外線吸収帯は1740cIrL ’。
■、最後に、表題化合物は上のHの生成物0.39gを
氷酢酸2rrLl及び水11rLl中で40℃で3時間
加水分解することによって得られる。
氷酢酸2rrLl及び水11rLl中で40℃で3時間
加水分解することによって得られる。
混合物をトルエンと共に共沸させ、固体まで濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、アセ
トン−酢酸エチル(1:1)で溶離すると、表題化合物
0.2gを生ずる。
トン−酢酸エチル(1:1)で溶離すると、表題化合物
0.2gを生ずる。
分析試料は、アセトンースケリソルブBから再結晶によ
って得られる。
って得られる。
0.15,9oRf O,20(酢酸エチル中のシリカ
ゲル上のTLC)。
ゲル上のTLC)。
融点78〜81℃。
実施例 10
6−ケドーPGE1(ベンジルアミド(式I)■0図G
を参照。
を参照。
初めに式XXX■ 11,15−ビス(テトラヒドロピ
ラン−2−イルエーテル)がつくられる。
ラン−2−イルエーテル)がつくられる。
実施例5−1の手順に従って、5ξ−ヨード−9−デオ
キシ−6ξ、9α−エポキシ−PGF1ベンジルアミド
(調製例8゜2.1)をジヒドロピランと反応させる。
キシ−6ξ、9α−エポキシ−PGF1ベンジルアミド
(調製例8゜2.1)をジヒドロピランと反応させる。
生成物の油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、
アセトン(5〜25%)一塩化メチレンで溶離すると、
ビス(THPエーテル)2.4.9を生ずる。
アセトン(5〜25%)一塩化メチレンで溶離すると、
ビス(THPエーテル)2.4.9を生ずる。
RfO,73(アセトン−塩化メチレン(1:1)中の
シリカゲル上のTLC)。
シリカゲル上のTLC)。
■0次に上の式XXX■化合物を使用して、式XXX■
6−ブドーPGF1ベンジルアミド11゜15−ビス(
テトラヒドロピラン−2−イルエテル)をつくる。
6−ブドーPGF1ベンジルアミド11゜15−ビス(
テトラヒドロピラン−2−イルエテル)をつくる。
まず、ベンゼン100yd中で式XXX■化合物2.4
gをDBN4rfLlにより40〜45℃で22時間処
理することによって、(5Z)−9−デオキシ−6,9
α−エポキシ−△5− PGF1ベンジルアミド11.
15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イル)エーテル
がつくられる。
gをDBN4rfLlにより40〜45℃で22時間処
理することによって、(5Z)−9−デオキシ−6,9
α−エポキシ−△5− PGF1ベンジルアミド11.
15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イル)エーテル
がつくられる。
混合物を冷却し、ベンゼン25m1で希釈し、氷水25
m1で洗う。
m1で洗う。
ベンゼン溶液を乾燥し、濃縮する。
残留物の油は本質的にエノールエーテルの(5Z)−9
−デオキシ−6,9α−エポキシ−△’−PGF1ベン
ジルアミド11.15−ビス(テトラヒドロピラン−2
−イルエーテル)である。
−デオキシ−6,9α−エポキシ−△’−PGF1ベン
ジルアミド11.15−ビス(テトラヒドロピラン−2
−イルエーテル)である。
上の生成物は、テトラヒドロフラン−5%塩酸(9:1
)50mA’により、約25℃で15分間処理すること
によって式XXX■6−ケドー化合物に転化される。
)50mA’により、約25℃で15分間処理すること
によって式XXX■6−ケドー化合物に転化される。
混合物を塩水50TLlで希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。
る。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、式XXX■
ビス(THPエーテル)の油2.0gを生ずる。
ビス(THPエーテル)の油2.0gを生ずる。
■0次に式XXX]X6XX上−PGE1ベノーPGE
1ベンジルアミドビス(テトラヒドロピラン−2−イル
エーテル)をつくる。
1ベンジルアミドビス(テトラヒドロピラン−2−イル
エーテル)をつくる。
上の式XXX■PGF1化合物1.0gはアセトン25
rfLl中でジョーンズ試薬2mlを2分間に満願する
ことにより、−10ないし一20℃で酸化される。
rfLl中でジョーンズ試薬2mlを2分間に満願する
ことにより、−10ないし一20℃で酸化される。
混合物を30分かきまぜ、反応をイソプロピルアルコー
ル2rnlで停止させる。
ル2rnlで停止させる。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、式X
XX■ビス(THPエーテル)0.97gまで濃縮する
。
XX■ビス(THPエーテル)0.97gまで濃縮する
。
■、最後に、表題化合物は上の■の生成物0.97gを
40〜45℃の酢酸−水一テトラヒドロフラン(20:
10:3)20rrLl中で35時間加水分解すること
によって得られる。
40〜45℃の酢酸−水一テトラヒドロフラン(20:
10:3)20rrLl中で35時間加水分解すること
によって得られる。
溶液を水30m1で希釈し、凍結乾燥する。
残留物をフロリシル■上でクロマトグラフィにかけ、ア
セトン(0〜100%)−塩化メチレンで溶離すると、
式1表題化合物0.22.!iil、それに極性のより
小さい材料との混合物の再クロマトグラフィから別の0
.07gを生ずる。
セトン(0〜100%)−塩化メチレンで溶離すると、
式1表題化合物0.22.!iil、それに極性のより
小さい材料との混合物の再クロマトグラフィから別の0
.07gを生ずる。
生成物はRfO,24(アセトン−塩化メチレン(1:
1)中)。
1)中)。
NMRピークは7.25,6.5〜6.8.5.4〜5
.7.4.2〜4.5,3.5〜4.2.1.9〜3.
0及び0.3〜1.9δ。
.7.4.2〜4.5,3.5〜4.2.1.9〜3.
0及び0.3〜1.9δ。
実施例 11
6−ブドーPGE1アニリド(式I)
I 図Gを参照。
初?l)ニ式XXXVI[11,15−ビス(テトラヒ
ドロピラン−2−イルエーテル)をつくる。
ドロピラン−2−イルエーテル)をつくる。
実施例8−Iの手順に従って、5ξ−ヨード−9−デオ
キシ−6ξ、9α−エポキシ−PGF1アニリド(調製
例9.1.sg)をジヒドロピランと反応させる。
キシ−6ξ、9α−エポキシ−PGF1アニリド(調製
例9.1.sg)をジヒドロピランと反応させる。
生成物3.5gをシリカゲル上のクロマトグラフィにか
け、アセトン(5〜20チ)−塩化メチレンで溶離する
と、ビス(THP−エーテル)2.3gを生ずる。
け、アセトン(5〜20チ)−塩化メチレンで溶離する
と、ビス(THP−エーテル)2.3gを生ずる。
Rro、29(アセトン(10%)−塩化メチレン中で
のシリカゲル上のTLC)。
のシリカゲル上のTLC)。
■ 次に式XXXVl[6−ブドーPGF1aアニリド
11.15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエー
テル)が上の式xxxvn化合物を使用し、実施例8−
11の手順に従ってつくられる。
11.15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルエー
テル)が上の式xxxvn化合物を使用し、実施例8−
11の手順に従ってつくられる。
生成物1.98gをシリカゲル上のクロマドグフライに
かけ、アセトン(10〜70%)−塩化メチレンで溶離
すると、生成物0.53.9を生ずる。
かけ、アセトン(10〜70%)−塩化メチレンで溶離
すると、生成物0.53.9を生ずる。
Rfo、66(アセトン−塩化メチレン(1:1)中の
シリカゲル上のTI、C) ■ 次に上の式xxxvm化合物を使用し、実施例8−
■の手順を使用して、XXXIX 6−ブドーPGE1
アニ四ド11,15−ビス(テトラヒドロ′ピランー2
−イルエーテル)るつくると、油0.54gが得られる
。
シリカゲル上のTI、C) ■ 次に上の式xxxvm化合物を使用し、実施例8−
■の手順を使用して、XXXIX 6−ブドーPGE1
アニ四ド11,15−ビス(テトラヒドロ′ピランー2
−イルエーテル)るつくると、油0.54gが得られる
。
■ 最後に、表題化合物は実施例8−IVの手順に従っ
て上の■の生成物を加水分解することによって得られる
。
て上の■の生成物を加水分解することによって得られる
。
生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、アセ
トン(10〜60%)−塩化メチレンで溶離すると、表
題化合物0.18.!li’を生ずる。
トン(10〜60%)−塩化メチレンで溶離すると、表
題化合物0.18.!li’を生ずる。
RfO,33(アセトン−塩化メチレン(1:1)中シ
リカゲル上のTLC)。
リカゲル上のTLC)。
高解像質量スペクトルピーク(TMS誘導体)は659
.3837°赤外線吸収ピークは3460゜3400.
