JPS5936911B2 - ９−デオキシ−６，９−エポキシ−△↑５−ＰＧＦ↓１α誘導体と製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン誘導体とそれらの製法に関
する。

プロスタグランジン類とその類似体は、次の構造と原子
の番号づけをもつたプロスタン酸から誘導される、よく
知られた有機化合物類である。

ＶＶ）′）シ′以下図示される様に式は、補乳類組織か
ら得られるＰＧＥｌと同じ絶対立体配置をもつ特定の光
学活性の異性体を表わす。

式では、シクロペンタン環又は側鎖への破線の結合は、
アルフア立体配置すなわち環又は側鎖の面より下の置換
基を示す。

太い実線の結合はベータ立体配置すなわち面より上の置
換基を示す。背景としては、例えばベルグストローム（
ＢｅｒｇｓｔｒＯｍ）ら、ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｒｅｖ
．２Ｏ巻１頁（１９６８年）及びペースーアスシアツク
（ＰａｃｅＡｓｃｉａｋ）ら、ＢｉＯｃｈｅｍｌＯ巻３
６５７頁（１９７１年）を参照。薬理学的活性をもつ新
規生成物を提供することが本発明の目的である。これら
の生成物とその中間体の製法を提供することがもつと外
の目的である。本発明は、式 ｋビ 〔式中．は炭素原子−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ２−であつて
ここでｄはゼロないし５であり、〜はシス又はトランス
？合を示し、 ，． Ωであり、 Ｒ１は−ＣＯＯＲ３であつてここでＲ，は１〜１２個の
炭素原子のアルキル又は−ＣＨ『Ｃ−ＲｌＯ（ここでＲ
ｌＯはｐ−ビフエニリノ（ハ）であり、Ｒ４は−ＣＨ２
−ＣｇＨ２ｇ−ＣＨ３でありここでＣｇＨ２ｇは、−Ｃ
Ｈ２−と末端メチルの間で１〜５個の炭素原子を有する
１〜９個の炭素原子のアルキレンであり、Ｘはトランス
−ＣＨ＝ＣＨ−である〕の化合物を提供する。

以下に本発明の化合物と本発明化合物以外の化合物であ
つて、関連した特徴をもつものをまとめて説明する。

本明細書に記載のプロスタグランジン誘導体類の範囲内
で以下のものが示される。

Ｔ ｌｌ−ヒドロキシメチル−ＰＧＦＯ化合物。

式１の化合物類の典型的な例はで表わされ、ＰＧＦｌα
誘導体として９−デオキシ−６，９−エボキシ一５−ヨ
ード−ＰＧＦｌαと名付けられる。

Ｆ．Ｖ化合物は、Ｄがく？ＦｌＬが−（ＣＨ２）３−、
ＱがＨ／゛０Ｈ，．Ｒ１が−ＣＯＯＨｌＲ４がｎ−ペン
チル、Ｖが原子価結合、ｗが｛Ｈ２一及びｘがトランス
−ＣＨ＝ＣＨ−である場合の式Ｉの５−ヨード化合物の
一種である。

及び の化合物類が提供される。

式中Ｄ．．Ｌ，．Ｑ．．Ｒ，、Ｒ４、ＶｌＷ及びＸは大
体は上の式１に対して広く定義されたとおりであるが、
但し式のエノールエーテル化合物類においては、Ｄ力〈
、 ＸｌＱがＨ乙０Ｈ，．Ｌが一（ＣＨ２）３−、Ｒ
４がｎ−ペンチル、Ｖが原子価結合、Ｗが−ＣＨ２一及
びＸがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−の時にはＲ１がＣＯＯＨ
でないことを条件としている。式の化合物類において、
波線〜はＷ−Ｃ結合に関してはシス又はトランス立体配
置の結合を示す。

本明細書で使用されるとおりに式１〜において、ＷはＣ
−８位置で、Ｖは９一位置で、及びＸはＣ−１２位置で
シクロペンタン環へ結合されている。式の化合物では、
〜はアルフア又はベータ立体配置での−０Ｈの結合を示
す。式のエノールエーテルは、プロスタグランジンの技
術に知られ用いられている慣習に従つて、側鎖か、複素
環中のＶ（５Ｗ１又は）で表わされるシクロペンタン環
系のいずれかにおける変化に関せず、ＰＧＦ２α誘導体
類と名づけられる。

式６−ヒドロキシ化合物（ヘミーケターノのと式６−ケ
ト化合物類は、ＰＧＦｌα誘導体類と名づけられる。式
、及びの化合物類の典型的な例は、ＤｌＬ．．Ｑ．．Ｒ
ｌＲ４Ｖ，．Ｗ及びＸが上に式Ｖに対し図解されたとお
りである時に、以下のものである。

と云われる。６−ケト−ＰＧＦｌαと云われる。

本明細書で式１．ｓＨ１及びによつて示される本発明の
生成物は、種々の生物学的応答を起すのに極めて効果が
ある。

このためこれらの化合物類は薬理学上の目的に有用であ
る。生物学的応答の幾つかは、皿小板凝集の阻止、平滑
筋刺激、全身的血圧低下、胃液分泌抑制、及びプロスタ
グラジシン合成酵素抑制剤の全身投与からの望ましくな
い胃腸への影響の軽減である。これらの生物学的応答の
ため、これらの既知プロスタグランジン類は、人間、有
用な家畜、愛玩動物、及び動物標本を含めた補乳類、並
びに実験動物例えばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ、及
びさるにおける広範囲の疾病と望ましくない生理的症状
の研究、予防、制御、又は軽減に有用である。

これらの化合物は、人間、うさぎ、ねずみを含めた哺乳
類において皿小板凝集を抑制すること、皿小板の接着性
を減少させること、かつ皿栓形成を除去又は予防するこ
とが望まれる時にはいつでも有用である。例えばこれら
化合物は心臓血管系の梗塞の処置と予防、術後血栓症の
処置と予防、外科手術後の血管移植片の開存促進、およ
びアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症によ
る血液凝固不全などの症状、その他根底をなす病因が脂
肪不均衡又は高脂肪血症と組み合わされているような他
の臨床状態の処置に有用である。その他の生体内応用は
、老人病患者に対する脳の虚血発作の予防、及び心筋層
の硬塞と卒中発作後の長期間の予防を含む。これらの目
的には、これらの化合物を全身的に、例えば静脈内、皮
下、筋肉内、および持続作用のためには無菌的移植片の
形で投与する。特に緊急時の急速な応答のためには、静
脈内投与径路が好ましい。一日当り体重Ｋｇ当り約０．
０１ないし約１０〜の範囲の投与量が使用されるが、正
確な投与量は患者又は動物の年令、体重、および症状、
ならびに投与回数と径路による。これらの化合物を全血
へ加えることは、心肺機械で用いられる全血の貯蔵のよ
うな試験管内応用を提供する。そのほかこれらの化合物
を含有する全血は、提供者から除かれた移植前の心臓と
腎臓等の器官に循環され得る。また皿小板減少症の処置
に使われる皿小板に富んだ濃厚物の調製、化学療法、及
び放射線療法にも有用である。試験管内応用は全血ｍｌ
当り０．００１〜１．０ｔｔ９の投与量を利用する。こ
れらの化合物類は平滑筋の刺激を起すのに極めて効力が
あり、またその他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオキシ
トシン、及び誘導体と類似体を含めた種々の麦角アルカ
ロイド類のような分娩促進剤を相乗化するのに高い活性
がある。

従つてこれらは例えばこれらの既知平滑筋刺激剤の代わ
りに、又はそれらの通常量より少量と組合わせて、麻痺
性腸閉塞症状の軽減に、妊娠中絶又は分娩後のアトニ一
性子宮出血の制御又は予防に、胎盤排出、及び産褥期中
の助剤に有用である。後者の目的には、中絶又は分娩直
後、毎分体重Ｋｇ当り約０．０１ないし約５０μ９の投
与量範囲で、望む効果が得られるまで化合物が静脈内注
入によつて投与される。その後の投与量は、産褥期中に
一日体重Ｋｇ当り０．０１ないし２ｍ９の範囲で静脈内
、皮下、又は筋肉内注射又は注入によつて与えられるが
、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、及び症状
によつて変わる。これらの化合物は、人間を含めた補乳
類で血圧を減少させる降下剤として有用である。

この目的には、化合物類を毎分体重Ｋｇ当り約０．０１
ないし約５０１ｔ９の率で、又は一日量で体重Ｋｇ当り
約２５〜５００μ９の一回又は複数回の合計投与量で静
脈内注入によつて投与される。これらのプロスタグラン
ジン誘導体類は、人間およびある有用動物、例えば犬と
豚を含めた補乳類で、過剰な胃液分泌を減少し抑制し、
それによつて胃腸の潰瘍形成を減少ないし回避し、又胃
腸管にすでに存在するこのような潰瘍の治癒を促進する
のに有用である。

この目的には、毎分体重Ｋｇ当り約０．１μ９ないし約
２０μ９、又は一日体重Ｋｇ当り約０．０１ないし約１
０〜の範囲の合計量の注射又は注入投与量範囲でこれら
化合物が静脈内、皮下、又は筋肉内に注射又は注入され
るが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、症状
および投与の回数と径路による。これらの化合物類は、
消炎性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全身投与か
ら生ずる胃腸への望ましくない影響を減少するのに有用
であり、またこの目的にはプロスタグランジン誘導体お
よび消炎性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の同時投
与によつて使用される。

ねずみにおいてある非ステロイド系消炎剤で誘発される
潰瘍発生作用がＰＧＥ，、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、１３，
１４−ジヒトローＰＧＥｌ及び対応する１１デオキシ−
ＰＧＥ及びＰＧＡ化合物類を含めたＥおよびＡ系のある
プロスタグランジンの同時的経口投与によつて抑制され
るという開示については、パートリツジ（Ｐａｒｔｒｉ
ｄｇｅ）等、合衆国特許第３７８１４２９号を参照。プ
ロスタグランジン類は、例えばインドメタシン、フエニ
ルブタゾン、およびアスピリンの全身投与により生ずる
胃腸への望ましくない影響を減少させるのにも有用であ
る。これらは、ハートリツジらが非ステロイド系消炎剤
として特記した物質である。これらはプロスタグランジ
ン合成酵素抑制剤となることも知られている。消炎性合
成酵素抑制剤、例えばインドメタシン、アスピリン、又
はフエニルブタゾンは、この技術に知られた任意の方法
で炎症状態の軽減のため、例えば任意の適量摂取と任意
の既知の全身投与径路によつて投与される。

プロスタグランジン誘導体は消炎性プロスタグランジン
合成酵素抑制剤と共に、同じ投与径路又は別の径路のい
ずれでも投与される。

例えば米国特許第３５４５４３９号に記載されているよ
うに消炎性物質を経口投与するならば、プロスタグラン
ジン誘導体も経口投与するか、又はその代わりに坐薬の
形で直腸から、又は女性の場合に坐薬の形で腟内に又は
緩慢な放出のためには腟内器具の形で投与される。その
代りにもし消炎性物質が直腸に投与されると、プロスタ
グランジン誘導体も直腸に投与される。更にプロスタグ
ランジン誘導体は経口的に、或は女性の場合には腟内的
に投与されるのが好都合である。投与径路が消炎性物質
とプロスタグランジンの両方に対して同じにされるとき
には両方を単一適量型に組み合せることは特に好都合で
ある。本処置によるノロスタグランジン誘導体の適量摂
取は、補乳類の型、年令、体重、性別及び医学的状態、
補乳類に投与される消炎性合成酵素抑制剤の本性と適量
摂取、投与される等定のプロスタグランジン誘導体を含
む、様々の因子によるであろう。

例えば消炎性物質を必要とするすべての人が、この物質
を摂取するときに同じ胃腸の悪影響を経験するものでは
ない。胃腸への影響は、しばしばその種類と程度が実質
的に変るであろう。しかし消炎性物質の投与が人間又は
動物被検者に望ましくない胃腸への影響を起しているこ
とを決定し、これら望ましくない影響を軽減し又次で実
質的に除くため、プロスタグランジン誘導体の有効量を
処方することは所属の医師又は獣医の技術範囲である。
これらの化合物は喘息の処置に有用である。

例えばこれらの化合物は、気管支拡張剤として、又は抗
原抗体錯体によつて活性化された細胞から放出されるＳ
ＲＳ−Ａとヒスタミンのような介在物の抑制剤として有
用である。このためこれらの化合物類は、気管支喘息、
気管支炎、気管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような
症状において発作を抑制し呼吸を容易にする。これらの
目的には、これらの化合物類は例えば錠剤、カプセル又
は液体の形で経口的に、坐薬の形で直腸から、緊急状況
には静脈内投与が好ましいが、非経口的に皮下又は筋肉
内に、ネブライザ一用にエアゾル又は溶液の形で吸入に
より、又は粉末の形で通気によつてなど、種々の適量形
式で投与される。体重Ｋｇ当り約０．０１ないし５〜の
範囲の投与量を一日１〜４回投与するか、正確な投与量
は患者の年令、体重、症状、および投与回数と径路によ
る。上の用途にはこれらのプロスタグランシン類を、交
感神経刺激剤（イソプロテレノール、フエニルエフリン
、エピネフリン等）、キサンチン誘導体類（テオフイリ
ンとアミノフイリン）、およびコルチコステロイド類（
ＡＣＴＨとプレドニソロン）のようなその他の喘息治療
剤と有利に組合わせることができる。これらの化合物は
経口的吸入により又はエアゾル吸入により、人間の喘息
患者へ効果的に投与される。慣用のネブライザ一による
経口的吸入径路又は酸素アエロゾル化による投与には、
本活性成分を好ましくは全溶液約１００〜２００重量部
を生成するのに薬物を好ましくは約１部の濃度で希溶液
中で提供するのが好都合である。

全くの慣用の添加物、例えば塩化ナトリウム、くえん酸
ナトリウム、くえん酸、重亜硫酸ソーダ等をこれらの溶
液の安定化又は等張媒体の提供のため使用してよい。吸
入療法に適したエアゾル形式で活性成分を投与するため
に自刃推進される適量単位としての投与には、組成物は
エタノールのような共溶媒、昧をつける物質及び安定剤
と一緒に、（ジクロロジフルオロメタンとジクロロテト
ラフルオロエタンとの混合物のような）不活性抛射薬中
に懸濁された活性成分からなる。共溶媒の代わりにオレ
イルアルコールのような分散剤も使用できる。エアゾル
吸入療法技術を使用するのに適した手段は、例えば合衆
国特許第２８６８６９１号に十分に記載されている。こ
れらの化合物は鼻の充血除去剤として人間を含めた哨乳
類に有用であり、この目的には薬理学的に適当な液体賦
形剤のｍｌ当り約１０ｔｔ９ないし約１０ワの投与範囲
で、又はエアゾル散布液として共に局所適用のために使
用される。

これらの化合物は、人間における末梢血管病の処理にも
有用である。

本明細書で用いられる用語の末梢血管病とは、心臓から
外部の血管の任意のものの病気、及びリンパ管の病気、
例えば凍傷、虚血性脳血管病、動静脈痩孔、虚血性脚部
潰瘍、静脈炎、静脈不全症、壊痕、肝腎症候群、動脈管
、非閉塞性腸間膜虚血、動脈炎、リンパ管炎等を意味す
る。これらの例は例示的なものとして包含されているの
であつて、用語「末梢血管病」を限定するものとして解
釈されるべきではない。これらの症状に対しては、本発
明の化合物類は、経口又は非経口的に注射又は注入によ
り動脈又は静脈へ投与され、静脈内又は動脈内注射が好
ましい。これらの化合物の適量は、Ｋｇ当り０．０１〜
１．０！Ｔ９の範囲にあり、毎時速度での注入によるか
又は一日基盤で１〜４回の注射によつて投与されるが、
正確な投与量は患者の年令、体重、症状、及び投与回数
と径路による。処置を１〜５日続けるが、持続的な治療
作用を確保するには普通には３日で十分である。全身的
影響又は副作用が認められる場合には、このような全身
的影響又は副作用が認められる閾値より低い適量まで下
げられる。従つてこれらの化合物は、四肢に循環器不全
症をもつ人間の四肢における末梢血管病の処置に有用で
ある。このような処置は、安静時の苦痛の軽減及び潰瘍
治癒の誘発を可能とする。人間の末梢血管病の姓質と臨
床的症状発現、及びプロスタグランジン類での処置につ
いてすでに知られている方法の完全な論議には、南ア特
許第７４／０１４９号（タウエンド・フアームドツク第
５８，４００Ｖ）を参照。

エリオツト（ＥｌｌｌＯｔｔ）ら、ランセツト（Ｌａｎ
ｃｅｔ）１９７５年１月１８日、１４０〜１４２頁を参
照。これらの化合物はオキシトキシンの代わりとして、
出産時又は間近かの人間、牛、羊、豚を含めた妊娠中の
雌動物、又は約２０週間から出産期までの胎児が子宮内
で死亡してしまつた妊娠動物に分娩誘発に有用である。

