DE2641823A1

DE2641823A1 - Neue prostaglandin-analoga

Info

Publication number: DE2641823A1
Application number: DE19762641823
Authority: DE
Inventors: Chiu-Hong Lin
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-10-02
Filing date: 1976-09-17
Publication date: 1977-04-14
Also published as: US4111969A; FR2326185A1; JPS5929193B2; CH628884A5; JPS6021979B2; JPS5246051A; US4057572A; NL7610719A; US4061665A; US4013695A; BE846876A; GB1554029A; FR2326185B1; JPS59167567A; US4061666A

Description

Unsere ITr. 20 672 ■ D/mü

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Prostaglandin-Analoga

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von diesen bekannten Verbindungen darin unterscheiden, daß sie eine Dreifachbindung zwischen der C-5 und 0-6- oder C-4 und C-5-ötellung besitzen.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören z.B. die PGE-Verbindungen wie Prostaglandin E₁ (PGE.) und Prostaglandin E₂

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGIty -Verbindungen wie Prostaglandin F.. ^ (PGP- &) und Prostaglandin

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Ferner gehören zu den bekannten Prostaglandinen PGA-Verbindungen wie z.B. Prostaglandin Α.. (PG-A..) .und Prostaglandin A₂ (PGA₂).

Jedes dieser bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

COOH

20

siehe z.B. Bergstrom, et al., Pharmacol. Eev· 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung für Prostansäure lautet 7-/""(2ß-0ctyl)-cyclopent-1o( ~yl7-heptan= säure.

Die erwähnten Prostaglandine besitzen folgende lOrmeln;

COOH

OH

COOH

OH

7Q9815/1041

"1Of

COOH

OH

COOH

OH

0OH

In den obigen Formeln wie auch in später vorkommenden JPormeln bezeichnen gestrichelte .Bindungsiinien am Cyclopentanring 3ubstituenten in Pf-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Ver-

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Wendung von Wellenlinien (~*x) bedeutet die Bindung von Sub= stituenten in (Y- oder ß-Konfiguration oder die Bindung als Gemisch aus Of- und ß-Konfiguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S-Konfiguration vor. Bezüglich der Stereochemie der Prostaglandine wird auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen· Bezeichnungen wie z.B. C-5, C-6, C-15 und dergleichen beziehen sich auf diejenigen Kohlenstoffatome des Prostaglandin-Analo= gen, die die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure inne hasrben.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einen von zwei enantiomeren (optisch aktiven) -formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl— und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält.(siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere des betreffenden Prostaglandins wieder.. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründdn wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Pro= staglandin oder "PG-" diejenige optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins verstanden, die gleiche absolute Konfiguration wie PG-E. aus ääugetiergewebe besitzt. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine,

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so werden das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

Unter "prostaglandinartigen" Verbindungen werden sämtliche Cyclopentanderivate verstanden, die für mindestens einen der vorliegend für die Prostaglandine angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind.

Unter prostaglandinartigen Zwischenprodukten werden Cyclopentanderivate verstanden, die zur Herstellung prostaglandinartiger Verbindungen brauchbar sind.

Die Formeln in vorliegender Beschreibung, die eine prostaglandinartige Verbindung oder ein zur Herstellung einer prostaglan= dinartigen Verbindung geeignetes Zwischenprodukt beinhalten, stellen jeweils das Stereoisomer der prostaglandinartigen Verbindung mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben dar, oder das jeweilige Stereoisomer des Zwischenprodukts, das man zur Herstellung des erwähnten Stereoisomeren der prostaglandinartigen Verbindungen brauchen kann.

Unter "Prostaglandin-Analogon" wird dasjenige Stereoisomere prostaglandinartiger Verbindungen verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben hat, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und dessen Enantiomeren. Dient eine Formel zur Beschreibung einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezieht sich die Bezeichnung "Prostaglandin-Analogon" auf die Verbindung dieser formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Die verschiedenen obigen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate

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und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättehen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(g) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Gervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= t ions zyklus, und

(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

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Bei den PGJo^ -Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen ZcB. an Tests mit Meerschweinehen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der MagensTcretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) das Abschwellen der Nasenräume,

(d) die Verminderung der BIutplättehen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ASP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blut= plättchenaggregation und Thrombusbildung, und

(e) die Einwirkung auf die 3?ortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Gervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) die Erhöhung des Blutfluiies in der Niere.

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Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter
physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise ν on Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkomalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburten oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 iig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Sag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt»

-¹O

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen v/irksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experi=

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menteilen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyper= thy^oidismus.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei Säugetieren einschließlich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Magensekretion vermindern, vermindern oder vermeiden auf diesem Wege die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt· J¹Ur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsyuthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Hatten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Keihe ein-

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schließlich PGE₁, PGE₂, PGE,, 13,K-Di hydro-PGE^ und der entsprechenden. 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbuta= zon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so wird das Prostaglandin ebenfalls rektal gegeben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist möglich. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Pro= staglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter,

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Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den. Syn= thetase—Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch, oder Tier •erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro= staglandine eignen sich beispielsweise als Bronchiendilatοren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneu= monie und Emphysem, Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder in= tramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern, ^osen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1- bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können

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diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Iso= proterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xan= thinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Gortico=» steroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638.

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bezeichneten Prostaglandine vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten die Thrombusbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Kotsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

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Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Pur den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer -Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburts-

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Zeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch aale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. .Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Dijrttels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und. beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindung verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen

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kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur G-ewebeuntersuchung erforderlich ist. Pur diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/-öehandlung an eine erwachsene Prau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder,Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als .bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Putter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden« Die Dosierungssehernen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh v/ird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

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Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere, sodaß Volumen und Elektro= lytgehalt dea Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefäßschicht. So sind zum Beispiel PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die zum Beispiel aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ng/ kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des 'Wachstums von Hautatücken, insbesondere kleinen, tiefen, (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach außen bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten (homografts).

obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder

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Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch, zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandefaen Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/

oder dritten Grades von 5 bis 25 cm Fläche arbeitet zweckmäßig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 log/ml, der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetra= cyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydro= chlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.

Prostansäurederivate mit einer Dreifachbindung zwischen C-5 und C-6-Stellung sind bekannt, siehe z.B. Axen, TJ. F., Che= mical Communications: 602 (1970), worin der razemische 5,6, 17,18-Tetra^dro-15of - oder 15ß-PGE₅-methylester offenbart wird. Aus Ferdinandi, E. S., et al., Canadian Journal of Chemistry 49:1070(1970) sind der 5,6-Didehydro-8<¥,B-PGE₂- oder PGB₂-methylester und 5,6-Didehydro-8 σ( ,ß-15B-

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methylester bekannt. Bezüglich einer weiteren Offenbarung bestimmter 5»6-Diden;ydroprostansäurederivate wird, auf die NL-PS 7 208 955 (Derwent Farmdoc GPI No. O313OU-B), US-PS 3 773 795 (Derwent Parmdoc CPI No. 73720U-B), NL-PS 7 118 (Derwent Farmdoc GPI No. 46347T-B), BE-PS 766 009 (Derwent Parmdoc CPI No. (59O95S-B), BE-PS 747 348 (Derwent Farmdoe CPI No. 67438R-B) und DOS 2 154 309 (Derwent Parmdoc CPI No. 31279T-B),verwiesen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Analoga, deren Ester und pharmakologisch. zulässige Salze, ferner die niedrigen Alkanoate dieser Analoga sowie Verfahren zur Herstellung dieser Analoga.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Prostaglandin-Analogon der Formel

CH₂-Zi-COORi 'H

worin

C-C-Rt

Li

CC

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Ra

oder

worin E_Q Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet,

Rs OH,

worin R₅ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Z₁ -C=C-GH₂-(CH₂) -GH₂- oder -CH₂-GsC-(GH₂) -GH₂, worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

(2) -0

oder

(3) "CH₂

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worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor= methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß Rr₇ nur dann

bedeutet, wenn R, und R-, die gleich oder verschieden sein

können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

Ra

R₃

oder ein Gemisch aus

worin R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste E, und R. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder fluor bedeutet, und

R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1Ü Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen

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«Μ

durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein phannakolo» gisch zulässiges Kation darstellen,
unter den weiteren Maßgaben, daß
(1) nur dann TN

HO

-(CH₂J-CH, bedeuten, wenn und
(2) nur dann T)

HO

oder

und

-CH₂-GsC-(CH₂) -CH₂-.ist,

oder

R₅, R₄ und R₅ Wasserstoff und R₇ -(CH₂)_m-CH., bedeuten, wenn Z₁ -UH₂-CSO-(CH₂) -(JH₂- ist,
(3) nur dann T)

J^

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HO CC- HO

HO

te

oder

-CH₂

bedeuten, wenn Ζ_Λ -GH₀-C=G-(GH₀) -GH₀- iat.

Im Rahmen der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga werden durch obige Formeln wiedergegeben

(a) PGE-artige Verbindungen bei folgendem Cyclopentanring:

cc HO

(b) PGi¹W -artige Verbindungen bei folgendem Cyclopentanring!

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CC

(c) PG-D-artige Verbindungen bei folgendem Cyclopentanring:

(d) 9-Deoxy-PG-D-artige Verbindungen bei folgendem Cyclo= pentanringi

(e) 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGrD-artige Verbindungen bei folgendem Gyclopentanring:

(f) 11-Deoxy-PGE-artige Verbindungen bei folgendem Cyclo= pentanring:

CC' 7098 15/1041

-3-T-

(g) 11-pentanring:

-artige Verbindungen bei folgendem Cyclo=

HO

(h) PGA-artige Verbindungen bei folgendem Gyclopentanring:

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, bei denen Z₁ den Rest -CSC-CH₂-(GH₂) -CH₂- bedeutet, werden als "5,6~Dehydro-PG₂"-Yerbindungen bezeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so werden die betreffenden Prostaglandin-Analoga als "2a—homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen bezeichnet, da in diesem Fall die durch Carboxylgruppe terminierte Seitenkette anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGE. 3 bezw. 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden so betrachtet, als wäfcen sie zwischen die C-2- und C-3-Stellung eingeschoben. Sie erhalten die Bezifferung C-2a und C-2b, wobei man von der C-2- zur C-3-Stellung zählt.

Bedeutet Z₁ einen Rest der .Formel -CH₂-CHSCH-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so handelt es 3ich um "4, 4₅ 5> 5-3-'et roh/dr 0-PG₁ "-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so liegen wiederum "2a-homo"- oder "2a, 2bdihomo"-Verbindungen vor.

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Bedeutet Ε« einen Eest -(CH₂J-CH^, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, ao handelt es sich um "19»20-dinor"-, "20-nor"-, "20-Methyl"- oder "20-lthyl"-Verbindungen, wobei m 1, 2, 4 bezw. 5 beträgt.

Bedeutet R™ einen Rest der iOrmel

-CH₂

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

/falls s»0
so werden/die Verbindungen als "17-Phenyl~i8,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3» so handelt es sich um "17-(substituiertes Phenyl)~i8,19,20-nor»- Verbindungen.

ein fiest

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei weder E., noch R. Methyl darstellen, so handelt es sich, falls s die Zahl 0 bedeutet, um "16-Phenoxy~17,18,19,20-tetra= nor"-Verbindungen. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so stellt die Formel entsprechend ^U16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen dar. Bedeutet einer der Reste R^ und R, Methyl oder bedeuten beide Reste R, und R- Methyl, so sind die Verbindungen mit vorstehendem Rest R^ "16-Phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor"-Verbindungen, oder "16-Methyl-i6-phenoxy- oder i6-(substituiertes Phenoxy)-

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18,19,20-trinor"-Yerbiadungenc

Bedeutet mindestens einer der Reste IU und R. nicht Wasserstoff, dann handelt es sich (abgesehen von den vorstehend diskutierten 16-Phenoxyverbindungen) um 16-Methylverbindungen (einer der Reste R, und R. bedeutet Methyl), 16,16-Dimethyl= Verbindungen (beide Reste R^ und R. bedeuten Methyl), 16-I¹IuOrverbindungen (einer der Reste R-, und R. bedeutet !fluor) oder 16,16-Difluorverbindungen (beide Reste R, und R- bedeuten -Fluor). Diejenigen Verbindungen, bei denen R^ und R. voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Koh= lenstoffatom am C—16. Dementsprechend sind 2 epimere Konfigurationen möglich, nämlich "(16S)" und "(16R)". Ferner sind erfindungsgemäß die C-16-epimeren Gemische"(i6RS)" möglich.

Bedeutet R,- den Methylrest, so sind die betreffenden Verbindungen "15-Methyl"-Verbindungen.

Eine allgemeine Beschreibung der verwendeten Nomenklatur gibt N. A. Nelson, J. Med. Ghem. 17, 911 (1974).

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest.und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich älkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-2riäthylcyclo= butyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Phenylcyclo= pentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butyl=

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cyclohexyl-, 3-Iaopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl--, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohienstoffatomen, sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)- und 1-(2~ Nap ht hylme t hy3)r e st.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Bimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methyl= phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste der Formel

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, sind, der Phenyl-, (ο-, m- oder p-j|-Tolyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl~otolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl_, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylptaenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5)-Trimethylphenyl4, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Pluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-i¹luor-2,5-xylyl-. (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3_r5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-,

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2-Chlor-p-tolyl~, (3-, 4-, 5- oder 6-)Ghlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2~Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5~ xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4~Chlor~3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m~ oder p-)Methoxy= phenyl-, (o-, m~ oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreat.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.

Insbesondere die erfindungsgemäßen PGE- und 11-Beoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen insofern, als diese neuen PGE- und 11-Deoxy-PGE-Verbindungen für sämtliche der für die PGE-Verbindungen beschriebenen Zwecke verwendbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen PGi¹^ - und 11-Deoxy-PGJPo( -artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PG?o(-Verbindungen insofern, als diese neuen PGFof- und 11-Deoxy-PGFc^ Verbindungen für sämtliche der für die PGiO( -Verbindungen beschriebenen Zwecke verwendbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen PGD-, 9-Deoxy-PGD- und 9_f10-Didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE- oder PGi¹^ -Verbindungen insofern, als diese neuen PGD-, 9-Deoxy-PGD- oder 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-Verbindungen iür sämtliche der für die PGE- oder PGiO( -Verbindungen beschriebenen Zwecke verwendbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden.

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Die erfindungsgemäßen PGA-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGA-Verbindungen insofern, als diese neuen PGA-artigen Verbindungen für sämtliche der für die PGA-Verbindungen beschriebenen Zwecke verwendbar sind und in gleicher V/eise wie diese eingesetzt werden.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Pro= staglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere V/irkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der ob —>en genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prosta= glandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostag3aadin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und' weniger unerwünschte Hebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Bin weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, äati die neuen Analoga mit J3rfolg oral, sublingual, in= travaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intra= muskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich

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ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, sub= kutan, oral, intraveginal, rektal, buccal, sublingual, to= pisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten. Wasserlöslichkeit ist in diesen Pällen R- vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere oder einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantäte verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk= kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die chemische Struktur der erfindungsgemäßen neuen 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Umlagerung als das entsprechende Prostaglandin, und diese Verbindungen zeigen daher eine überraschende Beständigkeit und Lagerfähigkeit.

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Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen werden für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Bei Verwendung von Estern bewegt sich der Esterrest innerhalb der Definition von R... Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und von diesen besonders der Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der entsprechenden Verbindungen durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden wegen der verlängerten Wirkung im Körper bevorzugt.

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga, die für die obigen Zwecke brauchbar sind, sind Salze mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, dem Ammonium- und Aminkationen, basischen Aminosäurekationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alka= limetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdal= kalimetalle wie Magnesium und Calcium, obgleich auch die kationischen Formen anderer Metalle wie Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Sriisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, .Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Ben^zylamin, Dibenzylamin, c(-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 13 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische

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Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4~Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyl= diäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-Propandiol, 2-AminΌ-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(ptert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthyl= ammonium«, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dergleichen.

Beispiele für basische Aminosäuren sind !-Arginin und L~Lysinv

Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen v/erden für die obigen Zwecke in Form der freien Hydroxylverbindung oder als niedrige Alkanoate eingesetzt. Beispiele für niedrige Alkanoat** reste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryl* oxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- und Octanoyloxyrest und die verzweigtkettigen Alkanoyloxy-Isomeren dieser Reste. Besonders bevorzugt werden unter den Alkanoaten die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxy!verbindungen und die Alkanoyl= oxyverbindungen werden wie vorstehend beschrieben als freie Säuren, üster oder Salze verwendet.

Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer öpezifizität, Viiirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen aus dem Hahinen vorliegender Erfindung bevorzugt.

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Vorzugsweise enthält die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 oder 9 und besonders bevorzugt 7 Kohlenstoffatome, das heifit sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine. Bedeutet Rj den Rest -(CH₂ J_1n-CEL, so ist vorzugsweise m die Zahl 3· Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R₇

oder

bedeutet, ist s vorzugsweise 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder der Trifluormethylrest.

Bei denjenigen Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R, und R. Methyl oder Fluor bedeutet, ist R₅ vorzugsweise Wasserstoff. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R,- Methyl bedeutet, sind R^ und R, vorzugsweise beide Wasserstoff. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R₇

oder

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bedeutet, bestehen vorzugsweise IU, E. und Rj- aus Wasserstoff.

Ferner liegt vorzugsweise die 15-Hydroxygruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heißt daß die Hydroxygruppen-Son= figuration hat, wenn die Formeln der neuen PG-Analoga wie vorliegend gezeichnet werden.

Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, die 2 oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen sollen jeweils die bevorzugten Verbindungen innerhalb jeder allgemeinen Formel für erfindungsgemäße neue Pro= staglandin-Analoga beschreiben. Die obigen Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen, wie sie in den späteren Tabellen zusammengestellt sind.

Die verschiedenen, vorliegend verwendeten Prostaglandin-Cycl= pentanringstrukturen sind jeweils repräsentativ für eine "Stammstruktur", die sich zur Benennung und Kategorisierung der neuen Prostaglandin-Analoga eignet. Wenn, ferner eine Formel eine Gruppe von PG-Analogen einer bestimmten Gyclo= pentan-Ringstruktur wiedergibt, so sind die anderen entsprechenden Gruppen von PG-Analogen mit den restlichen Cyclopentan-Ringstrukturen, die in vorliegender Beschreibung für die neuen Prostaglandin-Analoga angegeben sind, ebenfalls bevorzugte ferbindungsklassen. Für jede Gruppe von beispielsweise PGF^ -artigen Produkten einer bestimmten Formel sind daher die betreffenden Gruppen aus PGD-, PGE- und 11-Deoxy-PGFo( artigen Produkten ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung, sofafie die Gruppe der PGFq -artigen Produkte.

Werden schließlich Untergruppen von PG-Analogen mit einer der

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Cyclopentan-Ringstrukturen beschrieben, so sollen die entsprechenden Untergruppen anderer PG-Analoga mit den restlichen Cyclopentan-Ringstrukturen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellen.

Die folgenden Schemata beschreiben Methoden,· nach denen die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga hergestellt werden.

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£6

Schema A

HO

XXI

-o Li xxn

Y-P-P-R₇

XXlV

.- 7 0 C 8 1 6/10 ΛΊ

Schema A (.Fortsetzung)

Y-C-C-R₇

Il Il

M₅Li..

Y-C-C-R₇ ie . JJ M

' ..■ ■■*·*

XXXII

XXV

XXVI

XXVIl

XXVIII

Schema A (ü'ortsetzupg}

-XXVII

HO

U^

Y-C-C-R₇

ti ii

.M₅ Li xxix.

