JPS5929193B2 - ４，４，５，５−テトラデヒドロｐｇｆ１ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は物質の新規合成物類を提供する。

本発明は更にこれら物質の合成物類を製造する新規方法
を提供する。更に詳しくは、本発明はこれらのプロスタ
グランジンがＣ−５とＣ−６の間又はＣ−４とＣ−５の
間に三重結合をもつている点で、対応する既知プロスタ
グランジン類とは異なつているような、既知プロスタグ
ランジン類の幾つかのものの新規類似体類を提供する。

既知プロスタグランジン類はＰＧＥ化合物類、例えばプ
ロスタグランジンＥ１（ＰＧＥｌ）とプロスタグランジ
ンＥ２（ＰＧＥ２）を包含する。

既知プロスタグランジン類はＰＧＦａ化合物類、例えば
プロスタグランジンＦ，。（ＰＧＦ，ａ）とプロスタグ
ランジンＦ２ｃｔ（ＰＧＦ２ａ）を包含する。既知プロ
スタグランジン類はＰＧＡ化合物類、例えばプロスタグ
ランジンＡ１（ＰＧＡｌ）とプロスタグランジンＡ２（
ＰＧＡ２）を包含する。

上記の既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と
原子のナンパリングをもつたプロスタン酸の誘導体であ
る。例えばベルグストローム（ＢｅｒｇｓｔｒＯｍ）ら
、ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｒｅｖ．２Ｏ巻１頁（１９６８
年）とそこに引用されている参考文献を参照。

プロスタン酸の系統的な名前は７一〔（２β−オクチル
）シクロペント−１α−イル〕−ヘプタン酸である。Ｐ
ＧＥｌは次の構造をもつている。

ＰＧＥ２ は次の構造をもつている。

ＰＧＦｌａ は次の構造をもつている。

ＰＧＦ２ａ は次の構造をもつている。

ＰＧＡｌ は次の構造をもつている。

ＰＧＡ２ は次の構造をもつている。

上式並びに以下に述べる式で、シクロペンタン環への破
線の結合は、アルフア立体配置すなわちシクロペンタン
環の面より下の置換基を示す。

シクロペンタン環への太い実線の結合は、ベータ立体配
置すなわちシクロペンタン環の面より上の置換基を示す
。本明細書で波線（〜）の使用は、アルフア又はベータ
いずれかの立体配置、又はア゛ルフアとベータ立体配置
混合物における置換基の結合を表わす。上式でＣ−１５
における側鎖ヒドロキシはＳ立体配置にある。

プロスタグランジン類の立体化学の論議にはネイチユア
誌２１２巻３８頁（１９６６年）を参照。Ｃ−５、Ｃ−
６、Ｃ−１５等のような表現は、プロスタン酸における
同じ番号の位置に対応する位置にあるプロスタグランジ
ン類似体の炭素原子のことである。既知プロスタグラン
ジン類の分子は、各々幾つかの非対称中心をもち、ラセ
ミ型（光学不活性型）及び二つのエナンチオマ一型（光
学活性型）すなわち右旋型と左旋型のいずれでも存在し
うる。

図示した様に上式は各々、咄乳類組織例えば羊の小のう
腺、豚の肺、又は人間の精液血漿から得られるプロスタ
グランジン又はこうして得られるプロスタグランジンの
カルボニル及び／又は二重結合の還元によつて得られる
プロスタグランジンの光学活性型を表わす。例えば上に
引用されたベルグストロームらを参照。これらの式の各
々の鏡像は、そのプロスタグランジンの他方のエナンチ
オマ一を表わす。プロスタグランジンのラセミ型は、両
エナンチオマ一分子の同数を含有し、対応ラセミ型プロ
スタグランジンを正しく表わすには、上式の一つとその
式の鏡像とが必要とされる。以下に便宜上、プロスタグ
ランジン又はＰＧという用語の使用は、咄乳類組成から
得られるＰＧＥｌと同じ絶対立体配置をもつそのプロス
タグランジンの光学活性型を意味するであろう。これら
のプロスタグランジンの一つのラセミ型への参照を意図
する時には、「ラセミ体」又は「ｄｌ」という言葉がプ
ロスタグランジン名の前に付く。本明細書で使用される
用語「プロスタグランジン型」（ＰＧ型）化合物とは、
本明細書中に指示されたプロスタグランジン類と同じ薬
理学上の目的の少なくとも一つに対して有用な任意のシ
クロペンタン誘導体のことである。

本明細書で使用される用語「プロスタグランジン型中間
体」とはプロスタグランジン型化合物をつくるのに有用
な任意のシクロペンタン誘導体のことである。

プロスタグランジン型生成物又はプロスタグランジン型
生成物をつくるのに有用な中間体を描いている本明細書
中に図示された式の各々は、咄乳類組織から得られる対
応プロスタグランジンと同じ相対立体化学的立体配置の
ものであるプロスタグランジン型化合物の特定立体異性
体、又はプロスタグランジン型化合物の上の立体異性体
をつくるのに有用な中間体の特定立体異性体を表わす。

本明細書に使用される用語［プロスタグランジン類似体
」は、咄乳類組織から得られる対応プロスタグランジン
と同じ相対立体化学的立体配置のものであるプロスタグ
ランジン型化合物の立体異性体、又はこの立体異性体と
そのエナンチオマ一からなる混合物を表わす。ある式が
本明細書中のプロスタグランジン型化合物を描くのに使
われる場合は特に、用語プロスタグランジン類似体とは
その式の化合物、又はこの化合物とそのエナンチオマ一
からなる混合物のことである。上に名前をあげた種々の
ＰＧ類、それらのエステル類、アンレート類、及び薬理
学的に受入れられる塩類は、種々の生物学的応答を起す
のに極めて有用である。

このため、これらの化合物類は薬理学目的に対して有用
である。例えばベルグストロームら、ＰｈａｒｍａｃＯ
ｌ．Ｒｅｖ．２Ｏ巻１頁（１９６８年）とそこに引用さ
れている参考文献を参照。ＰＧＥ化合物類については、
それら生物学的応答は以下を包含する。

（Ａ）平滑筋刺激（例えばモルモツトの回腸、うさぎ−
[ヮw腸、又はシャービル結腸での試験で示される）。

（Ｂ）脂肪分解活性への影響（単離されたねずみの脂肪
褥からエピネフリンで誘発されるグリセロール放出の拮
抗によつて示される）。

（Ｃ）胃液分泌の抑制とプロスタグランジン合成酵素抑
制剤の組織的投与による胃腸への望ましくない影響の阻
止。

（１）喘息症状における発作の抑制と呼吸の促進。

（Ｅ）鼻腔の充血除去。（５）血小板接着力（血小板の
ガラスへの接着性によつて示される）の減少、及び種々
の物理的刺激（例えば動脈損傷）又は化学的刺激（例え
ばＡＴＰ，．ＡＤＰ、セロトニン、トロンビン、及びコ
ラーゲン）で誘発される血小板凝集と血栓形成の抑制。

（Ｑ分娩誘発剤、堕胎剤、頚部拡張剤、発情期調整剤、
及び月経周期調整剤としての咄乳類生殖器官への影響、
及び（｝］ 動物における表皮細胞と角質の成長促進。

ＰＧＦＯについては、生物学的応答は以下を包含する。
（Ａ）平滑筋刺激（モルモツトの回腸、うさぎの十二指
腸、又はシャービルの結腸での試験で示される）。

（Ｂ）胃液分泌の抑制とプロスタグランジン合成酵素抑
制剤の組織的投与による胃腸への望ましくない影響の減
少。

（Ｏ鼻腔の充血除去。

（Ｄ血小板接着力（血小板のガラスへの接着性によつて
示される）の減少、及び種々の物理的刺激（例えば動脈
損傷）及び化学的刺激（例えばＡＴＰ．．ＡＤＰｌセロ
トニン、トロンビン及びコラーゲン）で誘発される血小
板凝集と血栓形成の抑制。

（Ｄ分娩誘発剤、堕胎剤、頚部拡張剤、発情期調整剤、
及び月経周期調整斉旺しての咄乳類の生殖器官への影響
。

ＰＧＡ化合物については以下の生物学的応答を包含する
。

（Ａ）平滑筋刺激（モルモットの回腸、うさぎの十二指
腸、又はシャービルの結腸での試験で示される）。

（Ｂ）胃液分泌の抑制と、プロスタグランジン合成酵素
抑制剤の組織的投与による胃腸への望ましくない影響の
減少。

（Ｃ）喘息症状における発作の抑制と呼吸の促進。

［Ｆ］ 鼻腔の充血除去。及び（Ｅｌ腎臓血流の増大。

これらの生物学的応答のため、これらの既知プロスタグ
ランジン類は、鳥類と、人間、有用な家畜、愛玩動物、
及び動物標本を含めた咄乳類、並びに実験動物例えばは
つかねずみ、ねずみ、うさぎ、及びさるにおける広範囲
の疾病と望ましくない生理的症状の研究、予防、制御、
又は軽減に有用である。

平滑筋刺激を起すのにきわめて効力があるとして上に引
用された化合物類はまたその他の既知の平滑筋刺激剤、
例えばオキシトシン、及び誘導体と類似体を含めた種々
の表角アルカロイド類のような分娩促進剤を相乗化する
のに高い活性がある。

従つて例えばこれら化合物類は、これらの既知平滑筋刺
激剤の代わりに、又はそれらの通常量より少量と組合わ
せて、麻痺性腸閉塞症候の軽減に、妊娠中絶又は分娩後
のアトニ一性子宮出血の抑制又は予防に、胎盤排出、及
び産褥期中の助剤に有用である。後者の目的には、中絶
又は分娩直後、毎分体重Ｋ９当り約０．０１ないし約５
０１ｔ７の投与量範囲で、望む効果が得られるまでプロ
スタグランジンが静脈内注入によつて投与される。その
後の投与量は、産褥期中に一日体重Ｋ９当り０．０１な
いし２Ｔｆ１９の範囲で静脈内、皮下、又は筋肉内注射
又は注入によつて与えられるが、正確な投与量は患者又
は動物の年令、体重、及び症状によつて変わる。上記の
ようにＰＧＥ化合物類は、エピネフリンで誘発される脂
肪酸動員の有力な拮抗剤である。

このため、この化合物は実験医学において人間、うさぎ
、ねずみを含めた咄乳類について、異常な脂質動員と高
水準の遊離脂肪酸を含む病気、例えば糖尿病、血管病、
および甲状腺機能充進の理解、予防、症状軽減、および
治療となるように意図された試験管内および生体内研究
に有用である。人間およびある種の有用動物、例えば犬
と豚を含めた咄乳類で、過剰な胃液分泌を減少し、抑制
するのに有用であるとして前に参照されたプロスタグラ
ンジン類は、それによつて胃腸の潰瘍形成を減少又は回
避し、又胃腸管にすでに存在するこのような潰瘍の治癒
を促進する。この目的には、毎分体重Ｋｇ当り約０．１
μｖないし約５００μ７、又は一日体重Ｋｇ当り約０．
１ないし約２０Ｔ１Ｚ９の範囲の注射又は注入による合
計量で化合物を静脈内、皮下、又は筋肉内に注射又は注
人するが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、
症状および投与の回数と径路による。これらの化合物類
は、消炎性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全身投
与から生ずる胃腸への望ましくない影響を減少するのに
有用であり、またこの目的にはプロスタグランジンおよ
び消炎性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の同時投与
によつて使用される。

ねずみにおいてある種の非ステロイド系消炎剤で誘発さ
れる潰瘍発生作用がＰＧＥｌ、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、１
３・１４−ジヒトローＰＧＥｌ、及び対応する１１−デ
オキシＰＧＥ及びＰＧＡ化合物類を含めたＥおよびＡ系
の或る種のプロスタグランジンの同時的軽口投与によつ
て抑制されるという開示については、パートリッジ（Ｐ
ａｒｔｒｉｄｇｅ）等、合衆国特許第３７８１４２９号
を参照。プロスタグランジン類は、例えばインドメタシ
ン、フエニルブタゾン、およびアスピリンの全身投与に
より生ずる胃腸への望ましくない影響を減少させるのに
も有用である。これらは、パートリッジらが非ステロイ
ド系消炎剤として特記した物質である。しかしこれらは
プロスタグランジン合成酵素抑制剤であることも知られ
ている。消炎性合成酵素抑制剤、例えばインドメタシン
、アスピリン、又はフエニルブタゾンは、この技術に知
られた任意の方法で炎症状態の軽減のため、例えば任意
の適量摂取と任意の既知の全身投与経路によつて投与さ
れる。

プロスタグランジンは消炎性プロスタグランジン合成酵
素抑制剤と共に、同じ投与径路又は別の径路のいずれで
も投与される。

例えば消炎性物質を経口投与する場合には、プロスタグ
ランジンも経口投与するか、又はその代わりに坐薬の形
で直腸から、又は女性の場合に坐薬の形で膣内に又は緩
慢な放出のためには例えば米国特許第３５４５４３９号
に記載されているように膣内器具の形で投与される。

その代りにもし消炎性物質が直腸に投与されると、プロ
スタグランジンも直腸に投与される。更にプロスタグラ
ンジンは経口的に、或は女性の場合には膣内に都合よく
投与される。投与径路が消炎性物質とプロスタグランジ
ンの両方に対して同じにされるときには両方を単一適量
型に組み合せることは特に好都合である。本処置による
プロスタグランジンの適量摂取は、咄乳類の型、年令、
体重、性別及び医学的状態、咄乳類に投与される消炎性
合成酵素抑制剤の本性と適量摂取、胃腸への作用に関し
特定合成酵素抑制剤に対する、特定の個々の呻乳類の感
受性、ならびに投与される特定のプロスタグランジンを
含めた、様々の因子によるであろう。例えば消炎性物質
を必要とするすべての人が、この物質を摂取するときに
同じ胃腸への悪影響を経験するものではない。胃腸への
影響は、しばしばその種類と程度が実質的に変るであろ
う。しかし消炎性物質の投与が人間又は動物被検者に望
ましくない胃腸への影響を起していることを決定し、こ
れら望ましくない影響を軽減し又次で実質的に除くため
、プロスタグランジンの有効量を処方することは看護す
る医師又は獣医の技術範囲である。喘息の処置に有用で
あるとして上に引用されたプロスタグランジン類は、例
えば気官支拡張剤として、又は抗原抗体錯体によつて活
性化された細胞から放出されるＳＲＳ−Ａとヒスタミン
のような介在物の抑制剤として有用である。

このためこれらの化合物類は、気管支喘息、気管支炎、
気管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような症状におい
て発作を抑制し呼吸を容易にする。これらの目的には、
これらの化合物類は例えば錠剤、カプセル又は液状の形
で経口的に、坐薬の形で直腸から、緊急時には静脈内投
与が好ましいが、非経口的に、皮下又は筋肉内に、ネブ
ライザ一用にエアゾル又は溶液の形で吸入により、又は
粉末の形で通気によつてなど、種々の適量形式で投与さ
れる。体重Ｋｇ当り約０，０１ないし５ηの範囲の投与
量を一日１〜４回投与するが、正確な投与量は患者の年
令、体重、症状、および投与回数と径路による。上の用
途にはこれらのプロスタグランジン類を、交感神経刺激
剤（イソプロテレノール、フエニルエフリン、エピネフ
リン等）、キサンチン誘導体類（テオフイリンとアミノ
フイリン）、およびコーチコステロイド類（ＡＣＴＨと
プレドニソロン）のようなその他の喘息治療剤と組合わ
せるのが有利である。これらの化合物類の使用について
は、エム・イ一・ローゼンセイル（Ｍ．Ｅ．ＲＯｓｅｎ
ｔｈａｌｅ）らの合衆国特許第３６４４６３８号を参照
。

人間を含めた呻乳類で鼻の充血除去剤として有用である
として上に参照されたプロスタグランジンは、共に局所
使用のための薬学的に適した液体賦形剤ｍｌ当り約１０
μｙないし約１０〜の投与範囲で、又はエアゾルスプレ
ーとしてこの目的に使用される。

血小板凝集を阻止するためにときにはいつでも有用であ
るとして上に引用されたプロスタグランジン類は、人間
、うさぎ、ねずみを含めた咄乳類において血小板の接着
性を減少させ、かつ血栓形成を除去又は予防する。

例えばこれらの化合物は、心臓血管系の梗塞の処置と予
防、術後血栓症の処置と予防、外科手術後の血管移殖片
の開存、およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、
脂肪血症による血液凝固不全などの症状、その他根底を
なす病因が脂肪不均衡又は高脂肪血症と組み合わされて
いるような臨床状態の処置に有用である。これらの目的
には、これらの化合物を全身的に、例えば静脈内、皮下
、筋肉内、および持続作用のためには無菌的移植片の形
で投与する。特に緊急時の急速な応答のためには、静脈
内投与径路が好ましい。一日当り体重Ｋ９当り約０．０
０５ないし約２０ηの範囲の投与量を使用するが、正確
な投与量は患者又は動物の年令、体重、および症状、な
らびに投与回数と径路による。更にこれら化合物は単離
された身体部分、例えば四肢と器官が、元の身体に結合
されているか、切離されて保存又は移植のため準備状態
にあるか、又は新しい身体に結合されているかによらず
、これらの身体部分の人為的な体外循環および潅流に使
われる血液、血液製品、代用血液、およびその他の流体
への添加物として有用である。

これらの循環および潅流中に、凝固した血小板が血管と
循環装置部分をつめる傾向がある。これら化合物類の存
在によりこの閉塞が回避される。この目的には、化合物
を循環流体リツトル当り約０．００１ないし１０Ｔ！１
９の恒常的全投与量で循環血液へ、供血動物の血液へ、
結合又は切離された潅流身体部分へ、受血者へ、又はこ
れらの二つないし全部へ、徐々に又は一回ないし複数回
で添加する。器官および四肢移植の新方法や技術発展の
ため、これらの目的で実験動物例えば猫、犬、兎、猿、
ねずみにこれらの化合物を使うのが、特に有用である。
オキシトキシンの代わりに分娩誘発に有用なものとして
上に引用されたプロスタグランジン類は、人間、牛、羊
、豚を含めた妊娠中の雌動物、又は約２０週間から出産
期までの胎児が子宮内で死亡してしまつた妊娠動物に対
して用いられる。この目的には、毎分体重Ｋ９当り０．
０１ないし５０μ７の投与量で、分娩第二期すなわち胎
児排出又はその近くまで静脈内に化合物を注入する。雌
動物が一週間又はそれ以上予定日を過ぎていて自然な分
娩が始まらない時や、羊膜が破裂して１２〜６０時間を
経てなお自然な分娩が始まらない時には、これらの化合
物類が特に有用である。もう一つの投与径路は経口であ
る。更にこれらの化合物類は、人間を含めた排卵する雌
咄乳類の生殖周期を調節するのに有用である。

排卵する雌咄乳類の用語によつて排卵するまで十分に成
熟しているが正常な排卵が止まるほど年老いていない動
物を意味する。この目的にはプロスタグランジンを、有
利にはほぼ排卵時に始まつてほぼ月経時又はその直前に
終る時期に、雌咄乳類の体重Ｋｇ当り０．０１ηないし
約２０ηの範囲の投与水準で全身投与する。膣内および
子宮内径路は代りの投与方法である。そのほか正常な咄
乳類の妊娠期間の第一および第二の３ケ月期に化合物の
同様な投与により、胚又は胎児の排出が達成される。こ
れらの化合物類は、更に産科学および婦人科学上の目的
で妊娠中および妊娠していない雌咄乳類に子宮頚部拡張
を起すのに有用である。

これらの化合物によつて起る分娩誘発と臨床的流産の場
合にも頚部拡張が認められる。不妊症の場合には、これ
ら化合物類で起される頚部拡張は子宮への精子移動を助
ける上で有用である。ＤとＣ（頚部拡張と子宮掻爬）の
ような外科的な婦人科学においても、機械的な拡張は子
宮の穿孔、頚部裂傷、又は感染を起すかもしれないため
、プロスタグランジン類による頚部拡張が有用である。
組織検査のため拡張が必要な診断手順にもこれは有用で
ある。これらの目的にはプロスタグランジンは局所的又
は全身的に投与される。プロスタグランジンは成人女性
の一回の処置当り約５ないし５０ｍ９の投与量で、２４
時間当りに１〜５回の処置で経口又は膣内に投与される
。

その代わりにプロスタグランジンは１回の処置当り約１
〜２５Ｔｆ９の投与量で筋肉内又は皮下投与される。こ
れらの目的に対する正確な投与量は患者又は動物の年令
、体重および症状による。更にこれらの化合物類は家畜
の流産催起剤（特に飼育場の未経産雌牛に対して）とし
て、発情期検出の補助手段として、及び発情期の規制又
は同期化用に有用である。

家畜動物には馬、牛、羊及び豚を含む。発情期の規制又
は同時期は、牧畜業者を予め決めた短い間隔で全部の雌
動物を交尾させることを可能とすることによつて、妊娠
、分娩のより能率的な管理を許容する。

この同期化は自然調節で得られるよりも高い比率の生命
誕生となる。プロスタグランジンを動物当り０．１〜１
００ηの投与量で注射するか又は飼料中に混ぜるかし、
かつステロイドのようなその他の薬剤と組合わせてよい
。投与計画は処置される動物種によつて変わる。例えば
、雌馬にはプロスタグランジンを排卵後５〜８日に与え
ると、発情期に戻る。牛は、有利には全部を同時に発情
期にもつてくるためには、３週間にわたつて規則正しい
間隔で処置する。ＰＧＡ化合物類及びその誘導体類と塩
類は、咄乳類の腎臓における血流を増し、それによつて
尿量とその電解質含有量を高める。

