DE2702553A1 - Neue prostaglandinderivate mit 9-deoxy-6,9-epoxy-funktion - Google Patents
Neue prostaglandinderivate mit 9-deoxy-6,9-epoxy-funktionInfo
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Description
33 27.2553
21. Jan. 1977
6230 FRANKFURT AM MAIN 80
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Prostaglandinderivate mit 9-Deoxy-6,9-epoxy-Funktion
Die Prostaglandine und ihre Analogen sind bekannte organische Verbindungen, die Abkömmlinge der Prostansäure sind.
Diese Säure zeigt folgende Formel und Bezifferung:
COOH
Die nachstehend gezeigten Formeln geben das spezielle optisch aktive Isomer wieder, welches die gleiche absolute
Konfiguration wie PGE1 aus Säugetiergeweben besitzt.
709833/10
ORIGINAL FNSPECTEO
2Ί 553
Ια den Formeln bezeichnen gestrichene Linien zum Cyclopentanring
oder zur Seitenkette Substituenten in Qf-Konfiguration,
das heißt unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Bindungslinien bezeichnen Substituenten
in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene·
Zur Hintergrundinformation siehe z.B. Bergstrom et al., Phar=
macol. Eev. 20, 1 (1968) und Pace-Asciak et al«, Biochem. 10,
3657 (1971).
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Produkte mit
pharmakologischer Wirkung und eines Verfahrens zur Herstellung dieser Produkte und entsprechender Zwischenprodukte.
worin
oh <£■
CH2
CfH2OH
709833/1003
27 553
(1) -(CH2)d-C(R2)2-
(2) -CH2-O-CH2-Y- oder
(3) -CH2CH=CH-,
wobei d eine Zahl von 0 bis 5, die Reste R2, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Maßgabe, daß ein Rest R2 dann nicht Methyl bedeutet,
wenn der andere Fluor ist, und Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2),-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist» bedeuten,
Q die Gruppierung
Il /\ /\ oder *'\
0, HH, R8 OH, R8 OH
wobei Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
R. einen Rest
R. einen Rest
(1) -COOR3
(2) -CH2OH
(3) -CH2N(R9)2 oder
*N—N
wobei R, (a) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (b) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (c) Aral«
kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (d) den Phenylrest
oder (e) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylreet, oder einen der Reste:
709833/1003
Il
NH-C-CH3,
Il
NH-C-NH2
CH=N-NH-C-NH2,
oder
Il
-CH-C-Rio Il Rn
(U.
-NH-C
Il
-NH-C
H/=
NH-C-CH3,
27 553
wobei R-Q der Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, ptrophenyl-,
p-Benzamidophenyl-, oder 2-Naphthylreet und
B11 Wasserstoff oder der Benzoylrest ist»
(m) Wasserstoff oder
(α) ein pharmakologiech zulässiges Kation, und..die Reste
Rg1 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
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INSPECTED
TV/" 27 553
oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
R, einen Rest
4
4
(1) -C-CgH29-CH3
-CH2, ^CH2CH3
"C=C^
H^ H
H^ H
wobei C H2 einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR5Rg*
und der endständigen Methylgruppe, R5 und Rg, die gleich
oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß nur dann einer der Reste R5 oder Rg Fluor ist,
wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, unter der weiteren Maßgabe, daß weder R5 noch Rg Fluor ist, wenn Z
die Oxagruppe (-O-) darstellt, wobei ferner Z ein Oxa-Atom
oder einen Rest C-H2J bedeutet, wobei C-H21 eine Valenzbindung
oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CR5RgT und dem Phenyl»
rest ist, wobei ferner T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen
Rest der Formel -OR-- bedeutet, worin R7 Wasserstoff oder
ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei weiterhin β die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß
nicht mehr als 2 Reste ϊ von Alkyl verschieden sind und daft
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27 553
«j«
falle''die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Eeete T gleich oder
▼erschieden sein können,
-(CH2Jn-, wobei h die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und
(1) trane-CH=CH-
(2) cie-CH=CH-
(3) -CsC- oder
(4) -CH2CH2-darstellen.
Zu den vorliegend beschriebenen Prostaglandinderivaten gehören
(a) PGPcV-Verbindungen, wenn Tj
(a) PGPcV-Verbindungen, wenn Tj
bedeutet,
OH
(b) 11B-PGP0J -Verbindungen, wenn
bedeutet,
OH
(c) 11-Deoxy-11-keto-PGF<y -Verbindungen, wenn
(c) 11-Deoxy-11-keto-PGF<y -Verbindungen, wenn
bedeutet,
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. Π 553
3*
(d) 11-Deoxy-ii-inethylen-PGPcJ-Verbindungen, wenn |)
bedeutet,
CH2
(e) 11-Deoxy-PGP^ -Verbindungen, wenn
(e) 11-Deoxy-PGP^ -Verbindungen, wenn
<x
bedeutet,
(f) 11-Deoxy-1O,11-Didehydro-PGF^ -Verbindungen, wenn
bedeutet und
(g) H-Deoxy-H-hydroxymethyl-PGPqj-Verbindungen, wenn
bedeutet. CH2OH j
Ein typisches Beispiel einer Verbindung der Ponel I wird
durch folgende Formel wiedergegebenι
I
^CH-CH-(CH2 )3-COOH j
^CH-CH-(CH2 )3-COOH j
HO H- ^C-C5H11
f \
H OH
H OH
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27
und ale ein Derivat des PGP1^ bezeichnet, nämlich als 9-Deoxy-6,9-BpOXy-S-JOd-PGP10.
. Die Verbindung der Formel V gehört zu den 5-Jodverbindungen der Formel I, wobei
OH
L -(CH2J3-, Q H OH, R1 -COOH, R4 n-Pentyl, V eine Valenzbindung,
W den Rest -CH2- und X trän8-CH=CH- darstellen.
Ferner werden Verbindungen der Formeln
.V-O-C=CH-L-R1
11
OH V-O-C-CH2-L-Ri
Il
Q OH
X W-C-CH2-L-Ri
I I I
Und
IV
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27Γ7553
bereitgestellt, bei welchem T) , L, Q, R1, R^, V, W und X die
für Formel I angegebene Bedeutung haben, unter der Maßgabe, daß bei den Enoläthern der Formel II R1 keine Carboxylgruppe
ist, wenn Jj
Q H OH, L -(CH2),-, R. n-Pentyl, V eine Valenzbindung,
W den Rest -CH2- und X träna-CH=CH- darstellen.
In den Verbindungen der Formel II bezeichnet die Wellenlinie r^f die Bindung in eis- oder trans-Konfiguration, bezogen
auf die W-C-Bindung. In den Formeln I bis IV ist W in C-8-Stellung, V in C-9-Steilung und X in C-12-Stellung an
den Cyclopentanring gebunden* In den Verbindungen der Formel III bezeichnet die Wellenlinie s-**s die Bindung der Hy»
droxylgruppe in <Y- oder ß-Konfiguration.
Die Enoläther der Formel II werden als PGrF20J -Derivate benannt,
unabhängig von den Abwandlungen in der einen oder anderen Seitenkette, von V und W im heterozyklischen Ring
oder dem Cyclopentanringsystem JJ, entsprechend den in der
Prostaglandinehemie bekannten und üblichen Übereinkünfte*.
Sie 6-Hydroxyverbindungen (Hemi-Ketale) der Formel III und
die 6-Ketoverbindungen der Formel IV werden als Derivate des PGrF1(v benannt.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel II, III und IV, bei denenj) , L, Q, R1, R-, V, W und X die für Verbindungen
der Formel V angegebene Bedeutung besitzen, sind
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.ία- 27 π ν
Λ-
=CH-(CHa)3-COOH
.H Vl
' Η' ^C-C5H11
HO /\
H OH
d.h. 9-Deoxy-6,9-epoxy- Δ -PGF.J^ ;
OH
/C=CC
HO Cx-CsHn
W OH d.h. g-Deoxy-o.g-epoxy-ö-hydroxy-PGI1,-, und
OH 0
Il
' H^ N-C5H11
OH /\
H OH
Sie erfindungegemäßen Produkte der Formeln 1, II, III und
IY sind äußeret wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund eig
nen sich diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke. Einige der biologischen Reaktionen sind: Sie Inhibierung
der Blutplättchen-Aggregation, die Stimulierung der glatten
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Muskulatur, eine eyatemiache Blutdrucksenkung» die Inhibierung
der Magensekretion und Verminderung unerwünschter ga» strointestinaler Wirkungen durch systemische Verabreichung
von Prostaglandinsyahetase-Inhibitoren.
Auf Grund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur -Untersuchung» Verhütung, Bekämpfung
oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren und Menschen,
landwirtschaftlichen Nutetieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriums tieren wie z.B. Mäusen, Batten,
Kaninchen und Affen.
Diese Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation,
zur Verminderung der Haftungeeigenschaften der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung
Ton xromben bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen
und Batten. Beispielsweise eignen sich die Verbindungen zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung
und Verhütung poet-operativer Thrombosen, zum Offenhalten von implantierten Gefäßen, und zur Behandlung von
KrankheitSZUStänden wie AtheroSklerose, Arteriosklerose,
Blutgerinnung durch Lipämie und anderer klinischer Zuständet
bei welchen die zu Grunde liegende JLtiologie Bit einem Lipid-Ungleichgewicht
oder Hyperlipidämie verbunden sind. Weitere Anwendungen in vivo sind bei geriatriechen Patienten die
Verhütung von zerebralen ischämischen Ausfällen und die Langzeit-Prophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfallen.
Zu diesen Zwecken werden die Verbindungen systemisch verabreicht, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in
Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Wirkung, insbesondere in NotSituationen, wird die in»
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-ye- 27' ~>53
travenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von
etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei
die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres, der Häufigkeit und Art der Verabreichung
abhängt.
Beim Zusatz dieser Verbindungen zu Gesamtblut gelangt man
zu Anwendungen in vitro, wie z.B. bei der Lagerung von Gesamt blut zur Verwendung in Herz/Lungen-Maschinen. Das diese
Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Organe, z.B. Herz und Nieren, zirkuliert werden, die einem Spender entnommen
wurden und zur Verpflanzung bereitstehen. Sie sind auch brauchbar zur Herstellung von an Blutplättchen reichen
Konzentraten zur Verwendung bei Thrombocytopenie, Chemo= therapie und Bestrahlungstherapie. Bei Anwendungen in vitro
verwendet man 0,001-1,0 ug/ml Gesamtblut.
Diese Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung
anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin
und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich
ihrer Derivate und Analoga. Sie sind daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen
dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder
Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des
Wochenbetts, für die letzteren Zwecke wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder
Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 Mg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte
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-η- 17 :>
5
Effekt erzielt ist· Nachfolgende Dosen werden während des
Wochenbette in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht
pro lag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert
oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar als hypotensive Mittel
zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung
durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 30 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder in
einer oder mehreren Dosen von etwa 23 bis 300 ug/kg Körpergewicht pro lag.
Diese Prostaglandinderivate sind auch brauchbar bei Säugetieren
einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren, z.B. Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung
übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/ Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die
Heilung solcher bereits vorhibener Geschwüre beschleunigt werden kann. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös,
subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, mit einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 20 ug/kg Körpergewicht
pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro lag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 ng/
kg Körpergewicht pro lag verabreicht, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres,
der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der sy=
stemiechen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin»
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27 :>5 3
synthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem
Zweck durch gleichzeitige Verabreichung dee Prostaglandins zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin=
synthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist
offenbart, daß die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten
durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prosta= glandine der £- und A-Reilae einschließlich PGE1, PGEp, PGE,,
13,14-Dihydro-PGE. und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und
PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind
beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung
von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als
keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren
bekannt.
Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indome= thacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise
verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Proetaglandinsynthetaee-Inhibitor entweder auf gleichem oder
anderem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Pros
staglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien
oder bei Frauen vaginal in Form von Suppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die
US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzün-
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-ι*· 27 553
dungshemmende Substanz rektal verabreicht, so verabreicht
man auch das Prostaglandinderivat rektal. Das Proetaglandinderivat
kann jedoch auch oral oder bei frauen vaginal gegeben Herden. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende
Substanz und Prostaglandin der gleiche, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.
Das Dosierungeschema für das Prostaglandin hängt bei dieser Behandlung von verschiedenen Faktoren ab einschließlich Typ,
Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, dem Dosierungθschema des entzündungshemmenden
Synthetase-Inhibitors und der Empfindlichkeit des Patienten auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Dannwirkung . So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine
entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gaetrointestinalen Effekte. Diese ändern sich vielmehr
häufig in Art und Ausmaß. Es liegt daher im Erfahrungsbereicht
des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünscht«
gaetrointeetinale Effekte beimMensch oder Tier erzeugt und
die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung von Asthma. Sie sind beispielsweise nützlich als Bronchiendi«
latoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex
aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Krankheitszuständen
wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchieo» taee, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die
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Μ, 27 5"
Verbindungen in verschiedenen Dosierungeformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten,
rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder
intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in NotSituationen
bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in
Form von Pulvern. Losen von -0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht
werden ein-bia viermal täglich angewendet, wobei die genaue
Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art derr5breichung abhängt. Für obige Zwecke
werden diese Prostaglandine zweckmäßig mit anderen Anti= asthmatika kombiniert, beispielsweise mit Sympathomimetica
(Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dergleichen),
Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cor=
ticosteroiden (ACTH und Prednisolon).
Die wirksame Verabreichung beim Menschen erfolgt durch orale Inhalierung oder durch Aerosol-Inhalierung.
Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit üblichen Verneblern oder durch Sauerstoff-Aerosole empfiehlt sich die
Bereitstellung des Wirkstoffs in verdünnter Lösung, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 1 Teil Wirkstoff zur Herstellung von etwa 100 bis 200 Gewichtsteilen Lösung. Übliche
Additive zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können verwendet werden wie
z.B. Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natrium»
bisulfit und dergleichen.
Zur Verabreichung in einer Treibmittel enthaltenden Dosiseinheit zum Inhalieren kann die betreffende Zubereitung
den Wirkstoff in einem inerten Treibmittel (z.B. Gemisch
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IT ".S3
aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) und einem co-Lösungsmittel wie Äthanol, Duftstoffen und Stab!«
lieatoren suspendiert enthalten. Anstelle eines co-Lösungsmittels
kann man auch ein Dispergiermittel wie β.B. Oleyl»
alkohol verwenden. Geeignete Mittel für die Inhalierungs= therapie sind z.B. in der US-PS 2 868 691 beschrieben.
Diese Verbindungen eignen sich auch zum Abschwellen der Nase und werden zu diesem Zweck in einer Menge von etwa 10 ug
bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologiech geeigneten flüssigen
Trägers oder als Aerosol-Spray zur topiechen Anwendung eingesetzt.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung peripherer Gefäßkrankheiten bei Menschen. Unter periph&ren Gefäßkrankheiten
werden Krankheiten der Blutgefäße außerhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefäße verstanden» z.B.
Erfrierungen, ischämische cerebrovasculäre Krankheiten,
artheriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis,
Venenleiden, Gangrän, das hepatorenale Syndrom, Ductus
arterioeus, nicht-obstructive mesenterische Ischämie, Ar=
teritie, Lymphangitis und dergleichen. Hierbei handelt es sich nur um Beispiele periphfirer Gefäßkrankheiten. Bei
diesen Krankheiten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion
direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht, wobei intra=
venöse oder intra-arterielle Injektion bevorzugt wird. Die Dosen liegen im Bereich von 0,01-1,0 ug, die bei Infusion
pro Stunde oder bei Injektion 1 bis 4-mal täglich gegeben werden, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand
des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Die Behandlung wird 1 bis 5 Tage fortge-
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ORlGiNAL INSPECTED
27 3
st)
setzt, obgleich 3 Tage gewöhnlich zur Sicherstellung einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. Werden
systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so wird die Menge
unter den Wert gesenkt, bei dem diese Nebeneffekte auftreten.
Diese Verbindungen sind daher brauchbar zur Behandlung pe= ripberer Gefäßkrankheiten in den Extremitäten bei Patienten
mit Durchblutungsstörungen der Extremitäten, wobei die Behandlung zur Schmerzlinderung und beginmler Heilung von Geschwüren
führt.
