CH639378A5 - Prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Prostaglandin-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Derivaten.

Die Prostaglandine und deren Analoga sind gut bekannte organische Verbindungen, die sich von der Prostanoesäure ableiten, welche die in der Folge angegebene Struktur und Numerierung der Atome besitzt:

COOH

Die Formeln stellen in der in der Folge wiedergegebenen Art und Weise ein spezielles optisch aktives Isomeres dar, welches die gleiche absolute Konfiguration besitzt wie das PGEi, das aus Säugetiergeweben erhalten wird.

In den Formeln bedeuten unterbrochene Bindungslinien an den Cyclopentanring oder bei den Substituenten der Seitenkette, dass die a-Konfiguration vorliegt, d.h. dass sich der fragliche Substituent unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes oder der Ebene der Seitenkette befindet . Andererseits veranschaulichen nicht unterbrochene, stark ausgezogene Bindungslinien, dass sich die fraglichen Substituenten in der ß-Konfiguration befinden, das heisst, dass sie oberhalb der Pattierebene liegen.

Bezüglich desjenigen, was im Zusammenhang mit Prostaglandin und Prostaglandin-Derivaten bereits bekannt ist, sei beispielsweise auf die Veröffentlichung von Bergstrom et al., in Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) sowie auf die Veröffentlichung von Pace-Asciak et al. in Biochem. 10,3657 (1971) hingewiesen. Später, als die vorliegende Erfindung gemacht wurde, erschien eine Veröffentlichung von Pace-Asciak, in J. Am. Chem. Soc.

OR;

R,

steht, in welcher eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

a) ein Wasserstoffatom,

b) ein Tetrahydropyranylrest,

c) ein Tetrahydrofuranylrest,

d) ein 1-Äthoxyäthylrest e) eine Gruppierung der Formel rv i <4

■G-C

1-.

17

!

R i a

98,2348 (1976) über6-Keto-prostaglandin-Flu, und eine Veröffentlichung von E. J. Corey et al. in J. Am. Chem. Soc. 99,2006 (1977) über «PGX», die anders auch als 6,9a-Oxido-9a,15a-dihydroxyprosta-(Z)5 ,-(E) 13-dienoesäure bezeichnet werden 5 kann.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Prostaglandin-derivate zur Verfügung zu stellen, die eine pharmakologische Aktivität besitzen und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Prostaglandinderivate zu entwickeln.

io Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Halogen enthaltendes Prostaglandindérivat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Formel III

15

Ria 0

«■0 tCH/v£K-L - Ô-NÎRô)(R-,e) /

X-C.-R«

(III)

25 aufweist oder eine Mischung ist, welche die Verbindung der Formel III und das Enantiomere der Verbindung der Formel III enthält, wobei in der Formel III

für eine Gruppierung der Formeln

50

55

60

in welcher

Ru ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffato- 65 men, ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 f) Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenylrest, der

' 0

oder

CH^OR

als Substituenten 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen aufweist, ist,

R15 und R16 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Alkyl-resten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Phe-nylresten oder Phenylresten, die mit 1,2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, besitzen, oder

Ris und R16 gemeinsam für eine Gruppierung der Formel -(CH2)a- oder eine Gruppierung der Formel -CH2)b-0-(CH2)c- stehen, wobei in diesen Gruppierungen a 3, 4 oder 5 ist,

b für 1, 2 oder 3 steht, und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

unter der Voraussetzung, dass der Summenwert aus b + c 2, 3 oder 4 ist, und wobei

Rnfür ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest steht, oder ein Acylrest ist, welcher die folgenden Strukturen besitzt: a') eine Gruppierung der Formel

639 378

14

^ A

A),

sie unter a') angeführt wurden, d') eine Gruppierung der Formel in welcher

A ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe ist, und e einen Wert von 0 bis einschliesslich 5 besitzt, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten A eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und dass ferner die gesamte Anzahl an Kohlenstoffatomen in sämtlichen Substituenten A nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome ist,

b') eine Gruppierung der Formel

10

15

COORso in welcher

R3Q ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, 25 c') eine Gruppierung der Formel L

0

30

in welcher sowohl A als auch e die gleichen Bedeutungen besitzen, wie Q

0,

/V

H H

-C-R31

in welcher

R31 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen ist,

W eine Methylengruppe oder eine Äthylengruppe ist, L dann, wenn W eine Methylengruppe darstellt, für eine der folgenden Gruppierungen

(1) -CHi)d-C(R->)->-

(2) -CHtO-CHi-Y- oder

(3) -CH2CH=CH-steht, in welchen d einen Wert von 0 bis einschliesslich 5 aufweist, die Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylresten oder Fluoratomen besitzen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R2 dann nicht die Bedeutung der Methylgruppe besitzen darf, wenn der andere ein Fluoratom ist, und

Y für eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel -CH2- oder -(CH2)2- steht, und dass dann, wenn W eine Äthylengrappe ist, eine der folgenden Bedeutungen

(1) -CH2)d-C(R2)2-

(2) -O-CH1-Y- oder

(3) -CH=CH-besitzt, wobei d, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, für eine der folgenden Strukturen

/\

•R£

ORi,

oder

/Y

RÖ "Ru steht, in welchen

R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R13 die im Zusammenhang mit den Cyclopentanstrukturen R5 angeführten Bedeutungen besitzt,

R4 für eine der folgenden Strukturen

R-5

45

(l)' -C -CgHag-C.Hs

R

e >

r5

(2) -c

I

Re

t T \

V <

OQ er

" y r P ,

uri2 ^ ~'3

(?)

«

steht, in welchen

CgH2g eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, bei welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlen50

55

60

65

stoffatome sich in der Kette befinden, die zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe steht,

und Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R5 oder Rg ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R5 noch der Rest R6 ein Fluoratom bedeuten darf, wenn Z eine Oxagruppierung der Formel (-0-) ist,

für ein Oxasauerstoffatom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel CjH2j steht, wobei die Struktur der Formel CjH2j für eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen steht, wobei in dieser Alkylengruppe sich 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome in der Kette befinden, die zwischen der Grupppierung der Formel -CR5R6- und dem Phenylkern liegt,

die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, und die Bedeutung von Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Fluoratomen, Chloratomen, Trifluormethylgruppen oder Gruppierungen der Formel -OR7, in welchen R7 Àlkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, besitzen und einen Wert von 0,1,2 oder 3 besitzt, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, falls s

15

639 378

einen Wert von 2 oder 3 besitzt,

R,,) für ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom steht, Ry ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet, und R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der mit Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet,

V eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe darstellt und

X für eine der folgenden Strukturen

(1) trans-CH=CH-

(2) cis-CH=CH-

(3) -C=- oder

(4) -CH2CH2-steht.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Prostaglandindérivat, welches eine Enolätherstruktur aufweist und dadurch gekennzeichnet ist, dass es die folgende Formel IV

gekennzeichnet ist, dass es ein Keto-Prostaglandinderivat der Formel I

w^OH o 0

V „ ,j

- -• \fi . -C "CH2 -L -C-IN(RO) (R',S)

X-C-R^ (t)

1! ,

io Q

oder eine Mischung ist, welche die Ketoverbindung der Formel I und das Enantiomere dieser Verbindung enthält, oder das entsprechende Hemi-ketal-Prostaglandinderivat der Formel II

rj0H # '

v -0-C/^CH2-L-C-N(Rs)(r,b) U ' '(II)

15

0

ll .

L-C-,N(Rb)(R18) C-H

X-C-R4

Q

25 oder eine Mischung ist, welche die Hemi-ketalverbindung der Formel II und das Enantiomere dieser Vebindung enthält oder eine Mischung aus der Ketoverbindung der Formel I mit der entsprechenden Hemi-ketalverbindung der Formel II ist, wobei in den Formeln I und II

30 •

r 21 ) R9, Ris> L, Q, V, W und X die gleiche Bedeutung

X-C-R«.

(IV)

besitzt, oder dass es eine Mischung ist, welche die Verbindung der Formel IV und das Enantiomere der Verbindung der Formel IV enthält, wobei in dieser Formel IV

R4, R9, R18, L, Q, V, W und X die gleiche Bedeutung aufweisen wie bei den Halogen enthaltenden Prostaglandin-derivaten der weiter vorne angegebenen Formel III. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Keto-Prostaglandinderivat oder Hemi-ketal-Prostaglandinderi-vat oder Mischung aus dem Keto-Prostaglandinderivat mit dem Hemi-ketal-Prostaglandinderivat, wobei dieses Produkt dadurch besitzen, wie in der weiter vorne angegebenen Formel III. Bevorzugte erfindungsgemässe Prostaglandinderivate der wei-35 ter vorne angegebenen Formel III sind diejenigen, welche die folgende Struktur Illa Re Q

i 11 ■

v ^0 rCH^H-Lr e4j(Rû)(R,fi)

40 /

-W .

(Illa)

X-C-R«

45

aufweisen oder eine Mischung sind, welche die Verbindung der Formel lila und das Enantiomere der Verbindung der Formel lila enthält, wobei in dieser Formel lila

[^20^ für eine Gruppierung der folgenden Strukturen oder

CHaOH

639 378

16

steht.,

Q' eine der folgenden Strukturen

Û,

/"X

H H ,

.. oder un

Ra '• OH

. \

W, L, R4, R9, Ris, V und X die gleiche Bedeutung aufweisen wie 10 in Formel I bzw. II.

darstellt, in welchen

R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist und

W, L, R4, R9, Ri8, V und X die gleiche Bedeutung aufweisen wie In den Halogenprostaglandinderivaten der Formel III, und in in Formel III. den Hemi-ketal-Prostagiandinderivaten der Formel II und natür-

Auch von den Prostaglandinderivaten der allgemeinen Formel lieh auch in den entsprechenden bevorzugten Verbindungen der IV sind diejenigen speziell bevorzugt, welche die folgende For- 15 Formel lila und IIa bedeutet die Wellenlinie also das folgende mei IVa rv Zeichen—, dass die Bindung in der a-Konfiguration oder der ß-

,i Konfiguration vorliegt.

U In den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ibis IV

L - C - N ( K g } ( R -, e ) und den entsprechenden bevorzugten Verbindungen der Formel /u • 20 Ia bis einschliesslich IVa entspricht eine Bindung an die Gruppie-. C -t i

'X-C -R«i

Q*

besitzen, wobei in dieser Formel rung der Formel ^R^qJ bzw. der Formel (R2 ±

( -i-V3. ) den Bindungen an den

25 Cyclopentanring in den Stellungen C-8, C-9 und C-12, wobei zur Definition der Stellungen die entsprechende Nomenklatur des Prostaglandines verwendet wird. Dementsprechend bedeuten die drei Bindungen an die Gruppierung der Formel

^2 0j Q' die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel lila undferner W, L, R4, R9, R1K, V und X die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Formel IV.

Auch von den Keto-Prostaglandinderivaten sind diejenigen der folgenden Formel Ia

'V'0K S ' I!

Vi -C -CHa-u*C-N(R&) (R'iö)

35

dass ein Cyclopentangrundskelett mit den folgenden Bindungen

40

(Ia)

und den entsprechenden Hemi-ketal-Prostaglandinderivaten diejenigen der folgenden Formel IIa vorliegt.

Unter dem Begriff «Prostaglandin-Derivate», wie sie hier 45 beschrieben sind, fallen die folgenden Gruppen an Verbindungen:

a) PGFa-Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

©für eine Gruppierung der Formel .

0,1

u

0

„ G - C C Ha - L - C - N { R p ) (Ria)55

/

OH

U

X-C

ö4

(IIa)

oder Mischungen aus der Ketoverbindung der Formel Ia mit der Hemi-ketal-Verbindung der Formel IIa speziell bevorzugt, wobei in den Formeln Ia bzw. IIa steht,

b) llß,PGFa-Verbindungen, wenn in den angegebenen For-60 mein

R 2 Q ) für eine Gruppierung der Formel

65

und Q' die gleiche Bedeutung besitzt, wie in Formel lila und ferner steht.

17

639 378

c) 11-Desoxy-l l-keto-PGF„-Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

(R2O / e'ne Gruppierung der Formel steht,

d) ll-Desoxy-ll-methylen-PGFa-Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

^20^für eine Gruppierung der Formel steht,

e) ll-Desoxy-PGFa-Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

R20 ) für eine Gruppierung der Formel

/\

rs oh

5 bedeutet, d. h. bei den Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 an die fragliche Seitenkette in der a-Konfiguration gebunden ist, ist die Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom 15 identisch mit derjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine, beispielsweise mit derjenigen der 10 PGE], das aus den Geweben von Säugetieren erhalten wird.

Die bezüglich dem Kohlenstoffatom 15 epimeren Verbindungen, also die 15-Epimer-Verbindungen, werden durch die Formeln X bzw. II bzw. III bzw. IV veranschaulicht, wenn in diesen Verbindungen Q für eine Gruppierung der folgenden Struktur

15

/

^8

A

oh

20 steht. Diese 15-Epimer-Verbindungen werden in den vorliegenden Anmeldungsunterlagen unterschiedlich bezeichnet, und zwar entweder als «15-epi», oder als «15ß», oder als «15R», oder indem man das entsprechende Präfix in dem Namen verwendet. Wie dies für einen Fachmann auf diesem Gebiet geläufig ist, 25 hängen die Bezeichnungsweisen «R» und «S» von den Nachbar-substituenten ab. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von R. S. Cahn, in J. Chem. Ed. 41,116 (1964) hingewiesen.

Ein typisches Beispiel für Ketoverbindungen, welche der 30 Formel I entsprechen, sind Verbindungen, welche die folgende Formel V

oh

0

0

II

steht,

f) ll-Desoxy-10,ll-didehydro-PGFa-Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln r 2 o ) für eine Gruppierung der Formel

35

40

.ch2-c- (ch2 )4-c-nh2

V

oh c<

h ^c-cshii

/ \

h oh steht,

und schliesslich g) ll-Desoxy-ll-hydroxymethyl-PGFa-Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

R 2 o ) für eine Gruppierung der Formel

43 aufweisen, und diese Verbindung wird als 6-Keto-PGFi„-amid bezeichnet. Die oben angegebene Verbindung der Formel V ist also ein Beispiel für Verbindungen der Formel I, für den Fall, dass eine Gruppierung der Formel

55

oft

60 ist,

L für eine Gruppierung der Formel -(CH^jj- steht, Q die Gruppierung der Formel chsoh steht.

Bei denjenigen Verbindungen der Formeln I, II, III und IV, in welchen Q eine Struktur der folgenden Formel

65

/\

h oh bedeutet,

R! eine Gruppierung der Formel

639 378

18

ist.

0

.il

-c-nh2

R4 den n-Pentylrest bedeutet, 5

V eine direkte Bindung darstellt,

W eine Methylengruppe ist, und X die Gruppierung trans-CH=CH- bedeutet.

Ein Beispiel für Hemi-ketal-Verbindungen, welche der Formel II entsprechen, sind diejenigen Verbindungen, welche die w folgende Formel VI

oh " 0 '

* - II

c— (ch2 ) 4"C -mh2.

T \

15

-H

VI

c=c:

ho h-

25

c-cshti / \

. h oh aufweisen, und diese Verbindungen werden als 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-ó^-hydroxy-PGFj-amid bezeichnet.

Ein Beispiel für Halogenverbindungen, welche der Formel III entsprechen, sind diejenigen Verbindungen, welche die folgende Formel VII 50

h i 0

* * , X 11

c-ch-(ch2)3-c-nh2 ■0< \ 35

h

VI I

c =c ho h^ ^c-cshn

/\

h oh aufweisen, und diese Verbindungen werden als 5îj-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxy-PGFramid bezeichnet.

Ein Beispiel für Enoläther, welche der Formel IV entsprechen, sind Verbindungen, welche durch die folgende Formel VIII

40

45

50

/

0

II

(CH2)3-C-,NHCH3

C-'H

c

0" \

' ,ch£

VI

oh h

oc

/

h

.C^-CsHi 1

h x0h •

! 60

65

veranschaulicht werden. Diese Verbindung wird als (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrmethylamid bezeichnet. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von R. A. Johnson et al., in J. Am. Chem. Soc. 99,4182 (1977), hingewiesen. Andererseits können die Verbindungen der obigen Formel VIII auch als Methylamid des prostacyclins (PGI2) bezeichnet werden, und es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von R. A. Johnson et al., in «Prostaglandins» 12,915 (1976) hingewiesen sowie auf die Veröffentlichung eines nicht genannten Autors, ebenfalls in «Prostaglandins» 13,375 (1977). . Bezüglich der Bezeichnungsweise «Z» und «E» für die Stereo-isomerie an einer Doppelbindung sei auf die Veröffentlichung von J. E. Blackwood et al., in J. Am. Chem. Soc. 90,509 (1968) hingewiesen.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen V eine direkte Bindung ist und W eine Methylengruppe ist, werden als 6-Keto-PGFla-Verbindungen bezeichnet, indem man die Prosta-glandin-Nomenklatur einhält, wobei in geeigneter Weise die Silben «Homo» oder «Nor» verwendet werden, um Variationen in der Kettenlänge zu bezeichnen, wie dies in der Fachwelt bekannt ist. In gleicherweise werden die entsprechenden Verbindungen der Formel II als 6-Hydroxyverbindungen bezeichnet, und die Verbindungen der Formel III als 5-Halogen-Verbin-dungen, und die Verbindungen der Formel III als 5-Halogen-Verbindungen, und zwar unabhängig von der Kettenlänge.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen sowohl V als auch W Methylen bedeutet, werden als 9-Hydroxymethyl-Analoge bezeichnet. Die entsprechenden Verbindungen der Formel II bzw. III bzw. IV werden als 6,9-Epoxymethano-Analoge bezeichnet.

Wenn V eine direkte Bindung ist, und W eine Äthylengruppe bedeutet, dann werden die Verbindungen der Formel I als 5-Keto-PGFla-Derivate bezeichnet. Die entsprechenden Verbindungen der Formel II bzw. III bzw. IV werden als 5,9-Epoxy-PGFia-Derivate bezeichnet, wobei die Halogenverbindungen der Formel III dann als 4-Halogenverbindungen bekannt werden.

Die Verbindungen der Formeln I, II und IV, und diejenigen Verbindungen der Formel III, in welchen R13 ein Wasserstoffatom ist, sind besonders wirksam, um verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen. Aus diesem Grunde sind die fraglichen Verbindungen für pharmakologische Zwecke gut geeignet. Einige wenige der biologischen Wirkungsweisen der fraglichen Verbindungen sind die folgenden:

Eine Hemmung der Aggregation der Blutplättchen, eine Anregung der glatten Muskeln, eine Hemmung der Magensekretion und eine Milderung der unerwünschten Wirkungsweisen im Magen-Darm-Trakt, die durch eine systemische Verabreichung von Inhibitoren für die Prostaglandin-Synthease hervorgerufen werden.

Aufgrund dieser biologischen Wirksamkeiten sind die neuen erfindungsgemässen Verbindungen gut geeignet, um eine grosse Anzahl verschiedener Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, und Haustieren zu Nutzzwecken sowie Haustieren, die als Spielgefährten des Menschen dienen, und Tieren in zoologischen Gärten sowie ferner Laboratoriumstieren, wie zum Beispiel Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen, zu untersuchen, zu verhindern, zu bekämpfen oder zu mildern.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können überall dort, wo es erwünscht ist, eingesetzt werden, um die Zusammenballung von Blutplättchen zu verhindern, und um die haftenden Eigenschaften der Blutplättchen zu vermindern, und um Thromben bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, der Kaninchen und der Ratten, zu beseitigen, oder die Bildung von Thromben zu verhindern. Beispielsweise sind die fraglichen Verbindungen gut geeignet, um einen Herzinfarkt, also einen Myokard-Infarkt zu behandeln, oder dessen Bildung zu verhin-

19 639 378

dem sowie um eine nach Operationen auftretende Thrombose zu während des Wochenbettes. Zu den zuletzt genannten Zwecken behandeln oder zu verhindern, und um den offenen Zustand von werden die erfindungsgemässen Verbindungen in Form einer

Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen hervorzurufen, intravenösen Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der und um solche Krankheitszustände wie Atherosklerose, Arterio- Entbindung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50

sklerose, Fehler bezüglich der Blutgerinnung aufgrund eines zu 5 |ig pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis die erhohen Fettgehaltes im Blut (aufgrund einer Lipämie) und andere wünschte Wirkung erreicht ist. Anschliessend werden die Dosie-

klinische Zustände zu behandeln, deren Krankheitsursache mit rungen durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injek-

einem Ungleichgewicht im Lipoidhaushalt oder einer Hyper- tion oder Infusion während des Wochenbettes in einer Dosierung lipidämie im Zusammenhang steht. im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag

Andere in-vivo-Anwendungen schliessen die Behandlung von i" gegeben, wobei die exakte Dosis vom Alter, vom Gewicht und geriatrischen Patienten ein, um Anfälle von Blutleere im Gehirn vom Zustand des menschlichen oder tierischen Patienten ab-(cerebrale Ischämie) zu verhindern, und eine langzeitige Prophy- hängt.

laxe nach Herzinfarkten und Schlaganfällen durchzuführen. Zu Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind auch diesen angegebenen Zwecken werden die erfindungsgemässen nützlich, um bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen und Verbindungen systemisch verabreicht, beispielsweise durch in- 15 bestimmter nützlicher Tiere, beispielsweise bei Hunden und bei travenöse, subkutane, oder intramuskuläre Verabreichung, und Schweinen, eine zu starke Magensekretbildung zu vermindern auch in Form von sterilen Inplantaten, wenn eine verlängerte oder einzuregulieren, wobei man dadurch die Wahrscheinlich-Wirkung erwünscht ist. Wenn man ein rasches Ansprechen keit der Bildung von Geschwüren im Magen-Darm-Trakt heraberreichen will, wie dies insbesondere bei Notsituationen der Fall setzen kann, oder die Bildung derartiger Geschwüre überhaupt ist, wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Dosie- 20 verhindern kann, und die Heilung derartiger Geschwüre, die rungen, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg bereits im Magen-Darm-Trakt anwesend sind, beschleunigen Körpergewicht pro Tag liegen, werden angewandt, wobei die kann. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbinexakte Dosierung von dem Alter, von dem Gewicht und vom düngen durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre In-Zustand des tierischen oder menschlichen Patienten sowie auch jektion oder Infusion verabreicht, wobei eine Infusionsdosis im von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungs- 25 Bereich von etwa 0,1 [xg pro kg Körpergewicht pro Minute weg abhängt. aufrecht erhalten wird, oder eine gesamte tägliche Dosierung

Die Zugabe der fraglichen Verbindungen zum Gesamtblut durch Injektion oder Infusion im Bereich von etwa 0,01 bis etwa ermöglicht in-vitro-Anwendungen, wie zum Beispiel die Lage- 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht wird. Auch in rung von Gesamtblut, das in Herz-Lungen-Maschinen eingesetzt diesem Fall hängt die exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht werden soll. Ausserdem kann Gesamtblut, das diese Verbindun- 30 und vom Zustand des menschlichen oder tierischen Patienten ab gen enthält, durch Glieder und Organe zirkulieren gelassen sowie ferner von der Häufigkeit der Verabreichung und der werden, beispielsweise durch das Herz oder durch Nieren, gewählten Verabreichungsart.