このため、ＰＧＡ化合物類は、腎機能障害、特に腎脈管
床の閉塞を含む症例の管理に有用である。例としてＰＧ
Ａ化合物類は、広範囲の火傷から生ずる水腫症状の軽減
と補整、及びシヨックの克服に有用である。この目的に
は、まず体重Ｋ９当り１０〜１０００１ｔｔの範囲の投
与量で静脈内注射により、又は毎分体重Ｋｇ当り０．１
〜２０μｙの範囲の投与量で静脈内注入により、望む効
果が得られるまでＰＧＡ化合物を投与するのが好ましい
。このあとの投与量は、一日体重Ｋｇ当り０．０５ない
し２ηの範囲の静脈内、筋肉内、又は皮下注射又は注入
によつて与えられる。表皮細胞と角質の生長を促進する
ものとして上に引用された化合物類は、人間、有用家畜
、愛玩動物、動物学標本及び実験動物を含めた動物にこ
の目的に対して有用である。

このためこれらの化合物類は、例えば火傷、挫傷、すり
傷、又は外科手術後に損傷された皮膚の治癒を早めるの
に有用である。これらの化合物は皮膚の自家移植片の特
に初期によりも後からの外側への生長によつて皮膚のな
い部分を覆つたり、自家移植片の拒否反応を遅らせたり
する意図をもつた小さな、深部の（デービス）移植片の
癒着と生長を促進するのに有用である。上の目的には、
細胞生長と角質形成が望まれる場所又はその近くに局所
的に、有利にはエアゾル液又は微粉末散布剤として、湿
式包帯の場合には等張水溶液として、又は通常の製薬学
的に受入れられる希釈剤と組合わせたローシヨン、クリ
ーム、又は軟こうとして、これらの化合物を投与するの
が好ましい。

ある場合には、例えば広範囲の火傷又はその他の原因に
よる皮膚損失の場合のように、実質的な体液の損失があ
る時は、血液、血漿又はその代用物の通常の注入とは別
に、又は組合わせて、靜脈内注射又は注入による全身投
与が有利である。その代わりの投与径路は、場所近くの
皮下又は筋肉内、経口、舌下、口腔内、直腸内、又は膣
内である。正確な投与量は投与径路、及び患者の年令、
体重、及び症状のような因子による。例をあげると、皮
膚面積５〜２５平方センチの第二度及び／又は第三度火
傷に対して局所適用される湿式包帯は、１〜５００１ｔ
ｔ／ｍｌのプロスタグランジンを含有する等張水溶液を
使うのが有利であろう。特に局所用には、これらのプロ
スタグランジン類は抗生物質、例えばジエンタマイシン
、ネオマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、スペク
チノマイシン、及びオキシテトラサイクリンと、その他
の抗菌剤例えばマフエナイド塩酸塩、スルフアジアジン
、フラゾリウムクロライド、及びニトロフラゾンと、及
びコーチコイドステロイド類例えばハイドロコーチゾン
、プレドニソロン、メチルブレドニソロン、及びフルプ
レドニソロンと組合わせると有用であるが、これらの各
々はこの組合わせ中で、その単独使用に適した通常濃度
で使用される。三重結合がＣ−５及びＣ−６位置の間に
あるプロスタン酸誘導体類は、この技術に知られている
。

例えばラセミ体の５・６・１７・１８−テトラヒトロー
１５α一又は１５β−ＰＧＥ３メチルエステルを明らか
にしたアクセン、ユ一・エフ（Ａｘｅｎ，．Ｕ．Ｆ．）
ケミカル・コミユニケーシヨンズ６０２（１９７０）を
参照。

また５・６−ジデヒドロ−８α・β−ＰＧＥ２又はＰＧ
Ｂ２メチルエステル及び５・６−ジデヒドロ−８α・β
１５β−ＰＧＥ２メチルエステルを明らかにしたフエル
ジナンジ、イ一・エス（Ｆｅｒｄｉｎａｎｄｉ，．Ｅ．
Ｓ．）、カナデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリ
一（ＣａｎａｄｉａｎＪＯｕｒｒｌａｌＯｆＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）４９巻１０７０頁（１９７０年）をも参照。
ある種の５・６−ジデヒドロプロスタン酸誘導体につい
ての追加の開示としては、オランダ特許第７２０８９５
５号（タウエンド・フアームドツクＣＰＩＯ３ｌ３ＯＵ
−Ｂ）；合衆国特許第３７７３７９５号（タウエンド・
フアームドツクＣＰＩ７３７２ＯＵ−Ｂ）；オランダ特
許第７１１８２０４号（タウエンド・フアームドツクＣ
ＰＩ４６３４７Ｔ−Ｂ）；ペルキー特許第７６６００９
号（タウエンド・フアームドツクＣＰＩ５９Ｏ９５Ｓ−
Ｂ）；ペルキー特許第７４７３４８号（タウエンド・フ
アームドツクＣＰＩ６７４３８Ｒ−Ｂ）及びドイツ公開
特許公報第２１５４３０９号（タウエンド・フアームド
ツクＣＰＩ３ｌ２７９Ｔ−Ｂ）を参照。

本発明は新規プロスタグランジン類似体類、これらの類
似体類のエステル類、及びこれらの類似体類の薬学的に
受入れられる塩類ｙ提供している。

本発明は更にこれらの類似体類の低級アルカノエート類
を提供している。本発明は更にこれらの類似体類を製造
する新規方法を提供している。

式 のプロスタグランジン類似体からなる。

式中Ｙはトランス−ＣＨ−ＣＨ−であり、Ｍ１は仔４゛
′０Ｈ又は仔″一＼０Ｈであり、Ｚ１は−ＣＨ２−Ｃ…
Ｃ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−（ｇは１、２、又は３であ
り）であり、式中ｍは１〜５であり、 Ｒ１は水素、又は薬理学的に受け入れられる陽イオンで
ある。

従つて化合物は「４・４・５・５−テトラヒトローＰＧ
ｌ」化合物類である。

ｇが２又は３の時には、［２ａ−ホモ」及び「２ａ・２
ｂ−ジホモ」化合物が記述される。ｍはそれぞれ１、２
、４又は５の時に「１９・２０−ジノル」、「２０−ノ
ル」、［２０−メチル」は「２０−エチル］化合物と名
付けられる。

本発明の新規プロスタグランジン類似体類は、この新規
プロスタグランジン類似体類からプロスタグランジン様
の活性を現わす点で、上記のプロスタグランジン類と対
応している。本発明のＰＧＦａ型化合物類は、ＰＧＦａ
型化合物がＰＧＦａ化合物類を使用する上記目的の各各
に対して有用であり、上記のようにＰＧＦａ化合物類と
同じ方法で用いられるとゆう理由で上記のＰＧＦ（ｘ化
合物に対応する。

上記のプロスタグランジン類はすべて、低投与量におい
ても複数の生物学的応答を起すのに効力がある。

その土に多くの応用例で、これらの既知プロスタグラン
ジン類は、不都合にも短い生物学的活性を示すことが知
られている。極めて対照的に、本発明の新規プロスタグ
ランジン類似体類が、プロスタグランジン様生物学的応
答を起す能力に関しては実質的により選択的であり、か
つ実質的に長い生物学的活性の持続期間を有している。

従つてこれら新規プロスタグランジン類似体は、対応す
る上記プロスタグランジンの一つよりも、後者に対し上
記指定の薬理学目的の少くとも一つに対し、驚異的に又
予想外により有用である。というのはこれらは既知プロ
スタグランジンよりも異つた又より狭いスペクトラムの
生物学的動力をもち、従つてその活性において一層特異
的であり、かつプロスタグランジンが同じ目的に使用さ
れるときより小さく又より僅かの望ましくない副反応し
か起さないからである。その上長い活性のため、より僅
かの回数でより少量の新規プロスタグランジンの投与が
、所望の結果を得るのに屡々有効である。対応するプロ
スタグランジンと比較すると本発明の新規プロスタグラ
ンジン、特に以下に定義する好ましいＰＧ類似体の他の
利益は、対応プロスタグランジンが上記のようにこれら
プロスタグランジンを使用するときに、静脈内、筋肉内
又は皮下の注射又は注入投与方法によつてのみ有効であ
る場合に、これら新規ＰＧ類似体が効果的に経口、舌下
、膣内、内腔内又は直腸内に投与されることである。

これらの代りの投与径路はより回数が少く、短期間の又
は少量の投与量でこれら化合物の体中の均一水準の維持
を助け、患者による自己投与を可能とするので、有利で
ある。従つて、本発明の新規プロスタグランジン類似体
類は種々の目的に対して種々の方法で、例えば静脈内、
筋肉内、皮下、経口、膣内、直腸、口腔、舌下、局所的
、および持続作用には無菌移植片の形で投与される。

静脈内注射又は注入には、無菌的等張水溶液が好ましい
。この目的には、本発明の新規化合物類中のＲ１を水素
又は薬学的に受入れられる陽イオンとするのが、水溶解
度の増加のために好ましい。皮下又は筋肉内注射に酸、
塩又はエステル型のものの水性又は非水性媒体中におけ
る無菌の溶液又は懸濁液が使われる。通常の製薬学的担
体を伴つた錠剤、カプセルおよびシロツプ、エリキジー
ル剤および単純溶液のような液体調製剤は、経口、舌下
投与に使われる。直腸又は膣内投与には、この技術に知
られたとおりにつくられる坐薬が使われる。組織移植の
場合は、無菌錠剤又はこの物質を含有するか浸み込ませ
たシリコンゴムカプセル又はその他の物体が使われる。
本発明の新規ＰＧ類似体類は、遊離酸型で、エステル型
で、薬理学的に受入れられる塩型で上記の目的に対して
使用される。エステル型を使用する時には、エステルは
上のＲ，の定義の範囲内の任意のものである。しかし、
エステルが１〜１２個の炭素原子のアルキルであるのが
好ましい。これらアルキルエステルの中では、身体又は
実験動物系による化合物の最適吸収にとつてメチル及び
エチルが特に好ましく、体内又は実験動物における持続
活性にとつては、直鎖オクチル、ノニル、デシル、ウン
デシル及びドデシルが特に好ましい。上記の目的に対し
て有用な本発明化合物の新規プロスタグランジン類似体
類の薬学的に受入れられる塩類は薬学的に受け入れられ
る金属陽イオン、アンモニウム、アミン陽イオン、塩基
性アミノ酸陽イオン又は第四級アンモニウム陽イオンに
よるものである。特に好ましい金属陽イオンは、アルカ
リ金属例えばリチウム、ナトリウム及びカリウムから、
及びアルカリ土金属例えばマグネシウムとカルシウムか
ら誘導されるものであるが、但しその他の金属例えばア
ルミニウム、亜鉛及び鉄の陽イオン型も本発明の範囲内
に入る。

薬学的に受入れられるアミン陽イオン類は、第一級、第
二級、又は第三級アミン類から誘導されるものである。

適当なアミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、
デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロル
アミン、シクロペンチルアミン、シンクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニル
エチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エチレンジ
アミン、ジエチレントリアミン等、及び約１８個までの
炭素原子を含有する脂肪族、脂環式、及び芳香脂肪族ア
ミン類、並びに複素環式アミン類、例えばピペリジン、
モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、及びその低級ア
ルキル誘導体類、例えば１−メチルピペリジン、４−エ
チルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−メ
チルピロリジン、１・４−ジメチルピペラジン、２−メ
チルピペリジン等、並びに水に溶解するか親水性の基を
含有するアミン類、例えばモノ−、ジ一及びトリエタノ
ールアミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエ
タノールアミン、２ーアミノ−１−ブタノール、２−ア
ミノ−２−エチル−１・３−ブチルエタノールアミン、
２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル
１・３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−
１−プロパノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ一第
三アミルフエニル）ジエタノールアミン、ガラクタミン
、Ｎ−メチルグリカミン、Ｎ−メチルグルコサミン、エ
フエドリン、フエニルエフリン、エピネフリン、プロカ
イン等である。適当な薬学的に受入れられる第四級アン
モニウム陽イオンの例は、テトラメチルアンモニウム、
テトラエチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモ
ニウム、フエニルトリエチルアンモニウム等である。

塩基性アミノ酸の例はＬ−アルギニンとＬ−リジンであ
る。

本発明の新規ＰＧ類似体類は、遊離ヒドロキシ型で、又
はヒドロキシ部分が低級アルカノエート部分へ転化され
る型で上記の目的に使用される。

低級アルカノエート部分の例は、アセトキシ、プロピオ
ニロキシ、ブチリロキシ、バレリロキシ、ヘキサノイロ
キシ、ヘプタノイロキシ、オクタノイロキシ及びこれら
の部分の分枝鎖アルカノイロキシ異性体類である。これ
らのアルカノエート類のうち、上記の目的に対して特に
好ましいものはアセトキシ化合物類である。これらの遊
離ヒドロキシ及びアルカノイロキシ化合物類は、すべて
上記のとおりの遊離酸として、エステルとして、及び塩
酸で使用される。生物学的応答の特異性、効力、及び作
用期間の最適組合せを得るには、本発明の範囲内のある
種の化合物類が好ましい。

カルボキシ末端側鎖が７個又は９個の炭素原子を含有す
るのが好ましく、７個すなわちプロスタグランジンの天
然の鎖長を含有するのが特に好ましい。

更にＲ７が一（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３の時は、ｍを３とす
るのが好ましい。更に１５−ヒドロキシを１５−エピ立
体配置と図に関して、Ｒ１、Ｒ７、Ｍ１，Ｌ，、Ｚ，及
びｇは上に定義されたとおりである。

Ｍ５はＨ ＯＨ）Ｈ ＯＨ又はＣＨ３ ＯＨ，５ ＣＨ
， ＯＨとの混合物である。Ｍ６はＲ５ ＯＲ，ｏ又は
Ｒ， ０Ｒ１ｏ又はそれらのエピ々一類混合物であつて
、ここでＲ，ｏは封鎖基であり、Ｒ５は上の定義のとお
りである。

ルはＲ５ ０Ｒ９、Ｒ５ ０Ｒ９又はそれらのエピマー
の混合物であつて、ここでＲ９はアシル保護基であり、
Ｒ５は上の定義のとおりである。Ｍ８はＩ−ｆ ０Ｒ１
ｏ又はｎ 〇Ｒ，ｏであつて、ここでＲ，ｏは封鎖基で
ある。Ｍ９は甘 ＯＨ又はｎ ＯＨである。

ＣＨ３ ＯＨ又はＣＨ３ ＯＨであつて、ここでＲ，ｏ
は封鎖基である。

Ｍ１９はＲ５ ＯＲ，ｏ，．Ｒ５ ０Ｓｉ−（Ｇ１）３
、Ｒ５ ＯＲ，ｏ、又はＲ５ ０Ｓｉ−（Ｇ，）３ で
あつて、ここでＲ５、Ｒ，ｏ及びＧ，は本明細書に定義
されたとおりである。

Ｒ８は水素又はヒドロキシである。

Ｒ１６は水素又は−０Ｒ９（ここでＲ９はアシル保護基
）である。

Ｒ１８は水素又は−０Ｒ１ｏ（ここでＲｌｏは封鎖基）
である。

Ｒ２６はアルキル、アラルキル、シクロアルキル等を含
めたヒドロカルビルである。

これらのヒドロカルビル基の例は、２−メチルブチル、
イソペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、トリデシ
ル、オクタデシル、ベンジル、フエネチル、ｐ−メチル
フエネチル、１−メチル−３−フエニルプロピル、シク
ロヘキシル、フエニル、及びｐ−メチルフエニルを包含
する。Ｚ４は ／ ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｂ であり、Ｚ，はシス ＼ 一ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−又はシス 一ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。

Ｙはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｇ，は１〜４個の
炭素原子のアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキ
ル、フエニル、又は（フルオロ、クロロ、又は１〜４個
の炭素原子のアルキル１個又は２個で置換されたフエニ
ルであるが、但し−Ｓｉ−（Ｇ１ ）３部分の種々のＧ
１は同じ又は別のものである。

Ｇ，のーつが第三ブチルで、残りの二つがメチルである
のが好ましい。Ｂ３８は水素、−０Ｒ１ｏ又は−０Ｓｉ
−（Ｇ，）３である。Ｒ９はアシル保護基である。

Ｒ９によるアシル保護基は次のものを包含する。（ａ）
ベンゾイル （ｂ） （１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１０個
の炭素原子フエニルアルキル、又はニトロの１〜５個で
置換された）ベンゾイル（但し、２個を越えない置換基
はアルキル以外であり、置換基中の全炭素原子数が１０
個を越えないこと、更に置換基が同じ又は別のものであ
るとの条件付きである）（ｃ） ２ 〜 ５個の炭素原
子のアルコキシカルボニルで置換されたベンゾイル（ｄ
）ナフトイル （ｅ） （１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１０個
の炭素原子のフエニルアルキル又はニトロの１〜９個で
置換された）ナフトイル（但し、縮合芳香族環のいずれ
かの環上の２個を越えない置換基がアルキル以外であり
、いづれかの縮合芳香族環上の置換基が１０炭素原子を
越えないこと、更に種々の置換基が同じ又は別のもので
あるとの条件付きである）（ｆ） ２〜１２個の炭素原
子のアルカノイル。

本明細書中のヒドロキシ含有化合物類のアシノビ誘導体
類をつくるには、この技術に知られた方法が使用される
。こうして式Ｒ９０Ｈ（式中Ｒ９は上に定義されたとお
り）の芳香族酸、例えば安息香酸を、脱水剤例えば硫酸
、塩化亜鉛、又は塩化ホスホリルの存在下にヒドロキシ
含有化合物と反応させるか、又はその代わりに式（Ｒ，
）２０の芳香族酸無水物、例えぱ無水安息香酸を使用す
る。しかし好ましくは上節に述べた方法は、適当なアシ
ルハライド例えばＲ９ハロ、（式中ハロはクロロ、ブロ
モ、又はヨード）を使用して進行する。例えば塩化ベン
ゾイルを塩化水素除去剤、例えばピリジン、トリエチル
アミン等のような第三級アミンの存在下に、ヒドロキシ
含有化合物と反応させる。反応は、一般にこの技術に知
られた手順を使用して、種々の条件下に実施される。概
して温和な条件、例えば２０〜６０℃を使用して、反応
体を液体媒体、例えば過剰のピリジン、又はベンゼン、
トルエン、又はクロロホルムのような不活性溶媒中で接
触させる。アシル化剤は化学量論量又は実質的な過剰量
で使用する。Ｒ９の例として以下の化合物が酸（Ｒ９Ｏ
Ｈ）、無水物（（Ｒ９）２０）、又は塩化アシル（Ｒ９
Ｃｌ）として入手できる。

ベンゾイル、置換ベンゾイル、例えば（２− ３一又は
４−）メチルベンゾイル、（２− ３−、又は４−）エ
チルベンゾイル、（２− ３一又は４−）イソプロピル
ベンゾイル、（２− ３−、又は４−）第三ブチルベン
ゾイル、２・４−ジメチルベンゾイル、３・５−ジメチ
ルベンゾイル、２−イソプロピルトルイル、２●４・６
−トリメチルベンゾイル、ペンタメチルベンゾイル、α
−フエニル一（２−、３−、又は４−）トルイル、（２
− ３−、又は４−）フエネチル Ｃベンゾイル、（２
−、３一又は４−）ニトロベンゾイル、（２・４− ２
・５−、又は２・３−）ジニトロベンゾイル、２・３−
ジメチル−２−ニトロベンゾイル、４・５−ジメチル−
２−ニトロベンゾイル、２−ニトロ−６−フエネチルベ
ンゾ Ｊイル、３−ニトロ−２−フエネチルベンゾイル
、モノエステル化プタロール、イソプタロール又はテレ
フタロイル、（１一又は２）ナフトール、置換ナフトー
ル例えば（２− ３− ４−、５一６一又は７一）メチ
ル−１−ナフトール、（２−、５又は４−）エチル−１
−ナフトール、２−イソプロピル−１−ナフトール、４
・５−ジメチル−１一ナフトイル、６−イソプロピル−
４−メチル−１−ナフトール、８−ベンジル−１−ナフ
トール、（３−、４− ５−、又は８−）ニトロ−１−
ナ クフトイル、４・５−ジニトロ−１−ナフトール、
（３−、４−、６− ７一、又は８−）メチル一１−ナ
フトール、４−エチル−２−ナフトール、及び（５−、
又は８−）ニトロ−２−ナフトール及びアセチル。従つ
て、塩化ベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル、塩化
３・５−ジニトロベンゾイル等、すなわち上のＲ９基に
対応するＲ９Ｃｌ化合物類を使用してよい。

塩化アシルが入手できない場合には、これをこの技術に
知られたとおりに対応する酸と五塩化燐からつくる。Ｒ
９ＯＨｌ（Ｒ９）２０又はＲ，Ｃｌ反応体が、カルボニ
ル縮合位置に隣接する環炭素原子の両方の上に、かさば
つた障害となるような置換基例えば第三ブチルをもたな
いことが好ましい。Ｒ９によるアシル保護基は脱アシル
化によつて除かれる。