この目的には、化合物を毎分体重Ｋｇ当り０．０１ない
し５０μ９の投与量で、分娩第二期すなわち胎児排出が
終るまで又はその近くまで静脈内に注入される。雌動物
が一週間又はそれ以上予定日を過ぎていて自然な分娩が
始まらない時や、羊膜が破裂して１２〜６０時間を経て
なお自然な分娩が始まらない時には、これらの化合物類
が特に有用である。もう一つの投与径路は経口である。
これらの化合物類は、人間を含めた排卵する雌哺乳類の
生殖周期を調節するのに有用である。

排卵する雌哨乳類とは、排卵するまで十分に成熟してい
るが正常な排卵が止まるほど年老いていない動物のこと
である。この目的にはプロスタグランジン誘導体を、有
利にはほぼ排卵時に始まつてほぼ月経時又はその直前に
終る時期に、雌補乳類の体重Ｋｇ当り０．０１Ｗ９ない
し約２０ｍｇの範囲の投与水準で全身投与する。腟内お
よび子宮内径路は代りの投与方法である。そのほか正常
な補乳類の妊娠期間の第一および第二の３力月期に化合
物の同様な投与により、胚又は胎児の排出が達成される
。更にこれらの化合物類は、産科学および婦人科学上の
目的で妊娠中および妊娠していない雌咄乳類に子宮頚部
拡張を起すのに有用である。これらの化合物によつて起
る分娩誘発と臨床的流産の場合にも頚部拡張が認められ
る。不妊症の場合には、これらの化合物類で起される頚
部拡張は子宮への精子移動を助ける上で有用である。機
械的な拡張は子宮穿孔、頚部裂傷、又は感染を起すかも
しれない場合のＤ（５Ｃ（頚部拡張と子宮掻爬）のよう
な外科的な婦人科学においても、プロスタグランジン類
による頚部拡張が有用である。組織検査のため拡張が必
要な診断手順にもこれは有用である。これらの目的には
、プロスタグランジン誘導体は局所的又は全身的に投与
される。例えばプロスタグランジン誘導体は成人女性の
一回の処置当り約５ないし５０Ｔ！１９の投与量で、２
４時間当りに１〜５回の処置で経口又は腟内に投与され
る。

その代わりに化合物は一回の処置当り約１〜２５ηの投
与量で筋肉内又は皮下投与される。これらの目的に対す
る正確な適量は患者又は動物の年令、体重および条件に
よる。これらの化合物類は更に家畜の流産催起剤（特に
飼育場の未経産雌牛用）として、発情期検出の補助手段
として、及び発情期の規制又は同期化用に有用である。

家畜動物には馬、牛、羊及び豚を含む。発情期の規制又
は同期化により、牧畜業者に予め決めた短い間隔で全部
の雌動物を子を生ませることを可能とすることによつて
、妊娠・分娩のより能率的な管理を許容する。この同期
化は自然調節で得られるよりも高い比率の生体出産とな
る。プロスタグランジンを動物当り０．１〜１００〜の
投与量で注射するか又は飼料中に適用するかし、かつス
テロイドのようなその他の薬剤と組合わせてよい．投与
計画は処置される動物種によつて変わる。例えば、雌馬
にはプロスタグランジン誘導体を排卵後５〜８田こ与え
ると、発情期にもどる。牛は、有利には全部を同時に発
情期にもつてくるためには、３週間にわたつて規則正し
い間隔で処置される。これらの化合物類は、晴乳類の腎
臓における血流を増し、それによつて尿の容量とその電
解質含有量を高める。

このため、これらの化合物類は、腎機能障害、特に腎脈
管床の閉塞に関係するような症例の管理に有用である。
例としてこれらの化合物類は、広範囲の火傷から生ずる
水腫症状の軽減と補正、及びシヨツクの克服に有用であ
る。この目的には、まず体重Ｋｇ当り１０〜１，０００
Ｉｔ９の範囲の投与量で静脈内注射により、又は毎分体
重Ｋｇ当り０．１〜２０Ｉｔｆ１の範囲の投与量で静脈
内注入により、望む効果が得られるまで化合物を投与す
るのが好ましい。このあとの投与量は、一日体重Ｋｇ当
り０．０５ないし２７ｎ９の範囲の静脈内、筋肉内、又
は皮下注射又は注入によつて与えられる。これらのプロ
スタグランジン誘導体類は、人間における乾癖、アトピ
一性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎
、アレルギ一性接触皮膚炎、皮膚の基底細胞と鱗細胞の
癌、層状魚鱗癖、表皮剥脱角化症、前癌症の太陽誘導の
表皮剥脱、非前癌症の表皮剥脱、痙癒、及び脂漏性皮膚
炎、並びに家畜のアトピ一性皮膚炎と済癖を含む人間と
家畜の増殖性皮膚病の処置に有用である。これらの化合
物はこれらの増殖性皮膚病の症状を軽減する。例えば乾
癖は鱗屑のない乾癖病巣の厚さがそれと分るほど減少す
るか、又は分るほどにではあるが不完全にきれいになる
か、又は完全にきれいになる時に軽減される。これらの
目的には、これらの化合物を適当な薬学担体を含んだ組
成物として、例えばペトロラタム ラノリン、ポリエチ
レングリコール及びアルコールの様な基剤を使用する軟
こう、ローシヨン、ペースト、ゼリー、スプレー、又は
エアゾル剤として局所的に塗布する。

活性成分としてこれらの化合物は組成物の約０．１ない
し約１５重量％、好ましくは約０．５％ないし約２％を
構成する。局所投与のほか、皮膚内、病巣内部又は周囲
皮下へ適当な無菌的塩水組成物を使用して注射してよい
。これらの化合物は、参照によつて本明細書に取り入れ
られている合衆国特許第３８８５０４１号に一般的に従
う処置法と適量を用いて、哺乳類における腫脹その他の
不快な作用を含めた慢性的な炎症を抑制するための消炎
剤として有用である。本発明のこれらの６−ケト、ヨー
ドエーテル、エノールエーテル及びヘミケタール化合物
類は、旧プロスタグランジン化合物に対して知られてい
る生物学的応答の多くを生ずる。例えば、これらは効力
に関して驚くほどより特異的であり、実質的により長期
間の生物学的活性をもつている。これらは、通常方法に
よるのと同様に経口的、舌下、腟内、口腔内、又は直腸
内に効果的に投与される。従つてこれら新規類似体の夫
々は、既知のプロスタグランジンＦ２型化合物の代わり
に、これらに対して知られた薬理学的目的の少くとも一
つに対し有用であり、驚異的に又予想外にはそんな目的
により有用である。というのはこれらは既知プロスタグ
ランジンよりも異つた又より狭いスペクトラムの生物学
的活性をもち、従つてその活性においてより特異的であ
り、かつ既知のプロスタグランジンより小さく又より僅
かの望ましくない副作用しか起さないからである。その
上その長い活性のためこれら新規化合物の、より少いよ
り僅かの投与量が、所望の結果を得るのに痩々使用され
得る。更に式１の５−ヨード化合物、式のエノールエー
テル、式のヘミケタール、及び式の６ケト化合物をつく
る種々の方法が提供されている。

このように、式１１及び化合物類に対しては、本方法は 〔式中Ｌ，Ｑ，Ｒｌ，Ｒ４及びＸは、Ｒ１に対する一（
１）０Ｈを含めて上に定義されたとおりであり、 は
く１、《 １１又はく １，であつて、 ここでＲｌ３は水素、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロフラニル、１−エトキシエチル、又はの基であつて
、ここでＲｌ４は１〜１８個の炭素原子のアルキル、３
〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の炭
素原子のアラルキル、フエニル、又は１〜４個の炭素原
子のアルキル１、２又は３個で置換されたフエニルであ
り、Ｒｌ５とＲｌ６は同じ又は別のものであつて水素、
１〜４個の炭素原子のアルキル、フエニル又は１〜４個
の炭素原子のアルキル１、２又は３個で置換されたフエ
ニルであるか、又はＲｌ５とＲｌ６を一緒に取ると一（
ＣＨ２）ａ一又は一（ＣＨ２）ｂ−０−（ＣＨ２）ｃ−
であつて、ここでａは３、４又は５、ｂは１、２き又は
３、及びｃは１、２又は３であるが、ｂ＋ｃは２、３又
は４であることを条件とし、Ｒｌ７は水素又はフエニル
である〕の化合物から出発し、（ａ）沃素化し環化して
、 １〔式中 、Ｌ，．Ｑ．．Ｒｌ、Ｒ４、ＶｌＷ
及びＸは上に定義されたとおり〕の化合物を生成させ、
（ｂ）段階（ａ）の生成物を脱ハロゲン化及び加水分解
にかけてＮＨ のケト化合物、及び ０Ｈ のヘミケタール化合物〔両式中千、Ｌ，．Ｑ，．Ｒｌ、
Ｒ４、Ｖ，．Ｗ．．Ｘ及び〜は上に定義されたとおり〕
を生成させ、かつ（ｃ）生成物を分離する、という段階
からなる。

式１１及び化合物類に対する本方法の開示において、記
号｝はＣ−１１におけるＲｌ３の範囲内の封鎖基がある
ものと共に、上に定義された記号Ｄの環系全部を包含す
る。式Ｘ．．Ｍｌ及びで表わされる、つくられた化合物
は式出発材料からの封鎖基があるものと共に式１１、及
び化合物類を包含する。

封鎖基をもつ化合物は式ＸｌＸＩ及び生成物のその後の
転化における中間体として有用である。式エノールエー
テルに対しては、本方法は式Ｉヨード化合物の脱沃化水
素を使用する。

従つて本方法は、ＨＯ〔式中ＤｌＬ，．ＱｌＲ，、Ｒ４
、ＶｌＷｌ及びＸは、Ｒ，に対する−ＣＯＯＨを含めて
上に定義されたとおり〕の化合物から出発し、（ａ）沃
素化し環化して １ 〔式中１＞１Ｌ）ＱｌＲｌ）Ｒい）Ｗ１及びＸは上に定
義されたとおり〕のヨード化合物を生成させ、（ｂ）段
階（ａ）の生成物を第三級アミン又は、超酸化ナトリウ
ム又はカリウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、水酸化
ナトリウム又はカリウム、安息香酸ナトリウム又はカリ
ウム、酢酸ナトリウム又はカリウム、トリフルオロ酢酸
ナトリウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウ
へ酢酸銀、及び式（Ｒｌ２）４Ｎ０２（Ｒｌ２は１〜４
個の炭素原子のアルキル）のテトラアルキルアンモニウ
ムの超酸化物からなる群から選ばれた試薬による脱沃化
水素にかけて、テルを生成させ、かつ エノールエ一 ｃ）生成物を分離するという段階からなる。

図Ａを参照すると、本発明の式１１、生成物をつくる段
階が明らかになろう。

及び Ｑ 図Ａで用語は次のように定義される。

Ｄは 式、、及び生成物に対応する、式ＸｌＸＩ及び化合物を
望んでいる場合には、ＸのＣｌｌヒドロキシルは上に定
義されたＲｌ３の範囲内の封鎖基で適当に保護され、Ｄ
は七こ定義された》となる。

であつて、ここでｄはゼロないし５であり、Ｒ２は水素
、メチル又はフルオロで同じ又は別のものであるが、但
しＲの一方がフルオロの時には他方がメチルでないこと
を条件とし、またＹは原子価結合又は一（ＣＨ２）ｋ−
（ｋは１又は２）であり、Ｑは凸、Ｈ△ＨｌＲ８／、０
Ｈ１又はＲ８・へ０Ｈであつて、ここでＲ８は水素又は
１〜４個の炭素原子のアルキルであり、゛１〜
ＩＮ であつて、ここでＲ３は（ａ）１〜１２個の炭素原子の
アルキルＳ（ｂ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキ
ル、（ｃ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル、（ｄ）
フエニル、（ｅ）クロロ又は１〜４個の炭素原子のアル
キルの１、２、又は３個で置換されたフエニノレ）（こ
こでＲｌＯはフエニル、ｐ−プロモフエニル、ｐ−ビフ
エニリル、ｐ−ニトロフエニル、ｐ−ベンズアミドフエ
ニル又は２−ナフチルであり、Ｒｌｌは水素又はベンゾ
イノ（ハ）、（至）水素、又は （ｎ）薬理学的に受入れられる陽イオン であり、またＲ９は水素又は１〜４個の炭素原子のアル
キルで同じ又は別のものであり、Ｒ．． であつて、ここでＣｇＨ２ｇは−ＣＲ５Ｒ６−と末端メ
チルとの間の鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個
の炭素原子のアルキレンであり、Ｒ５とＲ６は水素、１
〜４個の炭素原子のアルキル又はフルオロであつて同じ
又は別のものであるが、但しＲ５とＲ６の一方が水素又
はフルオロの時にのみ他方がフルオロであること、更に
Ｚがオキサ（−０−）の時にはＲ５とＲ６のいずれもフ
ルオロでないことを条件としており、Ｚはオキサ原子（
−０−）又はＣｊＨ２ｊを表わすが、ここでＣｊＨ２ｊ
は原子価結合又は−ＣＲ５Ｒ６−とフエニル環との間に
１〜６個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子のアルキ
レンであり、Ｔは１〜４個の炭素原子のアルキル、フル
オロ、クロロ、トリフルオロメチル、又は−０Ｒ７−（
Ｒ，は水素又は１〜４個の炭素原子のアルキル）であり
、ｓはゼロ、１、２又は３であるが、但し２個を越えな
いＴはアルキル以外であること、及びｓが２又は３の時
には、Ｔが同じ又は別のものであることを条件としてお
り、Ｖは原子価結合又は−ＣＨ２−であり、 Ｗは一（ＣＨ２）ｎ−（ｈは１又は２）であり、また１
●′Ｖ−―≦▼―−Ｔｌｒ／▼υ１〜１２個の炭素原子
のアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシル、へブチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル及びそれらの異性体型で
ある。

アルキル置換シクロアルキルを含めた３〜１０個の炭素
原子のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メ
チルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル
、２，３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシクロ
プロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３
−プロピルシクロブチル、２，３，４−トリエチルシク
ロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルシクロベ
ンチル、３−ペンチルシクロペンチル、３一第三ブチル
シクロペンチル、シクロヘキシル、４一第三ブチルシク
ロヘキシル、３−イソプロピルシクロヘキシル、２，２
−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル、シクロノニル、及びシクロデシルである。７〜
１２個の炭素原子のアラルキルの例は、ベンジル、フエ
ネチル、１−フエニルエチル、２−フエニルプロピル、
４−フエニルブチル、３−フエニルブチル、２−（１−
ナフチルエチル）及び１−（２−ナフチルメチル）であ
る。

クロロ又は１〜４個の炭素原子のアルキル１〜３個で置
換されたフエニルの例は、ｐ−クロロフエニル、ｍ−ク
ロロフエニル、ｏ−クロロフエニル、２，４−ジクロロ
フエニル、２，４，６−トリクロロフエニル、ｐ−トリ
ル、ｍ−トリル、０−トリル、ｐ−エチルフエニル、ｐ
一第三ブチルフエニル、２，５−ジメチルフエニル、４
−クロロ−２−メチルフエニル、及び２，４−ジクロロ
３−メチルフエニルである。

図Ａに関して、式ｘの出発材料はこの技術に知られてい
るか、またはこの技術に知られた方法によつて容易に入
手できる。

例えばＰＧＦ２（：ｔについては合衆国特許第３７０６
７８９号を参照。１５−メチル−及び１５−エチル−Ｐ
ＧＦ２については合衆国特許第３７２８３８２号を参照
。

１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２ａについては合衆国特
許第３９０３１３１号を参照。

１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＦ２α化合物類について
は合衆国特許第３９６２２９３号と第３９６９３８０号
を参照。

１６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル一ＰＧＦ２ａについてはタウエンド・フアームドツク
第７３２７９Ｕ号を参照。

１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一ＰＧＦ
２ａについてはタウエンド・フアームドツク第３１２７
９Ｔ号を参照。

１１−デオキシ−ＰＧＦ２αについてはダウエントフア
ームドツク第１０６９５Ｖ号を参照。

ＰＧＤ２については、合衆国特許第３７６７８１３号を
参照。２ａ，２ｂ−ジホモ−ＰＧＦ２ａについてはダウ
エントフアームドツク第６１４１２Ｓ号及び合衆国特許
第３８５２３１６号と第３９７４１９５号を参照。

３−オキサ−ＰＧＦ２αについては合衆国特許第３９２
３８６１号を参照。

３−オキサ−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリ
ノル一ＰＧＦ２ａについては合衆国特許第３９３１２８
９号を参照。

置換フエナシルエステル類についてはタウエンド・フア
ームドツク第１６８２８Ｘを参照。置換フエニルエステ
ル類については合衆国特許３８９０３７２号を参照。Ｃ
−１アルコール類、すなわち２−デカルボキシ一２−ヒ
ドロキシメチル化合物については合衆国特許第３６３６
１２０号を参照。Ｃ一２テトラゾリル誘導体については
、合衆国特許第３８８３５１３号と第３９３２３８９号
を参照。Δ２−ＰＧＦ２ａについては、タウエンド・フ
アームドツク第４６４９７Ｗとドイツ公開特許公報第２
４６０２８５号を参照。５，６−トランス−ＰＧＦ２α
については合衆国特許第３７５９９７８号を参照。