Eine tngehende Erörterung des Krankheitsverlaufs und der klinischen
Beobachtungen bei peripheren Gefäßkrankheiten und der bisher bekannten Behandlungsmethoden liefert die ZA-PS
74/0149» Derwent Farmdoc No. 58,400V. s. a. Elliott, et al., Lancet, 1975, S. 140-142.
Diese Verbindungen sind verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie
Kühen, Schafen und Schweinen, sowie beim Menschen, bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei tragenden Tieren bei
intrauterinem Tod des Fötus etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös
in einer Menge von 0,01 bis 50 »g/kg Körpergewicht pro Minute bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe,
das heißt der Ausstoßung des Fötus, infundiert. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder
mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden
nach dem Reißen der Membran, wenn die natürlichen Wehen nicht begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.
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-y$- 27 S 5 3
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des
Empfängniszyklua bei menstruierenden weiblichen Säugetieren. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden
solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind,
daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird das Prostaglandinderivat systemisch in einer Dosis
von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt
der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird durch ähnliche Verabreichung die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus während des
ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht·
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragendeη weiblichen
Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung
der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit
dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum
Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie
wie z·S. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curet=
tage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann·
Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostfchen Verfahren, bei
denen Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist· In diesen Fällen wird das Prostaglandinderivat lokal oder
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eystemisch angewandt.
27:
Sas Prostaglandinderivat wird beispielsweise oral oder vaginal
in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen innerhalb 24 Stunden,
verabreicht. Auch kann die Verbindung intramuskulär oder subkutan in Mengen von -etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben
werden. Die genaue Menge für diese Zwecke hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Die Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel
(insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst
und zur fiegulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine.
Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst erlaubt eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und
ermöglicht dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem
höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht
in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier und kann mit anderen
Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der jeweiligen Tierart ab. So erhalten
beispielsweise Stuten das Proetaglandinderivat 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück.
Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen
Zeit brünstig werden.
Diese Verbindungen erhöhen auch den Blutfluß in der Säugetier-Niere,
wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins
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27 »53
erhöht werden. Aus diesem Grund eignen eich die Verbindungen
zur Behandlung von Nierendisfunktion, insbesondere bei Blokkierung
der Nierengefäßschicht. Z.B. sind die Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die
beispielsweise aus großen Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Pur diese Zwecke
werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1
bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Losen werden intravenös, intramuskulär
oder subkutan injiziert oder infundiert in einer Menge von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Diese Prostaglandinderivate sind auch brauchbar zur Behandlung proliferierender Hautkrankheiten bei . Menschen und Haustieren
wie Fsoriase, atopische Dermatitis, nicht-spezifische
Dermatitis, primäre reizende Kontaktdermatitis, allergische
Kontaktdermatitis, Zellcarcinom der Haut, lamellare Ichthyöse,
epidermolytische Hyperkeratöse, pre-maligne, durch Sonne
induzierte Keratose, nicht-maligne Keratose, Akne und sebor=
rhösche Dermatitis bei Menschen und atopische Dermatitis und Räude bei Haustieren. Diese Verbindungen erleichtern
die Symptome der proliferativen Hautkrankheiten. Beispielsweise
ist die Psoriaee gebessert, wenn eine schuppenfreie
Psoriaee-Läsion merklich an Dicke verloren hat oder sichtbar,
jedoch unvollständig oder vollständig gereinigt ist.
Für diese Zwecke werden die Verbindungen topisch in einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthaltenden Zubereitungen
angewandt, z.B. als Salbe, Lotion, Paste, Gel, Spray oder Aerosol, wobei man Träger wie Petrolatum, Lanolin, Po«
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^ 27
lyäthylenglycole oder Alkohole verwendet. Diese Verbindungen
machen als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.i» und vorzugsweise
etwa 0,5 bis etwa 2% der Zubereitung aus. Außer der topischen Verabreichung kann injiziert werden, z.S. intra=
dermal, intra- oder perilöjsional oder subkutan, wobei man entsprechende sterile Salzlösungen verwendet.
Die Verbindungen sind auch brauchbar als Sntziindungshenuner zur Verhütung chronischer Entzündungen bei Säugetieren einschließlich
Schwellungen und anderen unangenehmen Wirkungen, wobei man die Behandlungsmethoden und -mengen gemäß der US-FS
3 885 041 anwenden kann.
Die erfindungsgemäßen 6-Keto-, Jod-äther-, Enoi-äther und
Hemiketal-Verbindungen verursachen zahlreiche der bei den älteren Prostaglandinverbindungen bekannten biologischen
Reaktionen. Sie sind beispielsweise überraschend stärker spezifisch und haben eine wesentlich längere Dauer der biologischen
Wirkung. Sie besitzen den weiteren Vorteil, daß sie mit Erfolg oral, sublingual , intravaginal, buccal oder
rektal verabreicht werden können, zusätzlich zu den übrigen Methoden. Jedes dieser neuen Analoga eignet sich daher anstelle
der bekannten Prostaglandin-!1^ -Verbindungen für
mindestens einen der bei diesen Verbindungen bekannten pharmakologischen
Zwecke und ist überraschend besser brauchbar, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologiechen Wirkung
besitzt als das bekannte Prostaglandin. Es ist daher spezifischer in seiner Wirkung und verursacht geringere und
weniger unerwünschte Nebeneffekte wie das bekannte Prostaglandin, ferner kann man häufig wegen der verlängerten Wirkung
weniger und kleinere Dosen der neuen Verbindungen zur Erzielung des gewünschten Ergebniesee anwenden.
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27: :
Die Erfindung betrifft verschiedene Verfahren zur Herstellung der 5-Jodverbindungen der Formel I, der Enoläther der
Formel II, der Hemiketale der Formel III und der 6-Ketoverbindungen
der Formel IV.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, III und IV besteht darin, daß nan eine Verbindung der
Formel
.W-CH=CH-L-R1
IX
worin L, Q1 R1, R. und X die vorstehend angegebene Bedeu
tung besitzen einschließlich -COOH für R1, und worin
OR13
OR
13
CH2
CC ■ CC .
cc
CH2OR
ts
bedeutet, wobei R , Wasserstoff, den Tetrahydropyranylrest,
Tetrahydrofuranylrest, 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der
Formel
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ORiGiNAL
27 ->53 Sio
H
I
R14-0-C C-R17
I
R14-0-C C-R17
i 1
RiS R ie
darstellt, worin R1. einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylrest -mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierten Phenylrest, R^ und R15» die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, oder durch 1, 2 oder
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen einen der Reste -(CH2) oder
-(CH2)b-0-(CH2)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b
die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 sind, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt,und R1-Wasserstoff
oder den Phenylrest bedeuten, (a) jodiert und zyklisiert unter Bildung einer Verbindung
der Formel I
τ V-O-CH-CH-L-Ri
"w
worin T), L1, Q, R1, R., V, W und X die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen,
(b) das Produkt der Stufe (a) einer Dehalogenierung und Hydrolyse unterwirft unter Bildung einer Ketoverbindung
der Formel
709833/1003
ORIGINAL iNSPECTED
-p-
27 553
OH
XW-C-CH2-L-
XII
und einer Hemiketal-Verbindung der Formel
OH V-O-C-CH2-L-R1
'-W
^--^X-C-R4
Il
worin T) , L, Q, R1, R+, V, W, X und
gegebene Bedeutung besitzen, und (c) die Produkte voneinander trennt.
die vorstehend an-
Bei dieser Beschreibung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I, III und IV umfaßt das Symbol
P) sämtliche der für "V) vorstehend angegebenen Ringsysterne,
ferner solche, die eine Schutzgruppe im Rahmen von R1, am
C—11 aufweisen. Sie Verbindungen der Formeln X, XI und XII
umfassen die Verbindungen I, III und IV sowie solche, die eine Schutzgruppe aus dem Auegangsmaterial IX besitzen·
weiteren
schenprodukte zu* Umsetzungen der Produkte X, XI und XII.
schenprodukte zu* Umsetzungen der Produkte X, XI und XII.
7G9833/1003
INSPECTED
27 153
Zur Herstellung der Enoläther der Formel II werden die Jodverbindungen
der Formel I dehydrojodiert. Das Verfahren besteht
darin, daß man eine Verbinduni; der Formel
,W-CH=CH-L-Ri
XIM
X-C-R4
Il Q
worin X), L, Q, R., R., V, W und X die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen einschließlich -COOH für R1
(a) jodiert und zyklisiert unter Bildung einer Jodverbindung der Formel
V-O-CH-CH-L-R1
D.
D.
worin J-/, L, Q, R1, R., V, W und X die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen,
(b) das Produkt der Stufe (a) einer Dehydrojodierung mit einem tertiären Am in oder mit Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kalium= bicarbonat, Silberacetat oder einem Tetraalkylammonium=
(b) das Produkt der Stufe (a) einer Dehydrojodierung mit einem tertiären Am in oder mit Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kalium= bicarbonat, Silberacetat oder einem Tetraalkylammonium=
709833/1003 ORIGINAL INSPECTED
-2/- 27 353
peroxid der Formel (H12),NO2,worin R12 einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, unterwirft unter Bildung
der Enolather und
(c) die Produkte voneinander trennt.
(c) die Produkte voneinander trennt.
Schema A zeigt die Stufen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte der Formeln I, III und IV.
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ORIGINAL !
Schema A
OH
X-C-R4
Il
Q
Q
(a)
XII I
V-O-CH-CH-L-R1
-C-R4
Il
ο
ο
OH ο
W-C-CH2-L-Ri
IV
X-C-R4
ii
V-O-C-CH2-L-R1
/ ι
-W III
C Q
(d)
1003
27 ">53
Schema A verwendet folgende Symbole:
"T) bedeutet
"T) bedeutet
C7H2OH
In den Fällen, in denen man Verbindungen der Formeln X, XI und XII entsprechend den Produkten I, III und IV anstrebt,
werden die C-11-Hydroxylgruppen der Verbindungen XIII zweckmäßig
mit einer Schutzgruppe K.., gemäß vorstehender Definition
geschützt, wobei aus T^ T\ wird.
L bedeutet ^
(D -(CH2)d-C(R2)2-
(2) -CH2O-CH2-Y- oder
(3) -CH2CH=CH-
wobei d eine Zahl von 0 bis 5» die Reste R2, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor unter der Maßgabe, daß ein Rest R2 dann nicht Methyl ist, wenn
der andere Fluor bedeutet, und Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2J^-,worin k die Zahl 1 oder 2 ist, bedeuten.
Q bedeutet
0, HH ,Re OH, oder R8 OH
worin Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt.
709833/1003
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
27 "53
R1 bedeutet
(1) -COOR,
(2) -CH2OH
(3) -C
oder
NH-N —N
worin R-, (a) einen Alkyl re at mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
(b) Cycloalkylreat mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (c) Aral=
kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (d) den Phenylrest oder (e) einen durch 1, 2 oder 3 Ghloratome oder AlkyIreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,
NH-C-CH3,
Il
NH-C-CH3,
-I' ^S-NH-C-NH2
Il
-ft ^-CH=N-NH-C-NH2,
oder
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ORIGiNAL INSPECTED
27 53
(1) -CH-C-R10
Rn
Rn
worin R10 den Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitro«
phenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und H11 Wasserstoff
oder den Benzoylreet bedeutet,
(m) Wasserstoff oder . Λ ^ ^
bedeutet (n) ein pharmakologisch zulässiges Kation und die Reste Rg,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
R. bedeutet
4
4
R5
(1) -C-CgH29-CH3
Re
R5
Re
R5
I
Re
Re
(3) -CH2^ ^CH2CH3
worin C_H2_ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -C
und der endständigen Methylgruppe, R5 und R^, die gleich
oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß
709033/1003
ORIGINAL INSPECT6D
ORIGINAL INSPECT6D
27 153
einer der Beete Rc und Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere
Wasserstoff oder Fluor bedeutet und unter der weiteren Maß gäbe, daß weder R5 noch R^ Fluor ist, wenn Z die Oxagruppe
(-0-) darstellt, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest C..H
der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen
CR5R6- und dem Phenylring/ T e*inen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest der Formel -OR7-,worin R7 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und a die Zahl 0, 1, 2 oder 3
bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3
ist, die Reste 1 gleich oder verschieden sein können«
V bedeutet eine Valenzbindung oder einen Rest -CHp-, W einen
Rest -(CHp)--,worin h die Zahl 1 oder 2 ist, und X einen der
Reste
(1) trans-CH=CH-
(2) CiS-CH=CH-
(3) -C=C- oder
(4) -CH2CH2-.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren
isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10
Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cyclo«
alkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-,
2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopro=
pyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyelobutyl-,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclo»
pentyl-, 3-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-,
Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-,
^09833/1003
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
tr
27 553
2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl
und Cyclodecylreet.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind
der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-,
4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)- und 1-(2-NaphthylmethyO)rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlor»
phenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-,
p-Ä'thylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-,
4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylre8t·
Sie Ausgangsmaterialien der Formel XIIl von Schema A sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Bezüglich
PGF2C/ ver«leiche die US-PS 3 706 789, bezüglich 15-Methyl-
und 15-Äthyl-PGF2(y , die US-PS 3 728 382, bezüglich
i6,i6-Dimethyl-PGP2Qi die ÜS-PS 3 903 131 j bezüglich 16,16-DifIuOr-PGF2^
-Verbindungen die US-PS 3 962 293 und 3 969 380; bezüglich 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2cy vergleiche
Derwent Farmdoc No. 73279U; bezüglich 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2c^
vergleiche Derwent Farmdoc No. 31279T} bezüglich 11-Deoxy-PGF2^ vergleiche Derwent Farmdoc No. 10695V; bezüglich
PGD2 vergleiche die US-PS 3 767 813; bezüglich 2a,2b-Dihomo-PGF2cf
s. Derwent Farmdoc No. 61412S und US-PS 3 852
und 3 974 195; bezüglich 3-0xa-PGF2c^ die US-PS 3 923 861;
bezüglich 3-0xa-i7-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2(y die US-PS-3
931 289; bezüglich substituierter Phenacylester s. Derwent
Farmdoc No. 16828X; bezüglich substituierter Phenylester 8.
US-PS 3 890 372; bezüglich C-1-Alkoholen, das heißt 2-De*
carboxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen, s. US-PS 3 636 120;
bezüglich C-2-Tetrazoylderivaten a. US-PSS 3 883 513 und
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ORiGiNAL INSPECTED
U '1C
27 553
m m
3 932 389; bezüglich 42-PGP2^ vergleiche Derwent Parmdoc No.
46497W und DOS 2 460 285; bezüglich 5.6-tran8-PGP2^ s. US-PS
3 759 978; bezüglich 2,2-Dimethyl-PGP2 . -Analogen s. Derwent
Parmdoc No. 59,O33T und DOS 2 209 039; bezüglich 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGP2o<
s. US-PS 3 950 363; bezüglich 11ß-PGF2o(-Verbindungen
8. US-PS 3 890 371; bezüglich 11-Deoxy-PGP2^
s. Derwent Parmdoc No. 10695V; bezüglich 11-Deoxy-11-hydroxy=
methyl-PGP20( β. US-PSS 3 931 282 und 3 950 363; bezüglich 16-Methylen-PGP2Qi
s. Derwent Parmdoc No. 19594W und DOS 2 440 919; bezüglich 17,18-Didehydro-PGP2^-Verbindungen β. US-PS
3920726; bezüglich 3-(oder 4-)0xa-17,i8-didehydro-PGP2Ci -Verbindungen s. US-PS 3 920 723; bezüglich 15-Oxo-PGP2q s. US-PS
3 728 382; bezüglich 15-Deoxy-PGP2c- , s. Derwent Parmdoc No.
9239W; bezüglich 13,14-cia-Verbindungen s. US-PS 3 932 479; bezüglich 1 i-Deoxy-IS-deoxy-PGP^ β. Derwent Parmdoc No.
5694U; bezüglich GJ-Homo-PGF2 -Verbindungen β. Derwent
Parmdoc No. 4728W; und bezüglich 2,2-Difluor-PGF2cy -Verbindungen
s. Derwent Parmdoc No. 67433R.