この目的にはアルカリ金属炭酸塩が環境温度で効果的に
使用される。例えば約２５℃でメタノール中の炭酸カリ
ウムを使用するのが有利である。Ｒ，Ｏの範囲内のこれ
ら封鎖基は、ヒドロキシ基の水素と置換し、各々の転化
に使われる試薬にヒドロキシ基ほどには攻撃されず、ま
た反応的でもなく、その後プロスタグランジン型生成物
の製造における後の段階で水素と置換できるような任意
の基である。幾つかのプロツキング基、例えばテトラヒ
ドロピラニル及び置換テトラヒドロピラニルがこの技術
に知られている（イ一・ジエィ・コリ一（Ｅ．Ｊ．ＣＯ
ｒｅｙ）、ＰｒＯｃｅｅｄｉｎｇＯｆｔｈｅＲＯｂｅｒ
ｔＡ．ＷｅｌｃｈＦＯｕｎｄａｔｉＯｎＣＯｎｆｅｒｅ
ｎｃｅｓＯｎＣｈｅｍＩｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈｌ、０
ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ１５１〜７９頁（１９
６９年）を参照。有用であることがわかつた封鎖基は、
次のものを包含する。（１）テトラヒドロピラニル、 （２）テトラヒドロフラニル、及び （３）式−Ｃ（０Ｒ１１）（Ｒｌ２）−ＣＨ（Ｒｌ３）
（Ｒｌ４）の基式中Ｒｌｌは１〜１８個の炭素原子のア
ルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、７〜
１２個の炭素原子のアラルキル、フエニル、又は（１〜
４個の炭素原子のアルキルの１、２又は３個で置換され
た）フエニルであり、Ｒｌ２とＲｌ３は、１〜４個の炭
素原子のアルキル、フエニル、又は（１〜４個の炭素原
子のアルキルの１、２又は３個で置換された）フエニル
であるか、又はＲ，２とＲｌ３を一緒に取ると一（ＣＨ
２）ａ一又は一（ＣＨ２）ｂ−０−（ＣＨ２）。

−であつて、式中ａは３、４、又は５であり、ｂは１、
２、又は３であり、かつｃは１、２、又は３であるが、
但しｂプラスＣが２、３、又は４であること更にＲｌ２
とＲｌ３は同じ又は別のものであることを条件とし、ま
たＲｌ４は水素又はフエニルである。プロツキング基Ｒ
ｌＯがテトラヒドロピラニルのときには本明細書のＰＧ
型中間体類の任意のヒドロキシ部分のテトラヒドロピラ
ニルエーテル誘導体はｐ−トルエンスルホン酸又はピリ
ジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下、不活性溶媒例え
ばジクロロメタン中で、ヒドロキシ含有化合物と２・３
−ジヒドロピランとの反応により得られる。ジヒドロピ
ランは化学量論量の大過剰で、好ましくは化学量論量の
４〜１０倍で使用する。反応ぱ通常約２０〜５０℃で１
時間以内に完了する。封鎖基がテトラヒドロフランのと
きには、前節の記載のように２・３−ジヒドロフランが
２・３−ジヒドロピランの代りに使われる。封鎖基が 式 一Ｃ（０Ｒ１１）（Ｒｌ２）−ＣＨ（Ｒｌ３）（Ｒｌ４
）（ここでＲｌｌ、Ｒｌ２、Ｒｌ３及びＲｌ４は上記定
義のとおり）の場合、適当な試薬はビニルエーテル例え
ばイソブチルビニルエーテル又は式 −Ｃ（０Ｒ１１）（Ｒ，２）＝Ｃ（Ｒｌ３）（Ｒｌ４）
（ここでＲ，，、Ｒ，２、Ｒｌ３及びＲ，４は上記定義
のとおり）の任意のビニルエーテル、例えば１−シクロ
ヘキセン−１−イルメチルエーテル又は５・６−ジヒト
ロー４−メトキシ−２Ｈ−ピランである。

シ一・ビ一・リース（Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ）等、ジャー
ナル オブ ザ ケミカル ソサエテイ、８９巻、３３
６６頁（１９６７年）を参照。

その様なビニルエーテル類又は不飽和化合物類に対する
反応条件は上記のジヒドロピランのそれらと同様である
。ＲｌＯによる封鎖基は、温和な酸加水分解によつて除
去される。

例えば５５℃より低い温度で（１）メタノール中の塩酸
、（２）酢酸、水及びテトラヒドロフランの混合物、又
は（３）テトラヒドロフラン中のくえん酸水溶液又は燐
酸水躊液との反応によつて、封鎖基の加水分解が達成さ
れる。ＸＸＩをＸＸ［Ｖへ転化する図Ａの方法段階は、
既知の試薬と出発材料を使用するこの技術に一般に知ら
れている。

図Ａに関して、式ＸＸＩ化合物はこの技術に知られてい
る。

この化合物は光学活性型又はラセミ型で入手できる。ラ
セミ型の式ＸＸＩ化合物は、この技術に知られた方法に
よつて対応する光学活性化合物に転化される。式ＸＸ化
合物はウイテイヒアルキル化によつて式ＸＸ化合物から
つくられる。

この技術に知られた、又はこの技術に知られた方法でつ
くられる試薬が使われる。トランスエノンラクトンは立
体特巽的に得られる。デイ一・エイチ・ワズワース（Ｄ
．Ｈ．ＷａｄｓｗＯｒｔｈ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．３Ｏ巻６８０頁（１９６５年）を参照。式Ｘ化合物の
製造には、ある種のホスホネート類がウイテイヒ反応に
使われる。

これらのホスホネートは一般式〔式中Ｌ１とＬ７は上に
定義されたとおりであり、Ｒｌ５は１〜８個の炭素原子
のアルキル〕のものである。

上の一般式のホスホネート類はこの技術に知られた方法
によつてつくられる上に引用されたワズワースらの文献
を参照。

ｎ−ブチルリチウムの存在下に適当な脂肪酸エステルを
ジメチルメチルホスホネートの陰イオンと縮合させるの
が好都合である。この目的には、一般式の酸を低級アル
キルエステル、好ましくはメチル又はエチルエステルの
形で使用する。

例えば、メチルエステルは、ジアゾメタンとの反応によ
つて対応する酸から容易につくられる。Ｒ７が 〔式中Ｔとｓは上に定義されたとおりであり、Ｌ，部分
のＲ３とＲ４は共に水素〕の時には、対応するフエノキ
シ又は置換フエノキシ酢酸はこの技術に知られているか
、又はこの技術で容易に入手できる。

この技術に知られたものは、Ｒ７部分が以下の場合のも
のを包含する。すなわちフエノキシ、（０−、ｍ−、又
ぱｐ−）トリロキシ一（０−、ｍ−、又はｐ−）エチル
フエノキシ一、４−エチル−０−トリロキシ一 （０−
、ｍ−又はｐ−）プロピルフエノキシ一、（０−、ｍ−
又はｐ−）−ｔ−ブチルフエノキシ一 （０−、ｍ−、
又はｐ−）フルオロフエノキシ一、４−フルオロ−２・
５−キシリロキシ一、（０−、ｍ−又はｐ−）クロロフ
エノキシ一 （２・３− ２・４−、２・５−、２・６
− ３・４一又は３・５一）ジクロロフエノキシ一、（
０−、ｍ−、又はｐ−）トリフルオロメチルフエノキシ
一、又ぱ（０−、ｍ−、又はｐ−）メトキシフエノキシ
一。更に多くの２−フエノキシ一又は置換フエノキシプ
ロピオン酸は容易に入手でき、従つてＬ１部分のＲ３と
Ｒ４の一方のみがメチルで、Ｒ７がフエノキシ又は置換
フエノキシの場合の上式の酸類の製造に有用である。こ
れらの２−フエノキシ又は２一置換フエノキシプロピオ
ン酸は、Ｒ７部分がｐ−フルオロフエノキシ一、（０−
、ｍ−、又はｐ−）クロロフエノキシ一、（２・３−、
２・４一、２・５−、２・６−、３・４一又は３・５−
）ジクロロフエノキシ一 （４一又は６−）−クロロ−
０−トリロギシ一、フエノキシ一 （０−、ｍ−、又は
ｐ−）トリロキシ、３・５−キシリロキシ一、又はｍ−
トリフルオロメチルフエノキシ一の場合のものを包含す
る。最後に、Ｌ１部分のＲ３とＲ４が共にメチルで、Ｒ
７がフエノキシ又は置換フエノキシの場合の上の酸類の
製遺に有用な、多くの２−メチル−２−フエノキシ一又
は（２一置換フエノキシ）プロピ ・オン酸類が入手で
きる。

これらの２−メチル−２−フエノキシ一又は（２一置換
フエノキシ）プロピオン酸類は、Ｒ７がフエノキシ一
（０−ｍ−、又はｐ−）クロロフエノキシ一 （２・３
、２・４−、２・５−、２・６−、３・４−、又は３・
５−）ジクロロフエノキシ一の場合のものを包含する。
その他のフエノキシ置換酸類はこの技術に知られた方法
により、例えばα−ハロ脂肪酸、又はこれとナトリウム
フエノキシド又は置換ナトリウムフエノキシドとのエス
テルを使用するエーテル類のウイリアムスン合成によつ
て、容易に入手できる。

このように、（Ｔ）ｓ一置換ナトリウムフエノキシドを
例えばα−クロロ脂肪酸、又はそのアルキルエステル誘
導体と加熱して反応させると、上の一般式の酸を生じ、
これは慣用の精製手順によつて反応混合物から回収され
る。更にＲ７がベンジル又は置換ベンジルの場合の上式
のフエニル置換酸類が入手できる。

例えば、Ｌ１部分のＲ３とＲ４が共に水素の時には、次
のフエニル又は置換フエニルプロピオン酸類が入手でき
る。

（０−、ｍ−、又はｐ−）フエニル、ｐ−フルオロフエ
ニル一、ｍ−トリフルオロメチルフエニル一 （０−、
ｍ−、又はｐ−）メチルフエニル、（０−、ｍ−、又は
ｐ−）メトキシフエニル、（２・４−、２・５一又は３
・４−）ジクロロフエニル一、（２・３−、２・４一２
・５−、２・６一又は３・４−）ジメチルフエニル一又
は（２・３−、２・４−、２・５−、２・６− ３・４
−、又は３・５−）ジメトキシフエニノレ一。Ｌ１部分
のＲ３とＲ４の一方のみがメチルの時には、例えば次の
２−メチル−３−フエニル又は置換フエニルプロピオン
酸類が入手できる。

すなわちフエニル、ｏ−クロロフエニル一 （０−、又
はｐ−）メチルフエニル一 （０−、ｍ−、又はｐ−）
メトキシフエニル一 （２・４一又は３・４−）ジフル
オロフエニル、２・３−ジメチルフエニル一、及び（２
・３−、３・４一又は４・５一）ジメトキシーフエニル
一。Ｒ３とＲ４が共にメチルの時には、例えば次の２・
２−ジメチル−３−フエニル又は置換フエニルプロピオ
ン酸類が入手できる。

すなわちフエニル一及びｐ−メチルフエニル。Ｒ３とＲ
４の一方のみがフルオロの時には、例えば２−フルオロ
−３−フエニルプロピオン酸が入手できる。

フエニル置換酸類（Ｒ７がベンジルの場合の上のもの）
は、この技術に知られた方法によつて、例えば適当なメ
チル一又はフルオロ置換酢酸、第二級アミン（例えばジ
イソプロピルアミン）、ｎ−ブチルリチウム及び有機希
釈剤（例えばテトラヒドロフラン）の混合物を適当な置
換ベンジルクロライドと反応させることによつて入手で
きる。

このように上の酸は次の反応によつて得られる。上の反
応は普通にはＯ℃で順調に進む。生成物の酸は慣用方法
を使用して回される。Ｒ７がｎ−アルキルの場合の土式
の酸類については、多くのこのような酸が容易に入手で
きる。

例えばＬ１部分のＲ３とＲ４が共に水素の時には、酪酸
、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、及びオクタン
酸が入手できる。例えばＬ１部分のＲ３とＲ４の一方の
みがメチルの時には、次の２−メチルアルカン酸すなわ
ち酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、及びオ
クタン酸が入手できる。

例えばＬ１部分のＲ３とＲ４が共にフルオロの時には、
次の２−フルオロアルカン酸すなわち酪酸、ペンタン酸
、ヘキサン酸、ヘプタン酸及びオクタン酸が入手できる
。

Ｒ７がアルキルで、Ｌ１部分のＲ３とＲ４がフルオロの
場合の上の一般式の酸類は、対応する２オキソーアルカ
ン酸類、すなわち酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプ
タン酸、及びオクタン酸から都合よくつくられる。

これらの２−オキソーアルカン酸から対応する２・２−
ジフルオロアルカン酸への転化はこの技術に知られた方
法により、既知のケトン性弗化試薬を使用して進行する
。例えばＭ。Ｆ６・ＢＦ３を弗素化に使用するのが稍ｕ
である。式ＸＸ［Ｖ化合物は、３−オキソ部分からＭ，
部分への転化によつて式ＸＸ３−オキソニ環式ラクトン
からつくられる〇上の３−オキソニ環式ラクトンは、３
−オキソ部分の還元に続いて３α一及び３β−ヒドロキ
シ／ ゝエビマ一類の分離によつて、Ｍ５がＨ ′０
Ｈ又′ 〜はＨＯＨの場合の対応する３α一又は
３βーヒドロキシニ環式ラクトンへ転化される。

この還元にほ、エステル又は酸基、又は望ましくない時
には炭素一炭素二重結合を還元しないような既知のケト
ン性カルボニル還元剤の任意のものが使用される。

これらの試薬の例は、金属硼水素化物、特にナトリウム
、カリウム、及び亜鉛のポロハイドライド、リチウム（
トリ一第三ブトキシ）アルミニウムハイドライド、金属
トリアルコキシ硼水素化物、例えばナトリウムトリメト
キシボロハイドライド、リチウムボロハイドライドであ
り、また炭素一炭素二重結合の還元をさける必要がない
場合にはボラン類、例えばジシアミルボラン（ビス−３
−メチル−２−ブチルボラン）がその代りに使用される
。Ｃ−１５のエピマーの点で純粋なプロスタグランジン
の製造には、この技術に知られた方法によつて１５−エ
ピ化合物を混合物から分離する。

例えばシリカゲルクロマトグラフイを使用するのが有利
である。３−オキソニ環式ラクトンは、３−オキソニ環
式ラクトンとグリニヤ試薬ＣＨ３Ｍｇハロ（ハロはクロ
ロ、ブロモ、又はヨード）との反応によつて、１ −
′ ）Ｍ５がＣＨ３ＯＨとＣＨ
３ＯＨとの混合物の場合の対応する（３ＲＳ）−３−メ
チルニ環式ラクトンへ転化される。

次に例えばこの技術に知られたとおりに塩化アンモニウ
ム飽和水溶液を使用して、グリニヤ錯体を加水分解する
。３−オキソ化合物を３（ＲＳ）−３−メチル化合物へ
転化する代わりの方法は、３−オキソニ環式ラクトンと
トリメチルアルミニウムとの反応による。

これらの（３ＲＳ）−３−メチルエピマー類を分離する
好ましい方法は、シリカゲルクロマトグラフイ又は高圧
液体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）を使用してＰＧ型メ
チルエステルの対応Ｃ−１５エピマー類を分離すること
による。

式ＸＸＶ化合物は、上記のように脱アシル化にによつて
式ＸＸ［Ｖ化合物からつくられる。

式ＸＸＶ［化合物は、上記手順によつて任意の遊離ヒド
ロキシ部分をＲｌＯによる封鎖基で置換することによつ
て式ＸＸＶ化合物からつくられる。次に式豆化合物は式
ＸＸＶＩラクトンからラクトールへの還元によつて式Ｘ
ＸＶＩ化合物からつくられる。この技術に知られた方法
を使用する。例えば一７００〜８０℃でジイソブチルア
ルミニウムハイドライドを使用する。次に式ＸＸ化合物
は、式ＸＸ又はＸＸＸＩ［化合物に転化される。

式ＸＸ化合物は縮合して式ＸＸエノールを生ずる。

この目的にはヒドロカルビロキシが有用で好ましくは、
アルコキシメチレントリフエニルホスフホランが有用で
ある。例えば、レピン（Ｌｅｖｉｎｅ）、Ｊ．Ａｎｌ．
Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．８Ｏ巻６１５０頁（１９５８年）を
参照。試薬は、低温、例えば好ましくは−１０℃より下
で対応する第四級ホスホニウムハライドと塩基、例えば
ブチルリチウム又はフエニルリチウムから都合よくつく
られる。式ＸＸＶＩ［ラクトールを上の試薬と混合し、
縮合は−３０℃ないし＋３０℃の温度範囲内で順調に進
む。それより高温では試薬が不安定であるが、一方低温
では縮合速度が望ましくないほど遅い。上の目的に好ま
しいアルコキシメチレントリフエニルホスホラン類の例
は、メトキシ一 エトキシ一、プロポキシ一、イソプロ
ポキシ一、ブトキシ一、イソブトキシ一、第二ブトキシ
一、及びｔ−ブトキシメチレントリフエニルホスホラン
である。アルコキシメチレントリフエニルホスホランの
代わりに任意に使用され、従つてＲ２６がヒドロカルビ
ルの場合の式ＸＸ中間体をつくるのに有用である種々の
ヒドロカルビロキシメチレントリフエニルホスホラン類
は、アルコキシ一、アラルコ ５キシ一、シクロアルコ
キシ一、及びアリーロキシメチレントリJャGニルホスホ
ラン類を包含する。

これらのヒドロカルビロキシトリフエニルホスホラン類
の例は、２−メチルブチロキシ一、イソペンチロキシ一
ヘブチロキシ一、オクチロキシ一、蓼ノニロキシ一、
トリデシロキシ一、オクタデシロキシ一、ベンジロキシ
一、フエネチロキシ一、ｐ一メチルフエネチロキシ一、
１−メチル−３−フエニルプロピロキシ一 シクロヘキ
シロキシ一フエノキシ一及びｐ−メチルフエノキシ、フ
エノキシメチレントリフエニルホスホランである。参考
として「有機反応」第１４巻３４６〜３４８頁、ジヨン
・ウイリ一・アンド・サンズ社、ニユーヨーク州、ニュ
ーヨーク（１９６５年）を参照。次に式Ｘｘエノール中
間体類は式ＸＸラクトール類へ加水分解される。

この加水分解は酸性条件下に、例えば過塩素酸又は酢酸
によつて行なわれる。テトラヒドロフランがこの反応混
合物に適した希釈剤である。１０ン〜１００℃の反応温
度を使用する。

加水分解に要する時間の長さは、部分的には加水分解温
度によつて決まり、約６０℃で酢酸一水一テトラヒドロ
フランを使用すれば加水分解を達成するのに数時間で十
分である。次に式ＸＸＸ化合物は、式ＸＸＩＸラクトー
ルからラクトンへの酸化によつて式ＸＸ［Ｘ化合物から
つくられる。

この転化は酸化試薬として酸化銀を使用して行ない、続
いてピリジン塩酸塩によつて処理する。次に式ＸＸＸラ
クトンは、これらの転化について本明細書に記載の手順
に従つて、任意の遊離ヒドロキシ部分をＲ，Ｏによる封
鎖基へ転化することによつて、式ＸＸＭエーテルへ転化
される。

次に式ＸＸ化合物（ｎは２）は、式ＸＸＸ［ラクトンか
らラクトールへの還元によつて式ＸＸＭ化合物からつく
られる。例えば上にラクトンからラクトールへの還元で
上記したとおりに水素化ジイソブチルアルミニウムを使
用する。その代わりに式ＸＸ．ラクトールは、ｎが１の
時には式ＸＸ化合物によつて表わされる。式ＸＸＸＩ［
Ｉ化合物は、適当な（ω一カルボキシアルキル）トリフ
エニルホスホニウムブロマイドを使用するウイテイヒア
ルキル化によつて式ＸＸ化合物からつくられる。

反応はこの技術に一般に知られたとおりに、まず適当な
（ω一カルボキシアルキル）トリフエニルホスホニウム
ブロマイドをナトリウムジメチルスルフイニルカルバニ
ドと環境温度で混合し、式ＸＸラクトールをこの混合物
へ加えることにより進行する。次にこうしてつくられる
化合物のカルボキシ水素は、下記の方法と手順によつて
Ｒ１部分へ転化される。従つて式ＸＸＸのシス一４・５
−ジデヒドロ−ＰＧＦｌａ一又は１１−デオキシ−ＰＧ
Ｆｌａ一又は１１−デオキシ−ＰＧＦ２ａ一又はＰＧＦ
２ｃｔ型化合物がつくられる。式ＸＸＸ［１１化合物は
、式ＸＸＸ［Ｖ′化合物のアシル化、任意の封鎖基の加
水分解、続いて１５−エピマーの任意の分離によつて、
式ＸＬＩ化合物へ転化される。

このような加水分解は上記のとおりに進み、このような
アシル化はアシル保護基の導入について上記した方法に
よつて進む。式ＶＫ．Ｋ化合物は、式ＸＸＸ化合物のＲ
１部分からそのメチルエステルへの転化によつて、加水
分解された式ＸＸＸ［［［化合物からつくられる。

下記の方法が使用される。次にＣ−１５エピマー類を任
意に分離し、それによつてＲ１がメチルの場合の式ＸＸ
Ｘ［Ｖ化合物をつくる。式ＸＸＸ［Ｖ化合物は、Ｃ−１
５部分が分離されたＣ−１５エピマー類からなる時には
、加水分解された式ＸＸＸによつて表わされる。

次に式ＸＸＷ化合物は、上記手順に従つて遊離ヒドロキ
シ水素をＲ９によるアシル保護基と置換することによつ
て、式ＸＸＸ［Ｖ化合物からつくられる。

次に式ＸＸＸＶ化合物はハロゲン化（臭素化又は塩素化
）に続いて、脱ハロゲン化水素によつて、式ＸＸＸ５・
６−ジデヒドロ−ＰＧ２型化合物又は４・４・５・５−
テトラデヒドロ−ＰＧｌ型化合物へ転化される。上記の
ハロゲン化は、式ＸＸＸＶＰＧ２型化合物から対応する
５・６−ジハロ一ＰＧｌ型化合物へ転化するか、又は式
ＸＸＸＶシス一４・５−ジデヒドロ−ＰＧＦｌ。