unabhängig davon, ob diese jetzt an den Körper angeschlossen Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner auch geeig-sind, von dem sie stammen, ob sie einem Körper entnommen net, um unerwünschte Einflüsse im Magen-Darm-Trakt zu mil-werden und aufbewahrt werden, oder für eine Transplantation 35 dem, die von der systemischen Verabreichung von entzündungs-vorbereitet werden, oder ob sie an einen neuen Körper ange- hemmenden Mitteln herrühren, welche Prostaglandin-Syn-schlossen sind. Eine Blockierung von zusammengeballten Plätt- thease-Inhibitoren sind, und die erfindungsgemässen Verbuchen wird durch die Anwesenheit der fraglichen Verbindungen düngen werden zu diesem Zweck eingesetzt, indem man eine verhindert. Zu diesem Zweck gibt man die Verbindungen all- gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandin-Derivates und mählich in einzelnen oder mehrfachen Portionen dem zirkulie- 40 des entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthease-Inhibi-renden Blut, dem Blut eines menschlichen Spenders oder eines tors vornimmt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die US-tierischen Spenders, einem durchströmten (der Perfusion unter- Patentschrift Nr. 3781429 von Partridge et al. hingewiesen, in worfenen) Körperteil, unabhängig davon, ob dieser an einen der beschrieben wird, dass die geschwürbildende Wirkung, die Körper angeschlossen ist oder von einem Körper entnommen ist, von bestimmten entzündungshemmenden Mitteln, welche keine einem Rezipienten, oder zwei oder mehreren derartigen zirkulie- 4f Steroide sind, bei Ratten hervorgerufen wird, dadurch gehemmt renden Blutströmen, wobei eine gesamte konstante Dosis von werden kann, dass man gleichzeitig oral bestimmte Prostaglandi-etwa 0,001 bis 1,0 [ig der fraglichen Verbindung pro ml des ne der E-Serie oder der A-Serie verabreicht, wie zum Beispiel Gesamtblutes aufrecht erhalten wird. Die erfindungsgemässen PGEj, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGE! sowie die entspre-Verbindungen sind auch geeignet, um plättchenreiche Konzen- chenden 11-Desoxy-PGE-Verbindungen und PGA-Verbindun-trate aus Blut herzustellen, wobei diese Konzentrate zur Behand- 5C gen. Die Prostaglandine sind beispielsweise nützlich, um die lung von Thrombozytopenie oder in der Chemotherapie einge- unerwünschten Einflüsse auf den Magen-Darm-Trakt zu mil-setzt werden. dem, die von der systemischen Verabreichung von Indometha-

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ausserordentlich • ein, Phenylbutazon und Aspirin herrühren. Diese fraglichen wirksam, um eine Anregung der glatten Muskulatur hervorzuru- Verbindungen werden speziell in der oben erwähnten Patent-

fen, und sie sind auch sehr aktiv bezüglich der Steigerung der 55 schritt von Partridge et al. als entzündungshemmende Mittel,

Wirksamkeit anderer, die glatte Muskulatur anregender Verbin- welche nicht auf Steroidbasis beruhen, genannt. Man weiss düngen, also anderer Stimulatoren, für die glatte Muskulatur, ferner, dass die genannten entzündungshemmenden Mittel Inhi-

wie zum Beispiel oxytocische Mittel, wie beispielsweise Oxyto- bitoren für die Prostaglandin-Synthese sind. Die entzündungs-

cin, und verschiedene Mutterkornalkaloide, einschliesslich der hemmenden Mittel, welche Prostaglandin-Synthease-Inhibito-

Derivate und Analogen dieser Verbindungen. Aus diesen Grün- 60 ren sind, wie zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenyl-

den sind die erfindungsgemässen Verbindungen gut geeignet, um butazon können auf irgendeinem, in der Fachwelt bekannten anstelle von oder in Kombination mit geringeren als den üblich- Wege verabreicht werden, um einen entzündlichen Zustand zu erweise eingesetzten Mengen an diesen bekannten Stimulatoren bekämpfen, beispielsweise in irgendeinem Dosierungsbereich für die glatte Muskulatur verwendet zu werden, um beispielswei- und nach einem für die systemische Verabreichung geeigneten se die Symptome eines paralytischen Ileus (Darmverschluss) zu 65 Weg.

mildern, oder um atonische Uterusblutungen nach einem Abort Das Prostaglandin-Derivat wird zusammen mit dem entzün-

oder einer Entbindung zu bekämpfen, oder zu verhindern, und dungshemmenden Inhibitor für die Prostaglandin-Synthease ent-

um die Ausstossung des Mutterkuchens zu erleichtern, und weder auf dem gleichen Verabreichungsweg oder auf einem

639 378 20

anderen Verabreichungsweg gegeben. Wenn beispielsweise das mit Vorteil mit anderen Mitteln zur Asthmabekämpfung, also entzündungshemmende Mittel oral verabreicht wird, dann kann antiasthmatischen Mitteln, kombiniert werden, wie zum Beispiel das Prostaglandin-Derivat ebenfalls oral verabreicht werden, mit sympathomimetisch wirkenden Mitteln, wie zum Beispiel oder andererseits kann man das Prostaglandin-Derivat auch Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin usw. sowie fernermit rektal in Form von Suppositorien, oder, im Fall einer Frau, 5 Xanthin-Derivaten, wie zum Beispiel Theophyllin und Amino-

vaginal in Form von Vaginalsuppositorien, oder einer in die phyllin, und ferner mit Corticosteroiden, wie zum Beispiel mit

Scheide einführbaren Vorrichtung zur langsamen Freisetzung ACTH und Prednisolon.

dieses Mittels, beispielsweise in derjenigen Form, die in der US- Die fraglichen Verbindungen können wirksam an menschliche

Patentschrift Nr. 3 545 439 beschrieben ist, verabreicht werden. Asthma-Patienten durch orale Inhalation oder durch Aerosol-

Wenn andererseits das entzündungshemmende Mittel rektal io Inhalation verabreicht werden.

verabreicht wird, dann kann das Prostaglandin-Derivat ebenfalls Wenn man eine Verabreichung durch orale Inhalation mit rektal gegeben werden. Ausserdem kann das Prostaglandin- üblichen Verneblungsapparaten oder mit Sauerstoff-Aerolisato-Derivat in angenehmer Weise oral verabreicht werden, oder im ren vornehmen will, dann ist es angenehm, den aktiven Bestand-Fall einer Frau auch vaginal. Wenn man sich dafür entscheidet, teil in Form einer verdünnten Lösung zur Verfügung zu haben, dass der Verabreichungsweg sowohl für das entzündungshem- is wobei vorzugsweise in diesen verdünnten Lösungen eine Kon-mende Mittel als auch für das Prostaglandin-Derivat der gleiche zentration von etwa 1 Gew.-Teil des Medikamentes zur Herstelsein soll, dann ist es im allgemein besonders vorteilhaft, beide hing von etwa 100 bis 200 Gew,-Teilen der Gesamtlösung Mittel zu einer einzelnen Dosierungsform zu kombinieren. verwendet wird. Vollkommen übliche Zusätze können verwen-

Wenn das Prostaglandin-Derivat zu einer derartigen Behand- det werden, um derartige Lösungen zu stabilisieren, oder um lung eingesetzt wird, dann hängt der Dosierungsbereich von 20 isotone Medien herzustellen, und als Beispiele für derartige einer grossen Vielzahl von Faktoren ab, einschliesslich der Art, weitere Zusätze, die verwendet werden können, seien genannt: des Alters, des Gewichtes, des Geschlechtes und des medizini- Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure und ähnliche, sehen Zustandes desjenigen Säugetieres, das behandelt werden Wenn eine Verabreichung in Form einer selbstversprühenden soll, sowie ferner von der Art und dem Dosierungsniveau des Dosierungseinheit gewünscht wird, welche zur Verabreichung entzündungshemmenden Inhibitors für die Prostaglandin-Syn- 25 des aktiven Bestandteiles in Aerosolform, die zur Inhalationsthe-thease, der ebenfalls dem fraglichen Säugetier gegeben wird, und rapie herangezogen wird, geeignet ist, dann kann die Zusammen-ausserdem auch von der Empfindlichkeit des jeweiligen Prosta- setzung der aktiven Bestandteile in einem inerten Treibmittel glandin-Derivates, das verabreicht werden soll. Beispielsweise suspendiert enthalten, wobei beispielsweise als Treibmittel eine treten nicht bei jedem Menschen, der eine Behandlung mit einem Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan entzündungshemmenden Mittel benötigt, die gleichen nachteili- 30 dienen kann, und in derartigen Formulierungen können als gen Wirkungen im Magen-Darm-Trakt auf, wenn er diese Sub- weitere Bestandteile noch ein Co-Lösungsmittel, wie zum Beistanz nimmt. Die Wirkung im Magen-Darm-Trakt wird häufig spiel Äthanol, geschmacksgebende Materialien und Stabilisato-sehr stark sowohl bezüglich ihrer Art als auch bezüglich ihrer ren enthalten sein. Anstelle eines Co-Lösungsmittels kann man Stärke variieren. Es liegt jedoch im Entscheidungsbereich des in derartigen Formulierungen auch ein Dispergiermittel einset-behandelnden Arztes oder Tierarztes festzustellen, dassdie 35 zen, wie zum Beispiel Oleylalkohol. Geeignete Mittel und VorVerabreichung des entzündungshemmenden Mittels zu uner- richtungen zur Anwendung der Inhalationstherapietechnik sind wünschten Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt bei dem beispielsweise eingehend in der US-Patentschrift Nr. 2868 691 behandelten Menschen oder behandelten Tier führt, und es liegt beschrieben.

auch in seinem Entscheidungsbereich, eine wirksame Menge des Die fraglichen Verbindungen sind bei Säugetieren einschliess-

Prostaglandin-Derivates zu verschreiben, um die unerwünschten 40 lieh des Menschen, alsMittelzurEntfernungvonNasenverstop-

Nebenwirkungen wesentlich zu mildern oder vollständig zu fungen, also als Nasal-decongestantien geeignet, und sie werden beseitigen. zu diesem Zweck in einem Dosierungsbereich von etwa 10 [xgbis

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch nützlich, um 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Träger-

Asthma zu behandeln. Beispielsweise sind diese Verbindungen materials eingesetzt, oder in Form eines Aerosolsprays, wobei nützlich, um die Bronchien zu erweitern, also als Bronchodilato- 45 beide Formuüerungen zur äusserlichen Anwendung bestimmt ren, und auch um Mediatoren, wie zum Beispiel SRS-A, und sind.

Histamin zu hemmen. Derartige Mediatoren werden aus Zellen Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeig-freigesetzt, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex akti- net, um Erkrankungen der peripheren Gefässe bei Menschen zu viert werden. Dementsprechend bekämpfen diese fraglichen bekämpfen. Unter dem Ausdruck «Erkrankung der peripheren Verbindungen Spasmen, und sie erleichtern das Atmen bei 50 Gefässe», wie er hier verwendet wird, versteht man eine Krank-solchen Krankheitszuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis , heit irgendeines Blutgefässes ausserhalb des Herzens, und auch Bronchiektase, Lungenentzündung (Pneumonie) und Emphy- Krankheiten der Lymphgefässe. Beispiele für derartige Erkran-sem. Zu den angegebenen Zwecken werden die Verbindungen in kungen der peripheren Gefässe sind Erfrierungen, Krankheiten einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise aufgrund von Blutleere in den Gehirngefässen (ischämische oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, oder 55 Cerebrovascular-Krankheiten), arteriovenöse Fisteln, auf Blutrektal in Form von Suppositorien oder parenteral, subkutan oder leere zurückzuführende Beingeschwüre (ischämische Beinge-intramuskulär, oder durch intravenöse Verabreichung, wobei die schwüre), Venenentzündungen (Phlebitis) . schlechtes Funktio-zuletzt genannte Verabreichungsart bevorzugt ist, wenn eine nieren der Venen (venöse Insuffizienz) , Gangrene, Nierenfunk-Notsituation vorherrscht. Weitere Verabreichungsarten zur tionsstörungen bei schweren Lebererkrankungen oder Erkran-Durchführung derartiger Behandlungen sind eine Inhalation in 60 kungen des Gallenwegsystemes (hepatorenale Syndrome), Duc-Form von Aerosolen oder Lösungen für Verneblungsapparate tus Arteriosus (Verbindung zwischen Aorta und Lungenarterie), oder auch eine Einblasung, also eine Insufflation, in Form eines Blutleere in den Eingeweiden ohne Verstopfungen (nicht-ob-Pulvers. Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro struktive mesenterische Ischämie), Arterienentzündungen ( Ar-kg Körpergewicht liegen, werden ein- bis viermal pro Tag teriitis), Lymphgefässentzündungen (Lymphangitis) und ähnli-verwendet, wobei die exakte Dosis vom Alter, vom Gewicht und ® cj]e Krankheiten. Diese Beispiele werden jedoch nur genannt, vom Zustand des Patienten und von der Frequenz und dem um zu erläutern, wie verschiedenartig die Krankheiten sein Verabreichungswege abhängt. Zu den oben genannten Verwen- können, die behandelt werden können, und die Beispiele sollen dungszwecken können die erfindungsgemässen Prostaglandine in keiner Weise den hier verwendeten Ausdruck «Erkrankungen

21 639 378

der peripheren Gefässe» irgendwie einschränken. Für die Be- ben wird, der etwa in der Nähe des Zeitraumes der Ovulation handlung derartiger Erkrankungen werden die erfindungsgemäs- beginnt und etwa zur Zeit der Menstruation oder knapp vor der sen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Zeit der Menstruation aufhört. Andere Verabreichungsarten Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht. Es werden sind eine Verabreichung innerhalb der Scheide, also eine intrava-Dosierungen der fraglichen Verbindungen im Bereich von 0,01 5 ginale Verabreichung oder auch eine Verabreichung innerhalb bis 1,0 ij.g pro kg Körpergewicht pro Stunde durch Infusion der Gebärmutter, also eine intrauterine Verabreichungsart. Ausverabreicht, oder man gibt entsprechende Dosierungen durch serdem kann die Ausstossung eines Embryos oder eines Fötus eine Anzahl von Injektionen, wieder berechnet auf den Tag, und durch eine ähnliche V erabreichung der erfindungsgemässen Ver-zwar indem man ein bis viermal pro Tag entsprechende Injektio- bindungen während des ersten Drittels oder des zweiten Drittels nen verabreicht. Die exakte Dosismenge hängt vom Alter, vom 10 einer normalen Schwangerschaftszeit eines Säugetieres erreicht Gewicht und vom Zustand des Patienten und auch von der werden.

Häufigkeit der Verabreichung und vom Verabreichungsweg ab. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeig-

Die Behandlung wird während 1 bis 5 Tagen fortgesetzt, obwohl net, um eine Erweiterung des Muttermundes, also eine cervical im allgemeinen eine Behandlungsdauer von nur 3 Tagen ausrei- Dilatation bei schwangeren und nicht schwangeren weiblichen chend ist, um zu gewährleisten, dass eine langandauernde thera- 15 Säugetieren zur Durchführung einer gynäkologischen Behand-

peutische Wirkung eintritt. Wenn irgendwelche systemische lung oder im Zuge einer Geburtshilfe hervorzurufen. Wenn man

Wirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet werden, dann eine Geburt einleiten will, oder einen klinischen Abortus unter kann die Dosierung erniedrigt werden, bis sie unterhalb des Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen hervorru-

Schwellwertes liegt, bei dem solche systemischen Wirkungen fen will, dann wird ebenfalls eine cervical Dilatation beobachtet,

oder Nebenwirkungen beobachtet werden. 20 In Fällen von Unfruchtbarkeit kann eine cervical Dilatation, die

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind dementspre- mit Hilfe der erfindungsgemässen Verbindungen hervorgerufen chend gut geeignet, um Krankheiten der peripheren Gefässe in wird, nützlich sein, um die Bewegung der Spermien zur Gebär-Gliedmassen bei Menschen zu bekämpfen, die eine ungenügende mutter zu erleichtern. Die Erweiterung des Gebärmutterhalses,

Blutzirkulation in diesen Extremitäten besitzen. Derartige Be- die mit Hilfe der erfindungsgemässen Prostaglandine erreicht handlungen führen zu einer Milderung von verbleibenden 25 wird, ist auch nützlich, wenn man eine operative Gynäkologie

Schmerzen und zur Einleitung der Heilung von Geschwüren an durchführen will, wie zum Beispiel eine cervical Dilatation mit den Gliedmassen. anschliessender Uteruscurettage, wobei bei einem derartigen Bezüglich einer genauen Diskussion der Art und der klinischen operativen Eingriff eine mechanische Erweiterung des Gebär-

Auswirkungen von Erkrankungen der peripheren Gefässe beim mutterhalses zu einer Performation des Uterus, zu Rissen im

Menschen und bezüglich früher angewandter Verfahren zur 30 Uterushals (cervical Risse) oder zu Infektionen führen kann. Die

Behandlung derartiger Krankheiten mit Prostaglandinen sei auf erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner auch gut geeig-

die Südafrikanische Patentschrift Nr. 74/0149 hingewiesen, die net, wenn man diagnostische Verfahren durchführen muss, bei als Referat in Derwent Farmdoc No. 58 400V wiedergegeben ist. denen eine Erweiterung des Gebärmutterhalses zur Prüfung der

Es sei in diesem Zusammenhang auch auf die Veröffentlichung Gewebe nötig ist. Zu diesem Zwecke wird das entsprechende von Elliott et al., in Lancet, Januar 18.1975, Seiten 104-142, 35 Prostaglandin-Derivat entweder lokal oder systemisch verab-

hingewiesen. reicht.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können anstelle von Das Prostaglandin-Derivat kann beispielsweise oral oder vagi-Oxytocin eingesetzt werden, um bei schwangeren weiblichen nal in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung bei Tieren, wie bei Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen, die einer erwachsenen Frau verabreicht werden, wobei 1 bis 5 Geburt einzuleiten, wenn die Tiere sich in der Nähe oder beim 40 derartige Behandlungen innerhalb eines Zeitraumes von 24 regulären Geburtstermin befinden, oder um bei schwangeren Stunden erfolgen. Andererseits kann man die Verbindung intraTieren, bei denen innerhalb der Gebärmutter ein Tod des Fötus muskulär oder subkutan in Dosierungen von etwa 1 bis 25 mg pro aufgetreten ist, eine Totgeburt hervorzurufen, wenn sie sich etwa Behandlung geben. Die genauen Dosierungen hängen bei An-20 Wochen bevor oder näher beim berechneten Geburtstermin Wendung der Verbindungen zu den angegebenen Zwecken vom befinden. Zu diesem Zwecke werden die fraglichen Verbindun- 45 Alter, vom Gewicht, vom Zustand des zu behandelnden mensch-gen durch intravenöse Infusion verabreicht, indem man eine liehen oder tierischen Patienten ab.

Dosierung von 0,01 bis 50 ug pro kg Körpergewicht pro Minute Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeig-

anwendet, bis die zweite Stufe der Geburt, nämlich die Ausstos- net, um bei Haustieren einen Abortus hervorzurufen, insbeson-

sung des Fötus, erreicht ist, oder bis die zweite Stufe der Geburt dere bei Jungkühen, und sie dienen ferner dazu, um die Feststel-

fast erreicht ist. Die fraglichen Verbindungen sind speziell nütz- 50 lung einer Brunst zu erleichtern, oder um die Brunst bei weibli-

lich, wenn sich ein weibliches Tier oder eine schwangere Frau chen Tieren einer Herde einzuregulieren, und zu synchronisie-

eine oder mehrere Wochen nach dem berechneten Geburtster- ren. Beispiele für Haustiere, bei denen die erfindungsgemässen min befindet, und die natürliche Geburt noch nicht in Gang Verbindungen zu diesen Zwecken herangezogen werden kön-gekommen ist, oder wenn 12 bis 60 Stunden nach dem Platzen der nen, sind Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine. Eine Einregu-

Fruchtblase die natürliche Geburt noch nicht in Gang gekommen 55 lierung oder Synchronisation der Brunst ermöglicht es, sowohl ist. Eine andere Verabreichungsform ist die orale Verabrei- die Befruchtung als auch die Schwangerschaft wirksamer zu chung. gestalten, weil es dadurch für den Hirten, bzw. den Besitzer einer

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeig- Tierherde möglich ist, alle weiblichen Tiere in kurzen, vorher net, um den Fruchtbarkeitszyklus bei menstruierenden weibli- bestimmten Zeiträumen schwanger zu haben. Diese Synchroni-

chen Säugetieren, einschliesslich des Menschen, einzuregulie- 60 sation der Trächtigkeit der Tiere führt dazu, dass ein höherer ren. Unter dem Ausdruck «menstruierende weibliche Säugetie- Prozentsatz an Lebendgeburten erreicht wird, als der Prozent-

re» versteht man Tiere, die reif genug sind, um zu menstruieren, satz, der erreicht wird, wenn man keine Eingriffe vornimmt und die jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstrua- natürliche Schwangerschaften abwartet. Das Prostaglandin wird tion bereits aufgehört hat. Zu diesem Zwecke werden die zu diesen Zwecken injiziert oder zusammen mit dem Futter

Prostaglandin-Derivate systemisch in Dosierungsniveaus verab- 65 verabreicht, wobei man Dosierungen von 0,1 bis 100 mg pro Tier reicht, die im Bereich von 0,01 mg bis etwa 20 mg pro kg anwendet, und das Prostaglandin kann zu diesem Zweck mit

Körpergewicht des weiblichen Säugetieres liegen, wobei vorteil- anderen Mitteln kombiniert werden, beispielsweise mit Steroi-

hafterweise die Verabreichung während eines Zeitraumes gege- den. Die genaue Dosierung, die angewandt wird, hängt von der

639 378 22

zu behandelnden Tierart ab. Wenn man beispielsweise Stuten eine subkutane Injektion geben, wobei derartige Injektionsflüs-das Prostaglandin-Derivat 5 bis 8 Tage nach der Ovulation gibt, sigkeiten geeignete sterile Kochsalzlösungen sein können.

dann werden sie wieder brünstig. Rindvieh wird in regelmässigen Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner als entzün-Intervallen während eines Zeitraumes von 3 Wochen behandelt, dungshemmende Mittel bei der Hemmung von chronischen um mit Vorteil alle Kühe zur gleichen Zeit brünstig zu haben. 5 Entzündungen bei Säugetieren geeignet, und zwar einschliesslich

Die erfindungsgemässen Verbindungen führen ferner zu einer der Schwellungen oder anderer unerwünschter Erscheinungen. Erhöhung des Blutstromes in den Nieren von Säugetieren, wobei Zu diesem Zwecke verwendet man Methoden der Behandlung dadurch sowohl das Volumen als auch der Elektrolytgehalt des und Dosierungen, die im allgemeinen in Übereinstimmung mit Harnes erhöht wird. Zu diesem Zwecke sind die erfindungsge- demjenigen stehen, was in der US-Patentschrift Nr. 3 885041 mässen Verbindungen gut geeignet, um Fälle von schlechtem 10 über derartige Behandlungsmethoden gesagt wird. Es wird also Funktionieren der Nieren, also Fälle von renaler Dysfunktion, zu hier auf den gesamten Inhalt der genannten US-Patentschrift behandeln, insbesondere diejenigen, bei denen eine Blockierung Bezug genommen.