Bezüglich der 2-Decarboxy-2-amino-PGP2o- -Verbindungen wird
auf den Nachtrag zu vorliegender Beschreibung verwiesen.
In Stufe (a) gemäß Schema A wird das Ausgangsmaterial der
formel XIII einer Jodierung und Zyklisierung unterworfen unter Bildung der Jodverbindungen der Pormel I. Man verwendet
zu diesem Zweck entweder ein wässriges Systen^das Jod, Kalium=
jodid und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder ein organisches Lösungsmittelsystem wie Methylenchlorid, das
Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate enthält. Die Umsetzung wird bei Temperaturen unterhalb 250C und vorzugsweise
bei etwa 0 bis 5°C während 10 bis 20 Stunden durchgeführt. Dann wird die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat
gestoppt und die Verbindung der Pormel I wird aus dem Reak-
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ORIGINAL INSPECTED
27 553
tionsgemisch isoliert.
Iq Stufe (b) von Schema A wird die Jodverbindung der formel I mit Silbercarbonat und Perchlorsäure in die 6-Ketoverbindung
umgewandelt. Sie Umsetzung erfolgt in einen inerten organischen
Medium wie Tetrahydrofuran und wird dünnschichtenchromatographiech
verfolgt, sie benötigt normalerweise 15 bis 24 Stunden bei etwa 250C. Die Reaktion wird vorzugsweise
in Abwesenheit von Licht ausgeführt.
In Stufe (c) gemäß Schema A wird die 6-Ketoverbindung der
Formel IV in Lösung in ein Gleichgewicht aus den Verbindungen III und IV überführt. Dies erfolgt, indem man einfach
eine Lösung der Verbindung IV in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Aceton oder Hethylenohlorid herstellt und
diese mehrere Tage stehen läßt. Das resultierende Gemisch wird dann eingeengt und zerlegt, beispielsweise durch Sill«
kagelChromatographie, wobei man das Hemiketal der formel III
erhält.
Stufe (d) gemäß Schema A liefert ein weiteres Verfahren zur Herstellung des Hemiketals III. Dabei wird die Jodverbindung
der Formel I in alkoholischer Lösung, z.B. in Methanol, mit wässrigem Alkalimetallhydroxid, z.B. Kaliumhydroxid, bei einer
Temperatur im Bereich von 0 bis 300C mehrere Stunden behandelt·
Nach dem Ansäuern erhält man ein Gemisch aus der Säureform der Verbindung I und des Hemiketals III zusammen mit etwas Verbindung
IV, die voneinander getrennt werden, z.B. durch Silikagel« Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisierung.
Die neuen Verbindungen der Formeln I, III und IV, worin R1
keine Carboxylgruppe ist, z.B. die Ester, bei denen R-* aus
-COOR, ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo«
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(of "
27 5 53
alkylreβt mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7
bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-oder ein durch 1 bis
3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierter Phenylrest ist, werden aus den betreffenden Säuren der Formeln I, III und IV, das heißt Verbindungen, bei
denen R1 = -COOH, nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise
werden die Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkylester durch Umsetzung der Säuren mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff
hergestellt* Z.B. erhält man mit Diazomethan die Methylester. Analog werden mit Dlazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan,
Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan z.B. die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyclohexyl- und Ben»
zylester gebildet. Die Methylester werden bevorzugt.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem
man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthylather,
mit der Säure umsetzt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter
Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch
Chromatographieren. Bevorzugt sollte der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger als zur Bewirkung
der Veresterung erforderlich sein, insbesondere etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu
vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B.
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der neuen Verbindungen der Formeln I, III und IV besteht in
der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, gefolgt von
"7 G Π 833/1003
ORIGINAL INSPECTED
(S
27 '553
einer Umsetzung dieses Salzes mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljοdid, Äthyljodid, Butyljodid,
Ieobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyl=
jodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Sie Silbersalze
werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem
Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat
zusetzt.
Die Phenyl- und substituierten Phenylester der Verbindungen
der Formeln I, III und IV werden hergestellt, indem man die Säure silyliert zwecks Schutz der Hydroxylgruppen, beispielsweise
unter Ersatz jeder Hydroxylgruppe durch den Rest -0-Si-(CH,),. Hierbei kann auch die Carboxylgruppe in einen
Best -COO-Si-(CH,), überführt werden. Durch kurze Behandlung
der silylierten Verbindung mit Vüasser wird die -COO-Si-(CH,),-Gruppe
in die Carboxylgruppe zurückverwandelt. Verfahren zur
Durchführung dieser Silylierung sind bekannt und werden nachstehend noch beschrieben· Die anschließende Behandlung der
silylierten Verbindung mit Oxalylchlorid führt zum Säurechlorid, das mit Phenpl oder dem substituierten Phenol umgesetzt wird unter Bildung eines silylierten Phenyl- oder substituierten
Phenylestere. Dann werden die Silylgruppen, z.B. der Formel -0-Si-(CH,),,durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure
in Hydroxylgruppen zurückverwandelt. Verfahren zur Ausführung dieser Umwandlungen sind bekannt.
Schema B zeigt die Stufen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte der Formel II·
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Schema B
27 553
W-CH=CH-L-Ri
Xl I I
V-O-CH-CH-L-Ri W
V-O-C=CH-L-Ri JW
I I
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INSPECTED
>4 ■
27 553
In Schema B besitzen die Symbole J \ L, Q, R1, R.t T9 W und
X die in Verbindung mit Schema A angegebenen Bedeutungen·
In Stufe (a) von Schema B werden» wie nach Schema Af die Auegangsmaterialien
der formel XIII einer Jodierung und Cyclisierung unterworfen unter Bildung der Jodverbindungen der
Formel I.
In Stufe (b) gemäß Schema B wird die Jodverbindung I durch Umsetzung mit einem Dehydrojodierungs-Reagens in den Enol»
äther der Formel II überfahrt. Entsprechende fieagentien sind z.B. aua Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis",
S. 1308, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967) bekannt· In der Stufe (b) bevorzugt man tertiäre Amine und
folgende Reagentien: Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium-
oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumoder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder
Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silber* acetat und Tetraalkylammoniumperoxide der Formel (R12)JiO2,
worin R12 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet·
Bevorzugte tertiäre Amine sind
1,S-Diazabicyclo/?.3.07nonen-5- ("DEN*),
1,4-Diazabicyclo/2.2.270ctan ("DABCO1), und
1,5-Diazabicyclo/5.4»07undeoen-5 ("DOT")·
Weitere bevorzugte Reagentien sind Natrium- oder Kaliumperoxid und Tetramethylammoniumperoxid. Weitere Angaben über die Per*
oxide finden sich in Johnson und Nidy, J. Org· Chen. 40» 1680
(1975)· Bei größeren Ansätzen wird die elektrochemische Erzeugung des Peroxids empfohlen, vergleiche Diets et al·, J.
Chem. Soc. (B), 1970, S. 816-820.
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ORIGINAL INSPECXTEO
ORIGINAL INSPECXTEO
27 >53
Die Dehydrojodierungsetufe wird in einem inerten organischen
Medium wie Dimethylformamid ausgeführt und dünnschichtenchro=
matographisch verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwindet. Die Reaktion verläuft bei 250C und kann bei 40 bis 500C beschleunigt
werden·
Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemische empfiehlt sich die Aufrechterhaltung basischer Bedingungen, z.B. mit Triäthyl=
amin, um eine saure Zersetzung oder Strukturveränderung des Produkts zu vermeiden. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisieren
und Absonderung der in der Mutterlauge verbleibenden Verunreinigungen und Ausgangsmaterialien, oder durch
Säulenchromatographie. Bei der chromatographischen Trennung wird eine mit Magnesiumsilikat (Plorisil) gefüllte Säule gegenüber
Silikagel bevorzugt. Die Zersetzung des Produkts wird vermieden, wenn man die Säule mit Triethylamin vorbehandelt.
Estergruppen wie der p-Phenylphenacylrest an der C-1-Carboxyl=
gruppe oder der 4-Brombenzoatrest an den Hydroxylgruppen an
C-11 und C-15 bleiben bei den Umwandlungen gemäß Schema B
unverändert und liegen im Produkt der Formel II vor, falls sie im Ausgangsmaterial XIII vorhanden waren. Die bevorzugte
Methode zur Herstellung von Endprodukten II in form von Estern geht aus von Jodverbindungen der Formel I, die die
betreffenden Ester sind.
Besonders günstig zur Verabreichung sind wegen ihres Vorliegens
als freifließende Pulver und ihrer Löslichkeit die Natriumsalze. Sie werden aus den Estern II durch Verseifen
mit äquivalenten Mengen Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einer alkoholisch/wässrigen Lösung,und
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ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
27 553
Lyophilisierung des Gemische erhalten. Die Auegangsester sind
vorzugsweise Alkylester, insbesondere Methyl- oder Äthylester.
Die Erfindung betrifft auch die 1,15-Laetone, die aus den Verbindungen der Formel I, II, III und IV, worin H1 die Carboxyl«
gruppe und Q
H OH
bedeuten,/zYjf. die Verbindungen
bedeuten,/zYjf. die Verbindungen
9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PCrF.|(y -1,15-lacton und
- Δ5~PGF1oj -1,15-lacton.
Ihre Herstellung wird in einem Nachtrag zur vorliegenden Beschreibung geschildert.
Obgleich die Schemata eine spezielle Konfiguration für Auegangsmaterialien
und Produkte zeigt, eignen sich die Verfahrensstufen auch und nicht nur zur Anwendung auf die anderen optisch aktiven Isomeren und geometrischen cis-trans-Isomeren,
sondern auch auf Gemische einschließlich razemi— scher Gemische und Gemische enantiomerer Formen.
Werden optisch aktive Produkte angestrebt, so verwendet nan
optisch aktive Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte,
oder, bei Verwendung razemischer Ausgangematerialien oder Zwischenprodukte, in der Prostaglandinchemie bekannte Trennverfahren.
Die bei jeder Reaktionsstufe entstehenden Produkte sind häufig
Gemische, die, wie dem Fachmann geläufig, in einer folgenden Stufe als solche verwendet oder gegebenenfalls in konventioneller Weise durch Fraktionieren, Säulenchromatographie,
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ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
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Flüssig/Flüssig-Extraktion oder dergleichen vor der Weiterverarbeitung
getrennt werden können·
Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer Eigenschaften,
spezifischer Wirkung, Wirkungshöhe und Wirkungs dauer werden bestimmte Verbindungen im Bahnten der formein I
bis IV bevorzugt. So ist vorzugsweise Q die Gruppierung
Hg OH,
wobei insbesondere bevorzugt Rq aus Wasserstoff oder Methyl
besteht.
Eine weitere Bevorzugung bei den Verbindungen der Formeln I, III und IV bezüglich R1 besteht darin, daß R, im Rest -COOR,
entweder aus Wasserstoff oder einem Alkylreat mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen besteht. Ferner ist H, vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere der
Methyl- oder Äthylrest, wegen der optimalen Absorption nach der Verabreichung. Bei den Verbindungen der Formel II ist
R, vorzugsweise kein Wasserstoff, sondern ein Alkyl·«ter oder
ein Salz eines pharmakologisch zulässigen Kations.
Aus Gründen der Beständigkeit bei längerer Lagerung ist ferner Iu vorzugsweise ein amidosubstituierter Phenylrest oder
substituierter Phenacylrest.
CX ■ fr - CC
oA ο
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ORIGINAL INSPECTED
27 S53
B. iat vorzugsweise der n-Pentyl-, 1,1-Dimethylpentyl- oder
1,1-Difluorpentylrest, der Best
-C2H4
L besteht vorzugsweise aus einem der Reste -g p
oder -(CH2)c-» insbesondere aus -(CHg)·*-·
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren
mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421
aufgenommen, falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem
Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deutoro»
Chloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard
aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer Yarian
Modell MAT CH7 oder CJSC Modell 110B oder einem Gaschromato»
graph/Massenepektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung
22 oder 70 ev) aufgenommen.
Unter "Skellysolve B" wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
"Florisil" ist ein Magnesiumsilikat für Chromatographie
ehe Zwecke, Hersteller Floridin Co j s. Fieser et al·,
"Reagents for Organic Synthesis" S. 393 John Wiley and Sons,
Inc., New York, N.Y. (1967).
Unter dem Ausdruck Silikagelchromatograpbie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen
verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das
gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen
enthalten. Unter "Einengen1* wird das Konzentrieren
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ORIGINAL
ORIGINAL
27 ;53
bei vermindertem Druck, vorzugsweise von weniger als 50 mm,
bei o
und einer Temperatur unterhalb 35 C verstanden.
Präparat 1 1i-Deoxy-10,1i-didehydro-PGF^ -Methylester
und dessen 9^-Epimer; und 11-Deoxy-IO,11-didehydro-PGPpcxun(*
dessen 9ß-Epin»er.
Ein Gemisch aus 1,74 g PGA2-Methylester und 12 ml Tetrahydro=
furan wird bei -78°C mit 24 ml einer 10$ igen Diisobutylalu=
miniumhydridlöeung in Toluol behandelt. Nach einstündigem
Rühren bei -780C werden 100 ml eines 1:1-Gemischs aus Tetra=
hydrofuran und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung
zugegeben und es wird auf etwa 25°C erwärmt. Pas Gemisch wird mit Natriumbisulfat angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natrium= carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,8 g Produkt erhält. Dieses Rohprodukt wird einer Säulenchromato=
graphie unterworfen, wobei man die Titelverbindungen in folgender Reihenfolge erhält:
11 -D e oxy-1 CX, 1 l-äidenydro-9ß-11-Deoxy-iO,
1 i-didehydro-PGFgcy1 -methylester/ PGFoj-metnylester,
1 i-Deoxy-10,1 i-didehydro-PGF^ und
11-Deoxy-10,11-didehydro-9ü-PGF2o(.
11-Deoxy-10,11-didehydro-9ü-PGF2o(.
Beispiel 1 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jOd-PGP10^ -Methylester
(Formel I: L= -(CH2),-, R1 = -COOCH,,
R, = n-Pentyl, V = Valenzbindung, W =
-CH2-, X = trans-CH=CH-,T)
CC
OH
H OH
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ORIGINAL INSPECTED
w ·
27f"553
Vergleiche Schema A, Stufe (a). Eine Suspension aus 2,0 g
PGP^-Methylester XIII in Form des 11,15-Bis-tetrahydropyranylathers
in 23 ml Wasser wird mit 0,7 g Natriumbicar=
bonat behandelt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur resultierenden Lösung werden 1,93 g Kaliumiodid und 2,82 g Jod
zugegeben und es wird 16 Stunden bei etwa O0C gerührt. Sann
wird eine Lösung von 1,66 g Natriumsulfit und 0,76 g Na= triumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben. Nach wenigen Minuten
wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man hauptsächlich den Bis-tetrahydropyranylether der
Titelverbindung in .Form eines Öls erhält (2,2 g). Sie Hy=
drolyse dieses Äthers in einem Gemisch aus Essigsäure/
Wasser/Tetrahydrofuran (20:10:3) ergibt hauptsächlich die
Titelverbindung, die durch Silikagelchromatographie weiter gereinigt wird; Rf 0,20 (Dünnschichtenchromatogramm an Si»
likagel in Aceton/Methylenchlorid 30:70). Sie Peaks im Massenspektrum
liegen für die Verbindung I (Trimethylsilylde=
rivat) bei 638, 623, 607, 567, 548, 511 und 477.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der formel XIII durch folgende
Verbindungen XIII oder ihre C-11-A'ther, so erhält man die entsprechenden Jodverbindungen I:
15-Methy1-PGP2^
16,16-Sime t hyl-PGP2
16,16-Bifluor-PGFg^
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PG?
17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGP
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27P2553
2a, 2 b-Di homo-PGF2 #
3-0xa-17-phenyl-17,19,20-trinor-PGP2^.
Beispiel 2 6-Keto-PGFj . -Methyleeter (Formel IV:
J^, L, Q, H1, E4, V, W und X wie in
Beispiel 1).