Kr::

Y-C-C-Rr

Il Il M₅ Li XXX"

»γ-C-C-R₇

^R·⁸ -υ,-xxxi

Y-C-C-R₇

Il Il

eU 709015/1041 XXXI I

■_. _£ ·-"-·· ■■"-- O C / i. Ο O

Schema A (Fortsetzung) - " · ν. ·

HQ . . ■ ■· " ' ¹ ^CH₂-Z₅-(CH₂ )_g-CH₂-COORi

c-R₇ ^: xxxi

Rib Il

HO : _%

.'CH₂-I₅-(CH₂)^-CH₂-COORi

, ^Y-C-C-R₇ Rs j fl H Λ.-.ν- ·

-Z_sr(CH₂ Jg-CH₂-COORt

xxxv;

CH-Zi-COpRi

Y-C-C-R₇ XXXVI

XXXVII

HO > .	I Mi₉	ι-COORt	.XXXVIII

38	Li;■"·:■■'.

·, ". "· - .:.;··" ■· ORIGINAL INSPECTED

70981 5/Ί04Ϊ-. · " .. ■ . ·"· .' - '-

-**>■■■■■■

Schema A (ffortree tzung)

XXXIII

Ύ-C C-R₇. .

<3β Il Il

Mis-Li

.-CH₂-Zi-COORi

Mi

.*» CH₂ "Z₅-

"ι

CH₂-Zi-COORi

Il Il

Me. Li

,-CH₂-Z_x-COORi

Mi Li

XXXIX

XLI

XLII

XLIiI

• XLIV

- OFHG1NAL

■ < ' 7 0-9 β 1 5/104 1

' Schema A (Fortsetzung.)

H XLII . :

26A1823

-CH₂-Zi-COORi

'Y-C-C-R₇ Π IK Mi Li XLlV XLV XLVI

Mi Li

70981 B/ 1,0 4.1.

■-4«-

HQ

..-CH₂-Zi-COORi

CC

y^SY-C—C-

Hd Il Il

C-R₇

Il Il

Mi Li

,0

'-C-C-R₇

Il ll

M₉ Li

'CH₂-Z_x-COORi

Y-C-C-R₇ · Il II M₈ Li

^CH₂-I₁- COORi

^Y-C-C-R₇ Hd H Il

Kia L_x

HO

CH₂-Zi-COORi

Y-C-C-R₇ Il Il Ll U!

LiII LIV LV

709815/1041

Schema B (Fortsetzung) . " 2-6A 1823

HO

-COORi

■C— C-R

Il Γ . :

Mi Li .

'CH₂-Zi-COORi

Y-C-C-R^

Il

Y-

₇.

--CH₂-Zi-COORi

^CH₂-Zi-COORi

M₁₈ Li /

LV!

LtTI LIX

LX

7-098 1 5/1 OAi

Schema B (uOrtagtstmg)

LXI

Mi Li

7 0 9 8 1 5 / 1 0 A. 1

ftf

Schema

Tf*

M₅ L₁

LXXI

38

Y-C C-R₇

Mlg Li LXXM

^ .CH₂-C-

Vky-c-2-,

fee , . Il

. Mi

(Gi)₃-Si-O

if

Mis Li

LXXIN

i₂O-Si-(G*)₃ LXXIV

709815/1041

	Qh -#-	M₁	C-C=( Il M₉ -C-F	iris 4^-2U; Ig) -:J'i	26418	2-3
	Schema <2		Il	>(CH₂)_g-CH₂-CH₂0-S i- (G, ^r LXXV	J₃
(G₁)	3-Si-O *		s L₁
	cc;
	R₃₈ Il			-

(Gi):	ä-Si-O

" (CHa)₂-C=C- (CH₂Jg-CH₂-CH₂G-Si- (G₁):

38

HO

it

LXXVI

Re--, |l- Il

M₅ L₁

HO ·.' (CH₂ J₂-C=C-

Y-C-C-R₇

Il II Mi Li

LXXVII

LXXVI I I

(CH₂J₂-CHC-(CH₂Jg-CH₂-COORi

►Y-C—C-R_T

Il .11

M₁ Li -

LXXIX

(CH₂J₂-C=C-(CH₂Jg-CH₂-COORi

Y-C-C-R₇

Il U M₁ Li

LXXX

098 15/.4.0-41,

tt

In den Schemata besitzen R^, R~, I/L, L., Z.. und g die vorstehend angegebene Bedeutung. M₅ bedeutet

H I)H,

H* OH,

oder ein Gemisch aus

CH₃ OH,

bedeutet

5. -UKlO

oder

R₅ ORio

oder das Epimerengemisch, wobei R-q eine Schutzgruppe darstellt und Rc die vorstehend angegebene Bedeutung hat. M.

bedeutet

c-

R₅ OR₅

oder das betreffende Epimerengemisch, wobei Rg eine Acyl-Schutzgruppe ist und R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Mq bedeutet

Rio

ff ORio

wobei R₁₀ eine Schutzgruppe darstellt. Mq bedeutet

M.JQ bedeutet

^0H

H

CH₃ "OH,

CH₃ OH

wobei R₁₀ eine Schutzgruppe ist. M_iq bedeutet

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Vfοbei Rc, R₁Q und G die angegebene Bedeutung haben.

Ro bedeutet Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R₁ g bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -ORg^worin Rq eine Acyl-Schutzgruppe darstellt. R₁Q bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -UR₁Q, worin R₁Q eine Schutzgruppe darstellt. R^g bedeutet einen Hydrocarbylrest, worunter Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl= reste und dergleichen fallen. Beispiele für derartige Hydro= carbylreste sind der 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, i-Methyl-3-phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest.

Zi bedeutet .

Z_c CiS-CH=CH-CH₀ oder eis-CH₀-CH=CH- und Ϊ trans-CH=CH-. O c 2.

G₁ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen", Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 .Fluor- oder Chloratome oder Alkyl reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl= rest, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten G-im Rest -Si-(G₁), gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise bedeutet einer der Reste G₁ den tert-Butylrest, während die 2 anderen Reste Methyl bedeuten. R,g bedeutet. Wasserstoff, -OR₁₀ oder -()

Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe, wobei zu den Acylschutzgruppen R„ gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylrest« mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die

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Nitrogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten TO nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest,

Ce) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten an jedem anelierten aro=* matischen Ring von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten an jedem aro= matischen Ring 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
(f) einen Alkanoylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydraxylgruppenhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der formel RqOH, worin Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure), mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylehlorid umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rq)pO (zcB. Benzoesäureanhydrid).

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids der Formel RqHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbin-

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dung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffabfängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchiometriseher Menge oder in wesentlichem Überschuß eingesetzt.

Beispiele für Reste Rq, die in Säuren (RqOH), Anhydriden ((Rq)₂O) oder Acylchloriden (RqCI) zur Verfügung stehen, sind: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B.(2-, 3- oder 4Hüiethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-tert~Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3_f5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4»6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, Qf-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4ι5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylfcenzoyl, mono* veresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)Äthyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl~1-naphthoyl, (3-» 4-, 5- oder 8-)-Nitro-naphthoyl, 4r5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-j 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Äth.yl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl, und der Acetylrest.

Man kann somit Benzoylc'alorid, 4-Nitrobenzoylchloridt 3t5-

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Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel EqGI mit entsprechendem Rest Rq _i verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure mit Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq)_?0 oder RqCI keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acylschutzgruppeη Rq werden durch Deacylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtem= peratur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25⁰C.

Schutzgruppen R₁₀ sind solche, die den Wasserstoff einer Hy= droxylgruppe ersetzen und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen werden noch so reaktionsfreudig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen wieder durch Wasserstoff ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydro=» pyranylreste, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)'· Als geeignet erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

-C(OR₁₁)(H₁₂)-CH(E₁₃₁₄

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit

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7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch

1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, ILp ^{und κ}ι·5» ^die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest, einen durch "1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(^CH ₂)_a- oder -(CH₂K-O-(CHp)₀, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1,

2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ergibt, und R-. Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁Q der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hy= droxylgruppen des PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie if-Toluolsulfon= säure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in grossem stöchiometrisehem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometriseher Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 5O⁰C beendet. Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydro= furan.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

worin ü- ^, R,p> ^-i^ ^unci ^14. ^^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinylather oder einem anderen Vinyl=

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äther der Formel

öder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung wie z.B. i-Cyclohexen-i-yl-methyläther oder 5»6-Di= hydro-4-methoxy-2H-pyran; vergl. C. B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R-q werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt die HydAyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol,(2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Te= trahydrofuran, bei Temperaturen unterhalb 55 C.

Die Verfahrens stufen von Schema A zur Umwandlung der Verbindung XXI in die Verbindung XXIV sind bekannt und verwenden bekannte Reagentien und Ausgangsmaterialien.

Die Verbindung XXI gemäß Schema A ist bekannt, sie ist in optisch aktiver oder razemischer Form erhältlich. Die razemische Form der Verbindung XXI kann nach bekannten Methoden in die optisch aktive Verbindung umgewandelt werden..

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch w'ittig-Alkylierung hergestellt, wobei man bekannte Re= gentien oder nach bekannten Methoden hergestellte Reagentien verwendet. Das trans-Enon-lacton wird stereospezifisch erhalten, siehe D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemi= stry 30, 630 (1965).

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Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XXII werden bei der Wittig-Reaktion bestimmte Phosphonate der allgemeinen

Formel

O 0 L₁

Il Il

verwendet, worin L- und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R^c einen Alk ^rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. .

Phosphonate der obigen allgemeinen Formel werden nach bekannten Methoden dargestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. cit. : .

Zweckmäßig wird der betreffende aliphatische Ester mit dem Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters, das man mit n-Butyllithium erhält, kondensierte Man verwendet Säuren der allgemeinen Formel

HOOC-C-R₇

in Form der niederen Alkylester, insbesondere der Methyloder Äthylester. Die Methylester werden beispielsweise leicht durch Umsetzung der betreffenden Säuren mit Diazomethan erhalten.

Bedeutet z.B. R₇ den Rest

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worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzen, während R, und R. von L₁ beide ϊ/asserstoff bedeuten, so sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxyessigsäuren bekannt oder auf bekannte V/eise leicht zugänglich. Zu den bekannten Säuren gehören solche mit folgenden Resten R₇: dem Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propyl= phenoxy-, (ο-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder p-)-Chlor= phenoxy-, (2,3τ, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor= phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy- oder (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxyrest.

Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy-oder (substituiert-Phenoxy)-propionsäuren leicht zugänglich und eignen sich daher zur Herstellung von Säuren der obigen Formel, bei denen einer der Reste R, oder R^ von L- Methyl bedeutet, während R₇ ein Phenoxy- oder substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2— Phenoxy- oder 2-(substituiert-Phenoxy)-propionsauren gehören diejenigen, bei denen R₇ den p-Fluorphenoxy-, (o-, in- oder p-)· Ghlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, (4- oder 6-)-Chlor-o-tolyloxy-, phenoxy-, (0-, m- oder p-)Iolyloxy-, 3,5-Xylyloxy- oder m-Trifluor= methylphenoxyrest bedeutet.

Ferner sind zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-substi= tuiert-phenoxy)-propa>onsäuren verfügbar, die zur Herstellung von Säuren dienen, bei welchen R-z und R. von L^ beide Methyl bedeuten, v/ährend R₇ der Phenoxy- oder ein substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-I.,ethyl-2-phenoxy- oder -(2-sub= stituiert-phenoxy-)propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R₇: Phenoxy, (ο-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-,

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2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy. ■

Weitere phenoxysubstituierte Säuren können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Williamson— Äthersynthese unter Verwendung einer (V-halogensubstituierten aliphatischen ^äure oder ihres Esters und Uatriumpheno= lat oder einem substituierten Natriumpheriolat. So wird z.B.

das (T) -substituierte Hatriumphenclat mit der Q(-chlorsub= s

stituierten aliphatischen Säure oder einem Alkylester davon umgesetzt, wobei man unter Erhitzen die Säure der obigen allgemeinen Formel erhält, die in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Ferner stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, bei welchen R₇ den Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest bedeutet.

Sind beispielsweise R, und R. von L. beide Wasserstoff, so stehen folgende Phenyl- oder substituierte Phenylpropion= säuren zur Verfügung: (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, p-Fluor= phenyl-, m_Trifluormethylphenyl-, (ο-, m- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlor= phenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenyl= propionsäure.

Ist einer der Reste R^ und R. von L.. ein Methylrest, sorsind z.B. die betreffenden 2-Methyl-3-phenyl- oder -(substituiertphenyl)-propionsäuren mit folgenden Resten zur Verfügung: Phenyl-,■o-Chlorphenyl, (0-, oder p-)j£ethylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxyphenyl.

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Bedeuten beide Reste R, und R. Methyl, so sind beispielsweise die 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder -(substituiert-phenyl)-propion= säuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl und p-Methyl= phenyl.

Ist einer der Reste R, oder R- iTuor, so steht z.B. die 2-JPluor-3-phenylpropionsäure zur Verfugung.

Phenylsubstituierte Säuren (R^ = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Umsetzung eines Gemische aus der betreffenden methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyl= lithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetra= hydrofuran) und dem entsprechend substituierten Benzylchlorid. Die Säuren werden somit nach folgender Reaktion erhalten:

.HC-COOH

CH₂CI j

CH₂-C-COOH

Diese Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei O⁰C. Die Pro= duktsäure wird auf konventionelle ,/eise isoliert.

Zur Herstellung von oäuren aer obigen formel, worin R_? einen n-Alkylrest bedeutet, stehen zahlreiche oäuren zur Verfügung.

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Sind beispielsweise E, und K. von L- beide Wasserstoff, so gibt es die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure, und Octansäure.

Bedeutet einer der Eeste IU und E. von L- die Methylgruppe, so stehen folgende 2~methylsubstituierte Alkancarbonsäuren zur Verfugung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptan= säure und Octansäure.

Bedeuten beide Eeste E, und E. von L- Fluor, so stehen folgende 2-fluorsubstituierte Alkancarbonsäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octan= säure.

Die Säuren der obigen allgemeinen Formel, worin E₇ einen Al= kylrest und E~ und E, von L- Fluor bedeuten, werden zweckmäßig aus der betreffenden 2-Oxoalkancarbonsäure, das heißt Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octan= säure, hergestellt. Die Umwandlung dieser 2-Oxoalkancarbon= säuren zu den 2,2-Difluoralkancarbonsäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Anwendung von Fluorierungsmitteln für Ketogruppen. Beispielsweise wird die Fluorierung mit Vorteil mit M,o?₆*BF, durchgeführt.

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem "bicyclischen 3-Öxo-lacton XXII durch Umwandlung der 3-Oxogruppe in den Eest Mt- erhalten.

Das bicyclische 3-Oxolacton v/ird in das betreffende 3Of - oder 3ß-Hydroxylacton, worin Mr-

oder

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-66-

ti

bedeutet, überführt durch Reduktion der Oxogruppe und anschließende Trennung der Jc^ - und ^ß-Hydroxy-epimeren. Zu dieser Reduktion wendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen an, die weder Ester- oder Säure= gruppen noch Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, lithium(tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natrium= trimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Muß die Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden, so können auch die Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-but;ylboran) verwendet werden.

Zur Herstellung C-15-epimer reiner Prostaglandine wird die 15-epi-7erbindung nach bekannten Methoden aus dem Gemisch abgesondert, z.B. zweckmäßig durch Silikagelchromatographie.

Das bicyclische 3-Oxolacton wird in das entsprechende bicyc= lische (3RS)-3-Methyllacton, worin M₅ ein Gemisch aus

CH₃

bedeutet, überfährt durch Umsetzung des lactons mit einem Grignard-Reagens der Formel CEzMgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Der Grignard-Komplex wird später hydro= lysiert, z.B. in bekannter V/eise mit gesättigter wässriger

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Ammoniumchloridlösung. Eine weitere Methode zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in die ^(RSj-^-Methyl-Verbindung besteht in der Umsetzung des bicyclischen 3-Oxolactons mit Trimethyl= aluminium.

Das bevorzugte Verfahren zur Trennung der (3RS)-3-Methyl-Epimeren besteht in der Trennung der betreffenden C-15-epi= meren Methylester unter "Verwendung von üilikagelchromato= graphie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.,

Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung in vorstehend beschriebener V/eise gewonnen. Die Verbindung der Formel XXVI wird aus der Verbindung XXV hergestellt, indem man freie Hydroxylgruppen nach vorstehend beschriebenen Verfahren durch Schutzgruppen R₁₀ ersetzt. Die Verbindung der Formel XXVII wird dann aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gewonnen, wobei man an sich bekannte Methoden verwendet. Beispielsweise kann man mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -70 bis -80⁰C arbeiten«

Dann wird die Verbindung der Formel XXVII entweder in die Verbindung XXVIII oder in die Verbindung XXXII überführt.

Aus der Verbindung der Formel XXVII entsteht durch Kondensation das Enol der Formel XXVIII. Zu diesem Zweck wird ein Hydrocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxy-methylentriphenyl= phosphoran verv/endet, vergleiche levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (195S)₀ Das Reagens wird zweckmäßig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumha= logenid in einer Base, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur von vorzugsweise unterhalb -10⁰C

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hergestellt. Das Lactoi XXYII wird mit diesen Reagens vermischt und die Kondensation verläuft glatt im Temperaturbereich zwischen -30 und +30⁰C. Bei höheren Temperaturen wird das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für Alkoxymethylentriphenylphosphorane, die für obige Zwecke bevorzugt werden, sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-methylentriphen^lphosphoran. V/eitere Hydrocarbyloxy= methyiitiphenylphosphorane,- die man anstelle der Alkoxyme= thylentriphenylphosphorane einsetzen kann und die sich daher zur Herstellung der Zwischenprodukte XXYIII eignen, bei denen Rpg einen Hydrocarbylrest bedeutet, sind die Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxj- und Aryloxymethylentriphenylphospho= rane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphos= phorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, ITonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, 1-Methyl-3-phenylpropyl= oxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-iiethylphenoxymethylentri= phenylphosphoran; vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, 3. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965)· Das Enol-Zwischenprodukt XXVIII wird dann hydrolysiert zum Lactol XXIX. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Als geeignetes Verdünnungsmittel dient Tetrahydrofuran. Man verwendet Reaktionstemperaturen von 10 bis 100⁰C. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt zum Teil von der Hydrolysentemperatur ab. Mit Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran bei etwa 6O⁰C genügen mehrere Stunden, um die Hydrolyse zu bewirken.

Die Verbindung der ü'orcel XXX wird dann aus der Verbindung XXIX durch Oxidation des Lactols zum Lacton gewonnen. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silber als Oxidationsmittel, un-

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-6Γ

ter nachfolgender Behandlung mit Pyridinhydrochlorid.

Das Lacton der Formel XXX kann dann in den Äther XXXI überführt v/erden, indem man freie Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R₁₀ umwandelt, wobei die vorstehend für diese Umwandlungen beschriebenen Verfahren angewandt werden.

Sodann wird die Verbindung der Formel XXXII (worin η die Zahl 2 bedeutet) aus der Verbindung XXXI durch Reduktion des Iac= tons zum Lactol gewonnen. Beispielsweise verwendet man wie vorstehend beschrieben Diisobutylaluminiumhydrid zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen. Das Lactol der Formel XXXII, worin η die Zahl 1 bedeutet, wird auch von der Formel XXVII wiedergegeben.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird aus der Verbindung XXXII durch Y/ittig-Alkylierung hergestellt unter Verwendung des betreffenden (to -Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromidSo Die Umsetzung erfolgt in bekannter V/eise, indem man zunächst das betreffende (to-Garboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid mit Natriumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das' Lactol XXXII zu diesem Gemisch zugibt. Dann v/ird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung gemäß den nachstehend beschriebenen Methoden durch einen Rest R.- ersetzt. Auf diese Weise erhält man die cis-4,5-Didehydro-PGF₁^ - oder -11-deoxy-PGF.j ^-, oder -11-deoxy-PGF₂^- oder-PGF₂.-artige Verbindung der Formel XXXIII.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird dann entweder durch Acylierung in die Verbindung XLI überführt oder durch Hydro= lyse der Schutzgruppen und fakultative Trennung der 15-Epi= meren in die Verbindung XXXIV. Die Hydrolyse erfolgt wie vorstehend beschrieben und die Acylierung wird wie am Beispiel

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der Einführung von Acyl-Schutzgrup^en beschrieben ausgeführt.