von Gefässen im Nierenbett auftritt. Typischerweise sind die Viele der biologischen Wirkungsweisen, die bei diesen 6-Keto-

erfindungsgemässen Verbindungen nützlich, um Fälle von Oede- Prostaglandin-Derivaten, den Jod-Äther-Prostaglandin-Deriva-men zu lindern oder zu heilen, wobei die Oedeme beispielsweise is ten, den Enol-Äther-Prostaglandin-Derivaten und Hemiketal von ausgedehnten Verbrennungen an der Oberfläche herrühren, Prostaglandin-Derivaten auftreten, sind auch bei den alten, und sie sind auch geeignet, um Schocks zu behandeln. Zu den bereits beschriebenen Prostaglandin-Verbindungen bekannt, angegebenen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbin- Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind jedoch düngen vorzugsweise zuerst durch intravenöse Injektion in einer überraschenderweise stärker spezifisch bezüglich ihrer Wirksam-Dosierung im Bereich von 10 bis 1000 (ig pro kg Körpergewicht 20 keit, die dem Prostaglandin ähnlichen biologischen Wirkungen gegeben, oder durch intravenöse Infusion in einer Dosierung im hervorzurufen. Jedes der neuen Derivate kann daher anstelle Bereich von 0,1 bis 20 ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis von den bekannten Prostaglandin-Verbindungen zumindest eider erwünschte Effekt erreicht ist. Anschliessend werden Dosie- nen der oben genannten physiologischen Zwecke eingesetzt rungen intravenös, intramuskulär oder subkutan durch Injektion werden, und ausserdem sind die überraschenderweise und völlig oder Infusion in einem Dosierungsbereich von 0,05 bis 2 mg pro 25 unerwarteterweise besser geeignet für die angegebenen Zwecke, kg Körpergewicht pro Tag gegeben. weil sie geringere oder weniger unerwünschte Nebenwirkungen

Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sindferner hervorrufen, als die bisher bekannten Prostaglandine, geeignet, um wuchernde Hautkrankheiten beim Menschen und Diejenigen Verbindungen der Formeln I, bzw. II, bzw. III, bei Haustieren zu bekämpfen, wie zum Beispiel Schuppenflechte bzw. IV, in welchen RI3 kein Wasserstoffatom ist, sondern eine (Psoriasis), verschiedene Hautentzündungen wie beispielsweise 30 blockierende Gruppierung darstellt, wie zum Beispiel denTetra-atopische Dermatitis, unspezifische Dermatitis, Dermatitis hydropyranylrest, sind als Zwischenprodukte der verschiedenen durch Kontakt mit primär irritierenden Mitteln und Dermatitis Verfahren zur Herstellung anderer nützlicher Verbindungen, die durch Kontakt mit Allergien hervorrufenden Mitteln, sowie entweder in den vorliegenden Unterlagen beschrieben oder aus ferner zur Behandlung von Karzinomen der basalen Zellschicht der Fachliteratur bekannt sind, geeignet.

und der Bindegewebszellen der Haut sowie ferner zur Behand- 35 Um eine optimale Kombination bezüglich des biologischen lung der Fischschuppenkrankheit (lamellare Ichthyosis) und Ansprechens, der Spezifizität, der Stärke der Aktivität und der verschiedener Hautkrankheiten mit Verhornungen, also von Dauer der Wirksamkeit zu erzielen, sind bestimmte Verbindun-Keratosen, wie zum Beispiel epidermolytische Hyperkeratosis, gen, die unter die oben angegebenen Formeln I, bzw. II, bzw. III, prämalignante, durch Sonne hervorgerufene Keratosis oder non- bzw. IV fallen, bevorzugt.

malignante Keratosis, und sie eignen sich ferner auch zur Be- 40 So sind beispielsweise diejenigen Verbindungen bevorzugt, in handlung von Akne und von anderen Hautentzündungen, wie welchen Q eine Gruppierung der Formel

Hautentzündungen aufgrund von gesteigerter Absonderung aus y den Talgdrüsen, also seborrhoeische Dermatitis, beim Men- / ^

sehen, und atopische Dermatitis, sowie Räude bei Haustieren. ^ Q[-|

Die erfindungsgemässen Verbindungen lindern die Sympthome 45

all dieser wuchernden Hautkrankheiten. So kann man beispiels- ist, wobei von diesen Verbindungen diejenigen speziell vorteilweise erreichen, dass die Schuppenflechte, also die Psoriasis, haft sind, in welchen Rg ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe gelindert wird, wenn eine schuppenfreie Psoriasis-Schädigung in oder eine Äthylgruppe ist.

ihrer Dicke deutlich vermindert wird, oder deutlich, aber nicht Wenn andererseits in den erfindungsgemässen Verbindungen vollständig geheilt oder vollständig geheilt wird. 50 Q für eine Gruppierung der Formel

Zu den angegebenen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen äusserlich in Form von Zusammensetzungen aufgetragen, die ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares ✓

Trägermaterial enthalten, beispielsweise in Form von Salben, R8 OH

von Lotionen, von Pasten, von gelartigen Produkten, von Sprays 55 oder von Aerosolen, wobei diese erwähnten Zusammensetzungen Grundmaterialien für die äusserliche Anwendung enthalten, steht, dann ist vorzuziehen, dass der Rest R8 eine Methylgruppe wie zum Beispiel Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglycole und oder eine Äthylgruppe ist.

Alkohole. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in Ferner ist speziell bevorzugt, dass in den fraglichen Verbin derartigen Zusammensetzungen als aktiver Bestandteil verwen- 60 düngen mindestens einer der Reste R9 oder R18 die Bedeutung det, und sie stellen im allgemeinen etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 eines Wasserstoffatomes hat.

Gew.~% der Zusammensetzung dar, und vorzugsweise liegen sie Bezüglich der verschiedenen möglichen Strukturen, die in den in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-%, bezogen auf erfindungsgmässen Verbindungen die zweiwertige Gruppierung das Gewicht der Zusammensetzung, vor. Zusätzlich zu der L aufweisen kann, ist es bevorzugt, dass d den Wert 2,3 oder 4

topischen Verabreichung kann auch eine Injektion gegeben 65 hat, wobei der Wert von 2 ganz speziell vorteilhaft ist. Wenn in werden, und zwar als Injektion in die Haut (intradermale Injek- der Gruppe Lbeide Reste R2 Fluoratome sind, dann ist es tion), als Injektion in oder um die geschädigte Stelle (intralesio- vorzuziehen, dass der RestRs in der Gruppierung Q ein Methyl-naleInjektionoderperilesionaleInjektion),odermankannauch rest ist, oder dass R4 für eine der folgenden Gruppierungen

\

23

639 378

ch3

-c - (ch2 )3-CH3

I

ch3

-ch2-o-

// \\

oder

-(CH2 ) 2

// w steht.

Bezüglich der verschiedenen Möglichkeiten, die für die Grup-pe angegeben wurden, ist es vorzuziehen, dass diese

Gruppierung eine der folgenden Strukturen steht, dann ist es bevorzugt, wenn in dieser Formel s entweder 0 oder 1 ist. Falls s nicht 0 ist, dann ist es vorzuziehen, dass der Rest 10 T ein Methylrest, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluor-methylgruppe oder eine Methoxygruppe ist, wobei diese Gruppierung vorteilhafterweise in meta-Stellung oder in para-Stellung zu der Gruppe Z an den Benzolkern gebunden ist. Wenn in der angegebenen Gruppierung Z für ein Oxasauerstoffatom der 15 Formel (-0-) steht, dann ist es vorzuziehen, dass die Reste R5 und Rg, die miteinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylreste oder Äthylreste bedeuten. Ferner ist es vorzuziehen, dass dann, wenn die Reste R5 und R6 eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von 20 Wasserstoffatomen, beide Reste R5 und Rg die Bedeutung von Methylresten besitzen. Wenn in der oben angegebenen Struktur Z für eine Gruppierung der Formel CjH2j steht, dann ist es bevorzugt, wenn diese Gruppierung der Formel CjH2j entweder eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe oder eine 25 Äthylengruppe bedeutet.

Speziell bevorzugte Reste R4 sind dabei die folgenden Gruppen:

30

35

-CH2-O

oder

-z#J \

oder besitzt.

Wenn in den Verbindungen der Formeln I, bzw. II, bzw. III, bzw. IV, der Rest R4 für eine Gruppierung der Formel

I5

-C-CqH2q-CH3

I

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Halogen enthaltenden Prostag-40 landinderivate der Formel III

Rie 0

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11

Vi

(m)

steht, dann ist es vorzuziehen, dass in dieser Struktur die Gruppe der Formel CgH2g eine Alkylengruppe mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei von diesen Gruppen der Trimethylenrest speziell bevorzugt ist. Ferner ist es vorzuziehen, dass in der angegebenen Struktur die Reste Rä und R6 Wasserstoffatome, Methylreste, Äthylreste oder Fluoratome sind, wobei die angeführten beiden Reste entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sein können. Wenn ferner die Reste R5 und R6 in dieser Struktur keine Wasserstoff atome sind, dann ist es bevorzugt, wenn entweder beide Reste R5 und R6 Methylreste oder beide Reste R5 und R6 Fluoratome sind. Eine ganz speziell bevorzugte Bedeutung, die der Reste R4 aufweisen kann, ist der n-Pentylrest, der 1,1-Dimethylpentylrest, bzw. der 1,1-Difluor-pentylrest.

Wenn in den Verbindungen der Formel I, bzw. II, bzw. III, bzw. IV der Rest R4 für eine Gruppierung der Formel in welchen

55 (^)W'L'Q'R4'R9'Rl8'Rl9,

V und X die weiter vorne angegebene Bedeutung aufweist. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX

60

v-gh

K 0

( ^ 21 f" ^

rU

(IX)

65 r 0

A" l" Kt*

639 378

24

einer Halogenierung und Zyklisierung unter Bildung der Verbin- Tertiäre Amine, Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumdungen der Formel III unterwirft. Nach diesem Verfahren kann carbonat. Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, man beispielsweise ein entsprechendes Jod-Prostaglandinderivat Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, der Formel III herstellen, in welchem R[9 ein Jodatom ist, indem Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbo-man das Ausgangsmaterial der Formel IX entweder mit Jod und 5 nat, Kaliumbicarbonat, Silberacetat oder Tetraalkylammonium-Kaliumjodid in Anwesenheit eines Alkalicarbonates oder Bicar- peroxide, welche der folgenden Formel (R^NCK entsprechen, bonates in einem wässrigen System umsetzt oder indem man das in welcher R12 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen-Ausgangsmaterial der Formel IX mit Jod in Anwesenheiteines Stoffatomen ist.

Alkalimetallcarbonates in einem organischen Lösungsmittel um- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein

Verfahren zur Herstellung einer Mischung aus den Keto-Prosta-

setzt.

10

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein glandinderivaten der Formel I Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten mit Enol-

ätherstruktur der Formel IV

.V

u

'0

Ii

C - M ( R & ) ( R-,a)

\ i ! '*"» M t ii / —j \ f \

(I)

mit den entsprechenden Hemi-ketal-Prostaglandinderivaten

(IV)

in welchen

W, L, Q, R4, R9, Ris, V und X die weiter vorne angegebene

Bedeutung aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

^.Ori :

0 -C/^-7 Ci"i2 "Lmy "X ( Ro ) ( ria )

0 î 1 )•

eine Verbindung der Formel IX

v'-Ufl

/

c.»c

H 0

(IX)

wobei in diesen Formeln die Symbole 35 .

( R 2 1) W, L, Q, R4, R9, Rig, V und X die gleiche Bedeutung aufweisen wie weiter vorne angeführt. Dieses Verfahren ist 40 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX

I! II

Q

7-%ü

H 0

" V ' n \ ! Z \

(IX)

einer Halogenierung und Zyklisierung unter Bildung der Verbin-45 ( Ro"1 /

düngen der Formel III - V.

f\™ ^ ™ R u

Riö 0 — I!

< ^ . 50 Q

V ** ^ "C Ô-N(Rû) (R-,a)

f ( / einer Halogenierung und Zyklisierung unter Bildung der Verbin-

( R2 1 j— düngen der Formel III

V s ^

X-C-R«, (~TZ) 55 ^

Q (k X •/

1 i j— ~ A

•• Ii -

w.

worin R19 ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, unter- 60 y p ^ (—iX)

wirft und diese Halogen verbin dung der Formel III einer Halogenwasserstoffabspaltung unter Bildung des Enoläthers der Formel IV unterwirft.

Bei diesem Verfahren kann man die Abspaltung des Halogen- in welchen R1S für ein Chloratom , Bromatom oder Jodatom Wasserstoffes aus dem Halogenprostaglandinderivat der Formel 65 steht, unterwirft und anschliessend das so erhaltene Halogen-III unter Bildung des Enoläthers der Formel IV durchführen, Prostaglandindérivat der Formel III einer Halogenwasserstoff-indem man das Halogen-Prostaglandinderivat der Formel III mit abspaltung unter hydrolytischen Bedingungen unterwirft, wobei einer der folgenden Verbindungen umsetzt: man das Gleichgewichtsgemisch aus der Ketoverbindung der

25

639 378

Formel I mit der entsprechenden Hemiketalverbindung der Formel II erhält.

Bei diesem Herstellungsverfahren kann die Halogenwasserstoffabspaltung aus den Halogen-Prostaglandinderivaten der Formel III unter hydrolytischen Bedingungen durchgeführt werden, indem man die Halogen-Prostaglandinderivate der Formel III mit Silbercarbonat und Perchlorsäure in einem inerten organischen Medium behandelt.

Aus der bei diesem Verfahren erhaltenen Mischung aus Keto-Prostaglandinderivaten der Formel I mit den entsprechenden Hemi-ketal-Prostaglandinderivaten, kann eine Abtrennung der Keto-Prostaglandinderivate vorgenommen werden, vorzugsweise indem man eine Silicagel-Chromatographie durchführt.

Wie bereits weiter vorne erläutert wurde, sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, II, III und IV diejenigen, die in der Gruppierung

Reste R13 in der Bedeutung von Wasserstoffatomen aufweisen und auch in der Gruppierung Q ebenfalls Reste R13 in der Bedeutung von Wasserstoffatomen besitzen. Diese bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen weisen also die weiter vorne angegebenen Strukturen la, IIa, lila, bzw. IVa auf und diese weisen also keine Reste R13 in der Bedeutung der weiter vorne angegebenen Schutzgruppen auf, sondern ausschliesslich Reste Ri3 in der Bedeutung von Wasserstoffatomen. Die Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Formeln la, IIa, lila und IVa aus den entsprechenden geschützten Verbindungen, erfolgt dadurch, dass man die Schutzgruppe Ri3 abspaltet, d.h. sie durch ein Wasserstoffatom ersetzt. In der Folge werden für die erfindungsgemässen Verbindungen auch vereinfachte Schreibweisen verwendet, indem man nämlich in den Verbindungen der Formeln I, II, III und IV den Rest der Formel

0 II

t»-N(Re) (R-sö)

v „0^c-ck2-l-r:

X-C-R4

ij.s.

Wie aus den weiter vorne angegebenen Bedeutungen zu ersehen ist, stellen die Ringsysteme der Formel ( R 2 o) bevorzugte N /

Bedeutungen des Ringsystems der Formell R2 1 J dar, nämlich solche, in denen die blockierenden Gruppen oder Schutzgruppen R13, die an das Kohlenstoffatom 11 gebunden sind, durch ent-10 sprechende Wasserstoffatome ersetzt wurden. In der Folge werden bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen und bevorzugte Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert, unter anderem unter Verwendung von Reaktionsschemen.

Entsprechende Verbindungen, die Schutzgruppen aufweisen, 15 sind insbesondere als Zwischenprodukte bei der weiteren Umwandlung nützlich, wobei man so Verbindungen der weiter hinten angegebenen Formeln III, I und II erhält. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Ia und IIa besteht, darin, dass man von Verbindungen der Formel IV 20 ausgeht, die in der Folge noch näher diskutiert werden, und diese Verbindungen der Formel IV einer sauren Hydrolyse unterwirft. Wenn diese Verbindungen der Formel IV blockierende Gruppen besitzen, d. h. wenn diese Verbindungen ein ll,15-Bis(tetrahy-dropyran-2-yl)-äther ist, dann können diese blockierenden 25 Gruppen durch Wasserstoff nach solchen Methoden ersetzt werden, die in der Fachwelt bekannt sind.

Das Verfahren zur Herstellung der Enoläther der Formel IV wird anhand der folgenden bevorzugten Ausführungsart erläutert, bei der man die entsprechenden, nicht geschützten Verbindungen der Formel lila der Halogenwasserstoffabspaltung unterwirft. Bei dieser bevorzugten Ausführungsart des Herstellungsverfahrens geht man dementsprechend zunächst von einer Verbindung der folgenden Formel XII

30

35

40

»20

durch das Symbol Ri ersetzt, wobei natürlich für die in diesem Rest Rj enthaltenen Reste R9 und Ri8 die gleichen Bedeutungen gelten, wie sie weiter vorne angeführt wurden. In dieser vereinfachten Schreibweise haben dann beispielsweise die bevorzugten Verbindungen der weiter vorne angegebenen Formeln Ia und IIa die folgenden Strukturen:

,,-OH . 0

V ü

. _ _ y;—-C-CHa-L-Ri la

X-C-R4

\

„OH f-k .H

V

w ^l-ri

:"^x-C-R4 II Q

xi i aus, in welcher die Reste

L.Q.Rj.R^IR 20 ) V, Wund X die oben angegebene

Bedeutung besitzen, und

50 a) diese Verbindung wird dann in eine Halogenverbindung der Formel XIII

h rls sî ^0-c-ch-l-r,

f R20 j— w

60

xi i i

X-C-R4

II Q

QN

umgewandelt, in welcher die Reste

65 L, Q, Q], Rj, R4, Ri9, ^2Q^V, W, Xund ~ die oben angegebene

Bedeutung besitzen, und anschliessend wird dann

639 378

26

b) das Produkt aus der oben angegebenen Stufe a) einer Halogenwasserstoffabspaltung, also einer Dehydrohalogenie-rung, unter Verwendung eines tertiären Amines oder eines Reagenses, unterworfen, das aus der folgenden Gruppe von Materialien ausgewählt ist: Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Ka-liumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Na-triumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, SilberacetatundTetra-alkylammonium-peroxide, welche die folgende Formel aufweisen, in welcher Rn ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist. Bei dieser Halogenwasserstoffabspaltung bilden sich die Enoläther, und anschliessend werden c) die Produkte abgetrennt.

5 Anhand der folgenden Reaktionsschemas A werden diej eni-gen Verfahrensschritte veranschaulicht, die angewandt werden, um erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, bzw. II, bzw. III, herzustellen.

In dem folgenden Reaktionsschema A haben die Symbole L, io s \ ^

Q.Qi.R^R^RuIRgo), ( R21\ V,W,Xund~ die gleiche

(R12)4N02

Bedeutung, wie sie weiter oben angegeben wurde.

r a i

Reaktions-Schema A

y,oh h --W ^

;c=c"

h l-ri ix x-c-r4 Ii

Qi

(a)

V/

1 I !

639 378

f-

OH

V

f \ !l f Rh o J W-C-CHa-L-Ri

^X-C-R4

b

'a

Im Zusammenhang mit den erfindungsgemässen Verbindungen oder im Herstellungsverfahren als Zwischenprodukt aufscheinenden Verbindungen sind nun spezielle Beispiele für die dort angegebenen Substituenten genannt:

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen sind der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Butylrest und isomere Formen dieser Reste.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich zu den für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen genannten Reste noch der Pentylrest, der Hexylrest und der Heptylrest, einschliesslich der entsprechenden isomeren Formen zu nennen. Als Beispiele für Älkylre-ste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich zu den Alkylresten, die als Beispiele für mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen erwähnt wurden, auch noch der Octylrest, derNonylrest, der Decylrest, der Undecylrest und der Dodecylrest sowie die isomeren Formen dieser Reste zu nennen.

Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen seien alle genannt, die bereits für die Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen erwähnt wurden, und zusätzlich auch noch der Tridecylrest, der Tetradecylrest, der Pentadecylrest, derHexadecylrest, derHeptadecylrest, derOc-tadecylrest, und die isomeren Formen dieser Reste.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen sind die entsprechenden unsubstituierten Cycloalkylreste, einschliesslich derjenigen Cycloalkylreste, die alkyl-substituierte Cycloalkylreste sind, wobei jedoch die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im angegebenen Bereich liegen muss. Typische Beispiele für derartige Reste sind die in der Folge angeführten Reste:

Cyclopropyl,

2-Methylcyclopropyl,

2.2-Dimethylcyclopropyl,

2.3-Diäthylcyclopropyl,

2-Butylcyclopropyl,

Cyclobutyl,

2-Methylcyclobutyl,

3-Propylcyclobutyl,

2,3,4-Triäthylcyclobutyl,

Cyclopentyl,

2,2-Dimethylcyclopentyl,

3-Pentylcyclopentyl,

3-tert.-Butylcyclopentyl,

Cyclohexyl,

4-tert. -Butylcyclohexy 1,

3-Isopropylcyclohexyl,

2,2-Dimethylcyclohexyl,

Cycloheptyl,

Cyclooctyl,

Cyclononyl, und Cyclodecyl.

Beispiele für Phenylalkylreste mit 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Reste:

OH

y.0^C^CH2-L-Ri

1(2/

Benzyl, 15 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl,

2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, und

3-Phenylbutyl.

20

25

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind die oben für die Phenylalkylreste mit 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen genannten Reste sowie ferner die Reste:

2-(l-Naphthyläthyl) und l-(2-Naphthylmethyl).

Beispiele für Phenylreste, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder 30 Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind die folgenden Reste:

p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl,

2.4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl,

p-Tolyl,

m-Tolyl,

o-Tolyl,

p-Äthylphenyl,

p-tert. -Butylphenyl,

2.5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

35

40

45

Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen, bei denen 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome in einer Kette vorliegen, sind die in der Folge angeführten Reste, 50 die Beispiele für die weiter vorne angegebene Gruppierung der Formel CgH2g darstellen:

Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen und Penta-methylen sowie diejenigen Alkylenreste, bei denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome an eines oder mehrere der Kohlen-55 Stoffatome der angeführten Ketten gebunden sind, also beispielsweise Reste, welche die folgenden Strukturen besitzen:

-CH(CH3)-, -C(CH3),-, -CH(CH2CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-CH3-, 60 -CH2-CH2-CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH,-CH,-C(CH3)o-CH, und -CH,-CH,-CH,-CH,-CH(CH3)-.

B eispiele für Alkylenreste mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlen-65 Stoffatomen, die als Substituenten 0,1 oder 2 Fluoratome besitzen, und bei denen 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome in der Kette vorliegen, welche Beispiele für Gruppierungen der weiter oben angegebenen Struktur CjH2j sind, sind alle diejeni

639 378

28

gen Gruppen, die im vorangegangenen Abschnitt für die Gruppierungen der Formel CgH2g genannt wurden sowie ferner der Hexamethylenrest, einschliesslich von Hexamethylenresten, die 1 oder mehr Alkylsubstituenten auf einem oder mehreren Kohlenstoffatomen dieses Hexamethylenrestes tragen, und ferner gehören dazu auch diejenigen Alkylengruppen, die 1 oder 2 Fluorsubstituenten auf einem oder zwei Kohlenstoffatomen des Alkylengrundgerüstes tragen, wie zum Beispiel Reste, welche die folgenden Strukturen besitzen:

-CHF-CH-,-, -CHF-CHF-, -CH->-CH,-CF,-, -CH,-CHF-CHr, -CH,-CH,-CF(CH,)-, -CH-,-CH->-CFj-CHI-, -CH(CH3)-CH.CH.-CHF-, -CH,-CH2-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CH2-CH2-CH.-CHF-, -CFn-CH,-CH,-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CF2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CF2.