Vergleiche Schema A, Stufe (b). Eine Lösung von 0,45 g des
läethylesters der Jodverbindung von Beispiel 1 in 20 ml Tetrahydrofuran
wird mit 0,250 g Silbercarbonat und 0,10 ml
90Jo iger Perchlorsäure behandelt und 24 Stunden bei etwa
250C gerührt. Bann wird das Gemisch mit 25 ml Äthylacetat
verdünnt und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,41 g).
Bei der Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve
B (3:1) erhält man die Titelverbindung der Formel IV als das stärker polare Material, verglichen
mit dem Ausgangsmaterial I. Das Produkt besteht aus einem Öl (0,32 g) vom fif 0,38 (Dünnschichtenchromatogranm an Si=
likagel in Aceton/Methylencblorid 1:1). Infrarot-Absorption
bei 1740 cm"1 für die Carbonylgruppe, NMR-Peaks bei 5»5f
3,2-4,8, 3,7, 2,1-2,75 .
Beispiel 3 S-Deoxy-e^-epoxy-o-hydroxy-PGF.,^ -Methylester
(Formel III:^> L, Q, R-,, H4, V, W und X wie
in Beispiel 1,'-*-/ bedeutet Bindung in o(- oder
ß-Konfiguration).
Vergleiche Schema A, Stufe (c). Eine Lösung von 0,2 g der 6-Ketoverbindung IV gemäß Beispiel 2 in 10 ml Aceton wird
2 Tage bei etwa 250C stehengelassen. Dann wird die Lösung
eingeengt und einer Silikagelchromatographie unterworfen,
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27-^553
wobei man die Titelverbindung III mit Rf 0,50 (Dünnschichtenchromatogramm
an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1) erhält.
und
9-Deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGF1(y ^ Formel III:
J), L, Q, H1, H4, V, W und X wie in Beispiel 1).
Vergleiche Schema A, Stufe (d). Eine Lösung von 1,0 g der Jod» verbindung I gemäß Beispiel &. in 30 ml Methanol wird mit 20 ml
3n-wässriger Kaliumhydroxidlösung bei etwa 00C ca. 5 Minuten
und dann bei etwa 25°C 2 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 25 ml 2n-Kaliumbisulfatlösung und 50 ml Wasser auf pH
1,0 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthyl= acetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (1,3 g) eingeengt. Das Öl wird einer
Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Ac e»
ton/Methylenchlorid (30:70 bis 50:50). Dabei erhält man zu-»
nächst die Verbindung I und später die Verbindung III als stärker polare Fraktion.
Die Verbindung der Formel I ist ein Öl (0,33 g), Bf 0,33
(Diinnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylen*
Chlorid (1:1) + 2°fo Essigsäure); Infrarotebsorption bei 3360,
2920, 2860, 2640, 1730, 1710, 1455, 1410, 1380, 1235, 1185, 1075, 1050, 1015, 970 und 730 cm"1, Peaks im Massenspektrum
(Trimethylsilylderivat) bei 681, 625i 606, 569, 535, 479
und 173.
Die Verbindung der Formel III ist ein Feststoff (0,113 g) vom F. 93 bis 980C, der nach dem Umkristallisieren aus Ace=
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ORIGiNAL INSPECTiO
ORIGiNAL INSPECTiO
271M553
ton/Skellysolve B 95 bis 105,20C beträgt. Sie enthält kein
Jod, Rf 0,13 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in
Aceton/Methylenchlorid (1:1) + 2# Essigsäure); Peaks im
Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 587, 568, 553,
497, 485, 478, 407, 395, 338 und 173.
Die Verbindung der Formel III wird mit Diazomethan zum Me= thylester methyliert, der die gleichen Eigenschaften wie
das Produkt von Beispiel 3 besitzt.
die
unter Ersatz der Jodverbindung I durch im Anschluß an Beispiel I beschriebenen Jodverbindungen, so erhält man die
betreffenden Verbindungen der Formeln IV und III. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit den so erhaltenen
Verbindungen IV, so erhält man ebenfalls die betreffenden Verbindungen III.
(Formel II: L = -(CH2J5-, Q
H OH,
Vergleiche Schema B. Ein Gemisch aus 0,25 g der Jodverbindung I (siehe Beispiel I), 0,25 ml 1,5~Diazobicyclo^4.3.07-i·
nonen-5 und 15 ml Benzol wird bei etwa 25°C 72 Stunden
stehengelassen und dann 4 Stunden auf 45°C erwärmt. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt und mit Eiswasser und wenig
Diäthyläther vermischt, die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines UIs
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-53
erhält (0,20 g). Beim Kristallisieren aus kalten (-1O0C) Hexan
werden 0,14 g Produkt erhalten, das bei etwa 250C erweicht;
Rf 0,51 (DUnnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthyl=
acetat); NMR-Peake bei 5,5, 4,57, 3,8-4,5, 3,62, 3,53 und
0,9(S; IR-Absorptionen bei 1755 und 1720 cm"1, Peaks im Massen
θ pek trum (Trimethylsilylderivat) bei 495, 479, 439, 423.2724r
349, 199 und 173.
Wiederholt man das Verfahren dea obigen Beispiels, jedoch unter Ersatz von 1,5-Diazabicyclo-/4*.3.07nonen-5 durch 1,5-Diaza=
bicyclo/5»4.02undecen-5, unter Verwendung von 0,75 ml 1,5-Diazabicyclo/5.4.07undecen-5
auf 0,5 g der Jodverbindung, so erhält man 0,44 g Produkt.
Beispiel 6 9-Deoxy-6,9-epoxy-Λ -PGF.^ -Methylester
(Formel II: I= -(CHg)3-, Q =
H OH,
Vergleiche Schema B. Ein Gemisch aus 1,0 g der Jodverbindung I gemäß Beispiel 1, 1,0 ml 1,5-Biazabicyclo/?.3>07nonen-5
und 60 ml Benzol wird 20 Stunden auf etwa 420C erwärmt· Sann
werden 0,5 ml 1,5-Diazabicyclo/4*.3.p_7nonen-5 zugegeben und
es wird noch weitere 6 Stunden erwärmt. Das Gemisch wird 60 Stunden bei etwa 25°C stehengelassen und dann erneut auf
40 bis 500C erwärmt. Bann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt,
mit Eiswasser im Gemisch mit wenigen Tropfen Triäthyl=
amin gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei
man 0,9 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält. Das Produkt wird in 8 ml Diäthyläther gelöst und aus kaltem (-100C)
Hexan, das eine Spur Triethylamin enthält, kristallisiert,
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ORIGINAL INSPECTiO
ORIGINAL INSPECTiO
27
wobei man 0,46 g Kristalle erhält, die bei 25°C breiig werden.
Weitere Kristallfraktionen (0,33 g) werden vereinigt
und an einer mit Triethylamin vorbehandelten .FIorisil-Säule
chromatographisch gereinigt unter Verwendung von Hexan/Äthyl= acetat/Triäthylamin (75:25:0,5), wobei mit O,25# Triäthyl=
amiη enthaltendem Äthylacetat (50-75#)-Hexan eluiert wird.
Dabei erhält man 0,21 g der ,Titelverbindung, die beim Abkühlen
kristallisiert.
(Formel II).
Vergleiche Schema B. Ein Gemisch aus 0,213 g 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jOd-PGF1^
-methylester der Formel I (siehe Beispiel 1) in 3 ml Dimethylformamid wird mit einer frischen Lösung von
0,45 g Kaliumperoxid in 10 ml Dimethylformamid, die 0,75 g
Dicyclohexyl-18-krone-6 nothalt, in einem Eisbad behandelt.
Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser
gegossen und mit Diäthylather extrahiert. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält, die den gleichen R--Wert
im Dünnschichtenchromatogramm wie das Produkt von Beispiel 5 ergibt.
Das obige Produkt wird einer Säulenchromatographie an mit Triethylamin (5#)-Methylenchlorid vorbehandeltem Florisil
unterworfen. Das Produkt wird mit Äthylacetat/Hexan/Triäthyl=
amin (50:50:0,1) eluiert, wobei man 0,076 g der Titelverbindung
vom R- 0,45 erhält (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Methylenchlorid 3:7 unter Verwendung
von mit Triäthylamin (5#)-Methylenchlorid vorbehandelten Platten).
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ORIGINAL INSPECTED
27
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des Kaliumperoxids durch Natriumperoxid, Tetrame=
thylammoniumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat,
Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kalium= trifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und
Silberacetat, so wird ebenfalls die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGF^ -p-Phenyl=
phenacyleeter (Formel I) und
9-Deoxy-6,9-epoxy-PGP2Q^ -p-Phenylphenacylester
(formel II).
A. Ein Gemisch aus 0,20 g der Jodverbindung der formel I
gemäß Beispiel 4 (Säure), 0,50 g p-Phenylphenacylbromid,
0,4 ml Diisopropyläthylamin und 10 ml Acetonitril wird 40
Minuten bei etwa 25°C gerührt. Es wird dann mit verdünnter wässriger Zitronensäure und gesättigter Natriumchloridlösung
vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Sie organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Hucketand wird einer
Silikagel-Chromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat (25-100j6)-Skellysolve B, wobei man 0,20 g der
5-Jodverbindung gemäß Titel als farbloses Öl erhält.
B. 0,20 g des Produkts gemäß Teil A werden mit 0,4 ml 1,5-Diazabicyclo/4"«3.07nonen-5
in 15 ml Benzol 22 Stunden bei 42°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit
Natriumchlorid enthaltendem Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,12 g
der zweiten Titelverbindung als Öl erhält. Das Öl wird aus Benzol/Hexan kristallisiert. Sämtliche Fraktionen werden
vereinigt und an einer mit Hexan/Äthylacetat/Triäthylamin
(80:20:0,5) vorbehandeUten Florisil-Säule chromatographisch
getrennt unter Eluieren mit Äthylacetat, wobei man die Ver-
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27 ")53
bindung II als Ol erhält. Beim Kristallisieren aus Äther/
Hexan erhält man 0,016 g Kristalle vom F. 71 - 720C (Sinterung
bei 65 bis 67°C).
Beispiel 9 9-Deoxy-6,9-BpOXy-S-JOd-PGP1^ -Methylester-11,15-bis(4-Brombenzoat)und
9-Deoxy-6,9-epoxy- Δ ^-PGF10, -Methylester-11,
15-bis(4-Brombenzoat).
A. Ein Gemisch aus 0,494 g der Jodverbindung I gemäß Beispiel
1 in 5 ml Pyridin, das in einem Eisbad gekühlt wird, wird mit 0,657 g 4-Brombenzoylchlorid unter Hühren behandelt. Dann wird
das Gemisch 16 Stunden stehengelassen und anschließend in kalte 10$ ige Schwefelsäure gegossen, worauf mit Äthylacetat
extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Natriumbi= carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
getrocknet und eingeengt« Der Rückstand wird einer Silikagel= Chromatographie unterworfen, wobei man 0,70 g der 5-Jodverbindung
laut l'itel als farbloses Öl erhält; NMR-Peaks bei
7,3-8,0, 5,65, 3,8-5,5, 3,65 und 0,9& .
B. 0,20 g des Produkts gemäß Teil A werden mit 0,4 ml 1,5-Diazabicyclo/4".3.07nonen-5
in 15 ml Benzol bei 420C 22 Stunden behandelt. Das Heaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,18 g der zweiten Titelverbindung als Öl erhält.
Die Herstellung wird wiederholt mit 0,50 g der Jodverbindung, 1 ml 1 ,S-Diazabicyclo/^^.O/nonen-S und 2^ ml Benzol.
Die vereinigten Produkte werden an einer mit Hexan/Äthylacetat/ Triäthylamin(90:10:1) vorbehandelten Florisil-Säule chromato=
graphisch getrennt unter Eluiergin mit Hexan/Äthylacetat/ Triäthylamin (90:10:0,25), wobei man 0,37 g der zweiten Ti-
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ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
27 "553
telverbindung als farbloses öl erhält; NMfi-Peaks bei 7,2-7,8,
5,6, 4,9-5,4, 4,6, 4,0, 3,6 und 0,9^.
Ein Gemisch aus 0,30 g 9-Deoxy-6,9-epoxy-/\ -PGF10* -methylester
gemäß Beispiel 5 und 5 ml Methanol wird mit 9 ml 0,01n-Natrium=
hydroxidlösung behandelt und 72 Stunden bei etwa 250C gerührt.
Sie Lösung wird dann mit 5 ml Wasser verdünnt, auf etwa -750C
gefroren und über Nacht lyophtlisiert. Man erhält die Titelverbindung
als weißes freifließendes Pulver.
Sas obige Verfahren wird mit größeren Mengen wiederholt. Aus 0,150 g des Enoläther-methylesters erhält man 0,155 g der
Titelverbindung als weißes freifließendes Pulver. Sine in Methanol/Wasser gelöste Probe zeigt praktisch keine Mobilität
im Dünnschichtenchromatogramm an Silikagelplatten in Aceton-MethylenChlorid
(3:7), verglichen mit dem Ausgangsmaterial vom Rf 0,45 (Dünnschichtenchromatogramm an üilikagel in Aceton/
Methylenchlorid 3:7 an mit Triäthylamin-(5^)-iU|ethylenchlorid
vorbehandelten Platten).
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2, 3, 5 und 7,
jedoch mit entsprechenden Auegangsmaterialien gemäß obiger
Beschreibung, so erhält man die betreffenden Verbindungen der Formeln I, 11, 111 und IV, nämlich
9-Deoxy-6,9-epoxy-5-;jod-PGF1Cj-,
9-Leoxy-6,9-epoxy- A^-PGf1 . _f
9-Leoxy-6,9-epoxy- A^-PGf1 . _f
9-rDeoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGF10, - und
9-Deoxy-6,9-epoxy-6-keto-PGF..-artige Verbindungen als
Methylester, wobei B1 = -COOCH,, mit folgenden Merkmalen:
16-Methyl-,
16,16-Dimethyl-,
16,16-Dimethyl-,
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ORIGINAL
2 7 ί 5 3
16-Pluor,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-18,19, 20-trinor-,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-18,19, 20-trinor-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(p-Fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-,
le-Methyl-^-phenyl-ie, 19,20-trinor-,
16,16-Dimethyl-17,phenyl-18,19,2O-tΓinor-,
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-tΓinoΓ-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-,
i6-(m-Trifluonnethylplaenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
i6-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
i6-(p-Fluorpnenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
16-Phenoxy-18,19»20-trinor-,
16-KLethyl-16-phenoxy-i8,19,20-trinor-, 13,14-Didehydro-, 16-Methyl-13,14-didehydro-,
16-KLethyl-16-phenoxy-i8,19,20-trinor-, 13,14-Didehydro-, 16-Methyl-13,14-didehydro-,
-I3,14-didehydro-,
16,16-Difluor-13, H-didehydro-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(P-Pluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-17-Pheny1-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Dime thyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Fluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Difluor-17-pheny1-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-i3,14-didehydro-, i6-(m-Trifluonnethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,
i6-(m-Chlorphenoxy)-i7,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,.
16,16-Difluor-13, H-didehydro-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(P-Pluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-17-Pheny1-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Dime thyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Fluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Difluor-17-pheny1-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-i3,14-didehydro-, i6-(m-Trifluonnethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,
i6-(m-Chlorphenoxy)-i7,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,.