２，２−ジメチル−ＰＧＦ２′似体についてはタウエン
ド・フアームドツク第５９０３３Ｔ号とドイツ公開特許
公報第２２０９０３９号を参照。

９−デオキシ−９−ヒドロキシメチル−ＰＧＦ２αにつ
いては合衆国特許第３９５０３６３号を参照。

１１β−ＰＧＦ２α化合物類については合衆国特許第３
８９０３７１号を参照。

１１−デオキシ−ＲＧＦ２αについてはタウエンド・フ
アームドツク第１０６９５Ｖを参照。

１１−デオキシ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦ２α
については合衆国特許第３９３１２８２号と第３９５０
３６３号を参照。

１６−メチレン−ＰＧＦ２αについてはタウエンド・フ
アームドツク第１９５９４Ｗ号とドイツ公開特許公報第
２４４０９１９号を参照。

１７，１８−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α化合物類について
は、合衆国特許第３９２０７２６号を参照。

３−（又は４−）オキサ−１７，１８−ジデヒドロ−Ｐ
ＧＦ２α化合物類については合衆国特許第３９２０７２
３号を参照。

１５−オキソ一ＰＧＦ２αについては合衆国特許第３７
２８３８２号を参照１５−デオキシ−ＰＧＦ２αについ
てはダウエントフアームドツク第９２３９Ｗを参照。

１３，１４−シス化合物類については、合衆国特許第３
，９３２，４７９号を参照。

１１−デオキシ−１５−デオキシＰＧＦ２αについては
タウエンド・フアームドツク第５６９４Ｕを参照。

ω−ホモ−ＰＧＦ２α化合物類については、タウエンド
・フアームドツク第４７２８Ｗを参照。２，２−ジフル
オロ−ＰＧＦ２α化合物類についてはタウエンド・フア
ームドツク第６７４３８Ｒを参照。

２−デカルボキシ一２−アミノ−ＰＧＦ２α化合物につ
いては、先行出願の共通に所有される合衆国特許出願か
ら取られた開示を添付した、本明細書に添付された付属
資料を参照。

図Ａの段階（ａ）で、出発材料を沃素化ど環化にかける
と、式１ヨード化合物を生ずる。

この目的には沃素、沃化カリウム、及びアルカリ炭酸塩
又は重炭酸塩を含有する水性の系又はアルカリ金属炭酸
塩の存在下に沃素を含有するジクロロメタンのような有
機溶媒系を使用する。反応は２５℃より低温、好ましく
は約０〜５℃で１０〜２０時間実施される。次に亜硫酸
ナトリウム及び炭酸ナトリウムによつて反応を停止させ
、式１化合物を反応混合物から分離する。図Ａの段階ｂ
で、ヨード化合物１は、炭酸銀及び過塩素酸との接触に
よつて６−ケト化合物へ転化される。

テトラヒドロフランのような不活性有機媒体中で反応を
行ない、普通には約２５℃で１５〜２４時間に完了を測
定するためＴＬＣで追跡する。光のない所で反応を行な
わせるのが好ましい。図Ａの段階ｃで６−ケト化合物は
溶液中で式及び式化合物の混合物へ平衡化される。

これは単に有機溶媒例えばアセトン又はジクロロメタン
中の式化合物の溶液をつくり、それを数日間放置するだ
けで達成される。生ずる混合物を濃縮し、例えばシリカ
ゲルクロマトグラフイによつて分離すると、式へミケタ
ールを生ずる。図Ａの段階ｄは式ヘミケタールへの代わ
りの径路を提供している。

式１ヨード化合物をアルコール溶液、例えばメタノール
中でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、の
水溶液によつて、０ないし３０℃の範囲の温度で数時間
処理する。酸性化後、幾分の式化合物と共に式１化合物
の酸型と式ヘミケタールとの混合物が得られる。これら
を例えばシリカゲルクロマトグラフイによつて、又は分
別結晶によつて分離する。Ｒ１が−ＣＯＯＨ以外である
場合の式１１及びの新規化合物類、例えば−ＣＯＯＲ３
のＲ３が１〜１２個の炭素原子のアルキル、３〜１０個
の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の炭素原子の
アラルキル、フエニル、又は（クロロ又は１〜４個の炭
素原子のアルキルの１〜３個で置換された）フエニルで
ある場合のエステルは、式１１、及びの対応する酸類、
すなわちＲ１が−ＣＯＯＨの場合のものから、この技術
で知られた方法によつてつくられる。

例えばアルキル、シクロアルキル、又はアラルキルエス
テルは、この酸と適当なジアゾ炭化水素との相互作用に
よつてつくられる。例えばジアゾメタンを使用する時は
、メチルエステルがつくられる。例えばジアゾエタン、
ジアゾブタン、１−ジアゾ−２−エチルヘキサン、ジア
ゾシクロヘキサン、及びフエニルジアゾメタンを同様に
使用すると、それぞれエチル、ブチル、２エチルヘキシ
ル、シクロヘキシル、並びにベンジルエステル類が得ら
れる。これらのエステルのうち、メチル又はエチルが好
ましい。ジアゾ炭化水素によるエステル化は、適当な不
活性溶媒、好ましくはジエチルエーテル中におけるジア
ゾ炭化水素の溶液を、有利には同じ又は別の不活性希釈
剤中の酸反応体と混合することによつて達成される。

エステル化反応が終了したあと、溶媒を蒸発によつて除
去し、また所望により、慣用方法好ましくはクロマトグ
ラフイによつてエステルを精製する。望まない分子の変
化をさけるため、ジアゾ炭化水素と酸反応体との接触は
望む工スチル化を起すのに必要な程度以上に長くないこ
と、好ましくは約１分ないし約１０分がよい。ジアゾ炭
化水素類はこの技術に知られているか、又はこの技術に
知られた方法でつくることができる。例えば、「有機反
応（０ｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉ０ｎｓ）」ジヨン・ウ
イリ一・アンド・サンズ社、ニユーヨーク、Ｎ．Ｙ．，
第８巻３８９〜３９４頁（１９５４年）を参照。式１１
及びの新規化合物のカルボキシル部分をエステル化する
代わりの方法は、遊離酸を対応する銀塩に転化し、次に
この塩と沃化アルキルとを相互作用させることからなる
。

適当な沃化物の例は、沃化メチル、沃化エチル、沃化ブ
チル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル、沃化シクロプ
ロピル、沃化シクロペンチル、沃化ベンジル、沃化フエ
ネチル等である。銀塩は慣用の方法、例えば酸を冷希ア
ンモニア水溶液中に溶解し、減圧下に過剰のアンモニア
を蒸発させ、次に化学量論量の硝酸銀を加えることによ
つてつくられる。式１１及び化合物類のフエニル及び置
換フエニルエステル類は、ヒドロキシ基を保護するため
酸をシリル化すること、例えば各々の−０Ｈを一Ｏ−Ｓ
ｉ−（ＣＨ３）３と置換することによつてつくられる。

これを行なうと、−ＣＯＯＨも−ＣＯＯ一Ｓｉ−（ＣＨ
３）３へ変えるかもしれない。シリル化された化合物の
水との単なる処理が、−ＣＯＯ−Ｓｉ−（ＣＨ３）３を
−ＣＯＯＨへ戻すだろう。このシリル化手順はこの技術
に知られており、以下に論じられている。次にシリル化
された化合物を塩化オキザリルで処理すると酸塩化物を
与え、これをフエノール又は適当な置換フエノールと反
応させると、シリル化されたフエニル又は置換フエニル
エステルを生ずる。次に希酢酸との処理によつてシリル
基例えば−０−Ｓｉ−（ＣＨ３）３は一０Ｈへ戻される
。これらの転化に対する手順はこの技術に知られている
。図Ｂを参照すると、本発明の式生成物をつくる段階が
明らかになろう。

図Ｂで用語Ｄ．．Ｌ，Ｑ，Ｒ，，Ｒ４，Ｖ，Ｗ，及びＸ
は図Ａに対して上に定義されたとおりである。

図Ａでのように図Ｂの段階ａでは、出発材料を沃素化及
び環化にかけると、式１ヨード化合物を生ずる。図Ｂの
段階ｂで、ヨード化合物１はこれを脱沃化水素試薬と接
触させることによつて式エノールエーテル化合物へ転化
される。

このような試薬については、例えばフイーザ一・アンド
・フイーザ一「有機合成試薬」（ＲｅａｇｅｎｔｓｆＯ
ｒＯｒ−ＧａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）１３０８頁、
ジヨン・ウイリ一・アンド・サンズ社、ニユーヨーク州
ニユーヨーク（１９６７年）を参照。段階ｂの反応に好
ましいのは第三級アミン、それに超酸化ナトリウム又は
カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、水酸化ナトリ
ウム又はカリウム、安息香酸ナトリウム又はカリウム、
酢酸ナトリウム又はカリウム、トリフルオロ酢酸ナトリ
ウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム、酢
酸銀及び式（Ｒｌ２）４Ｎ０２（Ｒｌ２は１〜４個の炭
素原子のアＺ９ルキル）のテトラアルキルアンモニウム
の超酸化物ろ）らなる群から選ばれる試薬である。

第三級アミンのうち、好ましいアミンは １，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン５（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、及び１，５−ジアザビシクロ〔５，４
，０〕ウンデセン一５（ＤＢＵ）である。

その他の好ましい試薬は、超酸化ナトリウム又はカリウ
ム及び超酸化テトラメチルアンモニウムである。超酸化
物に関するそれ以上の情報には、ジヨンソン（ＪＯｌｌ
ＩｌＳＯｎ）及びナイデイ（Ｎｉｄｙ）、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４Ｏ巻１６８０頁（１９７５年）を参照。よ
り大規模な製造には、超酸ｆヒ物の電気化学的発生が推
められる。ダイエツツ（Ｄｉｅｔｚ）ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ
．ＳＯｃ．（Ｂ，．ｌ９７Ｏ年、８１６〜８２０頁を参
照。脱沃化水素段階は、ジメチルホルムアミドのような
不活性有機媒体中で実施され、出発材料の消滅を示すＴ
ＬＣによつて追跡される。

反応は２５℃で進み、４０〜５０℃で加速化できる。反
応混合物を仕上げるには、生成物の酸性分解又は構造的
変化をさけるため、例えばトリエチルアミンによつて塩
基性条件を保持するのが有利である。

精製は結晶化と、母液中に残された不純物又は出発材料
からのその後の分離によるか、又はカラムクロマトグラ
フイによつて達成される。クロマトグラフイ分離には、
マグネシウムシリケート（ 「フロリシル」）のカラム
がシリカゲルより好ましい。生成物の分解は、カラムを
トリエチルアミンで予備処理することによつてさけられ
る。Ｃ−１カルボキシル上のｐ−フエニルフエナシル基
又はＣ−１１とＣ−１５のヒドロキシル上の４−ブロモ
ベンゾエートのようなエステル基は図Ｂの転化によつて
変化を受けず、また式Ｘ出発材料上にこれらがあると式
生成物上にも存在する。エステルである式の最終生成物
にとつて好ましい製造法は、対応するエステルである式
ヨード化合物からである。自由流動性粉末としての形及
び溶解しやすさのため、投与に特に有用なのはナトリウ
ム塩である。

これは、溶媒、好ましくはアルコール水溶液中における
当量の水酸化ナトリウムでのけん化とその５Ｕ後の混合
物を凍結乾燥して粉末生成物を得ることによつて、式エ
ステルから得られる。

出発の工スチルはアルキルエステルが好ましく、そのう
ちメチル又はエチルは特に好ましい。又本明細書に記載
の化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＨでＱがＨ／＼０Ｈである
場合の式１１１及び化合物類から得られる１，１５−ラ
クトン類、例えば９−デオキシ−６，９−エポキシ−５
−ヨード−ＰＧＦｌａｌ，ｌ５−ラクトン及び９−デオ
キシ−６，９−エポキシ−△５−ＰＧＦｌａｌ，ｌ５−
ラクトンを包含する。

それらの製造には、先行出願の共通所有される合衆国特
許出願に明らかにされた類似の方法が用いられる。これ
については、本明細書に添付された付属資料中の適当な
頁を参照。図は反応体と生成物に対して特定的な立体配
置をもつ式を描いているが、手順の段階は他方の光学活
性型やシス／トランス幾何学異性体のみならず、ラセミ
混合物又はエナンチオマ一型の混合物を含めた混合物に
対しても適用する意図があることを理解すべきである。

光学活性の生成物を望んでいる場合には、光学活性出発
材料又は中間体を使用するか、又はラセミ出発材料又は
中間体を使用する場合には、生成物はプロスタグランジ
ン類に対してこの技術に知られた方法によつて分割され
る。

反応の各段階から生成される生成物はしばしば混合物で
あり、当業者に知られているとおり、次段階にそのまま
使用する力＼又は先へ進む前に任意に分別、カラムクロ
マトグラフイ、液一液抽出等の慣用方法によつて分離し
てよい。

生物学的応答の特異性、効力、及び活性期間の最適組合
せを得るため、式１〜の範囲内のある種の化合物類が好
まれる。

例えば、ＱをＲ８′・０Ｈとするのが好ましく、ここで
Ｒ８を水素又はメチルとするのが特に好まれる。式１１
及びの化合物類でＲ１に関する別の選択は、−ＣＯＯＲ
３中のＲ３を水素又は１〜１２個の炭素原子のアルキル
とすることである。

更に投与時の最適吸収のため、Ｒ３を１〜４個の炭素原
子のアルキル、特にメチル又はエチルとするのが好まれ
る。式の化合物では、Ｒ３を水素でなくアルキルエステ
ル又は薬学的に受入れられる陽イオンの塩とするのが好
まれる。長期間の貯蔵での安定性のためには、本明細書
に例示されているとおり、Ｒ３をアミド置換フエニル又
は置換フエナシルとするのが好まれる。

Ｄの変化については、Ｄを〜 ＼，−コ、＼，一走又は ＼、２」、とするのが好まし
い。

Ｒ４の変化については、Ｒ４を 一Ｃ２Ｈ４−ぐ 》 とするのが好ましい。

Ｌの変イｂこついては、Ｌを一（ＣＨ２）３−，−（Ｃ
Ｈ２）４−又は一（ＣＨ２），−、特に一（ＣＨ２）３
−とするのが好まれる。本発明は以下の実施例によつて
更に例示されるが、それらに限定されてはいない。温度
はすべて摂氏の度数である。

赤外線吸収スペクトルはパーキン・エルマ一・モデル４
２１赤外線スペクトロフオトメータ一によつて記録され
ている。

他に特定されている時以外は、未希釈（まぜもののない
）試料が使われている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ルはバリアンＡ−６０、Ａ−６０Ｄ１又はＴ−６０スペ
クトロフオトメータ一上で、デユーテロクロロホルム溶
液中でテトラメチルシランを内部標準として記録されて
いる。

質量スペクトルはバリアンモデルＭＡＴＣＨ７質量スペ
クトロメータ一、ＣＥＣモデル１１０Ｂ二重焦点式高解
像質量スペクトロメータ一又はＬＫＢモデル９０００ガ
スクロマトグラフ一質量スペクトロメータ一上で記録さ
れている。（イオン化電圧２２又は７０ｅｖ）。本明細
書で「塩水」とは塩化ナトリウム飽和水溶液のことであ
る。

本明細書で「スケリソルブＢ」とは混合異性体ヘキサン
類のことである。

本明細書中で「ＤＢＮ］とは１，５−ジアザビシクロ〔
４．３．０〕ノネン一５のことである。

本明細書中で［ＤＡＢＣＯ」とは１，４−ジアザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタンのことである。本明細書中で
「ＤＢＵ］とは１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデセン一５のことである。本明細書中で「ＤＩＢＡ
Ｌ］とは水素化ジイソブチルアルミニウムのことである
。本明細書中で「フロリシル］とは、フロリジン社で製
造されるクロマトグラフイ用のマグネシウムシリケート
である。

フイーザ一ら［有機合成試薬］３９３頁、ジヨン・ウイ
リ一・アンド・サンズ社、ニユーヨーク州ニユーヨーク
（１９６７年）を参照。本明細書中で「ＴＬＣ」とは薄
層クロマトグラフイのことである。

本明細書で用いられているシリカゲルクロマトグラフイ
は、溶離、フラクシヨン収集、及びＴＬＣによつて出発
材料と不純物を含まずに望む生成物を含有することが示
されたフラクシヨンを一緒にすることを包含するものと
して理解される。

本明細書で使用する「濃縮」とは、好ましくは５０ｍ１
未満の減圧下における３５℃より低温での濃縮のことで
ある。調彰ぜ日 １１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−ＰＧＦ２ａ
メチルエステルとその９β一エピマ一；及び１１−デオ
キシ−１０，１１−ジデヒドロ−ＰＧＦ２。