型化合物から対応する４・５−ジハロ一ＰＧＦｌａ型化
合物へ転化することからなる。このハロゲン化は、塩素
化炭化水素からなる希釈剤中で分子状ハロゲン（例えば
Ｂｒ２又はＣｌ２）を式ＸＸＸＶ化合物と混合すること
によつて進む。好ましい反応温度は−４０すないしＯ℃
の間であり、−２０℃が特に好ましい。希釈剤として好
ましい塩素化炭化水素中間体は四塩化炭素、クロロホル
ム、及びジクロロメタンを包含する。次に式ＸＸＸ化合
物は塩基による脱ハロゲン化水素によつてつくられる。
′７′ミン塩基が特に好ましく、また１・５−ジアゾビ
シクロ〔５・４・Ｏ〕ウンデセン一５がとりわけ好まし
い。フイーザ一及びフイーザ一、第２巻１０１頁（１９
６９年）を参照。次に式ＸＸＸＶＩ化合物は、上記手順
に従つて脱アシル化によつて式ＸＸＸＶＩ化合物からつ
くられる。その代わりにジメチルスルホキシド中のカリ
ウムｔ−ブトキシドを使用して、脱ハロゲン化水素と脱
アシル化は一段階で達成される。

上の反応がエステルを加水分解するときには、下記のエ
ステル化方法を使用して、エステル部分を回復させるの
が好都合である。

ＸＸＸＶからＸＬへの転化は、Ｃ−９ヒドロキシ以外の
式ＸＸＸＶＩ化合物のすべてのヒドロキシ水素の選択的
シリル化によつて、式ＸＸＸＶＩＰＧＦａ又は１１−デ
オキシ−ＰＧＦＯ型化合物を対応するＰＧＥ一又は１１
−デオキシ−ＰＧＥ一型化合物へ転化させる方法を提供
する。

式ＸＸＸ化合物は、Ｃ−９ヒドロキシよりも式ＸＸＸ化
合物の種々のヒドロキシ基の選択的シリル化によつて式
ＸＸＸ化合物からつくられる。

Ｇ１が１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１２個の炭
素原子のアラルキル、フエニル、（クロロ、フルオロ又
は１〜４個の炭素原子のアルキル１〜２個で置換された
）フエニルであるが、但し−Ｓｉ（Ｇ１）３部分の種々
のＧ１が同じ又は別であるとの条件付きの場合の−Ｓｉ
（Ｇ１）３の範囲内のシリル基を使用する。これらの試
薬はこの技術に知られており、その使用はこの技術に知
られている。選択的シリル化には、既知プロスタン酸誘
導体の選択的シリル化に対してこの技術に知られた手順
方法を使用する。

参考として合衆国特許第３８２２３０３号（１９７４年
７月２日登録）、ドイツ公開特許公報第２２５９１９５
号（タウエンド・フアームドツクＣＰＩ３６４５７Ｕ−
Ｂ）、及びオランダ特許第７２１４１４２号（タウエン
ド・フアームドツクＣＰＩ２６２２ｌＵ−Ｂ）を参照。
Ｓｉ（Ｇ１）３部分の例はトリメチルシリル、ジメチル
（第三ブチル）シリル及びジメチルフエニルシリルであ
る。

１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１２個の炭素原子
のアラルキル、及びフエニル又は置換フエニル部分の例
は上に提供されている。

式ＸＸＸＩＸ化合物は、Ｃ−９ヒドロキシからＣ一９オ
キソへの酸化によつて式ＸＸＸ化合物からつくられる。

この技術に知られた酸化試薬と方法を使用する。例えば
ジヨーンズ又はコリンズ試薬を用いるのが有利である。
式ＸＬ化合物は、シリル基の加水分解によつて式ＸＸＸ
ＩＸ化合物からつくられる。

加水分解は、この技術に知られた方法、例えば水、又は
均質反応混合物をつくるのに十分な水又は多量の水に混
ざる溶媒からなる希釈剤中の希酢酸水溶液を使用して進
行する。この加水分解は普通には２５℃で２〜１２時間
以内に終了し、窒素又はアルゴンのような不活性ガスの
雰囲気中で実施するのが好ましい。上記のように式ＸＬ
Ｉ化合物は、式ＸＸＵ化合物のＣ−９ヒドロキシのアシ
ル化によつてつくられる。

次に式ＸＬＩ化合物は、式ＸＸＸＶＩ化合物を式ＸＸＸ
Ｖ化合物からつくるのに上記した手順に従つて式ＸＬ化
合物へ転化される。次に式ＸＬｎＩＰＧＦ型生成物は、
上記方法手順に従つて脱アシル化及び任意の封鎖基の加
水分解によつてつくられる。

任意に式ＸＬ化合物は、式ＸＬ化合物をつくるのに使用
される。この製造は上記方法手順を使用する脱アシル化
によつて進む。次に式ＸＬＶｌｌ−デオキシＰＧＥ一又
はＰＧＥ型化合物は酸化によつて式ＸＬ化合物からつく
られる。この技術に知られた方法と試薬が用いられる。
最後に式ＸＬ化合物は、ＰＧＥ型化合物からＰＧＡ型化
合物ぅの脱水に対してこの技術に知られた方法を使用し
て、温和な酸性脱水によつて、Ｒ８がヒドロキシの場合
の式ＸＬＶ化合物からつくられるか、又は任意に式ＸＬ
化合物から式ＸＬＶ化合物への転化の副生物として回収
される。

式ＸＸＸＩＶ′Ｃ−１５第三級アルコール（Ｒ５がメチ
ル）をつくろうとする時に上の方法を使用するには、封
鎖基を使う必要がない。従つて、上図の段階で封鎖基の
導入と加水分解は、好ましい方法によつて省略される。
図Ａのある（３ＲＳ）−３−メチルラクトン類は、シリ
カゲルクロマトグラフイ分離技術によつて各各の（３Ｓ
）又は（３Ｒ）エピマーに分離される。

このような分離が可能な場合にはこの径路が好ましい。
従つてこれらの場合には分離なりたち、Ｍ５はＣｆ７゛
′０Ｈ又はＣＩｉ３″ゝＢＨで、Ｍ６′ 〜
／゛ ＼はＣＨ３ＯＲｌＯ又はＣＨ３
ＯＲｌＯ（ＲｌＯは封鎖基）である。従つて任意のラク
トン分離を行なう時にはＰＧ型中間体の分離手順が省略
される。式ＸＸＸ［Ｖシス一４・５−ジデヒドロ−ＰＧ
Ｆ，ａ−又はシス一４・５−ジデヒドロ−１１−デオキ
シ−ＰＧＦｌａ型化合物を図Ａの手順によつてつくる時
には、式ＸＸラクトールの代わりに式Ｘｘラクトールで
段階ＸＸからＸＸＸへのウイテイヒアルキル化を行ない
、それによつて図Ａの酸化、エーテル化及び還元段階（
ＸＸ〜ＸＸ）を省く。

図Ｂは、上につくられる式ＬＩＰＧＦａ型生成物を本発
明の対応する新規な式ＬＶＩＰＧＤ型化合物へ転化し、
次にこれを各々式Ｌ９−デオキシー９・１０−ジデヒド
ロ−ＰＧＤ型生成物は式ＬＸＩ９−デオキシ−ＰＧＤ型
生成物に転化する方法を提供している。

式Ｌ化合物は、シクロブチルボロニゼーシヨン（Ｃｙｃ
ｌＯｂｕｔｙｌｂＯｒＯｎｉｚａｔｉＯｎ）によつて式
ＬＩ化合物からつくられる。

従つて、二環式の式Ｌ化合物は、式ＬＩ化合物と化学量
論量よりやや過剰のブチルボロニツクアシツドとの反応
によつてつくられる。反応過程をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイで照合するのが好都合であり、反応を還流温
度で激しいかきまぜ下に実施するのが好ましい。この転
化に好ましい反応希釈剤は塩化メチレンであるが、その
他の適当な有機溶媒を代わりに使用してもよい。こうし
てつくられる式Ｌ化合物は、Ｍ９部分の遊離ヒドロキシ
水素をＲｌＯによる封鎖基とおき代えることによつてエ
ーテル化される。上記手順を使用する。次にＲ５がメチ
ルの時には式ＬＩで表わされる式Ｌ化合物は、デシクロ
ボロニゼーシヨン（ＤｅｃｙｃｌＯｂＯｒＯｎｉｚａｔ
ｉＯｎ）によつて式Ｌ化合物からつくられる。この目的
には、均質な反応混合物を生ずるような水と混ざる希釈
剤（例えばメタノール又はエタノール）中でアルカリ金
属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、リチウム、又は
カリウム）を式Ｌ化合物と一緒にする。その後で生ずる
洛液を過酸化水素希水溶液で処理する。次に式ＬＶ化合
物は、二つの方法の一つによつて式Ｌ化合物からつくら
れる。第一の方法によると、式Ｌ化合物は、例えばジヨ
ーンズ試薬を使用して、Ｃ−９位置よりもＣ−１１で選
択的に酸化される。高い選択性を達成するには、反応を
−２０ないし−６０℃で行なうのが好ましい。−５５な
いし−４０℃の間の反応温度は特に好ましい。従つて、
生成物混合物の分離すると、純粋な式ＬＶＰＧＤ型化合
物が得られる。第二の方法によると、式ＬＶ化合物は、
先づ式Ｌ化合物のＣ−９ヒドロキシよりもＣ−１１ヒド
ロキシを選択的にシリル化することによつて式Ｌ化合物
からつくられる。

式−Ｓｉ（Ｇ１）３によるシリル基を使用するのが有利
である。選択的モノシリル化手順には、合衆国特許第３
８２２３０３号（１９７４年７月２日登録）、ドイツ公
開特許公報第２２５９１９５号（タウエンド・フアーム
ドツクＣＰＩ３６４５７Ｕ−Ｂ）又はオランダ特許第７
２１４１４２号（タウエンド・フアームドツクＣＰＩ２
６２２ｌＵ−Ｂ）を参照。

次にこうしてつくられるシリル化化合物は、９−ヒドロ
キシ水素の代わりにＲｌＯによる封鎖基を使用して、対
応するＣ−９エーテルに転化される。次にＣ−１１シリ
ル部分は、上記方法によつて加水分解され、生ずる１１
−ヒドロキシ化合物を上記手順によつて酸化すると、対
応する１１一オキソ化合物を生ずる。次に式Ｌ化合物は
この１１−オキソ化合物から、ＲｌＯによる任意の封鎖
基をヒドロキシ水素と置換することによつてつくられる
。上記方法を使用する。そのほか、図Ｂは式ＬＶ又はＬ
ＶＩＰＧＤ型化合物を種種に式Ｌ９−デオキシ−９・１
０−ジデヒドロ−ＰＧＤ型化合物、式ＬＸＩ９−デオキ
シ−ＰＧＤ型化合物へ転化する方法を提供している。

式Ｌ又はＬ化合物は、式ＬＶ又はＬ化合物の温和な酸触
媒による脱水によつて、それぞれ式ＬＶ又はＬ化合物か
らつくられる。

酢酸、トリフルオロ酢酸、くえん酸、修酸又はｐ−トル
エンスルホン酸のような有機酸がこの目的に有用である
。テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は水
のような希釈剤を使用するのが有用である。しかし好ま
しくは、均質な反応混合物を生ずるような希釈剤を使用
する。脱水は環境温度及び４０℃の間の温度で急速に進
む。その代わりに、酸で洗つたシリカゲルのカラム上に
式ＬＶ又はＬ化合物を放置し、それによつて普通には１
〜５日以内に式Ｌ又はＬ生成物へ脱水する。次に式Ｌは
式Ｌ化合物の還元によつてＬ化合物からつくられる。

この還元はエンドサイクリツクニ重結合を選択的に還元
し、側鎖の不飽和には影響せずに１１−オキソを１１−
ヒドロキシ−転化する。この目的には、アルカリ金属ボ
ロハイドライド、例えばナトリウム、カリウム、又はリ
チウムボロハイドライドが水洛液中で効果的に使用され
る。反応は約−２０℃で実施され、普通には数分以内に
完了する。式Ｌ化合物は、エンドサイクリツクニ重結合
の選択的接触水素添加によつて式ＬＸ化合物へ任意に転
化される。

この転化は側鎖の不飽和に影響せずに選択的に有効であ
る。この目的には、炭素、アルミナ、又はその他の適当
な支持物上の５〜１０％パラジウム又はロジウム触媒を
使用する。反応は任意適当な有機溶媒例えば酢酸エチル
、メタノ！ル、エタノール、又はジエチルエーテル中で
−３００ないし５０℃の間の温度及び大気と同じ又はそ
れ以上の圧力によつて実施する。その代わりに式ＬＸ化
合物は、式Ｌ化合物から式ＬＶ化合物への転化において
上記した酸化によつて、式Ｌ化合物からつくられる。

この目的には、ジヨーンズ試薬（酸性化クロム酸）のよ
うな酸化試薬を使用する。参考としてＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
Ｏｃ．３９巻（１９４６年）を参照。式瓜化合物の第二
級ヒドロキシ基を酸化させる必要量より化学量論的にや
や過剰量を使用する。アセトンがこの目的に有用な希釈
剤である。少なくとも約０℃程度の低い反応温度が有用
である。

好ましい反応温度は−１０温ないし−５０℃の範囲内に
ある。この目的に特に有用な試薬はコリンズ試薬（ピリ
ジン中の三酸化クロム）である。参考としてシュー・シ
一・コリンズ（Ｊ．Ｃ．ＣＯｌｌｌｎｓ）ら、テトラヘ
ドロン・レターズ３３６３（１９６８年）を参照。ジク
ロロメタンがこの目的に適した希釈剤である。３０℃よ
り下の反応温度が好ましい。

約−１０ないし＋１０℃の範囲の反応温度が特に好まし
い。酸化ほ急速に進み、普通には数分以内に終了する。
純粋な生成物は慣用方法、例えばシリカゲルクロマトグ
ラフイによつて単離される。この目的に有用なその他の
酸化試薬の例はセライト上の炭酸銀〔Ｃｈｅｍ．ＣＯｍ
ｍｕｎ．ｌｌＯ２（１９６９年）〕、三酸化クロムとピ
リジンとの混合物；〔Ｊ．Ａｎ］．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．
７５巻４２２頁（１９５３年）〕ピリジン中の第三ブチ
ルクロメート〔バィォロジカルケミストリ一・ジャーナ
ル８４巻１９５頁（１９６２年）〕、ピリジン中の三酸
化硫黄とジメチルスルホキシドとの混合物〔Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．８９巻５５０５頁（１９６７年）〕
及びシンクロヘキシルカルボジイミドとジメチルスルホ
キシドとの混合物〔Ｊ．Ａｎｌ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．８
７巻５６６１頁（１９６５年）〕である。

次に式ＬＸ［ 化合物は、上記のとおりにＲｌＯによる
封鎖基の加水分解によつて式ＬＸ化合物からつくられる
。

図Ｃは、式ＬＸＸＩ・二環式ラクトンを式ＬＸＸ４・４
・５・５−テトラデヒドロ−ＰＧＦｌ。

型化合物又は４・４・５・５−テトラデヒドロ−ＰＧＥ
ｌ型化合物へ転化する方法を提供する。式ＬＸＸＩ出発
材料は、この技術で入手できるか、又はこの技術に知ら
れた方法によつてつくられる。例えば、図Ａは式ＬＸＸ
［化合物を製造する方法を提供している。例えばそこの
式ＸＸＶ化合物の製造を参照。次に式ＬＸ化合物はシリ
ル化によつて式ＬＸＸ［化合物からつくられる。この目
的には、安定であつて選択的に加水分解できることが知
られたシリル部分を使用するのが好ましい。例えば−Ｓ
ｉ（Ｇ，）３はｔ−ブチルジメチルシリルであるのが好
ましい。しかし任意に（又特にＰＧＥｌ型生成物をつく
ろうとする時には）シリル基よりもＲ，Ｏによるプロツ
キング基がこの転化に導入される。従つて、式ＸＸＶ化
合物から式ＸＸＶｌ化合物への転化に対して図Ａで述べ
た手順を使用する。次に式ＬＸＸ化合物はアルギン添加
によつて式ＬＸ化合物からつくられる。

このアルギン添加は有機リチウム化合物例えばメチルリ
チウムの存在下に式ＬＸ化合物に適当なω−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ一１−アルギンＨＣ…Ｃ−（ＣＨ２
）ｇ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＳｉ−（Ｇ１）３を反応させて
進行する。

反応は好ましくは、０ｉより低温（約−１０℃）で窒素
雰囲気に進む。反応が終了する時に反応混合物を塩化ア
ンモニウムの添加によつて停止させるのが好都合である
。次に式ＬＸＸＩ．化合物はシリル化によつて式ＬＸＸ
化合物へ転化される。この目的には、式ＬＸ又は式ＬＸ
Ｘ［［化合物上に現われる同じシリル部分を導入するの
が好ましい。本明細書に記載の任０Ｕ意の手順によつて
式ＬＸと式ＬＸＯｌ化合物がシリル部分の代わりに封鎖
基を含有する時は、ｔ一ブチルジメチルシリル部分の使
用が好ましい。

この図に述べた転化に対するシリル化手順はこの技術に
知られた方法によつて達成される。次に式ＬＸＸＶ化合
物は、式ＬＸＸ［Ｖ６−オキソ化合物から対応する６−
ヒドロキシ化合物への還元によつて式ＬＸＸＩＶ化合物
からつくられる。

この還元は第二級ヒドロキシ部分の還元（式Ｌ又は式Ｌ
Ｘ化合物の転化）に対して上記した方法によつて達成さ
れる。従つて、好ましい方法によつてナトリウムボロハ
イドライドを、この技術に知られたとおりに使用する。
式ＬＸＸＶＩ化合物は６−ヒドロキシの除去によつて式
ＬＸＸＶ化合物からつくられる。

この除去はまず６−ヒドロキシから対応するアルキル−
アラルキル一又はフエニル一又は置換フエニルースルホ
ニル誘導体へ転化し（例えば式ＬＸＸ化合物のトンレー
ト又はタンレートをつくり）、次いでアルキル一、アラ
ルキル一又はフエニル一又は置換フエニルースルホネー
トを式ＬＸＸＶＩ化合物へ還元することによつて行なわ
れる。スルホン化を達成するには、アミン触媒（例えば
ピリジン）の存在下に式ＬＸＷ化合物を適当な塩化スル
ホニルと反応させる。従つて、ｐ−トルエンスルホニル
又はメチルスルホニルクロライドをピリジン中の式ＬＸ
ＸＶ化合物と反応させる。この反応が終了した時に、そ
れに続く還元はアルキル、アラルキル、又はフエニルス
ルホニロキシ部分を水素とおき代えることが知られた試
薬を用いて都合よく達成される。こうして水素化リチウ
ムアルミニウムを使用するのが好都合である。この還元
を室温で窒素雰囲気下に行なうのが好都合である。反応
温度は約０〜２５℃が好ましい。次に式ＬＸＸＶｌ化合
物はシリル基の加水分解によつて式ＬＸＸＭ［第一級ア
ルコールへ転化される。

この目的にはこの技術で知られた方法を使用するのが好
都合である。このように例えば、テトラヒドロフラン、
水、及び酢酸又はトリフルオロ酢酸の混合物、又は低級
アルカノール、水及び酢酸の混合物が種々のシリル部分
を加水分解するのに使用される。式ＬＸＸ［化合物から
式ＬＸＸ化合物への転化に、ＲｌＯによる封鎖基が使用
された時は、ＰＧＥ型生成物をつくろうとする時に１１
・１５−ビスエーテル類に影響しないような方法で９−
シリル部分を加水分解するのが好ましい。

従つて、シリル基の選択的加水分解はこの技術に知られ
た方法によつて進む。参考としてコリーら、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４巻６１９０頁（１９７２年）を
参照。この目的に特に有用な試薬はテトラヒドロフラン
中の弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである。次に
式ＬＸＸ■化合物は、第一級アルコールからカルボン酸
への酸化に続いて、こうしてつくられる酸からそのＲ１
誘導体への任意の転化と、混合Ｃ−１５エピマ一類の任
意の分離によつて、式Ｌｘｘｖｍ 化合物からつくられ
る。第一級アルコールからその対応するカルボン酸への
酸化は、このような転化に対してこの技術に知られた試
薬を使用する。例えばこの酸化を達成するには、水素で
還元された二酸化白金の水性懸濁液（アダムス触媒、フ
イーザー ・アンド・フイーザー「有機合成試薬」Ｎ．
Ｙ．州Ｎ．Ｙ．１９ ７ ７年８９０頁）を使用するの
が有利である。次に任意の転化及びエピマ一分離はここ
に述べた方法によつて進む。次に式ＬＸＸ■ の４・４
・５・５−テトラデヒドロ−ＰＧＦ，ｄ 生成物は、式
ＸＬ■化合物からそれぞれ式ＸＬＶ又はＸＬ■化合物型
への転化に対して図Ａで述べた方法を使用して、対応す
る式ＬＸＸ［Ｘ又はＬＸＸＸの４・４・５・５−テトラ
デヒドロ−ＰＧＥＩ又はＰ ＧＡＩ生成物へ転化される
。この図の任意選択手順によつて上記のように式ＬＸＸ
■ 化合物が１１・１５−ビスエーテルの時には、式Ｌ
ＸＸ［Ｘ 化合物は好ましくはｉ段階のジヨーンズ酸化
（上記方法を使用）を使用し、続いて任意の封鎖基の加
水分解（上記手順を使用）によつて式ＬＸＸＶＩ［ 化
合物からつくられる。上図の方法段階に従つて、光学活
性ＰＧ型生成物は光学活性中間体から得られる。同様に
光学活性ＰＧ型化合物類は、上図の手順に従つて、対応
する光学活性ＰＧ型化合物類から得られる。ラセミ中間
体が上の反応で使用される時には、ラセミ生成物が得ら
れる。最後に中間体がエナンチオマ一混合物として用い
られる場合は、エナンチオマ一混合物が、またある場合
にはジアステレオマーが最終生成物として得られる。こ
れらの生成物はラセミ型で、エナンチオマ一混合物とし
て使用されてよいが、もし好ましいならばこの技術に知
られた手順に従つて光学活性エナンチオマーとして分割
されてよい。例えば、ＰＧ型遊離酸が得られる時には、
遊離酸を既知手順によつて光学活性塩基（例えばブルシ
ン又はストリキニーネ）と反応させ、それによつてこの
技術に知られた手順によつて分離できる（分別結晶によ
り別々のジァステレオマ一塩類を生ずる）二つのジアス
テレオマー混合物を生成し、それらのラセミ型はｄ型と
ｌ型に分割される。次に光学活性の酸は、この技術に知
られた一般手順によつて塩からつくられる。上記の反応
の全部で、生成物は出発材料と不純物から慣用手順によ
つて分離される。例えば、薄層クロマトグラフイによつ
て照合されるシリカゲルクロマトグラフイを用いて、上
図の種々の段階の生成物は対応する出発材料及び不純物
から分離される。上記のように本明細書に記載の方法は
いろいろと酸類（Ｒ１が水素）又はエステルに誘導する
。