Die hydrolysierte Verbindung wird unter Anwendung nachstehend beschriebener Methoden in den Methylester überführt. Die C-15-Epimeren werden falls erwünscht getrennt, wobei man die Verbindung XXXIV erhält, worin R.. Methyl bedeutet.

Die Verbindung der Pormel XXXIV wird durch die hydrolyierte Formel XXXIII wiedergegeben, falls der C-15-Rest aus den getrennten G-15-Epimeren besteht.

Die Verbindung der .Formel XXXV wird aus der Verbindung XXXIV unter Ersatz freier Wasserstoffatome durch Acylschutzgruppen Rq gebildet, wobei man das vorstehend beschriebene Verfahren anwendet. Dann v/ird die Verbindung XXXV durch Halogenierung (Bromierung oder Chlorierung) und anschließende Dehydrohalo= genierung in die 5_f6-Didehydro-PGp- oder 4»4»5>5-Tetradehydro-PG.,-artige Verbindung der formel XXXVI umgewandelt.

Die Halogenierung besteht darin, daß man die PG₂-artige Verbindung der iOrnel XXXV in eine 5 j 6-Dihalogen-PG ..-artige Verbindung überführt, oder die cis-4,5-Didehydro-PGf¹^ ^-artige Verbindung XXXV zur betreffenden 4, S-Dihalogen-PGi¹.. qj -artigen Verbindung umsetzt. Die Halogenierung erfolgt, indem man molekulares Halogen (z.B. Br₂ oder CIp) mit der Verbindung XXXV in einem Verdünnungsmittel aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff vermischt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen -4t⁽ und O⁰C, wobei -2ü°C besonders bevorzugt sind. Als "Verdünnungsmittel bevorzugte chlorierte Kohlenwasserstoffe sind Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und lie= thylenchlorid. Die Verbindung XXIiVI wird dann durch Dehydro= halogenierung mit einer Base erhalten, wobei Aminbasen besonders bevorzugt sind, insbesondere 1,5-Diazobicyclo/5.4.07-

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undecen~5, verglelclae Fieser und Fieser, Bd. 2, S. 101 (1969). Dann wird die Verbindung der Formel XKXVII aus der Verbindung XXXVI auf vorstehend beschriebene V/eise durch Deacylierung hergestellt.

Dehydrohalogenierung und Deacylierung können auch in einer Stufe mit Kalium-t-butylat in Dimethylsulfoxid ausgeführt werden.

Wird bei obigen Umsetzungen ein Ester hydrolysiert, so kann die Estergruppe durch die nachstehend beschriebenen Veresterung sverf a hren in einfacher Weise wieder hergestellt werden.

Die Umwandlungen XXXVII —^ XL bilden ein Verfahren, durch welches eine PGF₀^- oder 11-Deoxy-PGF<>{ -artige Verbindung

XXXVI durch .selektive Silylierung sämtlicher Hydroxyl-Wasserstoffatome .der Verbindung XXXVII mit Ausnahme des C-9-Hydroxylwasserstoffs in die betreffende PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung überfährt wird.

Die Verbindung der Formel XXXVIII wird aus der Verbindung

XXXVII durch selektive Silylierung der verschiedenen Hydro= xylgruppen mit Ausnahme der G-9-Hydroxylgruppe hergestellt. Man verwendet Silylgruppen der Formel -Si(G-),, worin G. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2-Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G von -Si(G..)., gleich oder verschieden sein können. Derartige Reagentien sind bekannt, ebenso ist ihre Anwendung bekannt.

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Zur selektiven Silylierung werden bekannte Verfahren, zur

Silylierung bekannter Prostansäurederivate angewandt, ver-

DOS
gleiche die US-PS 3 822 303, 2 259 195 (Derwent Farmdoc

GPI 36457U-B), und NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc GPI
26221U-B).

Beispiele für lieste -Si(G₁), sind der Trimethylsilyl-, Di= methyl(tert-butyl)silyl- und Dimethylphenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aral= kylreste.. mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und substituierte Phenylreste sind vorstehend aufgeführt.

Die Verbindung der Formel XXXIX wird aus der Verbindung XXXVIII durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gewonnen. Dabei verwendet man bekannte Reagentien und Methoden, z.B. Jones- oder Collins-Reagens.

Die Verbindung der .Formel XL wird aus der Verbindung XXXIX durch Hydrolyse der Silylgruppen dargestellt. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. unter Verwendung von V/asser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus «/asser und zur Ausbildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden bei 25⁰C beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Wie bereits beschrieben, wird die Verbindung der Formel XLI durch Acylierung einer C-9-Hydroxylgruppe der Verbindung XXXIII dargestellt. Die Verbindung der Porrael XLI wird dann in die Verbindung XLII überführt, v.obei man das vorstehend beschriebene Verfahren XXXV —> XiXVI anwendete

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Anschließend v/erden die PGF-artigen Produkte XLIII durch De= acylierung und Hydrolyse sämtlicher Schutzgruppen hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die Verbindung XLII kann auch zur Herstellung der Verbindung der Formel XLIV dienen, wobei man die vorstehend beschriebenen Deacylierungsverfahren anwendet. Sodann wird die 11-Deoxy-PGE- oder PGE-artige Verbindung der Formel XLV durch Oxidation aus der Verbindung XLIV hergestellt, wobei man an sich bekannte Methoden und Reagentien einsetzt.

Schließlich wird die Verbindung der Formel XLVI aus der Verbindung XLV, worin Rg die Hydroxylgruppe bedeutet, durch mild saure Dehydratisierung hergestellt, wobei man bekannte Methoden zur Dehydratisierung von PGE-artigen Verbindungen zu PGA-artigen Verbindungen anwendet. Sie kann auch fakultativ als Nebenprodukt aus der Umwandlung XLIV —?· XLV gewonnen werden.

In den obigen Verfahrensstufen ist bei der Herstellung eines G-15-tertiären Alkohols XXXIV (R₅ = Methyl) die Verwendung von Schutzgruppen nicht erforderlich. In diesem Fall werden daher die Einführung und Hydrolyse der Schutzgruppen vorzugsweise unterlassen.

Bestimmte (3RS)-3-Methyl-lactone gemäß Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (3S)- und (3R)-Epimeren zerlegt v/erden. Ist eine solche Trennung möglich, so wird deren Ausführung bevorzggt»Man führt also die Trennung aus, und

Mr- bedeutet dann
z

"oh

oder

CH₃ OH

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ORio

oder

CH₃ ORio

worin R^₀ eine Schutzgruppe darstellt. Die Trennung von PG-artigen Zwischenprodukten entfällt, wenn eine Trennung in der lactonstufe erfolgt ist.

'-o

Soll nach dem Verfahren von Schema A eine cis-4»5—Didehydro— PG-E¹.,^ - oder cis-4_f 5-Didehydro-11-deoxj-PGF- ^ -artige Verbindung XXXIV hergestellt werden, so kann die Wittig-Alky= lierung nicht nur mit dem Lactol XXXII, sondern auch mit dem Lactol XXIX ausgeführt werden, wobei Oxidation, Veräthe= rung und Reduktion (Stufen XXIX bis XXXII) entfallen.

Schema B liefert ein Verfahren, nach welchem das auf vorstehend beschriebene Weise hergestellte PGi¹Of -artige Produkt der Formel LI. in ein erfindungsgemäßes neues PGD-ar— tiges Produkt LVI überführt wird, das man anschließend in das 9-Deoxy-9»10-didehydro-PGD-artige Produkt LVII oder das 9-Deoxy-PGD-artige Produkt LXI umwandelt.

Die Verbindung der formel LII wird aus der Verbindung LI durch Gyclobutylboronisierung hergestellt· Die bicyclische Verbindung LII wird also durch Umsetzung der Verbindung LI mit einem geringen stöchiometrischen Überschuß an Butylboron= säure hergestellt. Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig durch dilikagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt und die Umsetzung wird vorzugsweise unter kräftigem Rühren bei Rückflußtemperatur ausgeführt. Das bevorzugte Verdünnungsmittel

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ist Methylenchlorid, obgleich auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden können. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung LII wird dann veräthert, wobei der Wasserstoff der freien Hydroxylgruppe aus Mq durch eine Schutzgruppe R.Q ersetzt wird. Dabei werden zweckmäßig die vorstehend beschriebenen Verfahren angewandt. Sodann wird die Verbindung der Formel LIV, die auch durch die Formel LI wiedergegeben wird, wenn Rc Methyl bedeutet, aus der Verbindung LIII durch Decycloboronisierung hergestellt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung LIII in einem zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs befähigten, mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel (z.B. Methanol oder Äthanol) mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natrium-, Lithium- oder Kalium= hydroxid) vereinigt und die resultierende Lösung wird dann mit verdünnter wässriger v/asserstof fperoxidlösung behandelt. Die Verbindung der formel LV kann aus der Verbindung LIV nach einer von zwei Methoden dargestellt werden.

Gemäß der ersten Methode wird die Verbindung LIV am C-11 se= lektiv gegenüber der C-9-Stellung oxidiert, z.B. mit Jones-Reagens. Zur Erzielung hoher Selektivität wird die Reaktion zweckmäßig bei -20 bis -60 C ausgeführt. Besonders bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen -55 und -40⁰C. Nach dem Aufarbeiten des Produktgemischs wird somit die reine PGD-artige Verbindung der Formel LV erhalten.

Gemäß dem zweiten Verfahren wird die Verbindung LV aus der Verbindung LIV hergestellt, indem man zunächst die C-11-Hy= droxylgruppe selektiv silyliert, wobei mit Vorteil Silylgruppen der Formel -Si(G-), verwendet werden. Bezüglich der selektiven Monosilylierung wird auf die US-PS 3 822 303, DOS 2259195,

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(Derwent Farmdoc GPI 36457U-B) und NL-PS 7214142 (Derwent Farmdoc GPI 26221U-Bj^^e^nn^S wird die silylierte Verbindung in den C-9-Äther mit Schutzgruppen R^₀ überfüiirt. Anschliessend wird der C-11~Silylrest auf vorstehend beschriebene Weise hydrolysiert und die resultierende 11~Hydroxyverbindung wird nach obigem Verfahren oxidiert, wobei man die 11-Oxover-. bindung erhält. Die Verbindung der Formel LVI wird dann aus dieser 11-Oxoverbindung durch Ersatz sämtlicher Schutzgruppen R..Q durch Wasserstoffatome'gewonnen, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Schema B liefert auch ein Verfahren zur Umwandlung einer PGD-artigen Verbindung LV oder LVI in eine 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-Verbindung LVII oder 9-Deoxy-PGD-Verbindung LXI.

Die Verbindung der Formel LVII bezw. LVIII wird aus der Verbindung LV bezw. LVI durch mild sauer katalysierte Dehydra= tisierung gewonnen. Zu diesem Zweck eignen sich organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Man verwendet Verdünnungsmittel wie Tetrahydrofuran, !!ethanol, Äthanol oder Viasser. Vorzugsweise wird ein Verdünnungsmittel eingesetzt, das ein homogenes Reaktionsgemisch ergibt. Die Dehydratisierung erfolgt rasch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 4O⁰C Man kann auch eine Verbindung der Formel LV oder LVI in einer Säule mit Säure-gewaschenem Silikagel stehen lassen, wobei die Dehydratisierung unter Bildung des Produkts LVII oder LVIII gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen erfolgt. Die Verbindung der Fornel LIX wird dann aus der Verbindung LVIII durch -Reduktion gewonnen. 3ei dieser Reduktion wird selektiv die endocyclische Doppelbindung reduziert und die 11-0xogruppe zur 11-Hydroxylgruppe umgewandelt, ohne datf seitenkettenständige Doppelbindungen angegriffen werden. Man verwendet zu die-

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sem Zweck ein Alkalimetallborhydrid, z.B. Natrium-, Kaliumoder Lithiumborhydrid in wässriger Lösung. Die Reaktion erfolgt bei etwa -20⁰C und ist gewöhnlich innerhalb weniger Minuten beendet.

Die Verbindung der Formel LVIII kann auch durch selektive katalytische Hydrierung der endocyclischen Doppelbindung in die Verbindung LX umgewandelt werden. Diese Umwandlung ist selektiv und beschädigt keine seitenkettenständigen Doppelbindungen. Man verwendet 5 bis 10$ Palladium- oder Rhodium= katalysator auf Kohle, Tonerde oder einem anderen geeigneten Träger. Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Methanol, Äthanol oder Diäthyl= äther, bei Temperaturen zwischen -50 und 50⁰O und Drucken von Normaldruck oder überdruck ausgeführt.

Die Verbindung der Formel LX wird auch aus der Verbindung LIX durch Oxidation hergestellt, wobei diese Oxidation am Beispiel LIV —> LV beschrieben wurde. Man verwendet ein Oxidationsmittel wie Jones-Reagens (angesäuerte Ghromsäure), vergleiche Journal of the Chemical Society 39 (1946). Es wird ein schwacher stöchiometrischer Überschuß über die zur Oxidation der sekundären Hydroxylgruppe in der Verbindung LIX erforderliche Menge angewandt. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, ferner eignen sich niedrige Reaktionstemperaturen von höchstens etwa O⁰C. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von -10 bis -50⁰C. Ein zu obigem Zweck besonders geeignetes Reagens ist Collins-fteagens (Chromtrioxid in Pyridin), vergleiche J. C. Collins, et al., Tetrahedron Letters 3363 (1968). In diesec Fall eignet sich Lethylenchlorid als Verdünnungsmittel. Man bevorzugt Reactions temperatüren unterhalb 30⁰C, insbesondere in Bereich von etwa -10 bis +1O⁰C. Die Oxi= dation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach wenigen Minuten

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beendet. Reines Produkt wird auf konventionelle s/eise iso= liert, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Beispiele für weitere Oxidationsmittel, die sich zur obigen Umwandlung eignen, sind Silbercarbonat auf Gelite (Chemical Communications, 1102 (1969)» Gemische aus Chromtrioxid, und. Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75» 422 (1953))» tert-Butylchromat in Pyridin (Biological Chemistry Journal, 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dirnethylsulfoxid (Journal of the American Cnemi= cal Society 89, 5505 (1967)) und Gemische aus Bicyclohexyl= carbodiimid und Dirnethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 87, 5661 (1965))..

Dann wird die Verbindung der Formel LXI aus der Verbindung LX durch Hydrolyse der Schutzgruppen R^₀ hergestellt, wobei man auf vorstehend beschriebene v/eise vorgeht.

Schema C liefert ein Verfahren, nach welchem das bicyclische Lacton der Formel LXXI in eine 4, 4,5,5-2etradehydro-PGi'.|_<y artige Verbindung LXXVII oder eine 4,4,5,5-Tetradehydro~PGE₁-artige Verbindung umgewandelt wird.

Das Ausgangsmaterial der Formel LXXI ist bekannt oder wird nach bekannten Methoden hergestellt. Schema A liefert beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung IiXXI, vergleiche die Darstellung der Verbindung XXV. Die Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Silylierung gewonnen, τ/obei man Sil.ylreste bevorzugt, die stabil und selektiv hydrolysierbar sind. -Si(G-.)-, ist vorzugsweise der t-Butyldimethylsilylrest. Gegebenenfalls können jedoch auch (und insbesondere bei der Herstellung PGE..-aridger Produkte) von Silylresten verschiedene Schutzgruppen R₁Q bei

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dieser Umwandlung eingeführt werden. Man verwendet also Verfahren gemäß Schema A, XXV —> XXVI.

Dann wird die Verbindung der Formel LXXIHaus der Verbindung LXXII durch Alkin-Addition hergestellt. Die Alkin-Addition wird durchgeführt, indem man das betreffende ω-t-Butyldi= methylsilyloxy-1-alkin HCsG-(CH₂) -CH₂-CH₂OSi-(G₁)₅ mit der Verbindung LXXI in Gegenwart einer lithiumorganischen Verbindung, z.B₀ Methyllithium, umsetzt« Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb O⁰G (etwa -1O⁰C) in Stickstoffatmosphäre. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig mit Ammoniumchlorid abgeschreckt. Dann wird die Verbindung der Formel LXXIII durch Silylierung in die Verbindung LXXIV überführt« Zu diesem Zweck führt man vorzugsweise den gleichen Silylrest ein, der in der Verbindung LXXII oder LXXIII vorliegt. Liegt in der Verbindung LXXII und LXXIII eine andere Schutzgruppe anstelle eines Silylrests vor, so verwendet man bevorzugt den p-Butyldi= methylsilylrest. Die Silylierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Anschließend wird die Verbindung der Formel LXXV aus der. Verbindung LXXIV durch Reduktion der 6-Oxoverbindung zur 6-Hy= droxyverbindung hergestellt. Diese.Reduktion erfolgt nach den Methoden,die vorstehend am Beispiel der Reduktion sekundärer Hydroxylgruppen beschrieben wurden (3iehe LVIII —> LVIX). Bevorzugt wird Natriumborhydrid in an sich bekannter Weise eingesetzt.

Die Verbindung der Formel LaXVI wird aus der Verbindung LXXV durch Entfernung der 6-Hydroxylgruppe gebildet. Hierzu wird zunächst die 6-Hydroxylverbindung in das betreffende Alkyl-,

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Aralkyl-, Phenyl- oder (substituiert-Phenyl)-sulfonylderivat überführt (z.B. Bildung des Tosylats oder Mesylats der Verbindung LXXY), worauf die Reduktion der Sulfonatverbindung zur Verbindung LXX.VIIstattfin.det. Zur Sulfonierung wird die Verbindung LXXY in G-egenwart eines Aminkatalysators (z.B. Py= ridin) mit dem betreffenden SuIfonylohlorid umgesetzt. So wird beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid oder Methylsulfo= nylchlorid mit der Verbindung LXXV in Pyridin zur Reaktion . gebracht. Nach beendeter Umsetzung erfolgt die Reduktion zweckmäßig mit Reagentien, die bekanntlich Alkyl—, Aralkyl- oder Phenylsulfonyloxygruppen durch Wasserstoff ersetzen. Mit Erfolg wird Lithiumaluminiumhydrid angewandt. Die Reduktion verläuft zweckmäßig bei Raumtemperatur in Stickstoff= atmosphäre, die Reaktionstemperaturen betragen vorzugsweise etwa 0 bis 25°C. Dann wird die Verbindung der Formel LXXVI durch Hydrolyse der Silylgruppen in den primären Alkohol LXXVII umgewandelt, wobei man zweckmäßig an sich bekannte Methoden anwendet. Beispielsweise verwendet man ein Gemisch aus Tetrahydrofuran, Was3er und Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder ein Gemisch aus einem niederen Alkanol, Wasser und Essigsäure, um die verschiedenen Silylreste zu hydrolysieren.

Wurden, bei der Umwandlung LXXI —f LXXII Schutzgruppen R-_Q angewandt, so wird vorzugsweise der 9-Silylrest durch ein Verfahren hydrolysiert, das die 11,15-Bis-äthergruppen nicht angreift, falls man ein PGE-artiges Produkt herstellen will. Es wird somit eine selektive Hydrolyse der Silylgruppen nach bekannten Methoden durchgeführt, vergleiche Corey, et al., Journal of tha American Chemical Society 94, 6190 (1972). Ein zu diesem Zweck besonders geeignetes Reagens ist G2etran-butylanimoniumfluorid in tetrahydrofuran.