3300.1750.1725゜1705.1660.
1600.1500゜1310.1290.1260.
1155゜1100 1065 1030 970 755、及び690cm−1゜ 実施例 12 6−ケドー16,16−ジメチルPGE1(式■)図B
を参照。
.3837°赤外線吸収ピークは3460゜3400.
3300.1750.1725゜1705.1660.
1600.1500゜1310.1290.1260.
1155゜1100 1065 1030 970 755、及び690cm−1゜ 実施例 12 6−ケドー16,16−ジメチルPGE1(式■)図B
を参照。
1.51(0,0028モル)の16.16−シメチル
ーPGE1−11.15−ビス−テトラヒドロピラニル
エーテルメチルエステル、35m1のCHOH及び10
m1の3N NaOHを窒素下に4時間室温でかきま
ぜる。
ーPGE1−11.15−ビス−テトラヒドロピラニル
エーテルメチルエステル、35m1のCHOH及び10
m1の3N NaOHを窒素下に4時間室温でかきま
ぜる。
氷浴中で冷却した後、固体のNaClとKH8O4溶液
の両方を加えてそれぞれ溶液を飽和させ又酸性にする。
の両方を加えてそれぞれ溶液を飽和させ又酸性にする。
次に溶液をEtOAcで2回抽出する。
一緒にした抽出液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥
して蒸発する。
して蒸発する。
この時点でD薄層クロマトグラフィ(TLC)分析は反
応の完結を示し、89%の収率で黄色の油を生ずる。
応の完結を示し、89%の収率で黄色の油を生ずる。
CH30H−氷浴中でかきまぜながら、アセトン5or
rLl中の上記生成物1.39gの溶液を3.5mlノ
ジョーンズ試楽によって5分間1こわたり滴下処理する
。
rLl中の上記生成物1.39gの溶液を3.5mlノ
ジョーンズ試楽によって5分間1こわたり滴下処理する
。
混合物を冷却浴中でかきまぜながら更に30分分間性さ
せる。
せる。
10Tllのインプロパツールを加えて、溶液を10分
間かきまぜる。
間かきまぜる。
反応物を次に1/4容量に濃縮し、3回エーテルで抽出
し、1回塩水で洗浄して蒸発する。
し、1回塩水で洗浄して蒸発する。
1.29gの黄色の油を100%のCH2Cl2で調合
したシリカゲル150g上でクロマトグラフィ処理する
。
したシリカゲル150g上でクロマトグラフィ処理する
。
カラムを250m1のCH2Cl2.10100Oの5
%と10%のアセトン/CH2d12の両方及び500
m1の25%アセトン/CH2Cl2で溶離する。
%と10%のアセトン/CH2d12の両方及び500
m1の25%アセトン/CH2Cl2で溶離する。
50m1容量のフラクションを集める。
TLC分析はきれいな転換を示さないが、フラクション
6−8(A)(0,06g)、フラクション9−11(
B)(0,05g)及びフラクション12−47(C)
(0,9B”)の組み合せを決定した。
6−8(A)(0,06g)、フラクション9−11(
B)(0,05g)及びフラクション12−47(C)
(0,9B”)の組み合せを決定した。
フラクションCは所望の生成物を含有することが決定さ
れた(58%の収率)。
れた(58%の収率)。
6−ケドー16.16−シメチルーPGE1−11.1
5−ビスーデトラヒドロビラニルエーテル(0,9g)
を、10m1O’)酢酸、4mlのH2O中に渦巻かせ
ながら溶解し、4時間40−45°で温めた。
5−ビスーデトラヒドロビラニルエーテル(0,9g)
を、10m1O’)酢酸、4mlのH2O中に渦巻かせ
ながら溶解し、4時間40−45°で温めた。
次に溶液を塩水で希釈し、25trLl宛のクロロホル
ムで3回抽出した。
ムで3回抽出した。
一緒にした有機層は次に塩水で2回洗浄し、MgSO4
上で乾燥して40−45℃で乾固するまで蒸発した。
上で乾燥して40−45℃で乾固するまで蒸発した。
黄色の残留物を25%EtOAc/SSB中のシリカゲ
ル50gで仕上げたカラム上でクロマトグラフィ処理し
た。
ル50gで仕上げたカラム上でクロマトグラフィ処理し
た。
追加の溶離は25−100%酢酸エチル/SSB250
mlのものである。
mlのものである。
50m1のフラクションを集める。
薄層クロマトグラフィの結果の根拠に基づくフラクショ
ンの組ミ合せは、所望の生成物0.21gを与える(収
率33%)。
ンの組ミ合せは、所望の生成物0.21gを与える(収
率33%)。
質量スペクトル分析は下記の数値を与える:測定値;
(M”−’CH3に対し)597.3453゜C30H
57St306に対する計算値;597.3462゜(
m/e)におけるイオン;612(弱い)。
(M”−’CH3に対し)597.3453゜C30H
57St306に対する計算値;597.3462゜(
m/e)におけるイオン;612(弱い)。
522.513.507.423.417 。
333.243.及び201゜
実施例 13
6.15−シ)T トーPGE1メチルスエステル(式
I) 図Fを参照。
I) 図Fを参照。
トルエン(50ml)中の11,15−ビス−ジメチル
−第3ブチルシリルエーテル、5ξ−ヨード−9−デオ
キシ−6,9−エポキシ−PGFlCl。
−第3ブチルシリルエーテル、5ξ−ヨード−9−デオ
キシ−6,9−エポキシ−PGFlCl。
メチルエステル(’10.9 g )をDBN(12,
5m1)で処理し、19時間反応させる。
5m1)で処理し、19時間反応させる。
追加の試薬(82rrLl)を加え、懸濁物を6時間反
応させる。
応させる。
反応物を酢酸工〃蹄希釈し、H2Oで以て分配し、乾燥
して緑色の油(9,7g)まで蒸発する。
して緑色の油(9,7g)まで蒸発する。
粗製の生成物をアセトニトリル(5ml’)中で、90
%アセトニトリル中の4%酢酸により45分間加氷分解
し、0.2MのKHSO3で希釈してエーテルで抽出し
、一緒にした抽出液をH2Oで洗浄する。
%アセトニトリル中の4%酢酸により45分間加氷分解
し、0.2MのKHSO3で希釈してエーテルで抽出し
、一緒にした抽出液をH2Oで洗浄する。
乾燥して溶媒を蒸発すると、二つの生成物の混合物(8
,9’6g)として6−ケドーPGF1ctビス−ジメ
チル−第三ブチルシリルエーテルメチルエステルを生ず
る。
,9’6g)として6−ケドーPGF1ctビス−ジメ
チル−第三ブチルシリルエーテルメチルエステルを生ず
る。
85%ヘキサン−酢酸エチル(40−フラクション)に
よるシリカゲル(440g)上での精製は、不純なヘミ
アセクール1.65gを与え、70%ヘキサン−酢酸エ
チルでの溶離は(フラクション1O−43)、25−3
0%のへミアセクールを含有する生成物7,1gを与え
る。
よるシリカゲル(440g)上での精製は、不純なヘミ
アセクール1.65gを与え、70%ヘキサン−酢酸エ
チルでの溶離は(フラクション1O−43)、25−3
0%のへミアセクールを含有する生成物7,1gを与え
る。
観察したNMR(CDC13,δ)ピークは:0.0.