とその９β一エピマ一ＰＧＡ２メチルエステル１．７４
９とテトラヒドロフラン１２ｄとの混合物を−７８℃で
トルエン中の１０％ＤＩＢＡＬ２４ｍｌで処理する。

−７８℃で１時間のかきまぜ後、混合物をテトラヒドロ
フラン一塩化アンモニウム飽和水溶液（１：１）１００
ｄで停止させ、約２５℃に暖める。混合物を重硫酸ナト
リウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を重
硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び塩水で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、１．８９を生ずるまで濃縮す
る。粗生成物をカラムクロマトグラフイにかけ、表題化
合物を次の順に分離する。

１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−ＰＧＦ２ａ
メチルエステル、１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒ
ドロ−９β−ＰＧＦ２ａメチルエステル、１１−デオキ
シ−１０，１１−ジデヒドロ−ＰＧＦ２ａ及び１１−デ
オキシ−１０，１１−ジデオヒドロ一９β−ＰＧＦ２ａ
。

調整例 ２９−デオキシ−６，９−エポキシ−５−ヨー
ド−ＰＧＦｌａメチルエステル（式：Ｌは一（ＣＨ２）
３Ｒ１は−ＣＯＯＣＨ３、Ｒ４はｎ−ペンチル、Ｖは原
子価結合、Ｗは−ＣＨ２−、Ｘはトランス−ＣＨ〜Ｔ ＣＨ−、レ は 、及びＱは０Ｈ Ｈ／＼０Ｈ）０ 図Ａの段階ａを参照。

１１，１５−ビス（テトラヒドロピラニル）エーテルと
しての式ＰＧＦ２ａメチルエステル２．０ｆ！の水２３
ｍ１中における懸濁液を重炭酸ナトリウム０．７９で処
理し、水浴中で冷却する。

生ずる溶液に沃化カリウム１．９３９と沃素２．８２９
を加え、かきまぜを約０℃で１６時間続ける。次に水１
０ｍ１中の亜硫酸ナトリウム１．６６９と炭酸ナトリウ
ム０．７６９の溶液を加える。２〜３分後、混合物をク
ロロホルムで抽出する。

有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮す
ると、主に表題化合物のビス（テトラヒドロピラニル）
エーテルの油２．２ｇを生ずる。このエーテルを酢酸一
水一テトラヒドロフラン（２０：１０：３）中で加水分
解すると、主に表題化合物を生ずる。これを更にシリカ
ゲルクロマトグラフイによつて精製する。ＲｆＯ．２Ｏ
（アセトン−ジクロロメタン（３０：７０）によるシリ
カゲル上のＴＬＣ）。式１化合物（ＴＭＳ誘導体）での
質量スペクトルのピークは６３８，６２３，６０７，５
６７，５４８，５１１及び４７７。実施例１の手順に従
うが、式出発材料の代わりに次の式化合物又はそのＣ−
１１エーテルを使用して、対応する式１ヨード化合物が
得られる。１５−メチル−ＰＧＦ２ａ ｌ５−エチル−ＰＧＦ２ａ ｌ６，ｌ６−ジメチル−ＰＧＦ２ａ ｌ６，ｌ６−ジフルオロ−ＰＧＦ ９２α １６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０一テトラノ
ル一ＰＧＦ２。

調整例 ３ ６−ケト−ＰＧＦ，ａメチルエステル（式：Ｉ）、Ｌ，
Ｑ，Ｒｌ，Ｒ４，，Ｗ、及びＸは調整例２に定義された
とおり）図Ａの段階ｂを参照。

テトラヒドロフラン２０ｍ１中における式１ヨード化合
物のメチルエステル（実施例１、０．４５９）の溶液を
炭酸銀０．２５０９及び過塩素酸（９０％、０．１０ｍ
０で処理し、約２５℃で２４時間かきまぜる。混合物を
酢酸エチル２５ｍ１で希釈し、有機相を炭酸ナトリウム
飽和溶液と塩水で洗い、乾燥して油０．４１９まで濃縮
する。シリカゲルクロマトグラフイによつて分離し、酢
酸エチルースケリソルブＢ（３：１）で溶離すると、式
表題化合物を式１出発材料より極性の高い材料として生
ずる。生成物はＢｆＯ．３８（アセトン−ジクロロメタ
ン（１：１）によるシリカゲル上のＴＬＣ）をもつ油０
．３２ｇである。赤外線スペクトルのピークはカルボニ
ルに対して１７４０ａ「１０ＮＭＲのピークは５．５，
３．２〜４．８，３．７，２．１〜２．７δｏ調整例
４ ９−デオキシ−６，９−エポキシ−６−ヒドロキシ−Ｐ
ＧＦｌａメチルエステル（式ｌ：Ｄ，．Ｌ，Ｑ，Ｒｌ，
Ｒ４，，Ｗ及びＸは調整例２に定義されたとおり、また
〜はアルフア又はベータ立体配置での結合を示す）図Ａ
の段階ｃを参照。

アセトン１０ｍ１中の式６−ケト化合物（調整例３、０
．２９）の溶液を約２５℃で２日間放置する。次にこれ
を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフイにかけると、Ｒ
ｆＯ．５Ｏ（アセトン−ジクロロメタン（１：１）によ
るシリカゲル上のＴＬＣ）をもつ式Ｉ表題化合物を生ず
る。調整例 ５ ９−デオキシ−６，９−エポキシ−５−ヨードＰＧＦ，
ａ（式１）及び９−デオキシ−６，９ーエポキシ−６−
ヒドロキシ−ＰＧＦｌａ（式Ｉ：Ｉ），Ｌ，Ｑ，Ｒｌ，
Ｒ４，Ｖ，Ｗｌ及びＸは実施例１に定義されたとおり）
図Ａの段階ｄを参照。

メタノール３０ｍ１中の式Ｉヨード化合物（実施例１、
１．０９）の溶液を３Ｎ水酸化カリウム水溶液２０ｍ１
により約０℃で約５分間、次に約２５℃で２時間処理す
る。混合物を２Ｎ酸性硫酸カリウム４５ｍ１及び水５０
ｍ１で聞１．０まで酸性にし、塩化ナトリウムで飽和さ
せ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、油１．３ｇまで濃縮する。油を
シリカゲルクロマトグラフイにかけ、アセトン−ジクロ
ロメタン（３０：７０から５０：５０）で溶離すると、
始めに式１化合物、後から極性のより高い部分として式
化合物を生ずる。式１化合物はＲｆＯ．３３（アセトン
−ジクロロメタン（１：１）プラス２％酢酸によるシリ
カゲル土のＴＬＣ）をもつ油０．３３９である。

赤外線スベクトルのピークは３３６０，２９２０，２８
６０，２６４０，１７３０，１７１０，１４５５，１４
１０，１３８０，１２３５，１１８５，１０７５，１０
５０，１０１５，９７０、及び７３０ｒ１。質量スペク
トルのピーク（ＴＭＳ誘導体）は６８１，６２５，６０
６，５６９，５３５，４７９、及び１７３０式Ｉ化合物
は融点９３〜９８℃の固体０．１１３９である。アセト
ンースケリソルブＢから再結晶させると融点９５〜１０
５．２℃ｏ沃素を含有しない。ＲｆＯ．ｌ３（アセトン
−ジクロロメタン（１：１）プラス２％酢酸によるシリ
カゲル土のＴＬＣ）。質量スペクトルのピーク（ＴＭＳ
誘導体）は５８７，５６８，５５３，４９７，４８５，
４７８，４０７，３９５，３８８、及び１７３。上の式
Ｉ化合物をジアゾメタンでメチル化すると、本明細書の
調整例４の生成物と同じ性状をもつメチルエステルを生
ずる。

調製例３と５の手順に従うが、そこでの式１ヨード化合
物の代わりに調製例２のあとに述べた式Ｉヨード化合物
を使用して、対応する式及びＩ化合物が得られる。

更に調製例４の手順に従うが、こうして得られる式化合
物を利用して、対応する式化合物がその方法によつて得
られる。実施例 １ ９−デオキシ−６，９−エポキシ−Δ５−ＰＧＦ，ａメ
チルエステル（式：Ｌは一（ＣＨ２）３−、ＱはＨ６゛
・０Ｈ１Ｒ１は−ＣＯＯＣＨ３、Ｒ４はｎ−ペンチル、
Ｘはトランス−ＣＨ−ＣＨ−、Ｖは原子価結合、及びＷ
はメチレン）図Ｂを参照。

式１ヨード化合物（調製例２、０．２５９）、１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン一５（ＤＢＮ）０
．２５ｍ１及びベンゼン１５ｍ１の混合物を約２５℃で
７２時間放置し、次に４５℃で４時間暖める。次に生ず
る混合物を冷却し、氷水及び少量のジエチルエーテルと
混合し、層を分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、表題化合物の油０．２０ｆ！まで濃縮する。生
成物を冷い（−１０油Ｃ）へキサンから結晶化させると
、約２５゜Ｃで軟化するもの０．１４ｆ１を生ずる。Ｒ
ｆＯ．５ｌ（酢酸エチルによるシリカゲル上のＴＬＣ）
。ＮＭＲのピークは５．５，４．５７，３．８〜４．３
，３．６２，３．５３，及び０．９δ。赤外線吸収は１
７５５と１７２０ＣｆＬ−１０質量スペクトルのピーク
（ＴＭＳ誘導体）は４９５，４７９，４３９，４２３，
２７２４，３４９，１９９、及び１７３０上の実施例の
手順に従うが、ＤＢＮをＤＢＵと置換し、ヨード化合物
０．５ｆ！と共にＤＢＵＯ．７５ｍｌを使用して、生成
物０．４４９が得られる。実施例 ２９−デオキシ−６
，９−エポキシ−△５−ＰＧＦ，ａメチルエステル（式
：Ｌは一（ＣＨ２）３− ＱはＨ／・、０ＨｓＲ１は−
ＣＯＯＣＨ３、Ｒ４はｎ−ペンチル、Ｘはトランス−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−、Ｖは原子価結合、及びＷはメチレン）図Ｂ
を参照。

式１ヨード化合物（調製例２、１．０９）、ＤＢＮｌ．
Ｏｍｌｌ及びベンゼン６０ｍ１の混合物を約４２℃で２
０時間加熱する。次にＤＢＮＯ．５ｍｌを加え、加熱を
更に６時間続ける。混合物を約２５℃で６０時間かきま
ぜながら放置し、次に再び４０〜５０℃で８時間加熱す
る。反応混合物を冷却し、２〜３滴のトリエチルアミン
と混合した氷水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する
と、表題化合物の油０．９９を生ずる。生成物をジエチ
ルエーテル８１ｎ１中に溶解し、痕跡量のトリエチ）１
＜アミンを含有する冷い（−１０℃）ヘキサンから結晶
すると、２５℃ではどろどろした結晶０．４６９を生ず
る。追加の結晶部分０．３３９を一緒にして、トリエチ
ルアミンで事前処理されたフロリシルカラム上でヘキサ
ン−酢酸エチル−トリエチルアミン（７５：２５：０．
５）を使用してのクロマトグラフイ精製にかけ、０．２
５％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル（５０〜７
５％）ーヘキサンで溶離すると、表題化合物０．２１９
を生じ、これは冷却によつて結晶化する。実施例 ３ ９−デオキシ−６，９−エポキシー△５−ＰＧＦ１ａメ
チルエステル（式■）図Ｂを参照。

ジメチルホルムアミド３Ｔｎｌ中の式１９−デオキシ−
６，９−エポキシ−５−ヨード−ＰＧＦ１ａメチルエス
テル（調製例２、０．２１３ｆｌ）の混合物をジシクロ
ヘキシル−１８−タラウン−６（０．７５ｇ）を含有す
るジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の超酸化カリウムＯ
．４５９の新しい溶液によつて氷浴中で処理する。３０
分後、反応混合物を氷水中で停止させ、次にジエチルエ
ーテルで抽出する。

有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮すると、Ｔ
ＬＣによつて実施例１の生成物と同じＲｆをもつ表題化
合物を生ずる。上の生成物をトリエチルアミン（５％）
−ジクロロメタンで事前処埋されたフロリシル上のカラ
ムクロマトグラフイにかける。生成物を酢酸エチルーヘ
キサンートリエチルアミン（５０：５０：０．１）で溶
離すると、表題化合物０．Ｏ７６ｇを生ずる。ＲｆＯ．
４５（トリエチルアミン（５％）ージクロロメタンで事
前処理された板を使用してのアセトンージクロロメタン
（３：７）によるシリカゲル上のＴＬＣ）。実施例３の
手順に従うが、次の試薬の各々を超酸化カリウムの代わ
りに使用して、同じく表題化合物が得られる。

実施例 ４ ９−デオキシ−６，９−エポキシ−５−ヨード−ＰＧＦ
１ａｐ−フエニルフエナシルエステル（式１）及び９−
デオキシ−６，９−エポキシ−ＰＧＦ２ａｐ−フエニル
フエナシルエステル（式■）Ａ．式１ヨード酸化合物（
調製例５、式１、０．２０９）、ｐ−フエニルフエナシ
ルブロマイドＯ．５０９、ジイソプロピルエチルアミン
Ｏ．４ｍｌ、及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物を約
２５℃で４０分かきまぜる。

これをくえん酸希水溶液及び塩水と混合し、酢酸エチル
で抽出する。有機相を乾燥して濃縮する。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイにかけ、酢酸エチル（２５〜１
０゛０％）−スケリソルブＢで溶離すると、表題の５−
ヨード化合物を無色の油０．２０９として生ずる。Ｂ．
上のＡ部の生成物０．２０９をべンゼン１５ｍｌ中のＤ
ＢＮＯ．４ｍｌにより４２℃で２２時間処理する。

反応混合物を冷却し、塩化ナトリウムを含有する氷水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、第二の表題化合物
の油０．１２９まで濃縮する。油をべンゼンーヘキサン
から結晶化する。フラクシヨン全部を一緒にして、ヘキ
サンー酢酸エチルートリエチルアミン（８０：２０：０
．５）で事前処理されたフロリシルカラム上のクロマト
グラフイ分離にかけ、酢酸エチルで溶離すると、式■化
合物の油を生ずる。エーテルーヘキサンから結晶化する
と結晶０．０１６ｆＩを生ずる。融点７１〜２℃（６５
〜７℃で焼結）。実施例 ５９−デオキシ−６，９−エ
ポキシ−５−ヨード−ＰＧＦ１ａメチルエステル１１，
１５−ビス（４−ブロモベンゾエート）及び９−デオキ
シ６，９−エポキシー△５−ＰＧＦ１ａメチルエステル
１１，１５−ビス（４−ブロモベンゾエート）Ａ．氷浴
中で冷却されたピリジン５ｍｌ中の式１ヨ一ド化合物（
調製例２、０．４９４９）の混合物をかきまぜながら塩
化４−ブロモベンゾイル０．６５７ｇで処理する。

混合物を１６時間かきまぜながら放置し、次に冷い１０
％硫酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭
酸ナトリウム溶液と塩水で洗つて濃縮する。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイにかけると、５−ヨード表題
化合物の無色の油０．７０９を生ずる。ＮＭＲのピーク
は７．３〜８．０，５．６５，３．８〜５．５，３．６
５及び０．９δ０Ｂ．上のＡ部の生成物０．２０ｆ１を
ベンゼン１５ｍ１中でＤＢＮＯ．４ｍｌにより４２℃で
２２時間処理する。

反応混合物を冷却し、氷水で洗い、乾燥して第二の表題
化合物の油０．１８ｇまで濃縮する。調製をヨード化合
物０．５０９、ＤＢＮｌｍｌ及びベンゼン２５ｍｊで繰
り返す。

一緒にした生成物をヘキサン−酢酸エチル−トリエチル
アミン（９０：１０：１）で予備処理されたフロリシル
カラム土でクロマトグラフイ分離にかけ、ヘキサン−酢
酸エチル−トリエチルアミン（９０：１０：０．２５）
で溶離すると、第二の表題化合物の無色の油０．３７９
を生ずる。

ＮＭＲのピークは７．２〜７．８，５．６，４．９〜５
．４，４．６，４．０，３．６、及び０．９δｏ参考例
９７デオキシ−６，９−エポキシ−Δ５−ＰＧＦ，ａナ
ト，ＩＬウム塩メタノール５ｍ１中における９−デオキ
シ−６，９−エポキシ−△５−ＰＧＦ，ａメチルエステ
ル（実施例５、０．０３０９）の混合物を０．０１ＮＮ
ａ０Ｈ９ｄで処理し、約２５℃で７２時間かきまぜる。

溶液を水５７！Ｌｌｌで希釈し、約−７５℃で凍結し、
一夜凍結乾燥させる。表題化合物は白色自由流動性粉末
として得られる。より多量を用いて上の手順をくり返す
。

エノールエーテ火メチルエステル０．１５０ｇから表題
化合物０．１５５９が白色自由流動性粉末として得られ
る。メタノール一水中に溶解された材料の試料は、Ｒｆ
Ｏ．４５（トリエチルアミン（５％）−ジクロロメタン
）で予備処理された板を使用してのアセトン−ジクロロ
メタン（３：７）によるシリカゲル上のＴＬＣ）をもつ
出発材料に比べ．アセトン−ジクロロメタン（３：７）
によるシリカゲル板上のＴＬＣによつて実際的に全く移
動性を示さない。調製例２，３，４、及び実施例１及び
３の手順に従うが、上記の対応する出発材料を使用して
、式１，，１及び化合物類すなわち以下のものがつくら
れる。