Dann wird die Verbindung der formel LaXVIII aus der Verbin-

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dung LXXVII hergestellt durch. Oxidation des primären Aiko= hols zur Carbonsäure, fakultative Umwandlung der so gebildeten Säure in ein H--Derivat und fakultative Trennung all= fällig vorhandener C-15-Epimerengemische. Die Oxidation des primären Alkohols zur Garbonsäure verwendet bekannte Heagentien. Beispielsweise kann man mit Erfolg eine mit "Wasserstoff reduzierte wässrige Suspension von Platindioxid (Adams-Kata= lysator, siehe Fieser und lieser, Heagents for Organic 3yn= thesis, N. Y., N. Y. 1977, S. 890) verwenden. Die fakultativen weiteren Umsetzungen und Trennverfahren erfolgen dann nach vorliegend beschriebenen Methoden·

Anschließend wird das 4, 4» 5» 5-Tetrahydro-PGF.jQ, -Produkt der Formel LXXVIII in das betreffende 4,4,5,5-Tetrahydro-PGE.j- oder PGA₁-Produkt LXXIX oder LXXX überführt, wobei man die

in Schema" A beschriebenen Methoden (XLIV # XLV oder XLVI)

verwendet.

Ist nach den fakultativen Verfahren dieses Schemas die Verbindung LXXVII ein 11,15-Bis-äther, so erhält man die Verbindung der Formel LXXIX aus der Verbindung LXXVII vorzugsweise durch einstufige Jones-Oxidation unter anschließender Hydrolyse sämtlicher Schutzgruppen.

Nach den Verfahrensstufen der obigen Schemata werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-artige Produkte erhalten. Aus razemischen Produkten werden analog razemische Produkte gebildet. Liegen die Zwischenprodukte als Enantiomerengenische vor, so erhält man als ijndpx'odukte Enan= tiomerengenische und in manchen Fällen Diastereomere. Diese Produkte können in razenischer Form oder als Enantiomerengemische verwendet v/erden, oder, falls bevorzugt, kann man die Gemische in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegen. Hat

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man beispielsweise eine PG--artige freie Säure erhalten, so kann deren razemische Form in d- und 1-J¹Onn zerlegt werden, indem man die Säure in bekannter V/eise mit einer optisch, aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch, aus 2 Diastereomeren erhält, die in bekannter »Veise getrennt werden können (fraktionierte Kristallisation unter Bildung der diastereomeren Salze). Die optisch, aktive Säure wird dann in bekannter Weise aus dem Salz regeneriert.

Bei sämtlichen obigen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und "Verunreinigungen befreit. So werden beispielsweise durch eine dünnschichten= chromatographisch verfolgte Silikagelchromatographie die Produkte der verschiedenen Verfahrensstufen von den betreffenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen abgesondert.

Wie bereits erwähnt, führen die vorstehend beschriebenen Verfahren je nach dem zu Säuren (E₁ = Wasserstoff) oder Estern.

Hat man einen Alkylester erhalten und wünscht jedoch eine Säure, so v/erden bekannte Verseif ungsverf ah ren für PGrF-artige Verbindungen verwendet.

Bei Alkylestern PGE-artiger Verbindungen kann man bekannte enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in ihre Säuren anwenden, falls die Verseifungsverfahren eine Dehydrati= sierung des Prostaglandin-Analogen bewirken würden, siehe die US-PS 3 761 356.

Hat man eine Säure erhalten und wünscht hingegen einen Al= kyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester, so wird die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säuren mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff ausgef'ihrt. Mit Diazomethan beispiels-

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weise erhält man die Eethjlester. Analog werden mit Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2~äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl- und 2- Äthylhexyl- und Decylester erhalten. Mit Diazo= cyclohexan und Phenyldiazomethan werden die Cyclohexyl- und Benzylester gebildet.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittels vorzugsweise Diäthyläther₈ mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird nach konventionellen Methoden gereinigt» vorzugsweise chromatographisch. Vorzugsweise sollte die Berührung zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff nicht länger als zur gewünschten Veresterung erforderlich dauern, insbesondere etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, vergleiche Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc._s New York, N. Y., Bd. 8, S. 389-594 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl= veresterung der Carboxylgruppe saurer Verbindungen besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyl= jodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die ^ilberaalse v/erden nach konventionellen i-ethoden hergestellt, beispielsweise inden man. die Säure in kalter: verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdun-

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stet und. dann die stöchionetrische kenge Silbernitrat zusetzt.

Zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenylestern im Rahmen der Erfindung aus den entsprechenden aromatischen Alkoholen und PG-artigen Säuren stehen verschiedene Methoden zur Verfugung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Gemäß einem Verfahren wird die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, dieses wird mit Pivaloylhalo= genid zum gemischten Anhydrid umgesetzt und letzteres wird dann mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann auch ein Alkyl- oder Aryl= sulfonylhalögenid wie p-Toluolsulfonylchlorid verwendet werden, vergleiche z.B. die BE-PSa 775 106 und 776 294 (Derwent Farmdoc Kos. 33705Ϊ und 39011T.

Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dieyclohexylearbodiimid, vergleiche dieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967)· Die PG-artige Verbindung wird mit 1 bis 10 Moläquivaienten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2- bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcar= bodiimid in Pyridin als lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch aus folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der Ρΐ-artigen Verbindung und ühlcraneisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydride mit dem cetreffenden aromatischen Alkohol.

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Das gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen von -40 bis +6O⁰G und vorzugsweise bei -10 bis +1O⁰C, wo die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend schnell ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal bleiben. Der Chlorameisensäure= ester wird vorzugsweise im Überschuß von beispielsweise 1,2— 4»0 Mol-Äquivalenten angewandt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin. Das gleichzeitig gebildete AminhydroChlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte Anhy= drid in den Ester überführt wird. Übers chüssigerjaromat is ehe*" Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden vom Produkt abgetrennt, beispielsweise durch Kri= stallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. V/eitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin und Dimethylanilin. 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Dimethyllutidin ist nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 2ü bis 30⁰C) und kann in konventioneller Weise dlinnschichtenchromatographisch verfolgt v.erden.

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Das Reaktionsgemisch, wird in bekannter V/eise auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, z.B. durch. Si= likagelchromatographie.

Peste Ester werden in eine freifließende kristalline i'orm überführt durch. Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln einschließlich Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton, durch Abkühlen oder durch Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch. Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder V/asser. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch -Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann sie auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder unter Erwärmen auf etwa 75°C trocknen. Obgleich die Kristallejfür zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein sind, kann man sie auf gleiche V/eise Umkristallisieren, wobei nach jeder Umkristallisierung eine erhöhte Reinheit erzielt wird.

Nach den erfindungsgemäßen Verfahren in freier Säureform hergestellte erfindungsgemäße Verbindungen werden in pharmakolo= gisch zulässige Salze überführt, indem man mit geeigneten Mengen der betreffenden anorganischen oder organischen Base neutralisiert, wobei Beispiele für diese Basen den vorstehend angegebenen Kationen und Aminen entsprechen. Man kann nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung anorganischer Salze, das heißt von Metall- oder Ammoniumsalzen vorgehen. Die V/a hl des Verfahrens hängt sun Teil von den Löslichkeitseigensehaften des herzustellenden Salzes ab. Im jfall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, eine erfind ungsgemäße Säure in wasser zu lösen, welches die stöchie= metrische ^-enge eines dem angestrebten Salz entsprechenden

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Hydroxids, Carbonate oder Bicarbonate enthält. Beispielsweise erhält man mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natrium= bicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder bei Zusatz eines mit V/asser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen AlkanonsjWird das feste anorganische Salz erhalten.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zugesetzt, fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Abdunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Menge.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden hergestellt durch Vermischen der erfindungsgemäßen Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung und anschließendes Abdunsten des Wassers.

Die nach den erfindungsgemätien Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Säuren oder Ester v/eräen in niedere Alkanoate überfährt durch Umsetzung der freien Hydroxylverbindung mit einem üarboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dec Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heißt einer ^.Ikancar= borsäure mit 2 bis S Kohlenstoffatomen. Lit Sssigsäureanhydrid

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wird das entsprechende Acetat gebildet. Die Verwendung von Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäure= anhydrid führt zu den betreffenden Carboxyacylaten.

Die Garboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das aäureanhydrid vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin vermischt, ilan verwendet einen wesentlichen Überschuß an An= hydrid von vorzugsweise etwa 10 bis etwa 10000 Mol pro Mol der Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel.

Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel (z.B. Dioxan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise werden solche Mengen des tertiären Amins zugesetzt, die ausreichen zur Neutralisierung der bei der Reaktion, gebildeten Carbonsäure wie auch allfällig in der Hydroxylverbindung vorhandener freier Carboxylgruppen.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise im Temperaturbereich von etv/a 0 bis etwa 100⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der ixeaktions temperatur und der Natur von Anhydrid und tertiärem ^.min ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25 G v/endet man eine Reaktionszeit von 12 bis 24 Stunden an.

Das carboxyacylierte Produkt wird nach konventionellen Verfahren aus dem Keaktionsgeirisch. isoliert. .Beispielsweise kann überschüssiges ^r-'r.ydria ::.it -.asser sc-rsetzt v/erden, das resultierende ü-emisch. v/irj angesäuert una dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Garboxyacylat wird dann durch Einengen aus der: Diäthylätierextrakt gewonnen und in konventioneller «'eise gereinigt, zweckmäßig durch Chromato=

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graphieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot—Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer P.erkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Palis nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-iSpektren wurden mit einem Spektrophotometer Gary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 an Deutero= Chloroformlösungen mit letramethylsilan. als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokulierenden hochauflösenden Massenspektrometer OEG Modell 110B oder mit einem Gaschromatographen/Massenspektro= meter LKB Modell 9000 aufgenommen. .Palis nichts anderes angegeben, wurden Trimethylsilylderivate verwendet.

Das Sammeln chromatographischer Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluatfraktion den Boden der Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/ 2,2,4-Trimethylpentan/V/asser (90:20:50:100), vergleiche M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Ghem. 241, 257 (1966). Skellysolve B ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Unter Silikagelchromatographie wird das Eluieren, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsnaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte würden mit einem Fisher-Johns- oder Thomasiloover-ochmelzpunktapparat aufgenommen.

Die spezifischen Drehungen /JKJ wurden an Lösungen einer Ver-

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bindung im angegebenen Lösungsmittel bei -Raumtemperatur bestimmt unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Modell HL

Beispiel 1 3»3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäure=

dimethylester \\ η

(C₆H₅)-GH₂-C(CH₃)₂-C-CH₂-P-(OCH^)₂.

A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in.,/125 ml Se= trahydrofuran werden unter Stickstoff bei O⁰C unter Kühlung mit einem Eis/Methanolbad 625 ml n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Zur resultierenden Lösung werden unter Kühlung 46,5 ml Isobuttersäure zugetropft. Das Gemisch wird dann 90 Minuten bei O⁰C gerührt und anschließend auf -15⁰C abgekühlt. Dann werden 60 ml Benzylchlorid unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit eingeführt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -5°C bleibt. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur noch 4 Stunden gerührt, dann mit Diäthyläther und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand v/ird im Vakuum destilliert. Dabei erhält man die 2,2-Dimethyl-3- ■ phenylpropionsäure.

B. Ein Gemisch aus 48 g des Produkts gemäß Seil A dieses Beispiels und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, anschließend wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, um sämtliche Spuren Thionylchlorid zu entfernen. Bei der Destillation des Rückstands -werden AB,2 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-propionyl= Chlorid erhalten.

C. Zu einer Lösung von 63 g i.:ethylphosphon3äuredimethylester in 600 ml Tetrahydrofuran warden unter Stickstoff bei -75°C unter Rühren 316 r.l einer 1,6-solaren n-Butyllithiualösung

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in Hexan zugesetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingeregelt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -55°O bleibt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher G-eschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -60 C bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann noch 2 Stunden bei ~75°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugesetzt und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei der Hauptanteil des Tetrahydrofurans entfernt wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Methylenchlorid (Volumenverhältnis 3:1) und einer kalten verdünnten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, dabei v/erden 54 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester (8,0 g) vom I. 48 - 50⁰O erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Benzylchlorids durch substituierte Benzylchloride der Formel

ClCH₂

worin T Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste ¹I von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Reste !£ gleich oder verschieden sein können, so erhält man die betreffenden 3»3--Dimethyl-2-oxo-4-(substituiert-

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phenyl)butylphosphonsäuredimethylester. Beispielsweise wird nach, diesem "Verfahren der 3» 3--^iniethyl-2-oxo-4— (p-fluor= phenyl) butylphosphonsäuredimethj-lester erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der Isobuttersäure in Seil A durch Propionsäure, so wird der 3-Methyl-2-oxo-4-phenylbutylpb.osphonsauredimeth.yl= ester erhalten. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung der vorstehend beschriebenen sub= stituierten Benzylchloride anstelle des Benzylchlorids und von Propionsäure anstelle der Isobuttersäure die verschiedenen 3-Methyl-2-oxo-4-(feubstituiert-phenyl)butylphosphon= säuredimethylester mit der betreffenden Phenylsubstitution.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz der Isobuttersäure durch Essigsäure den 2-0xo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Verwendet man die Essigsäure in Kombination mit den verschiedenen vorstehend beschriebenen substituierten j3enzylchloriden, so werden die · betreffenden 2-0xo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphonsäure= dimethylester erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der Isobuttersäure durch 2,2-Difluoressigsäure, so wird der 3j 3~Difluor-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester gebildet, ferner erhält man nach dem Verfahrn^e von Beispiel 1 mit 2,2-Difluoressigsäure in Kombination mit den vorstehend erwähnten substituierten Benzylchloriden die entsprechenden 3,3-Difluor-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphonatei

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung von 2-J?luoressigsäure anstelle der Isobuttersäure den 3-Plnor-2-oxo-4-phenylbutylpaosphOGsäuredimethylester.

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Verwendet man die 2-Pluoress ig säure zusammen mit den verschiedenen, vorstehend beschriebenen substituierten Benzylchloriden, so werden die betreffenden 3-i^>luor-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)-butylphosphonate erhalten.

Beispiel 2 i-t-Butyldimethylsilyloxy-4-pentin

42 g 4-Pentin-1-ol und 100 ml Dimethylformamid werden mit Stickstoff durchspült und mit einer Lösung von 90 g t-Butyldimethyl= chlorsilan und 81,6 g Imidazol in 150 ml Dimethylformamid vereinigt. Die Reaktionstemperatur wird bei 0 bis 5⁰C gehalten, anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 25⁰C erwärmen gelassen und 24 Stunden gerührt. Dann wird die resultierende Lösung auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Nach weiterem 30 minütigem Rühren wird das Rohprodukt mit Hexan extrahiert, die Hexanphase wird mit Wasser, Natriums bisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Na= triumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium» sulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 87,7 g reines Produkt erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 0,0, 0,84, 1,3-1,9» 1»68, 2,18 und 3,66<£ ·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 4-Pentin-1-ol durch 5-Hexin-1-oloder 6~Heptin-1-ol, so werden die betreffenden i-t-Butyldimethylsilyloxy-iOiH)-alkine erhalten.

Beispiel 3 (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid

Ein Gemisch aus 63»6 g 7-Bromheptansäure, 80 g Triphenylphos= phin und 30 ml Acetonitril wird 68 Stunden an Rückfluß gekocht. Dann werden 20 ml Acetonitril abdestilliert. Nachdem die restliche Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, werden unter Rühren 30 ml Benzol zugegeben. Dann wird das Gemisch 12 Stun-

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den stehengelassen. Der sich abscheidende feststoff wird abfiltriert, man erhält 134,1 g Produkt vom F. 185 bis 187⁰C.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz der 7-Bromheptansäure durch 3-Brompropionsäure, 4-Brombuttersäure, 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure, so werden die betrefffenden (et)-Carboxyalkyljtriphenylphos= phoniumbromide erhalten·

Beispiel 4 3 of -Benzyloxy-5 o( -hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-difluor— trans-1-octenyl)-1 cy -cyclopentanessigsäure-γ— lacton (Formel XXII: IL, = η-Butyl, H₁g = Ben= zyloxyj E, und B. von L₁ = Fluor, Y = trans-CH=CH-). Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 24,3 g Thallium (I)-ätnylat in 125 ml trockenem Benzol wird in einem Eisbad abgekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 3»3-Difluor-2-oxo-heptylphosphonsäure= dimeth_vlester in 75 ml Benzol zugesetzt und mit 50 ml Benzol eingespült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5 C gerührt, dann werden rasch 22,1 g kristallines 3°(-Benzoyloxy-5 3-hydroxy- 2ß-carboxaldehyd-10{ -cyclopentanessigsäure-y-lacton zugegeben. Das Eeaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält· Sodann werden 6 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird in ein Becherglas mit 600 ml Diäthyläther überführt. Dann werden Celite und 500 ml Wasser zugegeben, anschließend 30 ml (etwa 33 g) gesättigtes Kaliumiodid. Das Gemisch (das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thalliumjodid enthält) wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Schicht aus Gelite filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch^über Magne=

7 0 'j 3 1 5 / 1 0 A 1

Μ»

siumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 33»6 g eines Öls erhalten werden, das an 600 g in 20^e Äthylaeetat in Cyclohexane gepacktem Silikagel chroma to= graphiert wird. Man eluiert unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen mit 2 1 2Q#, 2 1 25 ^ und 4 1 30$ Äthylacetat in Cyclohexan. Dabei werden 20,3 g Rohprodukt erhalten, das beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläther in Pentan (2:1) 13»3 g 3 °i -Benzoyloxy-5 O( -hydroxy-2ß-(3-0x0-4,4-difluor-trans-1-octenyl)-1 o{ -cyclopentanessigsäure-y-lacton ergibt»

Dieses Produkt kann auch hergestellt werden, indem man 3 g 3 Ck* -Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5 C^ -hydroxy-1 o( -cyclopentan= essigsäure-^r-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g 2-0x0-3,3-difluorheptylphosphonsäuredimethyl= ester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml !Tetrahydrofuran zugibt. Das resultierende Reaktionsgemische wird 2 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylen= Chlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel chro= matographiert unter Eluieren mit Ithylacetat in Skellysolve B (1:1).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 3 o( -Benzoyloxy-5 o( -hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 Qfcyclopentanessigsäure-γ -lactons durch 5 Of -Eydroxy-2i3-carbox=i aldehyd-1 «V-cyclopentanessigsäure-γ-lacton, so erhält man das 5 o( -Hydroxy-2ß-(3-oxo-4i4-difluor-trans-1-octenyl)-1 ofeyclopentanessigsäure-Ύ-lacton.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz des 2-0x0-3,3-difluorheptylphosphonsäuredimethylesters

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durch die verschiedenen, vorstehend beschriebenen Phosphonate die betreffenden 3 o{-Benzoyloxy-5 o(-hydroxy-1 ctf-cyclopentan= essigsäure-y-lactone oder 5 c(-Hydroxy-1 c/-cyclopentenessig= säure- f -lactone mit 2ß-(3-Oxo-trans-1 -alkenyl)-Substituent, der folgendermaßen substituiert sein kann:

4,4-Mfluorhexenyl, 4,4-Difluorheptenyl, 4,4-Difluornonenyl, 4i4TDiflu.ordecenyl, 4-i'luorhexenyl, 4-Fluorheptenyl, 4-Fluoroctenyl, 4-Fluornonenyl, 4-i^lluordecenyl, 4»4-Dimethyl= hexenyl, 4»4-Uimethylheptenyl, 4,4-Dimethyloctenyl, 4» 4-M= methylnonenyl, 4,4-Dimethyldecenyl, 4-Methylhexenyl, 4-Methylheptenyl, 4-Methyloctenyl, 4~Methylnonenyl_> 4-Methyl= decenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, 5-Phenylpentenyl, 5-(m-3irifluormethylphenyl)-pentenyl, 5-(m-Pluorphenyl)-pentenyl, 5-(m-Chlorphenyl)-pentenyl, 5-(p-Trifluormethylphenyl) pent enyl, 5-( p-Pluorphenyl) -pentenyl, 5-(p-Chlorphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-phenylpentenyl, 4-Methyl-5-(m-trifluormethylphenyl)pentenyl, 4-MethylT5-(mfluorphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenylι 4-Methyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4j4-Dimethyl-5-(m-trifluormethyl= phenyl)-pentenyl, 4,4-Dimethyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl, 4»4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl, 4»4-^Dimethyl-5-(ptrifluormethylphenyl)-pentenyl, 4r4-Dixnethyl-5-(p-fluor= phenyl)-pentenyl, 4»4-Dimethyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4-i'luor-5-phenylpent enyl, 4-5¹IuOr-S- (m-t rif luo rme thy !phenyl) pentenyl, 4-?luor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl, 4-#luor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl, 4-^¹IuOr-S-C p-trif luormethylphenyl )-pentenyl, 4-ίΊυοr-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4-I¹IuOr-S-(P-chlorphenyl)-pentenyl, 4,4-I>ifluor-5-phenylpentenyl, 4,4-Difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4» 4-Difluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-

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pentenyl, 4» 4-Dif luor-5-(p-trif luormethylphenyl)-p«n^enyif ^ 4,4-Difluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(P-chlorphenyl)-pentenyl, 4-Phenoxybutenyl, 4-(m-Trifluormethyl= phenoxy)-butenyl, 4-(m-Fluorphenoxy)-butenyl, 4-(m-Chlor= phenoxy)-butenyl, 4-(p-Trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl, 4-(p-Chiοrphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-phenoxy-butenyl, 4-Methyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)ä butenyl, 4-Methyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-phenoxybutenyl, 4,4-Dimethyl-4-(?Hfluormethylphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethy1-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl und dergleichen.