0.85.1.05’−2,9,3,63,4,03。
0.85.1.05’−2,9,3,63,4,03。
4.50及び5.43である。
観察した赤外線吸収ピークは: 970,1005゜1
050(ショルダー)、1090,1115゜1245
.1725(ショルダー)1745゜2995及び35
00cm−’である。
050(ショルダー)、1090,1115゜1245
.1725(ショルダー)1745゜2995及び35
00cm−’である。
ピリジン(20ml)中の前節の生成物5.1gの溶液
を、無水酢酸と処理して65時間反応させ句溶液を冷却
し、5%NaCAで希釈してエーテルで抽出する。
を、無水酢酸と処理して65時間反応させ句溶液を冷却
し、5%NaCAで希釈してエーテルで抽出する。
抽出液を洗浄し乾燥して蒸発すると粗製の6−ケドーP
GF1ct9−アセテート−11,15−ビス−第3ブ
チルメチルシリルエーテルメチルエステルを淡黄色の油
(5,71)として生産する。
GF1ct9−アセテート−11,15−ビス−第3ブ
チルメチルシリルエーテルメチルエステルを淡黄色の油
(5,71)として生産する。
50m1フラクシヨンで、90%ヘキサン−酢酸エチル
(フラクション1−−19)と85%ヘキサン−酢酸エ
チルによるシリカゲル(425g)での分別は、純粋物
(3°83g)がフラクション21−−29中で得られ
た。
(フラクション1−−19)と85%ヘキサン−酢酸エ
チルによるシリカゲル(425g)での分別は、純粋物
(3°83g)がフラクション21−−29中で得られ
た。
観察したNMR(CDC13,δ)ピークは:0.0.
0.87.1.08−2.87.1.98,3.63゜
4.04.5.C)8及び5.28−5.57である。
0.87.1.08−2.87.1.98,3.63゜
4.04.5.C)8及び5.28−5.57である。
IR(フィルム)ピークは:965,1000゜104
0(ショルダー)、1070,1085゜1110 1
240 1355 13651430.1455,14
65.1725(ショルダー)、1745及び2980
cIrL−’である。
0(ショルダー)、1070,1085゜1110 1
240 1355 13651430.1455,14
65.1725(ショルダー)、1745及び2980
cIrL−’である。
DMF(90罰)中の前節の生成物(1,43,!i2
)の溶液を、2.2N Na0H(,10m1)で処理
し、濁った混合物をH2O(12ml)で処理する。
)の溶液を、2.2N Na0H(,10m1)で処理
し、濁った混合物をH2O(12ml)で処理する。
溶液を80−87°で1.5時間加熱し、冷却して0.
2MKH8O,で酸性化して酢酸エチルを抽出する。
2MKH8O,で酸性化して酢酸エチルを抽出する。
抽出液を洗浄し、乾燥して蒸発すると淡黄色の油として
1.01.!li’が生成する。
1.01.!li’が生成する。
この試料を、フラクション1−84には48rILlの
フラクションを採取する90%ヘキサン−酢酸エチルで
、又フラクション85−168(55TLlのフラクシ
ョン)には85%ヘキサン−酢酸エチルによって、シリ
カゲル(430g)上で精製する。
フラクションを採取する90%ヘキサン−酢酸エチルで
、又フラクション85−168(55TLlのフラクシ
ョン)には85%ヘキサン−酢酸エチルによって、シリ
カゲル(430g)上で精製する。
フラクション130−168は純粋な生成物2.58g
を提供する(61%)。
を提供する(61%)。
観察されるNMR(CD(13,δ)ピークは二〇、0
.0.84.1.05−2.95.3.98.4.55
゜5.38及び6.86である。
.0.84.1.05−2.95.3.98.4.55
゜5.38及び6.86である。
観察されるIRピークは: 970.1000 。
1050(ショルダー)、1085,1115゜124
5 1455 1710 3300−3400及び35
00−儒−1である。
5 1455 1710 3300−3400及び35
00−儒−1である。
アセト7(45ml)中の前記生成物(2,5g)の溶
液を、−40℃で2.67Mのジョーンズ試薬(3,2
5m1)で処理し、8分間に一20℃にして、−20°
で75分間反応させる。
液を、−40℃で2.67Mのジョーンズ試薬(3,2
5m1)で処理し、8分間に一20℃にして、−20°
で75分間反応させる。
懸濁液を冷たい5%NaCAで希釈し、エーテルで抽出
して一緒にした抽出液を5%NaClで洗浄した。
して一緒にした抽出液を5%NaClで洗浄した。
乾燥と溶媒の蒸発は黄色の油2.0gを与える。
85%ヘキサン−酢酸エチル(50rnlフラクシヨン
)でのシリカゲル(211)上での分別は、極性不純物
を除去する。
)でのシリカゲル(211)上での分別は、極性不純物
を除去する。
フラクション5l−83(酢酸エチル溶出液)は大部分
が6,15−ケト−PGE1゜11.15−4m’スー
第3ブチルジメチルシリルエーテルからなる混合生成物
0.52Fを与える。
が6,15−ケト−PGE1゜11.15−4m’スー
第3ブチルジメチルシリルエーテルからなる混合生成物
0.52Fを与える。
溶媒り中でのRfは0.11である。
NMR(CDCn3.δ)ピークは、0.0.0.85
゜1.1−2.0.2.0−3.1.4.10.6.1
0及び6.70に観察される。
゜1.1−2.0.2.0−3.1.4.10.6.1
0及び6.70に観察される。
IRのピークは、970,1000,1090゜111
5.1245,1385,1395゜1450.162
5.1675.1710 。
5.1245,1385,1395゜1450.162
5.1675.1710 。
1750.2700−3300及び2980crrL’
で観察される。
で観察される。
前記の生成物(0,46,9)のエーテル溶液を、過剰
のエーテル性ジアゾメタンを使用して0℃でエステル化
する。
のエーテル性ジアゾメタンを使用して0℃でエステル化
する。
過剰の試薬は酢酸で無力化し、溶液を5%NaHCO3
,5%NaCA溶液で洗浄し、乾燥して蒸発すると0.
42.9の粗製6.15−ジケト−PGE1メチルエス
テルを生成する。
,5%NaCA溶液で洗浄し、乾燥して蒸発すると0.