９−デオキシ−６，９−エポキシ−５−ヨード−ＰＧＦ
ｌａ−、９−デオキシ−６，９−エポキシ−△５−ＰＧ
Ｆｌａ９−デオキシ−６，９−エポキシ−６−ヒドロキ
シ−ＰＧＦ，ａ−、および９−デオキシ−６，９−エポ
キシ−・６−ケト−ＰＧＦｌ型化合物類Ｒ，が−ＣＯＯ
ＣＨ３の場合のメチルエステル型では次の構造をもつも
のがつくられる。

１６−メチノレ； １６，１６−ジメチルー： １６−フルオロ−； １６，１６−ジフルオロ−； １７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一；１７
−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−１８，１９，
２０−トリノル一；１７−（ｍ−クロｄフエニル）−１
８，１９，２０−トリノルー：１７−（ｐ−フルオロフ
エニル）−１８，１９，２０−トリノル：１６−メチル
−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一；１
６，１６−ジメチル−１７−フエニル一１８，１９，２
０−トリノルー：１６−フルオロ−１７−フエニル一１
８，１９，２０−トリノル一；１６，１６−ジフルオロ
−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一；１
６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０−テトラカレ
一；１６−（ｍ−トリフルオロメチルフエノキシ）一１
７，１８，１９，２０−テトラノル一；１６−（ｍ−ク
ロロフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル一；１６−（ｐ−フルオロフエノキシ）−１７，１８
１９，２０−テトラノル一；１６−フエノキシ一１８，
１９，２０−トリノル一；１６−メチル−１６−フエノ
キシ一１８，１９，２０−トリノル一；１３，１４−ジ
デヒドロ−； １６−メチル−１３，１４−ジデヒドロ−；１６，１６
−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−；１６−フルオ
ロ−１３，１４−ジデヒドロー：１６，１６−ジフルオ
ロ−１３，１４−ジデヒドロ−；１７−フエニル一１８
，１９，２０−トリノル−１３，１４−ジデヒドロー：
１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエニノ（ハ）−１８
，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロ−；
１７−（ｍ−クロロフエニノ（ハ）−１８，１９，２０
−トリノル一１３，１４−ジデヒドロ−；１７−（ｐ−
フルオロフエニノ（ハ）−１８，１９，２０−トリノル
一１３，１４−ジデヒドロー：１６−メチル−１７−フ
エニル一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジ
デヒドロ−；１６，１６−ジメチル−１７−フエニル一
１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロ
−；１６−フルオロ−１７−フエニル一１８，１９，２
０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロー：１６，１６
−ジフルオロ−１７−フエニル一１８，１９，２０−ト
リノル一１３，１４−ジデヒドロ−；１６−フエノキシ
一１７，１８，１９，２０ーテトラノル一１３，１４−
ジデヒドロ−；１６−（ｍ−トリフルオロメチルフエノ
キシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル一１３，
１４−ジデヒドロ−；１６−（ｍ−クロロフエノキシ）
−１７，１８，１９，２０−テトラノル一１３，１４−
ジデヒドロー：１６−フエノキシ一１８，１９，２０−
トリノル一１３，１４−ジデヒドロ−；１６−メチル−
１６−フエノキシ一１８，１９，２０−トリノル一１３
，１４−ジデヒドロー：１３，１４−ジヒドロー：１６
−メチル−１３，１４−ジヒトロー；１６，１６−ジメ
チル−１３，１４−ジヒドロー：１６−フルオロ−１３
，１４−ジヒトロー；１６，１６−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒトロー；１７−フエニル一１８，１９，２０
−トリノル一１３，１４−ジヒトロー；１７−（ｍ−ト
リフルオロメチルフエニル）−１８，１９，２０−トリ
ノル一１３，１４−ジヒトロー；１７−（ｍ−クロロフ
エニル）−１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−
ジヒトロー；１７−（ｐ−フルオロフエニル）−１８，
１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒトロー；１６
−メチル−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノ
ル一１３，１４−ジヒトロー；１６，１６−ジメチル−
１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一１３，
１４−ジヒトロー；１６−フルオロ−１７−フエニル一
１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒトロー
；９Ｚ１６，１６−ジフルオロ−１７−フエニル一１８
，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒトロー；１
６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０ーテトラノル
一１３，１４−ジヒトロー；１６−（ｍ−トリフルオロ
メチルフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノル一１３，１４−ジヒトロー；１６−（ｍ−クロロフ
エノキシ）１７，１８，１９，２０−テトラノル一１３
，１４−ジヒドロー：１６−（ｐ−フルオロフエノキシ
）−１７，１８，１９，２０−テトラノル一１３，１４
−ジヒトロー；１６−フエノキシ一１８，１９，２０−
トリノル１３，１４−ジヒトロー；１６−メチル−１６
−フエノキシ一１８，１９，２０−トリノル一１３，１
４−ジヒトロー；２，２−ジフルオロ−；２，２−ジフ
ルオロ−１６−メチル−； ２，２−ジフルオロ−１６，１６−ジメチル−；２，２
−ジフルオロ−１６−フルオロ−；２，２−ジフルオロ
−１６，１６−ジフルオロ−；２，２−ジフルオロ−１
７−フエニル一１８，１９，２０−トリノルー：２，２
−ジフルオロ−１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１８，１９，２０−トリノル一；２，２−ジフル
オロ−１７−（ｍ−クロロフエニル）−１８，１９，２
０−トリノルー：２，２−ジフルオロ−１７−（ｐ−フ
ルオロフニニル）−１８，１９，２０−トリノルー：２
，２−ジフルオロ−１６−メチル−１７−フエニル一１
８，１９，２０−トリノルー：２１２−ジフルオロ−１
６，１６−ジメチル−１７−フエニル一１８，１９，２
０−トリノル一；２，２−ジフルオロ−１６−フルオロ
−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一；２
，２−ジフルオロ−１６，１６−ジフルオロ１７−フエ
ニル一１８，１９，２０−トリノルー：２，２−ジフル
オロ−１６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０−テ
トラノル一；２，２−ジフルオロ−１６−（ｍ−トリフ
ルオロメチルフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルー：２，２−ジフルオロ−１６−（ｍ−クロ
ロフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
ー：２，２−ジフルオロ−１６−（ｐ−フルオロフエノ
キシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル一；２，
２−ジフルオロ−１６−フエノキシ一１８，１９，２０
−トリノル一；２，２−ジフルオロ−１６−メチル−１
６−フエノキシ一１８，１９，２０−トリノル一；２，
２−ジフルオロ−１６−メチル−１６−フエノキシ一１
８，１９，２０−トリノル一；２，２−ジフルオロ−１
６−メチル−１３，１４−ジデヒドロー：２，２−ジフ
ルオロ−１６，１６−ジメチル−１３，１４−ジデヒド
ロ−；２，２−ジフルオロ−１６−フルオロ−１３，１
４−ジデヒドロ−；２，２−ジフルオロ−１６，１６−
ジフルオロ−１３，１４−ジデヒドロ−；２，２−ジフ
ルオロ−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル
一１３，１４−ジデヒドロ−；２，２−ジフルオロ−１
７−（ｍ〜トリフルオロメチルフエニル）−１８，１９
，２０−トリノル”−１３，１４−ジデヒドロ−；２，
２−ジフルオロ−１７−（ｍ−クロロフエニル）−１８
，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロー：
２，２−ジフルオロ−１７−（ｐ−フルオロフエニル）
−１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒド
ロ−；２，２−ジフルオロ−１６−メチル−１７−フエ
ニル一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデ
゛ヒトロー；２，２−ジフルオロ−１６，１６−ジメチ
ル−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一１
３，１４−ジデヒドロ−；２，２，１６−トリフルオロ
−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一１３
，１４−ジデヒドロ−；２，２，１６，１６−テトラフ
ルオロ−１７ーフエニル一１８，１９，２０−トリノル
一１３，１４−ジデヒドロ−；２，２−ジフルオロ−１
６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０−テトラノル
一１３，１４−ジデヒドロ−；２，２−ジフルオロ−１
６−（ｍ−トリフルオロメチルフエノキシ）−１７，１
８，１９，２０ーテトラノル一１３，１４−ジデヒドロ
ー：２，２−ジフルオロ−１６−（ｍ−クロロフエノキ
シ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１３，１
４−ジデヒドロ−；２，２−ジフルオロ−１６−フエノ
キシ一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４・−ジ
デヒドロ２，２−ジフルオロ−１６−メチル−１６−フ
エノキシ一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−
ジデヒドロ−；２，２−ジフルオロ−１３，１４−ジヒ
トロー；２，２−ジフルオロ−１６−メチル−１３，１
４−ジヒトロー；２，２−ジフルオロ−１６，１６・−
ジメチル−１３，１４−ジヒトロー；２，２，１６−ト
リフルオロ−１３，１４−ジヒドロー：２，２，１６，
１６−テトラフルオロ−１３，１４−ジヒトロー；２，
２−ジフルオロ−１７−フエニル一１８，１９，２０−
トリノル一１３，１４−ジヒトロー；２，２−ジフルオ
ロ−１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−１８
，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒトロー；２
，２−ジフルオロ−１７−（ｍ−クロロフエニル）−１
８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒトロー；
２，２−ジフルオロ−１７−（ｐ−，フルオロフエニル
）−１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒト
ロー；２，２−ジフルオロ−１６−メチル−１７−フエ
ニル一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒ
トロー；２，２−ジフルオロ〜１６，１６−ジメチル−
１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一１３，
１４−ジヒトロー；２，２，１６−トリフルオロ〜１７
−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４
−ジヒトロー；２，２，１６，１６−テトラフルオロ−
１７ーフエニル一１８，１９，２０−トリノル一１３，
１４−ジヒトロー；２，２−ジフルオロ−１６−フエノ
キシ一１７，１８，１９，２０−テトラノル一１３，１
４−ジヒトロー；２，２−ジフルオロ−１６−（ｍ−ト
リフルオロメチルフエノキシ）−１７，１８，１９，２
０−テトラノル一１３，１４−ジヒトロー；２，２−ジ
フルオロ−１６−（ｍ−クロロフエノキシ）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルー１３，１４−ジヒトロー
；２，２−ジフルオロ−１６−（ｐ−フルオロフエノキ
シ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル一１３，１
４−ジヒトロー；２，２−ジフルオロ−１６−フエノキ
シ一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒト
ロー；２，２−ジフルオロ−１６−メチル−１６−フエ
ノキシ一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジ
ヒトロー；１６−メチルーシス一１３−； １６，１６−ジメチルーシス一１３−； １６−フルオローシス一１３−； １６，１６−ジフルオローシス一１３−；１７−フエニ
ル一１８，１９，２０−トリノルーシス一１３−：１７
−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−１８，１９，
２０−トリノルーシス一１３−；１７−（ｍ−クロロフ
エニル）−１８，１９，２０−トリノルーシス一１３−
；１７−（ｐ−フルオロフエニル）−１８，１９，２０
−トリノルーシス一１３−；１６−メチル−１７−フエ
ニル一１８，１９，２０−トリノルーシス一１３−；１
６，１６−ジメチル−１７−フエニル一１８，１９，２
０−トリノルーシス一１３−；１６−フルオロ−１７−
フエニル一１８，１９，２０−トリノルーシス一１３−
；１６，１６−ジフルオロ−１７−フエニル１８，１９
，２０−トリノルーシス一１３−；１６−フエノキシ一
１７，１８，１９，２０−テトラノルーシス一１３−；
１６−（ｍ−トリフルオロメナルフエノキシ）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルーシス１３−；１６−（
ｍ−クロロフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルーシス一１３−；１６−（ｐ−フルオロフエノ
キシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルーシス一
１３−；１６−フエノキシ一１８，１９，２０−トリノ
ノレーシス一１３−；１６−メチル−１６−フエノキシ
一１８，１９，２０−トリノルーシス一１３−；２，２
−ジフルオローシス一１３−； ２，２−ジフルオロ−１６−メチルーシス一１３−；２
，２−ジフルオロ−１６，１６−ジメチルーシス一１３
−；２，２−ジワルオロ一１６−フルオローシス一１３
−；２，２−ジフルオロ−１６，１６−ジフルオローシ
ス一１３−；２，２−ジフルオロ−１７−フエニル一１
８，１９，２０−トリノルーシス一１３−；２，２−ジ
フルオロ−１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）
−１８，１９，２０−トリノノレーシス一１３−；２，
２−ジフルオロ−１７−（ｍ−クロロフエニル）−１８
，１９，２０−トリノルーシス一１３−；２，２−ジフ
ルオロ−１７−（ｐ−フルオロフニニル）−１８，１９
，２０−トリノルーシス一１３−；２，２−ジフルオロ
−１６−メチル−１７−フエニル一１８，１９，２０−
トリノルーシス一１３−；２，２−ジフルオロ−１６，
１６−ジメチル−１７−フエニル一１８，１９，２０−
トリノルーシス一１３−；２，２−ジフルオロ−１６−
フルオロ−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノ
ルーシス一１３−；２，２−ジフルオロ−１６，１６−
ジフルオロ−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリ
ノルーシス一１３−；２，２−ジフルオロ−１６−フエ
ノキシ一１７，１８，１９，２０−テトラノルーシス一
１３−：２，２−ジフルオロ−１６−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルーシス一１３−；２，２−ジフルオロ−１６−（
ｍ−クロロフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルーシス一１３−；２，２−ジフルオロ−１６−
（ｐ−フルオロフエノキシ）−１７，１８，１９，２０
−テトラノノレーシス一１３−；２，２−ジフルオロ−
１６−フエノキシ一１８，１９，２０−トリノルーシス
一１３−；２，２−ジフルオロ−１６−メチル−１６−
フエノキ一１８，１９，２０−トリノルーシス一１３−
；３−オキサ−； ３−オキサ−１６−メチルー： ３−オキサ−１６，１６−ジメチル−； ３−オキサ−１６−フルオロー： ３−オキサ−１６，１６−ジフルオロ−；３−オキサ−
１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一；３−
オキサ−１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−
１８，１９，２０−トリノル一；３−オキサ−１７−（
ｍ−クロロフエニル）一１８，１９，２０−トリノル一
；３−オキサ−１７−（ｐ−フルオロフエニル）一１８
，１９，２０−トリノル一；３−オキサ−１６−メチル
−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一；３
−オキサ−１６，１６−ジメチル−１７−フニニル一１
８，１９，２０−トリノル一；３−オキサ−１６−フル
オロ−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一
；３−オキサ−１６，１６−ジフルオロ−１７−フエニ
ル一１８，１９，２０−トリノル一；３−オキサ−１６
−フエノキシ一１７，１８，１９，２０−テトラノル一
；３−オキサ−１６−（ｍ−トリフルオロメチルフエノ
キシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノノレ一；３
−オキサ−１６−（ｍ−クロロフエノキシ）一１７，１
８，１９，２０−テトラノル一；３−オキサ−１６−（
ｐ−フルオロフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−
テトラノル一；３−オキサ−１６−フエノキシ一１８，
１９，２０−トリノル一；３−オキサ−１６−メチル−
１６−フエノキシ一１８，１９，２０−トリノル一；３
−オキサ−１３，１４−ジデヒドロ−；３−オキサ−１
６−メチル−１３，１４−ジデヒドロ−；３−オキサ−
１６，１６−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロー：３
−オキサ−１６−フルオロ−１３，１４−ジデヒドロ−
；３−オキサ−１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−
ジデヒドロー：３−オキサ−１７−フエニル一１８，１
９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロ−；３−
オキサ−１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエニノ（ハ
）−１８，，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデ
ヒドロ−；３−オキサ−１７−（ｍ−クロロフエニル）
−１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒド
ロ−；３−オキサ−１７−（ｐ−フルオロフエニル）−
１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロ
−；３−オキサ−１６−メチル−１７−フエニル一１８
，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロー：
３−オキサ−１６，１６−ジメチル−１７−フエニル一
１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロ
−；３−オキサ−１６−フルオロ−１７−フエニル一１
８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒドロ−
；３−オキサ−１６，１６−ジフルオロ−１７−フエニ
ル一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒ
ドロ−；３−オキサ−１６−フエノキシ一１７，１８，
１９，２０−テトラノル一１３，１４−ジデヒドロ−；
３−オキサ−１６−（ｍ−トリフルオロメチルフエノキ
シ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル一１３，１
４−ジデヒドロ−；３−オキサ−１６−（ｍ−クロロフ
エノキシ）一１７，１８，１９，２０−テトラノル一１
３，１４−ジデヒドロ−；３−オキサ−１６−フエノキ
シ一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒ
ドロ−；３−オキサ−１６−メチル−１６−フエノキシ
一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジデヒド
ロ−；３−オキサ−１３，１４−ジデヒドロ−；３−オ
キサ−１６−メチル−１３，１４−ジヒトロー；３−オ
キサ−１６，１６−ジメチル−１３，１４−ジヒトロー
；３−オキサ−１６−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ
ー：３−オキサ−１６，１６−ジフルオロ−１３，１４
−ジヒドロー：３−オキサ−１７−フエニル一１８，１
９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒトロー；３−オ
キサ−１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−１
８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒドロー：
３−オキサ−１７−（ｍ−クロロフエニル）１８，１９
，２０−トリノル一１３，１４−ジヒトロー；３−オキ
サ−１７−（ｐ−フルオロフエニル）一１８，１９，２
０−トリノル一１３，１４−ジヒドロー：３−オキサ−
１６−メチル−１７−フエニル１８，１９，２０−トリ
ノル一１３，１４−ジヒトロー；３−オキサ−１６，１
６−ジメチル−１７−フニニル一１８，１９，２０−ト
リノル一１３，１４−ジヒドロー：３−オキサ−１６−
フルオロ−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノ
ル一１３，１４−ジヒドロー：３−オキサ−１６，１６
−ジフルオロ−１７−フエニル一１８，１９，２０−ト
リノル一１３，１４−ジヒドロー：３−オキサ−１６−
フエノキシ一１７，１８，１９−２０−テトラノル一１
３，１４−ジヒドロ３−オキサ−１６−（ｍ−トリフル
オロメチルフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テ
トラノル一１３，１４−ジヒトロー；３−オキサ−１６
−（ｍ−クロロフエノキシ）一１７，１８，１９，２０
−テトラノル一１３，１４−ジヒドロー：３−オキサ−
１６−（ｐ−フルオロフエノキシ）一１７，１８，１９
，２０−テトラノル一１３，１４−ジヒトロー；３−オ
キサ−１６−フエノキシ一１８，１９，２０−トリノル
一１３，１４−ジヒトロー；３−オキサ−１６−メチル
−１６−フエノキシ１８，１９，２０−トリノル一１３
，１４−ジヒトロー；３−オキサーシス一１３−； ３−オキサ−１６−メチルーシス一１３−；３−オキサ
−１６，１６−ジメチルーシス１３−； ３−オキサ−１６−フルオローシス一１３−：３−オキ
サ−１６，１６−ジフルオローシス一１３−；３−オキ
サ−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノルーシ
ス一１３−；３−オキサ−１７−（ｍ−トリフルオロメ
チルフエニル）−１８，１９，２０−トリノルーシス一
１３−；３−オキサ−１７−（ｍ−クロロフエニノ（ハ
）一１８，１９，２０−トリノルーシス一１３−；３−
オキサ−１７−（ｐ−フルオロフエニル）−１８，１９
，２０−トリノルーシス一１３−；３−オキサ−１６−
メチル−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル
ーシス一１３−：３−オキサ−１６，１６−ジメチル−
１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノルーシス一
１３−；３−オキサ−１６−フルオロ−１７−フエニル
一１８，１９，２０−トリノルーシス一１３−；３−オ
キサ−１６，１６−ジフルオロ−１７ーフエニル一１８
，１９，２０−トリノルーシス一１３−：３−オキサ−
１６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルーシス一１３−；３−オキサ−１６−（ｍ−トリフル
オロメチルフエノキシ）−１７，１８，１９，２０〜テ
トラノノレーシス一１３−；３−オキサ−１６−（ｍ−
クロロフエノキシ）一１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルーシス一１３−；３−オキサ−（ｐ−フルオロフエ
ノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルーシス
１３−；３−オキサ−１６−フエノキシ一１８，１９，
２０−トリノルーシス一１３−；３−オキサ−１６−メ
チル−１６−フエノキシ１８，１９，２０−トリノルー
シス一１３−；３−オキサ−１３，１４−ジヒドロ−ト
ランス−１４，１５−ジデヒドロ−；３−オキサ−１６
−メチル−１３，１４−ジヒドロ−トランス−１４，１
５−ジデヒドロ−；３−オキサ−１６，１６−ジメチル
−１３，１４−ジヒドロ−トランス−１４，１５−ジデ
ヒドロ−；３−オキサ−１６−フルオロ−１３，１４−
ジヒドロ−トランス−１４，１５−ジデヒドロ−；３−
オキサ−１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒド
ロ−トランス−１４，１５−ジデヒドロー：３−オキサ
−１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一１３
，１４−ジヒドロ−トランス−１４，１５−ジデヒドロ
−；３−オキサ−１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジ
ヒドロ−トランス−１４，１５−ジデヒドロー：３−オ
キサ−１７−（ｍ−タロロフエニル）−１８，１９，２
０−トリノル一１３，１４−ジヒドロ−トランス−１４
，１５−ジデヒドロー：３−オキサ−１７−（ｐ−フル
オロフエニル）一１８，１９，２０−トリノル一１３，
１４−ジヒドロ−トランス−１４，１５−ジデヒドロ−
；３−オキサ−１６−メチル−１７−フエニル一１８，
１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒドロ−トラン
ス−１４，１５−ジデヒドロ−；３−オキサ−１６，１
６−ジメチル−１７−フエニル一１８，１９，２０−ト
リノル一１３，１４−ジヒドロ−トランス−１４，１５
−ジデヒドロ−；３−オキサ−１６−フルオロ−１７−
フエニル一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−
ジヒドロ−トランス−１４，１５−ジデヒドロ−；３−
オキサ−１６，１６−ジフルオロ−１７−フエニル一１
８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジヒドロ−ト
ランス−１４，１５−ジデヒドロ−；３−オキサ−１６
−フエノキシ一１７，１８，１９，２０−テトラノル一
１３，１４−ジヒドロ−トランス−１４，１５−ジデヒ
ドロ−；３−オキサ−１６−（ｍ−トリフルオロメチル
フエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル一
１３，１４−ジヒドロ−トランス−１４，５Ｚ１５−ジ
ヒトロー； ３−オキサ−１６−（ｍ−クロロフエノキシ）−１７，
１８，１９，２０−テトラノル一１３，１４−ジヒドロ
−トランス−１４，１５−ジデヒドロー：３−オキサ−
１６−（ｐ−フルオロフエノキシ）−１７，１８，１９
，２０−テトラノル一１３，１４−ジヒドロ−トランス
−１４，１５−ジデヒドロ−；３−オキサ−１６−フエ
ノキシ一１８，１９，２０−トリノル一１３，１４−ジ
ヒドロ−トランス−１４，１５−ジデヒドロ−；３−オ
キサ−１６−メチル−１６−フエノキシー１８，１９，
２０−トリノル一１３，１４−ジヒドロ−トランス−１
４，１５−ジデヒドロ−同様に調製例２，３，４、及び
実施例１及び３の手順に従うが、対応する上記の出発材
料を使用して、以下の式１１、、及び化合物類が得られ
る。