アルキルエステルが得られ、酸を望んでいる時には、Ｐ
ＧＦ型化合物類に対してこの技術に知られたようなけん
化手順を使用する。ＰＧＥ型化合物類のアルキルエステ
ルについては、けん化手順がプロスタグランジン類似体
の脱水を起すであろう時には、この技術に知られた方法
によつてエステルから酸型への転化に対する酵素的方法
を使用してよい。

参考として、ィー ・ジー ・ダニエルス（ Ｅ．Ｇ．
Ｄａｎｉｅｌｓ ）「エステラーゼの製法」、合衆国特
許第３７６１３５６号を参照。酸がつくられ、アルキル
、シクロアルキル、又はアラルキルエステルが望まれる
時には、酸と適当なジアゾ炭化水素との相互作用によつ
てエステル化を達成するのが有利である。

例えばジァゾメタンを使用する時は、メチルエステルが
つくられる。例えばジアゾエタン、ジアゾブタン、１−
ジアゾ− ２ −エチルヘキサン及びジアゾデカンを同
様に使用すると、それぞれエチル、ブチル、２ーエチル
ヘキシル及びデシルエステル類が得られる。同様にジア
ゾシクロヘキサン及びフエニルジアゾメタンはそれぞれ
シクロヘキシル及びベンジルエステルを生成する。ジア
ゾ炭化水素類とのエステル化は、適当な不活性溶媒、好
ましくはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を
、有利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体と混
合することによつて実施される。

エステル化反応が終了してから、溶媒を蒸発によつて除
去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグラ
フイによつてエステルを精製する。望んでいない分子の
変化をさけるために酸反応体とジアゾ炭化水素との接触
を、望むエステル化を行なわせるのに必要な時間より長
くしない、好ましくは約１分ないし約１０分とすること
が好まれる。ジアゾ炭化水素類はこの技術に知られてい
るか、又はこの技術に知られた方法でつくることができ
る。例えば「有機反応」、ジヨン・ウイリ一・アンド・
サンズ社、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、第８巻３８９〜３
９４（１９５４年）を参照。酸化合物類のカルボキシ部
分のアルキル、シクロアルキル又はアラルキルエステル
化に対する代わりの方法は、遊離酸を対応する銀塩へ転
化し、続いてこの塩と沃化アルキルとの相互作用からな
る。適当な沃化物の例は沃化メチル、沃化エチル、沃化
ブチル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル、沃化シクロ
プロピル、沃化シクロペンチル、沃化ベンジル、沃化フ
エネチル等である。銀塩は慣用の方法、例えば酸を冷希
アンモニア水溶液中に浩解し、減圧下に過剰のアンモニ
アを蒸発させ、次に化学量論量の硝酸銀を加えることか
らなる。本発明の範囲内のフエニル又は置換フエニル類
を対応する芳香族アルコール及び遊離酸ＰＧ化合物類か
らつくるには、生成物の収率と純度については異なるが
、種々の方法が利用できる。このようにある方法では、
ＰＧ化合物を第三級アミン塩に転化し、ピバロイルハラ
イドと反応させると混合酸無水物を生じ、次いでこれを
芳香族アルコールと反応させる。

その代わりにピバロイルハラィドの代わりにｐ−トルエ
ンスルホニルクロライドのようなアルキル又はアリｉル
スルホニルハライドを使用する。例えばペルキー特許第
７７５１０６号及び第７７６２９４号、タウエンド・フ
アームドツク第３３７０５Ｔ及び３９０１１Ｔ号を参照
。

更にもう一つの方法は、カツプリング試薬のシンクロヘ
キシルカルボジイミドを使用するものである。

フイーザ一（Ｆｉｅｓｅｒ）ら、「有機合成試薬」（Ｒ
ｅａｇｅｎｔｓｆＯｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）２３１〜２３６頁、ジヨン・ウイリ一・アンド・サ
ンズ社、ニユーヨーク（１９６７年）を参照。醇媒とし
てピリジン中の２〜１０モル当量のシンクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下に、ＰＧ化合物を１〜１０モル当
量の芳香族アルコールと接触させる。しかしこれらのエ
ステル類をつくる好ましい新規方法は、次の段階からな
る。

（Ａ）第三級アミンの存在下にＰＧ型化合物とイソブチ
ルクロロフオルメートとで混合無水物を形成させる。

（Ｂ）次に無水物を適当な芳香族アルコールと反応させ
る。

上記の混合酸無水物は、速度が妥当な早さで、しかも副
反応が最少限となるように−４００ないし＋６００、好
ましくは−１００ないし＋１０℃の温度範囲で容易に形
成される。

イソブチルクロロフオルメート試薬を過剰量で、例えば
ＰＧ化合物のモル当り１．２モル当量から４．０モル当
量までを使用するのが好ましい。反応を溶媒中で行なう
のが好ましく、この目的にはアセトンが好ましいが、但
しアセトニトリル、ジクロロメタン、及びクロロホルム
のようなその他の比較的極性のない溶媒を使用する。反
応を第三級アミンの例えばトリエチルアミ７存在下に行
ない、一緒に生成するアミン塩酸塩が普通には析出する
が、次段階のため除去する必要はない。混合無水物全部
がエステルに転化するのを確実にするため芳香族アルコ
ールを当量又は実質的な化学量論的過剰量で使用するの
が好ましい。

過剰の芳香族アルコールは本明細書に記載の方法又はこ
の技術に知られた方法、例えば結晶化によつて生成物か
ら分離される。第三級アミンぱエステル化の塩基性触媒
であるばかりでなく、都合のよい洛媒でもある。この目
的に有用な第三級アミンのその他の例は、Ｎ−メチルモ
ルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、及びジメチルアニリンを包含する。これらは効果
的に使用されるが、２−メチルピリジンとキノリンは遅
い反応しか得られない。例えば２・６−ジメチルルチジ
ンのような高度に立体障害されたアミンは、遅い反応の
ため有用ではない。無水物との反応は室温（約２０〜３
０℃）で順調に進み、薄層クロマトグラフイ（ＴＬＣ）
による慣用方法で追跡できる。

この技術に知られた力法に従つて反応混合物を仕上げる
と、エステルを生じ、生成物は例えばシリカゲルクロマ
トグラフイによつて精製される。

固体エステルは、溶媒中のエステル飽和洛液を冷却又は
蒸発させるか、又はジエチルエーテル、ヘキサン、又は
水のような混合しうる非溶媒を加えることによる酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、メタノール及びアセトンを
含めた種々の溶媒からの結晶化によつて、自由に流動す
る結晶型に転化される。次に結晶を慣用方法、例えばろ
過又は遠心分離によつて集め、少量の洛媒で洗い、減圧
下に乾燥する。これらを暖い窒素又はアルゴン流の中で
又は約７５℃に暖めて乾燥してもよい。結晶は通常、多
くの応用に対して十分なほど純粋であるが、各々の再結
晶後に改良された純度を得るように、同じ一般手順によ
つてこれらを再結晶してよい。本発明の方法によつて遊
離酸型でつくられる本発明の化合物類は、対応する無機
又は有機塩基の適当量での中和によつて薬学的に受入れ
られる塩類へ転化される。

塩基の例は上に列挙した陽イオンおよびアミン類に相当
する。これらの転化ぱ、この技術において無機すなわち
金属又はアンモニウム塩の製造に一般に有用であること
が知られている種々の手順によつて実施される。手順の
選択は、部分的にはつくろうとする個々の塩の溶解度特
性に左右される。無機塩の場合には、望む無機塩に対応
する水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩の化学量論量を含
有する水中に、本発明の酸を溶解するのが普通には適し
ている。例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又
は重炭酸ナトリウムをこのように使用すると、ナトリウ
ム塩洛液を生ずる。水の蒸発、又は中程度の極性の水と
混ざる溶媒、例えば低級アルカノール又は低級アルカノ
ンの添加は、固体無機塩を望むのであればこの型を生ず
る。アミン塩をつくるには、本発明の酸を中程度又は低
い極性の適当な溶媒中に溶解する。

前記の例はエタノール、アセトン、および酢酸エチルで
ある。後者の例はジエチルエーテルとベンゼンである。
次に望む陽イオンに対応するアミンの少なくとも化学量
論量をこの醇液に加える。生ずる塩が沈殿しない場合に
は、低極性の混ざる希釈剤の添加又は蒸発によつて、普
通には固体型で得られる。アミンが比較的揮発性の場合
には、任意の過剰量は蒸発によつて容易に除去できる。
揮発性のより少ないアミン類の化学量論量を使用するの
が好ましい。陽イオンが第四級アンモニウムである場合
の塩類は、水溶液中の対応する水酸化第四級アンモニウ
ムの化学量論量に本発明の酸を混合し、続いて水を蒸発
することによつてつくられる。

本発明の方法によつてつくられる本発明の酸類又はエス
テル類は、遊離ヒドロキシ化合物とカルボキシアシル化
剤、好ましくは低級アルカン酸の、すなわち２〜８個の
炭素原子のアルカン酸の無水物との相互作用によつて、
低級アルカノエート類に転化される。

例えば無水酢酸を使用すると対応するアセテートを生ず
る。同様に無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、及び無水
ヘキサン酸を使用すると、対応するカルボキシアンレー
ト類を生ずる。カルボキシアシル化は、好ましくはピリ
ジン又はトリエチルアミンのような第三級アミンの存在
下に、ヒドロキシ化合物と酸無水物を混合することによ
つて有利に行なわれる。実質的過剰量の無水物、好まし
くはヒドロキシ化合物反応体のモル当り約１０ないし約
１００００モルの無水物を使用する。過剰の無水物は反
応の希釈剤及び洛媒としての役目を果たす。不活性有機
希釈剤（例えばジオキサン）も添加できる。

反応によつてつくられるカルボン酸、並びにヒドロキシ
化合物反応体中に存在する任意の遊離カルボキシル基を
中和するのに十分な量の第三級アミンを使用するのが好
ましい。カルボキシアシル化反応を約０しないし約１０
０℃の範囲で実施するのが好ましい。

必要な反応時間は反応温度、及び無水物と第三級アミン
反応体の性質のような因子によつて変わる。無水酢酸、
ピリジン、及び２５℃の反応温度では、１２〜２４時間
の反応時間が使われる。カルボキシアシル化生成物は慣
用方法によつて反応混合物から単離される。

例えば、過剰量の無水物を水で分解し、生ずる混合物を
酸性にしてから、ジエチルエーテルのような醇媒で抽出
する。望むカルボキシアンレートは蒸発によつてジエチ
ルエーテル抽出液から回収される。次にカルボキシアン
レートは慣用方法により、有利にはクロマトグラフイ又
は結晶化によつて精製される。本発明は以下の実施例と
調製例によつてより完全に理解できる゜温度はすべてセ
ツ氏の度数である。

赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルはパーキン・エルマ一
・モデル４２１赤外線スペクトロフオトメーター上で記
録されている、他に特定されている時以外は、未希釈（
まぜものゝない）試料が使われている。

紫外線（ＵＶ）スペクトルは、キヤリ一 ・モデル１５
スペクトロフオトメーター上で記録されている。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアンＡ−６０，
．Ａ−６０Ｄ）又はＴ−６０スペクトロホトメーター上
で、テトラメチルシランを内部標準（ダウンフイールド
）とするデユーテロクロロホルム溶液で記録される。

質量スペクトルはＣＥＧモデルＩＩＯＢ二重焦点式高解
像質量スペクトロメーター又はＬＫＢモデル９０００ガ
スクロマトグラフー質量スペクトロメーター上で記録さ
れている。

他に指示がある場合を除いてトリメチルシリル誘導体が
使用されている。クロマトグラフイ溶離液フラクシヨン
の集収は、溶離液前面がカラムの底に達した時に始める
。

ここで塩水とは塩化ナトリウム飽和水溶液を指す。薄層
クロマトグラフイ（ＴＬＣ）に使用される＞Ａ−溶媒系
は、エム・パンパーク（Ｍ．Ｈａｍｂｅｒｇ）およびビ
一 ・サムエルソン（Ｂ．ＳａｍｕｅｌｓｓＯｎ）、Ｊ
．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ．２４ｌ巻２５７頁（１９６６年
）に従つて酢酸エチルー酢酸− ２ ・ ２ ・ ４
−トリメチルペンタンー水（９０：２０：５０：１００
）からつくられる。

スケリソルブＢ（ＳＳＢ）とは異性体ヘキサン類の混合
物のことである。

本明細書中で使用されるシリカゲルクロマトグラフイは
、溶離、フラクシヨン収集、およびＴＬＣ（薄層クロマ
トグラフイ）によつて純粋な生成物を含有する（即ち、
出発材料と不純物がない）ことが示されたフラクシヨン
を−緒にすることを包含したものと理解される。

融点（ＭＰ）はフイツシャ一＝ジヨーンズ又はトーマス
＝フーバ一の融点測定装置で測定されたＤＤＱとは、２
・３−ジクロロ−５ ・６−ジシアノ−１ ・ ４ −
ベンゾキノンのことである。

ＴＨＦとはテトラヒドロフランのことである。比旋光度
〔α〕は、特定された溶媒中の化合物の溶液に対し、環
境温度でパーキン・エルマ一 ・モデル１４１自動式ポ
ラリメータ一によつて測定されている。調製例 １ ジメチル３・ ３＝ジメチル−２−オキソ一４一フエニ
ルブチルホスホネートＡ．テトラヒドロフラン１２５Ｔ
ｆＬｅのジイソプロピルアミン１０１．２ｙの溶液に、
ｏ℃で窒素下に冷却しながら（氷−メタノール浴を使用
）ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム６２５ｍ１を滴加す
る。

生ずる溶液に冷却しながらイソ酪酸４６．５ゴを滴加す
る。この混合物をｏ℃で９０分かきまぜ、次に−１５℃
に冷却する。塩化ベンジル６０ゴをかきまぜながら−５
℃より低い反応温度を保持するような速度で加える。次
に生ずる混合物を環境温度で４時間かきまぜる。このか
きまぜた混合物をジエチルエーテル及び、過剰の冷却塩
酸で希釈する。有機層を塩水で洗つてから乾燥して濃縮
し、残留物を真空下に蒸留する。こうして２・２−ジメ
チル−３−フエニルプロピオン酸がつくられる。Ｂ．本
実施例の段階Ａの生成物４８Ｖと塩化チオニル８２Ｖと
の混合物を蒸気浴上で２時間かきまぜながら加熱する。

混合物を真空下に凝縮する。次に乾燥ベンゼンを加え、
生ずる混合物を再び濃縮すると、塩化チオニルの痕跡量
がすべて除かれる。この残留物を蒸留すると、２．２−
ジメチル−３−フエニルプロピオニルクロライド４８．
２ｙを生ずる。Ｃ．テトラヒドロフラン６００ｍ１中の
ジメチルメチルホスホネート６３Ｖの溶液を窒素下に−
７５℃でヘキサン中の１．６モルｎ−ブチルリチウム３
１２ｍ１をかきまぜながら加える。

反応温度が−５５℃以下にとどまるように添加速度を調
節する。添加が終つてから１０分後、本実施例の段階Ｂ
の反応生成物４８．２７とテトラヒドロフラン５０ｍ１
を、反応温度を−６０℃以下に保つような速度で滴加す
る。生ずる混合物を−７５℃で２時間、次に環境温度で
一夜かきまぜる。次に酢酸２０ｍ１を加え、生ずる混合
物を真空下に蒸留し、それによつてテトラヒドロフラン
のほとんどを除去する。残留物なジエチルエーテル−塩
化メチレン（３：１容量比）及び重炭酸ナトリウム冷希
溶液と共に振とうする。有機層を塩水で洗い、乾燥して
濃縮する。残留物をジエチルエーテルから結晶化すると
、ジメチル３・３−ジメチル−２−オキソ一４−フエニ
ルブチルホスホネートの表題化合物５４ｆを生ずる。融
点４８〜５０℃ｏ実施例１の手順に従うが、塩化ベンジ
ルの代わりに式 〔式中Ｔはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、１
〜３個の炭素原子のアルキル、又は１〜３個の炭素原子
のアルコキシであり、ｓはゼロ、１、２、又は３である
が、但し２個を越えないＴがアルキル以外であること、
更に種々のＴが同じ又は別であることを条件としている
〕の置換ベンジルクロライドを使用して、対応するジメ
チル−３・３−ジメチル−２−オキソ一４−（置換フエ
ニル）ブチルホスホネート類がつくられる。

例えばこの手順により、ジメチル３・３−ジメチル−２
−オキソ一４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチルホスホ
ネートがつくられる。更に調製例１の手順に従うが、調
製例１の段階Ａのイソ酪酸の代わりにプロピオン酸を使
用して、ジメチル３−メチル−２−オキソ一４−フエニ
ルブチルホスホネートがつくられる。

調製例１の手順に従うが、ベンジルクロライドの代わり
に上記の置換ベンジルクロライド類及びイソ酪酸の代わ
りにプロピオン酸を使用して、フエニル置換が上記のと
おりである場合の種々のジメチル３−メチル−２−オキ
ソ一４−（置換フエニル）ブチルホスホネートがつくら
れる。更に調製例１の手順に従うが、調製例１の段階Ａ
に用いられたイソ酪酸の代わりに酢酸を使用して、ジメ
チル−２−オキソ一４−フエニルブチルホスホネートが
つくられる。調製例１の手順に従つて上記の種々の置換
ベンジルクロライド類と組合わせて酢酸を使用して、フ
エニル置換が上記のとおりである種々のジメチル２一オ
キソ一４−（置換フエニル）ブチルホスホネート類がつ
くられる。調製例１の手順に従うが、調製例１の段階Ａ
で用いられたイソ酪酸の代わりに２・２−ジフルオロ酢
酸を使用して、ジメチル３・３−ジフルオロ−２−オキ
ソ一４−フエニルブチルホスホネートがつくられる。

更に調製例１の手順に従うが、上記の置換ベンジルクロ
ライド類と組合せて２・２−ジフルオロ−酢酸を使用し
て、フエニル置換が上記のとおりである対応ジメチル３
・３−ジフルオロ−２−オキソ一４一置換フエニルブチ
ルホスホネートがつくられる。更に調製例１の手順に従
うが、イソ酪酸の代わりに２−フルオロ酢酸を使用して
、ジメチル３−フルオロ−２−オキソ一４−フエニルブ
チルホスホネートがつくられる。２−フルオロ酢酸及び
調製例１の手順によつて上記の種々の置換ベンジルクロ
ライドを使用して、フエニル置換基が上記のとおりであ
る種種のジメチル３−フルオロ−２−オキソ一４−（置
換フエニル）ブチルホスホネートがつくられる。

調製例 ２ １−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ一４−ペンチッ４−
ペンチッ−１−オール４２７及びジメチルホルムアミド
１００ｍ１を窒素でブラッシングし、ジメチルホルムア
ミド１５０ｍ１中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン９
０７とイミダゾール８１．６７の溶液と一緒にする。

反応温度を０〜５℃に保持する。反応混合物を２５℃ま
で暖まるままにし、２４時間かきまぜる。次に生ずる溶
液をＯ〜５℃に冷却し、水１０ｄを加える。更に３０分
かきまぜてから、粗生成物をヘキサンで抽出する。ヘキ
サン層を水、重硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し
て減圧下に濃縮すると、純粋な生成物８７．７７を生ず
る。ＮＭＲ吸収はＯ．０、Ｏ．８４、１．３〜１．９、
１．６８、２．１８、及び３．６６δに見られる。調製
例２の手順に従うが、４−ぺンチン−１一オールの代わ
りに５−ヘキシン−１−オール又は６−ヘプチン−１−
オールを使用して、対応する１−ｔ−ブチルジメチルー
シリロキシー（ω−１）一アルキン類がつくられる。

調製例 ３ （６−カルボキシヘキシル）トリフエニルホスホニウム
ブロマイド７−ブロモヘプタン酸６３．６ｙ１トリフエ
ニルホスフイン８０ｙ１及びアセトニトリル３０ｍｌの
混合物を６８時間還流させる。

次にアセトニトリル２０ｍｌを蒸留によつて除去する。
残りの浩液を室温まで冷却してから、ベンゼン３０ｍｌ
をかきまぜながら加える。次に混合物を１２時間放置す
る。固体が分離し、これをろ過によつて集めると、生成
物１３４．１７を生ずる。融点１８５〜１８７℃ｏ調製
例３の手順に従うが、７−ブロモヘプタン酸の代わりに
３−ブロモプロピオン酸、４−ブロ ；モブタン酸、５
−ブロモペンタン酸、又は６−ブロモヘキサン酸を使用
して、対応する（ω一カルボキシアルキル）トリフエニ
ルホスホニウムブロマイドがつくられる。調製例 ４ ３α−ベンゾイロキシ−５α−ヒドロキシー２β一（３
−オキソ−４・４−ジフルオロートランス−１−オクテ
ニル）−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式Ｘ
］：Ｒ７はｎ−フチル、Ｒ１６はベンゾイロキシ、Ｌ１
部分のＲ３ ＪとＲ４はフルオロ、及びＹはトランス一
ＣＨ−ＣＨ−） 図Ａを参照。