42.9の粗製6.15−ジケト−PGE1メチルエス
テルを生成する。
酢酸(5ml)と水(2,5m1)中の粗生成物は、4
3−47°で2.5時間反応させ、エーテルで希釈し、
5%NaCl溶液で洗浄し、乾燥して溶媒を蒸発する。
3−47°で2.5時間反応させ、エーテルで希釈し、
5%NaCl溶液で洗浄し、乾燥して溶媒を蒸発する。
粗製の6.15−ジケト−PGE1メチルエステルは6
0%ヘキサン−酢酸エチルにより50TLlのフラクシ
ョンを集めて、シリカゲル(61)上で分別する。
0%ヘキサン−酢酸エチルにより50TLlのフラクシ
ョンを集めて、シリカゲル(61)上で分別する。
フラクション84−141を一緒にし、表題生成物78
■を生成する3質量スペクトル分析は、下記の数値を与
える。
■を生成する3質量スペクトル分析は、下記の数値を与
える。
測定値452.2593 (C24H40S iOaに
対計算値452.2594)、他のイオンは、m/e4
37.434.421.362.336,291゜14
3.111及び99である。
対計算値452.2594)、他のイオンは、m/e4
37.434.421.362.336,291゜14
3.111及び99である。
IRピークは、915.975.1090 。
1160.1190(ショルダー)、1240゜128
0(ショルダー)、1360,1400゜1430.1
455,1630,1670゜1710(ショルダー)
、1740及び3550crrL〜1で観察される。
0(ショルダー)、1360,1400゜1430.1
455,1630,1670゜1710(ショルダー)
、1740及び3550crrL〜1で観察される。
NMR(CDC13,δ)ピークは、0.90゜1.1
−1.9 2.1−3.4 3.67 3.9−4.7
及び6.0−7.0に観察される。
−1.9 2.1−3.4 3.67 3.9−4.7
及び6.0−7.0に観察される。
実施例 14
15(S)−15−メチル−6−ケト−PGE1図Bを
参照。
参照。
エーテル中の15(S)−メチル−PGF2a1.2g
(3,28ミリモル)の溶液を水浴中で冷却し、過剰の
エーテル性ジアゾメタンと15分間反応させる。
(3,28ミリモル)の溶液を水浴中で冷却し、過剰の
エーテル性ジアゾメタンと15分間反応させる。
蒸発すると油状のメチルエステルを与える。
すべての粗製エステルを3O−ydのCH2Cl2に取
り上げ、’30m1の飽和NaHCOs溶液と混合し水
浴中で冷却する。
り上げ、’30m1の飽和NaHCOs溶液と混合し水
浴中で冷却する。
70m1のCH2Cl2!2中のヨウ素0.9g(3,
6:: ’Jモル)の溶液を、かきまぜながら30分間
にわたって滴下して加える。
6:: ’Jモル)の溶液を、かきまぜながら30分間
にわたって滴下して加える。
混合物を更に30分間かきまぜ、この時点で酢酸エチル
中のTLCは反応が完了したことを示し、生成物は極性
がより小さい。
中のTLCは反応が完了したことを示し、生成物は極性
がより小さい。
CH2Cl2層を分離し、Na2SO3溶液で洗浄しく
脱色される)、加塩し、乾燥して蒸発する。
脱色される)、加塩し、乾燥して蒸発する。
油状残留物を50gのシリカゲル上でクロマトグラフィ
処理する。
処理する。
生成物(淡黄色の油)はCH2(12中20%アセトン
で溶離する。
で溶離する。
5ξ−ヨード−9−デオキシ−6,9α−エポキシ−1
5(S)−メチル−PGF1aメチルエステル1.97
gを生成する。
5(S)−メチル−PGF1aメチルエステル1.97
gを生成する。
観察されるNMRスペクトラム(CDC13,δ)ピー
クは、5.55 (m、2H,C13114ビニル)。
クは、5.55 (m、2H,C13114ビニル)。
4.55(m、IH,H−9)、3.63(s、3H。
メチルエステル)、1.3 (15−CH3刈び0.9
(t 、3H,t−CH3)にある。
(t 、3H,t−CH3)にある。
25m1のトルエン中の1.79(3,33ミリモル)
のヨードエーテル溶液を、3.5dのDBUで処理して
22時間室温に放置する。
のヨードエーテル溶液を、3.5dのDBUで処理して
22時間室温に放置する。
薄層クロマトグラフィ(スケリソルブBZx中の25係
アセトン)は、少し極性の小さい物質への実質的に完全
な転換を示す。
アセトン)は、少し極性の小さい物質への実質的に完全
な転換を示す。
混合物を氷水で洗浄し、MgSO4上で乾燥しくEt3
N添加)、はとんど無色の油1.1gまで蒸発する。
N添加)、はとんど無色の油1.1gまで蒸発する。
0.5g部分を、SSB中の100I。EtOAc+1
%Et3Nとスラリーにして仕上げた51のフロリシル
カラム上で、トルエン(Et3N )からクロマトグラ
フィ処理する。
%Et3Nとスラリーにして仕上げた51のフロリシル
カラム上で、トルエン(Et3N )からクロマトグラ
フィ処理する。
カラムを10係と20係のEtOAc−8SB+0.2
5%Et3N(根跡のみ、捨てる)、及び20係と40
係のEtOAc−8SB+0.25%Et3Nで溶離す
ると、後者は0.0:lの15(S)−メチル−PGI
2メチルエステルを無色の油として提供する。
5%Et3N(根跡のみ、捨てる)、及び20係と40
係のEtOAc−8SB+0.25%Et3Nで溶離す
ると、後者は0.0:lの15(S)−メチル−PGI
2メチルエステルを無色の油として提供する。
観察されるNMRスペクトルピーク(CDC63−4−
Et3N、δ)は、5.58 (m 、2Ht C13
114ビニル)、4−6 (mt IH2H9)、4−
16(t 、IH,H−5)、3.76(m、IH,H
−11)、3.67(s 、3H,CH3エステル)。
Et3N、δ)は、5.58 (m 、2Ht C13
114ビニル)、4−6 (mt IH2H9)、4−
16(t 、IH,H−5)、3.76(m、IH,H
−11)、3.67(s 、3H,CH3エステル)。
3.17(s 、2H,OH)、1.3 (15CH3
)及び0.9(末端CH3)にある。
)及び0.9(末端CH3)にある。
観察された赤外線スペクトル(薄いフィルムCrrL−
’)は3500,1740,1695,1435゜13
60、.1280,1230,1165゜1125.1
070,1040と970である。
’)は3500,1740,1695,1435゜13
60、.1280,1230,1165゜1125.1
070,1040と970である。
質量スペクトル(TMSの誘導体として)は、実測値5
24.3337、C26H52Si205に対する計算
値=524.3353、他のイオン類509゜593.
453.363.257及び187゜前節の生成物をエ
ーテル25rILlとテトラヒドロフラン1’0TLl
に溶解する。
24.3337、C26H52Si205に対する計算
値=524.3353、他のイオン類509゜593.
453.363.257及び187゜前節の生成物をエ
ーテル25rILlとテトラヒドロフラン1’0TLl
に溶解する。
KH804水溶液(10係溶液の101rLl)を加え
、混合物を30分間迅速にかきまぜる。
、混合物を30分間迅速にかきまぜる。
エーテル層を分離し、水層を新鮮なエーテルで逆抽出す
る。
る。
一緒にしたエーテル抽出液を塩水で洗い、乾燥し蒸発せ
しめて軽量の黄色油2.3!lを得る。
しめて軽量の黄色油2.3!lを得る。
メタノール15m1中の粗製メチルエステルの0.50
gの溶液を3N水酸化ナトリウム溶液5rnlで処理し
、混合物を窒素雰囲気中室温で4時間かきまぜる。
gの溶液を3N水酸化ナトリウム溶液5rnlで処理し
、混合物を窒素雰囲気中室温で4時間かきまぜる。
廻転式蒸発機を使ってメタノールを除く。
氷を加え残留物をKH8O4水溶液で酸性にし直ちに酢
酸エチルで2回抽出する。
酸エチルで2回抽出する。
抽出液を塩水で洗い、乾燥して蒸発させて無色の油0.
48gにする。
48gにする。
この油を50gの酸洗浄シリカゲル上でクロマトグラフ
ィにかける。
ィにかける。
カラムをスケリソルブB中の40係、60係及び80係
酢酸エチルで溶離する。
酢酸エチルで溶離する。
後者から15(S)−メチル−6−ケドーPGF1(:
tの0.329を無色の油として得る。
tの0.329を無色の油として得る。
観察された赤外線スペクトル(薄いフィルムcm−1)
のピークは3400(OH)、2640(酸性OH)、
1735シヨルダー、1710(C=O)、1175.
1090と970゜質量スペクトル(TMS誘導体とし
て)は弱いM+672 (M+−CH5o)657.3
874゜C32H65si4o6に対する計算値=65
7.3858゜他のイオン601,583,567.5
11゜499.492,477.421,395,25
7201及び187゜ 粗製15(S)−メチル−6−ケドーPGF1ctメチ
ルエステル<7)1.69&、CH2Cl2の25m1
ジヒドロピランの351rLl及びピリジン・HClの
飽和溶液の1.5rrLlの混合物を環境温度で一夜か
きまぜる。
のピークは3400(OH)、2640(酸性OH)、
1735シヨルダー、1710(C=O)、1175.