９−デオキシ−６，９−エポキシ−５−ヨード−ＰＧＦ
ｌα一、９−デオキシ−６，９−エボキシ一Δ５−ＰＧ
Ｆｌα）９−デオキシ−６，９−エポキシ−６−ヒドロ
キシ−ＰＧＦｌａ−、および９−デオキシ−６，９−エ
ポキシ−６−ケト−ＰＧＦｌα型化合物類。

Ｒ１が−ＣＯＯＣ｝１３の場合のメチルエステル型では
、次の構造特徴をもつものが得られる〇２，３−ジデヒ
ドロ−；２，２−ジメチル−； ２ａ，２ｂ−ジホモ−； ４−オキサ−４ａ−ホモ−； ７ａ−ホモ−； １１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−；１１β一
；１１−ケト−； １１−デオキシ−； １１−デオキシ−１１−メチレン−； １１−デオキシ−１１−ヒドロキシメチル−；１５β−
；１５−ケト−； １５−デオキシ−； １５−メチル−１５（Ｓ）−； １５−メチル−１５（Ｒ）−；および １７，１８−ジデヒドロ−。

付属資料 １．２−デカルボキシ一２−アミノＰＧＦ化合物下記の
図ＧはＲ１が−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）２であるところの図Ａ
に対する式の出発材料の製造段階を示す。

図Ｇに従つて式ＣＩＰＧＦ２ａ一又は１１−デオキシ−
ＰＧＦ２α型遊離酸が式Ｃ、Ｃ、Ｃ、Ｃ、Ｃ又はＣＸの
種々の２−デカルボキシ一２−アミノメチル又は２−デ
カルボキシ一２−（置換アミノ）メチル−ＰＧＦα一又
は１１−デオキシ−ＰＧＦα型化合物類へ転化される。

図Ｇの手順によると、式ＣＩ化合物は式Ｃ混合酸無水物
へ転化される。

これらの混合無水物は有磯塩基（例えばトリエチルアミ
ン）の存在下に対応するアルキル、アラルキル、フエニ
ル、又は置換フエニルクロロフオルメートから都合よく
つくられる。反応の希釈剤は水及び水と混さる有磯溶媒
（例えばテトラヒドロフラン）と組合わせた水を含む。
次にこの混合無水物は式ＣｌＰＧ型のアミド又はＣＶＰ
Ｇ型のアジドへ転化される。ＰＧＦ２。型アミド（式Ｃ
）の製造には、式Ｃ混合酸無水物を液体アンモニア又は
水酸化アンモニウムと反応させる。その代わりに、式Ｃ
化合物は、カルボキシ酸から対応カルボキシアミドへの
転化に対してこの技術に知られた方法によつて式ＣＩ遊
離酸からつくられる。

例えば遊離酸は（この技術に知られた方法、例えば過剰
のエーテル性ジアゾメタンを使用して）、対応するメチ
ルエステルへ転化され、こうしてつくられるメチルエス
テルは、式Ｃ混合酸無水物から式Ｃアミドへの転化に対
して述べた方法を使用して式Ｃアミドへ転化される。次
に式Ｃ２−デカルボキシ一２−アミノメチル−ＰＧＦ２
α一又は１１−デオキシ−ＰＧＦ２ａ型化合物は、カル
ボニル還元により式ＣＩ化合物からつくられる。この転
化には、この技術に知られた方法が用いられる。例えば
水素化アルミニウムリチウムを使用するのが好都合であ
る。その代わりには、式Ｃアシドをつくるのに式Ｃ化合
物が用いられる。

この反応は、この技術に知られた方法によつてナトリウ
ムアジドを用いて行なうと好都合である。例えばフリー
ザーアンド・フイーザ一「有機合成試薬」第１巻１０４
１〜１０４３頁を参照。ここではアジド生成に対する試
薬と反応条件が論じられている。最後に式Ｃウレタンは
、式Ｃアジドとアルカノール、アラルカノール、フエノ
ール又は置換フエノールとの反応からつくられる。

例えばメタノールを使用する時には、Ｒ１がメチルの場
合の式Ｃ化合物がつくられる。この式ＣＶＩＰＧ型生成
物を式Ｃ又はＣ生成物の製造に使用する。式Ｃウレタン
から式Ｃ第一級アミンをつくるには、この技術に知られ
た方法を使用する。

このように例えば５０℃より上の温度での強塩基による
式Ｃウレタンの処理が採用される。例えば水酸化ナトリ
ウム、カリウム又はリチウムを使用する。その代わりに
、式Ｃ化合物が式Ｃ化合物の製造に使用される。

こうしてＬ１がアルキルの時には、Ｒ１がアルキルであ
る場合の式Ｃウレタンの還元によつてつくられる。この
目的には、水素化アルミニウムリチウムが都合よく用い
られる還元剤である。次に式Ｃ化合物は、式Ｃ第二級ア
ミン（Ｌ２がアルキル）とアルキルクロロフオルメート
との反応によつて対応するＣウレタンをつくるのに用い
られる。

こうして反応は、カルバメートを対応する第二級アミン
からつくるのにこの技術に知られた方法によつて進む。
最後に、Ｌ２とＬ３が共にアルキルである場合の式ＣＸ
生成物は式Ｃカルバミドの還元によつてつくられる。従
つて、式Ｃ化合物からの式Ｃ化合物の製造に対して上記
した方法が用いられる。こうして図Ａは、本発明の種々
のＰＧＦ２ａ一又は１１−デオキシ−ＰＧＦ２α一型生
成物の各々がつくられる方法を提供している。任意に本
明細書の種々の反応段階はＲ，。による封鎖基を用いて
進めてよい。このためには上の種々の生成物の各々をつ
くる際にあとから加水分解が必要となる。ＲｌＯによる
封鎖基の導入と加水分解について上記した方法が用いら
れる。最後に、式ＣＨ化合物を式ＣＶ化合物及びその後
の種々の化合物へ転化するのに上記した方法は、式ＣＩ
化合物の８α側鎖を炭素原子１個分だけ短かくする結果
となる。従つて、式ＣＩ出発材料は上の合成段階で消費
されるメチレン基を補うように選ばれるべきである。こ
のため２ａ−ホモ生成物を望んでいる場合には、式ＣＩ
２ａ，２ｂ−ジホモ出発材料を使用せねばならない。図
Ｇで Ｙはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ一又は−ＣＨ２
ＣＨ２−であり、Ｍ１はＲ５／ＸＯＨ又はＲ５ハ０Ｈで
あつて、ここでＲ５は水素又はメチルであり、Ｌ，はＲ
，八翫、Ｒ３ｌへ丑．又はＲ，へ現とＲ６＼翫との混合
物であつて、ここでＲ，とＲ４は水素、メチル又はフル
オロで同じ又は別のものであるが、但しＲ３とＲ４の一
方が水素又はフルオロの時にのみ他方がフルオロである
ことを条件としており、〜（ここでｇは１、２、又は３
）であり、 であつて、ここでｍは１〜５であり、ｓはゼロ、１、２
又は３であち、またＴはクロロ、フルオロ、トリフルオ
ロメチル、１〜３個の炭素原子のアルキル、又は１〜３
個の炭素原子のアルコキシであつて、種々のＴは同じ又
は別のものであるが、但し２個を越えないＴがアルキル
以外であること、更にＲ３とＲ４が水素又はメチルで同
じ又は別のものである時にのみＲ７が′Ｔ）Ｃ． 〔Ｔ．ｌ５Ｓは上に定義されたとおり〕であることを条
件とし、またＸ１は−ＣＨ２ＮＬ２Ｌ３であつて、ここ
でＬ２とＬ３は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、
又は−ＣＯＯＲｌ（Ｒ１は上に定義されたとおり）であ
る。

調製例 ６ ２−デカルボキシ一２−アジドメチル−ＰＧＦμ又は２
−ノル一ＰＧＦ２αアジド（式Ｃ：Ｚ１はそれぞれ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３一又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２
）２−であり、Ｒ８はヒドロキシ、Ｙ１はトランス−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、Ｌ，部分のＲ３とＲ４及びＭ，部分のＲ５
はすべて水素であり、またＲ７はｎ−ブチル）Ａ．ＰＧ
Ｆ２α７．１９、アセトン１２５１ｎ１，、水１０ｍ１
！及びトリエチルアミン２．２ｇの冷溶液（０℃）に、
かきまぜながらイソブチルクロロフオルメート３．０１
９を加える。

混合物を０℃で約３０分かきまぜ、ここで水３５ｄ中の
ナトリウムアジド７ｇの冷溶液を加える。混合物をＯ℃
で１時間かきまぜ、次に水３００ｍ１で希釈し、ジエチ
ルエーテルで抽出する。次に有機層を一緒にし、水、炭
酸塩希溶液、飽和塩水で洗い、乾燥して、浴温を３０℃
より低温に保持しながら減圧下に濃縮すると、２−ノル
一ＰＧＦ２αアジドを生ずる。Ｂ．．２−デカルボキシ
一２−アジドメチル−ＰＧＦ２αは次の反応順序によつ
てつくられる。（１）ジメチルホルムアミド１２ＷＬ１
中におけるｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１０ｆ
！、イミダゾール９．１４９、及びＰＧＦ２α３ｆ１の
溶液を窒素雰囲気下に２４時間磁気かきまぜをする。生
ずる混合物を氷浴中で冷却し、氷水の添加によつて反応
を停止する。生ずる混合物を水１５０ｍｌで希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出する。緒にしたエーテル抽出液を
水、塩化アンモニウム飽和溶液、塩化ナトリウム溶液で
洗い、次に疏酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下
に除去すると、ＰＧＦ２αｔ−ブチルジメチルシリルエ
ステル、９，１１，１５−トリス−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル）を生ずるＮＭＲ吸収は０．２０、０
．３０、０．８３、０．８７、０．８９、１．０７〜２
．５０１３．１０〜４．２１及び５．３８δに見られる
。特徴的な赤外線吸収は９７０１１０００１１０６０、
１２５０１１３５５、１４６０、１７２０１及び２９５
０ＣＴＩＬ−１に見られる。（２）ジエチルエーテル１
８ｍ１中の水素化アルミニウムリチウム７．７５９の磁
気的にかきまぜた懸濁液に、ジエチルエーテル４０ｍ１
中における上の（１）部の反応生成物８．７１９を室温
で１２分間に滴加する。