7 0Ö833/1003
ORIGINAL INSRECTEO
ZT 353
16-Phenoxy-18,19»20-trinor-13,14-didehydro-,
lö-Methyl-ie-phenoxy-ie,19,20-trinor-13,14-didebydro-,
13,14-Dihydro-,
16-Methyl-13,14-dihydro-,
16-Methyl-13,14-dihydro-,
16-Pluor-13,H-dihydro-,
i6,16-Difluoj?-13,14-dihydro-,
i6,16-Difluoj?-13,14-dihydro-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di hydro-,
16,16-Difluor-17-pheayl-i8,19,2O-trinor-13,14-dihydro-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,i8,19,20-tetraQor-13,14-dihydro-,
i6-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-i3,14-dihydro-,
16-(p-Pluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
le-Methyl-ie-phenoxy-ie,19,20_trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-,
2,2-Difluor-i6-methyl-,
2,2-Difluor-i6,i6-dimethyl-,
2,2-Difluor-i6-fluor-,
2,2-Difluor-i6,16-difluor-,
2,2-DifluoΓ-17-phβnyl-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-,
709833/1003
ff
27
2,2-DifluoΓ-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-tΓinor-,
2,2-Difluor-i6,lo-dimethyl-n-phenyl-ie,19,20-trinor-,
2,2-DifluoΓ-16-fluoΓ-17-phenyl-18,19,20-trinoΓ-,
2,2-Difluor-16,16-difluoΓ-17-phenyl-18,19,20-tΓinor-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-17118,19»20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19.20-tetranor-,
2,2-I)ifluor-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-DifluoΓ-16-phenoxy-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16-lnethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-,
2,2-Mfluor-16-Inetnyl-16-phenoxy-18,19,20-tΓinoΓ-,
2,2-Difluor-i6-methyl-13,14-dideliydro-,
2,2-Difluor-16,i6-dimethyl-13,H-didehydro-,
2,2-DifIuor-i6-fluor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-i6,16-difluor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2TDifluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-i8,I9,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-i6-methyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16,16-diπlethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2,16, le-Tetrafluor-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-DIfIuOr-Io-PhCnOXy-HiIe, 19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
709833/1003
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
-/ afc
27
2,2-Difluor-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,H-didehydro-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-i6-phenoxy-18,19,2O-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluo r-16-me thy1-13,14-di hyd ro-,
2,2-Difluo»-i6,i6-dimethyl-13,14-dihydro-,
2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-,
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-,
2,2-J)ifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-i8,i9,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-i7-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Dif luor-16, lö-dimethyl-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2, lö-Trifluor-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2,16, lö-Tetrafluor-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-DifIuor-16-phenoxy-i7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
709833/1003 ORIGINAL INSPECTED
)53
2,2-Difluor-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13
, 14-di hy d ro-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-1 rinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-1o-methyl-io-phenoxy-ie,19,20-trinor
13,14-dihydro-,
16,16-Dime thyl-cia-13-,
16,16-Difluor-cia-13-,
17-Ptienyl-18,19,20-trinor-cie-13-t
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
17-(m-Chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-cis-13-,
16-l4ethyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-cis-13-,
16-Fluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-cie-i3-,
16,i6-Difluor-17-phenyl-i8,
16-Phenoxy-17,18, ig^O
i6-(m-Trlfluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor ci3-13-,
16-Phenoxy-17,18, ig^O
i6-(m-Trlfluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor ci3-13-,
-!?, 18, ig^O
16-Phenoxy-i8,19,20-trinor-cie-i3-,
2,2-Dif1uor-cis-13-,
2,2-Difluor-i6-methyl-cis-13-,
2,2-Difluör-16,16-dilnethyl-cis-13-,
2,2-Difluor-16-fluor-cia-13-,
2,2-Difluor-i6,i6-difluor-cia-13-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18, ig^O-trinor
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-cis-13-,
00633/1003
9 A '
27; )53
2,2-DifIuor-i7-(m-cnlorphenyl)-18,19,20-t rinor-cie-13-,
2,2-Difluor-i7-(p-fluorphenyl)-i8,I9,20-trinor-cie-13,
2,2-Lifluor-16-methyl-17-phenyl-18,19»20-trinoΓ-ci8-13-,
2,2-Difluor-16, i6-dimettiyl-17-pheayl-i8t 19,20-trinorcie-13-,
2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19f20-tΓino^>■cia-13-,
2,2-Difluor-i6,i6-difluor-17-plienyl-i8,19t20-trinorcis-13-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19» 20-tetranor-cie-13-,
2,2-Difluor-i6-(m-trifluormetliylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-ci8-13-»
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorcis-13-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoiy)-17,13,19,20-tetranor-cie-
2,2-Difluor-16-phenoxy-13,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-DifluoΓ-16-metllyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-CX8-13-,
2,2-Difluor-1e-methyl-ie-phenoxy-ie,19,20-trinorcis-13-,
3-0xa-, 3-0xa-16-methyl-,
3-0xa-16,16-dime thy1-,
3-0xa-16-fluor-,
3-0xa-i6,16-difluor-,
3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
3-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-,
3-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-triaor-,
3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-,
3-0xa-16-methyl-17-pllβnyl-18,19,20-trinor-,
3-0xa-i6,16-dimetbyl-17-pheny1-18,19,20-triaor-,
3-0xa-16-f Iuor-17-Plienyl-18,19,20-trinor-,
709833/1003 ORIGINAL INSPECTED
27 >53
3-0xa-i6, 16-difluor~17-phenyl-18, 19,20-trinor-,
3-Oxa-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-,
3-0xa-i6-(m-trifluonnethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
3-0xa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
3-0xa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
3-0xa-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-,
3-0xa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-13,H-didehydro-,
3-0xa-16-methyl-13»14-didenydro-,
3-0xa-16,16-dimet^^yl-13,14-didehydro-,
3-Oxa-i6-fluor-13,14-didehydro-,
3-0xa-16,16-difluor-13,14-didehydro-,
3-0xa-17-paenyl-18,19,20-trinor-13.14-didehydro-,
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-i8,19.20-trinor-13,14-dideaydro-,
3-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-K)xa-17-(p-fluorpaenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-0xa-i6-methyl-i7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-0xa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-0xa-i6-fluor-17-pheny1-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-i6,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-i6-(m-trifluoniethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
709833/1003
,,,.ORIGINAL INSPECTED
3-0xa-16-phenoxy-18,19» 20-trinor-13,14-didehyd ro-,
3-Oxa-16-me t hyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13, U-didehydro-,
3-Oxa-13,14-dihydro-,
3 -Oxa-16-me t hyl -13,14-d i hyd ro-, 3-0xa-16,16-dimethy1-13»14-dihydro-, 3-0xa-16-fluo r-13,14-di hyd ro-, 3-Oxa-i6,16-difluor-13,14-dihydro-, 3-0xa-17-phenyl-18,19»20-trinor-13»14-dihydro-, 3-0xa-17*(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-13,14-dihydro-,
3 -Oxa-16-me t hyl -13,14-d i hyd ro-, 3-0xa-16,16-dimethy1-13»14-dihydro-, 3-0xa-16-fluo r-13,14-di hyd ro-, 3-Oxa-i6,16-difluor-13,14-dihydro-, 3-0xa-17-phenyl-18,19»20-trinor-13»14-dihydro-, 3-0xa-17*(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-0xa-16-methyl-17-pheayl-18,19,2O-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16,i6-dimethyl-17-phenyl-18,19#20-trinor-13,14-dihydro-,
3-0xa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-0xa-i6,16-difluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
3-0xa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
3-0xa-16-phenoxy-18,19»20-trinor-13,14-dihydro-,
3-0xa-16-phenoxy-18,19»20-trinor-13,14-dihydro-,
709833/1003
5V
27 ".53
3-0xa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-cis-13-,
3-0Xa-Ie-DIe^yI-CiS-O-,
3-Oxa-16, le-dimethyl-cis-O-,
3-0Xa-Ie^lUOr-CiB-O-,
3—Oxa—16,16—difluor—eis—ΐ3—»
3-0xa-17-phenyl-18, 19,20^rInOr-CiS-O-,
3-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinorcie-13-,
3-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18, ig^O-trinor-cis-O-,
3-0xa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-0xa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-0xa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-i6-(a-trifluormetliylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cie-13-,
3-0xa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-ci8-13-,
3-Oxa-(p-fluorphenoxy)-17,18, ig^O-tetranor-cia-^-,
3-Oxa-i6-phenoxy-18,19,20-tΓinor-oi8-13-,
3-0xa-16-methyl-16-phen oxy-18,19,20-1rinor-cis-13-,
3-0xa-13,14-ditaydro-trans-H, 15-didehydro-,
3-Oxa-16-methyl-13,14-dihydΓO-tΓans-14,15-didehydΓO-,
3-0xa-16-fluor-13» H-dihydro-trans-H, 15-diTiy%ro-,
3-0xa-16, ie-difluor-13, M-dihydro-trans-H, 15-didehydro-,
3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19»20-trinor-13,
H-dihydro-trane-H, 15-didehydro-,
709833/1003
■i.l r ·
ORIGINAL iNSf-tCTED
ORIGINAL iNSf-tCTED
'
3-0xa-17-(m-chlorphenyl)-i8,19f20-trinor-13.14-dibydro-trane-14»15-didehydro-,
3-0xa-i7-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-0xa-i6-methyl-17-phenyl-18,19t20-trinor-13,14-dihydro-trane-14»15-didehydro-,
13,14-dihydro-trans-i4,15-didehydro-,
3-0xa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-0xa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-i
4,15-didehydro-, 3-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-0xa-i6-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-tranβ-14,15-dihydro-,
3-0xa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,i8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-0xa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,i8,19,20-tetranor-13,
H-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-0xa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-,
3-0xa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-.
Ebenso erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1, 2, 3,
und 7, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangematerialien gemäß vorstehender Beschreibung, die betreffenden Verbindungen der Formeln 1, TI, III und IV, nämlich
9-Deoxy-6,9-
9-Deoxy-6, g-epoxy-ö-hydroxy-PGF
709833A1O03
OHOHM- ****»
27
9-Leoxy-6,9-epoxy-6-keto-PGF10J -artige Verbindungen ale
2,3-Didehydro-,
2,2-Dimethyl-, 2a,2b-Dihomo-,
4-0x8-43-110010-,
7a-Homo-, 11-Deoxy-IO,11-didehydro-,
11-Keto-, 11-Deoxy-,
11-Deoxy-11-methylen-,
11-Deoxy-11-hydroxyinethyl-,
15-Keto-, 15-Deoxy-,
15-Methyl-15(S)-, 15-Methyl-15(R)- und
17t18-Didehydro-,
Anhang
I. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGi'-Verbindungen
Schema C zeigt die Stufen zur Herstellung der Ausgangaverbindungen
XIII von Schema A, worin R1 -CH2N(Rg)2 bedeutet.
Nach Schema C wird die PGP2 „ - oder 11-Deoxy-PGP2^ -artige
freie Säure der Formel CI in die verschiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethyl-
oder 2-Decarboxy-2-(substituiert-amino)-methyl-PGFo(
- oder -11-deoxy-PGFcy-Verbindungen der Formeln
CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX oder CX überführt.
709833/1003
(ϊ... ... . ORIGINAL INSPECTED
| I | Schema C | Ϊ | / rf- |
i | Zi-COOH | Il | O | Il ι Li |
709 | 27 153 | ! j |
j | cm | j | CIV | • | t | |
| r\e J |
Li | . ι -C -NH2 | I | ! ι |
||||||||||||||
| CH2-; | HO^ | -C-R7 | ! I CII |
ι . " I · | ||||||||||||||
| HO | Il | -C-R7 | ||||||||||||||||
| Υ,-C | 1 Ll | Il ι Li |
Cl | 833/1003 ; | ||||||||||||||
| cc | Il | Re | ο ρ | • | OWOANALINSPECTED I | |||||||||||||
| t | M: | !-C-O-C-Ri | Zi-CH2NH2 | |||||||||||||||
| Re | HO | 1-C-C-R7 | -C-R7 | |||||||||||||||
| HO V ,CH2-Z1 Cl |
Il | Il | ||||||||||||||||
| ; Y | Re | Mi | ι Li . | |||||||||||||||
| Re | O Il &)(? |
|||||||||||||||||
| :h2-2 | CH2-Zi-C-N=JT=N Y1-C-C-R7 |
|||||||||||||||||
| il | ||||||||||||||||||
| Yi"m | ||||||||||||||||||
| Il M |
||||||||||||||||||
| CH2- | ||||||||||||||||||
| Yi-C | ||||||||||||||||||
| Il | ||||||||||||||||||
| M | ||||||||||||||||||
HO
\ CH2-Z1-NH-COOR1
CC
V^Ti-C-C-R7
Il Il Mi
HO
CH2-Z1-NH2
1H H
HO
27 .".53
CVl CVII
| * CH2-Z1-NHL2 / CC / . Y1-C-C-R7 R8 Il H |
CH2-Z1-NL2L3 | CVIII |
| ,Ζ / / H/ 709833/tOi NAL INSPECTED |
||
| 11 ι .... - |
CIX | |
| . ^CH2-Z1-NL2COOR1 Ck.. t, ' Il Il 7 Re M1 L1 |
CX ; | |
| HO ■ f |
Ϊ3 ■■■ . ■ · - * |
|
| Ra όήϊώ |
. 55
21' -553-
Nach dem Verfahren von Schema C wird die Verbindung der Formel CI zunächst in ein gemischtes Anhydrid der Formel CII
umgewandelt. Serartige gemischte Anhydride werden zweckmäesig
aus dem entsprechenden Chlorameisensäurealkyl-, -aralkyl-,
-phenyl- oder -substituiert-phenyl)-Ester in Gegenwart einer
organischen Base (z.B. Triäthylamin) hergestellt. Zu den Reaktionsverdünnungsmitteln ,gehören Wasser zusammen mit mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln (z.B. Tetrahy=
drofuran). Das gemischte Anhydrid wird dann entweder in das
Amid der Formel CIII oder das Azid der Formel CV überführt.
Zur Herstellung des K^tf -artigen Amide CIII wird das gemischte
Anhydrid CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammonium= hydroxid umgesetzt.
Die Verbindung der Formel CIII wird auch erhalten, wenn man die freie Säure nach bekannten Methoden zur Umwandlung von
Carbonsäuren in Carboxamide behandelt. Beispielsweise wird die freie Säure in den Methylester überführt (Anwendung bekannter
Methoden, z.B. überschüssiges ätherisches Diazomethan), worauf der Methylester nach solchen Methoden in
das Amid CIII überführt wird, die am Beispiel der Umwandlung
des gemischten Anhydrids CII in das Amid der Formel CIII beschrieben werden.
Die 2-Decarboxy-2-aminomethy 1-PGFg4J* - oder -H-artige
Verbindung wird aus der Verbindung CIII durch Carbo» nyl-Keduktion gewonnen. Zu diesem Zweck verwendet man bekannte
Methoden, beispielsweise Umsetzung mit Lithiumalu* miniumbydrid.
Aus der Verbindung der Formel CII kann auch das Azid CV her-
27 ,53
gestellt werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßig in bekannter Weise mit Natriumazid ausgeführt, siehe z.B. Fieser and
Fieser, Reagents for Organic Synthesis Bd. 1, S. 1041-1043» wo Reagentien und Reaktionsbedingungen zur Azidbildung beschrieben
werden.
Das Urethan der Formel CVI wird aus dem Azid CV durch Umsetzung mit einem Alkenol, Aralkanol, Phenol oder substituierten
Phenol gebildet. Verwendet man Methanol, so wird eine Verbindung der Formel CVI erhalten, worin R1 Methyl
bedeutet. Aus diesem PG-artigen Produkt CVI wird dann entweder das Produkt CVII oder CVIII hergestellt.
Zur Herstellung des primären Amins der Formel CVII aus dem Urethan CVI werden bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise
wird das Urethan CVI mit einer starken Base bei Temperaturen oberhalb 5O0C behandelt, wobei etwa Natrium-,
Kalium- oder Lithiumhydroxid verwendet werden können.
Die Verbindung der Formel CVI kann auch zur Herstellung der
Verbindung CVIII dienen. Bedeutet L^ einen Alkylrest, so
wird die Verbindung der Formel CVIII durch Reduktion des Urethane CVI, in welchem R1 Alkyl bedeutet, gebildet. Als
Reduktionsmittel eignet sich für diesen Zweck Lithiumalu= miniumhydrid.
Das Produkt der Formel CVIII dient zur Herstellung des Ure= thans CIX, wobei man das sekundäre Amiη CVIII (Lp bedeutet
Alkyl) mit einem Chlorameisensäurealkylester umsetzt. Die Umsetzung verläuft nach bekannten Methoden zur Herstellung
von Carbamaten aus entsprechenden sekundären Aminen. Schließlich erhält man das Produkt der Formel CX, worin L9 und L,
709833/1003
OBlGlNALfNSPECTEO
OBlGlNALfNSPECTEO
27 553
beide Alkyl bedeuten, durch Reduktion des Carbamide CIX. Dabei
werden die vorstehend beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbindung CVIII aus der Verbindung CVI angewandt·
Gegebenenfalle kann den verschiedenen Reaktionsstufen die Verwendung von Schutzgruppen R10 vorangehen, die später zur
Herstellung der verschiedenen obigen Produkte hydrolysiert werden müssen« Man verwendet die vorstehend beschriebenen
Methoden zur Einführung und Hydrolyse von Schutzgruppen R-jq·
Sie vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen
der Formel CII in Verbindungen CV und die daran anschließenden Verbindungen führen zur Kürzung der 8 Of-Seitenkette der Verbindung CI um ein Kohlenstoffatom. Das Ausgangsmaterial
CI sollte daher so gewählt sein, daß die Methylengruppe kompensiert wird, die bei obigen Synthesestufen verbraucht
wird. Wird z.B. ein 2a-Homo-Produkt angestrebt, so muß man ein entsprechendes 2a,2b-Dihomo-Ausgangsmaterial der
Formel CI verwenden.
R5 OH
R5 OH
wobei Rc Wasserstoff oder Methyl ist,
R3 R-o
oder ein Gemisch aus
709833/1003
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
27
R3
R4
H3 *4i
wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Methyl oder fluor bedeuten, unter der Maßgabe,
daß ein Rest R, oder R- nur dann fluor ist, wenn der andej
re Wasserstoff oder fluor bedeutet,
(1) CiS-CH=CH-CH2-(CHa)-CHa-,
(2) CiS-CH=CH-CHa-(CHa)9-CF2-,
(3) CiS-CH2-CH=CH-(CHa)-CHa-,
(4) -(CHa)3-(CHa)9-CH2-,
(5) -(CHa)3-(CHa)9-CF2-,
(6) -CH2-O-CHa-(CHa)9-CH2-,
(7) -C-C-CH2-(CHa)9-CHa-,
(8)
CH2-(CH2) -.
O-(CH2)g-,
•der
wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 ist, *7
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27 153
(1) -(CH2)m-CH3,
(T),
(3) -CH2-
(3) -CH2-
wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T, Chlor, fluor, den Trifluor»
methyIrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl
0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht
mehr als 2 Reste Ϊ von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß R^ nur dann
bedeutet, wenn R, und R., die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder Methyl sind, und
X1 einen Rest -CH2NL2L,, worin L2 und L, Wasserstoff, Alkyl«
reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -COOR1 bedeuten,
wobei R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
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ORlGiNAL INSPECTED
ORlGiNAL INSPECTED
27 "53
Beispiel 1Α 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2c/ oder 2-nor-PGP20^-azid
(Formel CV: Z1 >
-CH=CH-(CH2)5 oder CH=CH-(CH2)2, Rg = Hydroxy, Y1 = trans-
CH=CH-, H, und R. von L1 und RK von M1 -
J 4 1 D 1
A. Zu einer kalten (O0C) Lösung von 7,1 g PGP2 ^, 125 ml
Aceton, 10 ml Wasser und 2,2 g Triäthylamin werden unter
Rühren 3,01 g Chlorameieensäureisobutylester zugegeben· Das
Gemisch wird etwa 30 Minuten bei O0C gerührt, dann wird eine
kalte Lösung von 7 g Natriumazid in 35 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird noch 1 Stunde bei O0C gerührt und dann mit
300 ml Vtasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die
organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
getrocknet und bei vermindertem Druck und einer Wasserbadtemperatur unterhalb 3O0C eingeengt, wobei man das 2-nor-
-azid erhält.
B. 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2(y wird in folgender Reaktions
folge erhalten: (1) Eine Lösung von 10 g t-Butyldimethyl=
silylchlorid, 9,14 g Imidazol und 3 g FGF2^ in 12 "^ Dime=
thylformamid wird in Stickstoffatmosphäre 24 Stunden magnetisch
gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und die Reaktion wird durch Zusatz von Eiswasser
beendet. Dann wird das Gemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther=
extrakte werden mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, dabei erhält man den PGF2c(-t-butyldimethylsilylester-9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilyläther);
NMR-Absorptionen bei 0,20, 0,30, 0,83, 0,87, 0,89, 1,07-2,50, 3,10-4,21 und 5,386 . Charakteristische
Infrarot-Absorptionen bei 970, 1000, 1250, 1355, I46O, 1720 und 2950 cm""1.
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** Il -.53
(2) Zu einer magnetisch gerührten Suspension von 7,75 g Ii* thiumaluminiumhydrid in 18 ml Diethylether werden bei Kaumtemperatur
im Verlauf von 12 Minuten 8,71 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil (i) in 40 ml -Diethylether zugetropft.
Nach einstündigem führen bei Raumtemperatur wird das resultierende
Produkt in einem Jäiswasserbad gekühlt, dann wird gesättigte Natriumsulfatlösung zugetropft, bis eine milchige
Suspension entsteht. Bas resultierende Produkt wird mit Na» triumeulfat koaguliert und mit Diäthyläther verrieben, das
Lösungsmittel wird abgesaugt. Beim Einengen des Diäthyläthers
im Vakuum werden 7,014 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethy 1-PGPpcf -9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilyläther)
erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,03, 0,82, 0,87, 1,10-2,60, 3,30-4,30 und
5,37£. Charakteristische IR-Absorptionen bei 775, 840, 970,
1065, 1250, 1460, 2895, 2995 und 3350 cm"1.
(3) 3,514 g p-Toluolsulfonylchlorid, 44 ml Pyridin und 7,014 g
des Reaktionsprodukte gemäß Teil (2) werden 3 Tage bei -200C
im Gefrierschrank stehengelassen. Man erhält so 7,200 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-PGP2o/~9,11,15-trie-(t-butyldimethylsilyläther),
NMR-Absorptionen bei 0,10, 0,94,
0,97, 1,10, 2,50, 4,03, 3,80-4,80, 5,45, 7,35 und 7,80* j
IR-Absorptionen bei 775, 970, 1180, 1190, 1250, 1360, 1470,
2900 und 2995 cm"1.
(4) 2,13 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3) werden in
42 ml eines Gemische aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3:1:1), das 0,25 ml 10# ige wässrige Salzsäure enthält,
gegeben. Nach kräftigem 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch homogen. Sie resultierende Lösung wird dann mit 500 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter
Natriumchloridlösung und Äthylacetat gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,301 g eines Öls erhält. Das Rohprodukt wird an
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27 S3
15Og mit Äthylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert.
Beim Eluieren mit Äthylacetat erhält man 0,953 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-PGfl 2OJ
·
(5) 0,500 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil (4) in 5,0 ml
Dimethylformamid werden unter Rühren zu einer Suspension von 1,5 g Natriumazid in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Man
rührt bei Raumtemperatur 3 Stunden, dann wird das Reaktionsgemisch
mit 75 ml Wasser verdünnt und mit 500 ml Diäthylather
extrahiert. Die Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumcbloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Entfernung des Diäthyläthers bei vermindertem Druck erhält man 0,364 g 2-Decarboxy-2-azido«
methyl-PGFo<y . Eine charakteristische Azido-Infrarotabsorption
^ -1
wird bei 2110 cm beobachtet.
wird bei 2110 cm beobachtet.
Beispiel 2k 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2Cf (Formel CVII:
Z1 = cis-CH=CH-(CH2)5-, Rq - Hydroxy, Y1 = trans CH-CH-,
R, und R- von L1 und R5 von M1 »
Wasserstoff, R7 = n-Butyl).
0,364 g rohes 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGP2t^ (siehe Beispiel
1/) in 12 ml Diät hy lather werden zu einer magnetisch gerührten
Suspension von 0,380 Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diethylether zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird bei etwa
O0C gehalten, das Lithiumaluminiumhvdrid wird im Verlauf von
4 Minuten zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt
und dann in ein Eisbad (0 bis 5°C) gestellt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird mit gesättigter Natriumsulfatlösung
zerstört. Nach beendeter Gasentwicklung wird das resultierende Produkt mit Natriumsulfat koaguliert und mit Diäthyl=
äther verrieben, die festen Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und bei venninder-
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27
tem Druck eingeengt, wobei man 0,304 g eines hellgelben Öle
erhält. Dieses Öl (100 mg) wird dann durch präparat!ve Diinnechichtenchromatographie
gereinigt, wobei 42 mg der Titelverbindung erhalten werden; NMR-Abeorptionen bei 0,90, 1,10-2,80,
3,28, 3,65-4,25 und 5,45θ» charakteristische Infrarot-Absorptionen
bei 970, 1060, 1460, 2995 und 3400 cm"1. Das Uaβ8enspektrum zeigt einen Stammpeak bei 699,4786 und weitere
Peaks bei 628, 684, 595, 217 und 274.
II. 1,15-Lactone der Verbindungen der Formeln I1 II, III u. T\
Die Herstellung eines 1,9-, 1,11- oder 1,15-Lactons ist naturgemäß relativ unkompliziert, wenn die 9-* 11- oder 15-Hydro»
xylgruppe die einzige freie Hydroxylgruppe darstellt, mit welcher die Carboxylfunktion ein Lacton bilden kann. Liegt
mehr als eine Hydroxylgruppe vor, wie z.B. im PGFgQy, 80
werden mit den zur Lactonbildung nicht benötigten Hxdroxyl» gruppen gegebenenfalls vorher Derivate gebildet. Selektive
Methoden zur Derivatbildung mit sämtlichen außer einer Hy« droxylgruppe eines Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen,
das zwei oder mehr Hydroxylgruppen enthält, sind bekannt. Geeignete Derivate sind die zyklischen 9t11-Phenyl- oder Butylboronate
von 9 °t, 11 °( - oder 9ß, 11 ß-Dihydroxy-prostaglandinen
und -prostaglandinanalogen, Acylate wie das Acetat, SiIyI=
äther wie der Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- und
Triphenylsilyläther und dergleichen. Diese funktioneilen Derivate sind in der Prostaglandinchemie bekannt, sie werden
stereoselektiv angewandt oder, falls dies nicht möglich, unter sorgfältiger Reinigung des Produktgemischs, wobei man
die gewünschten Prostaglandine und Prostaglandin-Analoga
mit geschützter Funktion erhält. Gegebenenfalls werden ein oder mehrere Hydroxylgruppen durch Oxidation zum Keton vor
der Lactonbildung geschützt. Nach der Lactonbildung wird das
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Keton erneut reduziert, wobei man die freie Hydroxylgruppe gleicher Konfiguration oder umgekehrter Konfiguration wie
in der ursprünglichen Verbindung erhält.
Nicht in allen Fällen ist es wesentlich, daß Hydroxylgruppen, die vorhanden sind, aber nicht an der Lactonbildung teilnehmen
sollen, geschützt werden. Die Lactonbildung verläuft mit verschiedenen Geschwindigkeiten bei den verschiedenen
Hydroxylgruppen, in Abhängigkeit von der Stereochemie, eterischen
Hinderungen in der Nachbarschaft der Hydroxylgruppen und der Ringgröße. Ferner ist es möglich, 1,9-, 1,11- und,
1,15-Lactone voneinander zu trennen, wie nachstehend am Beispiel
der PGF2c(-1,9-, 1,11- und 1,15-lactone beschrieben.
Zum Beispiel sind die 15-Methyl-15-hydroxy- und 16,16-Di=
methyl-15-hydroxy-proetaglandin-analoga in der Nachbarschaft
des C-15 sterisch gehindert und die Lactonbildung mit der
Hydroxylgruppe am C-15 konkurriert daher nicht mit der Lac= tonbildung mit dem 9- oder 11-Hydroxylgruppen. Zur Herstellung
eines Lactons mit einer gehinderten Hydroxylgruppe wie z.B. in 15-Methyl-15-hydroxy- oder 16,16-Dimethyl-15-hydroxyverbindungen
müssen daher allfällige andere Hydroxylgruppen geschützt werden. Ferner muß man die Reaktionszeit solang
ausdehnen, bis eine Analyse des Reaktionsgemische die Anwesenheit von erwünschtem Produkt anzeigt.
Prostaglandine, die als niedere Alkylester (z.B. Methyl- oder
Äthylester), jedoch nicht in freier Säureform bekannt sind, können zur Lactonbildung durch chemische Hydrolyse in bekannter
Weise in die freien Säuren überführt werden. Ist das Prostaglandin gegen eine chemische Hydrolyse unbeständig,
wie z.B. der PGE2-Wethylester, PGDg-Methylester oder dergleichen,
so wird die freie Säure vorzugsweise durch enzy«
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553
matische Hydrolyse hergestellt, beispielsweise nach dem Verfahren
der US-PS 3 761 356.
Unter diesen Einschränkungen und unter allfälligem Schutz gleichzeitig vorhandener Hydroxylgruppen, selektiver Hy=
drolyse der geschützten Hydroxylgruppen ohne Hydrolyse des gewünschten Lactone, Absonderung unerwünschter Produkte von
den gewünschten Produkten und Abwandlung der Lactone durch nachfolgende bekannte Verfahren wie Oxidation, Beduktion,
Alkylierung und dergleichen ist es möglich, die 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone von Proataglandinen und Proataglandin-Analoga
von biologiacher Bedeutung herzustellen.
Bas bevorzugte Verfahren zur Lactonbildung zwischen der Carb=
oxylgruppe und der 9-, 11- oder 15-Hydroxylgruppe ist daa Verfahren
von Corey et al., J- Am. Chem. Soc. £6, 5614 (1974),
a. a. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. «$7., 653 (1975), das
nachfolgend in Beispielen gezeigt wird. Auch andere Methoden können angewandt werden>z.B. die Verfahren von Maaamure et al»,
J. Am. Chem. Soc. ££, 3515 (1975) und Cerloch et al., HeIv.
Chem. Acta £J, 2661 (1974). Die 1,15-Lactone der Verbindungen
I, II, III und IV werden analog obigen Verfahren und folgenden*
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 42t
in lfojull gemessen. Die BMR-Spektren wurden mit einem SpeJctro=
photometer Varian A-60 in Beutorochlorofvxmlöaung mit Tetra«
metbyleilan als innerem Standard gemessen.
Eine Lösung von 5,5 g PGP2 ^ und 1,79 g I-Butanborons&ure in
150 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten am BuckfluB erhitzt.
Sann wird etwa die Hälfte des Methylenchlorids bei BOrmaldruck
^Beispielen hergestellt:
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/IAO
<>
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·■►''■»
abdestilliert. Mit frischem Methylenchlorid wind das Volumen
auf 150 al zuriickgebracht. Dieses Abdestillieren von Methylen» '.
Chlorid, gefolgt τοη eines Zusatz -von frischem Methylenchlorid,
wird dreimal wiederholt, worauf* sämtliches Lösungsmittel im Taknum entfernt wird. Dabei erhält ma· das 9,11-zyklische
Boronat des Bir^cf 8^-8 Hockstand. * ' H!
Der Huckst and wird in 180 ml wasserfreiem, sauerstoff reiem
Xylol gelöst und mit 5,128 g 2,2*-Bipyridyle isulf Id und dann
mit 6,27 g Triphenylphosphin versetzt. Hach 18 Stunden bei
25°C in Stickst off atmosphäre zeigt eine dtOnnschichtenchroma=
tographische Analyse (Lösung ami ttel Jässigeäure/Methanol/
Chloroform 10:10:80) -vollständige Umwandlung In den Pyridin=
thiolester.
Die lylollösung wird mit 300 ml sauerstoffreiem 2jlol Ter- \
dünnt und im Verlauf τοη 10 Stunden zu 5,2 g kräftig gerührtem, am fiückfluB siedendem Xylol in Stickstöffatmoaphäre so- t
getropft. Sach beendeter Zugabe werden 100 ml Xjflol abdestil—
liert und die Lösung wird 24 Stunden am Bückfluß erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das iylol wird *
im Vakuum (Badtemperatur 35°C) entfernt, wobei man einen Bückstand erhält. Dieser wird in 5UO ml letrahydrofuran aufgenommen
und mit 10 ml 30> igen Wasserstoffperoxid und 100 ml
gesättigter wässriger Hatriumbicarbonatlösung versetzt. Oma
Dreiphasengemisch wird 30 Minuten bei 25°C kräftig gerührt und dann im Vakuum zu einem Hackstand eingeengt. Der Bücketand
wird in gesättigter Hatriumchloridlösung/Äthylacetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Sie Tereinigten
organischen Phasen werden dreimal mit In-wässriger
Kaliumbisulfatlösung und einmal mit lasser, wässriger Ha=
triumbicarbonatlösung und gesättigter Hatriumchloridlösung
gewaschen. Mach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lö-
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sungenittel entfernt, wobei ein viskoses gelbes Ul erhält,
dae an 500 g nit Säure gewaschener Kieselsäure(Mallinckrodt
CC-4)chromatographiert wird. Die ^äule wird mit 257» Äthyl=
acetat/Hexan gepackt und mit 100 nl-Fraktionen aus 50£ Äthyl«
acetat/Hexan eluiert. Sie das Produkt und keine prostaglandin
ähnlichen Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen 26 bis 40
werden vereinigt. Bas Produkt wird aus 40 ml Äther/Hexan (1:1) kristallisiert, dabei erhält man das reine Lacton vom
F. 110 bis 111°C.
Bas Lacton zeigt eine IR-Absorption bei 3500, 3370, 3290,
3010, 1700, 1320, 1310, 1290, 1260, a 105, 1080, 1055. 970
und 730 cm*"1 und NMR-Peaks bei 6,00-5,75 (Vinyl; Multiplett,
2H), 5,75-4.95 (Vinyl und C-15H; Multiplett, 3H), 4,30-3,85
(CHOH; Multiplett, 2H) und 2,65 ppm (OH; breites Singulett beim Abkühlen feldabwärtβ verlagert, 2H). Das Massenspektrum
des Bis-trimethylsilylderivats zeigt Fragmente bei 480 (M+),
465 (M-CH3), 436 (M-CO2), 409 (M-C5H11), 390, 380, 364, 328,
217.
Anal. Ber. für c 2oH32°4i
Anal. Ber. für c 2oH32°4i
C: 71,39; H: 9,59.
Gef.: C: 70,73; H: 9,31.
Gef.: C: 70,73; H: 9,31.
Ersetzt man das Ither/Hexan-Gemisch beim Umkristallisieren
durch Äthylacetat/Hexan, so erhält man PGF?0(-1,15-lacton
O /-c-rEtOH O ^
vom F. 110,0-111,7VC, Ä7£"V" - 71°.
Eine Lösung von 776 mg 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2Q| und
225 mg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid wird am
Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten läßt man das Methylenchlo* rid langsam abdeetillieren. Sobald das Volumen etwa die
Hälfte des Ausgangsvolumens erreicht hat, wird frisches Me«
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thylenchlorid zugegeben. Nach 90 Minuten wird sämtliches Me= thylenchlorid im Vakuum entfernt, wobei man das zyklische
Boronat des Ausgangs-Prostaglandins erhält.
Das Boronat wird in 5 ml wasserfreiem sauerstoffreiem Xylol
gelöst und mit 660 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid und 786 mg Triphenylphosphin versetzt. Nach 4 Stunden bei 25°C wird das
Reaktionsgemisch mit 500 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem
Xylol verdünnt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Xylol im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält.
Dieser wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst, das 1 ml
(11,6 Millimol) 30$ iges wässriges Wasserstoffperoxid enthaltend
bei 250C mit einer Lösung von 1,68 g Natriumbi=
carbonat in 10 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten kräftig gerührt und dann bei vermindertem Druck zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in gesättigter Na= triumchloridlösung/Äthylacetat aufgenommen und sorgfältig mit
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natrium=
bicarbonatlösung und gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem
Rückstand aus rohem 17-Phenyl-18,19t20-trinor-PG?20( -1,15-lacton
eingeengt.
Das rohe Lacton wird gereinigt durch Chromatographieren an 400 g neutraler Kieselsäure, die mit Äthylacetat gepackt
ist, wobei man mit 22 ml-Fraktionen aus Äthylacetat eluiert.
Die gemäü Dünnschichtenchromatogramm das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt, dabei erhält man das gereinigte 17-Phenyl-l8,19»20-trinor-PGP20i-1,15-lacton. Das Lacton
kristallisiert beim Verreiben und zeigt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan einen Schmelzpunkt
von 116 bis 1170C
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Das Infrarot-Spektrum zeigt Peaks bei 3460, 3400 Sch, 3020«
1705, 1650, 1605, H95, 1325, 1300, 1265, 1150, 1100, 1040,
1020, 1000, 970 und 700 cm"*1. Das Maseenspektrum ergibt
Fragmente bei m/e 370 (M-18), 352, 334, 308, 298, 261, 243,
225 (kein M+-rPeak erkennbar).
Anal. Ber. für C25H50O.:
Anal. Ber. für C25H50O.:
C: 74,56j Ht 8,16.
Gef.: C: 74,27; Hs 7,97.
Gef.: C: 74,27; Hs 7,97.
Eine Lösung von 735 mg 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2, 628 mg
2,2'-Dipyridyldisulfid und 748 mg Triphenylphosphin in 10 ml
wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol wird bei 25°C in Stick»
stoff 2 Stunden gerührt. Sann wird das Gemisch mit 400 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol verdünnt, 2 1/2 Stunden
am Rückfluß erhitzt und im Vakuum bei 300C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an 100 g neutraler Kieselsäure
chroma tog rap hiert, welche mit 80ji Ather/Hexan gepackt ist
und mit 8 ml-Fraktionen aus 80# Äther/Hexan eluiert wird·
Die gemäß Dünnechichtenchromatogramm homogenes Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und ergeben gereinigtes 17-Phenyl-18,19,20^rInOr-PGB2-IjIS-IeCtOn. Nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man das reine Produkt vom F. 81 bis 83°C; IR-Peaka bei 3440, 3000,
1725, 1605, 1500, 1330, 1240, 1160, 1145, 1085, 1045, 975, 745, 725 und 700 cm"1· Das Massenspektrum zeigt Fragmente
bei m/e 368 (M-18), 350, 332, 297, 296, 277, 264, 259, 241 (kein M+ erkennbar).
Beispiel 4B 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2e^-
1,15-lacton
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ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
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Ersatz des PGP2 durch 16-Phenoxy-17,18, ^^O
so erhält man ein Rohprodukt aus 16-Phenoxy-17»18,19,20-tetranor-PGPgjy-1,15-lacton,
dae ein viskoses gelbes Öl darstellt.
Sas Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographieren an neutraler Kieselsäure, welche mit 50# Äthylacetat/Hexan gepackt
ist, unter Eluieren mit 50# Äthylacetat/Hexan und dann
mit 7O$4 Äthylacetat/Hexan. Diejenigen Fraktionen, die gemäß
Diinnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben kristallines 16-Phenoxy-17,18,—
19»20-tetranor-PGP2oi-1,15-lacton. Das so erhaltene Lacton
wird aus Athylacetat/Hexan umkristallisiert, dabei erhält
man reines Produkt vom P. 185 bis 1860C. Das Massenspektrum
des Trimethylsilylderivats zeigt einen Peak für 14+ 516,2738
(Theoret. Wert für C23H44Si2O5: 516,2727) und Fragmente
bei m/e 501, 426, 423, 409, 400, 333, 307, 217 und 181.
Beispiel 5B PGP1Q(,-1,15-lacton und 15-epi-PGF.,^ -1,15-lacton
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter
Ersatz des PGP20^ durch PGJ?loi , so erhält man als Rohprodukt
ein viskoses gelbes Öl, das PGP10^-1,15-lacton enthält.
Das Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographieren an 700 g neutraler Kieselsäure, die mit 50# Äthylacetat/Hexan
gepackt ist, unter Eluieren mit 505&Äthylace tat/Hexan. Die
ersten zwei Liter des Eluats werden verworfen, dann werden 100 ml-Fraktionen aufgefangen.
Ein in geringerer Menge zuerst aus der Säule eluiertes
(Fraktionen 14 bis 19) Produkt, das gemäß Diinnechichten«
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\ , ORIGINAL INSPECTED
\ , ORIGINAL INSPECTED
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chromatogramm homogen war, war das 15-epi-PGF^ -1,15-lacton
------- - IR-Peaks bei 3450, 1730, 1585,
1250, 1100, 970 und 735 cm*"1, NMR-Peaks (Sjjjj1?) bei 5.85-5,05
(Vinyl und 0-15; Multiplett, 3H;, 4,25-3,85 (CHOH; Multiplett, 2H) und 3,30 ppm (Singulett) Verlagerun« feldabwärts
beim Abkühlen der Probe, OH; 2H).
Das später in den Fraktionen 21 bis 28 aus der Säule eluierte
Produkt ergab reines PGi1-j^ ~1 * 15-lacton· Bas gereinigte
PGrF1<3( -1,15-lacton kristallisiert nach dem Verreiben mit
Äther und wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei
man eine reine Probe vom F. 105 bis 1060C erhält. Das
IB-Spektrum zeigt Peaks bei V max 3520, 3480, 3380, 1710,
1300, 1290, 1265, 1250, 1235, 1160, 1110, 1075, 1055, 100O1
und 965 cm"1; HMR-Peaks (£ jjlj3^) bei 6,0-5,75 (Vinyl;
Multiplett, 2H), 5,60-5,00 (C-15H; Multiplett, 1H), 4,25-3,80 (CHOH; Multiplett, 2H) und 3,08 ppm (OH; Singulett).
Beispiel 6B 13,14-Didehydro-8ß,9ß, 11 ß, 12of-PGF2^ -1,15-lacton
und 13,14-Didehydro-PGF20<-1,15-laoton.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch mit 13,14-Di-dehydro-8ß,9ß,11ß,12c(-PGF2oi/""auch als ent-13-Dehydro-15-epi-prostaglandin
F20, bekannt, Verbindung 2 von
J. Fried und CH. Lin, J. Med. Chem. 16, 429 (1973i7«nd 13,14-Didehydro-PGF2Qj
anstelle von Ρβ?2ο<
ι e° erhält man die Titelverb indungen.
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ORIGiNAt INSPECTlO
ORIGiNAt INSPECTlO
27
lacton und 13, H-Didehydro-PGEg-1,15-lacton.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B, jedoch mit i3,14-Didehvdro-8ß,11ß,12c<-.PGE2 /iuch als ent-13-Dehydro-15-epi-PGE2
(aus 2a von J. Fried und CH. Lin, J. Med. Chem. 16, 429 (197317 und 13,14-Didehydro-PGE2 anstelle von PGE2,
so erhält man die Titelverbindungen.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Ersatz des PGFg^ durch 13,14-Dihydro-PG?2o( , so erhält man
die Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter
Ersatz des PGF2 durch (15S) 15-Methyl-PGF2Q( und Verlängerung
der Reaktionszeit in am Rückfluß siedendem Xylol von 24 auf 48 Stunden, so erhält man das rohe (i5S)-15-Methyl-PGF2C^-1,15-lactoη.
Dieses rohe Lacton wird durch wiederholtes Chromatographieren und gegebenenfalls durch 3ünnschichtenchromatographieche
Reinigung gereinigt, wobei man in niedriger Ausbeute das (15S)-15-Methyl-PGF20i-1,15-lacton
in praktisch reiner Form erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9B, jedoch mit i6,i6-Dimethyl-PGF2oi anstelle von (i5S)-15-Methyl-PGF2o(,
so erhält man die Titelverbindung.
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' ORIGINAL INSPECTED
27 553
fluormethylphenoxy-17,i8,19»20-tetranor-PGF2cf » i6-m-Chlorphenoxy-i7»
18,19t20-tetranor-PGF2c( oder 16-p-Fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGP2<3(
anstelle von 16-Phenoxy-17,18,19, 20-tetranor-PG?2<vt s0 erhält man die entsprechenden 1,15-Lactone.
und 16-Methylen-PG£2, so erhält man die betreffenden (16S)-16-Methyl-,
(16R)-16-Methyl- und lo-Methylen-PGEg-i,15-lactone.
16,16-Dimethyl-PGP2£^-1,15-lacton statt PGP2^-1,15-lacton,
so erhält man die Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3B, jedoch mit (i5S)-15-Methyl-PGF2lV-1,15-lacton statt PGF2^-1,15-lacton,
so erhält man die Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B, jedoch unter Ersatz des PGE2 durch 11-Deoxy-PGEg, so erhält man die Xitel verbindung.
Ersetzt man das PGE2 durch 11-Deoxy-PGE., so erhält man das
11-DeOXy-PGE1-I,15-lacton.
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.Z t Ί 27 553
Beispiel 16B (i5S)-11-Deoxy-15-methy1-PGE2-I,15-lacton uad
H-Deoxy-16,i6-dimethyl-PGE2-1,15-lacton.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B1 jedoch unter
Ersatz des PGE2 durch (15S) 11-Deoxy-15-methyl-PGE2 und 11-Deoxy-16,16-dimethyl-PGE2
und Verlängerung der Rückflußzeit in Xylol von 2 auf 48 Stunden, so erhält man die betreffenden
1,15-Lactone. Sie rohen'Lactone werden durch wiederholtes
Chromatographieren und gegebenenfalls durch Dünnschichtenchromatographie gereinigt, wobei man in niedriger Ausbeute
in praktisch reiner Form das (i5S)-11-Deoxy-15-methyl-PGE2-I,15-lacton
und 11-Deoxy-16,i6-dimethyl-PGE2-1,15-lacton
erhält*
Eine Lösung von 0,5 g 11-Deoxy-PGE2-I,15-lacton in 50 ml Me=
thanol wird bei 00C mit 500 mg Natriumborhydrid behandelt,
das in Abständen von 2 Minuten in 50 mg-Portionen zugegeben wird· Wässrige 1m-Natriumbisulfatlö8ung wird zugesetzt, bis
das Gemisch sauer ist, dann wird das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet
und eingeengt, wobei man einen 11-DeOXy-PGF20, 1,15-lacton
enthaltenden Rückstand erhält.
Der Rückstand wird durch Chromatographieren an mit Säure gewaschener
Kieselsäure gereinigt unter Verwendung von 1$ Äthylacetat/Hexan bis 40$ Äthylacetat/Hexan. Diejenigen
Fraktionen, die gemäß Dünnechichtenchromatogramm und durch Verseifung zum bekannten 11-DeOXy-PGF20, als homogen beurteilt
werden, werden vereinigt und ergeben das 11 lacton in praktisch reiner Form.
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27Γ7553
Analog erhält man bei Ersatz des 11-Deoxy-PGE2-1»15-lactona
durch (iSSj-H-Deoxy-IS-methyl-PGEg-i, 15-lacton, 11-Deoxy-16,lö-dimethyl-PGEg-i,15-lacton,
PGE2-I,15-lacton, (15S)-15-methyl-PGE2-1,15-lacton,
16,16-Dimethyl-PQE^^ 15-lacton
und PGE1-I,15-lacton die 1,15-lactone von (iSsT-H
15-methyl-PGP2 ^ , H-Deoxy-16, i6-dimethyl-PGP2<^ , PGP2
(i5S)-15-Methy 1-PGF2^, 16, le-Dimethyl-PGPg^ und PGP1O(
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Claims (1)
- 27:Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung eines Enoläthers der formel0-C=CH-L-R1worineinen RestOHOH _.CH2oderCC(/H2OHL einen Rest(1) -(CH2)d-C(R2)2-(2) -CH2-O-CH2-Y- oder (5) -CH2CH=CH-wobei d eine Zahl von O bis 5, die Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Maßgabe, daß ein Rest R2 nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Fluor ist, und Y eine VaIenzbindung oder einen Rest -(CH2)^-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, bedeuten,709833/1003ORIGINAÜNSPECTED27 -·553Q eine Gruppierung°> HH , R8 OH oder Re OHwobei Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R. einen Rest(1) -COOR3(2) -CH2OH(3) -CH2N(Rg)2 oder„NH-Nwobei R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreet mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Fhenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substi= tuierten Phenylrest,709833/1003ORIGINAL INSPECTED2 7 f ? 5 5 3ο IlCH=N-NH-C-NH2,oderIl-CH-C-RioRix wobei R10 den Phenyl-« p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylreet und H11 Wasserstoff oder den Benzoylrest bedeuten» oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, und die Reste Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R. einen Rest(DΪ"-C"(2)oder(3) -CH- ^CH2CH3C=C^ H^ H709833/1003-/i-lf 27 553worin c ä H2k einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen* mit 1 bis 5 Koblenetoffatomen in der Kette zwischen -CR5Rg und der endständigen Methylgruppe,R,- und Rg, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Beste R5 und Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, unter der weiteren Maßgabe, daß weder R5 noch Rg Fluor ist, wenn Z die Oxagruppe (-0-) darstellt, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest CjHp.., der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CR5Rg und dem Phenylring^ ^. feinen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluor= methylrest oder einen Rest der Formel -OR7-, worin R7 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste Ϊ gleich oder verschieden sein können, V eine Valenzbindung oder einen Rest -CHp-, W einen Rest -(CH2Jh-, worin h die Zahl 1 oder 2 ist, X einen der Reste(1) trän S-CH=CH-(2) CiS-CH=CH-(3) -CSC- oder(4) -CH2CH2- und<~' die Bindung in eis- oder trans-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:709833/1003ORIGINAL INSPECTED27,W-CH=CH-L-RiworinJj, Lt Q1 R1, R., V, W und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,(a) jodiert und zyklisiert unter Bildung einer Jodverbindung der FormelI
V-O-CH-OH-L-R1worin J-J , L, Q, R1, R., V, W und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,(b) das Produkt der Stufe (a) einer Dehydrojodierung mit einem tertiären Amiη oder mit Natrium- oder Kaliumper= oxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat Natrium- oder Ka= liumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natriumoder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silberacetat oder einem Tetraalkylammoniumperoxid der formel (R1^)jNOp» worin R12 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, unterwirft unter Bildung des Enoläthers und(c) die Produkte voneinander trennt.709833/1003> 272. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Am in 1,5-Diazabicyclo/4*.3*07nonen-5 verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amiη 1,4-Diazabicyclo/?.2.^7octan verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin 1,5-Diazabicyclo/5.4.0;' verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Dehydrojοdierung Kaliumperoxid verwendet.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Dehydrojodierung Kaliumcarbonat verwendet.7. Verfahren zur Herstellung einer Ketoverbindung der FormelOHJ)worin I ) einen Rest709833/1003ORIGINAL INSPECTEDCXOR13 Οι -27 '55313oderworin R1, Wasserstoff, den Tetrehydropyranylrest, Tetra= hydrofuranylrest, 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formelι ΓR 14~0-C C -Rl5 Riobedeutet, worin R14 ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen» der Fhenylrest oder ein durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest, R1- und R15» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fhenylreete oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)^-O-(CHp)C-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder. 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R17 Wasserstoff oder der Phenylrest ist,709833/1001ORIGINAL INSPECTED■f-t27L einen Rest(D -(CH2)d-C(R2)2-(2) -CH2-O-CH2-Y- oder(3) -CH2CH=CH-,worin d eine Zahl von 0 bis 5, die Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Maßgabe, daß ein Rest R2 nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Fluor ist, und Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2)^-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, bedeuten,
Q eine Gruppierung0, HH ,R8 OH oder R8 N 0Hwobei Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 einen Rest(1) -COOR3(2) -CH2OH(3) -CH2N(R9)2 oder,NH-N-c( Ilwobei R, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,709833/1003ORIGINAL INSPECTED27 55*3•-NH-CÜ/=IlNH-C-CH:O 1-C-CH3,O ^-CH=N-NH-C-NH2 oderoder Wasserstoff oder ein pharmakologiscb zulässiges Kation und die Heste Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten»R. einen Rest 4709833/1003ORIGINAL INSPECTEDR5(1) -C-C9H29-CH3R5ι /n^h(2) -C-Z-/' *} : oder
Re(3) -CH2 ^CH2CH3wobei c eH2 einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe» Rc und Rg, die gleich oder verschieden sein können» Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, datf einer der Reste R5 und Rg nur dann fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, unter der weiteren Maßgabe» daß weder R,- noch Rg Fluor ist, wenn Z die Oxagruppe (-O-) bedeutet, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest C.Hgj, der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CK5Rg und dem Phenylring ist, T einen Alkyl= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR7-, worin R^ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl U, 1, 2 oder 5 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und daö, wenn 8 die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können,709833/1003Ahr, sßV eine Valenzbindung oder einen Rest -CHp-, W einen Rest -(CH2)Ii-, worin h die Zahl 1 oder 2 bedeutet, undX einen der Reste(1) trans-CH=CH-(2) cie-CH=CH-(3) -CSC- oder eines Hemiketala der formel (4) pH
ν Y-CH2-L-R1-CH2CH2- Nf-C-R4
Il
0darstellen, und > worinT), L, Q, R1, R., V, W und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und r*~s die Bindung in Af- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelOH,W-CH-CH-L-RiL, Q, R1, R., V, W und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,709833/1003ORIGINAL INSPECTSD270?553J J "C(a) jodiert und zyklisiert unter Slidung einer Verbin dung der FormelI
I
V-O-CH-CH-L-R1-WX-C-R4ftworin (J, L1, Q, R1, R., V, W und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,(b) das Produkt der Stufe (a) einer Dehalogenierung und Hydrolyse unterwirft unter Bildung der Keto- und Hemiketal-Verbindungen und(c) die Produkte voneinander trennt.8. Verfahren zur Herstellung eines freifließenden Pulvers aus einer Verbindung der FormelIa)3-COONa<x,H/ C=COH H' N:-(CHa)4-CH3worin *~*~* die Bindung in eis- oder trans-Konfiguration darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel709833/1003IGO-IGO-H- 553=CH~(CH2)3-C00CH3C=C'OHC-(CHa)4-CH3 H - X0H(a) in Lösung mit einer äquivalenten Menge wässrigem Natriumhydroxid in Berührung bringt, bis die Me= thylestergruppen ersetzt sind und(b) Lösungsmittel und Wasser aus dem Produkt der Stufe (a) beseitigt.9. Verbindung der Formeloder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enan tiomeren, worinT\ einen RestOHCC . CCoder'CHCCCH2OH709833/1003ORIGINAL INSPECTED27 553L einen Rest(1) -(CH2)d-C(R2)2-(2) -CH2-O-CH2-Y- oder(3) -CH2CH=CH-wobei d eine Zahl von O bis 5, die Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Maßgabe, daß ein Rest R2 nicht Methyl ist, wenn der andere Fluor bedeutet, und Y eine Valenz= bindung oder einen Rest -(CH2)^-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, bedeuten,
Q eine Gruppierung0 ' HH, R; OH, Oder R. \„wobei Rg Wasserstoff oder einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R. einen Rest(1) -COOR,(2) -CH2OH(3) -CH2N(Rg)2 oder(4) JIH-Nwobei R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,709833/100327-NH-CNH-C-CH3,IlNH-C-CH3,-M ^NH-C-NH2O HCH=N-NH-C-NH2,O
Il
CH-C-R10oderwobei R10 den Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-BenzamidoUhenyl* oder 2-Naphtnylreet und R..J Wasserstoff oder den Benzoylreet bedeuten, oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, unter der Mafl-709833/1003ORIGINAL INSPECTED27gäbe, daß R, nicht Waseerstoff ist, fallsL -(CH2J5-, QH OH,H1 -COOR5, R4 -(CH2J4-CH5 und X trans-CH=CH- bedeuten,und die Reste Rq, die gleich oder verschieden sein können,Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomenbedeuten,R4 einen RestI =(1) -^- Re R5oder(3) -CH5, ^CH2CH3 Cworin CH einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe, Rc und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maugabe, daß einer der Reste R,-709833/1003ORIGINAL INSPECTED27 353 β-/und Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, unter der weiteren Maßgabe, daß weder R^ noch R6 Fluor ist, wenn Z die Oxagruppe (-0-) bedeutet, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest C .H2^, der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CRcRg- und dem Phenylring ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Tri= fluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR7-, worin R7 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können,V eine Valenzbindung oder einen Rest -GH2-, W einen Rest -(CH2Jh-, worin h die Zahl 1 oder 2 ist, X einen der Reste(1) tränS-CH=CH-(2) CiS-CH=CH-(3) -CSC- oder(4) -CH2CH2-und r>~s die Bindung in eis- oder trans-Konfiguration darstellen.10. 9-Deoxy-6,9-epoxy-A -PGF1^ -methylester der Formel)3-COOCH3)4-CHa709833/1003ORIGINAL INSPECTED-1«27 553worin /—' Bindung in cie- oder trans-Konfiguration be deutet.11. p-Phenylphenacylester von 9-Deoxy-6,9-epoxy-4 -PGP10I12. Freifließendes Pulver aus einer Verbindung der iOrmel=CH~(CH2)3-COONaOH W N^-(CH2) 4 -CHjworin *>J Bindung in cie- oder trans-Konfiguration bedeutet.13. Verbindung der FormelOH-C-CH2-L-Rxoder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worinT\ einen Rest709833/1003ORIGINAL INSPECTED27 .553α'OR13 OR13 ° CHcc. cc. * <xCH2ORwobei R1, Wasserstoff, den Tetrahydropyranylrest, Tetra= bydrofuranylrest, 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der FormelI 1 :R14-O-C C-Ri7RlS R1Bbedeutet, wobei R14 einen Alkylreet mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R^c und R1^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CHp)*- oder -(CHp)b-0-(CH2)c-, worin a die Zahl 3» 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R^ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,709833/1003ORIGINAL INSPECTED-tor«-L einen Rest(D -(CH2)d-C(R2)2-(2) -CH2-O-CH2-Y- oder(3) -CH2CH=CH-wobei d eine Zahl von 0 bis 5, die Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Maßgabe, daß ein Rest R2 nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Fluor ist, und Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2)k-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, bedeuten,
Q eine GruppierungJl ■ /\ /\ oder .wobei Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R. einen Rest(1) -COOR5(2) -CH2OH(3) -CH^iR^ oder,NH-N
VN—Nwobei R, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,709833/1003ORiGJNAL INSPECTED-10Ä-27 r ?53NH-CO 1-C-CH3,f/ \\ IlvVCH=N-NH-C-NH2,Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation und die Reste Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R. einen Rest•709833/1003ORIGINAL INSPECTED-***- 27 :>53R5 -CH3 ^XH2CH3 (D I
-ft -Γ U
T 9 29""Η Re / (2) ι5 Re (3) -CH2^ H^ oderworin UH einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe, R,- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R5 und Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere wasserstoff oder Fluor bedeutet, unter der weiteren Maßgabe, daß weder R5 noch Rg Fluor ist, wenn Z die Oxagruppe (-0-) bedeutet, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest C.Hgjt der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CR5Rg und dem Phenylring ist, Ϊ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluonnethyl= rest oder einen Rest der Formel -OR.,-, worin R7 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maligabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können, V eine Valenzbindung oder einen Rest -CHp-, W einen Rest709833/1003INSPECTED27 553)h-, worin h die Zahl 1 oder 2 ist, und X einen der Reste(1) tranS-CH=CH-(2) cie-CH=CH-(3) -CSC- oder(4) -CH2CH2-dareteilen.
14· Verbindung nach Anspruch 13, worin I)OHH OH , L -(CH2J5-, R1 -COOR31wobei R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und R. den n-Fentylrest darstellen.15· Verbindung der FormelC-CH2-L-Rioder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantioneren, worin T\ einen RestCC:■ ccOROR709833/1003ORIGINAL INSPECTED27 153 1.4oderCH2OR13wobei R1, Wasserstoff, den Tetrahydropyranylrest, Tetra= hydrofuranylrest, 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formelbedeutet, wobei R14 einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R1,- und R-jg» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste'mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-O-(CH2)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5» b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder4 ergeben, und R17 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen,L einen Rest(D -(CH2)d-C(R2)2-(2) -CH2-O-CH2-Y- oder(3) -CH2CH=CH-TD9833/1003
ORIGINAL INSPECfED27 553 Aßiwobei d eine Zahl von 0 bis 5, die Reste R», die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder fluor, unter der Maßgabe, daß ein Rest Rp nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Fluor ist, und Y eine Valenz* bindung oder einen Rest -(CH2)^-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, bedeuten,
Q eine Gruppierungυ> HH ,R8 OH oder R8 \)Ηwobei Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
B1 einen Rest(1) -COOR3(2) -CH2OH(3) -CH2N(R9)2 oderyNH-Nwobei R3 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen» Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreet mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,0 0II /=\ Il
-NH-C/v ,VNH-C-CH3,0
-C-CH3,709833/1003ORIGINAL INSPECTED27 ' 5 53O
VVCH^N-NH-C-NH2,oderWasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation und die Reste Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,R. einen Rest , fts
4 ν ,(1) -C-CgH29-CH3
Re(T )s ode··-CH2. ^CH2CH3wobei Grß-2s einen Alkylenreet mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRp-Rg- und der endständigen Methylgruppe, R1- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor be-109833/100327 553deutet, unter der weiteren Maßgabe, daß weder B5 noch Rg Fluor ist, wenn Z die Oxagruppe (-O-) bedeutet, Z ein Oxa-Atom (-O-) oder einen Rest CjH2-, der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CRcRg- und dem Phenylring ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR7-, worin R7 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und β die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste Ϊ von Alkyl verschieden sind und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können, V eine Valenzbindung oder einen Rest -CHg-, .W einen Rest -(CH2)h-, worin h die Zahl 1 oder 2 ist, X einen der Reste(1) trans-CH=CH-(2) -CiS-CH=CH-(3) -CSC- oder(4) -CH2CH2-und r-^J die Bindung in oi- oder ß-Konfiguration darstellen.16. Verbindung der Formel-r- V-O-CH-CH-L-Ri709833/1003ORIGINAL INSPfCJED-yt-t 27 5 53oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin TN einen Restoder»CH2OR13 worin R1, Wasserstoff, den Tetrahydropyranylrest, Tetra= hydrofuranylrest, 1-Äthoxyäthylrest oder einen Rest der Formel-C-C-R17 RiS Riebedeutet, wobei R14 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einenjdurch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R1C und Riet die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreete oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CH2Ja- oder -(CH2)b-0-(CH2)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl70^833/1003ORIGINAL INSPECTED27 5 532, 3 oder 4 ergeben» und R17 Wasserstoff oder den Phenyl» rest darstellen,L einen Rest(D -(CH2)d-C(R2)2-(2) -CH2-O-CH2-Y- oder(3) -CH2CH=CH-wobei d eine Zahl von 0 bis 5» die Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Maßgabe, daß ein Rest R2 nicht Methyl bedeutet, wenn der andere Pluor ist, und Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2)^-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, bedeuten,
Q eine GruppierungOH oder R \H0, HH- R8 OH oderwobei Ro Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 einen Rest(1) -COOR5
(2) -CH2OH(3) -CH2N(Rg)2 oder(4) MH-Hwobei R, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,^09833/1003ORIGINAL INSPECTlDNH-C-CH3,27 553W -CH3, odei* V- Λ -NH2 JT Λ O
Il
-NH-C-NH2,0
Il
^NH-CO -NH-C -CH=N Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation und die Reste Rq, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,R. einen Rest
47 09833/1003QRlGiNAL INSPECTED(1)27 553 R5 14Re
(2) -c!I oderK6O) -CHworin ü ÄH2 einen Alkylenreet mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bia 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe, Rg und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R5 und Rg nur dann Ji1IuOr ist, wenn der andere Wasserstoff oder fluor bedeutet, unter der weiteren Maugabe, daü weder R5 noch Rg Fluor ist, wenn Z die Oxagruppe+bedeutet, +(-0-) Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest C-H2^, der eine Valenzbindung oder ein Alkylenreet mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CR^Rg- und dem Phenylring ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluor= methylrest oder einen Rest der Formel -OR™-, worin R-Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste I von Alkyl verschieden sind, und daß, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können,709833/1003ORIGINAL INSPECTED* 27'·: 553 9fV eine Valenzbindung oder einen Rest -CH2-, W einen Rest -(CH2)h-, worin h die Zahl 1 oder 2 ist, und X einen der Reste(1) trans-CH=CH-(2) CiS-CH=CH-(3) -C=C- oder(4) -CH2CH2-darstellen.Für: The Upjohn CompanyKalamazoo, iiich., V.St.A,Dr.ψJ.Wolff Rechtsanwalt709B33/1003ORIGINAL INSPECTED
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