1090と970゜質量スペクトル(TMS誘導体とし
て)は弱いM+672 (M+−CH5o)657.3
874゜C32H65si4o6に対する計算値=65
7.3858゜他のイオン601,583,567.5
11゜499.492,477.421,395,25
7201及び187゜ 粗製15(S)−メチル−6−ケドーPGF1ctメチ
ルエステル<7)1.69&、CH2Cl2の25m1
ジヒドロピランの351rLl及びピリジン・HClの
飽和溶液の1.5rrLlの混合物を環境温度で一夜か
きまぜる。
混合物をNaHCOa溶液、塩水で洗滌し乾燥して蒸発
させる。
させる。
油状残留物をCH30Hの357中に溶かし、窒素下3
NNaOH溶液で処理する。
NNaOH溶液で処理する。
4時間後押しつぶした氷を加え、混合物を酢酸エチルで
覆う。
覆う。
固形NaC11を加え、混合物を渦を巻かせなからKH
8O4溶液でPH4に迄酸性にする。
8O4溶液でPH4に迄酸性にする。
酢酸エチル層を分離し、水層を再び酢酸エチルで抽出す
る1一緒にした抽出液を塩水で洗い、乾燥して蒸発する
。
る1一緒にした抽出液を塩水で洗い、乾燥して蒸発する
。
黄色の油残留物を酸洗部シリカゲル(CO−4)の15
0g上でクロマトグラフィにかける。
0g上でクロマトグラフィにかける。
塔をCH2Cl2中の10.20及び40%アセトンで
溶離して増加する極性の順序で0.59gの(tIc
、40 : 60 : 2−EtOAc−シクロヘキサ
ン−HoAc )Rf O,43,0,65f!のRf
O125及び0.4:lのRfo、11を与える。
溶離して増加する極性の順序で0.59gの(tIc
、40 : 60 : 2−EtOAc−シクロヘキサ
ン−HoAc )Rf O,43,0,65f!のRf
O125及び0.4:lのRfo、11を与える。
IR分析は0.65.9部分が所望の生成物であること
がわかる。
がわかる。
0.659の部分をアセトンの30m1に溶かし、メタ
ノール−水溶で−15乃至−20℃に迄冷却し、ジョン
ズ試薬1.5mlで一滴一滴かきまぜながら処理する。
ノール−水溶で−15乃至−20℃に迄冷却し、ジョン
ズ試薬1.5mlで一滴一滴かきまぜながら処理する。
反応を15分より長く進行させ、インプロパツールで急
冷させる。
冷させる。
次いで混合物を1/2容に濃縮し、塩水で希釈しエーテ
ルで抽出する。
ルで抽出する。
抽出液を塩水で洗滌し、乾燥し蒸発させて油にする。
この油をCo−4シリカゲルの4(Bi’上でクロマト
グラフィにかける。
グラフィにかける。
スケリソルブB中の40%酢酸エチルでの溶離は油の0
.42gを与える(tIc40:60:22スポットR
f0.30と0.21)。
.42gを与える(tIc40:60:22スポットR
f0.30と0.21)。
この物質を酢酸3rrLlと水1.5mlで処理し一夜
放置する。
放置する。
1/2−塩水を加え、混合物をCH2CCH2Cl、2
で3回抽出する。
で3回抽出する。
一緒にした抽出液を塩水で2回洗滌し、乾燥して蒸発さ
せる。
せる。
油の残留物をCo−4シリカゲルの40g上でクロマト
グラフィにかける。
グラフィにかける。
スケリソルブB中の20〜60%酢酸エチルで溶離する
と種々のより極性の小さい物質を与える。
と種々のより極性の小さい物質を与える。
80%酢酸エチルで溶離するき淡黄色の油として15(
S)−15−メチル−6−ケドーPGE、の85■を与
える。
S)−15−メチル−6−ケドーPGE、の85■を与
える。
質量スペクトル(TMSとして):実測値598.35
33、caaH56Si306に対する計算値=598
.3541°他のイオン580,565゜509.43
7.383と187゜ 実施例 15 6−ケドーPGEエチルエステル(式I)100■の6
−ケドーPGE1.2dのDMF。
33、caaH56Si306に対する計算値=598
.3541°他のイオン580,565゜509.43
7.383と187゜ 実施例 15 6−ケドーPGEエチルエステル(式I)100■の6
−ケドーPGE1.2dのDMF。
0.25m1のヨウ化エチル及び0.25rulのトリ
エチルアミンを室温で白色沈澱が生じるまで攪拌する。
エチルアミンを室温で白色沈澱が生じるまで攪拌する。
1時間後0.25m1追加量のトリエチルアミンと0.
25rrLl追加量のヨウ化エチルを加え混合物を更に
1時間攪拌する。
25rrLl追加量のヨウ化エチルを加え混合物を更に
1時間攪拌する。
混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。
抽出物を冷5%塩酸及び水で洗い硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を蒸発させて85■の表題生成物を油として生
成する。
燥し溶媒を蒸発させて85■の表題生成物を油として生
成する。
NMR(CD’C,63,δ)のピークは5.58.4
.1.3.6〜4.2.1.25及び0.9に観られた
。
.1.3.6〜4.2.1.25及び0.9に観られた
。
実施例 16
20−エチル−6−ケドーPGE1(式■)図B参照。
前の実施例の手順に従って、2〇−エチル−5ξ−ヨー
ド−9−デオキシ−6,9−エポキシ−PGF 1
1,15−ビス−テトラヒドロピラニルエーテルメチル
エステルが20−エチルPGF メチルエステルから
造られる。
ド−9−デオキシ−6,9−エポキシ−PGF 1
1,15−ビス−テトラヒドロピラニルエーテルメチル
エステルが20−エチルPGF メチルエステルから
造られる。
20−エチルヨードエーテルの形の1.19 (2,1
1ミリモル)、3rILlのジヒドロピラン、塩化メチ
レン中のピリジン塩酸塩の飽和溶液0.7m1.及び2
0rrLlの塩化メチレンを含む混合物を環境温度で一
夜放置する。
1ミリモル)、3rILlのジヒドロピラン、塩化メチ
レン中のピリジン塩酸塩の飽和溶液0.7m1.及び2
0rrLlの塩化メチレンを含む混合物を環境温度で一
夜放置する。
NaHCOs溶液及び塩水で洗浄の後、混合物を乾燥し
、50gのシリカゲル上でクロマトグラフィにかける。
、50gのシリカゲル上でクロマトグラフィにかける。
CH2Cl2中の1〇%アセトンで溶出すると、53g
の無色の油を与える。
の無色の油を与える。
TLC分析(シクロヘキサン中75%酢酸エチル)は生
成物のRfo、70及び出発物質のRfo、26を示す
。
成物のRfo、70及び出発物質のRfo、26を示す
。
生成された全粗生成物を20m1のトルエン中に溶解し
、3mlのDBUで処理し、室温で44時間保ち、次に
45℃で20時間保つ。
、3mlのDBUで処理し、室温で44時間保ち、次に
45℃で20時間保つ。
混合物を2回水で洗い、水性KH804と混合し、そし
て4時間速いかきまぜを行なう。
て4時間速いかきまぜを行なう。
有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥して蒸発させ無色の
油にする。
油にする。
TLC分析(7s%酢酸エチル−シクロヘキサン)はR
fO,48を生じる。
fO,48を生じる。
全粗生成物を151nlのメタノールに取り上げ3rr
Llの3NNaOHで窒素下室源で4時間処理する。
Llの3NNaOHで窒素下室源で4時間処理する。
いくらか濃縮後溶液を酢酸エチルで覆い、そしてゆっく
り攪拌しなからKH804溶液で酸性にする。
り攪拌しなからKH804溶液で酸性にする。
酢酸エチル層を分離し、塩水で洗い、乾燥して蒸発する
。
。
残渣を5%水を含む5CBi’の酸洗浄シリカゲル上で
クロマトグラフィにかける。
クロマトグラフィにかける。
この物全体を50m1のアセトンに溶解し、ドライアイ
スで一50°Cに冷却する。
スで一50°Cに冷却する。
攪拌しながら1.5mlのジョーンズ試薬を加える。
温度をゆっくり一20°ないし一25℃に上昇させ、こ
のとき反応の徴候が観られる(色変化と沈澱)。
のとき反応の徴候が観られる(色変化と沈澱)。
20分後、反応をインプロパツールで停止させ、回転蒸
発器で1/4容に濃縮させ、1/2容塩水で希釈し、エ
ーテルで3回抽出する。
発器で1/4容に濃縮させ、1/2容塩水で希釈し、エ
ーテルで3回抽出する。
抽出物を塩水で洗い、乾燥させ、そして黄色油に蒸発さ
せる。
せる。
TLC分析は(40%酢酸エチル−60%シクロヘキサ
ン−2%酢酸)Rfo、67を示す。
ン−2%酢酸)Rfo、67を示す。
全粗製物を10m1の酢酸に溶解し、5′/rLlの水
で希釈し、42°Cで4時間温める。
で希釈し、42°Cで4時間温める。
塩水を加え、混合物をクロロホルムで3回抽出する。
抽出物を2回塩水で洗い、乾燥し、蒸発させる。
残渣を40%酢酸エチルースケリソルブBを詰めた、酸
洗浄シリカゲルスラリー50gでクロマトグラフィにか
ける。
洗浄シリカゲルスラリー50gでクロマトグラフィにか
ける。
40%及び60%での溶離はより極性の低い不純物を与
えた。
えた。
80〜100%酢酸エチルで更に溶離すると0.38g
の所望生成物を油として与え、これは放置すると結晶化
する。
の所望生成物を油として与え、これは放置すると結晶化
する。
エーテル−アセトン−ヘキサンからの結晶化ハ0.24
g(7)細かい針状結晶、融点6,3〜70℃を与える
。
g(7)細かい針状結晶、融点6,3〜70℃を与える
。
IR分析は観測ピークを3360.3200 。
2700.1745,1730,1715゜1715.