Ａ．乾燥ベンゼン１２５ｍｌ中の第一タリウムエトキシ
ド２４．３７の溶液を氷浴中で冷却し、ベンゼン７５ｍ
ｌ中のジメチル３・３−ジフルオロ２−オキソーヘプチ
ルホスホネート２５．３７の溶液を加え、次にベンゼン
５０ｍｌで洗う。

溶液を５℃で３０分かきまぜ、次に結晶３α−ベンゾイ
ロキシ−５α−ヒドロキシ−２β一カルボキサルデヒド
−１α−シクロペンタン酢酸γ一ラクトン２２．１７を
急いで加える。この反応混合物を環境温度で１３時間か
きまぜると、ｐＨ９〜１０の茶色溶液を生ずる。酢酸６
ｍｌを加え、混合物をジエチルエーテル６００ｍ′と共
にビーカーへ移す。セライト及び水５００ｍｌを加え、
続いて飽和沃化カリウム３０ｍｌ（約３３７）を加える
。混合物（沃化第一ダリウムの明るい黄色沈澱物を含有
）を約４５分かきまぜ、次にセライト床に通してろ過す
る。有機層を水、重炭酸カリウム水浩液、及び塩水で洗
う。次に生ずる混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下に蒸発させると、油３３．６７を生ずる。次にこ
れをシクロヘキサン中の２０％酢酸エチルで詰めたシリ
カゲル６００７上のクロマトグラフイにかける。シクロ
ヘキサン中の２０％酢酸エチル２１、２５％２１、及び
３０％４１で溶離し、５００ｍｌフラクシヨンを集める
と、粗生成物２０．３７を生ずる。これをジエチルエー
テル−ぺンタン（２：１）２４０ｍｌから再結晶させる
と、３α−べンゾイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β一
（３−オキソ−４・４−ジフルオロ−トランス−１−オ
クテニル）−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン１
３．３７を生ずる。その代わりにこの生成物は、ジクロ
ロメタン３０Ｔｆｌｌ中の３α−ベンゾイロキシ−２β
一カルボキサルデヒド−５α−ヒドロキシ−１α−シク
ロペンタン酢酸γ−ラクトン３７をテトラヒドロフラン
１５ｍｌ中のジメチル２−オキソ−３・３−ジフルオロ
ーヘプチルホスホネート６．６９７及び水素化ナトリウ
ム１．３５７の溶液に加えることによつてつくられる。
生ずる反応混合物を約２５℃で２時間かきまぜ、酢酸で
酸性にし、減圧下に濃縮する。残留物をジクロロメタン
と水との間に分配し、有機層を濃縮する。残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフイにかけ、スケリソルブＢ中
の酢酸エチル（１：１）で溶離する。調製例４の手順に
従うが、３α−ベンゾイロキシ−５α−ヒドロキシ−２
β一カルボキサルデヒド−１α−シクロペンタン酢酸γ
−ラクトンの代わりに５α−ヒドロキシ−２β一カルボ
キサルデヒド−１α−シクロペンタン酢酸γーラクトン
を使用して、５α−ヒドロキシ−２β−（３−オキソ−
４・４−ジフルオロートランス−１−オクテニル）−１
α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトンが得られる。

更に調製例４の手順に従うが、ジメチル２オキソ−３・
３−ジフルオローヘプチルホスホネートの代わりに、上
記の種々のジメチルホスホネート類の任意のものを使用
して、任意に以下のように置換された２β一（３−オキ
ソートランス−１−アルケニル）一置換基をもつ対応３
α−ベンゾイロキシ−５α−ヒドロキシー１α−シクロ
ペンタン酢酸γ−ラクトン類又は５α−ヒドロキシ−１
α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン類がつくられる。

４・４−ジフルオロヘキセニル、４・４−ジフルオロヘ
プテニル、４・４−ジフルオロノネニル、４・４−ジフ
ルオロデセニル、４−フルオロヘキセニル、４−フルオ
ロヘプテニル、４ーフルオロオクテニル、４−フルオロ
ノネニル、４−フルオロデセニル、４・４−ジメチルヘ
キ ニセニル、４・４−ジメチルヘプテニル、４・４−
ジメチルオクテニル、４・４−ジメチルノネニル、４●
４−ジメチルデセニル、４−メチルヘキセニル、４−メ
チルヘプテニル、４−メチルオクテニル、４−メチルノ
ネニル、４−メチ ！ルデセニル、ヘキセニル、ヘプテ
ニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、５−フエニル
ペンテニル、５−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）
−ぺンテニル、５−（ｍ−フルオロフエニル）−ペンテ
ニル、５−（ｍ−クロロフエニル），−一ぺンテニル、
５−（ｐ−トリフルオロメチルフエニル）−ぺンテニル
、５−（ｐ−フルオロフエニル）−ぺンテニル、５−（
ｐ−クロロフエニル）−ぺンテニル、４−メチル−５−
フエニルペンテニル、４−メチル−５−（ｍ−トリ ｊ
フルオロメチルフエニル）ペンテニル、４−メチル−５
−（ｍ−フルオロフエニル）−ぺンテニル、４−メチル
−５−（ｐ−トリフルオロメチルフエニル）ペンテニル
、４−メチル−５−（ｐ−フルオロフエニル）−ペンテ
ニル、４− １メチル−５−（ｐ−クロロフエニル）−
ぺンテニル、４・４−ジメチル−５−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフエニル）−ペンテニル、４・４一ジメチル−
５−（ｍ−フルオロフエニル）−ぺル、４・４−ジメチ
ル−４−（ｍ−フルオロフエノキシ）−ブテニル、４・
４−ジメチル−４−（ｍ−クロロフエノキシ）−ブテニ
ル、４４−ジメチル−４−（ｐ−トリフルオロメチルフ
エノキシ）−ブテニル、４・４−ジメチル−４−（ｐ−
フルオロフエノキシ）ブテニル、４・４−ジメチル−４
−（ｐ−クロロフエノキシ）一ブテニル等。

調製例 ５ ３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒドロキシ−２β一〔（
３Ｓ）−３−ヒドロキシートランスー１−オクテニル〕
−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式ＸＸ［Ｖ
：Ｌ１部分のＲ３とＲ４は水素、Ｍ５部分のＲ５とＲ６
は水素、Ｒ７はｎ−ブチル、Ｒｌ６はベンゾイロキシ及
びＹはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−）又はその（３Ｒ）ヒド
ロキシエピマーエチレングリコール中のジメチルエーテ
ル（グライム）７８ｍ１中の無水塩化亜鉛１２．６７の
かきまぜた懸濁液を氷浴で冷却しながら、ナトリウムボ
ロハイドライド２．８６７を徐々に加える。

混合物を環境温度で２０時間かきまぜてから−２『Ｃに
冷却する。グライム８０ｍ１中の３α−ベンゾイロキシ
一５α−ヒドロキシ−２β一（３−オキソーシス一１−
オクテニル）−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン
（調製例４のとおりに製造）８．０７の洛液を１５分に
わたつて加える。かきまぜを−２０洛で２４時間続ける
。次に水６０ｍ１を注意深く加える。反応混合物を室温
まで暖め、酢酸エチルで希釈し、塩水で２回洗う。水層
を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると油を生じ、これを
１％アセトン及び塩化メチレン中で詰めたシリカゲル９
００７上のクロマトグラフイにかけ、塩化メチレン中の
１〜１５％アセトンで醇離すると、エピマー的に純粋な
表題生成物を生ずる。調製例５の手順に従うが、そこで
使用される３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒドロキシ−
２β一（３オキソートランス一１−オクテニル）−１α
−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン出発材料の代わりに
、種々の３α−ベンゾイロキシ一５αーヒドロキシ−２
β−（３−オキソートランス一１−アルケニル又は置換
アルケニル）−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン
類を使用して、対応する（３Ｒ）又は（３Ｓ）ヒドロキ
シ生成物がつくられる。調製例５の手順に従うが、そこ
に使われる３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒドロキシ−
２β一（３−オキソートランス一１−オクテニル）−１
α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトンの代わりに、調製
例４のあとに述べた５α−ヒドロキシ−２β一（３−オ
キソートランス一１−アルケニル又は置換アルケニル）
−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン類を使用して
、対応する３Ｒ又は３Ｓ−ヒドロキシ生成物がつくられ
る。

例えば３Ｒ又は３Ｓ型における２β一側鎖が以下のもの
からなる場合の上の３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒド
ロキシ−又は５α−ヒドロキシ−１α−シクロペンタン
酢酸γ−ラクトン類が得られる。

すなわち３−ヒドロキシ−トランス−１ヘキセニル、３
−ヒドロキシ−トランス−１−ヘプテニル、３−ヒドロ
キシ−トランス−１−ノネニル、３−ヒドロキシ−トラ
ンス−１−デセニル、３−ヒドロキシ−４−メチル−ト
ランス−１−オクテニル、３−ヒドロキシ−４・４−ジ
メチル−トランス−１−オクテニル、３−ヒドロキシ−
４一フルオロートランス一１−オクテニル、３−ヒドロ
キシ−４・４−ジフルオロ−トランス−１ーオクテニル
、３−ヒドロキシ−５−フエニルートランス一１−ペン
テニル、３−ヒドロキシ−５一（ｐ−フルオロフエニル
）一トランス一１−ペンテニル、３−ヒドロキシ−５−
（ｍ−クロロフエニル）一トランス一１−ペンテニル、
３−ヒドロキシ−５−（ｍ−トリフルオロメチルフエニ
ル）ートランス−１−ペンテニル、３−ヒドロキシ−４
・４−ジメチル−５−フエニルートランス一１一ペンテ
ニル、３−ヒドロキシ−４・４−ジメチル−５−（Ｐ−
フルオロフエニノ（へ）一トランス一１−ペンテニル、
３−ヒドロキシ−４・４−ジメチル−５−（ｍ−クロロ
フエニル）一トランス一１−ペンテニル、３−ヒドロキ
シ−４・４−ジメチル−５−（ｍ−トリフルオロメチル
フエニル）−トランス−１−ペンテニル、３−ヒドロキ
シ−４・４−ジフルオロ−５−フエニルートランス一１
−ペンテニル、３−ヒドロキシ−４・４−ジフルオロ−
５−（ｐ−フルオロフエニル）一トランス一１−ペンテ
ニル、３−ヒドロキシ−４・４−ジフルオロ−５−（ｍ
−クロロフエニル）一トランス一１−ペンテニル、３−
ヒドロキシ−４・４一ジフルオロ一５−（ｍ−トリフル
オロメチルフエニル）一トランス一１−ペンテニル、３
−ヒドロキシ−４−フエノキシートランス一１−ブテニ
ル、３−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフエノキシ）
一トランス一１−ブテニル、３−ヒドロキシ−４−（ｍ
−クロロフエノキシ）一トランス一１−ブテニル、３−
ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフエノキシ
）一トランス一１−ブテニル、３−ヒドロキシ−４・４
−ジメチル−４ーフエノキシートランス一１−ブテニル
、３−ヒドロキシ−４・４−ジメチル−４−（ｐ−フル
オロフエノキシ）一トランス一１−ブテニル、３ーヒド
ロキシ−４・４−ジメチル−４−（ｍ−クロロフエノキ
シ）一トランス一１−ブテニル、３−ヒドロキシ−４・
４−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオロメチルフエノキ
シ）一トランス一１−フテニル等。調製例 ６ ３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒドロキシ−２β一〔（
３ＲＳ）−３β−ヒドロキシ−３−メチル−トランス−
１−オクテニル〕−１α一シクロペンタン酢酸γ−ラク
トン図Ａを参照。

乾燥ベンゼン８９０ｍ１中の３α−ベンゾイロキシ一５
α−ヒドロキシ−２β一（３−オキソートランス一１−
オクテニル）−１α−シクロペンタン酢酸ｒ−ラクトン
１８ｙの溶液を窒素雰囲気下に９℃に冷却する。

生ずる混合物にトリメチルアルミニウムのトルエン溶液
６０ｍ１を４分間に加える。この混合物を２０〜２５℃
で１．５時間かきまぜ、次に１０℃に冷却する。次に塩
化アンモニウム飽和溶液３７０ｍ１を、反応混合物が環
境温度に保持されるような速度で徐々に加える。０．５
時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、ろ過
し、フイルターケーキを酢酸エチル−水溶液で洗う。

水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出液を塩
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発させると油
を生ずる。これを１０％酢酸エチル及びスケリソルブＢ
中で詰めたシリカゲル１ｋ９上のクロマトグラフイにか
ける。スケリソルブＢ中の１０〜１６％酢酸エチル１８
１？．、スケリソルブＢ中の２８％酢酸エチル８１で溶
離すると、表題化合物を生ずる。薄層クロマトグラフイ
によつて純粋な生成物を含有することが示されたフラク
シヨンを一緒にする。上記のとおりに再クロマトグラフ
イによつて（３Ｒ）又は（３Ｓ）一エピマ一を生ずる。
上記のクロマトグラフイ分離を省略して、トリメチルア
ルミニウムアルキル化によつて得られる３ＲＳエピマー
混合物はプロスタグランジン型生成物として高収量で分
離される。

調製例６の手順に従うが、そこの３−オキソラクトン出
発材料の代わりに調製例４のあとに述べた種々のラクト
ン類を使用して、調製例５の３一ヒドロキシ生成物の各
々に対応する３−ヒドロキシ−３−メチル生成物が得ら
れる。

調製例 ７ ５α−ヒドロキシ−２β−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
−トランス−１−オクテニル〕−１α−シクロペンタン
アセトアルデヒドγ−ラクトールビス一（テトラヒドロ
ピラニルエリテル）（式ＸＸ：Ｌ１部分のＲ３とＲ４は
水素、Ｍ６は／゛・ＨＯＴＨＰ，．Ｒ７はｎ−ブチル、
Ｒｌ８はテトラヒドロピラン一２−イロキシ、及びＹは
トランス−ＣＨ−ＣＨ−）又はその（３Ｒ）エピマ図Ａ
を参照。

Ａ．メタノール１５０ｍ１中の調製例５の反応生成物５
７の溶液を窒素でパージする。

次に炭酸カリウム２．０２７を加え、生ずる混合物を環
境温度で、薄層クロマトグラフイ分析が洛媒化分解の終
了を示すまで（約１．５時間）かきまぜる。次に減圧下
にメタノールを蒸発させる。残留物を酢酸エチル２５０
ｍ１１塩水２５０ｍ１ｓ及び重硫酸カリウム８７と共に
振とうする。次に水層を酢酸エチル１２５ｍ１で２回抽
出し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させると油を生ずる。この油をクロロホルムに溶解し、
ｐ−トルエンスルホン酸の結晶数個を加える。薄層クロ
マトグラフイが反応終了を示す時（約２時間）、反応混
合物を重炭酸カリウム水溶液で洗い、乾燥して蒸発させ
ると、油を生ずる。これを精製するため、塩化メチレン
中の１％エタノールで詰めたシリカゲルを使用してクロ
マトグラフイにかける。こうして式ＸＸＶ脱アシル化ラ
クトンがつくられる。Ｂ．塩化メチレン３５ｍ１（ジヒ
ドロピラン２．５ｍ１とピリジン塩酸塩１００▼を含有
）中における上の段階Ａの反応生成物１．５７ｆ（７）
溶液を環境温度で２３時間放置する。

反応混合物を水、重炭酸カリウム水溶液で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥して蒸発すると油を生ずる。次にこ
れを塩化メチレン中の１％アセトン中で詰めたシリカゲ
ル２００ｆ上のクロマトグラフイにかける。塩化メチレ
ン中の１〜１０％アセトンで溶離すると、上の段階Ａの
ラクトン反応生成物に対応する式ＸＸビス−テトラヒド
ロピラニルラクトンを生ずる。Ｃ．トルエン２０ｍ１中
における段階Ｂの反応生成物の？液を−７０℃に冷却す
る。

次にトルエン中の１０％水素化ジイソブチルアルミニウ
ム１０ｍ１を徐々に加える。薄層クロマトグラフイ分析
が還元終了を示すまで（約３０分）反応混合物を−７０
℃でかきまぜる。次に冷却浴を除き、テトラヒドロフラ
ン一水（２：１）の混合物９ｍ１を徐々に加える。反応
混合物をかきまぜ、室温まで暖まるようにし、次にセラ
イトに通してろ過する。フイルターケーキをベンゼンで
洗い、一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し蒸発させると、表題化合物を生ずる。調製例７の手
順に従うが、出発材料として３α−ベンゾイロキシ一５
α−ヒドロキシ−２β一〔（３Ｒ）又は（３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−３−メチルーシス一１−オクテニル〕一１
α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトンを使用して、対応
するビス−テトラヒドロピラニルエーテルが得られる。

調製例７の手順に従つて、調製例５又は６の中又は後に
記載された３α−ベンゾイロキシ一５−ヒドロキシ又は
５−ヒドロキシラクトン類は対応するラクトール類へ転
化される。

調製例５の手順に従うが、出発材料として調製例４の表
題化合物を使用して、３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒ
ドロキシ−２β一〔（３Ｓ）一４・４−ジフルオロ−３
−ヒドロキシーシスー１−オクテニル〕−１α−シクロ
ペンタンア くセトアルデヒドγ−ラクトール又はその
（３Ｒ）エピマーがつくられる。

調製例７の手順に従つて、３α・５α−ジヒドロキシ−
２β一〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシー４・４−ジフルオ
ロ−トランス−１−オクテニル〕−１α−シクロペンタ
ンアセトアルデヒドγ−ラクトールビステトラヒドロピ
ラニルエーテルが対応するアシル化ラクトンからつくら
れる。

調製例 ８ ３α゜５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）一３−ヒ
ドロキシ−トランス−１−オクテニル〕一１α−シクロ
ペンタンプロピオンアルデヒドδ−ラクトールビステト
ラヒドロピラニルエーテル（式ＸＸＸ［［ ：ｎは２、
Ｌ１部分のＲ３とＲ４は水素、Ｍ６はＨＯＴＨＰ，．Ｒ
７はｎ−ブチル、Ｒｌ８はテトラヒドロピラニロキシ、
及びＹはトランス−ＣＨ−ＣＨ−）図Ａを参照。

Ａ．テトラヒドロフラン１５０ｍ１中のメトキシメチル
トリフエニルホスホニウムクロライド３２．４７の懸濁
液を−１５℃に冷却する。

この懸濁液に、テトラヒドロフラン４５ｍ１中のヘキサ
ン中の１，６モルｎ−ブチルリチウム６９．４ｍ１を加
える。３０分後、テトラヒドロフラン９０ｍ１中におけ
る３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−トランス−１一オクテニル〕−１α−シク
ロペンタンアセトアルデヒドγ−ラクトールビス一（テ
トラヒドロピラニル）エーテル（実施例７）１０ｆの溶
液を加える。

混合物を２５℃に暖めながら１．５時度かきまぜる。生
ずる醇液を減圧下に濃縮する。残留物をジクロロメタン
と水との間に分配し、有機相を乾燥して濃縮する。この
乾燥残留物をシリカゲル土のクロマトグラフイにかけ、
シクロヘキサン一酢酸エチル（２：１）で溶離する。薄
層クロマトグラフイによつて純粋な式ＸＸ生成物を含有
することが示されたフラクシヨンを一緒にする。３．テ
トラヒドロフラン２０ｍ１中における上の段階Ａの反応
生成物を６６％酢酸水溶液５０ｍ１で約５７℃で２．５
時間加水分解する。

生ずる混合物を減圧下に濃縮する。トルエンを残留物に
加え、醇液を再び濃縮する。最後に残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフイにかけ、クロロホルムとメタノー
ル（６：１）で溶離する。薄層クロマトグラフイによつ
て純粋な生成物を含有することが示されたフラクシヨン
を一緒にして濃縮することによつて表題化合物が得られ
る。こうして対応する式ＸＸ［Ｘδ−ラクトールが得ら
れる。Ｃ．水３ ｍｉ中の硝酸銀１．１４ｙを水酸化ナ
トリウム２規定溶液６．８ ｍｌに滴加することによつ
て酸化銀をつくる。

沈殿物が形成される。氷水浴中で沈殿物に、テトラヒド
ロフラン４ ｍｌ中の上の段階Ｂのδ−ラクトールｌｙ
を加える。添加が終了したとき、氷浴を除き、反応混合
物を環境温度まで暖まるようにさせる。薄層クロマトグ
ラフイ（クロロホルムとメタノール（９：１））によつ
て示されるとおりに反応が終了したとき、純粋な生成物
をろ過によつて除く。ろ液をジエチルエーテルで抽出す
る。水層を氷浴中で冷却し、１０％重硫酸カリウム溶液
によつて２未満のｐＨに酸性化する。この水性混合物を
ジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出液を一緒に
し、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し
て減圧下に蒸発すると、式ｘＸＸ ラクトンを生ずる。
Ｄ．上の段階Ｃでつくられる式ＸＸＸラクトンは、調製
例７の段階Ｂに述べた手順に従つて、そのビスーテトラ
ヒドロピラニルエーテル誘導体へ転化される。

Ｅ．上の段階Ｄでつくられる式ＸＸＸ［化合物は、調製
例７の段階Ｃに述べた手順によつて対応する表題のδ−
ラクトールビスーテトラヒドロピラニルエーテルヘ還元
される。

調製例８の手順に従うが、（３Ｓ）出発材料の代わりに
対応する（３Ｒ）出発材料を使用して、対応する（３Ｒ
）ラクトール生成物が得られる。

調製例８の手順に従うが、式ＸＸ■ラクトールの代わり
に調製例７のあとに述べた種々の式ｘｘ■ラクトール類
を使用して、ｎが２の場合の対応する式ｘｘｘｎラクト
ール類が得られる。