Beispiele für Reste der Formel wie sie weiter oben definiert wurden, sind die folgenden Reste: Phenyl,

(o-, m-, oder p-)Tolyl,

(o-, m-, oder p-)Äthylphenyl,

(o-, m-, oder p-)Propylphenyl,

(o-, m-, oder p-)Butylphenyl,

(o-, m-, oder p-)Isobutylphenyl,

(o-, m-, oder p-)tert.-Butylphenyl,

2.3-Xylyl,

2.4-Xylyl,

2.5-Xylyl,

2.6-Xylyl,

3,4-Xylyl,

2,6-Diäthylphenyl,

2-Äthyl-p-tolyl,

4-Äthyl-o-tolyl,

5-Äthyl-m-tolyl,

2-Propyl-(o-, m-, oder p-)tolyl,

4-Butyl-m-tolyl,

6-tert.-Butyl-m-tolyl,

4-Isopropyl-2,6-xy ly 1,

3-Propyl-4-äthylphenyl,

(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m-, oder p-)Fluorphenyl,

2-Fluor-(o-, m-, oder p-)tolyl,

4-Fluor-2,5-xylyl,

(2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl,

(o-, m-, oder p-)Chlorphenyl,

2-Chlor-p-tolyl,

(3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl,

4-Chlor-2-propylphenyl,

2-Isopropyl-4-chlorphenyl,

4-Chlor-3,5-xylyl,

(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl,

4-ChIor-3-fluorphenyl,

(3-, oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl,

a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl,

(o-, m- oder p-)Methoxyphenyl,

(o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl,

(4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl und

2,4-Dichlor(5- oder 6-)methoxyphenyl.

Unter Bezugnahme auf das Reaktions-Schema A sei darauf hingewiesen, dass die eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel IX entweder in der Literatur bereits beschrieben sind oder leicht nach in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden können. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die folgenden Veröffentlichungen hingewiesen:

Derwent Farmdoc Abstract Nr. 46 957Y oder die US-Patent-schrift Nr. 4081478. Ferner sei auch noch Derwent Farmdoc Nr. 57511Y erwähnt. Bezüglich der Verbindung 4,5-cis-Didehydro-PGF]a und der Derivate dieser Verbindung sei beispielsweise auf die US-Patentschriften Nr. 3933 889,3954835 und 4028419 verwiesen.

Wenn in den vorliegenden Unterlagen Schutzgruppen mit Ätherverbindungen erwähnt werden, wie zum Beispiel der Te-trahydropyranylrest, oder der Äthoxyäthylrest oder andere Reste, die unter die Bedeutung des Restes R13 fallen, so sei im Zusammenhang mit diesen Gruppen beispielsweise auf die Veröffentlichung von Corey et al., in J. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970) hingewiesen.

Wenn der Rest R13 eine Carboxyacylgruppe ist, dann ist ein Beispiel für eine derartige Gruppe der Benzoylrest. Wenn derartige Carboxyacylgruppen eingeführt werden, dann ist es vorzuziehen , diese bei Halogenverbindungen der Formel III unter Anwendung von in der Literatur bekannten Verfahren einzuführen. So kann beispielsweise Benzoylchlorid mit einer Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines tertiären Amines, wie zum Beispiel in Gegenwart von Pyridin, bei einer Temperatur von 20 bis 60°C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluöl oder Chloroform, umgesetzt werden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die US-Patentschrift Nr. 3778450 verwiesen. In gleicherweise können Schutzgruppen oder blockierende Gruppen, wie derTetrahydropyranylrest oder der Äthoxyäthylrest, in Halogenverbindungen der Formel III nach Methoden eingeführt werden, die in der Literatur bekannt sind. Bezüglich der Einführung des Tetrahydropyranyl-restes ist es beispielsweise mögüch, das 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, zu verwenden, wobei Temperaturen von 20 bis 50° C angewandt werden, und ein saures Kondensationsmittel ausserdem anwesend ist, wie zum Beispiel p-ToluolsuIfonsäure. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf die US-Patentschrift Nr. 3944593 hingewiesen.

Im Schritt a) des Reaktionsschemas A wird das Ausgangsmaterial der Formel IX einer Halogenierung und Cyclisierung unterworfen, wobei man die Halogenverbindungen der Formel III erhält. Zu diesem Zwecke sind verschiedene Arbeitsverfahren durchführbar. Wenn man die Jodverbindungen herstellen will, dann kann man ein wässriges System verwenden, das Jod sowie Kaliumjodid und ein Alkalicarbonat oder Bicarbonat enthält, oder man kann ein organisches Lösungsmittel verwenden, wie zum Beispiel Dichlormethan, das elementares Jod enthält, wobei in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonates gearbeitet wird. Die Reaktion wird bei Temperaturen durchgeführt, die unterhalb von 25° C liegen, und vorzugsweise im B ereich von0bis5°C zu finden sind. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 bis 20 h. Anschliessend wird dann die Reaktionsmischung in Natriumsulfit und Natriumcarbonat eingegossen, und die Verbindung der Formel III wird aus der Reaktionsmischung abgetrennt.

Wenn man entsprechende Bromverbindungen herstellen will, dann ist ein geeignetes Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid. Es sei in diesem Zusammenhang auf Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Seiten 74 und 78, Band IV, Seite 51, Verlag John Wiley and Sons, Inc., N.Y. hingewiesen. Wenn man Chlorverbindungen herstellen will, stehen verschiedene Arbeitsmethoden zur Verfügung, beispielsweise der Austausch eines Bromatomes durch ein Chloratom, unter Verwendung des Silbersalzes der Dichloridfluoressig-säure. Es sei in diesem Zusammenhang auf I. T. Harrison et al., Compendium of Organic SyntheticMethods, Seite 346,1971, Wiley Interscience, N. Y. hingewiesen.

Die Halogenverbindungen der Formel I werden in Form von

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

29

639 378

zwei Isomeren erhalten, wobei das eine in geringerer Menge und das andere in grösserer Menge vorliegt. Die beiden Isomeren unterscheiden sich voneinander in ihrer Beweglichkeit bei der Durchführung von Chromatographien.

Diese C-5 und C-6 Isomeren können durch eine Silicagel-Chromatographie voneinander getrennt werden, wobei man bei der Elution, beispielsweise unter Verwendung von Methylenchlorid (10-50 %)-Aceton, zuerst das weniger stark polare (5S, 6S) Isomere oder (4S, 5S) Isomere in einer Menge von etwa 8 %, bezogen auf das Gesamtgewicht an Produkt, erhält, und als zweites dann das stärker polare (5R, 6R) Isomere oder (4R, 5R) Isomere.

Üblicherweise müssen diese Isomeren nicht getrennt werden, weil jedes der beiden möglichen Isomeren in der Reaktionsstufe b) des Reaktions-Schemas A dann die gewünschten Produkte liefert.

In der Reaktionsstufe b) des Reaktions-Schemas A wird die Halogenverbindung der Formel III in eine Gleichgewichtsmischung aus der 6-Ketoverbindung der Formel I und der 6-Hydroxyverbindung der Formel II übergeführt, indem man die Verbindung der Formel III mit Silbercarbonat und Perchlorsäure zusammenbringt. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Medium durchgeführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, und anschliessend wird dann eine Dünnschichtchromatographie gemacht, um festzustellen, ob die Reaktion bereits vollständig abgelaufen ist. Ein vollständiges Ablaufen der Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 25° C nach 15 bis 24 h stattgefunden haben. Man führt die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit von Licht durch.

Obwohl das Produkt des Reaktionsschrittes b) üblicherweise sowohl Verbindungen der Formel I als auch Verbindungen der Formel II enthält, so kann dennoch eine weitere Einstellung des Gleichgewichtes dadurch erreicht werden, dass man lediglich eine Lösung des fraglichen Produktes in einem organischen Lösungsmittel bereitet, beispielsweise in Aceton oder in Dichlor-methan, und diese Lösung mehrere Tage lang stehen lässt. Die so erhaltene Mischung wird dann konzentriert und aufgetrennt, beispielsweise, indem man eine Silicagel-Chromatographie durchführt.

In dem gegebenenfalls durchgeführten Reaktionsschritt c) des Reaktions-Schemas A werden aus den Produkten des Reaktionsschrittes b) Schutzgruppen oder blockierende Gruppen, die diejenigen Bedeutungen besitzen, wie sie unter R)3 definiert wurden, abgespalten werden, sofern derartige Gruppen in den eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel IX anwesend waren. Nach der Abspaltung der Schutzgruppen, sofern überhaupt welche vorhanden waren, erhält man dann die Verbindungen der Formel Ia bzw. IIa.

5 Zur Abspaltung der Schutzgruppen können Arbeitsverfahren eingesetzt werden, die in der Fachliteratur beschrieben sind. Beispielsweise kann eine milde, saure Hydrolyse durchgeführt werden, wenn Tetrahydropyranylgruppen oder ähnliche über Ätherverbindungen gebundene Schutzgruppen vorliegen, wobei io man zur Durchführung derartiger Hydrolysen, beispielsweise verdünnte Essigsäure, wässrige Zitronensäure oder wässrige Phosphorsäure in einem Lösungsmittel, das sowohl das Ausgangsmaterial als auch die fraglichen Säuren löst, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, anwenden. Wenn die Schutzgruppen 15 Carboxyacylgruppen sind, dann können milde Acylgruppen abspaltende Mittel verwendet werden, wie zum Beispiel Kalium-carbonat in Methanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Amiden, welche der Formel XV oder der Formel XVI

c-ch2-l-c-n(r9) (r18)

xv oder

30

35

oh 0

II

v-0-c-ch2-l-c-n-(r9)(ria)

v £ XVI

^—^^X-C-R^

fi, '

. Q

40 entsprechen, ist dasjenige, das in dem folgenden Reaktions-Schema B veranschaulicht ist. In diesem Reaktions-Schema B

haben die Symbole L, Q',R4,R9,Ri8,Ri9, ^R^p^V, W, X und -

45 die gleichen Bedeutungen, wie sie weiter oben angegeben wurden.

Reaktions-Schema B

XVI

»

v

639 378

30

ì

Ris 0

- ? 11 , w ^ CH-L-C-N(Rg) (R18)

XVI

(b)

\/

-OH 0

--W~c-CH2-L-C-N(R9)(R18)

XV

+"

0

II

—-CH2-L-C-N(R9) (Rie)

In diesem Reaktions-Schem a B verwendet man als Ausgangsmaterial eine Halogensäure der Formel XVII und wandelt diese dann in das entsprechende Amid der Formel XVIII um, beispielsweise nach dem Verfahren der gemischten Säureanhydride. Zu diesem Zwecke wird die Verbindung der Formel XVII mit Chlorameisensäure-isobutylester in Anwesenheit eines tertiären Amines, beispielsweise in Anwesenheit von Triäthylamin, behandelt, und anschliessend setzt man ein Amin der folgenden Formel

HN(R9)(R]8)

zu, in welchem die Reste R9 und Ri8 die weiter vorne angegebenen Bedeutungen besitzen. Das so erhaltene Amid der Halogensäure, welches die Formel XVIII aufweist, wird dann einer reduktiven Enthalogenierung unterworfen, wie sie weiter vorne im Zusammenhang mit der Herstellung der Mischung aus den

XVI

Produkten der Formel X und XI imZusammenhang mit dem Reaktions-Schema A bereits erläutert wurde. Im vorliegenden Fall ergibt die reduktive Enthalogenierung der Verbindungen der Formel XVIII als Produkt eine Mischung aus Verbindungen 45 der Formel XV und XVI. Gegebenenfalls können die so erhaltenen Produkte voneinander getrennt werden, beispielsweise indem man eine Silicagel-Chromatographie durchführt.

Anhand des folgenden Reaktions-Schemas C werden diejenigen Arbeitsschritte beschrieben, die nötig sind, umdieEnoläther 50 der FormellV herzustellen. In dem Reaktions-Schema Cbesitzen die Symbole

L, Q', R1; R4, r19, (^20) V, W, X und ~

55 die gleiche Bedeutung wie in dem vorangegangenen Reaktions-Schema A.

31

639 378

(b)

V

L-Ri /

C-H

In dem Reaktions-Schema C werden als Ausgangsmaterial beispielsweise der Fall sein kann, wenn man Umwandlungen in

Verbindungen der Formel XII verwendet, die entweder bereits 55 andere nützliche Verbindungen durchführen will, dann werden in der Literatur beschrieben sind (in diesem Zusammenhang sei derartige geschützte Verbindungen leicht erhalten, indem man auf die Literaturstellen hingewiesen, die im Zusammenhang mit die Verbindungen der Formel XII oder XIII durch in geeigneter dem Reaktions-Schema A genannt wurden) oder die nach hier Weise geschützte Verbindungen ersetzt, oder indem man einfach beschriebenen oder in der Literatur beschriebenen Arbeitsver- die nach dem Reaktions-Schema C erhaltenen Endprodukte der fahren herstellbar sind. Die Ausgangsmaterialien der oben ange- 60 Formel IV mit einem geeigneten Reagens umsetzt. Wenn die gebenen Formel XII unterscheiden sich von den Ausgangsmate- Schutzgruppen nicht in einem letzten Arbeitsschritt entfernt rialien der Formel IX, die im Reaktionsschema A eingesetzt werden, um dann ein Produkt desjenigen Typs zu erhalten, wie es werden, dahingehend, dass sie keine Schutzgruppen aufweisen, durch Formel IV veranschaulicht ist, dann ist es vorzuziehen, und dass jetzt die Halogenzwischenprodukte der Formel XIII dass die fraglichen Schutzgruppen keine solchen sind, die über und auch die Enoläther der Formel IV frei von irgendwelchen 65 eine Äthergruppe gebunden sind, also beispielsweise keine Te-Schutzgruppen erhalten werden. trahydropyranyl-Schutzgruppen, weil derartige Schutzgruppen

Wenn Enoläther, welche der Formel IV entsprechen, die normalerweise durch eine saure Hydrolyse entfernt werden,

jedoch Schutzgruppen aufweisen, erwünscht werden, wie dies Wenn man nämlich ein Produkt desjenigen Typs, der durch die

639 378

32

Formel IV veranschaulicht wird, mit einer Säure in Berührung bringt, dann wird dieses Produkt leicht in die entsprechende 6-Ketoverbindung der Formel I umgewandelt.

Im Schritt a) des Reaktions-Schemas C werden die Ausgangsmaterialien der Formel XII einer Halogenierung unterworfen, oder in anderer Weise in die Halogenverbindungen der Formel XIII umgewandelt, wobei man solche Arbeitsverfahren durchführt, wie sie weiter vorne im Zusammenhang mit dem Reak-tions-Schema A bereits beschrieben wurden.

Im Reaktionsschritt b) des Reaktions-Schemas C werden dann die so erhaltenen Halogenverbindungen der Formel XIII in die Enolätherverbindungen der Formel IV umgewandelt, indem man die Verbindungen der Formel XIII einer Halogenwasserstoffabspaltung unterwirft, indem man sie mit einem zur Durchführung derartiger Dehydrohalogenierungen geeigneten Reagens zusammenbringt. Bezüglich derartiger Reagenzien sei beispielsweise auf Fieser und Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», Seite 1308, Verlag John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y. (1967) verwiesen. Bevorzugte Materialien, die zur Durchführung des Reaktionsschrittes b) angewandt werden, sind tertiäre Amine und Reagenzien, die aus der folgenden Gruppe von Materialien ausgewählt sind: Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Na-triumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Silberacetat sowie ferner Tetraalkylammoniumperoxide, welche der folgenden Formel (Rn^NO; entsprechen, in welcher R12 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist.

Von den tertiären Aminen sind die in der Folge angegebenen Amine bevorzugt:

l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5, abgekürzt als «DBN»;

1.4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, abgekürzt als «DABCO», und ferner

1.5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5, abgekürzt als «DBU».

Andere bevorzugte Reagenzien sind das Natriumperoxid, das Kaliumperoxid sowie ferner das Tetramethylammoniumperoxid. Bezüglich weiterer Informationen über verwendbare Peroxide sei auf die Veröffentlichung von Johnson und Nidy, in J. Org. Chem. 40,1680 (1975) verwiesen. Wenn man eine Synthese im grossen Massstab durchführen will, ist eine elektrochemische Bildung der Peroxide empfehlenswert. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Dietz et al., in J. Chem. Soc. (B), 1970, Seiten 816-820, hingewiesen.

Der Reaktionsschritt, bei dem die Halogenwasserstoffabspal-tung erfolgt, wird im allgemeinen in einem inerten organischen Medium durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, und bei dieser Reaktion führt man im allgemeinen eine Dünnschichtchromatographie durch, um zu beobachten, wie das Ausgangsmaterial allmählich verschwindet. Diese Reaktion läuft bei einer Temperatur von 25° C ab, und sie kann beschleunigt werden, indem man sie bei einerTemperatur von 40 bis 50°C ablaufen lässt.

Wenn man die Reaktionsmischung aufarbeitet, ist es vorteilhaft, basische Bedingungen aufrecht zu erhalten, beispielsweise indem man Triäthylamin verwendet, um eine Zersetzung der Produkte unter sauren Bedingungen oder eine Änderung der Struktur der Produkte zu verhindern. Die Reinigung kann erreicht werden, indem man eine Kristallisation durchführt, und anschliessend erfolgt dann eine Abtrennung von Verunreinigungen oder von Ausgangsmaterial, wobei diese Produkte in der Mutterlauge zurückbleiben, oder die Reinigung erfolgt durch eine Säulenchromatographie. Wenn man eine chromatographische Trennung vornimmt, dann ist eine Säule, die mit Magnesiumsilikat, nämlich dem Produkt «FlorisilR» gefüllt ist, einer solchen Säule vorzuziehen, die mit Silicagel gefüllt ist. Eine

Zersetzung des Produktes kann vermieden werden, indem man die verwendete Säule einer Vorbehandlung mit Triäthylamin unterwirft.

Wie bereits weiter oben erwähnt wurde, können die Verbindungen der Formel I, II und IV in verschiedenen Weisen und zu verschiedenen Zwecken verabreicht werden, beispielsweise durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane Injektion oder Infusion sowie ferner oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual und äusserlich, oder auch in Form von sterilen Inplantaten, wenn eine verlängerte Wirkung erwünscht ist.

Wenn man eine intravenöse Injektion oder Infusion durchführen will, dann sind zu diesem Zwecke sterile wässrige isotone Lösungen bevorzugt. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie zum Beispiel Sirupe, Elixiere und einfache Lösungen, werden unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Trägermaterialien dann hergestellt, wenn eine orale Verabreichung oder eine sublinguale Verabreichung erwünscht ist. Wenn man eine Formulierung herstellen will, die rektal oder vaginal verabreicht werden kann, dann erzeugt man Suppositorien, wie dies für einen Fachmann auf diesem Gebiete bekannt ist. Wenn man Gewe-beinplantate herstellen will, dann verwendet man eine sterile Tablette oder eine sterile Kapsel aus Siliconkautschuk oder einen anderen Formkörper, der die gewünschte Substanz enthält oder mit der gewünschten Substanz imprägniert ist.

Es sei daraufhingewiesen, dass trotz der Tatsache, dass in den Reaktionsschemen Formeln dargestellt werden, die eine spezielle Konfiguration besitzen, und zwar sowohl bezüglich der Formeln der Ausgangsmaterialien als auch der Endprodukte, die hier beschriebenen Herstellungsschritte dennoch sich nicht nur auf das eine oder andere optisch aktive Isomere beziehen, sondern auch Mischungen betreffen sollen, einschliesslich race-mischer Mischungen oder Mischungen von enantiomeren Formen.

Wenn optisch aktive Produkte erwünscht sind, dann werden optisch aktive Ausgangsmaterialien oder optisch aktive Zwischenprodukte verwendet, oder wenn man racemische Ausgansmaterialien einsetzt oder racemische Zwischenprodukte verwendet, dann werden die erhaltenen Produkte nach solchen Methoden aufgetrennt, die für den Fachmann auf dem Gebiete der Prostaglandine bekannt sind.

Die Produkte, die sich bei jedem Reaktionsschritt bilden, sind oft Mischungen und wie dies für den Fachmann auf diesem Gebiete bekannt ist, können sie als solche zur Durchführung eines nachfolgenden Reaktionsschrittes herangezogen werden, oder gegebenenfalls kann man sie auch nach üblichen Methoden der Fraktionierung, der Säulenchromatographie, derFlüssig-Flüssig-Extraktion oder ähnlichen Methoden auftrennen, ehe man mit den weiteren Reaktionsschritten fortfährt.

Verbindungen, die der Formel I, II, III oder IV entsprechen, können ineinander nach Arbeitsverfahren umgewandelt werden, die in der Fachwelt bekannt sind. Beispielsweise ist die Verbindung der Formel V eine Verbindung, die von der Formel I

umfasstist, wenn die Gruppe/ Rg 0 ) für eine Gruppierung der Formel V. J

OH

steht. Diese Verbindung kann in eine andere Verbindung der Formel I, in welcher der Rest (Rg ojein anderer Cyclopentanring

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

33

639 378

25

ist, der unter die für den Rest angegebene Bedeutung fällt,

und beispielsweise eine 11-DesoxyVerbindung darstellt, umgewandelt werden, indem man Arbeitsverfahren anwendet, die 5 entweder bereits aus der Literatur bekannt sind oder hier beschrieben werden. Eine Verbindung, in welcher die Gruppierung C13-Q4 eine Gruppe der Formel trans-CH=CH- darstellt, kann nach bekannten Arbeitsverfahren in eine andere entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher die Gruppe 10

C13-C14 für eine der folgenden Gruppierungen cis-CH=CH-, -C=C-, oder -CHjCTL- steht. Beispielsweise kann eine entsprechende Gruppe der Formel -C=C- hergestellt werden, indem man eine selektive Bromierung und eine Bromwasserstoffabspaltung durchführt. 15

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

In diesen Beispielen werden alle Temperaturen in °C angegeben.

Infrarotabsorptions-Spektren wurden auf einem Infrarotspek- 20 trometer der Firma Perkin-Elmer, Modell421, aufgenommen. Wenn nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden,

dann werden alle Aufnahmen anhand von unverdünnten, also reinen Proben durchgeführt.

Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden auf Spek-trophotometern Varian A-60, A-60D, T-60 oder XL-100 aufgenommen, wobei die Aufnahme in Lösungen in Deuterochloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard machte.

Die Massenspektren wurden auf einem Massenspektrometer 30 der Firma Varian, Modell MAT CH7, einem CEC Modell HOB doppelfokussierenden Massenspektrometer hoher Auflösung oder einer Kombination auf einem Gaschromatographen mit einem Massenspektrometer aufgenommen. Zu dem zuletzt genannten Zweck diente das LKB Modell 900 Gas Chromatograph- 35 Mass Spectrometer, wobei die Ionisationsspannung 22 ev oder 70 ev betrug, und die Proben wurden im allgemeinen unter Verwendung von Trimethylsilyl-derivaten als getesteten Verbindungen gemacht.

Unter dem Ausdruck «Kochsalzlauge» versteht man hierin 40 eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung.

Die Abkürzung «DBN» bedeutet 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]nonen-5.

Die Abkürzung «D ABCO» bedeutet 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]octan. 45

Die Abkürzung «DBU» bedeutet l,5-Diazabicyclo[5,4,0]un-decen-5.

Die Abkürzungen «E» und «Z» werden hier in der gleichen Weise verwendet, wie dies von Blackwood et al. in der weiter oben zitierten Literatur erläutert wird. 50

Bei dem Produkt mit dem Markenzeichen «Florisil» handelt es sich um ein Magnesiumsilikat für Zwecke der Chromatographie, das von der Floridin Co. erzeugt wird. Es sei in diesem Zusammenhang auch auf Fieser et al., «Reagents for Organic Synthe-sis», Seite 393, Verlag John Wiley and Sons, Inc., New York, 55 N.Y. (1967) hingewiesen.

Die Abkürzung «TLC» bedeutet Dünnschicht-Chromatogra-phie.

Unter dem Ausdruck «Silicagel-Chromatographie» versteht man hier auch die Arbeitsschritte, bei denen eine Elution erfolgt 60 sowie das Auffangen von Fraktionen und ferner die Vereinigung derjenigen Fraktionen miteinander, bei denen sich aus den Dünnschicht-Chromatogrammen zeigte, dass sie das gewünschte Produkt frei von unumgesetztem Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten. f>5

Der Ausdruck «HPLC» bedeutet Hochdruck-Flüssigchroma-tographie.

Unter dem Ausdruck «konzentrieren» bzw. «einengen» versteht man eine Konzentration unter vermindertem Druck, vorzugsweise einem Druck von weniger als 50 mm Quecksilbersäule bei Temperaturen, die unterhalb von 35°C liegen.

Die Abkürzung «DIB AL» bedeutet Diisobutylaluminiumhy-drid.

Präparation I

Herstellung des weniger stark polaren Isomeren und stärker polaren Isomeren des ^-Jod-9-desoxy-6§,9a-epoxy-PGFramides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel -(CH2)3-

Q steht für eine Gruppe der Formel y^\

h oh

R4 bedeutet den n-Pentylrest,

R9 und R18 stehen für Wasserstoffatome,

Rw ist ein Jodatom, und der Rest

R2 o ) besitzt die folgende Struktur und

X bedeutet die Gruppe trans-CH=CH-,

Bei dem hier beschriebenen Herstellungsverfahren wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Eine Lösung der gemischten Isomeren der Jodäthersäure, welche der Formel III oder der Formel XVII entspricht (Beispiel 4,5,0 g), in 50 ml Aceton wird auf etwa —10° C gekühlt und mit 3,0 ml an Triäthylamin und 3,0 ml an Isobutylchlorameisensäure-ester behandelt. Nach 5 min gibt man 100 ml Essigsäurenitril, das mit Ammoniak gesättigt ist, zu und lässt die Reaktionsmischung sich auf etwa 25° C erwärmen. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert.

Der so erhaltene Rückstand wird dann einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei man die Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid, beginnend mit 25 % Aceton und ansteigend bis 100% Aceton, eluiert. Man erhält dabei 0,02 g des weniger stark polaren Isomeren des Jodätheramides der Formel XVIII. Dieses weniger stark polare Isomere hat bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Aceton als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,4.

Ferner erhält man eine Fraktion, die 2,2 g einer Mischung aus dem weniger stark polaren Isomeren und stärker polaren Isomeren enthält, und schliesslich 1,5 g an dem stärker polaren Isomeren. Dieses zuletzt genannte Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, bei Verwendung von Aceton als Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,37.

Im Infrarotspektrum besitzt es Absorptionen bei 3250,3150, 1660, 1610, 1085, 1065, 1050 und 965 cm"1.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum sind Peaks bei 6,4, 5,5, 3,5-4,7 und 0,9 ô feststellbar.

Präparation II

Herstellung der gemischten Isomeren des 5ç-Jod-9-desoxy-6ij,9a-epoxy-PGF|-methylamides '

639 378

34

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei R9 ein Wasserstoffatom ist und R18 für eine Methylgruppe steht.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen. Eine Lösung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6§,9a-epoxy-PGFi, welche der Formel III oder der Formel XVII entsprechen (Beispiel 4,4,66 g) in 50 ml an Aceton wird mit 1,42 ml an Triäthylamin behandelt und auf -5° C gekühlt. Anschliessend werden 1,3 ml an Chlorameisensäure-isobutylester unter Rühren bei einer Temperatur von 0° C während eines Zeitraumes von 5 min zugesetzt und anschliessend 25 ml einer 3-molaren Lösung von Methylamin in Essigsäurenitril. Die Lösung wird während weiterer 20 min gerührt und während dieser Zeit erwärmt sie sich auf etwa 25°C. Dann wird die Mischung abfiltriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid angerieben und filtriert, um einen Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, beginnend mit 50 % Aceton und steigend auf schliesslich 90 % Aceton. Man erhält dabei die gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxy-PGFr methylamides, und zwar in einer Menge von 3,45 g. Diese gemischten Isomeren zeigten im kernmagnetischen Resonanzspektrum Peaks bei 6,3, 5,4-5,7, 3,2-4,7, 2,78 und 0,7-2,65 ô.

Präparation III Herstellung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-

6§,9a-Epoxy-PGFi-n-butylamides Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei R9 ein Wasserstoffatom ist und R18 für den n-Butylrest steht.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen. Eine Lösung der gemischten Isomeren der Jodäthersäure, welche der Formel III oder der Formel XVII entspricht (Beispiel 4,5,0 g) in 50 ml Aceton wird auf etwa -10° C gekühlt und mit 2,0 ml Triäthylamin und 1,9 ml Chlorameisensäure-isobutylester behandelt. Nach 6 min wird eine Lösung von 15 ml n-Butylamin in 20 ml Aceton zugegeben. Nach etwa 15 min lässt man die Reaktionsmischung sich auf e cwa 25° C erwärmen und rührt 3 h lang. Die Mischung wird dann konzentriert und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser und mit Kochsalzlauge gewaschen, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man mit Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid eluiert, beginnend mit 5 % Aceton und endend mit 100 % Aceton. Man erhält dabei 5,3 g der im Titel genannten Verbindung.

Das so erhaltene Produkt wird erneut chromatographiert, um die Farbe zu entfernen und man verwendet dazu Silicagel und eluiert mit einer Mischung aus Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:3.

Aus 0,48 g erhält man die im Titel genannten Verbindungen in Form eines blassgelben Öles in einer Menge von 0,35 g. Dieses Produkt besitzt bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel , unter Verwendung von Aceton auf Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,63. Im Infrarotspektrum zeigt es Peaks bei 3300, 3100, 1735, 1715, 1645, 1555, 1070, 1055, 1020 und 965 cm'1.

Präparation IV Herstellung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-

6§,9a-epoxy-PGFrbenzylamides Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei R9 ein Wasserstoffatom ist und RJ8 für den Benzylrest steht.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen. Unter Einhaltung der Arbeitsweisen, die in Präparation I beschrieben sind, werden 4,66 g der gemischten Isomeren des 5|

15

Jod-9-desoxy-6ï|,9a-epoxy-PGFi, welche der Formel III oder XVII entsprechen, verwendet, wobei man jetzt 1,08 g an Benzyl-amin anstelle des in Präparation I verwendeten Methylamines einsetzt. Das erhaltene rohe Produkt wird auf Silicagel chroma-5 tographiert, man eluiert mit Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid, beginnend mit 50 % Aceton und endend mit 70 % Aceton, wobei man die gemischten Isomeren des 5ç-Jod-9-desoxy-6'§,9a-epoxy-PGFrbenzylamides erhält. Die Ausbeute an diesem Produkt beträgt 4,1 g, und im kernmagnetischen 10 Resonanzspektrum zeigt es Peaks bei 7,3,6,6,5,3-5,7 und 3,5-4,6 Ô.

Präparation V

Herstellung der gemischten Isomeren des 5§-Jod-9-desoxy-6'§,9a-epoxy-PGFranilides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei R9 ein Wasserstoffatom ist und R1S für den Phenylrest steht.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen. 20 Unter Einhaltung des Arbeitsverfahrens der Präparation I verwendet man 4,66 g der gemischten Isomeren der 5|-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxy-PGFi, welche der Formel III oder XVIII entsprechen. Ferner verwendet man als Ausgangsmaterial 0,94 g 25 an Anilin. Das erhaltene rohe Produkt wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man die Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid eluiert, beginnend mit 10 % Acetonund endend mit 50 % Aceton. Man erhält dabei die gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6|-9a-epoxy-PGFi-anilides in einer Menge von 4,0 30 g. Dieses Produkt zeigte im kernmagnetischen Resonanzspektrum Peaks bei 8,4, 6,9-7,7, 5,3-5,7 und 3,4—4,7 ô.

Beispiel 1

Herstellung der gemischten Isomeren des 51-Jod-9-desoxy-35 6| ,9a-epoxy-PGFrmethylesters, und auch der aufgetrennten

Isomeren

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen: L ist eine Gruppierung der Formel -(CH2)3-40 Q, steht für die folgende Struktur

/\

h oh

45 Ri ist eine Gruppierung der Formel -COOCH3, R4 bedeutet den n-Pentylrest,

R19 steht für ein Jodatom,

©ist eine Gruppierung der Formel

55

und

60 X bedeutet die Gruppe trans-CH=CH-,

Es wird auf das Reaktions-Schema A, Stufe a) Bezug genommen.

Eine Suspension des PGF2a-methylesters, der der Formel IX entspricht, wird in Form des entsprechenden 11,15-Bis(tetrahy-65 dropyranyl)-äthers verwendet. Die Suspension enthält 2,0 g diesesDerivatesin23mlWasserundsie wird mit 0,7 g an Natriumbicarbonat behandelt, und in einem Eisbad gekühlt. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man 1,93 g Kaliumj odid und 2,82 g

35

639 378

Jod zu und rührt während 16 h bei einer Temperatur von 0°C. Anschliessend wird eine Lösung von 1,66 g N atriumsulfit und 0,76 g Natriumcarbonat in 10 ml Wasser zugesetzt. Nach wenigen Minuten extrahiert man die Mischung mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man hauptsächlich den Bis(tetrahydropyranyl)-äther der im Titel genannten Verbindung erhält, und zwar in einer Menge von 2,2 g in Form eines Öles. Dieser Äther wird dann in einer Mischung aus Essigsäure + Wasser + Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 20:10:3 hydrolysiert, wobei man hauptsächlich die im Titel genannte Verbindung erhält, die dann weiter durch Silicagel-Chromatographie gereinigt wird. Bei der Durchführung der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis von 30:70 als Laufmittel, liefert dieses Produkt einen Rf-Wert von 0,20. Im Massenspektrum zeigt das Trimethylsilyl-derivat der Verbindung der Formel III Peaks bei 638,623,607, 567, 548, 511 und 477.

Die oben genannten gemischten Isomeren werden durch eine Silicagelchromatographie getrennt, wobei man die Mischungen aus Methylenchlorid + Aceton, beginnend mit 15 % Methylenchlorid und endend mit 50 % Methylenchlorid, eluiert. Aus etwa 4,0 g der gemischten Isomeren erhält man 0,29 g des weniger polaren (5S,6S)-Isomeren, und 3,36 g des stärker polaren (5R,6R)-Isomeren. Die Rf-Werte sind bei Durchführung einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester als Laufmittel für das weniger polare Isomere 0,42 und für das stärker polare Isomere 0,40.

Es wurde jetzt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, und wieder nach dem Reaktions-Schema A gearbeitet. Jedoch wurde das in Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsmaterial der Formel IX jetzt durch die in der Folge angeführten weiteren Verbindungen der Formel IX, bzw. die C-ll-Derivate, die in der Folge angegeben sind, welche ebenfalls unter die Formel IX fallen, ersetzt:

15-MethyI-PGFitt

15-Äthyl-PGF2a

16,16-Dimethyl-PGF2a ""

16,16-Difluor-PGF2a

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a

PGD2 (dieses Produkt kann auch als ll-Desxoy-ll-oxo-PGF2a bezeichnet werden)

ll-Desoxy-PGF2a

2a,2b-Dihomo-PGF2a

3-Oxa-PGF2a

3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a

Bei Verwendung dieser Ausgangsmaterialien erhält man die der Formel III entsprechenden Jodverbindungen. Diejenigen Jodverbindungen, die aus nicht geschützten Verbindungen der Formel IX erhalten werden, sind in dem Reaktionsschema C durch die Formel XII veranschaulicht.

Beispiel 2

Herstellung des 6-Ket0-PGFlo-methylesters und des 9-Desoxy-6'£,9a-epoxy-6|-hydroxy-PGF1-methylesters Der im Titel genannte 6-Keto-PGFia-methylester entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

L, Ri, R4 und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 1 Q steht für eine Gruppierung der Formel

R 2 oi veranschaulicht eine Gruppierung der Formel h oh und

10

Der zweite im Titel genannte Methylester entspricht der Formel II.

Es wird auf das Reaktionsschema A, Stufe b) B ezug genommen.

15 Eine Lösung von 0,45 g des Methylesters der Jodverbindung der Formel III, der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 erhalten wurde, in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,250 g Silbercarbonat und 0,10 ml 70%iger Perchlorsäure behandelt, und man rührt bei einer Temperatur von etwa 25° C während 20 24 h. Dann wird die Mischung mit 25 ml Essigsäureäthylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumcarbo-natlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 0,41 g eines Öles erhält.

Bei einer Auftrennung des Produktes durch Silicagelchroma-25 tographie, indem man mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester + Skellysolve B im Mischungsverhältnis 3:1 eluiert, erhält man hauptsächlich die im Titel genannte Ketoverbindung der Formel I, wobei diese Verbindung stärker polar ist als das eingesetzte Ausgangsmaterial der Formel III. Man erhält als 30 Produkt 0,32 g eines Öles, welches bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel die folgenden Rf-Werte zeigt: Bei Verwendung der oberen Phase einer Mischung aus Essigsäureäthylester -I- Methanol + Wasser im Mischungsverhältnis von 8:2:5, die als M-2-System bezeichnet wird, als Laufmittel beträgt der 35 Rf-Wert 0,38.

Bei Verwendung von Essigsäureäthylester als Laufmittel beträgt der Rf-Wert 0,20.

Bei Verwendung einer Mischung aus Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis von 1:1 beträgt der Rf-Wert 0,26. 40 Im Infrarotspektrum sieht man den Peak der Carbonylgruppe bei 1740 cm"1.

Im kernmagnetischen Spektrum zeigen sich Peaks bei 5,5, 3,2-4,8, 3,7, 2,1-2,7 und 0,9 Ô.

Im Massenspektrum liefert das Trimethylsilyl-derivat des Pro-45 duktes Linien bei 600,3669,585,569,529,510,495,485,420, 349, 217 und 173.

Das Produkt kann unter Schwierigkeiten zum Kristallisieren gebracht werden. Kristalle aus Aceton + Hexan besitzen einen Schmelzpunkt von 50 bis 65° C, und Kristalle aus Äther + Hexan 50 einen Schmelzpunkt von 68 bis 74° C. Auch die 6-Hydroxyverbin-dung der Formel II ist in dem Produkt anwesend.

Das Infrarot-absorptionsspektrum des pastenartigen Breis zeigt Banden bei 3380,1740 und 1710 cm"1. Das Infrarotspektrum einer geschmolzenen Probe zeigt Banden bei 3390,1740,1720, 551245, 1200, 1170, 1090, 1055,1020 und 970 cm"1-

Unter Einhaltung des Arbeitsverfahrens des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der im Beispiel2 verwendeten Jodverbindung der Formel III durch diejenigen Jodverbindungen der Formel III, die anschliessend an Beispiel 1 aufgeführt wurden, erhält 60 man die entsprechenden Ketoverbindungen der Formel I und Hydroxyverbindungen der Forme II.

Beispiel 3

Herstellung des 9-Desoxy-6'§,9a-epoxy-6^-methoxy-PGFr methylesters

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XIV. Eine Lösung von 0,32 g der 6-Ketoverbindung der Formel I, die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, in 10

65

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36

ml Methanol lässt man bei etwa 25° C während 2 Tagen stehen. Dann konzentriert man und unterwirft das erhaltene Produkt einer Chromatographie auf Silicagel, wobei als Elutionsmittel Mischungen aus Essigsäureäthylester in Skellysolve B verwendet werden, und man mit 50 % Essigsäureäthylester beginnt und mit 100 c/c Essigsäureäthylester aufhört. Man erhält bei dieser Chromatographie 0,10g der im Titel genannten Verbindung der Formel XIV.

Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis 1:1 als Laufmittel, erhält man einen Rf-Wert von 0,45.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum liefert 'H NMR Peaks bei 5,5,4,35,4,0,3,68,3,12 und 0,9 ô, und 13C NMR Peaks bei 111,48 und 47,79 ppm, bezogen auf das Tetramethylsilan.

Im Massenspektrum liefert das Tetramethylsilan-derivat Peaks bei 512, 3498, 527, 511, 510, 471, 452, 439 und 427.

Beispiel 4

Herstellung der 5§-Jod-9-desoxy-6'§,9a-epoxy-PGFrgemischten Isomeren der Formel III sowie des 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6tj-hydroxy-PGFi der Formel II und des 6-Keto-PGFla der Formel I

Es wird auf das Reaktions-Schema A Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes, nämlich des Methylesters einer Jodverbindung, die der Formel III entspricht, in 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer 3-normalen wässrigen Kaliumhydroxydlösung bei etwa 0°C während etwa5 min behandelt, und dann bei etwa 25° C während 2 h. Anschliessend wird die Mischung unter Verwendung von 45 ml eines 2-normalen sauren Kaliumsulfats und 50 ml Wasser bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 1,0 angesäuert, und man sättigt die Lösung mit Natriumchlorid und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert-, wobei man 1,3 g eines Öles erhält.

Dieses Öl wird einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton 4-Dichlormethan, beginnend mit einem Mischungsverhältnis von 30:70 und endend mit einem Mischungsverhältnis von 50:50, verwendet. Man erhält dabei zuerst die freie Säure der Formel III und anschliessend die Mischungen aus Verbindungen der Formel I und II als stärker polare Fraktion.

Die Verbindung der Formel III wurde in einer Menge von 0,33 g in Form eines Öles erhalten, und sie zeigte bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis von 1:1, unter Zusatz von 2 % Essigsäure als Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,33.

Ihre optische Drehung ist [a]D = +20° (C = 0,992 in Chloroform).

Im Infrarotspektrum zeigt sie Peaks bei 3360,2920,2860,2640, 1730,1710,1455,1410,1380,1235,1185,1075,1050,1015,970 und 730 cm"1.

Im Massenspektrum zeigte das Trimethylsilyl-derivat der Verbindung der Formel III Peaks bei 696,2554,681,625,606,569, 535, 479 und 173.

Die Mischung aus dem 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6^-hydroxy-PGF, und dem 6-Keto-PGFlct ist ein Feststoff, und sie wurde in einer Menge von 0,113 g erhalten und besass einen Schmelzpunkt von 93 bis 98°C. Dieses Produkt enthielt kein Jod. Es zeigte bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung aus Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis 1:1. plus zusätzlich 2 % Essigsäure als Laufmit-tel, einen Rf-Wert von 0,13.

Im Massenspektrum zeigte das Trimethylsilyl-derivat Peaks bei 587, 568, 553, 497, 485, 478, 407, 395, 388 und 173.

Beispiel 5

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFramides Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung aufweisen: L ist eine Gruppierung der Formel -(CH2)3-,

Q steht für die folgende Struktur

/\

h oh

R] ist eine Gruppierung der Formel

0

II

-c-nh2

R4 bedeutet den n-Pentylrest,

steht für eine Gruppierung der Formel oh und

X ist die Gruppierung trans-CH=CH-).

Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen.

Eine Lösung von 2,46 g des nach Präparation I hergestellten 5|-Jod-9-desoxy-6ç,9a-epoxy-PGFramides, welches der Formel XIII entspricht, in 125 ml Benzol wird mit 5 ml 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]nonen-5, abgekürzt als «DBN», in 5 ml Methylenchlorid bei 40 bis 45° C während etwa 16 h behandelt. Die Mischung wird gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Benzol und Methylenchlorid ausgeschüttelt, wobei wenige Tropfen an Triäthylamin in der organischen Phase belassen werden. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Äther und Chloroform umkristallisiert, wobei man aus 0,25 mg Material dann 0,13 g eines Produktes erhält, das einen Schmelzpunkt von 103 bis 106°C aufweist. Dieses Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,42.

Im Infrarotspektrum zeigt das Material Absorptionspeaks bei 3440,3360,3200,1690,1645,1615,1315,1285,1140,1090,1050 und 970 cm"1.

Beispiel 6

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrmethyl-amides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV,

wobei die Substituenten L,Q,R4, undXdie gleiche

Bedeutung besitzen wie in Beispiel 5, und Rt eine Gruppierung der Formel -C(0)NHCH3) ist.

Es wird auf das Reaktionsschema C Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,2 g der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6^,9a-epoxy-PGF1-N-methylamides, also des nach der Präparation II hergestellten Produktes der Formel XIII, in 75 ml Benzol wurde mit 3 ml «DBN» bei 40° C während 24 h behandelt, und dann kochte man 3 h lang unter Rückfluss. Die so erhaltene Mischung wurde gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde

5

10

15

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

37

639 378

aus einer Mischung von Aceton + Hexan umkristallisiert, wobei man 0,27 g der im Titel erwähnten Verbindung erhielt, die einen Schmelzpunkt von 87-94,6°C aufwies. Ein Massenspektrum des Trimethylsilyl-deri vates dieses Produktes mit hoher Auflösung zeigte einen Peak bei 581, 3740.

Beispiel 7

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGF|-butvl-amides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV,

wobei die Substituenten L, Q, R4, ^R^o) und X die gleiche

Bedeutung besitzen wie in Beispiel 5, und Rt für eine Gruppierung der Formel -C(0)NHC4H9) steht.

Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen. Eine Lösung von 3,5 g des nach Präparation III hergestellten 5^-Jod-6|,9a-epoxy-PGFi-n-butylamides in 100 ml Benzol wird mit 8 ml «DBN» bei 40 bis 45° C während etwa 16 h behandelt. Die Mischung wird gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt, wobei man wenige Tropfen Triäthylamin in der organischen Phase belässt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert, wobei man 3,64 g eines Öles erhält. Von diesem Öl werden 3,1 g in warmem Diäthyläther aufgenommen und die Ätherlösung liefert beim Kühlen 1,5 g eines Produktes, welches hauptsächlich fest ist. Dieses Produkt wurde aus Äther umkristallisiert, und es lieferte 0,85 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104° C.

Beispiel 8

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A:'-PGFi-anilides Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV,

wobei die Substituenten L,Q,R4, i und X die gleiche

R

L.Q.Rj. r20 I und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in

Beispiel 5,

5 und R] für eine Gruppierung der Formel -C(0)NHCH2QH;) steht.

Es wird auf das Reaktionsschema C Bezug genommen. Eine Lösung von 1,8 g des nach Präparation IV hergestellten 5|-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxy-PGF]-benzylamides in 100 ml io Benzol wird mit 4 ml an «DBN» bei etwa 40°C während 22 h behandelt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

15

Beispiel 10

Herstellung des 6-Keto-PGFla-amides sowie des 9-Desoxy-

6'£,9a-epoxy-6ç-hydroxy-PGFramides Das im Titel genannte 6-Keto-PGFlcI-amid entspricht der 20 Formel I, wobei die einzelnen Gruppen die folgende Bedeutung besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel -(CH2)3-Q steht für die Struktur der Formel

H OH .

Ri bedeutet eine Gruppe der Formel -C(0)NH2,

R4 ist der n-Pentylrest, und

30

{R 2 o] besitzt die Struktur der Formel

35

Bedeutung besitzen wie in Beispiel 5, und

Ri eine Gruppierung der Formel -C(0)NHC6H5) ist.

Es wird auf das Reaktionsschema C Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,8 g des nach Präparation V hergesellten 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-PGFranilides in 100 ml Benzol wird mit 4 ml an «DBN» bei 40° C während 22 h behandelt. Anschliessend wird dann die Mischung auf etwa 25° C abgekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, mit 1 ml Triäthylamin behandelt und konzentriert. Man erhält als Rückstand 1,8 g eines Produktes, welches aus Essigsäureäthylester-Hexan kristallisiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird, wobei man 0,58 g der im Titel genannten Verbindung erhält.

Diese Verbindung besitzt bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:1 unter Zugabe von 1 ?c Triäthylamin als Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,38.

Im Massenspektrum zeigt das Trimethylsilyl-derivat dieser Verbindung einen Peak bei 643,3876. Das Infrarotspektrum der flüssigen Schmelze zeigte Absorptions-peaks bei 3300.3140, 3060 ,ì 690,1665,162oT1600,1545.1500,1310.1295.1255.1130. 1085, 1045, 970, 755 und 695 cm'1.

Beispiel 9

Herstellung des (5Z)-Deso.\y-6,9a-epoxy-A:'-PGF|-benzvl-amides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Gruppen

40

und

X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-,

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6ç ,9a-epoxy-6ç-hydroxy-PGFramid entspricht der Formel II.

43 Eine Lösung von 2,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9ct-epoxy-A--PGFr amides in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml eines 109Hgen Kaliumhydrogensulfates behandelt. Nach 10 bis 20 min wird die Mischung konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser und 50 Essigsäureäthylester aufgenommen. Dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und mit Aceton verdünnt, wobei die zugegebene Acetonmenge einem Fünftel des Volumens des Essigsäureäthylesters entspricht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Essigsäureäthyl-55 ester ausgeschüttelt. Dann werden die organischen Phasen vereinigt. mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert.

Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert. wobei man mit Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid, beginnend mit 75 cc Aceton und endend mit 100 cc 60 Aceton, eluiert. und man erhält dabei 0.25 g der im Titel genannten Mischung an Verbindungen.

Diese Mischung besitzt bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton als Laufmittel einen Rt'-Wert von 0,31.

05 Das Trimethylsilyl-derivat der Mischung zeigt im Massenspektrum Peaks bei 655, 3930. 640. 624. 552. 477. 243. 217 und 173.

Im Infrarotspektrum zeigen sich Peaks bei 3360. 1705. It>70. 1020, 1455. 1410. 1090. 1050 und 970 cm'1.

639 378

38

Beispiel 11

Herstellung des 6-Keto-PGFia-methylamides und des 9-Desoxy-61,9a-epoxy-6§-hydroxy-PGFi-methylamides

Das im Titel genannte 6-Ket0-PGFlo-methylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L, Q, R4, und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 10,

und Rj ist eine Gruppierung der Formel -C(0)NHCH3).

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6§,9a-epoxy-61-hydroxy-PGFi-methylamid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 0,29 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 6 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFj-methylamides, welches der Formel IV entspricht, in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit etwa 1 ml einer 5%igen wässrigen Hydro-chloridlösung behandelt, und man rührt bei 25° C während einer Stunde. Die Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumchlorid getrocknet und konzentriert.

Ein zweiter Ansatz wird in der gleichen Weise hergestellt, und die beiden Produkte werden miteinander vereinigt und dann auf Silicagel chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man eine Mischung aus Aceton + Methylenchlorid, beginnend mit 50 % Aceton und endend mit 100 % Aceton. Man erhält dabei 0,17 g der im Titel genannten Mischung an Produkten in Form eines Öles. Das Trimethylsilyl-methylboronat-derivat dieses Öles zeigt im Massenspektrum hoher Auflösung eine Linie bei 479,3223. Im kernmagnetischen Resonanzspektrum sind Peaks bei 6,7, 5,3-5,7, 3,5-4,9 und 2,78 ô zu finden.

Beispiel 12

Herstellung des 6-Keto-PGFia-n-butylamides und des 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6|-hydroxy-PGFi-n-butylamides

Das im Titel genannte 6-Keto-PGFia-n-butylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

L, Q, R4,(R 2 0 / unc* X besiizen die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 10,"

Ri steht für eine Gruppierung der Formel -C(0)NHC4Hçi).

Die zweite im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 3,0 g des nach Beispiel 7 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrn-butylamides in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer ausreichenden Menge einer 10%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat behandelt, um den pH-Wert auf 5,0 zu bringen. Die Mischung wird dann konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen, und der Rest wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Anschliessend wird Natriumchlorid zugegeben, bis eine Sättigung erreicht wird, und die organische Phase wird dann abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit einer Mischung aus Aceton plus Essigsäureäthyl-ester im Mischungsverhältnis 1:4 ausgeschüttelt, und die organischen Phasen werden vereinigt. Dann werden die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand beträgt 2,10 g und er wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid, beginnend mit 35 % Aceton und endend mit 100 % Aceton verwendet. Bei dieser Chromatographie erhält man eine 1:1-Mischung der im Titel genannten Verbindungen. Diese Mischung zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,57.

Die so erhaltene Mischung wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Verwendung einer wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Dabei wird die Mischung praktisch vollständig in das 6-Keto-PGFla-n-butylamid umge-

5 wandelt. Dieses Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter V erwendung von Aceton als Lauf mittel einen Rf-Wert von 0,58. Das Produkt wird gewonnen, indem man die Lösung konzentriert und zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlö-

10 sung gewaschen und konzentriert, wobei man 1,90 g eines Öles erhält. Dieses Öl zeigt im Massenspektrum hoher Auflösung in Form seines Trimethylsilyl-derivates einen Peak bei 641,4258.

Beispiel 13

15 Herstellung des 6-Keto-PGFla-benzylamides sowie des 9-Des-oxy-6i,9a-epoxy-6i-hydroxy-PGFrbenzylamides Das im Titel genannte 6-Keto-PGFla-benzylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppen die folgende Bedeutung besitzen:

20

L, Q, R4, (^2oj und X weisen die gleiche Bedeutung auf wie in

25 Beispiel 10, und

Rx steht für eine Gruppierung der Formel -C(0)NHCH2C6H5. Das zweite im Titel genannte Produkt entspricht der Formel II.

Verfahrensstufe I:

30

Zuerst wird der Bis-(tetrahydropyranyl)-äther der Formel III hergestellt. Hierzu wird eine Lösung von 2,0 g des nach Präparation IV hergestellten 5|-Jod-9-desoxy-6§,9a-epoxy-PGFrbenz-ylamides, welches der Formel III entspricht, in 30 ml Methylenchlorid mit 2,5 ml Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure-35 monohydrat bei 25° C während 25 min gerührt. Die erhaltene Mischung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand 40 wird dann auf Silicagel chromatographiert, wobei man Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet, und zwar beginnend mit 5 % Aceton und endend mit 25 % Aceton. Bei dieser Chromatographie erhält man den Bis-(tetra-hydropyranyl)-äther, derin der Folge als Bis(THP)-ätherbe-45 zeichnet wird, und zwar in einer Menge von 2,4 g.

Dieses Produkt bei der Dünnschichtchromatographie, unter Verwendung von Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid, im Mischungsverhältnis 1:1, als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,73 auf Silicagel.

50

Verfahrensstufe II:

Als nächstes wird dann der EnoIäther-N-benzylamid-bis(THP-äther der Formel IV hergestellt .Eine Lösung von 2,4 g des nach der Verfahrensstufe I hergestellten Bis(THP)-äthers in 100 ml 55 Benzol wird mit 4 ml «DBN» bei 40-45° C während 22 h gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit 25 ml Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand besteht aus dem entsprechenden Enolester, d. h. aus dem (5Z)-9-Desoxy-6,9a-60 epoxy-As-PGF1-benzylamid-bis(THP)-äther, wobei auch hier wieder die Abkürzung «Bis(THP)-äther» für den «Bis(tetrahy-dropyranyl)-äther» steht.

Das erhaltene Produkt besitzt auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:1 als 65 Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,73.

Das erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von 45 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure bei etwa 25°C während 15 min behandelt. Die erhalte-

39

639 378

ne Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man den Bis(THP)-äther der im Titel genannten Verbindung in einer Menge von 2,0 g als Öl erhält.

Dieses Öl zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:1 als Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,50.

Verfahrensstufe III:

Die im Titel dieses Beispiels genannte Verbindung erhält man, indem man eine hydrolytische Abspaltung der Tetrahydropyra-nylgruppierungen vornimmt. Zu diesem Zwecke werden 1,0 g des nach der Verfahrensstufe II erhaltenen Produktes mit 20 ml einer Mischung von Essigsäure + Wasser + Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 20:10:3 bei 40 bis 45°C während 3'/2 h behandelt. Die Mischung wird dann mit 30 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und auf Florisil chromatographiert. Anschliessend eluiert man mit Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid, und zwar beginnend mit 20 % Aceton und endend mit 70 % Aceton. Man erhält dabei 0,47 g des unreinen Produktes, welches erneut auf Silicagel chromatographiert wird. Dieses wird mit Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid eluiert, wobei man mit 50 % Aceton beginnt und mit 100 % Aceton endet. Man erhält dabei 0,34 g der im Titel genannten Verbindung. Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:1 als Laufmittel, zeigt diese Verbindung einen Rf-Wert von 0,07.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum zeigten sich Peaks bei 7,26, 6,6-7,0, 5,2-5,6, 4,2-4,5, 3,5-4,2 und 0,7-3,0 Ò.

Beispiel 14

Herstellung des (4R, 5R)-4-Jod-9-desoxy-5,9a-epoxy-PGF!-

methylesters und des (4S, 5S)-4-Jod-9-desoxy-5,9a-epoxy-PGFj-methylesters

Die beiden im Titel genannten Methylester entsprechen der Formel III.

Es wird auf das Reaktions-Schema A Bezug genommen.

Eine Lösung von Jod in Methylenchlorid, undzwar 112 ml einer 2,5%igen Lösung (10,9 mMole) wird tropfenweise in einem Zeitraum von 35 min bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Mischung von 2,01 g (5,45 mMole) des cis-A4-PGFia-methyl-esters, welche der Formel IX entspricht, der in 260 ml Methylenchlorid und 92 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gelöst ist, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h aufgearbeitet, indem man zuerst 1300 ml Methylenchlorid zusetzt und dann mit 80 ml einer 0,2-molaren wässrigen Natriumthiosulfatlösung ausschüttelt. Die beiden Schichten werden rasch voneinander getrennt und die organische Schicht nacheinander mit 360 ml Wasser, mit 140 ml einer Pufferlösung eines pH-Wertes von 2 und wieder mit 360 ml Wasser gewaschen. Anschliessend trocknet man die wässrige Schicht über Magnesiumsulfat, konzentriert sie und chromatographiert den erhaltenen Rückstand auf drei Hochdruck-Flüssigchromatographiesäulen von Merck (Merck B HPLC-Säulen).

Unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis 1:3 als Elutionsmittel wird zuerst der (4R,5R)-4-Jod-9-desoxy-5,9a-epoxy-PGFrmethylester in einer Menge von 1,215 g als farbloses Öl eluiert.

Dieses Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie, unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis 40:60, einen Rf-Wert von 0,38.

Ferner zeigt das Trimethylsilyl-derivat dieses Produktes im Massenspektrum die folgenden Peaks: 638,2308,623,567,548, 517. 511, 477, 451 und 173.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum, aufgenommen in Deuterochloroform, erhält man die folgenden Protonenresonanzen ('H NMR) bei 5,50,3,98,3,67 und 0,88 ô. Ferner erhält man die folgenden Resonanzen für Kohlenstoff 13 (I3C NMR), wobei wieder Deuterochloroform verwendet wurde: 173,0,135,3, 132,4,79,6,79,0,78,1,72,8,52,5,51,6,42,7,41,3,37,1,34,0, 5 32,2 31,7, 25,9, 25,2, 22,6, 21,7 und 14,0 Ô.

Aus der Säule wird als zweites Produkt der (4S ,5S)-4-Jod-9-desoxy-5,9a-epoxy-PGFrmethylester in einer Menge von 0,440 g eluiert. Dieses ist ein kristallines Material, das in Form von feinen Nadeln aus Äther-Hexan erhältlich ist und einen Schmelz-io punkt von 72 bis 74° C aufweist.

Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis 40:60 als Laufmittel, liefert dieses Produkt einen Rf-Wert von 0,32.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum, aufgenommen in 15 Deuterochloroform, liefert das Produkt die folgenden Protonenresonanzen ('H NMR) bei 5,49,4,34,4,10,3,67 und 0,88 ô. Ferner liefert das kernmagnetische Resonanzspektrum, ebenfalls aufgenommen in Deuterochloroform, die folgenden Resonanzen für Kohlenstoff 13 (13CNMR) bei 173,0,135,8,132,6, 20 75,9,73,0,71,3,54,4,51,7,41,6,40,0,37,0,34,2,31,7,31,225,2, 24,4, 22,6, 20,7 und 14,0 Ô.

Beispiel 15

25 Herstellung der gemischten Isomeren des 4§-Jod-9-desoxy-5^,9a-epoxy-PGF! sowie einer Mischung aus 9-Desoxy-5|,9a-epoxy-51-hydroxy-PGFj und 5-Keto-PGFla

Der erste im Titel genannte Isomeren-Mischung entspricht der Formel III, das zweite Produkt der Formel II und die zuletzt 30 genannte Verbindung der Formel I.

Es wird auf das Reaktions-Schema A Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,0 g des nach Beispiel 14 erhaltenen Methylesters der Jodverbindung, welcher der Formel III entspricht, in 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer 3-normalen 35 wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid bei etwa 0° C während etwa 5 min behandelt und dann bei einer Temperatur von 25° C während etwa 2 h. Anschliessend wird die Mischung unter Verwendung von 45 ml 2-normalem saurem Kaliumsulfat und 50 ml Wasser bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 1,0 ange-40 säuert, man sättigt dann mit Natriumchlorid und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öles konzentriert. Das erhaltene Öl wird der Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man unter Ver-45 wendung einer Mischung aus Aceton + Dichlormethan eluiert.

Man erhält bei dieser Chromatographie zuerst die Verbindung der Formel III in Form der freien Säure, und anschliessend die Mischung aus den Verbindungen der Formel I und II, welche die stärker polare Fraktion bei dieser Chromatographie ist.

50 Beispiel 16

Herstellung des 4|-Jod-9-desoxy-5'§,9a-epoxy-PGFramides, und zwar des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren

55 Die im Titel genannten Verbindungen entsprechen der Formel XVIII, wobei die Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel (-CH2).r Q steht für die folgende Struktur

60

/\

h oh

65

R4 bedeutet den n-Phenylrest, R,j und RIg sind Wasserstoffatome, Rjq steht für ein Jodatom,

ist eine Gruppierung der Struktur

639 378

40

\

/

OH

V bedeutet eine Einfachbindung,

W ist eine Methylengruppe, und X steht für eine Gruppierung trans-CH=CH-.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Eine Lösung von 5,0 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 15 hergestellten gemischten Isomeren der Jodäthersäure der Formel III oder XVII in 15 ml Aceton wird auf etwa - 10°C abgekühlt, und dann behandelt man diese Lösung mit 3,0 ml Triäthylamin und 3,0 ml Chlorameisensäure-isobutylester. Nach 5 min setzt man 100 ml Essigsäurenitril zu, das mit Ammoniak gesättigt ist und lässt die Reaktionsmischung sich auf etwa 25° C erwärmen. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus Aceton + Methylenchlorid verwendet. Man erhält dabei das Jodäther-amid, welches der Formel XVIII entspricht, als weniger polares Isomeres sowie eine Fraktion, die eine Mischung aus dem weniger polaren und dem stärker polaren Isomeren ist, und schliesslich das stärker polare Isomere.

Beispiel 17

Herstellung der gemischten Isomeren des 4§-Jod-9-desoxy-5§,9cc-epoxy-PGF rmethylamides

Die im Titel genannte .Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei

R, ein Wasserstoffatom ist, und R;s für den Methylrest steht.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Eine Lösung aus 4,66 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 15 hergestellten gemischten Isomeren des 4§-Jod-9-desoxy-5§,9a-epoxy-PGF], welche der Formel III oder XVII entsprechen, in 50 ml Aceton wird mit 1,42 ml Triäthylamin behandelt und auf — 5° C abgekühlt. Anschliessend setzt man 1,3 ml an Chlorameisensäure-isobutylester unter Rühren bei 0°C während 5 min zu, und anschliessend 25 ml einer 3-molaren Lösung von Methylamin in Essigsäurenitril. Die so erhaltene Lösung wird noch weitere 20 min lang gerührt, und während dieser Zeit erwärmt sie sich auf etwa 25° C. Die Mischung wird filtriert und konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid angerieben und filtriert, um einen Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, und man verwendet dabei als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid. Man erhält bei dieser Chromatographie die gemischten Isomeren des 4^-Jod-9-desoxy-5|,9a-epoxy-PGFi-methylamides.

Beispiel 18

Herstellung der gemischten Isomeren des 4'§-Jod-5ç,9«-epoxy-PGF,-n-butylamides

Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei R;, ein Wasserstoffatom ist, und Rlk für den n-Butylrest steht.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Eine Lösung von 5.0 g der nach dem Verfahren gemäss

Beispiel 15 hergestellten gemischten Isomeren der Jodäthersäure, welche der Formel III oder XVII entsprechen, in 50 ml Aceton wird auf etwa — 10°C abgekühlt, und man behandelt mit 2,0 ml an Triäthylamin und 1,9 ml an Chlorameisensäure-isobutylester. Nach 6 min setzt man eine Lösung von 15 ml n-Butylamin in 20 ml Aceton zu.

Nach etwa 15 min lässt man die Reaktionsmischungsichauf etwa 25° C erwärmen und rührt während 3 h. Die erhaltene Mischung wird konzentriert und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Diese organische Lösung wird dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.

Der so erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton und Methylenchlorid verwendet. Dabei erhält man dieim Titel genannte Verbindung. Das so erhaltene Produkt wird erneut chromatographiert um es farblos zu erhalten, wobei man bei dieser zweiten Chromatographie Silicagel verwendet und unter Verwendung von Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid eluiert.

Beispiel 19

Herstellung der gemischten Isomeren des 42j-Jod-9-desoxy-5§,9a-epoxy-PGF i-benzylamides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei

R9 ein Wasserstoffatom ist, und Rlg für den Benzylrest steht.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Es wird das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren durchgeführt, wobei man als Ausgangsmaterialien 4,66 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 15 hergestellten gemischten Isomeren des 4|-Jod-9-desoxy-5'§,9a-epoxy-PGFi verwendet, welche der Formel III oder XVII entsprechen sowie ferner jetzt 1,08 g an Benzylamin einsetzt anstelle des in Beispiel 17 verwendeten Methylamines. Das erhaltene rohe Produkt wird auf Silicagel chromatographiert, und man eluiert mit Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid. Dabei erhält man als Produkt die gemischten Isomeren der 4§-Jod-9-desoxy-5§,9a-epoxy-PGFj-benzyl-amides.

Beispiel 20

Herstellung des (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGF1-amides

Das im Titel genanne (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGFr amid entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel -(ŒL^-, Q veranschaulicht die Struktur h oh

R] bedeutet die Gruppe

0

il

. -c-nh23

R4 ist der n-Pentylrest, und der Rest ^Rp^o) veranschaulicht die Struktur

/

0h

V bedeutet eine direkte Bindung,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

41

639 378

W ist eine Methylengruppe, und X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-.

Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen.

Eine Lösung von 2.46 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 16 hergestellten 4|-Jod-9-desoxy-5ç,9a-epoxy-PGFp 5 amides, welches der Formel XIII entspricht, in 125 ml Benzol wird mit 5 ml l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5, abgekürzt als DBN, in 5 ml Methylenchlorid bei 40 bis 45°C während etwa 16 h behandelt. Die erhaltene Mischung wird abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Benzol und Methylenchlorid extrahiert, 10 wobei einige wenige Tropfen an Triäthylamin in der organischen Phase belassen werden. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

15

Beispiel 21

Herstellung des (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGF1-methyl-amides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgenden Bedeutungen 20 besitzen:

L, Q, R4 (Rscj^V, W und X besitzen die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 20, und

Ri steht für eine Gruppierung der Formel -C(0)NHCH3).

Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen.

Eine Lösung aus 1,2 g der aus dem Verfahren gemäss Beispiel 17 hergestellten gemischten Isomeren des 4ï|-Jod-9-desoxy-5|,9a-epoxy-PGFrN-methylamides, welche die Formel XIII aufweisen, in 75 ml Benzol wird mit 3 ml DBN bei 40° C während 24 h behandelt, und dann kocht man 3 h lang unter Rückfluss. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

25

L, Q, R4,(R2o)y, W und X besitzen die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 20,

Ri steht für eine Gruppierung der Formel -C(0)NHCH2QH5. Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,8 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 19 hergestellten 4^-Jod-5ij,9a-epoxy-PGFrbenzylämi-des in 100 ml Benzol wird mit 4 ml DBN bei einer Temperatur von etwa 40° C während 22 h behandelt. Die erhaltene Mischung wird gekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 24

Herstellung des 5-Keto-PGFia-amides und des 9-Desoxy-5,9a-epoxy-5£-hydroxy-PGFr amides Das im Titel genannte 5-Keto-PGFla-amid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L bedeutet eine Gruppierung der Formel -(CH2)3-,

Q steht für die folgende Struktur h oh .

Ri bedeutet eine Gruppe der Formel -C(0)NH2 R4 ist der n-Pentylrest, der Rest

30

35

R20) bedeutet die Struktur oh

Beispiel 22

Herstellung des (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGFrn-butyl-amides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L,Q, R4, ^2oj[v, Wund X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 20, und

Ri steht für eine Gruppierung der Formel -C(0)NHC4Hc|.

Es wird auf das Reaktionsschema C Bezug genommen.

Eine Lösung von 3,5 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 18 hergestellten 4S-Jod-5^,9a-epoxy-PGFrn-butylami-des in 100 ml Benzol wird mit 8 ml an DBN bei 40 bis 45° C während etwa 16 h behandelt.

Die erhaltene Mischung wird gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, wobei man wenige Tropfen an Triäthylamin in der organischen Phase belässt. Die so erhaltenen organischen Phasen werden miteinander vereinigt, mit Eiswasser gewaschen, dann getrocknet und schliesslich konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 23

Herstellung des (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGFrbenzyl-amides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

40

V steht für eine direkte Bindung,

W ist eine Methylengruppe, und X veranschaulicht die Struktur trans-CH=CH-.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-5,9a-epoxy-5^-hydroxy-45 PGFi-amid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 2,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 20 hergestellten (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGFr amides in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml an 10%igem Kaliumhydrogensulfat behandelt. Nach 10-20 min wird die Mi-50 schung konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird mit Natrium-chlorid gesättigt und mit Aceton verdünnt, wobei man eine solche Menge an Aceton verwendet, die einem Fünftel des Volumens des Essigsäureäthylesters gleich ist. Die organische 55 Phase wird von der wässrigen Phase getrennt und diese nochmals mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + 60 Methylenchlorid verwendet. Man erhält dabei eine Mischung der im Titel genannten Verbindungen.

Beispiel 25

Herstellung des 5-Keto-PGFk,-methylamides und des 9-Desoxy-f>5 5,9a-epoxy-5î;-hydroxy-PGF 1 -methy lamides

Das im Titel genannte 5-Keto-PGFlu-methylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgenden Bedeutungen besitzen:

639 378

42

l.q.r4. v, w und x haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 24,

ri steht für eine Gruppierung der Formel -c(0)nhch3.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-5,9a-epoxy-5|-hydroxy-PGFrmethylamid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 0,29 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 21 hergestellten (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGFr methylamides, welches der Formel IV entspricht, in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit etwa 1 ml einer 5 %igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure behandelt und bei 25° C während 1 h gerührt. Die Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlauge verdünnt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend über Natriumchlorid getrocknet und konzentriert.

Ein zweiter Ansatz wird in der gleichen Weise hergestellt, und die beiden Produkte werden miteinander vereinigt und dann führt man eine Chromatographie auf Silicagel durch. Als Elutionsmittel wird eine Mischung aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, wobei man die im Titel genannte Mischung der Verbindungen als Produkt erhält.

Beispiel 26

Herstellung der gemischten Isomeren ds 5|-Jod-9-desoxy-6^,9a-epoxymethano-PGFrmethylesters und der entsprechenden getrennten Isomeren Die im Titel genannten Verbindungen entsprechen der Formel III, wobei die Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen: L ist eine Gruppierung der Formel -(CH^r,

qi steht für die folgende Struktur

/\

H OH

Ri bedeutet den Rest der Formel -COOCH3,

R4 ist der n-Pentylrest,

Ri9 bedeutet ein Jodatom,

(r2 i) ist eine Gruppierung der Formel

OH

V und W stehen für Methylenreste, und X hat die Struktur trans-CH=CH-.

Es wird auf das Reaktions-Schema A, Schritt a, Bezug genommen.

Eine Suspension von 2,0 g des 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-PGF2a-methylesters, in Form des entsprechenden 11,15-Bis(te-trahydropyranyl)-äthers (diese Verbindung entspricht der Formel IX) in 23 ml an Wasser wird mit 0,7 g Natriumbicarbonat behandelt, und in einem Eisbad gekühlt. Zu der so erhaltenen Lösung setzt man 1,39 g an Kaliumjodid und 2,82 g an Jod zu und rührt während 16 h bei etwa 0° C. Anschliessend wird eine Lösung von 1,66 g an Natriumsulfit und 0,76 g an Natriumcarbo-nat in 10 ml Wasser zugesetzt. Nach wenigen Minuten wird die Mischung mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man hauptsächlich den Bis(te-trahydropyranyl)-äther der im Titel genannten Verbindung erhält. Bei der Hydrolyse dieses Äthers in einer Mischung aus Essigsäure + Wasser + Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis

20:10:3 erhält man hauptsächlich die im Titel genannte Verbindung, die dann mit Hilfe einer Silicagelchromatographie weiter gereinigt wird.

Beispiel 27

Herstellung der gemischten Isomeren des 5ç-Jod-9-Desoxy-6^,9a-epoxymethanol-PGFi sowie des 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-methano-61-hydroxy-PGFt und des 9-Desoxy-9a-hydroxy-

methyl-6-keto-PGFla Die im Titel zuerst genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel III.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6|,9a-epoxymethano-6^-hy-droxy-PGF! entspricht der Formel H.

Schliesslich entspricht die im Titel an letzter Stelle genannte Ketoverbindung der Formel I.

Es wird auf das Reaktions-Schema A Bezug genommen. Eine Lösung von 1,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 26 hergestellten Jodverbindung-methylesters, welcher die Formel III aufweist, in 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer 3-normalen wässrigen Kaliumhydroxydlösung bei etwa 0° C während etwa 5 min behandelt, und dann bei etwa 25° C während etwa 2 h. Die erhaltene Mischung wird unter Verwendung von 45 ml einer 2-normalen Lösung von saurem Kaliumsulfat und 50 ml Wasser bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 1,0 angesäuert, und dann sättigt man die Lösung mit Natriumchlorid und schüttelt mitEssigsäureäthylester aus. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Dieses Öl wird einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton und Dichlormethan verwendet. Man erhält bei der Elution zuerst die Verbindung, welche eine freie Säure ist und der Formel III entspricht, und dann die Mischung aus den Verbindungen der Formel I + II in Form einer stärker polaren Fraktion.

Beispiel 28

Herstellung des 5r§-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxymethano-PGFr amides in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren Die im Titel genannten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die einzelnen Gruppen die folgenden Bedeutungen besitzen:

L Ist eine Gruppierung der Formel -(CH2)3-,

Q steht für die Struktur

H OH

R4 ist der n-Pentylrest,

R9 und R18 bedeuten Wasserstoffatome,

R19 steht für ein Jodatom, der Rest veranschaulicht die Struktur

\

OH

V und W sind Methylenreste, und X hat die Struktur trans-CH=CH-.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,0 g der gemischten Isomeren, die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 27 hergestellt wurden, welche Jodäthersäuren der Formel III oder XVII sind, in 10 ml an Aceton wird auf etwa —10° C gekühlt, und man behandelt diese Mischung mit 0,6 ml an Triäthylamin und 0,6 ml an Chlorameisen-säure-isobutylester. Nach 5 min setzt man 20 ml an Essigsäurenitril zu, das mit Ammoniak gesättigt, und man lässt die Reaktions5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

43

639 378

mischung sich auf etwa 25° C erwärmen. Die erhaltene Mischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 25 % Aceton und endend mit 100% Aceton.

Man erhält dabei eine Fraktion, welche das weniger stark polare Isomere des Jod-ätheramides der Formel XVIII enthält, sowie eine weitere Fraktion, welche eine Mischung aus dem weniger stark polaren Isomeren und dem stärker polaren Isomeren ist. Schliesslich erhält man als dritte Fraktion das stärker polare Isomeren.

Beispiel 29

Herstellung der gemischten Isomeren des 5ç-Jod-9-desoxy-6ç,9a-epoxymethano-PGFrmethylamides

Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

Rt) ist ein Wasserstoffatom, und Ris bedeutet den Methylrest.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,0 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 27 hergestellten gemischten Isomeren des 5§-Jod-9-desoxy-ó^cc-epoxymethano-PGF!, welche der Formel III oder XVII entsprechen, in 10 ml an Aceton wird mit 0,3 ml an Triäthylamin behandelt, und man kühlt auf —5°C ab. Anschliessend setzt man 0,26 ml an dem Isobutylester der Chlorameisensäure unter Rühren bei einer Temperatur von 0° C während 5 min zu und daran anschliessend dann 5 ml an einer 3-molaren Lösung von Methylamin in Essigsäurenitril. Die erhaltene Lösung wird während weiteren 20 min gerührt und während dieser Zeit lässt man sie sich auf etwa 25° C erwärmen. Anschliessend wird die Mischung filtriert und konzentriert. Dabei erhält man einen öligen Rückstand, der mit Methylenchlorid angerieben wird, und dann filtriert wird, um den gebildeten Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wird einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen , wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 50 % Aceton und endend mit 90 % Aceton. Man erhält dabei die gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxymethano-PGFi-methylamides.

Beispiel 30

Herstellung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-6|,9a-epoxy-methano-PGF1-n-butylamides

Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die einzelnen Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

R9 ist ein Wasserstoffatom, und R18 steht für den n-Butylrest.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Eine Lösung aus 1,0 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 27 hergestellten gemischten Isomeren der Jodäthersäure, welche der Formel III oder der Formel XVII entsprechen, in 10 ml an Aceton wird auf etwa - 10°C abgekühlt und mit 2,0 ml an Triäthylamin und 38 ml an Chlorameisensäureisobutylester behandelt. Nach 6 min setzt man eine Lösung von 3 ml n-Butylamin in 4 ml Aceton zu. Nach etwa 15 min Reaktionszeit lässt man die Mischung sich auf etwa 25° C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 3 h lang. Die Mischung wird dann konzentriert und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 5 % Aceton und endend mit 100 % Aceton. Bei dieser Chromatographie erhält man die im Titel gemischten Isomeren.

Das so erhaltene Produkt wird dann erneut chromatographiert, um seine Färbung zu entfernen, und zwar chromatographiert man wieder auf Silicagel und verwendet als Elutionsmittel eine Mischung aus 1 Teil Aceton + 3 Teilen Methylenchlorid.

Beispiel 31

Herstellung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-ól^a-epoxymethano-PGFj-benzylamides

Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

R9 ist ein Wasserstoffatom, und R18 steht für den Benzylrest.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Man arbeitet nach dem in Beispiel 28 bzw. 29 beschriebenen Arbeitsverfahren, wobei man als Ausgangsmaterial 1,0 g an den gemischten Isomeren des 5§-Jod-9-desoxy-6§,9a-epoxymetha-no-PGFj verwendet, welche der Formel III bzw. XVII entsprechen. Ferner setzt man als Ausgangsmaterial 0,22 g an dem Benzylamin anstelle des in Beispiel 29 verwendeten Methylami-nes ein. Das erhaltene rohe Produkt wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 50 % Aceton und endend mit 70 % Aceton. Man erhält bei dieser Chromatographie die gemischten Isomeren des 5§-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxymethano-PGFrbenzylamides.

Beispiel 32

Herstellung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6^,9a-epoxymethano-PGFi-anilides

Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

R9 ist ein Wasserstoffatom, und Ris bedeutet den Phenylrest.

Es wird auf das Reaktions-Schema B Bezug genommen.

Man arbeitet unter Einhaltung der Arbeitsverfahren, die in Beispiel 28 bzw. Beispiel 29 beschrieben sind, und verwendet als Ausgangsmaterial 1,0 g der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6§,9a-epoxymethano-PGF!, welche der Formel III oder XVII entsprechen sowie ferner 0,1 g an Anilin. Das bei dieser Umsetzung erhaltene rohe Produkt wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 10 % Aceton und endend mit 50 % Aceton. Man erhält dabei als Produkt die gemischten Isomeren des 5§-Jod-9-desoxy-6§,9a-epoxymethano-PGFi-anilides.

Beispiel 33

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A5-PGFr amides

DasimTitel genannte (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A5-PGFramid entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L steht für eine Gruppe der Formel -(CHjV, Q veranschaulicht die Struktur

H OH o

Ri bedeutet eine Gruppe der Formel 11

-C-NH2,

5

10

15

2C

21

30

35

40

45

50

55

60

65

639 378

44

Rj ist der n-Pentylrest, der Rest (r? o) veranschaulicht die Struktur

OH

V und W stehen für Methylenreste, und X bedeutet die Gruppierung trans-CH=CH-.

Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen. Eine Lösung von 2,46 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 28 hergestellten 5|-Jod-9-desoxy-6§,9a-epoxymethano-PGFj-amides, welches der Formel XIII entspricht, in 125 ml Benzol wird mit5ml l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5, abgekürzt als DBN, in 5 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 40 bis 45° C während etwa 16 h behandelt. Die erhaltene Mischung wird mit Eiswasser verdünnt, mit Benzol und Methylenchlorid ausgeschüttelt, wobei man wenige Tropfen an Triäthylamin in der organischen Phase belässt. Die organischen Phasen werden miteinander vereinigt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird gereinigt, indem man ihn auf «Florisil» chromatographiert, und man erhält dabei die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 34

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A5-PGFr methylamides

Das im Titel genannte (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A5-PGFrmethylamid entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

L, Q, R4,(^2^ und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 33, und

Ri steht für die Gruppierung -C(0)-NHCH3.

Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen. Eine Lösung von 1,2 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 29 hergestellten gemischten Isomeren des 5ç-Jod-9-desoxy-6t,9a-epoxymethano-PGFi-N-methylamides, welche der Formel XIII entsprechen, in 75 ml Benzol wurde mit 3 ml an DBN bei 40° C während 24 h behandelt und dann anschliessend kochte man die Lösung 3 h lang unter Rückfluss. Die erhaltene Mischung wurde gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium-sulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf «Florisil» gereinigt, und man erhält dabei die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 35

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A3-PGFrn-butylmamides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L, Q, R4, (Rao) und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 33, und

R, ist eine Gruppierung der Formel -C(0)NHC4Hy.

Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen.

Eine Lösung von 3.5 g an dem nach dem Verfahren gemäss Beispiel 30 hergestellten 5S-Jod-6H,9a-epoxymethano-PGF|-n-butylamid in 100 ml Benzol wird mit 8 ml an DBN bei einer Temperatur von 40 bis 45° C während etwa 16 h behandelt. Die erhaltene Mischung wird gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, wobei wenige Tropfen an Triäthylamin in der organischen Phase belassen werden. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf «Florisil» chromatographiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 36

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A:i-PGF1-anilides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

L, Q, R4.(j^êo) und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 33, und

R! steht für einen Rest der Formel -C(0)NHC6H5.

Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen. Eine Lösung von 1,8 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 32 hergestellten 9-Desoxy-6ç,9cc-epoxymethano-PGF r anilides in 100 ml an Benzol wird mit 4 ml an DBN bei 40° C während 22 h behandelt. Anschliessend kühlt man die Mischung auf etwa 25° C ab und verdünnt mit 50 ml Benzol und wäscht mit Eiswasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, mit 1 ml Triäthylamin behandelt und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf «Florisil» gereinigt, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 37

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A6-PGFr benzylamides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

L, Q, R4, (^o) und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 33, und

Rj steht für die Gruppierung der Formel -C(0)NHCH2C6H5. Es wird auf das Reaktions-Schema C Bezug genommen. Eine Lösung aus 1,8 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 31 hergestellten 5^-Jod-6|,9a-epoxymethano-PGFrbenzylami-des in 100 ml Benzol wird mit 4 ml DBN bei etwa 40° C während 22 h behandelt. Die so erhaltene Mischung wird dann gekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen.

Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 38

Herstellung des 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-keto-PGF10-amides und des 9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-6|-hydroxy-PGF,-amides

Das im Titel genannte 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-keto-PGF|„-amid entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

L steht für eine Gruppierung der Formel -CH^Xt, Q veranschaulicht die Struktur

Ri bedeutet eine Gruppierung der Formel -C(0)NH2,

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

45

639 378

R4 ist der n-Pentylrest. der Rest

(R p n veranschaulicht die Struktur

OH

V und W sind Methylengruppen, und X steht für die Struktur trans-CH=CH-.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-6§-hy-droxy-PGFramid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 2,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 33 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A5-PGFramides in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml einer 10%igen Lösung von Kaliumhydrogensulfat behandelt. Nach 10 bis 20 min wird die Mischung konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Aceton verdünnt, wobei eine solche Menge an Aceton verwendet wird, die einem Fünftel des Volumens des eingesetzten Essigsäureäthylesters entspricht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid verwendet. Man erhält dabei eine Mischung der im Titel genannten Verbindungen.

Beispiel 39

Herstellung des 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-keto-PGFi-me-thylamides und des 9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-6^-hydroxy-PGFj-methylamides

Das im Titel genannte 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-keto-PGFrmethylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Guppen die folgenden Bedeutungen besitzen:

L,Q,R4, und X haben die gleiche Bedeutung wie in

Beispiel 37, und

Rj steht für eine Gruppe der Formel -C(0)NHCH3.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6,9cc-epoxymethano-6§-hy-droxy-PGFi-methylamid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 0,29 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 34 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A^-PGFi-methylamides, welches der Formel IV entspricht, in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit etwa 1 ml einer 5%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure behandelt, und man rührt 1 h lang bei 25°C. Die Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumchlorid getrocknet und konzentriert.

In der gleichen Weise wird ein zweiter Ansatz hergestellt, und die beiden Produkte werden miteinander vereinigt und das vereinigte Material auf Silicagel chromatographiert. Bei dieser Chromatographie verwendet man als Elutionsmittel eine Mischung aus Aceton + Methylenchlorid. Man erhält dabei die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 40

Herstellung des 9-Desoxy-9ra-hydroxymethyl-6-keto-PGF2l-n-butyiamides und des 9-Desoxy-6,9a-epoxy-6-hydroxy-PGFrn-butylamides

Das im Titel genannte 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-keto-PGFpn-butylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgenden Bedeutungen besitzen:

L, Q, R4, |R2 und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 37, und

10 Rj steht für eine Gruppierung der Formel -C(0)NHC4H9.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6,9a-epoxy-6-hydroxy-PGFr n-butylamid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 3,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 35 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-15 A^-PGFj-n-butylamides in 25 mlTetrahydrofuran wird mit einer ausreichenden Menge einer 10%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat behandelt, um den pH-Wert der Lösung auf 5,0 zu bringen. Die erhaltene Mischung wird dann konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen, und der Rückstand 20 wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Dann setzt man Natriumchlorid bis zur Sättigung zu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit einer Mischung aus Aceton + Essigsäureäthylester im Mischungsverhältnis von 1:4 ausgeschüttelt, und die erhaltene organische Phase mit der ersten organischen Phase vereinigt. Diese vereinigten organischen Phasen werden dann mit Kochsalzlauge gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet. Man erhält dabei eine Mischung der im Titel genannten Verbindungen.

Beispiel 41

Herstellung des 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-keto-PGF1-35 benzylamides und des 9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-6-hydroxy-PGFrbenzylamides

Das im Titel genannte 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-keto-PGFpbenzylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

25

30

40

L, Q, R,

und X weisen die gleiche Bedeutung auf wie in

Beispiel 37, und

45 Ri steht für eine Gruppierung der Formel -CfOJNHCrLQHs-Das im Titel genannte 9-Desoxy-6,9cc-epoxymethano-6-hydro-xy-PGFrbenzylamid entspricht der Formel II.

Reaktionsstufe I:

so Zuerst wird der Bis-(tetrahydropyranyl)-äther, der als

Bis(THP)-äther abgekürzt wird, der Verbindung der Formel III hergestellt.

Eine Lösung von 2,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 31 hergestellten 5|-Jod-9-desoxy-6'ç,9a-epoxy-PGFr 55 benzylamides der Formel III in 30 ml Methylenchlorid wird mit 2,5 ml an Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure-Mono-hydrat bei 25° C während 25 min gerührt. Die Mischung wird dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und ferner mit 60 25 ml einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und man eluiert mit einer Mischung aus Aceton + Methylenchlorid, wobei man den entsprechenden Bis(THP)-äther erhält.

65

Reaktionsstufe II:

Als nächstes wird der der Formel IV entsprechende Enoläther-N-benzylamid-bis(THP)-äther hergestellt.

639 378 46

Eine Lösung von 2,4 g des nach der Reaktionsstufe I erhalte- triert: wobei man den Bis(THP)-äther der im Titel genannten nen Bis(THP)-äthers in 100 ml Benzol wird mit 4 ml an 1,5- Verbindung erhält.

Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5, abgekürzt als «DBN», bei einer

Temperaturvon40-45°Cwährend22hgerührt. Die Mischung Reaktionsstufe III:

wird gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit 25 ml Eiswasser 5 Die im Titel genannte Verbindung wird erhalten, indem man gewaschen. Anschliessend wird die organische Phase getrocknet hydrolytisch die THP-Gruppen abspaltet.

und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand besteht aus Zu diesem Zweck werden 1,0 g des nach der Reaktionsstufe II dem Enoläther, d.h. also aus dem (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy- erhaltenen Produktes mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure + methano-A5-PGF1-benzylamid-bis(THP)-äther. Dieser Rück- Wasser + Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 20:10:3 stand wird dann mit einer Lösung aus 45 ml Tetrahydrofuran und 10 bei 40-45° C während 3/4 h behandelt. Die Mischung wird mit 30 5 ml einer 5 %igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure bei einer ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der erhaltene RückTemperatur von etwa 25° C während 15 min behandelt. Die dabei stand wird in Methylenchlorid aufgelöst und auf «Florisil» chro-erhaltene Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlauge verdünnt und matographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Mischungen mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase aus Aceton + Methylenchlorid und erhält dabei die im Titel wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzen- 15 genannte Verbindung.

m

Claims (20)

1. 639 378

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Halogen enthaltendes Prostaglandinderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es die Formel III

   0

   R 1 3

   0 ^CH~CH-L-C-N(IO(Ris) /

   (III)

   aufweist, oder eine Mischung ist, welche die Verbindung der Formel III und das Enantiomere der Verbindung der Formel III enthält, wobei in der Formel III

   OR

   13

   > 1 3

   ^s 1 ) für eine Gruppierung der Formeln

   • 0

   CHe

   * / <X'

   steht, in welchen

   R13 die folgenden Bedeutungen besitzt:

   a) ein Wasserstoffatom,

   b) ein Tetrahydropyranylrest,

   c) ein Tetrahydrofuranylrest,

   d) ein 1-Äthoxyäthylrest,

   e) eine Gruppierung der Formel

   H
2. Ri.

   Ri:

   R>:

   '1 4

   -o-c

   L

   C-Rir

   I

   Rie

   40

   45

   in welcher ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenylrest, der als Substituenten 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen aufweist, ist und Rif, miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Alkylre-sten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl-resten oder Phenylresten, die mit 1,2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, besitzt, oder und R!6 gemeinsam für eine Gruppierung der Formel -(CH;)a- oder eine Gruppierung der Formel -(CH2)b-0-

   Rr

   50

   öder

   CHaORia

   (CH2)c- stehen, wobei in diesen Gruppierungen a 3, 4 oder 5 ist,

   b für 1, 2 oder 3 steht, und c die Zahl 1, 2, oder 3 bedeutet,

   unter der Voraussetzung, dass der Summenwert aus b + c2, 3 oder 4 ist, und wobei für ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest steht, oder f) ein Acylrest ist, welcher die folgenden Strukturen besitzt: a') eine Gruppierung der Formel

   0 ,(A)a

   55

   60

   in welcher

   A ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe ist, und e einen Wert von 0 bis einschliesslich 5 besitzt, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten A eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und dass ferner die gesamte Anzahl an Kohlenstoffatomen in sämtlichen Substituenten A nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome ist,

   b') eine Gruppierung der Formel

   65

   0

   "-GT

   COOR30

   3

   639 378

   C)

   w

   L

   in welcher

   Rai ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,

   eine Gruppierung der Formel

   0

   d')

   in welcher sowohl A als auch e die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie unter a') angeführt wurden,

   eine Gruppierung der Formel

   0

   II

   -c

   ■R

   31

   in welcher

   R31 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen ist eine Methylengruppe oder eine Äthylengruppe ist dann, wenn Weine Methylengruppe darstellt, für eine der

   10

   15 L

   20

   Q

   /\

   H H

   folgenden Gruppierungen

   (1) -(CH:)d-C(R:)r

   (2) -CH2-0-CH,-Y- oder

   (3) -CH2CH=CH-steht, in welchen d einen Wert von 0 bis einschlieslich 5 aufweist, die Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylresten oder Fluoratomen besitzen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R2 dann nicht die Bedeutung der Methylgruppe besitzen darf, wenn der andere ein Fluoratom ist, und

   Y für eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel -CH2- oder -(CH2)2- steht, und dass dann, wenn Weine Äthylengruppe ist, eine der folgenden Bedeutungen

   (1) -(CH2)d-C(R2)2-

   (2) -O-CH2-Y- oder

   (3) -CH=CH-,

   besitzt, wobei d, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen für eine der folgenden Strukturen

   /\

   RQ OR 13

   oder Ra

   /\

   OR ii steht, in welchen

   Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   30

   R4

   R13 die im Zusammenhang mit den Cyclopentanstrukturen angeführten Bedeutungen besitzt,

   für eine der folgenden Strukturen

   Re

   (l) -C-CgHag-CH3

   RÉ

   (2)

   R5 I

   -C-Z

   I

   Re

   (T):

   oder

   (5) -CH2 ^ ^-CtìsCHs C=C^ H-^ H

   steht, in welchen

   CgH2g eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, bei welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette befinden, die zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und der endständigen 50 Methylgruppe steht,

   R5 und R6 miteinander gleich oder voneinander verschieden s sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten , unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste 55 Rj oder Rf, ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser Reste R19 ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und R9 unter der weiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R5 noch der Rest R(, ein Fluoratom bedeuten darf, wenn Z eine Rls Oxagruppierung der Formel (-0-) ist, 60

   Z für ein Oxasauerstoffatom der Formel (-0-) oder eine

   Gruppierung der Formel CjII:] steht, wobei die Struktur der Formel CjH2j für eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen steht,

   wobei in dieser Alkylengruppe sich 1 bis einschliesslich 6 65 V Kohlenstoff atome in der Kette befinden. die zwischen der Gruppierung der Formel -CR5Rfr und dem Phenylkern X

   liegt.

   die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Fluoratomen, Chloratomen, Trifluormethylgruppen oder Gruppierungen der Formel -OR7, in welcher R7 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, besitzen und einen Wert von 0,1,2 oder 3 besitzt, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, falls s einen Wert von 2 oder 3 besitzt,

   für ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom steht, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet, und ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest der mit Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet,

   eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe darstellt und für eine der folgenden Strukturen (1) trans-CH=CH-

   639 378

   4

   (2) cis-CH—CH-

   (3) -C=C- oder

   (4) -CH2CHr steht.
3. 2. Prostaglandinderivat gemäss Patentanspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass es die folgende Formel lila

   R 1 B 0

   aufweist, oder eine Mischung ist, welche die Verbindung der Formel lila und das Enantiomere der Verbindung der Formel lila enthält, wobei in der Formel lila

   R2o) für eine Gruppierung der folgenden Strukturen

   V /■

   <x ok steht,

   Q' eine der folgenden Strukturen

   H H ,

   oder chaoh

   OH oder Re

   oh darstellt, in welchen

   R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,

   und W, L, R4, R9, R]g, R!9, V und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel III.
4. 3. Verbindung gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr die Gruppierung

   *

   die folgende Struktur *

   50

   55

   /

   /

   besitzt, OH

   L für eine Gruppierung der Formel-(CH2)n-, in welcher n den

   Wert 3, 4 oder 5 besitzt, steht,

   Q' für eine der folgenden Gruppierungen

   60

   steht, worin

   R8 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, und

   R4 der n-Pentylrest, der 1,1-Dimethylpentylrest, der 1,1-Difluorpentylrest, ein Rest der Formel

   .CH.-O-0

   oder der Formel

   -CaH„-

   // W

   ist.

   0 oder

   OH

   65 4. Verbindung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R19 für ein Jodatom steht.
5. 5. Verbindung gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der folgenden Verbindungen

   c

   639 378

   5§- J od-9-desoxy-bç ,9a-epoxy-PGF ] -methy lamid,

   5;-Jod-9-desoxy-6'Ç,9«-epoxy-PGFrn-butylamid,

   5ç-Jod-9-desoxy-6§,9a-epoxy-PGFrbenzylamid,

   5'5-Jod-9-desoxy-6£,9a-epoxy-PGFranilid,

   4ç-Jod-9-desoxy-5|,9a-epoxy-PGFramid,

   4ç-Jod-9-desoxy-5|,9a-epoxy-PGFrmethylamid,

   4^-Jod-9-desoxy-5'§,9a-epoxy-PGF1-n-butylamid,

   4'£-Jod-9-desoxy-5'§,9a-epoxy-PGFrbenzylamid,

   5|-Jod-9-desoxy-6^,9a-epoxymethano-PGFramid,

   5'ç-Jod-9-desoxy-6'§,9a-epoxymethano-PGFrmethylamid,

   5ç-Jod-9-desoxy-6ç,9a-epoxymethano-PGFrn-butyl-amide,

   oder

   5|-Jod-9-desoxy-6ç,9a-epoxymethano-PGFrbenzy!amid, ist.
6. 6. Verbindung nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein

   5'5-Jod-9-desoxy-6'§,9a-epoxy-PGFramid der folgenden Formel vn ... 0

   Ii

   (CH2)3"C-NH 2
7. 7. Prostaglandindérivat, welches eine Enolätherstruktur aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgende Formel IV

   0

   II

   10

   IR21 V-W

   L-C-N(R9)(Ria)

   /

   C-H

   15

   X-C-R4

   II Q

   (iv)

   besitzt, oder eine Mischung ist, welche die Verbindung der Formel IV und das Enantiomere der Verbindung der Formel IV 20 enthält, wobei in der Formel IV

   für eine Gruppierung der Formeln

   C=C

   H

   C-C5H11 \

   H OH

   (VI I )

   25

   30

   ist.

   OR

   1 3

   > 1 3

   / \

   CHa

   CC '

   öder

   CHaORi3

   R,
8. R,.

   R,

   steht, in welchen die folgenden Bedeutungen besitzt:

   a) ein Wasserstoffatom,

   b) ein Tetrahydropyranylrest,

   c) ein Tetrahydrofuranylrest,

   d) ein 1-Äthoxyäthylrest,

   e) eine Gruppierung der Formel

   H

   45

   50

   Ri 4-0-C C-Riv

   15 Ris in welcher ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen , ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenylrest, der als Substituenten 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen aufweist, ist,

   und RIfl miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Alkylre-sten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl-resteri oder Phenvlresten, die mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, besitzen, oder

   55

   60

   65

   R15 und Rtó gemeinsam für eine Gruppierung der Formel -(CH/Oa- oder eine Gruppierung der Formel -(CHi)b-O-(CH2)c- stehen, wobei in diesen Gruppierungen a 3, 4 oder 5 ist,

   b für 1, 2 oder 3 steht, und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

   unter der Voraussetzung, dass der Summenwert aus b + c 2, 3 oder 4 ist, und wobei Rn für ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest steht, oder f) ein Acylrest ist, welcher die folgenden Strukturen besitzt: a') eine Gruppierung der Formel

   -0"

   ,(A),

   in welcher

   A ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe ist, und e einen Wert von 0 bis einschliesslich 5 besitzt, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten A eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen. und dass ferner die gesamte Anzahl an Kohlen-

   639 378

   6

   staffatomeli in sämtlichen Substituenten A nicht mehr als 10

   Kohlenstoffatome ist,

   b') eine Gruppierung der Formel i

   -a"

   COOR30

   in welcher

   R30 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffato-men ist,

   c') eine Gruppierung der Formel

   10

   15

   in welcher sowohl A als auch e die gleichen Bedeutungen besitzen, wie 20 sie unter a') angeführt wurden,

   d') eine Gruppierung der Formel

   R31 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen ist

   W eine Methylengruppe oder eine Äthylengruppe ist,

   L dann, wenn W eine Methylengruppe darstellt, für eine der folgenden Gruppierungen

   (1) -(CH2)d-C(R2)2-

   (2) -(CHi)-O-CHtY- oder

   (3) -CH2CH=CH-steht, in welchen d einen Wert von 0 bis einschliesslich 5 aufweist, die Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylresten oder Fluoratomen besitzen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R2 dann nicht die Bedeutung der Methylgruppe besitzen darf, wenn der andere ein Fluoratom ist, und

   Y für eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel -CH2- oder -(CH2)2- steht, und dass in welcher

   0

   II

   -C-R31

   /\

   h h dann, wenn W eine Äthylengruppe ist, eine der folgenden Bedeutungen

   (1) -(CH2)d-C(R2)2

   (2) -0-CH2-Y- oder 25 (3) -CH=CH-,

   besitzt,

   Q für eine der folgenden Strukturen

   /\

   Re OR 13

   oder Re

   /\

   or ii steht, in welchen

   Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   Rj3 die im Zusammenhang mit den Cyclopentanstrukturen angeführten Bedeutungen besitzt,

   R4 für eine der folgenden Strukturen

   R5 !

   (l) -C-CgH2g~CH3

   (2)

   Re r5' (t).

   oder

   (2) -ch= /ch2ch3

   >=C\

   H

   steht, in welchen

   C„H2geine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlen-stoffatomen ist, bei welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlen-stoffatome sich in der Kette befinden, die zwischen der Gruppierung der Formel -CRsRf,- und der endständigen Methylgruppe steht.

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   Rs und R6 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R5 oder R6 ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls einFIuoratomist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R5 noch der Rest R6 ein Fluoratom bedeuten darf, wenn Z eine Oxagruppierung der Formel (-0-) ist,

   für ein Oxasauerstoffatom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel CjH2j steht, wobei die Struktur der Formel C;H2j für eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen steht, wobei in dieser Alkylengruppe sich 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome in der Kette befinden, die zwischen der Gruppierung der Formel -CR5Rä- und dem Phenylkern liegt,

   die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Fluoratomen, Chloratomen, Trifluormethylgruppen oder Gruppierungen der Formel -OR7, in welcher R7 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, besitzen und einen Wert von 0,1,2 oder 3 besitzt, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, falls s einen Wert von 2 oder 3 besitzt,

   R9 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet, und Ria ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der mit Alkylgruppen mit 1 bis

   639 378

   einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, be- (2) cis-CH=CH-

   deutet, (3) -C=C- oder

   V eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe darstellt (4) -CHjCHo-

   und steht.

   X für eine der folgenden Strukturen 5 8. Prostaglandindérivat gemäss Patentanspruch 7, dadurch

   (1) trans-CH=CH- gekennzeichnet, dass es die folgende Formel IVa

   0 \\

   l-G-N(R g)(Ri8)

   .C-H

   v-o^

   -W

   (IVa)

   aufweist oder eine Mischung ist, welche die Verbindung der ,Q .

   Formel IVa und das Enantiomere der Verbindung der Formel ^z0J für eine Gruppierung der folgenden Strukturen IVa enthält, wobei in der Formel IVa

   •»

   q'h steht,

   Q' eine der folgenden Strukturen oder
9. O.

   cha0h'

   * i

   0,

   H H ,

   R

   a

   OH

   oder g

   \

   e

   OH

   darstellt, in welchen

   R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis ein- L

   schliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, 55

   und W, L, R4, Rq, R18, V und X die gleiche Bedeutung aufweisen, Q' wie in der Formel IV.
10. 9. Verbindung nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr die Gruppierung besitzt,

    für eine Gruppierung der Formel -(CH2)n, in welcher n den

    Wert 3, 4 oder 5 besitzt, steht,

    für eine der folgenden Gruppierungen

    die folgende Struktur

    60

    65

    0 oder

    Rt

    OH

    steht, worin

    Rg ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, und

    R4 der n-Pentylrest, der 1,1-Dimethylpentylrest, der 1,1-Difluorpentylrest, ein Rest der Formel

    -CH3-0~<f^)

    639 378

    H

    oder der Formel

    -cohi ist.
11. 10. Verbindung nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet. dass sie eine der folgenden Verbindungen: (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A3-PGFramid, (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A"-PGFrn-butylamid, (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A:'-PGFi-anilid, (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A'-PGFpbenzylamid, (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGFi-amid, (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGFi-methylamid, (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A4-PGFrn-butylamid, (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano- A3-PGF ramid, (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A5-PGF1-methylamid, (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A5-PGFrn-butylamid, (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A5-PGFrbenzylamid, oder das

    (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy- A'-PGF rmethylamid der Formel VIII

    0

    II

    (CH2)a-C~NHCH3

    ist.
12. 11. Keto-Prostaglandinderivat oder Hemi-ketal-Prostaglan-dinderivat oder Mischung aus dem Keto-Prostaglandinderivat mit dem Hemi-ketal-Prostaglandinderivat. dadurch gekenn-5 zeichnet, dass es ein Keto-Prostaglandinderivat der Formel I

    ^0H o

    IC

    0

    w -C -Ch'2 -L -C-N(Rs) (Rne) (I)

    15

    /

    c-h

    25

    30

    0-

    I

    \

    oder eine Mischung ist, welche die Ketoverbindung der Formel I und das Enantiomere dieser Verbindung enthält oder das. entsprechende Hemi-ketal-Prostaglandinderivat der Formel II

    r->0H lì . .0-c/^ch2-l-c-n(rb)(rn8)

    Q-/

    x-c-r4

    ö

    (II)

    ch£

    VI

    oh h

    c=c

    h oder eine Mischung ist, welche die Hemi-ketalverbindung der Formel II und das Enantiomere dieser Verbindung enthält oder 35 eine Mischung aus der Ketoverbindung der Formel I mit der entsprechenden Hemi-ketalverbindung der Formel II ist, wobei in den Formeln I und II

    ^ C-C5H1i

    /\

    h oh

    40 f R 2 1 J für eine Gruppierung der Formeln

    \ -

    * x

    •»

    orx;

    v ✓

    <X;

    che oaer steht, in welchen

    Ri3 die folgenden Bedeutungen besitzt:

    a) ein Wasserstoffatom,

    b) ein Tetrahydropyranylrest,

    c) ein Tetrahydrofuranylrest,

    d) ein 1-Äthoxyäthylrest,

    e) eine Gruppierung der Formel

    65

    Ch'aOR 13

    H

    R1 4-O -C —■—" C - R i7

    ^15

    i e

    9

    639 378

    in welcher

    Rw ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenylrest, der als Substituenten 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen aufweist, ist,

    R!5 und Rif, miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Alkyl-resten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Phe-nylresten oder Phenylresten, die mit 1,2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, besitzen, oder

    Ris und Ri6 gemeinsam für eine Gruppierung der Formel -(CH2)a- oder eine Gruppierung der Formel -(CH2)n-0-(CH2)c- stehen, wobei in diesen Gruppierungen a 3, 4 oder 5 ist,

    b für 1, 2 oder 3 steht, und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

    unter der Voraussetzung, dass der Summenwert aus b + c2, 3 oder 4 ist, und wobei

    Rh für ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest steht, oder ein Acylrest ist, welcher die folgenden Strukturen besitzt: a') eine Gruppierung der Formel

    10

    15

    20

    25

    0

    (a),

    in welcher

    A ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe 35 ist, und e einen Wert von 0 bis einschliesslich 5 besitzt, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten A eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und dass ferner die gesamte Anzahl an Kohlenstoffatomen in sämtlichen Substituenten A nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome ist,

    b') eine Gruppierung der Formel

    40

    0

    tl

    -c

    COOR30

    45

    /\

    h h in welcher

    Raa ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffato-men ist,

    c') eine Gruppierung der Formel in welcher sowohl A als auch e die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie unter a') angeführt wurden,

    d') eine Gruppierung der Formel

    0 II

    -c-r31

    in welcher

    R31 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffato-men ist

    W eine Methylengruppe oder eine Äthylengruppe ist, L dann, wenn W eine Methylengruppe darstellt, für eine der folgenden Gruppierungen

    (1) -(CH2)d-C(R2)2-

    (2) -(CH2)-0-CH2-Y- oder

    (3) -CH2CH=CH-steht, in welchen d einen Wert von 0 bis einschliesslich 5 aufweist, die Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylresten oder Fluoratomen besitzen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R2 dann nicht die Bedeutung der Methylgruppe besitzen darf, wenn der andere ein Fluoratom ist, und

    Y für eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel -CH2- oder -(CH2)2- steht, und dass dann, wenn W eine Äthylengruppe ist, eine der folgenden Bedeutungen

    (1) -(CH2)d-C(R2)2-

    (2) -O-CHtY- oder

    (3) -CH=CH-,

    besitzt,

    Q für eine der folgenden Strukturen

    /\

    rq 0riq oder Ra

    /\

    ^a òr steht, in welchen

    Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

    R13 die im Zusammenhang mit den Cyclopentanstrukturen angeführten Bedeutungen besitzt,

    für eine der folgenden Strukturen

    Rs

    55

    60

    Rs /_/(T)s

    (2)

    Re oder

    (l) -C-CgHag-CH3

    65

    O) -CH2 /CHaCHa

    H

    639 378

    10

    steht, in welchen

    CgHig eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, bei welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette befinden, die zwischen der Gruppierung der Formel -CRjR6- und der endständigen Methylgruppe steht,

    R5 und R6 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste Rj oder R6 ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R5 noch der Rest R6 ein Fluoratom bedeuten darf, wenn Z eine Oxagruppierung der Formel (-0-) ist,

    Z für ein Oxasauerstoffatom der Formel (-0-) oder eine

    Gruppierung der Formel CjH2j steht, wobei die Struktur der Formel CjH2j für eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen steht, wobei in dieser Alkylengruppe sich 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome in der Kette befinden, die zwischen der Gruppierung der Formel -CR5Ré- und dem Phenylkern liegt,

    die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Fluoratomen, Chloratomen, Trifluormethylgruppen oder Gruppierungen der Formel -OR7, in welchen R7 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, besitzen und s einen Wert von 0,1,2 oder 3 besitzt, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, falls s einen Wert von 2 oder 3 besitzt,

    R9 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet, und

    R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest der mit Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, be-deutet,

    V eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe darstellt und

    X für eine der folgenden Strukturen

    (1) trans-CH=CH-

    (2) cis-CH=CH-

    (3) -C=C- oder

    (4) -CH2CH2-steht.
13. 12. Prostaglandindérivat gemäss Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Keto-Prostaglandin der Formel Ia

    ^OH o 0

    — W -C-CH'2"L"C-N(Ro)(Ria)

    x-c-r4 Q*

    (Ia)

    oder das entsprechende Hemi-ketal-Prostaglandinderivat der 15 Formel IIa

    ^0H Ì

    .0-C/^CH2-L-C-N(R9)(Rn8) /

    ' U ' (IIa)

    25

    X-C-FU

    15*

    30

    35

    40

    45

    oder eine Mischung aus der Ketoverbindung der Formel Ia mit der Hemi-ketalverbindung der Formel IIa ist, wobei in der Formel Ia bzw. IIa

    Rao) für eine Gruppierung der folgenden Strukturen

    o'H

    steht

    Q' eine der folgenden Strukturen oder

    CHaOH

    0, h h , ra oh oder ra 0h

    11

    639 378

    darstellt, in welchen

    Rs ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,

    und W, L, R4, R9. Rlg, V und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I bzw. II.
14. 13. Verbindung gemäss Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass in der Ketoverbindung der Formel Ia bzw. dem entsprechenden Hemi-ketal der Formel IIa

    R20 ) die folgende Struktur v ^

    a

    /

    /

    oh besitzt,

    L für eine Gruppierung der Formel -(CH2)n-, in welcher n den

    Wert 3, 4 oder 5 besitzt, steht,

    Q' für eine der folgenden Gruppierungen oder dass sie eine der folgenden Hemi-ketalverbindungen der Formel IIa

    9-Desoxy-6§,9a-epoxy-6§-hydroxy-PGFrmethylamid, 9-Desoxy-65,9a-epoxy-6§-hydroxy-PGFrbenzylamid, 5 9-Desoxy-6^,9a-epoxy-6§-hydroxy-PGF1-anilid, 9-Desoxy-5'Ç,9a-epoxy-5îj-hydroxy-PGF1-amid, 9-Desoxy-5ç,9a-epoxy-5|-hydroxy-PGF1-amid, 9-Desoxy-5§,9a-epoxy-5§-hydroxy-PGFrmethylamid, 9-Desoxy-6|,9a-epoxymethano-6^-hydroxy-PGF1-amid, 10 9-Desoxy-6|,9a-epoxymethano-6^-hydroxy-PGFi-methylamid, 9-Desoxy-6|,9a-epoxymethano-6|-hydroxy-PGFrbenzylamid, 9-Desoxy-6|,9a-epoxymethano-6|-hydroxy-PGF1-butylamid oder das 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6^-hydroxy-PGF1-amid der Formel VI

    OH 0

    î Ii

    C —(CHa)4-C-NHa

    15

    0

    oder r«

    oh steht, worin

    Rg ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, und

    R4 der n-Pentylrest, der 1,1-Dimethylpentylrest, der 1,1-Difluorpentylrest, ein Rest der Formel

    -CHa-0—^

    oder der Formel

    - C a H,

    ist.

    ~o
15. 14. Verbindung nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel Ia eine der folgenden Verbindungen:

    6-Keto-PGFla-methylamid,

    6-Keto-PGFia-benzylamid,

    6-Ket0,PGFlo-anilid,

    5-Keto-PGFla-amid,

    5-Keto-PGFia-methylamid, 9-Desoxy-9-hydroxymethyl-6-keto-PGFla-amid, 9-Desoxy-9-hydroxymethyl-6-keto-PGFla-methylamid, 9-Desoxy-9-hydroxymethyl-6-keto-PGFia-benzylamid, 9-Desoxy-9-hydroxymethyl-6-keto-PGFi„-butylamid oder das 6-Keto-PGFia-amid der Formel V

    0 0

    oh h h

    \

    20

    -H

    VI

    c=c.

    25 HO H C-CsHn

    / \

    H OH

    ist.

    30 15. Verfahren zur Herstellung der Halogenprostaglandinderi-vate der Formel III

    Ì 11

    0 rCH/^C

    Rl9 0

    H-L/- C-N(Rp)(Rie) (iii)

    gemäss Patentanspruch 1, in welchen

    43 ^2 iJW, L, Q, R4, R9, R18i R19, V und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX

    50

    55

    ,V-°S

    S

    c«c h 0

    R91 V.--W^ ' xL-C-N(RB)(Rne)

    -CH2-C-(CH2)4"C-NH2

    /C=CC

    OH H ^C-C5Hi 1 H OH

    X-C-Ra

    I!

    Q

    einer Halogenierung und Zyklisierung unter Bildung der Verbindungen der Formel III unterwirft.

    60 16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Jod-Prostaglandinderivat der Formel III herstellt, in welchem R19 ein Jodatom ist, indem man das Ausgangsmaterial der Formel IX entweder mit Jod und Kaliumjodid in Anwesenheit eines Alkalicarbonates oder Bikar-65 bonates in einem wässrigen System umsetzt oder indem man das Ausgangsmaterial der Formel IX mit Jod in Anwesenheit eines Alkalimetallkarbonates in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.

    639 378

    12
16. 17. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten mit Enolätherstruktur der Formel IV

    0

    L» C-N(R9)(Rte) .C-H

    ( R 21 V~W (IV)

    ^ ^*-X-C-R4

    OH o

    II

    0

    10

    15

    gemäss Patentanspruch 7,

    in welchen

    W, L, Q, R4, R9, R1S, Vund X die gleiche Bedeutung -0

    aufweisen, wie in Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

    dass man eine Verbindung der Formel IX

    7"°S /H 0

    ^C-C II R2i)""'W >i.-C-N(Rt>)(R,e) \\

    30

    --W -C-CH2-L-C-N(R9}(Ria)

    (I)

    mit den entsprechenden Hemi-ketal-Prostaglandinderivaten

    ^UH II

    Q ^0-G^CH2-L-C-N(RB)(RIB) X-C-R«

    (II)

    gemäss Patentanspruch 11, in welchen

    W, L, Q, R4, R9, Rjg, V und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX

    V-OH / \

    -W'

    oc

    H 0

    einer Halogenierung und Zyklisierung unter Bildung der Verbin- 35 düngen der Formel III

    X-C-Ru

    II Q

    xL-C-N(R9)(R,e)

    (IX)

    worin

    50 :

    R19 ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, unterwirft und diese Halogenverbindung der Formel III einer Halogenwasserstoffabspaltung unter Bildung des Enoläthers der Formel IV unterwirft.
17. 18. Verfahren nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeich- 55 net, dass man die Abspaltung des Halogenwasserstoffes im Halogen-Prostaglandinderivat durchführt, indem man dieses mit einer der folgenden Verbindungen umsetzt:

    tertiäre Amine, Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcar-bonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, 60 Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbo-nat, Kaliumbicarbonat, Silberacetat oderTetraalkylammonium-peroxide, welche der folgenden Formel (Ri2)4N02 entsprechen, in welcher Rj2 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen- 65 Stoffatomen ist.
18. 19. Verfahren zur Herstellung einer Mischung aus Keto-Prostaglandinderivaten der Formel I

    in welchen R]9 für ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom steht,

    unterwirft und anschliessend das so erhaltene Halogen-Prostaglandinderivat der Formel III einer Halogenwasserstoffabspaltung unter hydrolytischen Bedingungen unterwirft, wobei man das Gleichgewichtsgemisch aus der Ketoverbindung der Formel I mit der entsprechenden Hemiketalverbindung der Formel II erhält.
19. 20. Verfahren nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenwasserstoffabspaltung unter hydrolytischen Bedingungen durchführt, indem man die Halogenverbindung der Formel III mit Silbercarbonat und Perchlorsäure in einem inerten organischen Medium behandelt.
20. 21. Verfahren nach Patentanspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das Keto-Prostaglandinderivat von dem entsprechenden Hemi-ketal-Prostaglandinderivat abtrennt, vorzugsweise mit Hilfe einer Silicagel-Chromatographie.

    13

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