1700,1300,1295゜1265.1110,
1075,1055゜1015.980及び970Cr
fL−1に示す。
1700,1300,1295゜1265.1110,
1075,1055゜1015.980及び970Cr
fL−1に示す。
マススペクトル分析は次の通りである。
実測値612.3675oC3、H6oSi306の計
算値612.3698o他のイオンはs 97.594
。
算値612.3698o他のイオンはs 97.594
。
522.513,507,432,423゜417.3
41,333,209及び111゜実施例 17 20−メチル−6−ケドーPGE1(式I)図Bを参照
。
41,333,209及び111゜実施例 17 20−メチル−6−ケドーPGE1(式I)図Bを参照
。
前の実施例の手順に従い、20−メチル−5ξ−ヨード
−9−デオキシ−6,9α−エポキシ−PGF 1
1.15−ビス−テトラヒドロピラニルエーテル、メチ
ルエステルを20−メチル−PGF2aメチルエステル
から造る。
−9−デオキシ−6,9α−エポキシ−PGF 1
1.15−ビス−テトラヒドロピラニルエーテル、メチ
ルエステルを20−メチル−PGF2aメチルエステル
から造る。
20m1のトルエン中ノ、1.60g(2,36ミリモ
ル)ノヨードエーテルの溶液を時折かきまぜながら3.
0mlのDBUで45°Cで48時間処理する。
ル)ノヨードエーテルの溶液を時折かきまぜながら3.
0mlのDBUで45°Cで48時間処理する。
反応物を2回水で洗い、有機溶液を10%硫酸水素カリ
ウム溶液と速くかきまぜる。
ウム溶液と速くかきまぜる。
進行をTLCで75%酢酸エチル/シクロヘキサン系を
使用して監視する。
使用して監視する。
出発物質はRfo、78を、生成物はRfO058を有
する。
する。
7時間後、層を分離し、有機層は塩水で洗い、乾燥し、
蒸発させて1.4’lの油を与える。
蒸発させて1.4’lの油を与える。
油を15rrLlのメタノールに溶解し、窒素下で3m
lの3N水酸化ナトリウム溶液と共に速くかきまぜる。
lの3N水酸化ナトリウム溶液と共に速くかきまぜる。
反応をTLCにより追跡する。生成物のRfは0.25
である。
である。
5時間後、溶媒を回転蒸発器で除き、残渣を酢酸エチル
で覆って、10%硫酸水素カリウム溶液で酸性にする。
で覆って、10%硫酸水素カリウム溶液で酸性にする。
層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にし
た有機部分を塩水で洗い、乾燥し、そして蒸発させる。
た有機部分を塩水で洗い、乾燥し、そして蒸発させる。
残渣を15%の水で不活性化した50gの酸洗浄シリカ
ゲル上で溶離液として20%酢酸エチル/スケリソルブ
Bを使用してクロマトグラフィにかける。
ゲル上で溶離液として20%酢酸エチル/スケリソルブ
Bを使用してクロマトグラフィにかける。
20.40.60及び80%の酢酸エチル/スケリソル
ブBでの溶離は40%の分画から0.95gの生成物を
与えた。
ブBでの溶離は40%の分画から0.95gの生成物を
与えた。
5rrLlのアセトン中の(前の節で製造された)20
−メチル−6−ケドーPGF1a、ビス−11,15−
テトラヒドロピラニルエーテル0.95g(1,72ミ
リモル)の溶液を一60°Cで良く攪拌する一方1.6
mlのジョーンズ試薬を加える。
−メチル−6−ケドーPGF1a、ビス−11,15−
テトラヒドロピラニルエーテル0.95g(1,72ミ
リモル)の溶液を一60°Cで良く攪拌する一方1.6
mlのジョーンズ試薬を加える。
温度をゆっくりとおよそ−25ないし一20℃に増加さ
せこのとき反応の色が明るい橙色から暗赤色に深まり、
沈澱が生成し始める。
せこのとき反応の色が明るい橙色から暗赤色に深まり、
沈澱が生成し始める。
温度をこの点に20分保ち、この時反応を2mlのイソ
プロピルアルコールの添加で停止させる。
プロピルアルコールの添加で停止させる。
溶媒の大部分を回転蒸発器で除き、残渣を33%塩水に
溶解し、エーテルで抽出する。
溶解し、エーテルで抽出する。
抽出物を塩水で洗い、乾燥して蒸発させ、0.92.9
の物質を与える。
の物質を与える。
残渣を10m1の氷酢酸に取り上げ5mlの水で希釈す
る。
る。
溶液を45℃で30分保ち、次に室温で一夜保つ。
反応物を塩水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。
抽出物は塩水で洗い、乾燥し、蒸発させる。残渣を40
係酢酸エチル/スケリソルブBで満たした酸洗浄シリカ
ゲル50g上でクロマトグラフィにかけ、40.60.
80及び100係酢酸エチル/スケリソルブBで溶出す
る。
係酢酸エチル/スケリソルブBで満たした酸洗浄シリカ
ゲル50g上でクロマトグラフィにかけ、40.60.