参考例 １シス− ４ ・ ５ −ジデヒドロ−Ｐ Ｇ
Ｆ，ａ １１・１５−ビス一（テトラヒドロピラニル）
エーテル（式ｘｘｘｍ：ｇは１、Ｌ，部分のＲ３とＲ４
は水素、熊はＨ ＯＴＨＰ，．Ｚ５ はシス−ＣＨ２−
ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ１は水素、Ｒ７はｎ−ブチル、Ｒ１８
はテトラヒドロピラニロキシ、及びＹはトランス−ＣＨ
＝ＣＨ−）又はその１５−エヒマー図Ａを参照。

３−カルボキシプロピルトリフエニルホスホニウムブロ
マイド（ベンゼン中の４−ブロモ酪酸とトリフエニルホ
スフインを還流下に１８時間加熱し、次に精製してつく
る）１０６Ｖを、水素化ナトリウム（２．０ ８ ｙ）
５ ７％）とジメチルスルホキシド３ Ｏｍｌからつ
くるナトリウムメチルスルフイニルカルバニドヘ加える
。

生ずるウイテイヒ試薬を実施例８の式？■ラクトール及
びジメチルスルホキシド２ Ｏｍｌと一緒にする。混合
物を−夜かきまぜ、ベンゼン約２ｏ Ｏｍｌで希釈し、
硫酸水素カリウム溶液で洗う。二つの下層をジクロロメ
タンで洗い、有機層を一緒にして塩水で洗い、乾燥して
減圧下に濃縮する。残留物を酸洗いシリカゲル上のクロ
マトグラフイにかけ、酢酸エチル−異性体へキサン類（
３：１）で溶離する。薄層クロマトグラフイによつて望
む化合物を含有することが示されたフラクシヨンを一緒
にすると、純粋な生成物を生ずる。参考例１の手順に従
うが、（３Ｓ）出発材料の代わりに対する（３Ｒ）出発
材料を使用して、対応する１５−エピーシス− ４ ・
５ −ジデヒドロ−ＰＧＦＩＢ型化合物が得られる。

参考例ｌの手順に従うが、３−カルボキシプロピルトリ
フエニルホスホニウムブロマイドの代わりに４−カルボ
キシブチルトリフエニルホスホニウムブロマイド又は５
−カルボキシペンチルトリフエニルホスホニウムブロマ
イドを使用して、ｇが２又は３の場合の対応する式ＸＸ
Ｘ■ 化合物がつくられる。

更に参考例１の手順に従うが、式ＸＸ■出発材料の代わ
りに調製例８のあとに述べた種々の式ＸＸ■ δ−ラク
トール類を使用して、対応するシス− ４ ・ ５ −
ジデヒドロ−ＰＧＦ１ｄ型ビス一（テトラヒドロピラニ
ルエーテル）がつくられる。

参考例 ２１６−フエノキシ−１７ ・１８ ・１９
・ ２ ０一テトラノル−ＰＧＦ２ｃｔ メチルエステ
ル１１・１５−ビスーテトラヒドロピラニルエーテル（
式ＸＸＸ■：ｇは１、Ｌ１部分のＲ３とＲ４は水素、Ｍ
６はＨＯＴＨＰ，．Ｒ，はメチル、Ｚ５はシス一ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２−、Ｒ７はフエノキシ、Ｒｌ８はテトラヒ
ドロピラニロキシ、及びＹはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−）
又はその１５−エピマ図Ａを参照。

Ａ．ジメチルスルホキシド２５ｍ１中の水素化ナトリウ
ム（０．５７７、鉱油中の５７％）を４−カルボキシブ
チルトリフエニルホスホニウムブロマイド３７に加える
。

反応混合物をかきまぜながら２０℃に３０分保持する。
ジメチルスルホキシド１０ｍ１中の３α・５α−ジヒド
ロキシ−２β一〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フエ
ノキシートランス一１−ブテニル〕−１α−シクロペン
タンアセトアルデヒドγ−ラクトールビス（テトラヒド
ロピラニルエーテル）１．５７７の溶液を加える。反応
混合物を環境温度で２時間かきまぜ、ベンゼン５０ｍｉ
で希釈する。重硫酸カリウム（水３０ｍ１中２．７ｙ）
を徐々に加え、反応温度を１０℃又はそれ以下に保持す
る。水層をベンゼン５０ｄで抽出し、有機抽出液を水５
０ｍ１１と塩水５０ｍ１で次々に洗い、次いで一緒にし
て乾燥し、蒸発させる。蒸発は油を生じ、これを２０％
酢酸エチル及びスケリソルブＢ中で詰めた酸洗いシリカ
ゲル１００７上のクロマトグラフイにかける。２０〜７
５％酢酸エチルとスケリソルブＢ′（′溶離すると、粗
製１６−フエノキシ一１７・１８・１９・２０−テトラ
ノル一ＰＧＦ２ａビス（テトラヒドロピラニルエーテル
）を生ずる。

Ｂ．ジエチルエーテル１５ｍ１と上の段階Ａの粗製反応
生成物の溶液を化学量論的に過剰量で用いられるジアゾ
メタンでエステル化する。

粗メチルエステルを２％アセトン一塩化メチレン中で詰
めたシリカゲル１００７上のクロマトグラフイにかける
。塩化メチレン中の２〜１２％アセトンで溶離すると、
表題化合物を生ずる。参考例２の手順に従うが、（３Ｓ
）−ラクトールを使用して、対応する１５−エピ−ＰＧ
Ｆ２α型メチルエステル１１・１５−ビス−テトラヒド
ロピラニルエーテルが得られる。

参考例２の手順に従うが、４−カルボキシブチルトリフ
エニルホスホニウムブロマイドの代わりに５−カルボキ
シペンチルトリフエニルホスホニウムブロマイド又は６
−カルボキシヘキシルトリフエニルホスホニウムブロマ
イドを使用して、対応する２ａ−ホモ−又は２ａ・２ｂ
−ジホモ−ＰＧＦ２ｃｔ一型化合物又はその１５−エピ
マーが得られる。俗考例 ３ １５−メチル−１７−フエニル一１８・１９・２０−ト
リノル一１１−デオキシ−ＰＧＦ２（Ｘメチルエステル
（式ＸＸＸＩＶ：ｇは１、Ｌ１部分のＲ３とＲ４は水素
、Ｍ１はＣＨ３ゝ０Ｈ，．Ｒ１はメチル、Ｒ７はベンジ
ル、Ｒ８は水素、Ｙはトランス−ＣＨ−ＣＨ−、及びＺ
５はシス一ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）又はその１５−エピ
マＡ．テトラヒドロフラン１５０ｍ１中の５α−ヒドロ
キシ−２β一〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル
−５−フエニルートランス一１−ペンテニル一１α−シ
クロペンタン酢酸γ−ラクトン５．７ｙの洛液を−６０
℃に冷却する。

ジイソブチルアルミニウムハイドライド及びトルエン８
５ｍ１を−７０℃の温度で２３分にわたつて加える。反
応混合物を更に２４分かきまぜる。次に塩化アンモニウ
ム飽和水溶液１００ｍ１を−６０℃の温度で徐々に加え
る。生ずる混合物をかきまぜて室温まで暖まるようにさ
せると、沈澱物としてゲルを生ずる。この混合物を水７
０ｍ１及び酢酸エチル１５０ｍ１で希釈し、完全に混合
してろ過する。フイルターケーキを水及び酢酸エチルで
洗う。水層を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽
出液を塩水で洗い、硫酸ナトリウム土で乾燥し、蒸発さ
せると、ラクトン出発材料に対応するラクトールを混濁
した油として生ずる。Ｓ．参考例２の手順に従つて、ジ
メチルスルホキシド中の水素化ナトリウムを４−カルボ
キシブチルトリフェニルホスホニウムブロマイド及び上
記Ａ部の反応生成物と一緒にすると、遊離酸型の表題化
合物を生ずる。

上記手順に従つて上の段階Ｂの反応生成物をジアゾメタ
ンでエステル化させると、表題化合物を生ずる。

調製例６のとおりにつくられる３（ＲＳ）一３−メチル
ラクトンをクロマトグラフイ分離手順にかけない場合の
図Ａの手順に従つて、土の表題化合物又はそのエピマー
の製造は任意に達成される。

調製例７の手順によつて対応する３（ＲＳ）−３−メチ
ルラクトールがつくられる。次に参考例２の手順に従つ
て、（１５ＲＳ）一１５−メチル−１７−フエニル一１
８・１９・２０−トリノル一１１−デオキシ−ＰＧＦ２
。−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル）メチルエス
テルはこうしてつくられる遊離酸のメチルエステル化に
よつてつくられる。次にテトラヒドロピラニルエーテル
部分を加水分解し、Ｃ−１５エピマーをクロマトグラフ
イ技法によつて分離する。参考例３の手順又は上記の任
意手順に従つて、各々の１５−エピ−１５−メチル又は
１５−メチル−ＰＧＦ２。

型化合物が、調製例７のあとに述べる対応ラクトールか
らつくられる。参考例 ４ １５−メチル−１７−フエニル一１８・１９・２０−ト
リノル一１１−デオキシ−ＰＧＦ２ａ又はその１５−エ
ピマー参考例３の反応生成物又はその１５−エピマー２
．０７のメタノール２０ｍ１中における溶液をＯ℃に冷
却する。

生ずる混合物を窒素雰囲気下に１０％水酸化ナトリウム
水溶液１２ｍ１で滴加処理する。次に混合物を室温まで
暖まるようにさせ、２時間かきまぜる。減圧下の蒸発に
よつてメタノールを除去後、残留物を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出する。水層を氷で冷却し、２モル重硫酸
ナトリウム水洛液２４ｍ１で処理し、直ちに酢酸エチル
で抽出する。一緒にした有機抽出液を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。次に粗生成物を
シリカゲル１５０７上のクロマトグラフイにかけると、
表題化合物又はその１５−エピマーを生ずる。参考例４
の手順に従うが、１５−メチル ＰＧＦ２ａ一又は１１−デオキシ−１５−メチル−ＰＧ
Ｆ２ａ型メチルエステルの任意のものを使用して、対応
する遊離酸生成物がつくられる。

参考例 ５１６−フエノキシ一１７・１８・１９・２０
一テトラノル一ＰＧＦ２ａ又はその１５−エピマ１６−
フエノキシ一１７・１８・１９・２０一テトラノル一Ｐ
ＧＦ２。

−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル）０．６０７を
テトラヒドロラランー水一酢酸（１：３：６）３０ｍ１
により４０℃で４時間反応させる。次に生ずる混合物を
水６０ｍ１で希釈し、凍結乾燥する。残留物をジエチル
エーテルで抽出し、重炭酸カリウム及び塩水で洗う。ジ
エチルエーテル抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させると油を生じ、これをクロマトグラフイにかけ
ると純粋な生成物を生ずる。対応する１５−エピマー出
発材料を使用して、対応する１５−エピマー生成物がつ
くられる。実施例 １４・４・５・５−テトラデヒドロ
−ＰＧＦｌ。

（式ＬＸＸ：ｇは１、Ｒ１、Ｒ３及びＬ１部分のＲ３及
びＲ４、並びにＭ１部分のＲ５とＲ６はすべて水素、Ｒ
７はｎ−ブチル、Ｒ８はヒドロキシ）又はそのメチルエ
ステル図Ｃを参照。

Ａ．３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔゛（３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル］−１α−
シクロペンタン酢酸ｒ−ラクトン２６．８ｙ及びジメチ
ルホルムアミド３０ｍ１をジメチルホルムアミド７０ｍ
１中のイミダゾール４０．８ｆ７及びｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド４５７と一緒にし、反応体をＯ〜５
℃に冷却する。

次に混合物を室温まで暖まるようにし、４時間かきまぜ
る。次に反応混合物を再びＯ〜５℃に冷却し、氷水を加
え、更に１０分かきまぜを加える。次に粗製式ＬＸＸＩ
［化合物（Ｒ３８はｔ−ブチルジメチルシリロキシ）を
ヘキサンで抽出し、水１００ｍ１、重硫酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し減圧下に蒸発させる。粗生成物を結晶化によ
つて精製すると４３．９ｙを生ずる。ＮＭＲの吸収は０
．０６、０．８８、０．７〜１．１、１．１〜２．７、
３．６６〜４．２、４．６８〜５．０６及び５．３８〜
５．５６δに見られる。赤外線吸収は７７５、８７５、
８６０、９１５、９７５、１０３０、１０９５、１１２
０、１１６５、１２１５、１２５０、１３６０１１４６
０、１４７０、及び１７５０ＣＴ！Ｌ−１に見られる。
７質量スペクトルは４８１．３１８５に基本ピーク、及
び４３９、４２５、３６５、３４９、３０７にその他の
ピークを示す。

Ｂ．調製例２の反応生成物２０．３７とジエチルエ一テ
ル３４０ｍｌを一緒にし、−２０〜−３０℃に窒素雰囲
気下に冷却する。

次にメチルリチウム５９ｍｌをエーテル混合物に加え、
１５分かきまぜる。次に段階Ａの反応生成物２６．６７
と乾燥ジエチルエーテル１００ｍｌ（：！）洛液を窒素
雰囲気下につくる。予め用意したアルキニルリチウム試
薬を出発材料に滴加する。反応混合物を４５分かきまぜ
、次に塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌと追加塩化ア
ンモニウム粉末の添加によつて停止させる。この生ずる
混合物を１．５時間かきまぜ、次にジエチルエーテルで
抽出する。有機層を塩水と塩化アンモニウムで洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮
する。次にこうして得られる粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフイによつて精製し、ジクロロメタンで溶離す
る。こうして純粋な式ＬＸＸ■生成物３５．２ｙが得ら
れる。ＮＭＲ吸収はＯ．００、０．８４、０．６８〜１
．０８、１．０８〜２．９、３．６６、３．７０〜４．
２２及び５．２６〜５．４６δに見られる。Ｃ．段階Ｂ
の反応生成物３１．４７とジメチルホルムアミド１５ｍ
ｌを窒素雰囲気下に室温で一緒にする。

次にジメチルホルムアミド３０ｍｌ中のイミダゾール９
．２７とｔ−ブチルジメチルクロロシラン１０．２ｙを
予め用意された溶液に加える。室温でかきまぜを２１時
間続ける。次に反応混合物をＯ〜５℃に冷却し、水を加
え、１５分後、粗生成物をジエチルエーテルヘキサン（
１：１）混合物で抽出する。抽出液を重炭酸ナトリウム
、重硫酸ナトリウム及び塩水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過して濃縮する。こうして得られる粗生
成物をシリカゲル１．５ｋ９上のクロマトグラフイにか
け、ジクロロメタンーヘキサン（１：１）で溶離する。
こうして純粋な式ＬＸＸ［Ｖ生成物２６．５ｙが得られ
る。ＮＭＲ吸収はＯ．Ｏ２、０．Ｏ４、０．Ｏ６、０．
６８〜１．０８、０．８６〜Ｏ．８８、１．０８〜３．
１、３．７０、３．９４〜４．３６、及び５。３４〜５
．５６δに見られる。

赤外線吸収は２２１０、１６８０、１２２５、１１０５
、１０７０１ １００５、８９５、８３５、及び７７５
（：ｒｎ−１に見られる。

質量スペクトルは７５１．５０５０に基本ピーク吸収を
示す。）．ナトリウムボロハイドライド３．４７とメタ
ノ一ル５１７ｄを窒素雰囲気下に−２０℃に冷却しなが
ら｛にする。

メタノ一ル５１７ｄ中における段階Ｃの反応生成物２４
．２７を予め用意したナトリウムボロハイドライド溶液
へ徐々に加える。反応混合物を氷水浴中で０〜５℃に暖
める。１．５時間後、塩化アンモニウム水溶液の添加に
よつて反応を停止し、次いで室温まで暖まるまＸにする
。

溶媒を蒸発によつて除去し、生ずる粗生成物をジエチル
エーテルで抽出する。水及び塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。ろ過及び減圧下の濃縮は、粗製
の式ＬＸＸＶ生成物２３．３７を生ずる。この生成物を
それ以上精製せずに使用する。ＮＭＲ吸収は０．０６、
０．８８、１．１０〜２．６、３．６６、３．８８〜４
．３０、４．３０〜４．６２及び５．３２〜５．６４に
見られる。赤外線吸収は３５００、２９５０、２９００
、２２２０、１４８０、１３９０、１３６０、１２６０
、１１００、１０１０、９７５、９４０、９００１８４
０１及び７７５（１７７！−１に見られる。卜Ｃ．ピリ
ジン１０．５ｍｌ中の段階Ｄの反応生成物８．５ｙをＯ
〜５℃に冷却し、次にｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド４．Ｏｙを加える。

この混合物を透明になるまでかきまぜ、次いで０〜５℃
に２４時間放置する。追加のパラトルエンスルホニルク
ロライドを加える。反応は約４８〜７２時間に終了する
。反応温度を０〜５℃に保持しながら、水１ＷＬＩ！を
加える。次に混合物を室温まで暖まるまＸにし、生成物
をジエチルエーテル２１で抽出する。エーテル層を水、
重硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗い
、硫酸マグネシウム土で乾燥し、セライトに通してろ過
する。減圧下の濃縮は式ＬＸＸＶ化合物のトシレートを
生ずる。上でつくられたトシレートを直ちにリチウムア
ルミニウムハイドライド還元にかける。こうして窒素雰
囲気下にリチウムアルミニウムハイドライド３．９９７
をジエチルエーテル２２０ｍｌに溶解し、反応温度をＯ
〜５℃に保持する。トシレート（ジエチルエーテル１１
１Ｔｆ！Ｊ！に溶解）を滴加する。生ずる混合物を室温
まで暖まるようにし、約２４時間かきまぜる。次に反応
混合物を０〜５℃に冷却し、灰色沈澱物が生じるまでは
硫酸ナトリウム飽和溶液を加える。混合物をジエチルエ
ーテル１１で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ
過及び減圧下の濃縮により、粗生成物を生じ、これを任
意に高圧液体クロマトグラフイによつて精製し、ベンゼ
ンーヘキサンーアセトン（１０：１０：１）混合物で溶
離すると、式ＬＸＸ■化合物４．３ｙを生ずる。

ＮＭＲ吸収は０．０２、０．８８、１．１〜２．６、３
．６２、３．８２〜４．２２、及び５．２６〜５．５２
に見られる。赤外線吸収は２９５０、２９３０、２８９
０、２８５０、１４７０、１４６５、１３６０、１２５
５、１１２５、１１０５、１０７０、１００５、９７０
、８４０、及び７７５ＣＴｒＬ−１に見られる。質量ス
ペクトルは７９４，５９６０に基本ピーク吸収を示す。
Ｆ．段階Ｅの反応生成物３．３７とテトラヒドロフラン
ー水−トリフルオロ酢酸（８：２：１）８４ｍｌを一緒
にする。

この混合物を室温で２４時間かきまぜ、次に重炭酸ナト
リウム水溶液を加え、それによつてｐＨを７又は８に調
整する。この生ずる混合物を塩化ナトリウムで飽和させ
、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗い、乾燥し、ろ過
して濃縮すると粗生成物を生ずる。精製を高圧液体クロ
マトグラフイによつて行ない、クロロホルム−アセトン
（１：１）で溶離し、それによつて式ＬＸＸＶｌ生成物
１．３７が得られる。特徴的なＮＭＲ吸収は３．０８〜
５．１２及び５。１２〜６．０６δに見られる。

特徴的な赤外線吸収は３５００、２９５０、２９００、
１４４０、１３４０、１０６０１ １０１０、９７０、
及び９５０礪−１に見られる。質量スペクトルは６２６
．３９９９に基本ピーク吸収を示す。Ｇ．酸化白金１．
５２７と水１１２ｍｌを１５分間に交互に水素でフラッ
シユする。系を窒素でフラッシユし、１０分間真空にす
る。最後に混合物中に酸素を泡立たせ、炭酸ナトリウム
を加え、段階Ｆの反応生成物（水−アセトン（４：１）
５０ｍｌ中に溶解）１，３７を加える。この生ずる混合
物を５８℃の油浴中に置き、３時間かきまぜ、そＯ間に
酸素を通じておく。生ずる混合物をろ過し、アセトン浴
中で洗う。次に溶媒を減圧下に除く。この粗生成物を重
硫酸ナトリウムで酸性にし、ｐＨ３へ調整し、次に酢酸
エチルで抽出する。次に抽出液を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。酢酸エチル
とシクロヘキサンから結晶化すると、純粋な式ＬＸＸＶ
ＩＩ表題の酸２９９即を生ずる。赤外線吸収は３４２０
、２９５０、２７００１２６３０、１７１５、１４３５
、１４１０、１３２０１ １２１５、１０９０、１０６
５、１０５５、１０２０、１０００、９８０１及び９７
０ｃｍ−１に見られる。質量スペクトルは６４０．３８
３８に基本ピーク吸収を示す。１．段階Ｇの遊離酸を過
剰のエーテル性ジアゾメタンでエステル化し、高圧液体
クロマトグラフイにかけると、表題のメチルエステルを
生ずる。

ＮＭＲ吸収は０．６８〜１．１、１．１０〜２．６８、
２。４６、３．５０、３．６８、３．７８〜４，３３及
び５，３２〜５．６δに見られる。

赤外線吸収は３４２０、１７３５、１６７０、１３２０
、１２９０、１１９５、１１７５、１０９０、１０６５
、１０５５、１０２０１ １００５、９８０、及び９７
０礪−１に見られる。質重スペクトルは５８２．３５８
７に基本ピーク吸収を示す。実施例１の手順に従うが、
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ立体配置の式ＬＸＸＩラクト
ンを使用して、対応する１５−エピ−４・４・５・５−
テトラヒドロ−ＰＧＦ１。

型生成物が得られる。更に実施例１の手順に従うが、調
製例５の中と後又は調製例６の中と後に述べた種々のラ
クトン類を使用して（それらを調製例７の段階Ａの手順
に従つて脱アシル化する）、対応する４・４・５・５−
テトラデヒドロ−ＰＧＦ１ａ 一又は４・４・５・５−
テトラデヒドロ−１１−デオキシ−ＰＧＦ１。型生成物
がつくられる。更に実施例１の手順に従うが、実施例１
４の段階Ｂにおいて調製例２のあとに述べた１−ｔ一ブ
チルジメチルシリロキシー（ω−１）−アルキニル化合
物を代用し、また任意に実施例１の段階Ａの前の節に述
べた種々のラクトン類を代用して、本明細書に記載の対
応する２ａ−ホモー又は２ａ．２ｂ−ジホモ−４・４・
５・５テトラデヒドロ−ＰＧＦ１ａ 一又は１１−デオ
キシ−ＰＧＦ１ａ型化合物類がつくられる。容考例 ６
４・４・５・５−テトラデヒドロ−ＰＧＥ１メチルエス
テル（式ＬＸＸ［Ｘ：Ｒ１はメチル、Ｌ１部分のＲ３と
Ｒ４及びＭ１部分のＲ５とＲ６は水素、Ｒ７はｎ−ブチ
ル、Ｒ８はヒドロキシ、及びｇは１）図Ｃを参照。

Ａ．ジメチルホルムアミド１．２ｍ１中の実施例１４の
メチルエステル４３９．２ηをＯ〜５℃に冷却し、ジメ
チルホルムアミド１．２ｍ１中のｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン４５０Ｔｎ９とイミダゾール４０８即を加え
る。

この混合物をＯ〜５℃で２４時間放置する。混合物を水
１〜２ｍ１の添加してかきまぜる。１０分後、生ずる混
合物をジエチル−ヘキサン（１：１）で抽出する。

有機層を重硫酸ナトリウムと塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。減圧下の濃縮は粗生成物４４７
Ｔｎ９を生ずる。クロマトグラフイは二つの生成物を生
ずる。極性のより高い生成物４１２．８ｍ９は出発材料
の１１・１５−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル）誘導体である。Ｂ．塩化メチレン１０ｍ１とピリ
ジン６１８Ｔｆ１９をクロム酸３９０即と一緒にし、こ
の混合物を１５分かきまぜる。

次に塩化メチレン３．５ｍ１中の段階Ａの反応生成物３
８５ηを加え、かきまぜを１時間続ける。層を分離し、
タール含有層をジエチルエーテルでよく洗い、これらの
一緒にしたエーテル層を重硫酸ナトリウム、重炭酸ナト
リウム、重亜硫酸ナトリウム、及び塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過及び真空下の濃縮は粗
製ＰＧＥ型１１・１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル）３８４ηを生ずる。Ｃ．段階Ｂからの粗生
成物をテトラヒドロフラン水−トリフルオロ酢酸（８：
２：１）の混合物６．５ｍ１中で２５℃で加水分解させ
る。

７時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムの添加に
よつて中和（ＰＨ７〜８に調整）し、２５℃で３０分か
きまぜる。

反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出
液を重炭酸ナトリウム及び塩水で洗い、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。減圧下の濃縮は粗生成物２５０
ｍ９を生ずる。

これを分離用薄層クロマトグラフイ（クロロホルム−ア
セトン２：１）によつて精製する。それによつて純粋な
表題化合物１２６．５ηが得られる。ＮＭＲ吸収は０．
６８〜１．０８、１．１〜３．１、２．４６、３．２〜
４．０１３，６８、３．８８〜４．５５、及び５．５４
〜５．７５δに見られる。赤外線吸収は３４００、２９
５０、２９２０１２８５０、１７４０１１４３５、１３
６５、１２９５、１２４５、１２００１１６０、１０７
５、１０３５、１０１５、及び９７０ｃｒｎ−１に見ら
れる。

質量スペクトルは５０８．３０２０に基本ピーク吸収を
示す。？考例 ７４・４・５・５−テトラデヒドロ−Ｐ
ＧＥｌ図Ｃを参照。

′．．実施例１の段階Ａ．Ｂ．Ｃ．Ｄ．Ｅ、及びＦの手
順を使用するが、出発材料として実施例１の段階Ａのラ
クトン出発材料の代わりに３α・５α−ジヒドロキシ−
２β−〔（３Ｓ）−３ヒドロキシ−トランス−１−オク
テニル〕１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトンビス（
テトラヒドロピラニルエーテル）を使用して、実施例１
の段階Ｆの反応生成物の１１・１５ビス一（テトラヒド
ロピラニルエーテル）がつくられる。

ＮＭＲ吸収は０．６８〜１．１、１．１〜２．５２、２
．８０１３．６２、３．２〜４．２８、４．５８〜４．
７８、及び５．２４〜５．６８δに見られる。特徴的な
赤外線吸収は３４４０、２９４０、２８６０、１６６５
、１１３０、１１１０、１０７５、１０２０、及び９７
５ｃｒｒ１１に見られる。質量スペクトルは６５０．４
３８２にピークを示す。ト．アセトン９０ｍ１中の段階
Ａの反応生成物（２．２８１）を滴加によつてアセトン
１８０ｍ１中のジヨーンズ試薬１３ｍ１と一緒にする。

溶液を−２０℃に１０分間保持する。生ずる混合物を−
１５℃で更に１５分激しくかきまぜる。イソプロパノー
ル１０ｍ１の添加によつて反応を停止させる。アセトン
を蒸発によつて除去し、残留物を塩水２００ｍ１と一緒
にし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を
重硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの混合物で、また
塩水で洗う。無水硫酸ナトリウム上で乾燥してから、減
圧下に濃縮すると、表題生成物の粗製１１・１５−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル）２．３７を生ずる
。ト．段階Ｂの粗生成物を酢酸一水−テトラヒドロフラ
ン（５０：２５：２）混合物４５ｍ１中で４５℃で６時
間かきまぜる。

混合物を蒸発させ（トルエンと共沸）、高圧液体クロマ
トグラフイによつて精製する。高圧液体クロマトグラフ
イでの精製は純粋な表題生成物を生ずる。特徴的なＮＭ
Ｒ吸収は２．４６、３．８４〜４．３４、５．５２〜５
．３０１及び６．３４δに見られる。質量スペクトルは
５６６．３２９４に基本ピーク吸収を示す。参考例６又
は参考例７の手順に従つて、実施例１のあとに述べた４
・４・５・５−テトラヒトローＰＧＦｌａ一又は１１−
デオキシＰＧＦｌｃｔ型化合物の各々に対応する４・４
・５・５−テトラデヒドロ−ＰＧＥｌ一又は１１一デオ
キシ一ＰＧＥｌ型化合物類が遊離酸型又はメチルエステ
ル型でつくられる。

参考例 ８ ５・６−ジデヒドロ−１５−メチル−１７−フエニル一
１８・１９・２０−トリノル一１１デオキシ−ＰＧＦ２
ａメチルエステル（式ＸＸＸ：Ｒ１はメチル、Ｌ１部分
のＲ３とＲ４は共に水素、Ｍ１部分のＲ５はメチル、Ｒ
７はベンジル、Ｒ８は水素、及びＺ１は−Ｃ…Ｃ（ＣＨ
２）３−） 図Ａを参照。

Ａ．参考例３の反応生成物４，５６１とピリジン２０ｍ
１をベンゾイルクロライド４．０７の滴加処理にかける
。

反応混合物を２５℃で１６〜２４時間かきまぜる。反応
混合物をＯ℃に冷却し、水５ｍ１を加え、１０分かきま
ぜてからジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を重
硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び塩水で洗い、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮する
と、粗製式ＸＸＸＶ生成物を生ずる。これを高圧液体ク
ロマトグラフイによつて精製する。Ｂ．段階Ａの反応生
成物５．９Ｖと炭酸カリウム５ｍ９をクロロホルム２０
０ｍ１中へ一２０℃で窒素雰囲気下にかきまぜながら溶
解する。

次にクロロホルム１０ｍ１中の臭素１．６７を１０分に
わたつて加える。反応混合物を更に１５分かきまぜ、減
圧下に濃縮する。こうして得られる生成物（出発材料の
５・６−ジブロモ−誘導体）を、１００℃でジオキサン
４０ｍ１中に１・５−ジアゾビシクロ〔５・４・０〕−
ウンデク一５−エン（ＤＢＵ）１５．２ｙを含有する溶
液中で反応させる。反応を窒素雰囲気下に７時間保持し
、次に更に１６時間２５℃に冷却する。生ずる混合物を
重硫酸ナトリウムで酸性にし、ジエチルエーテル２１で
抽出する。エーテル層を重硫酸ナトリウム、重炭酸ナト
リウム及び塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。減圧下の濃縮は粗製の式ＸＸＸＶｌ化合物を生ず
る。Ｃ．段階Ｂの粗生成物をメタノール中の２％炭酸カ
リウム２５０ｍ１の溶液中に入れ、２５℃で２４時間か
きまぜる。生ずる混合物を重硫酸ナトリウムでＰＨ４又
は５まで酸性にし、残留物まで濃縮する。これを酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出液を塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。生ずる混合物を減圧下
に濃縮し、部分的に加水分解された遊離酸をエステル化
するために過剰のエーテル性ジアゾメタンを加える。酢
酸エチル−クロロホルム（２：１）を溶媒として使用し
て、この生成物を高圧液体クロマトグラフイによつて精
製する。純粋な表題生成物がこうして得られる。参考例
９ ５・６−ジデヒドロ−１５−メチル−１７フエニル一１
８・１９・２０−トリノル一１１デオキシ−ＰＧＥ２メ
チルエステル（式ＸＬ：Ｒ１はメチル、Ｌ１部分のＲ３
とＲ４は共に水素、Ｒ５はメチル、Ｒ７はベンジル、Ｒ
８は水素、Ｙはトランス−ＣＨ−ＣＨ一 及びＺ１はシ
スＣＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−）図Ａを参照。

参考例６の手順に従うが、出発材料として参考例８の化
合物を使用して、本参考例の表題化合物がつくられる。

参考例 １０ ５・６−ジデヒドロ−１６−フエノキシ一１７・１８・
１９・２０−テトラノル一ＰＧＦ２（１ｔメチルエステ
ル、又は５・６−ジデヒドロ−１６フエノキシ一１７・
１８・１９・２０−テトラノル一ＰＧＥ２メチルエステ
ル図Ａを参照。

Ａ．参考例８の段階Ａ−Ｃの手順に従つて、参考例２の
反応生成物は式ＸＬ化合物の５・６ジテヒドロ一１６−
フエノキシ一１７・１８・１９・２０−テトラノル一Ｐ
ＧＦ２ａメチルエステル１１・１５−ビス−（テトラヒ
ドロピラニルエーテノ（ハ）へ転化される。

Ｂ．参考例６の段階Ｂの手順に従つて、段階Ａの反応生
成物を酸化すると、式ＸＬＶ化合物のビスエーテルすな
わち５・６−ジデヒドロ−１６フエノキシ一１７・１８
・１９・２０−テトラノル一ＰＧＥ２メチルエステル１
１・１５ビス一（テトラヒドロピラニルエーテル）を生
ずる。

Ｃ．参考例５の手順に従つて、段階Ａ又はＢの反応生成
物のビス（テトラヒドロピラニルエーテノ（へ）を加水
分解すると、それぞれ式ＸＬ又はＸＬＶ表題化合物を生
ずる。

参考例 １１ ５・６−ジデヒドロ−ＰＧＤ２又は５・６−ジデヒドロ
−ＰＧＤ２メチルエステル（式ＬＶＩ）図Ｂを参照。

Ａ．５・６−ジデヒドロ−ＰＧＦ２。

２．ＯＶと塩化メチレン５０ｍ１をｔ−ブチルボロニッ
クアシツド６８８〜で処理する。

反応混合物を激しくかきまぜ、還流下に加熱し、蒸発に
よつて失われた分を補うため塩化メチレンを５ｍ１ずつ
加えていく。この手順を約２５分続け、塩化メチレン約
２０〜２５ｍ１を加える。生ずる留出物は透明になる。
ジヒドロピラン１０ｍ１を反応混合物に加え、続いてピ
リジン塩酸塩１５０Ｔｎｇを加える。２０時間後、反応
は終了し、塩化メチレンを減圧下に除去し、残留物をメ
タノール３０ｍ１及び３Ｎ水酸化カリウム水溶液１３ｍ
１と一緒にする。

生ずる溶液を２時間放置し、次に３０％過酸化水素５ｍ
１と水３０１１１で処理する。次にメタノールを減圧下
に除去し、水性残留物を水１００ｍ１で希釈し、ジエチ
ルエーテルで２回抽出する。水層を２Ｎ重硫酸カリウム
２５ｍ１で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出
液を一緒にし、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥する。減圧下に溶媒を除去すると油３．３７を生じ、
これを酸洗いシリカゲル１００７上のクロマトグラフイ
にかける。カラムはヘキサン中の７５％酢酸エチルで詰
め、この溶媒で溶離する。こうして式Ｌ５・６−ジデヒ
ドロＰＧＦ２ａｌ５−（テトラヒドロピラニルエーテル
）が得られる。

Ｂ．アセトン７５ｍ１中の５・６−ジデヒドロＰＧＦ２
ａｌ５−（テトラヒドロピラニルエーテノ（ハ）２７を
−４５℃に冷却し、ジヨーンズ試薬１．２ｍ１で処理す
る。

混合物を−３５〜−４５℃で３０分かきまぜ、次にイソ
プロパノール０．５ｍ１で処理し、更に１５分かきまぜ
る。反応混合物を水一水−ジエチルエーテルの混合物中
に注ぐ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、一緒にし
たエーテル抽出液を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥する。ろ過後、溶媒除去は回転蒸発によつて進む。こ
うして得られる粗生成物１．８７をシリカゲル３６０ｆ
上のクロマトグラフイにかけ、ヘキサン中の４５％酢酸
エチルで溶離する。こうして５・６−ジデヒドロ−ＰＧ
Ｄ２ｌ５−テトラヒドロピラニルエーテル８００Ｔｆ１
９が得られる。訊酢酸２０ｍ１と水１０ｍ１中の５・６
−ジデヒドロＰＧＤ２ｌ５−（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）８００即を４０℃で２時間加熱し、次に水１０
０ｍ１で希釈し、凍結乾燥させる。

残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで詰めた酸洗い
シリカゲル５０７上のクロマトグラフイにかける。ヘキ
サン中の３５〜６５％酢酸エチルで溶離すると、表題生
成物を生ずる。）．過剰のエーテル性ジアゾメタンでの
エステル化は表題のメチルエステルを生ずる。

参考例１１の手順に従うが、本明細書に記載の又はこの
技術に知られた種々の５・６−ジデヒドロ−ＰＧＦ型化
合物類の任意のものを使用して、対応する５・６−ジデ
ヒドロ−ＰＧＤ型化合物類がつくられる。

？考例 １２ ５・６−ジデヒドロ−９−デオキシ−９・１０ジデヒド
ロ−ＰＧＤ２（式Ｌ：Ｒ１は水素Ｚ１はシス一ＣＨ−Ｃ
Ｈ−（ＣＨ２）３−、Ｙはトランス−ＣＨ−ＣＨ−、Ｌ
１部分のＲ３とＲ４及びＭ１部分のＲ５はすべて水素、
及びＲ７はｎブチル）図Ｂを参照。

５・６−ジデヒドロ−ＰＧＤ２をシリカゲルクコマトグ
ラフイにかけ、溶離液フラクシヨンから：ＰＧＤ２より
）極性の低い不純物約３．９７が得）れるまで続ける。

次に極性のより低い不純物３．９ｔを塩化メチレン中の
５％アセトンで詰めたシリカゲル１１．２Ｖ上のクロマ
トグラフイにかけ、塩化メチレン中の１０〜１５％アセ
トンで溶離する。

こうして得られる部分的に精製された表題生成物１．２
Ｖを酢酸エチル−メタノール−クロロホルム（１：１：
１８）で詰めた中性シリカ２００７上のクロマトグラフ
イにかける。このカラムを酢酸エチル、メタノール、ク
ロロホルム（１：１：４８）８００ｍ１で洗い、上の部
分的に精製された生成物をカラムに加える。酢酸エチル
、メタノール、クロロホルム（１：１：４８）で溶離す
ると純粋な表題生成物を生ずる。参考例 １３ ９−デオキシ−５・６−ジデヒドロ−ＰＧＤ２（式ＬＸ
［：Ｒ１は水素、Ｌ，部分のＲ３とＲ４及びＭ１部分の
Ｒ５はすべて水素、Ｒ７はｎ−ブチル及びＺ１はシス一
ＣＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−）図Ｂを参照。

Ａ．参考例１２の手順に従つて、実施例２０の段階Ｃの
反応生成物を脱水させると、５・６−ジデヒドロ−９・
１０−ジデヒドロ−９−デオキシ−ＰＧＤ２ｌ５−テト
ラヒドロピラニルエーテルを生ずる。

Ｂ．窒素雰囲気下に−２０℃でメタノール中に溶解され
た段階Ａの反応生成物のかきまぜた溶液に、水及びメタ
ノール中のナトリウムボロハイドライドの溶液を加える
。

生ずる混合物を２０分かきまぜ、次に酢酸を注意深く加
える。生ずる混合物を濃縮し、水を加え、くえん酸添加
によつてＰＨを約３に調製する。この混合物をジクロロ
メタンで抽出し、一緒にした有機抽出液を水と塩水で洗
い、乾燥して濃縮すると、式Ｌ化合物を生ずる。Ｃ．−
２０℃でアセトン中に溶解された段階Ｂの反応生成物の
溶液に、ジヨーンズ試薬（三酸化クロム、水、及び濃硫
酸）を一分間にわたつてかきまぜながら滴加する。

生ずる混合物を２０℃で２０分かきまぜ、次にイソプロ
パノールを加え、混合物を−２０℃で更に１０分かきま
ぜる。

次に混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する
。エーテル抽出液を水と塩水で洗い、乾燥して濃縮する
。次に残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイにかけ
ると、純粋な式ＬＸ生成物を生ずる。Ｄ．次に表題化合
物は、参考例５の手順によつてＣ−１５プロッキング基
の加水分解によつてつくられる。

上の実施例の手順に従つて、下の表Ａ−Ｄに名前をあげ
た化合物の各々がつくられる。

そのほか、表にあげた遊離酸の各々の対応するメチルエ
ステル又は薬学的に受入れられる塩が上記のとおりにつ
くられる。これら表の解釈において、各式は完全な名前
が与えられているＰＧ型化合物に、表の「名称］欄に与
えられた指定の各々をもつ式の下に与えられた名前を合
わせたものを描写している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のプロスタグランジン類似体 〔Ｙはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｍ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式
   、化学式、表等があります▼であり、Ｚ＿１は−ＣＨ＿
   ２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＣＨ＿２−（ｇは１、
   ２、又は３であり）であり、式中ｍは１〜５であり、 Ｒ＿１は水素、又は薬理学的に受け入れられる陽イオン
   である。 〕。２（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−でありＭ＿１＿９は
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここで
   Ｒ＿１＿０は保護基であり、またＲ＿３＿８は水素又は
   −Ｏ−Ｓｉ（Ｇ＿１）＿３（こゝでＧ＿１は１〜４個の
   炭素原子のアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキ
   ル、フェニル、又はフルオロ、クロロ又は１〜４個の炭
   素原子のアルキルの１又は２個で置換されたフェニルで
   あるが、但し−Ｓｉ（Ｇ＿１）＿３部分の種々のＧ＿１
   は同じ又は別であることを条件とする）又はＯＲ＿１＿
   ０である〕の化合物、又はこの化合物とそのエナンチオ
   マーからなる混合物を、式ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ＿２）＿ｇ
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２Ｏ−Ｓｉ−（Ｇ＿１）＿３〔式中
   ｇは１、２又は３であり、Ｇ＿１は上記定義のとおり〕
   のアセチレンによってアルキニル化し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ、ｇ、Ｌ＿１、Ｇ＿１、Ｍ＿１＿９、及びＲ＿
   ３＿８は上に定義されたとおり〕の化合物、又はこの化
   合物とそのエナンチオマーからなる混合物をつくり、（
   ２）段階１の反応生成物の９−ヒドロキシをシリル化し
   、それによつてヒドロキシ水素を−Ｓｉ（Ｇ＿１）＿３
   、（Ｇ＿１は上記定義のとおり）へ転化し、（３）段階
   ２の反応生成物の６−オキソを６−ヒドロキシへ還元し
   、（４）段階３の反応生成物の６−ヒドロキシをスルホ
   ン化し、（５）段階４の反応生成物のスルホネートを還
   元し、それによつて▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｇ、Ｇ＿１、Ｌ＿１、Ｍ＿１＿９、Ｒ＿７、Ｒ＿
   ３＿８及びＹは上に定義されたとおり〕の化合物、又は
   この化合物とそのエナンチオマーからなる混合物をつく
   り、（６）段階５の反応生成物のシリル基又は封鎖基を
   加水分解し、（７）段階６の第１級アルコールをカルボ
   ン酸へ酸化し、（８）任意にこの請求の範囲の段階７の
   反応生成物のカルボン酸水素をＲ＿１部分へ転化し、ま
   た（９）任意に段階８の反応生成物の混合Ｃ−１５エピ
   マー類を分離し、それによつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｇ、Ｌ＿１、Ｒ＿７及びＹは上記定義のとおりで
   あり、Ｍ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿１は水
   素、又は薬理学的に受け入れられる陽イオンである〕の
   化合物、又はこの化合物とそのエナンチオマーからなる
   混合物をつくることからなる方法。