環境温度で１時間かきまぜてから、生ずる生成物を氷水
浴中で冷却し、乳状懸濁液が現われるまで飽和疏酸ナト
リウムを滴加する。生ずる生成物を流酸ナトリウムで凝
固させ、ジエチルエーテルですり砕き、溶媒を吸引ろ過
によつて除去する。真空下にジエチルエーテルを濃縮す
ると、２−デカルボキシ一２−ヒドロキシメチル−ＰＧ
Ｆ２α９，１１，１５−トリス−（ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル）７．０１４９を生ずる。ＮＭＲ吸収は
０．０３、０．８２、０．８７、１．１０〜２．６０、
３．３０〜４．３０１及び５．３７δに見られる。特徴
的な赤外線吸収は７７５、８４０１９７０、１０６５、
１２５０１１４６０、２８９５、２９９５、及び３３５
０？−１に見られる。（３）塩化Ｐ−トルエンスルホニ
ル３．５１４９、ビリジン４４ｍ１１及び（２）部の反
応生成物７．０１４９を−２０℃の冷凍庫内に３日間入
れておく。

次に２−デカルボキシ一２−ｐ−トルエンスルホニロキ
シメチル一ＰＧＦ２α９，１１，１５ートリス−（ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル〕７．２００９を回収す
る。ＮＭＲ吸収は０．１０１０．９４、０．９７、１．
１０１２．５０、４．０３、３．８０〜４．８０、５．
４５、７．３５及び７．８０δに見られる。赤外線吸収
は７７５、９７０１１１８０、１１９０、１２５０、１
３６０１１４７０１２９００、及び２９９５ｃＴｎ−１
に見られる。（４） １０％塩酸水溶液０．２５ｍ１を
含有する酢酸、テトラヒドロフラン及び水（３：１：１
）４２ｍ１中に（３）部の反応生成物２．１３９を入れ
る。

反応混合物は、室温で１６時間激しくかきまぜたあと均
質になる。次に生ずる溶液を酢酸エチル５００ｍ１で希
釈し、塩化ナトリウム飽和溶液及び酢酸エチルで洗う。
疏酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させると、油
１．３０１９を生ずる。粗生成物を酢酸エチルと共に詰
めたシリカゲル１５０ｇ上のクロマトグラフイにかける
。酢酸エチルで溶離すると、２−デカルボキシ一２−ｐ
−トルエンスルホニロキシメチル一ＰＧＦ２α０．９５
３ｆ！を生ずる。

（５）ジ，メチルホルムアミド５．０ｍ１中における（
４）部の反応生成物０．５００９をジメチルホルムアミ
ド２０ｍ１中のナトリウムアジド１．５ｇのかきまぜた
懸濁液に加える。

かきまぜを環境温度で３時間続ける。反応混合物を水７
５ｍ１で希釈し、ジエチルエーテル５００ｍ１で抽出し
、工ーテル抽出液を水、飽和塩化ナトリウムで次々に洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下にジエチルエ
ーテルを除去すると、２−デカルボキシ一２−アジドメ
チル−ＰＧＦ２α０．３６４９を生ずる。アジドの特徴
的な赤外線吸収は２１１０ＣＴ１Ｌ−１に見られる。

調製例 ７ ２−デカルボキシ一２−アミノメチル−ＰＧＦ２α（式
ＣＸＸＶ：Ｚ１はシス一ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３、Ｒ
８はヒドロキシ、Ｙ１はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｌ１
部分のＲ３とＲ４及びＭ１部分のＲ５はすべて水素、及
びＲ７はｎ−ブチル）ジエチルエーテル１２ｄ中の粗製
２−テカルボキシ一２−アジドメチル−ＰＧＦ２α（調
製例２、０．３６４ｇ）をジエチルエーテル２０ｍ１中
の水素化アルミニウムリチウム０．３８０９の磁気的に
かきまぜた懸濁液に加える。

反応温度を約０℃に保持し、水素化アルミニウムリチウ
ムの滴加を４分間にわたつて続ける。添加が完了したら
、生ずる混合物を環境温度で１．５時間かきまぜ、次に
氷浴（０〜５℃）中に入れる。次に過剰の還元剤を飽和
硫酸ナトリウムの添加によつて破壊する。ガス発生が停
止してから、生ずる生成物を硫酸ナトリウムで凝固させ
、ジエチルエーテルですり砕き、固体の塩をろ過によつ
て除去する。次にろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発させると、わずかに黄色の油０．３０４９を生
ずる。次にこの油１００ηを分離用薄層クロマトグラフ
イによつて精製すると、表題生成物４２９を生ずる。Ｎ
ＭＲ吸収は０．９０、１．１０〜２．８０、３．２８、
３．６５〜４．２５、及び５．４５δに見られる。特徴
的な赤外線吸収は９７０１１０６０，１４６０、２９９
５、及び３４００ｃｍ−１に見られる。質量スペクトル
は６９９．４７８６に親ピーク、６２８、６８４、５９
５、２１７及び２７４にその他のピークを示す。． １
，１５−ラクトン類 上に論じたように、式−１１−、−及び −化合物の１，１５−ラクトン類は、以下に開示これら
に対するのと同じ方法によつてつくられるＯ当業者には
とりわけ明らかになるであろうように、９−、１１−、
又は１５−ヒドロキシ基が、カルボキシ官能基がそれと
ラクトン化できる唯一の遊離ヒドロキシ基である時には
、１，９−、１，１１−、又は１，１５−ラクトンの製
造は比較的複雑ではないだろう。

例えばＰＧＦ２α中にヒドロキシ基が１つ以上ある時に
は、ラクトン官能基にとつて必要ではないヒドロキシル
基は、望んでいるラクトン生成に必要なラクトン化に先
立つて、任意に誘導体化される。２個又はそれ以上のヒ
ドロキシを含有するプロスタグランジン又はプロスタグ
ランジン類似体の１つのヒドロキシを除いて全部を選択
的に誘導体化する選択的方法は、この技術に知られてい
る。

適当な誘導体類は、９α，１１α一又は９β，１１β−
ジヒドロキシル化プロスタグランジン類とプロスタグラ
ンジン類似体類の９，１１一環状フエニル一又はブチル
ーボロネート、アセテートのようなアンレート類、トリ
メチルシリル一、ｔ−ブチルジメチルシリル−及びトリ
フエニルシリル等のようなシリルエーテル類である。こ
のような官能性誘導体はプロスタグランジンの技術に知
られており、立体選択性で以て使われるか、又は立体選
択性が達成できない場合には、調製例で更に例示される
とおりに、望んでいる官能的に保護されたプロスタグラ
ンジン類及びプロスタグランジン類似体を得るために、
つくられる混合物の注意深い精製と共に用いられる。所
望によりラクトン化の前又は後に、任意に１個又はそれ
以上のヒドロキシ基はケトンへの酸化によつて保護され
る。ラクトン化の後にケトンを再び還元すると、同じ立
体配置の、又は元あつたものと反対の立体配置の遊離ヒ
ドロキシ基を生ずる。しかし、存在するがラクトン生成
において関与することが望まれないヒドロキシ基を保護
することは、すべての場合に必須ではない。ラクトン生
成は立体化学、ヒドロキシ基の近くでの立体的なかさば
り、及び環の大きさにより、異なるヒドロキシ基には異
なる相対速度で起る。そのうえ、ＰＧＦ２α１，９−、
１，１１一及び１，１５−ラクトン類について下に例示
されているよとに１，９−、１，１１一及び１，１５−
ラクトンを分離することができる。このため、１５−メ
チル−１５−ヒドロキシ−及び１６，１６−ジメチル−
１５−ヒドロキシプロスタグランジン類似体はＣ−１５
の近くで立体的に障害され、９一又は１１−ヒドロキシ
基とのラクトン官能基では１５におけるラクトン官能基
は完成しないだろう。その必然的結果として、１５−メ
チル−１５−ヒドロキシ−又は１６，１６−ジメチル−
１５−ヒドロキシのような障害されたヒドロキシ基とラ
クトンをつくるためには、存在するかもしれないその他
のヒドロキシル基を保護することが肝要である。また反
応混合物の分析が幾分の望んでいる生成物の生成されて
いることを示すまで、反応期間を延長する必要がある。
この技術に低級アルキル（例えばメチル、エチル）エス
テルとして知られているが遊離酸としては知られていな
いプロスタグランジン類は、既知方法による化学的加水
分解によつてラクトン官能基に用いられる遊離酸へ転化
される。

ＰＧＦ２メチルエステル、ＰＧＦ２メチルエステル等で
のように関与するプロスタグランジンが化学的加水分解
に対して不安定な場合には、例えば合衆国特許第３，７
６１，３５６号の方法を用いての酵素的加水分解によつ
て遊離酸を得るのが好ましい。これらの制限、及び存在
するヒドロキシ基に付随する保護の選定、望んでいるラ
クトンを加水分解せずに官能的に保護されたヒドロキシ
基を選択的に加水分解すること、望んでいない生成物を
望んでいるものから分離すること、更に酸化、還元、ア
ルキル化等のような当業者に明らかなその後の処理によ
つてラクトンを変性することにより、生物学的重要性を
もつプロスタグランジン類及びプロスタグランジン類似
体の１，９−、１，１１−及び１，１５−ラクトン類を
つくることができる。

カルボキシル基と９−、１１一又は１５−ヒドロキシル
基との間でのラクトン官能基にとつて好ましい方法は、
コリ一（ＣＯｒｅｖ）らにより、Ｊ．Ａｎｌ．Ｃｈｅｍ
．ＳＯｃ．９６巻５６１４頁（１９７４年）に記載され
、更にコリ一らによりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．９
７巻６５３頁（１９７５年）に記載され、更に本明細書
にも例示されている。所望により、マサムレ（Ｍａｓａ
ｍｕｒｅ）ら、ＪコＭ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．９７巻３５
１５頁（１９７５年）及びシャーロック（ＧｅｒｌＯｃ
ｈ）ら、Ｈｅｌ・Ｃｈｅｍ・Ａｃｔａ５７巻２６６１頁
（１９７４年）のような他の方法を任意に使用してよい
。調製例 ８ ＰＧＦ２α１，１５−ラクトン 塩化メチレン１５０ｍ１中におけるＰＧＦ２α５．５９
と１−ブタンボロニツクアシツド１．７９ｙの溶液を還
流下に１５分加熱する。

次に塩化メチレンの約半分を大気圧での蒸留によつて除
去した。容量を元の１５０ｍ１に戻すため追加の塩化メ
チレンを加えた。塩化メチレン蒸留に続いて新たに塩化
メチレン追加というこのサイクルを３回くり返し、この
あと溶媒全部を真空中で除去すると、ＰＧＦ２αの９，
１ト→環式ボロネートが残留物としてつくられた。残留
物を無水の酸素を含まないキシレン１８０ｍ１中に溶解
し、２，２′−ジピリジルジサルフアイド５．１２８９
及び続いてトリフエニルホスフイン６．２７９で処理し
た。

２５℃で窒素雰囲気下に１８時間後、一すくいの薄層ク
ロマトグラフイ分析（溶媒：酢酸１０／メタノール１０
／クロロホルム８０）はピリジンチオールエステルへの
完全な転化を示した。

キシレン溶液を酸素の含まれていないキシレン３００ｍ
１で希釈し、窒素雰囲気下に激しくかきまぜた還流キシ
レン３．２１へ１０時間にわたつて滴加した。

添加が完了してから、キシレン１００ｍ１を留去し、溶
液を還流下に２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、
キシレンを真空中（３５℃の浴温）で除去すると残留物
を生じた。残留物をテトラヒドロフラン５００ＴｆＬ１
中に取上げ、３０％過酸化水素１０ｍ１及び重炭酸ナト
リウム飽和水溶液１００ｍ１で処理する。三相混合物を
２５℃で３０分激しくかきまぜ、次に真空中で濃縮する
と、残留物を生ずる。残留物を塩水／酢酸エチル中に取
上げ、酢酸エチルで完全に抽出する。一緒にした有機層
を１Ｎ重硫酸カリウム水溶液３回分、水、重炭酸ナトリ
ウム及び塩水で１回洗う。疏酸ナトリウム上で乾燥して
から、溶媒を除去すると、粘性の黄色い油を生じ、これ
をマリンクロツト（ＭａｌｌｉｎｃｋｒＯｄｔ）製の酸
洗浄ＣＣ−４シリカ５００９上のクロマトグラフイ処理
にかける。カラムは２５％酢酸エチル／ヘキサンで詰め
、５０？酢酸エチル／ヘキサンで溶離する（１００ｍ１
フラクシヨン）。生成物を含有しプロスタクランジン関
連の不純物を含まないフラクシヨン２６〜４０を一緒に
する。望んでいる生成物は１：１エーテル／ヘキサン４
０ｍ１から結晶化し、それによつて純粋なラクトンを生
ずる。融点１１０〜１１１つ０ラクトンは３５００１３
３７０、３２９０１３０１０１１７００１１３２０、１
３１０、１２９０１１２６０１１１０５、１０８０、１
０５５、９７０１及び７３０ｃＴｎ−１に赤外線吸収を
示す。ＮＭＲのピークは６．００〜５．７５（ビニル、
マルチプレツト、２Ｈ）、５．７５〜４．９５（ビニル
及びＣ一１５Ｈ１マルチプレツト、３Ｈ）、４．３０〜
３．８５（ＣＨＯＨｌマルチプレツト、２Ｈ）及び２．
６５ＰＰ［Ｉｌ（０Ｈ１広域シングレツト、冷却時にダ
ウンフイールドにシフト、２Ｈ）。ビストリメチルシリ
ル誘導体の質量スペクトルは４８０（Ｍ＋）、４６５い
←ＣＨ３）、４３６（Ｍ−ＣＯ２）、４０９（Ｍ−Ｃ５
Ｈｌｌ）、３９０、３８０、３６５、２３８、２１７に
切片を示す。同様な方法であるが、再結晶にエーテル／
ヘキサンの代わりに酢酸エチル／ヘキサンを使用して、
ＰＧＦ２α１，１５−ラクトンが得られる。

融点１１０．０〜１１１．７。〔α〕ＢｔＯＨ７ｌ点。
調製例 ９１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノ
ル一ＰＧＦ２α１，１５−ラクトン塩化メチレン２５ｍ
１中の１７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一
ＰＧＦ２α７７６７ｒ９及び１−ブタンボロニツクアシ
ツド２２５ηの溶液を還流下に加熱する。

１５分後、塩化メチレンを徐々に留去させる。

全量が元の量のほぼ半分に減つた時に、新たに塩化メチ
レンを加えた。９０分後、塩化メチレン全部を真空中で
除去すると、出発プロスタグランジンの環式ボロネート
を生ずる。

環式ボロネートを無水の酸素の含まれていないキシレン
５ｍ１中に溶解し、２，２′−ジヒリジルジアルフアイ
ド６６０ワとトリフエニルホスフイン７８６ηで処理す
る。２５Ｃ′で４時間後、反応混合物を無水の酸素を含
まないキシレン５００ｍ１で希釈し、還流下に１８時間
加熱した。

キシレンを真空中で除去すると残留物を生ずる。残留物
を３０？過酸化水素水１ｍ１（１１．６ミリモル）を含
有するテトラヒドロフラン５０ｍ１中に取上げ、２５有
で水１０ｄ中の重炭酸ナトリウム１．６８ｆ１の溶液で
処理する。この混合物を３０分間激しくかきまぜ、次に
減圧下に濃縮すると残留物を生ずる。この残留物を塩水
／酢酸エチル中に取上げ、酢酸エチルで完全に抽出する
。一緒にした抽出液を重硫酸ナトリウム水溶液、水、重
炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗い、次に硫酸ナトリ
ウム上で乾燥して濃縮すると、粗製１７−フエニル一１
８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α１，１５−ラクト
ンを生ずる。粗製ラクトンを、酢酸エチルと共に詰めた
二これによつて溶離（２２ｍ１フラクシヨン）される中
性シリカ４００９上のクロマトグラフイによつて精製し
た。

ＴＬＣに基づいて生成物を含有するフラクシヨンを一緒
にすると、精製１７−フエニル一１８，１９，２０−ト
リノル一ＰＧＦ２α１，ｊ１５−ラクトンを生ずる。ラ
クトンをすり砕いて結晶化させ酢酸エチル／ヘキサンか
ら２回再結晶させると、融点１１６〜１１７ンを示す。
赤外線スペクトルは３４６０、３４００ｓｈ１３０２０
、１７０５、１６５０、１６０５、 Ｃｌ４９５、
１３２５、１３００、１２６５、１１５０、１１００１
１０４０、１０２０、１０００、９７０及び７００ＣＴ
Ｉ１−１にピークを示す。

質量スペクトルはｍ／Ｅ３７Ｏ（Ｍ−１８）、３５２、
３３４、３０８、２９８、２６１、２４３４２２５に切
片を示す。（Ｍ＋のピークは明白ではなかつた）０分析
Ｃ２ｌ脇０４計算値：Ｃ，７４．５６；Ｈ，８．ｌ６
測定値：Ｃ，７４．２７：Ｈ，７．９７調製例 １０ １７−フエニル一１８，１９，２０−トリノル一ＰＧＥ
２ｌ，ｌ５−ラクトン酸素を含まない無水キシレン１０
ｍ１中における１７−フエニル一１８，１９，２０−ト
リノル一ＰＧＥ２７３５〜、２，２′−ジピリジルジサ
ルフアイド６２８ｒ！９、及びトリフエニルホスフイン
７４８ηの溶液を２５及で窒素雰囲気下に２時間かきま
ぜた。