80及び100係酢酸エチル/スケリソルブBで溶出す
る。
80係と100%の分画は400TLlの物を生成しこ
れは貯蔵すると結晶化する。
れは貯蔵すると結晶化する。
エーテル/アセトン/ヘキサンからの再結晶は融点87
〜89°の2801n9を与える。
〜89°の2801n9を与える。
HRMS(トリTMSとして)
Cso H58S 10sの計算値 598.3541
実測値 598.3527 IR分析は観測ピークを3520,3420゜3340
3200 3100 27001740 1710
1700 12651205 1090 1070 1
0351000及び965cIrL−1に示す。
実測値 598.3527 IR分析は観測ピークを3520,3420゜3340
3200 3100 27001740 1710
1700 12651205 1090 1070 1
0351000及び965cIrL−1に示す。
実施例 18
15−エビ−6−ケドーPGE1(式I)図B参照。
前の実施例の手順を用いて表題生成物に対応するビス−
テトラヒドロピラニルヨードエーテルを15−エビ−P
GF2aから製造する。
テトラヒドロピラニルヨードエーテルを15−エビ−P
GF2aから製造する。
このヨードエーテル1.7gを101nlのトルエンに
溶かし2.5 mlのDBUを加えた。
溶かし2.5 mlのDBUを加えた。
混合物を時々攪拌しながら42℃に22時間温める。
褐色の混合物を2回水で洗い、乾燥し、蒸発させて、暗
いこはく色の油を生成する。
いこはく色の油を生成する。
この油を20rfLlのエーテル及び15m1のテトラ
ヒドロフラン中に取り上げ、10係の硫酸カリウム溶液
15rrLlと混合する。
ヒドロフラン中に取り上げ、10係の硫酸カリウム溶液
15rrLlと混合する。
混合物を22時間激しく攪拌する。
水層をエーテルで洗い、一緒にした有機層を塩水で洗い
、乾燥して蒸発させ1.7gの油を生成する。
、乾燥して蒸発させ1.7gの油を生成する。
この油を50gのシリカゲル上で10−20%のアセト
ン−クロロホルムを使用してクロマトグラフィにかけ5
0m1の分画を集める。
ン−クロロホルムを使用してクロマトグラフィにかけ5
0m1の分画を集める。
分画11〜16は1.01gの油15−エビ−6−ケド
ーPGF1a、11.15−ビス−テトラヒドロピラニ
ルエーテルメチルエステルを生成する。
ーPGF1a、11.15−ビス−テトラヒドロピラニ
ルエーテルメチルエステルを生成する。
前の節で製造した1、01.9のエステルを15m1の
メタノールに溶解し、3mlの3N水酸化ナトリウムを
加える。
メタノールに溶解し、3mlの3N水酸化ナトリウムを
加える。
混合物を窒素下に室温で4時間攪拌する。
混合物をその容積の1/3に濃縮し、硫酸カリウムで酸
性にし、酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗い、乾燥し
て蒸発させ油0.949を生成する。
性にし、酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗い、乾燥し
て蒸発させ油0.949を生成する。
この粗製油を50rrLlのアセトンに溶かし一50℃
に冷却する。
に冷却する。
2.5 mlのジョーンズ試薬(2,67M)を攪拌し
ながら5分間にわたって加える。
ながら5分間にわたって加える。
温度を一25°C〜−30℃に上昇させ、この温度を3
0分保つ。
0分保つ。
反応をイソプロパンールで停止させ、その容積の1/4
に濃縮し、塩水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。
に濃縮し、塩水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。
一緒にした抽出物を塩水で洗い、乾燥させ、蒸発させて
明るい黄色油を生成する。
明るい黄色油を生成する。
生成物全体を5mlの酢酸に溶解し、2.5mlの水で
希釈し、42℃に4時間温める。
希釈し、42℃に4時間温める。
残りの混合物を塩水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出
し、一緒にした抽出物を2回塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させる。
し、一緒にした抽出物を2回塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させる。
生じる生成物を50gのシリカゲル上で20−60係ア
セトン−クロロホルムを使用してクロマトグラフィにか
け501711分画を集める。
セトン−クロロホルムを使用してクロマトグラフィにか
け501711分画を集める。
分画21−50は0.33.!li’の生成物15−エ
ビ−6−ケドーPGE1を生成する。
ビ−6−ケドーPGE1を生成する。
NMR(CDC13,W)のピークは5.64.5.5
2,4.12及び0.9に観測される。
2,4.12及び0.9に観測される。
実施例 19
6−ケドー178.20−ジメチルPGE1メチルエス
テル(式■) 図B参照。
テル(式■) 図B参照。
前の実施例に従って、17S、20−ジメチルPGF2
a−11,15−ビス−テトラヒドロピラニルエーテル
メチルエステルから5ξ−ヨード−9−デオキシ−6,
9−エポキシ−178゜20−ジメチル−11,15−
ビス−テトラヒドロピラニルエーテルメチルエステルを
造る。
a−11,15−ビス−テトラヒドロピラニルエーテル
メチルエステルから5ξ−ヨード−9−デオキシ−6,
9−エポキシ−178゜20−ジメチル−11,15−
ビス−テトラヒドロピラニルエーテルメチルエステルを
造る。
この化合物4.88g、トルエン75rul及び1,8
−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデカ−7−ニン7
.5ydの混合物を窒素雰囲気下、25℃で16時間攪
拌する。
−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデカ−7−ニン7
.5ydの混合物を窒素雰囲気下、25℃で16時間攪
拌する。
食塩水500TILlで希釈し、ジエチルエーテルで抽
出する(2x200ml)。
出する(2x200ml)。
有機抽出液を合し、水冷0.5 M水性硫酸水素カリウ
ム300m11飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3001
1Ll及び食塩水300m1で連続的に抽出し、硫酸ナ
トIJウム上で乾燥する。
ム300m11飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3001
1Ll及び食塩水300m1で連続的に抽出し、硫酸ナ
トIJウム上で乾燥する。
真空下で濃縮して橙色油状の粗製の対応する脱ヨウ化水
素化合物4.6’lを得る。
素化合物4.6’lを得る。
RfO129及び0.33(スケリソルブB中、25a
I、酢酸エチルを用いたシリカゲル上のTLCによる)
。
I、酢酸エチルを用いたシリカゲル上のTLCによる)
。
得られた化合物4.69.!li’及びテトラヒドロフ
ラン60rfLlの混合物に、窒素雰囲気下、0.5M
水性硫酸水素カリウム10滴を加え、25℃で3時間攪
拌する。
ラン60rfLlの混合物に、窒素雰囲気下、0.5M
水性硫酸水素カリウム10滴を加え、25℃で3時間攪
拌する。
食塩水500m1で希釈し、酢酸エチルで抽出する(2
×150d)。
×150d)。
抽出液を合し、飽和炭酸水素すt−’Jウム水溶液30
0TLl及び食塩水300dで連続的に抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。
0TLl及び食塩水300dで連続的に抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。
真空下で濃縮して油状の粗製の対応するPGF1C1化
合物4.19gを得る。
合物4.19gを得る。
シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル200g、
スケリソルブB中、35〜65%酢酸エチル溶出)によ
り精製したもののNMR(CDC13、TMS)ピーク
はδ0.88 (cplx m、6H)、1.0−3.
2(m、36H)、3.25−4.38(m、7H)、
3.70 (s、3H)、4.72 (m、2H)及び
5.13−5.77 (m 、2H)。
スケリソルブB中、35〜65%酢酸エチル溶出)によ
り精製したもののNMR(CDC13、TMS)ピーク
はδ0.88 (cplx m、6H)、1.0−3.
2(m、36H)、3.25−4.38(m、7H)、
3.70 (s、3H)、4.72 (m、2H)及び
5.13−5.77 (m 、2H)。
赤外線吸収は3400.2930.2865.1738
。
。
1716.1439,1199,1180゜1160.