Beispiel 5 3 o( -Benzoyloxy-5 o( -hydroxy-2ß-/"(3S)-3-hydroxytrans-1-octenyl7-1 o( -cyclopentanessigsäure-γ-lacton (Pormel XXIV: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, R₅ und R₆ von M₅ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, R₁₆ = Benzoyloxy, Y = trans-CH=CB>) oder dessen (3R)-Hydroxy-Epimere

2,86 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 12,6 g wasserfreiem Zinkchlorid in 78 ml Di= methyläther in Äthylenglycol unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -20⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 8,0 g 3o{-Benzoyloxy-5 o(-hydroxy-2ß-(3-oxo-cis-1-octenyl)-1 £γ-cycle= pentanessigsäure-y-lacton (Herstellung siehe Beispiel 4) in 80 ml Äthylenglycol im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt. Sodann wird noch 24 Stunden bei -2O⁰C gerührt, anschließend werden vorsichtig 60 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsge-

7 C ^r; -n 5 / 1 0

misch wird auf Bäumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und 2mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die wässrige Phase wird mit Ithylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natrium= sulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses wird an 900 g mit 1$ Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1 bis 15$ Aceton in Methylenchlorid. Dabei erhält man die epimeijreine Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5» jedoch unter Ersatz des 3°i-Benzoyloxy-5o( -hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1~octenyl)· 10^-cyclopentanessigsäure- f-lactons durch die verschiedenen 3o^-Benz.pyloxy-5 o(-hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-alkenyl)- oder substituiert-alkenyl)-1c^-cyclopentanessigsäure- "^-lactone, so werden die betreffenden (3R)- oder (3S) Hydroxy-Produkte erhalten.

Wiederholt man £erner das Verfahren von Beispiel 5» jedoch unter Ersatz des 3Q^-Benzoyloxy-50(-hydroxy-2ß-(3-oxo-trana-1~oetenyl)-1^-cyclopentanessigsäure-T"-lactone durch die im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen 5 Qf-Hydroxy-2ß—(3-oxotrans-1-alkenyl- oder substituiert-alkenyl)-io<-cyclopentane essigsäure-qp-lactone, so werden die betreffenden (3R) oder (3S)-Hydroxy-Produkte erhalten.

Beispielsweise werden die obigen 3°^-Benzoyloxy-5<X-hydroxy- oder 5°i-Hydroxy-1o{ -cyclopentanessigsäure-γ-lactone, worin die 2ß~Seitenkette in (3R)- oder (3S)-Form aus einem der folgenden Reste besteht _? erhalten«,

3-Hydroxy-trans-1-hexenyl, 3-Hydroxy-trans-1-heptenyl, 3-Hydroxy-trans-1-nonenyl, 3-Hydroxy-trans-1-decenyl, 3-Hy= droxy-4-methyl-trans-i-octenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-trans-

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1-octenyl, 3-Hydroxy~4-fluor-trans-1-octenyl, J-Hydroxy-414-difluor-tran3-1-octenyl, 3-Hydroxy-5~phenyl-trans-1-pentenyl_f 3-Hydroxy-5~(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-5-(m-chlorphenyl )-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-5-(m-trifluor= methylphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4»4- dime thy 1-5-phenyl-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4i4-dimethyl-5-(p-fluor= phenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(iachlorphenyl)-trana-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4» 4-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4» 4-difluor-5-phenyl-trans-i-penteayl, 3-Hydroxy-4_t4-difluoi>5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Sydroxy-4,4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-trana-1-butenyl, 3-Hydroxy-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-1-butenyl, 3~ Hydroxy-4» 4-dimethyl-4-phenoxy-trans~1-butenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-(ni-chlorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-1-butenyl und dergleichen.

Beispiel 6 3of-Benzoyloxy-5 oi-hydroxy-2ß-/~(3H3)-3ß-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-1 O^ -cyclopentanesaig= säure-γ*-lacton. Vergleiche Schema A.

Bine Lösung von 18 g 30/-Benzoyloxy-5Qf-hydroxy-2ß-(3-oxotrans-1-octenyl)-1 iX-cyclopentanessigsäure-'Y'-lacton in 890 ml trockenem Benzol wird in Stiekstoffatmosphäre auf 9⁰C abgekühlt. Dann wird eine Toluollö3ung von Srimethyl= aluminium (60 ml) im Verlauf von 4 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei 20 bis 25⁰G gerührt und dann auf 10⁰C abgekühlt. Anschließend werden 370 ml gesättigte

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Ammoniumchloridlösung langsam mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bleibt. Nach einer halben Stunde wird das fieaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, der Filterkuchen wird mit Äthylacetat/Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches an 1 kg in 10$ Äthylacetat in Skellysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 10 bis ^6fo Äthylacetat in Skellysolve B (18 1) und 28$ Äthylacetat in Skellysolve B (8 1) wird die Titelverbindung erhalten. Die gemäß Dünnschichtenchromato= gramm das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Durch erneutes Chromatographieren auf obige Weise wird das (3S)- oder (3H)-Epimer erhalten.

Ohne diese chromatographische Trennung wird das durch die Alkylierung mit Irimethylaluminium erhaltene 3(RS)-Epimerengemisch in hoher Ausbeute als prostaglandinartiges Produkt isoliert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Oxolactona durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen Lactone, so werden die betreffenden 3-Hydroxy-3-methyl-Produkte erhalten.

Beispiel 7 5o( -Hydro xy-2ß-/~"( 3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-1 oi-cyclopentanacetaldehyd- y*-lactol-bis-(tetra= hydropyranyläther) (Formel XXTII: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, Mg =

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OTHP,

= η-Butyl, E^ = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y = trans-CH=CH-) oder dessen (3R)-Epimer. Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 5 g des Reaktionsprodukta gemäß Beispiel 5 in 150 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült· Dann werden 2,02 g Kaliumcarbonat zugesetzt und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse die Beendigung der Solvolyse anzeigt ( etwa 1 1/2 Stunden). Dann wird das Methanol bei vermindertem Druck abgedunstet, der Rückstand wird mit 25Q ml Äthylacetat, 250 ml gesättigter Hatriumchloridlösung und 8 g Kaliumbisulfat geschüttelt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 125 ml Äthylacetat extrahiert und die organischen Ex= trakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wird in Chloroform gelöst und zur Lösung werden wenige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Sobald die DünnschichtenChromatographie die Beendigung der Reaktion anzeigt (etwa 2 Stunden), wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das an in V/o Äthanol in Methylen= Chlorid gepacktem Silikagel zwecks Reinigung chromatographiert wird. Auf diese Weise wird das äeacylierte Lacton der Formel XXV erhalten.

B. Eine Lösung von 1,57 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Methylenchlorid (das 2,5 ml Dihydropyran und 100 mg Pyridinhydrochlorid enthält) wird 23 Stünden bei Raumtempe= ratur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhal-

7 0 9 « 1 5 / 1 0 k 1

ten wird, das anschließend an 200 g in 1$ Aceton in Methylen= Chlorid gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim EIu= ieren mit 1 bis 10$ Aceton in Methylenchlorid wird das dem Lacton gemäß Teil A entsprechende Bis-tetrahydropyranylderivat XXVI erhalten.

C. Eine Lösung aus dem Reaktionsprodukt gemäß Teil B in 20 ml Toluol wird auf -7O⁰C abgekühlt, dann werden 10 ml 10$ Di= isobutylaluminiumhydrid in Toluol langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -70⁰C gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 30 Minuten). Dann wird das Kühlbad entfernt und langsam werden 9 ml eines Gemische aus Tetrahydrofuran und Wasser (2:1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7* jedoch mit dem 3 <V -Benzoyloxy-5 Ql-hydroxy-2ß-/~(3R) oder (3S)~3-hydroxy-3-methyl-cis-1-octenyl7-io(' -cyclopentanessigsäure- y -lacton als Ausgangsmaterial, so wird der betreffende Bis-tetrahydro= pyranyläther erhalten.

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 werden ferner die in und im Anschluß an Beispiel 5 oder 6 beschriebenen 5°(-Benzoyloxy-5-hydroxy- oder 5-Hydroxy-laetone in die betreffenden Lactole

überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch mit der Titelverbindung von Beispiel 4 als Ausgangsmaterial, so er-

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hält man das 3qf-Benzoyloxy-5o(-hydroxy-2ß-/-(3S)-4,4-di= fluor-3-hydroxy-cis-1-octenyl7-1 c^-cyclopentan acetaldehyd-^ Iac tor. oder dessen (3R)-Epimer.

Ferner wird nach dem Verfahren von Beispiel 7 der 3 Qf » Dihydroxy-2ß~/"*(3S)-3-hydroxy-4» 4-difluor-trans-1-oe 1^-eyclopentanacetaldehyd-χ-lactol-bis-tetrahydropyranyl= äther aus dem betreffenden äcylierten Lacton hergestellt.

Beispiel 8 3<X »5 o( -Dihydroxy-213-/~(3S)~3-hydroxy-trans-1 octenyl7"-1 °i -cycloiBropionäldehyd- S -lactol -bistet rahydropyranyläther) (Pormel XXXII: η = 2, und H. von L- = Wasserstoff, Mg =

= η-Butyl, ILg = Tetrahydropyranyloxy, Y = trans-CH=CH-). Vergleiche Schema A.

A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethylentriphenylphos= phoniumchlorid in 150 ml !Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt. Zu dieser Suspension werden 69,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 10 g 3<Λ',5 Pi-Dihydroxy-2ß-/""(3S)-3-hydroxy-trans-1-octeny3_s7-1 Pf-cyclopentanacetal= dehyd-"]f-lactol-bis-(tetrahydropyranyl)äther (siehe Beispiel 7) in 90 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25⁰C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zv/ischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der trockene Rückstand wird dann an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan und Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchroma=

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togramm das reine Produkt der Formel IXVIlI enthalten, werden vereinigt.

B. Das Beaktionsprodukt gemäß Teil A in 20 ml Tetrahydro= furan wird mit 50 ml 66$ iger wässriger Essigsäure von etwa 57°C 2 i/2 Stunden hydrolysiert. Das resultierende Gemisch wird dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Bückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich wird der Bückstand an Silika= gel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Me= thanol (6:1). Durch Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt enthalten, wird " i das <S -Lactol der Formel

,XXIX, erhalten.

C· Durch Zutropfen von 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml einer 2 n-Natriumhydroxidlösung wird Silberoxid hergestellt, das einen Niederschlag bildet. Zu diesem Niederschlag wird in einem Eiswasserbad 1 g des S -Lactols gemäß Teil B in 4 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Beaktionsgemisch auf Baumtemperatur erwärmen lassen. Sobald die Umsetzung beendet ist, was das Dünnschichtenchromatogramm zeigt (ChIoro= form und Methanol 9:1) wird reines Produkt abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diät hy lather extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10$ iger Kaliumbi= sulfatlösung auf weniger als pH 2 angesäuert. Dann wird das wässrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert und die Äther= extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Duck eingeengt, wobei das Lacton der Formel XXX erhalten wird.

D. Das Lacton XXX gemäß Teil C wird dann nach der Vorschrift von Beispiel 7, Teil B in den Bis-ietrahydropyranyläther überführt .

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E. Die gemäß Teil D hergestellte Verbindung XXXI wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 7» Teil C zur Titelverbindung, dem <S -Lactol-bis-tetrahydropyranyläther, reduziert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit dem betreffenden (3R)-Ausgangsmaterial anstelle der (3S)-Verbindung, so wird das entsprechende (3R)-laetölprodukt erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Ersatz des lactols XXVII durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 7 beschriebenen lactole XXVII, so werden die betreffenden Lactole der Formel XXXII erhalten, worin η die Zahl 2 bedeutet.

Beispiel 9 cis-^S-Didehydro-PGi¹.^ -11,15-bis-(tetrahydro= pyranyl)äther (Pormel XXXIIIi g = -1» Rj und R. von In = Wasserstoff, Mg =

H OTHP

Z₅ = CiS-CH₂-CH=CH-, R₁ = Wasserstoff, η-Butyl, R₁Q = Tetrahydropyranyloxy, Y = trans-CH=CH-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.

106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18-stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Tri= phenylphosphin in Benzol am Rückfluß und anschließende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfinylcarbanid zugesetzt, welches aus 2,08 g 57$ igem Natriumhydrid und 30 ml Dimethyl= sulfoxid hergestellt worden war. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol der .Formel XXXII gemäß Beispiel 8 und 20 ml DimethyIsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über

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Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Ka= liumbisulfatlösung gewaschen. Die 2 unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, dann werden die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Säure-gewaschenem Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit Äthylacetat und isomeren Hexa= nen (3si). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9» jedoch unter Ersatz des (3S)-Ausgangsmaterials durch die entsprechende (3R)-Verbindung, so wird die betreffende i5-epi-cis-4»5-Didehydro-PGF.jQf-Verbindung erhalten.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 9» jedoch unter Ersatz des 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromids durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid oder 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, so werden die betreffenden Verbindungen XXXIII erhalten, in welchen g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 9» jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der .Formel XXXII durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen ο -Lac= tole XXXII, so werden die betreffenden cis-4»5-Didehydro-PGF₁ -artigen Bis-(tetrahydropyranyläther) erhalten.

Beispiel 10 16~Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_2ö -methyl= ester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther (Formel XXXIII: g = 1, R, und R. von L₁ = Wasserstoff,

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H OTHP

R₁ = Methyl, Z₅ = eiS-GH=CH-CH₂-, R₇ = Phenoxy, E₁₈ - Tetrahydropyranylöxy, Y - trans-CH=CH-2 oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema Δ.

A. 0,57 g Natriumhydrid (57$ in Mineralöl) in 25 ml Dimethyl= sulfoxid werden zu 3 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium= bromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 20⁰C gerührt, dann wird eine Lösung von 1,57 g 3 c{,5 q" -Dihy= droxy-2ß-/~(3R)-3-hydroxy-4-~phenoxy-trans-1-butenyl/-1 o(-cyclo= pentanacetaldehyd-f-lactol-bis-{tetrahydropyranyläther) in 10 ml Dirnethylsulfoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Ben= zol verdünnt. Langsam werden 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb oder bei 10⁰C gehalten wird. Die wässrige Phase wird dann mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättiger Natrium= Chloridlösung gewaschen und dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man ein Öl, das an 100 g Säure-gewaschenem Silikagel chromatographiert wird, welches in 20$ Ithylacetat in Skellysolve B gepackt ist. Beim Eluieren mit 20 bis 75$ Äthylacetat in Skellysolve B wird der rohe 16-Phenoxy-17i18,19,20-tetranor-PG]?_2e£-bis-(tetrahydropyranyl= äther) erhalten.

B. Das rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in Lösung in 15 ml Diäthyläther mit Diazomethan verestert, wobei man einen stöehiometrischen Überschuß anwendet. Der rohe Methylester wird^Ä^00 g in 2^cß> Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silika= gel chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 129b Aceton in Methylenchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

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AU

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem (JS)-Lactol, so erhält man den entsprechenden 15-epici -methylester-11»15-bis-tetrahydropyranylather.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 10 bei Verwendung von 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid oder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid anstelle des 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromids die betreffenden 2a-homo- oder 2a, 2b-dihomo-PGi^l2_O(-artigen Verbindungen oder deren 15-Epimere.

Beispiel 11 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-11-deoxy-PGP₂₀.-methylester (Formel XXXIV: g = 1, R₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, M₁ «

GH₃ OH

R₁ = Methyl, R₇ = Benzyl, R₈ = Wasserstoff, Y = trans-CH=CH-, Z₅ = CiS-CH=CH-CH₂-) oder dessen 15-Bpimer.

A. Eine Lösung von 5,7 g 5°(-Hydroxy-2ß-^~(3S)-3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-trans-1-penteny]/-1 <qf -cyclopentanessigsäure-'r-lacton in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -6O⁰C abgekühlt. Dann wird Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) Verlauf von 23 Minuten bei -70⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Minuten gerührt, danach werden 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung langsam bei -60 C zugegeben. Das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei man ein Gel als Hiederschlag erhält. Das Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig vermischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert·

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Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung-gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende Lactol als trübes Öl erhält.

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wird Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxid mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium= bromid und dem Produkt gemäß Heil Δ vereinigt, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Säure erhält.

Das Keaktionsprodukt gemäß Teil B wird dann auf vorstehend beschriebene Weise mit Diazomethan verestert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Die Herstellung der Titelverbindung oder ihres 15-Epimeren kann auch erfolgen nach der Methode von Schema A, wonach das nach Beispiel 6 hergestellte 3(BS)-3-Methyl-lacton keiner chromatographischen Trennung unterworfen wird. Dann erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 7 das betreffende 3(BS)-3-Methyl-lactol. Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wird daraus der (i5HS)-15-Methyl-17-phenyl-18,19t20-trinor-11-deoxy-PGPpctf ""bis(tetrahydropyranyläther)-methylester durch Methylveresterung gebildet. Die Tetrahydropyranylätherreste können dann hydrolysiert werden und das C-15-Epimer wird durch Chromatographie isoliert.

Nach dem Verfahren von Beispiel 11 oder dem obigen fakultativen Verfahren werden aus den im Anschluß an Beispiel 7 beschriebenen betreffenden Lactolen die i5-epi-15-Methyl- oder 15-Hethyl-PGP₂—-artigen Produkte erhalten.

Beispiel 12 15-Methyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor-H-deoxy-

oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel oder dessen 15-Epimer in 20 ml Methanol wird auf O⁰C abgekühlt. Zu dem resultierenden Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml'10^ ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach dem Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt, mit 24 ml 2-molarer wässriger Natriumbisulfatlösung behandelt und sofort mit Äthyl= acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Silikagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung oder deren 15-Epimer erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12., jedoch mit beliebigen anderen li-Methyl-PGPpc/~ oder H-Deoxy-15-methyl-PGPgcv ~^me*bylestern, so werden die betreffenden Produkte in Porm freier Säuren erhalten.

BeispM 13 16-Phenoxy-17,13,i9,20-tetranor-PGF_2oi oder dessen 15-Epimer.

0,60 g 16-Phenoxy-17,18, ig^O-tetranor-PGi¹^ -bis-tetrahy= dropyranyläther werden mit 30 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3*6) 4 Stunden bei 40⁰C umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Hackstand wird mit Diäthyläther extra= hiert und der Extrakt wird mit wässriger Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt,

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das durch Chromatographieren das reine Produkt ergibt.

Aus dem betreffenden 15-Hpimeren Ausgangsmaterial wird das entsprechende 15-epimere Produkt erhalten.

Beispiel 14 4,4,5,5-Tetraffydro-PGi¹.,^ (Formel IXXVIII: g = 1, υ.., E, und B. von L₁ und E₅ und Eg von M₁ = Wasserstoff, Y = trans-CH=CH, = η-Butyl und Eg = Hydroxy) oder dessen Methylester. Vergleiche Schema C.

A. 26,8 g 3°(,5 c\-Dihydroxy-2ß-/"(3S)-3-hydroxy-trans-1-octeny^/-¹ ^-cyclopentanessigsäure-f-lacton und 30 ml Di= methylformamid werden mit 40,8 g Imidazol und 45 g t-Butyl= dimethylsilylchlorid in 70 ml Dimethylformamid vereinigt, wobei die Eeaktionsteilnehmer auf 0 bis 5⁰O gekühlt werden. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden gerührt. Dann wird das Eeaktionsgemisch erneut auf 0 bis 5⁰C abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und noch 10 Minuten gerührt. Anschließend wird die rohe Verbindung der Formel LXXII (R,_Q bedeutet den t-Butyldimethylsilyloxy= rest) mit Hexan extrahiert, der Extrakt wird, mit 100 ml Wasser, Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird dann durch Kristallisieren gereinigt, Ausbeute 43,9 g; NMR-Absorptionen bei 0,06, 0,88, 0,7-1,1» 1,1-2,7, 3,66-4,2, 4,68-5,06 und 5,38-5,566; IR-Absorp= tionen bei 775, 875, 860, 915, 975, 1030, 1095, 1120, 1165, 1215, 1250, 1360, 1460, 1470 und 1750 cm*"¹. Das Massenspek= trum zeigt eine»? Base..-Peak- bei 481,3185 und weitere Peaks bei 439, 425, 365, 349 und 307.

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B. 20,3 g des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 2 und 340 ml Biäthyläther werden vereinigt und in Stickstoffatmosphäre auf -20 bis -30⁰G abgekühlt. Dann werden 59 ml Methyllithium zum ätherischen Gemisch zugegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Dann wird eine lösung von 26,6 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 100 ml trockenem Diäthyläther in Stickstoffatmosphäre zubereitet. Das vorgängig zubereitete Alkinylli= thium-Reagens wird zum Ausgangsmaterial zugetropft. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird 45 Minuten gerührt, dann werden 100 ml wässrige Ammoniumchloridlösung und zusätzlich festes Ammoniumchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 1 i/2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extra= hiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= Chloridlösung und Ammoniumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Silika= gelchromatographie gereinigt unter Eluieren mit Methylenchlo= rid. Dabei werden 35»2 g der reinen Verbindung LXXIII erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,00, 0,84, 0,68-1,08, 1,08-2,9, 3,66, 3,70-4,22 und 5,26-5,46 β«

C. 31,4 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B und 15 ml Di= methylformamid werden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur vereinigt. Dann werden 9,2 g Imidazol und 10,2 g t-Butyldimethylchlorsilan in 30 ml Dimethylformamid zur vorgängig zubereiteten Lösung zugesetzt. Bei Raumtemperatur wird noch 21 Stunden gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit Wasser versetzt. Nach 15 Minuten wird das Rohprodukt mit einem Gemisch aus Diät hy I= äther und Hexan (1:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung, Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Roh-

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produkt wird an 1,5 kg Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Hexan (1:1) · Dabei erhält man 26,5 g des reinen Produkts LXXIV; NMR-Absorptionen bei 0,02, 0,04, 0,06, 0,68-1,08, 0,86-0,88, 1,08-3,1, 3,70, 3,94-4,36 und 5,34-5,56S ; IR-Absorptionen bei 2210, 1680, 1225, 1105, 1070, 1005, 895, 835 und 775 cm"¹. Das Massenspektrum zeigt den JSasepeak bei 751,5050.

D. 3,4 g Natriumborhydrid und 517 ml Methanol werden unter Kühlung auf -20°C in Stickstoffatmosphäre miteinander vereinigt. Dann werden 24,2 g des Reaktionsprodukte gemäß Stufe C in 517 ml Methanol langsam zur vorgängig zubereiteten Natriumborhydridlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eiswasserbad auf 0 bis 5⁰C erwärmt. Nach 1 1/2 Stunden wird wässrige AmmoniumchloridiLösung zugesetzt und dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und das resultierende Rohprodukt wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt wird mit 'Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen bei vermindertem Druck werden 23,3 g des rohen Produkts LXXV erhalten. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet. NMR-Absorptionen bei 0,06, 0,88, 1,10-2,6, 3,66, 3,88-4,30, 4,30-4,62 und 5,32-5,645; IR-Absorp= tionen bei 3500, 2950, 2900, 2220, 1480, 139O, 1360, 1260, 1100, 1010, 975, 940, 900, 840 und 775 cm"¹.

E. 8,5 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 10,5 ml Pyri= din werden auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und dann werden 4,0 g p-Iöluolsulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bi3 es klar wird, dann, wird es 24 Stunden bei 0 bis 5°0 stehengelassen. Sodann wird weiteres p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Die Umsetzung ist nach etwa 48 bis 72 Stunden beendet. Unter Beibehaltung einer Reäktionstemperatur von 0 bis 5⁰C

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wird 1 ml Wasser zugegeben, dann, wird das Gemisch, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt wird mit 2 1 Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser, Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Celite filtriert. Beim Einengen bei vermindertem Druck wird das losylat der Verbindung LXXT erhalten· Dieses Tοsylat wird sofort mit Lithiumaluminium= hydrid reduziert. 3,99 g Lithiumaluminiumhydrid werden in Stickstoffatmosphäre in 220 ml Diäthyläther gelöst, wobei die Heaktionstemperatür bei 0 bis 5⁰C gehalten wird. Dann wird das losylat (in 111 ml Diäthyläther gelöst) zugetropft. Das resultierende Gemisch wird auf Eaumtemperatur erwärmen gelassen und etwa 24 Stunden gerührt, dann wird auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und wässrige Natriumsulfatlösung zugesetzt, bis ein grauer Niederschlag entsteht. Das Gemisch wird dann mit 1 1 Diäthyläther verdünnt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem filtrieren und Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt, das gegebenenfalls durch Hochdruck-Plüssigkeitschromatographie gereinigt werden kann unter Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol, Hexan und Aceton (10:10:1). Dabei werden 4,3 g der Verbindung LXXVI erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,02, 0,88, 1,1-2,6, 3,62, 3,82-4,22 und 5,26-5,52(S ; IR-Absorptionen bei 2950, 2930, 2890, 2850, 1470, 1465, 1360, 1255, 1125, 1105, 1070, 1005, 970, 84Ο und 775 cm*" . Das Massenspektrum zeigt einen Basepeak bei 794,5960.

F. 3,3 g des Reaktionsprodukts gemäß !Teil E und 84 ml Tetra= hydrofuran, Wasser und Trifluoressigsäure (8:2:1) werden vereinigt. Das Gemisch wird dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, wobei der pH-Wert auf 7 oder 8 eingestellt

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wird. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Die Reinigung erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitachromatographie unter Eluieren mit Chloroform und Aceton (1:1)» wobei 1,3 g reines Produkt der Formel IXXVII erhalten werden; charakteristische NMR-Absorptionen bei 3,08-5,12 und 5,12-6,06& ; charakteristische IR-Absorptionen bei 3500, 2950, 2900, 1440, 1340, 1060, 1010, 970 und 950 cm . Das Massenspektrum zeigt den Basepeak bei 626,3999.

G·· 1»52 g Platinoxid und 112 ml Wasser werden 15 Minuten mit Wasserstoff durchspült. Dann wird das System mit Stickstoff durchspült und 10 Minuten evakuiert. Schließlich wird Sauerstoff 10 Minuten lang durch das Gemisch geleitet, dann wird Natriumcarbonat zugesetzt und anschließend erfolgt Zusatz von 1,3 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil F, in 50 ml eines Gemische aus Wasser und Aceton (4:1) gelöst. Das resultierende Gemisch wird in einem Ölbad von 58⁰C 3 Stunden gerührt, während Sauerstoff eingeleitet wird. Dann wird das Gemisch filtriert und in einem Acetonbad gewaschen. Schließlich wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird d_ann mit Natriumbisulfat angesäuert unter Einstellung des pH auf 3, dann wird mit Äthylacetat extrahiert· Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtEiert und eingeengt. Beim Kristallisieren aus Äthylacetat und Cyclohexan werden 299 mg reine litelverbindung der Formel IXXVIII erhalten; IK-Absorptionen bei 3420, 2950, 2700, 2630, 1715, 1435, 1410, 1320, 1215, 1090, 1065, 1055, 1020, 1000, 980 und 970 cm . Das Massenspektrum zeigt den Basepeak bei 640,3838.

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H. Die freie Säure gemäß Teil G wird mit überschüssigem äthe= rischem. Diazomethan verestert und dann einer Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung in Form des Methylesters erhältj NMR-Absorptionen bei 0,68-1,1» 1,10-2,68, 2,46, 3,50, 3,68, 3,78-4,33 und 5,32-5,6&; ΙΕ-Absorptionen bei 3420, 1735, 1670, 1320, 1290, 1195, 1175, 1090, 1065, 1055, 1020, 1005, 980 und 970 cm""¹. Das Massenspektrum zeigt den Basepeak bei 582,3587·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14, jedoch mit dem lacton LXXI mit (3R)-3-Hydroxy-Konfiguration, so wird das betreffende 15-epi-4,4,5,5-Tetraßydro-PGF.j ^-Produkt erhalten.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 14 aus den verschiedenen, in und im Anschluß an Beispiel 5 und 6 beschriebenen Lactonen (die nach dem Verfahren von Beispiel 7,

cLe— Teil A deacyliert sind) die betreffenden 4,4,5,5-Tetrahydro=

PGF₁ ^ - oder 4,4,5,5-TetraHydro-11 -deoxy-PGF₁ ^ -Produkte.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 14 unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 2 angegebenen 1-t-Butyldimethylsilyloxy-(ü>-1)-alkinyl-Verbindung und gegebenenfalls der im vorangehenden Absatz beschriebenen Lac= tone die betreffenden 2a-homo- oder 2a,2b-dihomo-4i4,5,5-

cle~
Tetrah.ydro-PGF.jQ, - oder -11-deoxy-PGF.j ^ -Verbindungen.

Beispiel 15 4,4,5,5-TetraTaydro-PGE.j-methylester (Formel LXXIX; U₁ = Methyl, R₅ und R, von L₁ und R₅ und Rg von M₁ = Y/asserstoff, R₇ = η-Butyl, Rg = Hydroxy, g = 1.) Vergleiche Schema C.

A. 439,2 mg des Methylesters gemäß Beispiel 14 in 1,2 ml Dimethylformamid werden auf 0 bis 5⁰C abgekühlt, dann werden

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450 mg t-Butyldimethylchlorsilan und 408 mg Imidazol in 1,2 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 0 bis 5⁰C stehengelassen, dann werden unter Rühren 1 bis 2 ml Wasser zugegeben· Nach 10 Minuten wird das resultierende Gemisch mit Diäthyläther und Hexan (1s1) extrahiert· Die organische Phase wird mit Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck werden 447 g Rohprodukt erhalten. Durch Ghromatographieren werden 2 Produkte daraus gewonnen, wovon das stärker polare Produkt (412,8 mg) aus dem 11_s15-Bis-(t-butyldimethylsiiyl= äther)-derivat des Ausgangsmaterials besteht·

B. 618 mg Pyridin und 10 ml Methylenchlorid werden mit 390 mg Chromsäure vereinigt und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Dann werden 385 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 3»5 ml Methylenchlorid zugegeben und es wird noch 1 Stunde gerührt. Anschließend werden die Phasen getrennt und eine teerhaltige Phase wird mit Diäthyläther gut gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung, Natriumbisulfitlösung und gesättigter Natiiumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim filtrieren und Einengen im Vakuum werden 384 mg roher PGE-artiger 11,15-Bis(t-butyl= dimethylsilyläther) erhalten.

C. Das Hohprodukt gemäß Seil B wird in 6,5 ml eines Gemische aus Tetrahydrofuran, Wasser und Trifluoressigsäure (8:2:1) von 25⁰G hydrolysiert. Nach 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von gesättigter Natriumbicarbonatlösung (pH-Einstellung auf 7 oder 8) neutralisiert und bei 25⁰C 30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit ChIo= roform extrahiert und der Chloroformextrakt wird mit Natrium= bicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

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Beim Einengen bei vermindertem Druck werden 250 mg Rohpro= dukt erhalten, das durch präparative Dünnsehichtenchromato= graphie gereinigt wird (Chloroform und Aceton 2:1). Dabei werden 126,5 mg der reinen Titelverbindung erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,68-1,08, 1,1-3,1, 2,46, 3,2-4,0, 3,68, 3,88-4,55 und 5,54-5,75$; IR-Absorptionen bei 3400, 2950, 2920, 2850, 1740, 1435, 1365, 1295, 1245, 1200, 1160, 1075, 1035, 1015 und !
508,3020.

1015 und 970 cia~" . Das Massenspektrum zeigt den Basepeak bei

Beispiel 16 4,4,5,5-Tetranⁱydro-PGE₁. Vergleiche Schema 0.

A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14, Teile A bis P, jedoch unter Verwendung von 3 ⁰^,5tf-Dihydroxy-2ß-Z""(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-io( -cyclopentanessigsäure- Ir -lacton-bis-(tetrahydropyranyläther) anstelle des laeton-Ausgangsmaterials in Teil A von Beispiel 14, so wird der 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther des Reaktionsprodukts von Teil F von Beispiel 14 erhalten. NMR-Absorptionen bei 0,68-1,1, 1,1-2,52, 2,80, 3,62, 3,2-4,28, 4,58-4,78 und 5,24 5,686 j charakteristische IR-AbSorptionen bei 3440, 2940, 2860, 1665, 1130, 1110, 1075, 1020 und 975 cm~¹. Das Massenspektrum zeigt den Peak bei 650,4382.

B. Zu 2,28 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 90 ml Aceton werden 13 ml Jones-Reagens in 180 ml Aceton zugetropft. Die Lösung wird 10 Minuten bei -20⁰C gehalten, dann wird das resultierende Gemisch bei -15⁰C weitere 15 Minuten kräftig gerührt. Anschließend werden 10 ml Isopropanol zugesetzt. Das Aceton wird abgedunstet und der Rückstand wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung vereinigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden dann mit einem Gemisch aus Katriumbisulfat- und Natrium= Chloridlösung und mit gesättiger Natriumchloridlösung ge-

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4»

waschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck werden 2,3 g 11,15-Bistetrahydropyranyläther der Titelverbindung in roher Form erhalten.

C. Das Rohprodukt gemäß Teil B wird in 45 ml eines Gemische aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (50:25*2) bei 45⁰C 6 Stunden gerührt. Bann wird das Gemisch eingeengt (Azeo= tropbildung mit Toluol) und das Produkt wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt. Dabei wird die reine Titelverbindung erhalten» charakteristische NMR-Absorptionen bei 2,46, 3,84-4,34, 5,52-5,30 und 6,34$. Das Massenspektrum zeigt einen Basepeak bei 566,3294·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15 oder 16_S so werden die 4,4,5,5-T e trade hy d TO-PGE₁ -11 -deoxy-PGE.j -artigen Verbindungen entsprechend den im Anschluß an Beispiel 14 beschriebenen Verbindungen als freie Säuren oder Methylester erhalten.

Beispiel 17 5,6-Didehydro-1 S-methyl-IZ-phenyl-ie, 19,20-trinor-11-deoxy-PGF₂ w -methylester (.Formel XXXVIIi E₁ = Methyl, H₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, R^ von M₁ = Methyl, R™ = Benzyl, Rg = Wasserstoff, Y = trans-CH=CH-, Z₁ = esC-(CH₂)₅-). Vergleiche Schema A.

A. Zu 4,56 g des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 11 und 20 ml Pyridin werden 4,0 g Benzoylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 16 bis 24 Stunden bei 25⁰C gerührt und anschließend auf O⁰C abgekühlt, dann werden 5 ml Wasser zugegeben, wobei 10 Minuten gerührt wird. Danach wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem

9815/1041

Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Produkt der Formel XXXV erhält, das durch Hochdruck-Flüesigkeitsehromatographie gereinigt wird.

B. 5i9 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A und 5 mg Ka= liumcarbonat werden in 200 ml Chloroform unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei -20⁰G gelöst. Dann werden 1,6g Brom in 10 ml Chloroform im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Das dabei erhaltene Produkt (5,6-Dibromderivat des Ausgangsmaterials) wird dann mit einer Lösung bei 1OO°C umgesetzt, die 15,2 g 1,5-Diazo= bicyclo-/5.4»07-undec-5-en in 40 ml Dioxan enthält. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden in Stiickstoffatmosphäre gehalten und dann noch 16 Stunden auf 25°C gekühlt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbisulfatlösung angesäuert und mit 2 Diäthylather extrahiert. Die Ätherphase wird mit Natriumbi= sulfatlösung, Natriumbiearbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Rohprodukt der Formel XXXVI erhält.

C. Das Rohprodukt gemäß Teil B wird in 250 ml 2$ iger Ka= liumcarbonatlösung in Methanol 24 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Natriumbisulf at auf pH 4 oder 5 angesäuert und zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äthyl= acetat extrahiert wird. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das resultierende Gemisch wird im Vakuum mit überschüssigem ätherischem Diazomethan eingeengt, wobei partiell hydrolysierte freie Säure verestert wird. Das so erhaltene Produkt wird dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit Äthylacetat und Chloroform (2:1) als Lösungsmittel gereinigt, wobei die reine Titelverbindung erhalten wird.

709815/1041

Beispiel 18 5,6-Didehydro-15-metUil-17-piienyl-1&,19,20-

trinor-11-deoxy-PGE₂-methylester (Formel ILt E₁ = Methyl, E, und E. von L₁ = Wasserstoff, E₅ = Methyl, E~ = Benzyl, Eg = Wasserstoff, Y = trans-CH=CH-, Z₁ = eis-CH=CH-(CH₂)₅-). Vergleiche Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch mit der Verbindung von Beispiel 17 als Ausgangsmaterial, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19 5,6-Didehydro-i6-phenoxy-17»18,19.,20-tetranor- 2<l]?2Ql ~^me'^tby^les'^ter oder 5,6-Didehydro~16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGrE₂-methylester. Vergleiche Schema A.

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 17, Teil A bis C wird das Eeaktionsprodukt gemäß Beispiel 10 in den 5,6-Didehydro-I6~phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_2Oi -methylester-11,15-bis-(tetrahydropyranylether) XLIV überführt.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 15, Teil B wird das Eeaktionsprodukt gemäß Teil A zum 5»6-Didehydro~i6-phenoxy~ 17,18,19,20-tetranor-PGE₂-methylester-11,15-bis-(tetrahy= dropyranylather) ZLV oxidiert.

C. Nach der Vorschrift von Beispiel 13 werden die Tetrahydro*= pyranyläther der Eeaktionsprodukte gemäß Teil A oder B hydro= lysiert, wobei man die Titelverbindungen XLIII bezw. XLV erhält.

Beispiel 20 5,6-Didehydro-P&D₂ oder 5,6-Didehydro~P&D₂-

methylester. (Formel LVI). Vergleiche Schema B.

A. 2,0 g 5,6-Didehydro-PGF₂<y in 50 ml Methylenchlorid werden mit 688 mg n-Butylboronsäure behandelt. Das Eeaktionsgemisch wird dann kräftig gerührt und am Eückfluß erhitzt, wobei zum Ersatz von Verdunstungsverlusten 5 ml-Portionen Methylenchlo=

7 Q 9 r 1 5 / 1 0 U 1

rid zugegeben werden· Das Verfahren wird etwa 25 Hinuten lang fortgesetzt, wobei etwa 20 bis 25 ml Methylenchlorid zugegeben werden· Das resultierende Destillat wird klar. Dann werden 10 ml Dihydropyran und anschließend 150 mg Py= ridinhydrochlorid zugegeben. Nach 20 Stunden ist die Reaktion beendet und das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 30 ml Methanol und 13 ml einer 3 η-wässrigen Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die resultierende Lösung wird 2 Stunden stehengelassen und dann mit 5 ml 30$ igem Wasserstoffperoxid und 30 ml Wasser behandelt. Das Methanol wird bei vermindertem Druck entfernt und · der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert· Die wässrige Phase wird mit 25 ml 2n-wässriger Kaiiumbisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden 3»3 g eines Öls erhalten, das an 100 g Säure-gewaschenem Silikagel chro= matographiert wird. Die Säule ist mit 75$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit diesem Lösungsmittelsystem eluiert. Man erhält dabei den 5,6-Didehydro-PGF_2<y-15-tetrahydropyra=: nyläther der Formel LIV.

B. 2 g 5,6-Didehydro-PGF_2c{ -15-tetrahydropyranylather in 75 ml Aceton werden auf -45⁰C abgekühlt, dann erfolgt Zusatz von 1,2 ml Jones-Reagens. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -35 bis -45°C gerührt, dann mit 0,5 ml Isopropanol behandelt und noch 15 Minuten gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Diäthyläther gegossen. Dieses Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel durch Rota=

7 C : ·' S 1 5 / 1

tioneverdampfung entfernt, wobei 1,8 g Rohprodukt erhalten werden, das an 360 g Silikagel chromatographiert wird un-

ter Eluieren mit 45$ Äthylacetat in Hexan. Dabei werden
800 mg Sfo-Didehydro-PGDg-^-tetrahydropyranylätber erhalten.

C. 800 mg 5,6~Didehydro-PGD₂-15-tetrahydropyranyläther in 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser werden 2 Stunden auf 40⁰C erwärmt, dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an 50 g Säure-gewaschenem
Silikagel, das mit 20$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chro= matographiert. Beim Eluieren mit 35 bis 65$ Äthylacetat in Hexan wird die Titelverbindung erhalten.

D. Durch Verestern mit überschüssigem äherischem Diazomethan erhält man den Methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20 mit 5,6-Dide= hydro-PffP-artigen Verbindungen, die vorliegend beschrieben werden oder bekannt sind, so erhält man die betreffenden
5,6-Didehydro-PGD-artigen Verbindungen.

Beispiel 21 5,6-Didehydro-9-deoxy-9,10-didehydro-PGD₂ (Formel IVIIi R₁ = Wasserstoff, Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂),-, Y = trans-CH=CH-, R, und R-von L₁ und R₅ von M₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl). Vergleiche Schema B.

Portionen von 5»6-Didehydro-PGD₂ werden einer Silikagelchro= matographie unterworfen, bis etwa 3,9 g der weniger polaren (als PGD₂) Verunreinigungen aus den Eluatfraktionen erhalten werden.

Die 3,9 g der weniger polaren Verunreinigungen werden dann an 11,2 g Silikagel, das mit 5$ Aceton in Methylenchlorid
gepackt ist, chromatographiert unter Eluieren mit 10 bis

70981 5/1041

Aceton in Methylenchlorid. Säbel werden "i,2 g teilweise gereinigte Titelverbindung erhalten, die an 200 g mit Äthyl= acetat, Methanol und Chloroform (1:1:13) gepacktem neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit 300 ml Äthylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:43) gewaschen und das obige teilweise gereinigte Produkt wird auf die Säule aufgegeben. Beim Eluieren mit Äthylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:48) wird die reine Titelverbindung erhalten.

Beispiel 22 9-Deoxy-5,6-didehydro-PGD₂ (Formel LXI: E₁ = Wasserstoff, E~ und R. von L₁ und E₁- von M₁ = Wasserstoff, R„ = η-Butyl, Z₁ = eiS-CH=CH-(CH₂),-Vergleiche Schema B. +Y= trans-CH=CH-,

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird das Eeaktionsprodukt gemäß Beispiel 20, Teil C dehydratisiert unter Bildung des 5»6-Didehydro-9,10-didehydro-9-deoxy-PGDp-15-tetra= hydropyranyläthers.

B. Zu einer Lösung aus dem Reaktionsprodukt gemäß Teil A in Methanol von -20⁰C wird in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann wird versichtig Essigsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Zitronensäure auf pH etwa 5 eingestellt. Dieses Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man eine Verbindung der Formel LIX erhält.

C. Zu einer Lösung des Eeaktionsprodukts gemäß Stufe B in Aceton von -20⁰C wird unter fiiihren im Verlauf von 1 Minute Jones-Eeagens (Chromtrioxid, Wasser und konzentrierte Schwefelsäure) zugetropft. Das resultierende Gemisch wird bei -20⁰C noch 20 Minuten gerührt, dann wird Isopropanol zugesetzt und es wird nochmals 10 Minuten bei -20⁰C gerührt«

709815/1041

AVi

Anschließend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromato= graphiert, wobei man die reine Verbindung LX erhält. D. Die Titelverbindung wird durch Hydrolyse der C-15-Schutzgruppe nach dem Verfahren von Beispiel 13 erhalten.

Wiederholt man die Verfahren der obigen Beispiele, so werden die in den folgenden Tabellen A bis D aufgeführten Verbindungen erhalten. Ferner können die Methylester und pharmako= ' logisch zulässigen Salze der in den Tabellen genannten freien Säuren^äuf vorstehende Weise hergestellt werden. ⁺R„ stets Wasserstoff

264T82T

AHO

Tabelle A

HO

χ.,

Hd H' ^C-C- (CH₂)_m-CH₃ Mi Li

4,4»5,5-Tetra^Cbydro-PGi^>.j_Q. -artige Verbindungen

-CH₂-CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-C00Ri

CC
H< ^C-C-(CH₂ )_m-CH₃

Mi U

4f4>5,5-Tetranydro-PGE₁-artige Verbindungen

HQ
^CH₂-CH₂-C= C-(CH₂) -CH₂ -COORi

H ^C-C-(CH₂)_m-CH₃ Mi Li

4,4,515-Tetraüydro-H-deoxy-PGP^ -artige Verbindungen V ^CH₂-CH₂-CHC- (CH₂ )_g-CH₂.-C00Ri

- ii_ α ^m ■·■·..■■.-·

Mi Li 4,4»5,5-Tetran^dro-11-deoxy-PGE^artige Verbindungen

709815/1041

JHi

Tabelle A (Seite 2)

HO
\CH₂-CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-COORi

\^CH₂

fr^c=⁰

O Η""

frc⁰

O Η"" ^C-C-(CHa)_n,-CH₃

)_n,

Mi Li .

4i4,5,5-TetTaUyIrO-PGD₁-artige Verbindungen

-CH₂-CH₂-C=C-(CH₂) -CH₂-COORi

C-C-(CH_{2 m}-CHa

4i 4,5» 5-Tetra%ydro-9-rdeoxy-9,10-dideb.ydro-PGD.j-artige Verbindungen

-CH₂-CH₂-C= C- (CH₂)_g-CH₂-COORi.

4,4,5,5-Tetra⁽ISrclro-9-deoxy-PGD₁-artige Verbindungen

0 '■'

^CH₂-CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-COORi

4,4,5»5-Teträn^dro-PGA₁-artige Verbindungen

709815/1041

AHt

Tabelle A (Seite ^H<V .CH₂-C=C

O H" "C-

H u

Mi Li 5,6-Didehydro-PGD₂-artige Verbindungen

,-C-C-CH₂- (CHh)₉-CH₈-COORi.

•C-C-(CH₂)_m-CH3 Mi Li ·

S H

C-C

Mi U

5,6-Didehydro-9-deoxy-PGD₂-artige Verbindungen ^ ,CH₂-CHC-CH₂-.(CH₂)_g-CH₂-COORi

H "{j-C-(CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

5,6-Didenydro-PGA₂-artige Verbindungen

7G981S/1041

Tabelle A (Seite 4) Beispiel g m

Name

A-1	1	3	methyl	H	H	Ot
A-2	1	3	methyl	H	methyl	■**
A-3	1	3	methyl	H	H.	Ot
A-4	1	3	methyl	methyl	H
A-5	1	3	methyl	methyl	methyl	Ot"
A-5	1	3	fluor	H	H	et
A-6	1	3	fluor		: methyl
A-7	1	3	fluor	fluor	H
A-8	1	3	fluor	fluor	methyl	04
A-9	1	3	H	H	H
A-10	3	3	H	H	H
A-11	3	3	methyl	methyl	H
A-12	3	3	methyl	methyl	methyl
A-13	3	3	fluor	fluor	H
A-H	3	3	fluor	fluor	methyl

16-methyl

15,16-dimethyl

(litelverbindung)

16,16-dimethyl

15,16,16-trimetnyl

16-fluor

15-methyl-i6-fluor

16,16-difluor

15-methyl-16,16-difluor (Titelverbindung)

2a,2b-dihomo ·

2a, 2b-dihomo-l6, l6-'dimethy 1 2a,2b-dihomo-t5_Ti6,16-trimethyl 2a,2b-dihomo-16,16-difluor

2a,2b-dihomo-15-methyl-i6,16-difluor TO co

HO

cc.

Tabelle B

CH₂-CH₂-C=C-(CH₂) -CH₂-COORi

HO H' C—C-O Il Il Mi Li

4,4,5,5-Tetradehydro-PGP₁ . -artige Verbindungen

CH₂-CH₂-C=C-(CH₂

'c—c-o I! H

Mi Li

Hd

4,4,5,5-Tetradehydro-PGE.j-artige Verbindungen

• HO ' ' -

^CH₂-CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-COORi

C=C

^VC —C-O

Il Il

Mi Li

4,4f5,5-Tetradehydro-11

-artige Verbindungen

CH₂-CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-C00Ri

Π"⁰

Mi Li

4,4,515-Tetradehydro-H-deoxy-PGE.j-artige Verbindungen

1 0 '} S 1 5 / 1 0 U i

HO

Tabelle B (Seite 2)

CH₂-CH₂-C=C-(CHa)₉-CH₂-COORi

CC

Il Il

Mi Li

4,4,5,5-Tetra³nⁱydro-PGD₁-artige Verbindungen

-CH₂-CH₂-C=C-(CHa)₉-CH₂-COORi

4» 4,5,5-Tet ranydro-9~deoxy-9,10-dideb.ydro-PGD^artige Verbindungen

^CH₂-CH₂-C=C- (CH₂ ^-CH₂-COORi

4» 4» 5» 5-Ietradehydro-9-deoxy-PGD.|-artige Verbindungen

XH₂-CH₂-C=C-(CH₂) -CH₂-COORi

Mi

4,4,5,5-Ietradehydro-PGA₁-artige Verbindungen

709815/10A1

Tabelle B (Seite 5)

-(CHs)₉-CH₂-COORi

HO

5,6-Didehydro-PGF_2o( -artige Verbindungen

Ho H

.H

'C-C-

II Il Mi L:

5,6-Didehydro-PGE₂-artige Verbindungen HO

\ .CH₂-C=C-CH₂- (CH₂L-CH₂-COORi

^"^OC'

5,6-Didehydro-11-deoxy-PGF₂₀₍ -artige Verbindungen

^CH₂-C=C-CH₂-(CH₂) -CH₂-COORi

C=C

H'

II I Mi Li

(TO.

5,6-Didehydro-11-deoxy-PGEg-artige Verbindungen

709815/1041

Tabelle B (Seite 4)

HO

^CH₂-C=C-CH₂-(CH₂) -CH₂-COORi

,H

"C—C-O

Il H

Mi Li

(T)₁

5,6-Didehydro-PGD₂-artige Verbindungen

-CH₂-C=C-CH₂-(CH₂ )g-CH₂-COORi

5,6-Didehydro-9-deoxy-9,10-didehydro-PGD₂-artige Verbindungen

,-CH₂-C=C-CH₂-(CH₂) -CH₂-COORi

9 .

VT

C-C-O
I Il ι Li .

5,6-Didehydro-9-deoxy-PGD₂-artige Verbindungen

-CH₂-C=C-CH₂-(CH₂J₀-CH₂-COOR₁

C=C

C—C-O

Il Il

Mi Li

5,6-Didehydro-PGA₂-artige Verbindungen

■: 1', /1 η u ι

Tabelle B (Seite 5)

Beispiel

g

S

T

^L1

^E3

H

methyl

^R4

H

^E5

₁

^ OH

Name

B-1

1

0

H

methyl

H

o(

16-phenoxy-17,18,19,20-
tetranor

B-2

1

p-fluor

H

16-(p-fluor-phenoxy)-
17,18,19,20-tetranor V

B-3

1

m-chlor

H

m-tri- H
fluor-methyl

H

Ot

i6-(m-chlor-phenoxy)- A
17,18,19,20-tetranor

B-4

1

m-tri- H
fluor-methyl

H

ot

16-(m-trifluor-methylphen=
oxy)-17,13,19»20-tetranor
f *

ο

B-5

1

0

p-fluor

H

methyl

Ot

15-met hyl-16-phenoxy- -t.
17,18,19,20-tetranor *

^
CTI

B-6

1

p-fluor

H

methyl

oL

15-methyl-16-(p-fluorphen»
oxy)-17,18,19,20-tetranor

B-7

1

m-chlor

H

methyl

Ol

15-methyl-16-(m-chlor-
phenoxy)

JF»

B-8

1

H

methyl

15-methyl-16-(m-trif luo>r-
methylphenoxy;

B-9

1

0

methyl

H

Ot.
I

lo-methyl-iö-phenoxy-
18,19,20-trinor

B-10

1

methyl

H

ot

16-methyl-16-(p-fluorpbfcn»
oxy)-18,19,20-trinor

264'

Ϊ 823

Tabelle B (Seite 6)

Beispiel g β

Name

1 1 m-chlor methyl methyl

1 1 m-tri- methyl methyl fluormethyl . ;

i6-methyl-i6-(m-chlorphen oxy)-18,19»20-trinor

i6-methyl-16-(m-trifluormethylphenoxy)-18,19,20-trinor u»

-or CD CO	B-13	1	0	p-fluor	methyl	H	methyl	methyl	ot	15,16-dime t hyl-16-phenoxy- 18,19,20-trinor ι
815/	B-H	1	1	m-chlor	methyl	H	methyl	methyl		15,16-dimethyl-16-(p- S fluor-phenoxy)-18,19- 20-trinor
ό	B-15	1	1	methyl		methyl	methyl	Ol	15,i6-dimethyl-16-(m-chlof- phenoxy)-18,19,20-trinor
	B-16	1	1	m-tri- methyl fluormethyl		methyl	methyl	*<.**	15,16-dimethyl-16-(m-tri- fluor-methylphenoxy)- 18,19,20-trinor
	B-17	3	0		H	H	ol	2a,2b-dihomo-16-phencx7- 17,18,19,20-tetranor
	B-18	3	1	p-fluor	H	H		2a,2b-dihomo-i6-(p-fluor- phenoxy)-17,i8,19,20- tetranor ¹^⁰ CD
								λ OO
							co

Tabelle B (Seite 7)

Beispiel g s

R=

OH

Name

CD CO _x

B-19 B-20 B-21 B-22 B-23 B-24

m-chlor

m-tri- H

fluormethyl

p-fluor

m-ohlor

m-tri- H

fluormettiyl

methyl methyl methyl methyl

2a,2b-dihomo-i6-(m-chlor-

phenoxy)-17»i8,19,20-

tetraaor

2a,2b-dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19*20-tetranor ±

2a,2b-dihomo-15-methyl-t6-0 oxy-17,18,19,20- Φ

tetranor '

2a, 2b-dihomo-15~met hyl."1 €-» (p-fluorphenoxy)-17,18,-19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-15-methyl-16-(hlh^

3^ 17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-15-methyl~1δ-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

JS4

Tabelle C

<x

^CH₂-GH₂-C=C-(CHs)₉-CH₂-COORi H .(T )_s

C=C
HO H^ ^VC—C-CH₂

Il II

Mi Li

4,4,5,5-Tetradehydro~18,19,20-trinor-PGi^> _lc^ -artige Verbindungen

HO

^CH₂-CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-C00Ri

CC

Jl Il Mi L

4,4,5,5-Tetradehydro-i8,19,20^tTX

-artige .Verbindungen

HO

V^ .'CH₂-CH₂-C=C-(CH₂) -CH₂-COORi

4,4,5,5-Tetradehydro-18,19,20-trinor-11-deoxy-PGF_1c^ -artige Verbindungen

; ^CH₂ -CH₂ -C= C- (CH₂) -CH₂-COORi

O=C .
H ^XC—C-CH₂ Il «... Mi Li

■ 's

4,4,5,5-Tetradehydro-18,19,20-trinor-11-deoxy-PGB₁-artige Verbindungen

VC'^:r 1 5/

!Tabelle G (Seite 2)

.CH₂-C=C-CH₂- (CH₂ J-CH₂-

³ ^lT

Mi Li . 5,6-Didehydro-18,19»20-trinor-PGD₂-artige Verbindungen

-CH₂-C=C-CH₂-(CH₂)g-CH₂-COORi

(T)₅

O H C-C-

Il IJ

Mi Li

5,6-Didehydro-i8,19,20-trinor-9-deoxy-9,10-didehydro-PGD₂-artige Verbindungen

,-CH₂-C=C-CH₂-(CH₂)Q-CH₂-

Mi Li

5,6-Didehydro-i8,19,20-trinor-9-deoxy-PGD₂-artige Verbin dungen

1 0 0 8 1 5 / 1 0 A

!Tabelle C (Seite 3)

CH₂-C=C-CH₂-(CHa)-CH₂-COORi

-H'

Mi

5,6-Didehydro-i8,19,20-trinor-11-deoxy-PGF_2<^ -artige Ver bindungen

^CH₂-C=C-CH₂-(CHa)-CHa-COORi

P-

H'

C-C-CH₂ Il Il

Il Il

Mi Li

.■ (T>s

5,6-Didehydro~i8,19,20-11-deoxy-PGE₂-artige Verbindungen

HO

.-CH₂-CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-COORi

4,4,5,5-!Eetradenydro-18,19,20-tTInOr-PGD₁-artige Verbindungen

709815/1041

/SV

Tabelle C (Seite 4) CH₂-CH₂-C=C- (CH₂ )_g-CH₂-COORi.

oc

O H

CC Mi Li

4_f4,5,5-Tettaaehydro-i8,.19,20-trlno2>-9-deosy-9,10-didehyäro- -artige Verbindungen

-C=C-(CH₂)_g-CH₂-C00Ri

O H

C-C-CH₂ Il Li

4,4,5,5-Tetradehydro-.18,19,20-trinor-9-deoxy-PGD₁-artige Verbindungen

CH₂-CH₂-C=C-(CH₂Jg-CH₂-COOR₁ _ ^

Il Il

;·■■_■ Mi Li

4,4,5,5-ietradenydro-i8,19,20-trinor-PGA^artige Verbindungen

7098 1S/1041

g

S

T

Tabelle C (Seite

R₃

H

methyl

H

5)

M.

^S5

1

,v/OH

■

Name

1

O

¹I

H

methyl

Ή

H

Qi

17-paenyl

Beispiel

1

p-fluor

H

17-(p-fluorphenyl)

C-1

1

m-chlor

H

m-tri- H
fluormethyl

Ξ

H

17-(m-chlorphenyl)

C-2

1

m-tri- H
fluormethyl

H

Ot

17-(m-trifluormethyl- ^
phenyl) u

C-3

1

O

p-fluor

H

methyl

15-methyl-17-phenyl ¹^

C-4

1

p-fluor

H

methyl

15-methyl-17-(p-fluorphenyl)

C-5__

1

m-chlor

H

methyl

15-methyl-17-(m-chlor =Λ
Phenyl) f

C-6

1

methyl

15-methyl-17-(m-tri= '
fluormethylphenyl)

C-7

1

O

methyl

H

oC

16,i6-dimethyl-17-phen^l

C-8

1

H

16,i6-dimethyl-17-(p-
fluorphenyl)

C-9

C-10

1 1 m-chlor methyl methyl

16,i6-dimethyl-17-(mchlorphenyl)

Tabelle C (Seite 6)

Beispiel g s

Name

C-12 C-13 C-H C-15 C-16

C-18 C-19 C-20 C-21

1	1	m-tri- fluormethyl	methyl	methyl	H
1	0		methyl	methyl	methyl
1	1	p-fluor	methyl	methyl	methyl
1	1	m-chlor	methyl	methyl	methyl
1	1	m-tri- fluormethyl	methyl	methyl	methyl
3	0		H	H	H
3	1	p-fluor	H	H	H
3	1	m-chlor	H	H	H
3	1	m-tri- fluor	H	H	H
3	0		H	H	methyl

16,i6-dimethyl-i7-(m-tri: fluorine thylphenyl)

15,16,i6-trimethyl-17-phenyl

15»i6,i6-trimethyl-17-(p-fluo rphenyl) 15,16,16-trimethyl-17-(m-chlorphenyl)

15,16,i6-trimethyl-(m_r trifluormethylpheayl)

2a,2b-dihomo-17-phenyl 2a,2b-dihomo-17-(pfluorphenyl)

2a,2b-dihomo-17-(mchlorphenyl)

2a,2b-dihomo-17-(mtrifluorphenyl)

2a,2b-dihomo-15-methyl-17-phenyl

—λ OO

hO

co

!tabelle 0 (Seite
^L1

Beispiel g s

OH

Name

C-22

C-23

C-24

ö CD QO	C-25 C-26
/si	C-27
S.	C-28

C-29

Q-30

C-31

C-32

1

0 . 1

1

0

1

p-fluor m-chlor

m-tri- H fluormethyl

fluor fluor

p-fluor

m-chlor

fluor

m-tri- fluor fluormethyl

fluor

p-fluor fluor m-chlor fluor

1 m-tri- fluor fluormethyl

fluor
fluor

methyl met hyl methyl

H H

fluor methyl fluor methyl fluor methyl

fluor methyl

2a,2b-dihomo-15-methyl-17-(p-fluorphenyl)

2a,2b-dihomo-15-met hyl-17· (m-chlorphenyl)

2a,2b-dihomo-15-methyl-17-(m-trifluormethylphenyl)

16,16-difluor-17-phenyl

16,16-difluor-17-(P-fluorphenyl)

16,16-difluor-17-(m-chlorphenyl)

16,16-difluor-17-(m-tri= fluo rme t hylρ he ny 1)

15-methyl-16,16-difluor-17-phenyl

15-methyl-16,16-difluor-17-(p-fluorphenyl)

15-methyl-i6,16-difluor-(m-c hlo rphenyl)

15-methyl-16,16-difluor-17-(m-trifluormethyl= phenyl)

ro

σο

oo ro

Tabelle D CH₂-C=C-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-COORi

Mi Li 5,6-DidehydrO"11 -deoxy-PGP^ -artige Verbindungen

^CH₂-CsC-CH₂-(CH₂Ja-CH₂-COORi

Η' ^C-C-

Mi L₁

Verbindungen

7098i5/iÖ4i

Tabelle D (Seite 2) Beispiel g

OH

Name

	D-1
	D-2
	D-3
O	D-4
α?	D-5
cn	D-6
	D-7
ο	D-8
	D-9
	D-10
	D-11
	D-12
	D-13

1	3	methyl	H
1	3	methyl	H
1	3	methyl	methyl
1	3	methyl	methyl
1	3	fluor	H
1	3	fluor	H
1	3	fluor	fluor
1	3	fluor	fluor
3	3	H	H
3	3	methyl	methyl
3	3	methyl	methyl
3	3	fluor	fluor
3	3	fluor	fluor

H
methyl

<y

ol

16-methyl

15,16-dimethyl

16,16-dimethyl

15,16,16-trimethyl 16-fluor

15-methyl-16-fluor 16,16-difluor

15-methyl-i6,16-difluor ^,

2a,2b-äihomo Jg

2a,2b-dihomo-l6_}l6-dimeth3'l

2a,2b-dihomo-15,16,16-trimethyl

2a,2b-dihomo-i6,16-difluor

2a,2b-dihomo-15-methyl-16,16-difluor

ro cn

OO CO

Claims

Patentansprüche

Prostaglandin-Analogon der Formel

CH₂-Ii^COORi

worin

Mi

HQ

oder

worin B« Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, Y trans-CH=CH-, U|

OH

709815/1041

ORIGINAL INSPECTED

oder %

worin B^ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Z₁ -Csc ^ _v

CH₂- oder -CH₂-C=C-(CH₂) -CH₂-, worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

(1.) -(CH₂ )_m-CH₃,

(2) -0-v: <y oder

(T)₅

(3) -GH₂-

worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Pluor, den Tri= fluormethylreet, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Beste X gleich oder verschieden sein können, unter der Mafigabe, daß nicht mehr als 2 Beste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

bedeutet, wenn B, und B., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind,

7G9815/1Ö41

oder ein Gemisch aus

Ra Rj

worin R* und H., die gleich od-er verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Beste R, und R, nur dann ^luor ist, wenn der andere Wasserstoff oder fluor bedeutet, und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyeloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, unter den weiteren Maßgabe, daß
(1) nur dann

HO

ti

X^Js^ oder

Hd

und

HO

0 y815/1041

-(CH₂)_m-CH₃ bedeuten, wenn (2) nur dann T\

HO

SC- i^iß" 2"

oder

E_, E₄ und E₅ Wasae^tof^nd

C ^ id²

wenn Z₁ -CH₂-CSC- isr, §ind (5) nur dann"P\

-(^CH2)_m~^CH3 bedeuten,

oder

HO

und Er

-CH₂

709815/1Ö41

bedeuten, wenn Z₁ -CH₂-CSC-(CH₂) -CH₂- ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z₁ -C=C —_{2 x}— _z, CH₂- bedeutet·

3. Verbindung nach Anspruch Ί, worin Z₁ -CH₂-CsC-(CH₂) ■ CH₂- bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3» worin Tj

H₉

CC

Hd

bedeutet. 5. Verbindung nach Anspruch 3, worin T)

HO

bedeutet·

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin JJ

0.

bedeutet.

709815/1041

^fc Tn

7. Verbindung nach Anspruch 3, worinJJ

HO

bedeutet. 8· Verbindung nach Anspruch 3_f worin

bedeutet.

9, Verbindung nach Anspruch 3» worin

bedeutet. 10. Verbindung nach Anspruch 3, worin JJ

HO bedeutet.

709815/1041

11. Verbindimg nach Anspruch 10, worin Ii₁

l£ OH bedeutet·

12· Verbindung nach Anspruch 10, worin M₁

bedeutet·

13· Verbindung nach Anspruch 12, worin g die Zahl 3 bedeutet· 14· Verbindung nach Anspruch 13, worin

-O

bedeutet.

15· Verbindung nach Anspruch 14, worin s die Zahl O oder 1 und I Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.

16. Verbindung nach Anspruch 15, worin IU, R. und IU Wasserstoff bedeuten.

17. 2a,2b-Dihomo-4,4,5,5-tetradehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PCrE^methylester.

70981 5/.1041

18. Verbindung nach Anspruch 13, worin

-CH₂

bedeutet.

19· Verbindung nach Anspruch 18, worin s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.

20· Verbindung nach Anspruch 19» worin R₅, R^ und R₅ Wasserstoff bedeuten.

21· 2a,2b-Dihomo-4,4,5,5-tetradehydro-17~phenyl-18,19,20-trinor-PGE.j-methyleeter.

22. Verbindung nach Anspruch 13, worin Ry -(CHg)₁₁-CH₅ bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 22, worin m die Zahl 3 bedeutet,

24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R₅, R₄ und R₅ Wasserstoff bedeuten*

25. 2a, 2b-Dihomo-4,4,5,5-tetradehydro-PGEj-methylester.

26. Verbindung nach Anspruch 12, worin g die Zahl 1 bedeutet,

27. Verbindung nach Anspruch 26, worin

-CH₂

bedeutet.

70 9 815/1041

28· Verbindung nach. Anspruch 27» worin s die Zahl O oder 1 und T Chlor, fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.

29· Verbindung nach Anspruch 23, worin IU und E> Wasserstoff bedeuten·

30· Verbindung nach Anspruch 29, worin B^ Methyl bedeutet· 31. ^,S^

tetranor-PGE-j-rmethylester.

32· Verbindung nach Anspruch 29, worin B^ Wasserstoff bedeu tet.

34. 4,4,5,5-Tetradehydro-16-phenoxy-17,18,19,20~tetranor-PGB₁-methylester.

35· Verbindung nach Anspruch 28, worin mindestens einer der Beste fi, und E. Methyl bedeutet.

36. Verbindung nach Anspruch 35, worin B, und B. Methyl bedeuten·

37· Verbindung nach Anspruch 36, worin Rc Wasserstoff bedeutet·

38. 4,4,5,5-Tetradehydro-i6-methyl-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-PGEj-methylester.

39· Verbindung nach Anspruch 26, worin

709815/1041

bedeutet·

40. Verbindung nach. Anspruch 39, worin s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.

41· Verbindung nach Anspruch 40, worin IU und R. Wasserstoff bedeuten·

42. Verbindung nach Anspruch 41» worin R,- Methyl bedeutet.

43. 4,4,5,5-Tetradehydro-17-phenyl-18,19,20-trinorrBJE^ methylester.

44* Verbindung nach Anspruch 40, worin mindestens einer der Reste R, und R. Methyl bedeutet.

45. 4t4»5t5-Tetradehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE₁«

46· 4,4,5,5-Tetradehydro-17~phenyl-18, 19,20-trinor-iGE.,-methylester.

47· Verbindung nach Anspruch AO» worin mindestens einer der Reste R^ und R. Methyl bedeutet,

48. Verbindung nach Anspruch 47» worin R* und R. beide Me= thyl bedeuten*

70981 5/1041

49· Verbindung nach Anspruch 48, worin Rc Wasserstoff bedeutet.

50. 4,4,5,5-Tetradehydro-i6,i6-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinoT-PGE₁-methylester·

51. Verbindung nach Anspruch 40, worin mindestens einer der Beste Ε·* und R. Fluor bedeutet·

52· Verbindung nach Anspruch 51» worin beide Reste R* und R. Fluor bedeuten·

53· Verbindung nach Anspruch 52, worin Rc Wasserstoff bedeutet.

54. 4,4»5,5~Tetradehydro-i6,i6-difluor~17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE-j-methylester.

55. Verbindung nach Anspruch 26, worin R~ -(CH₂)_m-CH, bedeutet.

56· Verbindung nach Anspruch 55, worin m die Zahl 3 bedeutet,

57· Verbindung nach Anspruch 56, worin R, und R. beide Wasserstoff bedeuten.

58· Verbindung nach Anspruch 57» worin R,- Methyl bedeutet. 59· 4,4»5,5-Tetradehydro-15-methyl-PGE₁-methylester.

60. 4»4,5,5-Tetradehydro-15-methyl-PGE₁.

61. Verbindung nach Anspruch 57, worin Rc Wasserstoff bedeutet·

7 0 9 8 1 5 / 1 0

62. 4,4,5,5-Tetrade hy dro-PGE .j .

63. 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE₁-methylester.

64-· Verbindung nach Anspruch 56, worin mindestens einer der Beete R, und R- Methyl bedeutet.

65· Verbindung nach Anspruch 64» worin R* und R. beide Me= thyl bedeuten.

66. Verbindung nach Anspruch 65» worin R^ Methyl bedeutet.

67. 4,4,5,5-Ietradehydro-15,16,i6-trimethyl-PGE₁.

68. 4,4,5,5-Tetradehydro-15»16,16-trimethyl-PGE -methyl» ester.

69. Verbindung nach Anspruch 65, worin R^ Wasserstoff bedeutet.

70. 4,4,5,5-2etradehydro-i6,16-dimethyl-PGE₁.

71· 4,4,5,5-Ietradehydro-16,16-dimethyl-PGE^Biethylester.

72. Verbindung nach Anspruch 56, worin mindestens einer der Reste R, und R. Fluor bedeutet.

73. Verbindung nach Anspruch 72, worin R^ und R^ beide Fluor bedeuten.

74. Verbindung nach Anspruch 73, worin R^ Methyl bedeutet.

75. 4,4,5,5-Tetradehydro-15-methyl-16,16-difluor-PGE.,.

3 8 15/1041

76. 4»4f 515-Ietradehydro-15-methyl-16,16-dif luor-PGE.,-methylester.

77· Verbindung nach Anspruch. 75» worin B- Wasserstoff bedeutet·

78. 4,4,5,5-Tetradehydro-i6,16-difluor-PGE₁.

79. 4,4»5,5-Ietradehydro-16,i6-difluor-PGE₁-methylester.

80. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R_v90

- CH₂-Z_x-COOR₁

y-C—C-R_T

R'ie Il Il M₄ Li

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin E₁, R₇, L₁, Y und Z₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen» Eq eine Acyl-Schutzgruppe, R₁^ Wasserstoff oder einen Best -OBg, worin eine Acyl-Schutzgruppe ist, und M.

oder

R₅ OR9

worin Bq eine Acylschutzgruppe ist, darstellen, dadurch

gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der Formel

709815/1041

V-^SY-C

R₉O

5-(CHa)₉-CH₂-

. C-R₇

Il Il .

M* Li

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin R₁, R~ und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Rq, R«/- und M. die rorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z,- cis-CH=CH-CH₂- oder CiS-CH₂-CH-CH- darstellt, halogeniert und

(2) das Reaktionsprodukt der Stufe 1 mit einer Base de= hydrohalogeniert.

81· Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

(3) das Reaktionsprodukt der Stufe 2 deacyliert unter Bildung einer Verbindung der formel

HO

YCCR_T

R₈ Il Il Mi Li

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin R₁, Ry, Rg, L₁, M₁, Y und Z₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen·

82· Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

(4) die 11-Hydroxylgruppe im Reaktionsprodukt der Stufe Ton Anspruch 81 selektiv gegenüber der 9-Hydroxylgruppe silyliert,

709 8 15/1041

(5) das Reaktionaprodukt der Stufe 4 zu einem PGE-artigen Zwischenprodukt oxidiert und

(6) die Silylgruppen hydrolysiert.

83. Verfahren zur Herstellung

(a) einer PGD-artigen Verbindung der Formel

HO

. Mi Li .

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan=

tiomeren,

(b) einer 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-artigen Verbindung

der Formel

'CH₂-Zi-COORi

Y-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan³

tiomeren, oder

(c) einer 9-Deoxy-PGD-artigen Verbindung der'Formel

.-CH₂TZ₁-COORi.

/-C-C-R₇ Ö H Il Mi Li

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin R₁, Ηγ, L₁, M₁, Y und Z₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

70981 5/10Ai

(1) in fakultativer Weise eine Verbindung der Formel

HO .

'CH₂-Zi-COORi

cc

»Υ-C—C-Rt HO Ii Il Mi Li

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin L₁, 1/L, E₁, E₇, Ϊ und Z₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und E₅ Methyl darstellt, am C-15 selektiv mit einer Schutzgruppe veräthert, falls R₁- Methyl bedeutet,

(2) die 11-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts der Stufe 1 selektiv zur 11-0xogruppe oxidiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

HQ .

CH₂-Zi-COORi

Y-C-C-R₇

π »ι

Mi₈U

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin L.., E^, E-, Y und Z₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und M₁Q

H ORio,

ch

CH₃ OH;

7 0 '.) ίΠ 5 / 1 0 4

darstellt, und alternativ die folgenden Stufen 3a und 4a oder 3b, 4b, 5b und 6b durchführt, die bestehen aus (3a) fakultativer Hydrolyse der Schutzgruppen des Reaktionsprodukte der Stufe 2 unter Bildung einer PGD-artigen Verbindung oder eines Gemische aus der PGD-artigen Verbindung und ihrem Enantiomeren,

(4a) Dehydratisierung des Reaktionsprodukte der Stufe 3a unter Bildung der 9-Deoxy-9»10-didehydro-PGD-artigen-Verbindung oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ib.= rem Enantiomeren,

(3b) Dehydratisierung des Reaktionsprodukts der Stufe 2 unter Bildung einer Verbindung der formel

Mis Li

oder einee Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin I₁, R₁, IU, Ϊ und Z₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und M₁^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat,

(4b) Reduktion des Cyclopentanrings im Reaktionsprodukt der Stufe 3b unter Bildung einer Verbindung der Formel

f-C—C-R₇ HO Il Il

■ M₁₈Li

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan tiomeren, worin L₁, R₁, R-, Y und Z₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und M₁Q die vorstehend an-

•709815/1041

gegebene Bedeutung hat,

(5b) Oxidation der 11-Hydroxylgruppe im Reaktionaprodukt der Stufe 4b zur Oxogruppe und

(6b) fakultativer Hydrolyse der Schutzgruppe im Reaktionsprodukt der Stufe 5b, wobei man die 9-Deoxy-PGD-artige Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält.

84· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HO . " · .' ' . ^; V ^CH₂-C-C=C-(CHa)₉-CH₂-CH₂O-St-(Gi)₃'

V^Y-C—C-R₇ R₃₈ Il H .

Mi₉Li ' \ ■.■■■..;-■

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin g, L. und R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Fhenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G₁ in -Si(G₁)3 gleich oder verschieden sein können,

$s ORio oäerfts 0-Si(Gi)₃,

worin R₅ Wasserstoff oder Methyl bedeute^und R^g Wasserstoff, -0-Si(G₁), oder -OR₁₀ darstellen, dadurch gekenn-

•70981 5/1041

zeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der Formel

/ Y-C C-R₇

R₃₈ |ί If. -· Mi₉ L₁

oder ein Gemiseh aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin L₁, M₁Q, R₇ und R,g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Acetylen der Formel

.alkinyliert.

85· Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

(2) die 9-Hydroxygruppe im Reaktionsprodukt der Stufe silyliert unter Ersatz des Wasserstoffs durch einen Rest -Si-(G₁)₅ und

(3) die 6«0xogruppe im Reaktionsprodukt der Stufe 2 zur Hydroxylgruppe reduziert.

86. Verfahren nach Anspruch 85» dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

(4) die 6-Hydroxylgruppe im Keaktionsprodukt der Stufe sulfoniert,

(5) das SuIfonat reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel

7 0 ^: B Ί5/ 1 0 U 1

90

\ - (CHs)₂-C=C-(CH₂L-CH₂OSi(Gi)₃

Mi₉ Li-

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem £nan tiomeren, worin g, Cr₁, L₁, ¹⁴Jg* &?> B33 und Y die in den

vorangehenden Ansprüchen angegebene Bedeutung besitzen, ' und

(6) die Silyl- oder Schutzgruppen im Reaktionsprodukt der Stufe 5 hydrolysiert.

87* Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

(7) den primären Alkohol der Stufe 6 zur Carbonsäure oxi= diert,

(8) das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe im Reaktione= produkt der Stufe 7 fakultativ in einen Rest E₁ gemäß vorstehender Bedeutung überführt und

(9) fakultativ das C-15-Epimerengemisch gemäß Stufe 8 zerlegt unter Bildung einer Verbindung der Formel

As I! I

Mi Lt

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin g, L₁, M₁, R₁ und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Rg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellt.

Für: TMe Upjohn Qompany

Kalamazoo. jfmLph. , V.St.A.

Put

Dr. H JMr. Beil Rechtsanwalt

7 0*815/1041