次に混合物を酸素の含まれていない無水キシレン４００
ｍ１で希釈し、還流下に２．５時間加熱し、真空下に３
０℃で蒸発させると、残留物を生ずる。この残留物を８
０％エーテル／ヘキサンと共に詰めこれで溶離（８ｍ１
フラクシヨン）される中性シリカ１００９上のクロマト
グラフイにかけた。ＴＬＣによつて均質生成物を含有す
るフラクシヨンを一緒にすると、精製１７−フエニル一
１８，１９，２０−トリノル一ＰＧＥ２ｌ，ｌ５一ラク
トンを生ずる。エーテル／ヘキサンから２回再結晶する
と、純粋な生成物を生じた。融点８１〜８３る。赤外線
スペクトルは３４４０、３０００、１７２５、１６０５
、１５００１１３３０１１２４０、１１６０、１１４５
、１０８５、１０４５、９７５、７４５、７２５、及び
７００傭−１にピークを示す。

質量スペクトルはｍ／Ｅ３６８（Ｍ−１８）、３５０、
３３２、２９７、２９６、２７７、２６４、２５９、２
４１（Ｍ＋は不明瞭）に切片を示す。調製例 １１ １６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０一テトラノ
ル一ＰＧＦ２α１，１５−ラクトン調製例８の手順に従
うが、ＰＧＦ２αの代わりに１６−フエノキシ一１７，
１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αを使用して、
粗製１６−フエノキシ一１７，１８，１９，２０−テト
ラノル一ＰＧＦ２α１，１５−ラクトンが粘性な黄色の
油としてつくられた。

５０％酢酸エチル／ヘキサン中で詰めた中性シリカ上で
５０％酢酸エチル／ヘキサンに続いて７０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離したクロマトグラフイによつて、粗生
成物を粗製した。

ＴＬＣで判定されるとおりに均質生成物を含有するフラ
クシヨンを一緒にすると、結晶１６−フエノキシ一１７
，１８，１９，２０−テトラノル一ＰＧＦ２α１，１５
−ラクトンを生ずる。こうして得られるラクトンを酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させると、純粋な生成物を
生ずる。融点１８５〜１８６含０トリメチルシリル誘導
体の質量スペクトルはＭ＋５１６．２７３８（Ｃ２８Ｈ
４４Ｓｉ２Ｏ５の理論値：５１６．２７２７）にピーク
及びｍ／Ｅ５Ｏｌ、４２６、４２３、４０９、４００１
３３３、３０７、２１７及び１８１に切片を示す。調製
例 １２ ＰＧＦ１α１，１５−ラクトン及び１５−エピ−ＰＧＦ
ｌα１，１５−ラクトン調製例４の手順に従うが、ＰＧ
Ｆ２αの代わりにＰＧＦｌαを使用して、ＰＧＦｌα１
，１５−ラクトンを含有する粗生成物が粘性な黄色の油
として得られた。

５０％酢酸エチル／ヘキサンと共に詰めこれで溶離され
る中性シリカ７００９上のクロマトグラフイによつて粗
生成物を精製した。

溶離液の始めの２１を捨て、このあと１００ｍ１フラク
シヨンを集めた。ＴＬＣによつて均質だつた始めにカラ
ムから溶離された少量部の生成物（フラクシヨ、１４〜
１９）を一緒にすると１５−エピ−ＰＧＦｌα１，１５
−ラクトン〔（１５Ｒ）−ＰＧＦ２α１，１５−ラクト
ン〕を生じた。

赤外線スペクトルは３４５０、１７３０１１５８５、１
２５０１１１００１９７０、及び７３５（１−JモV！−
１にピークを示した。ＮＭＲスベクトルは５．８５〜５
．０５（ビニル及びＣ−１５、マルチプレツト、３Ｈ）
、４．２５〜３．８５（ＣＨＯＨｌマルチプレツト、２
Ｈ）及び３．３０Ｐ声（シングレツト、試料を冷却する
とダウンフイールドヘシフＣＤＣｌ卜、０Ｈ１２Ｈ）に
ピーク（δ ３ ）を示し１ ）
ＴＭＳたＯカラムからあとで溶離された
主生成物（フラクシヨン２１〜２８）を一緒にすると、
精製されたＰＧＦｌα１，１５−ラクトンを生ずる。

精製ＰＧＦｌα１，１５−ラクトンはエーテルですり砕
くと結晶化し、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）は純粋
な試料を生じた。融点１０５〜１０６ン。赤外線スペク
トルはν最大３５２０、３４８０１３３８０、１７１０
１１３００１１２９０１１２６５、１２５０、１２３５
、１１６０、１１１０、１０７５、１０５５、１０００
及び９６５ｃ！ＲＬ−１にピークを示す。ＮＭＲスペク
トルは６．０〜５．７５（ビニル、マルチプレツト、２
Ｈ）、５．６０〜５．００（Ｃｌ５Ｈｌマルチプレツト
、１Ｈ）、４．２５〜３．８０（ＣＨＯＨｌマルチプレ
ツト、２Ｈ）及び３．０８ＰＦ（０Ｈ１シングレツト）
調製例 １３ １３，１４−ジデヒドロ−８β，９β，１１β，１２α
−ＰＧＦ２α１，１５−ラクトン及び１３，１４−ジデ
ヒドロＰＧＦ２α１，１５−ラクトン調製例４の手順に
従うが、ＰＧＦ２αの代わりに１３，１４−ジヒトロー
８β，９β，１１β，１２αＰＧＦ２α〔エント一１３
−デヒドロ−１５ーエピープロスタグランジンＦ２α（
ジエイ・ブリード（Ｊ−Ｆｒｉｅｄ）及びシ一・エイチ
・リン（Ｃ．Ｈ．Ｌｉｎ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌ６
巻４２９頁（１９７３年）の化合物２）としても知られ
ている〕及び１３，１４−ジデヒドロＰＧＦ２αを使用
して、それぞれ１３，１４−ジデヒドロ−８β，９β，
１１β，１２α−ＰＧＦ２α１，１５−ラクトンと１３
，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α１，１５−ラクトンが
つくられる。

調製例 １４ １３，１４−ジデヒドロ−８β，１１β，１２α−ＰＧ
Ｅ２ｌ，ｌ５−ラクトン及び１３，１４−ジデヒドロ−
ＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラクトン調製例１０の手順に従うが
、ＰＧＥ２の代わりに１３，１４−ジデヒドロ−８β，
１１β，１２α−ＰＧＥ２〔エント一１３−デヒドロ−
１５−エピ−ＰＧＥ２（ジエイ・ブリード及びシ一・エ
イチ・リン、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌ６巻４２９頁（
１９７３年）の２ａから）としても知られる〕及び１３
，１４−ジデヒドロＰＧＥ２を使用して、それぞれ１３
，１４−ジデヒドロ−８β，１１β，１２α−ＰＧＥ２
ｌ，ｌ５−ラクトン及び１３，１４−ジデヒドロＰＧＥ
２ｌ，ｌ５−ラクトンがつくられる。

調製例 １５ １３，１４−ジヒドロＰＧＦ２α１，１５−ラクトン調
製例８の手順に従うが、ＰＧＦ２αの代わりに１３，１
４−ジヒドロＰＧＦ２αを使用して、１３，１４−ジヒ
ドロＰＧＦ２α１，１５−ラクトンがつくられる。

調製例 １６ （１５Ｓ）−１５−メチルＰＧＦ２α１，１５−ラクト
ン調製例８の手順に従うが、ＰＧＦ２αの代わりに（１
５Ｓ）１５−メチルＰＧＦ２αを使用し、還流キシレン
中における反応時間を２４時間から４８時間へ延長して
、粗製（１５Ｓ）−１５−メチルＰＧＦ２α１，１５−
ラクトンがつくられる。

粗製ラクトンをクロマトグラフイのくり返し及び所望に
より更にＴＬＣ精製によつて精製すると、（１５Ｓ）−
１５−メチル−ＰＧＦ２α１，１５−ラクトンを低収量
で本質的に純粋な形で生ずる。調製例 １７１６，１６
−ジメチルＰＧＦ２α１，１５−ラクトン調製例１６の
手順に従うが、（１５Ｓ）１５−メチルＰＧＦ２αの代
わりに１６，１６−ジメチルＰＧＦ２αを使用して、１
６，１６−ジメチルＰＧＦ２α１，１５−ラクトンがつ
くられる。

調製例 １８ 調製例１１の手順に従うが、１６−フエノキシ一１７，
１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αの代わりに１
６−ｍ−トリフルオロメチルフエノ ：キシ一１７，１
８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α１６−ｍ−クロ
ロフエノキシ一１７，１８，１９，２０−テトラノルＰ
ＧＦ２α及び１６−ｐ−フルオロフエノキシ一１７，１
８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αを使用して、対
応する１，１５−ラ ニクトンが得られる。

調製例 １９ 調製例１０の手順に従うが、ＰＧＥ２の代わりに（１６
Ｓ）１６−メチル−、（１６Ｒ）１６−メチル−及び１
６−メチレンＰＧＥ２を使用して、 Ｊ各々対応する（
１６Ｓ）１６−メチル、（１６Ｒ）１６−メチル−及び
１６−メチレンＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラクトンがつくられ
る。

調製例 ２０ １６，１６−ジメチルＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラグ Ｊトン
調製例４の手順に従うが、ＰＧＦ２α１，１５−ラクト
ンの代わりに１６，１６−ジメチルＰＧＦ２α１，１５
−ラクトンを使用して、１６，１６−ジメチルＰＧＥ，
ｌ，ｌ５−ラクトンがつくられる。

４調製例 ２１ （１５Ｓ）１５−メチノＶＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラクトン
調製例４の手順に従うが、ＰＧＦ２α１，１５−ラクト
ンの代わりに（１５Ｓ）１５−メチルＰＧＦ２α１，１
５−ラクトンを使用して、（１５Ｓ）１５−メチルＰＧ
Ｅ２ｌ，ｌ５−ラクトンがつくられる。

調製例 ２２ １１−デオキシＰＧＦ２ｌ，ｌ５−ラクトン調製例１０
の手順に従うが、ＰＧＥ２の代わりに１１−デオキシＰ
ＧＥ２を使用して、１１−デオキシＰＧＥ２ｌ，ｌ５−
ラクトンがつくられる。

同様に、ＰＧＥ２の代わりに１１−デオキシＰＧＥを使
用して、ＰＧＥｌｌ，ｌ５−ラクトンがつくられる。調
製例 ２３ （１５Ｓ）１１−デオキシ−１５−メチルＰＧＥ２ｌ，
ｌ５−ラクトン及び１１−デオキシ−１６，１６−ジメ
チルＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラグ下ン調製例１０の手順に従
うが、ＰＧＥ２の代わりに（１５Ｓ）１１−デオキシ−
１５−メチルＰＧＥ２及び１１−テオキシ一１６−１６
−ジメチルＰＧＥ２を使用し、キシレン中における還流
期間を２時間から４８時間へ延長して、対応する１，１
５−ラクトンがつくられる。

粗製ラクトンをクロマトグラフイのくり返しと更に所望
によりＴＬＣ精製によつて精製すると、本質的に純粋な
形の（１５Ｓ）１１−デオキシ−１５−メチルＰＧＥ２
ｌ，ｌ５一ラクトン及び１１−デオキシ−１６，１６−
ジメチルＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラクトンが低収量で生ずる
。調製例 ２４ １１−デオキシＰＧＦ２α１，１５−ラクトンメタノー
ル５０ｍ１中の１１−デオキシＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラク
トン０．５ｇの溶液を０で２分毎に５０ηの量ずつで加
えられる水素化硼素ナトリウム５００ｍ９で処理する。

重疏酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を混合物が酸性になる
まで加え、生成物を酢酸エチル抽出によつて単離する。
抽出液を洗い、乾燥して濃縮すると、１１−デオキシ−
ＰＧＦ２α１，１５−ラクトンを含有する残留物を生ず
る。残留物は、１％酢酸エチル／ヘキサンから段々増し
て４０％酢酸エチル／ヘキサンまでを使用して、酸洗浄
シリカ上のクロマトグラフイによつて精製される。

ＴＬＣで及び既知１１−デオキシＰＧＦ２αへのけん化
によつて判断されるとおりに均質生成物を含有するフラ
クシヨンを一緒にすると、本質的に純粋な形で１１−デ
オキシＰＧＦ２α１，１５−ラクトンを生ずる。同様な
方法で１１−デオキシ−ＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラクトンの
代わりに（１５Ｓ）１１−デオキシ−１５−メチルＰＧ
Ｅ２ｌ，ｌ５−ラクトン、１１−デオキシ−１６，１６
−ジメチルＰＧＥ２ｌ，ｌ５−ラクトン、ＰＧＥ２ｌ，
ｌ５−ラクトン、（１５Ｓ）１５−メチルＰＧＥ２ｌ，
ｌ５−ラクトン、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２ｌ，
ｌ５−ラクトン、及びＰＧＥＩｌ，ｌ５−ラクトンを使
用して、（１５Ｓ）１１−デオキシ−１５−メチルＰＧ
Ｆ２α、１１−デオキシ−１６，１６−ジメチルＰＧＦ
２α、ＰＧＦ２α、（１５Ｓ）１５−メチル−ＰＧＦ２
α及びＰＧＦＩαの１，１５−ラクトン類を生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素又は▲数式、化学式、表等があります▼
   、Ｌは−（ＣＨ＿２）ｄ−ＣＨ＿２−であつてここでｄ
   はゼロないし５であり、〜はシス又はトランス結合を示
   し、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式
   、化学式、表等があります▼Ｂｒであり、 Ｒ＿１は−ＣＯＯＲ＿３であつてここでＲ＿３は１〜１
   ２個の炭素原子のアルキル、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ここでＲ＿１＿０はｐ−ビフエニリル）であ
   り、Ｒ＿４は−ＣＨ＿２−ＣｇＨ＿２ｇ−ＣＨ＿３であ
   りここでＣｇＨ＿２ｇは、−ＣＨ＿２−と末端メチルの
   間で１〜５の炭素原子を有する１〜９個の炭素原子のア
   ルキレンであり、Ｘはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である〕
   の化合物、及びこの化合物とそのエナンチオマーからな
   る混合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中〜はシス又はトランス立体配置での結合を示す〕
   で表わされる化合物の９−デオキシ−６，９−エポキシ
   −△＾５−ＰＧＦ＿１＿αメチルエステルである特許請
   求の範囲第１項の化合物。 ３ 特許請求の範囲第１項による化合物の９−デオキシ
   −６，９−エポキシ−△＾５−ＰＧＦ＿１＿αのＰ−フ
   エニルフエナシルエステル。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｌは−（ＣＨ＿２）ｄ−ＣＨ＿２− であつて、ここでｄはゼロないし５であり、Ｑは▲数式
   、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿１は−ＣＯＯ
   Ｒ＿３であつてＲ＿３は１〜１２個の炭素原子のアルキ
   ル又は▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１＿０はｐ−ビフエニリルである）である
   が、Ｒ＿４は−ＣＨ＿２−ＣｇＨ＿２ｇ−ＣＨ＿３であ
   つて、ここでＣｇＨ＿２ｇは−ＣＨ＿２−と末端メチル
   との間の鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭
   素原子のアルキレンであり、Ｘはトランス−ＣＨ＝ＣＨ
   −である〕の化合物から出発し、（ａ）ヨード化させ環
   化させて ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｌ、Ｑ、Ｒ＿１Ｒ＿４及びＸは上に定義されたと
   おり〕のヨード化合物を生成させ、（ｂ）段階（ａ）の
   生成物を第三級アミン又は超酸化ナトリウム又はカリウ
   ム、炭酸ナトリウム又はカリウム、水酸化ナトリウム又
   はカリウム、安息香酸ナトリウム又はカリウム、酢酸ナ
   トリウム又はカリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム又
   はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム、酢酸銀、
   及び式（Ｒ＿１＿２）＿４ＮＯ＿２（Ｒ＿１＿２は１〜
   ４個の炭素原子のアルキル）の超酸化テトラアルキルア
   ンモニウムからなる群から選ばれる試薬による脱沃化水
   素化にかけて、エノールエーテルを生成させ、また（ｃ
   ）生成物を分離するという段階からなる、▲数式、化学
   式、表等があります▼〔式中Ｌ、Ｑ、Ｒ＿１Ｒ＿４、及
   びＸは上に定義されたとおりであり、かつ〜はシス又は
   トランス立体配置での結合を示す〕のエノールエーテル
   の製法。 ５ 第三級アミンが１，５−ジアザビシクロ〔４・３・
   ０〕ノネン−５−である、特許請求の範囲第４項による
   方法。 ６ 第三級アミンが１，４−ジアザビシクロ〔２・２・
   ２〕オクタンである、特許請求の範囲第４項による方法
   。 ７ 第三級アミンが１，５−ジアザビシクロ〔５・４・
   ０〕ウンデセン−５である、特許請求の範囲第４項によ
   る方法。 ８ 脱沃化水素試薬が超酸化カリウムである、特許請求
   の範囲第４項による方法。 ９ 脱沃化水素試薬が炭酸カリウムである、特許請求の
   範囲第４項による方法。