1130,1076.1035゜1020及び980C
rrL−1°Rfo、25(スケリソルブB中50%酢
酸エチルを用いたシリカゲル上のTLCによる)。
1130,1076.1035゜1020及び980C
rrL−1°Rfo、25(スケリソルブB中50%酢
酸エチルを用いたシリカゲル上のTLCによる)。
前記で用いられたPGF1a化合物2.91g(5,0
1ミ’Jモル)及びアセトン6.0mlの混合物を窒素
雰囲気下で一30℃に冷却し、攪拌しながら、2.67
Mジョーンズ試薬2.51yd(6,71ミリモル)を
滴下する。
1ミ’Jモル)及びアセトン6.0mlの混合物を窒素
雰囲気下で一30℃に冷却し、攪拌しながら、2.67
Mジョーンズ試薬2.51yd(6,71ミリモル)を
滴下する。
反応混合物を−20−一18℃で1.25時間攪拌する
。
。
インプロパツール2.5mlを加え、−20−−−15
℃で15分間攪拌する。
℃で15分間攪拌する。
食塩水400m1で希釈し、ジエチルエーテルで抽出す
る(2×1507711)。
る(2×1507711)。
有機抽出液を合し、飽和炭酸水素す) IJウム水溶液
(2X400rrLl)及び食塩水400rrLlで連
続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
(2X400rrLl)及び食塩水400rrLlで連
続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空下で濃縮して油状の粗製の対応するPGE、化合物
を得る。
を得る。
Rfo、24(スケリソルブB中、35%酢酸エチルを
用いたTLCによる)。
用いたTLCによる)。
このPGE1化合物2.62gおよび酢酸−水一テトラ
ヒドロフラン(20:10:3)75rnlの混合物を
窒素雰囲気下、35°Cで3.75時間攪拌しながら加
温する。
ヒドロフラン(20:10:3)75rnlの混合物を
窒素雰囲気下、35°Cで3.75時間攪拌しながら加
温する。
反応混合物を25℃に冷却し、食塩水400rfLlで
希釈し、酢酸エチルで抽出する(2×200rrLl)
。
希釈し、酢酸エチルで抽出する(2×200rrLl)
。
抽出液を合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4×3
00m1)及び食塩水400rnlで連続的に洗浄し、
硫酸ナトリーウムで乾燥する。
00m1)及び食塩水400rnlで連続的に洗浄し、
硫酸ナトリーウムで乾燥する。
真空下で濃縮して淡黄色油状の粗製の表題化合物2.0
:lを得る。
:lを得る。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、次
で、5%メタノール−酢酸エチル溶出)で精製して無色
油状の表題化合物1.43.9(収率69%)を得る。
で、5%メタノール−酢酸エチル溶出)で精製して無色
油状の表題化合物1.43.9(収率69%)を得る。
NMR(CB(13、TMS)ピークはδ0.89(d
、J−=6Hz、3H)、0.89 (t、J=5H
z。
、J−=6Hz、3H)、0.89 (t、J=5H
z。
3H)、1.03.0(m、’25H)、3.66(s
。
。
3H)、4.13 (m、2H)及び5.55(m。
2H)。
赤外線吸収は3380.2950 。2923.286
0.2850.1736 。
0.2850.1736 。
1708(ショルダー)、1435,1365゜124
2.1158.1070及び970crrL−1゜Rf
o、20(酢酸エチルを用いたシリカゲルTLCにかる
)。
2.1158.1070及び970crrL−1゜Rf
o、20(酢酸エチルを用いたシリカゲルTLCにかる
)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: R8ハ水素又ハメチル、R1は−COOR3、−CH2
OH又は−CONH(R28)、R3は水素、炭素数1
〜12のアルキル又は薬理学的に受は入れられる陽イオ
ンR28は水素、炭素数1〜4のアルキル、フェニル又
は炭素数7〜12のアラルキル、R5及びR6は、同−
又は異なって、水素又はメチル、CgH2g−は−C0
5R6−と末端メチルとの間の連鎖中に1〜5個の炭素
原子をもった炭素数1〜9のアルキレンである〕 で示される化合物又は該化合物とそのエナンチオマーの
混合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75567476A | 1976-12-30 | 1976-12-30 | |
US75567576A | 1976-12-30 | 1976-12-30 | |
US05/829,678 US4124601A (en) | 1976-12-30 | 1977-09-02 | Certain 5-halo-6,9α-epoxy-14-bromo(or chloro)-PGF1 compounds |
US05/829,679 US4205178A (en) | 1976-12-30 | 1977-09-02 | 6-Keto prostaglandin E-type compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5384942A JPS5384942A (en) | 1978-07-26 |
JPS5811438B2 true JPS5811438B2 (ja) | 1983-03-02 |
Family
ID=27505671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52155770A Expired JPS5811438B2 (ja) | 1976-12-30 | 1977-12-26 | プロスタグランジン類似体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5811438B2 (ja) |
AU (1) | AU511711B2 (ja) |
BE (1) | BE862547A (ja) |
DE (1) | DE2753986C2 (ja) |
FR (1) | FR2376134A1 (ja) |
GB (1) | GB1565604A (ja) |
NL (1) | NL190600C (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH053100Y2 (ja) * | 1988-04-28 | 1993-01-26 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
FI71138C (fi) * | 1976-12-31 | 1986-11-24 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner |
IT1098350B (it) * | 1977-07-28 | 1985-09-07 | Upjohn Co | Derivati prostaglandinici |
JPS6022710B2 (ja) * | 1977-09-16 | 1985-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
IT1089247B (it) * | 1977-12-30 | 1985-06-18 | Erba Carlo Spa | 5-6-di idro-prostaciclina derivati |
DE2834249A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-28 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der delta 2-11-desoxy-pgf tief 2 bzw. pge tief 2 -reihe |
DE2834248A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-28 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der delta 2-pgf tief 2 und delta 2-pge tief 2 -reihe |
DE2913856A1 (de) * | 1979-04-06 | 1980-10-23 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der 6-keto-pge tief 1 -reihe |
DE2946116A1 (de) * | 1979-11-15 | 1981-05-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue prostaglandinderivate in der 6-keto-pga(pfeil abwaerts)1 -reihe(pfeil abwaerts) |
DE3315356A1 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-17 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka | Verwendung von prostaglandinanalogen |
JPS5920267A (ja) * | 1982-07-22 | 1984-02-01 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンe↓1類似化合物 |
JPS62277352A (ja) * | 1986-01-30 | 1987-12-02 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規な6−ケト−プロスタグランジンe1誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する細胞障害治療剤 |
US4981872A (en) * | 1987-01-19 | 1991-01-01 | Sankyo Company Limited | Prostaglandin derivatives, their preparation and their therapeutic use |
DE3704825A1 (de) * | 1987-02-16 | 1988-08-25 | Froelich Juergen | Prostaglandin e1-derivate als pharmazeutische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel insbesondere zur transkutanen anwendung |
US5219885A (en) * | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
DE3708537A1 (de) * | 1987-03-13 | 1988-09-22 | Schering Ag | 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
CA2382759A1 (en) | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Agent for the remedy of neural damage having a nitrogen-containing compound as the active ingredient |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
-
1977
- 1977-11-30 AU AU31067/77A patent/AU511711B2/en not_active Expired
- 1977-12-03 DE DE2753986A patent/DE2753986C2/de not_active Expired
- 1977-12-12 GB GB51701/77A patent/GB1565604A/en not_active Expired
- 1977-12-21 NL NL7714172A patent/NL190600C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-26 JP JP52155770A patent/JPS5811438B2/ja not_active Expired
- 1977-12-29 FR FR7739685A patent/FR2376134A1/fr active Granted
- 1977-12-30 BE BE184030A patent/BE862547A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH053100Y2 (ja) * | 1988-04-28 | 1993-01-26 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2376134A1 (fr) | 1978-07-28 |
DE2753986A1 (de) | 1978-07-06 |
JPS5384942A (en) | 1978-07-26 |
NL190600C (nl) | 1994-05-16 |
DE2753986C2 (de) | 1986-05-07 |
AU3106777A (en) | 1979-06-07 |
BE862547A (fr) | 1978-06-30 |
FR2376134B1 (ja) | 1985-04-12 |
NL7714172A (nl) | 1978-07-04 |
AU511711B2 (en) | 1980-09-04 |
NL190600B (nl) | 1993-12-16 |
GB1565604A (en) | 1980-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4123441A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
US4158667A (en) | 6-Keto PGF analogs | |
JPS5811438B2 (ja) | プロスタグランジン類似体 | |
US4131738A (en) | 6-Hydroxy-PGE1 compounds | |
US4097489A (en) | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds | |
JPS5936911B2 (ja) | 9−デオキシ−6,9−エポキシ−△↑5−PGF↓1α誘導体と製法 | |
US4205178A (en) | 6-Keto prostaglandin E-type compounds | |
US4180657A (en) | Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds | |
US4499293A (en) | PGI2 Salts | |
US4490537A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
US4128713A (en) | 6,7-Didehydro-PGI1 compounds | |
US4124601A (en) | Certain 5-halo-6,9α-epoxy-14-bromo(or chloro)-PGF1 compounds | |
US4125713A (en) | Certain 5,6-dihydra-prostacyclin analogs | |
US4150222A (en) | (5E)-9-Deoxy-6,9-epoxy-prostaglandin derivatives | |
US4281113A (en) | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6.beta.-5-iodo-PGF1 compounds | |
JPS6151597B2 (ja) | ||
DE2719901A1 (de) | Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 | |
US4466969A (en) | 7-Oxoprostacyclin derivatives and their use as hypotensives and bronchodilators | |
US4490549A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
US4490548A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
IE45604B1 (en) | Prostacyclin derivatives | |
US4171447A (en) | Tri-halo prostaglandin intermediates | |
US4169841A (en) | Alkenyl-substituted 9-deoxy-6,9-α-epoxymethano-PG analogs | |
US4130569A (en) | 9-Deoxy-6,9-epoxymethano-prostaglandin derivatives | |
US4124599A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs |