DE2816692A1

DE2816692A1 - Dem prostaglandin analoge verbindungen

Info

Publication number: DE2816692A1
Application number: DE19782816692
Authority: DE
Inventors: Walter Morozowich
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-04-18
Filing date: 1978-04-18
Publication date: 1978-10-19
Also published as: BE866100A; FR2387952B1; JPS53132546A; FR2387952A1; US4138549A; NL7803369A; CH634297A5; US4154926A; US4100192A; US4136115A; ZA781608B; SE7804261L; GB1581321A

Description

Unsere Nr. 21 84l

The Upjohn Company
Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Dem Prostaglandin analoge Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidoderivate, Cycloamidoderivate, Carbonylamidoderivate, Sulfonylamidoderivate und Hydrazinderivate von Verbindungen des inter-Phenylen-PG-Typs. Gewisse Verbindungen des inter-Phenylen-PG-Typs in Form der freien Säure und Ester sind als strukturelle pharmakologische Analoga der Prostaglandine bekannt.

Die Prostaglandine sind eine Familie von 20 Kohlenstoffatomen aufweisenden Fettsäuren, die bezüglich ihrer Struktur Derivate der Prostansäure sind. Die Prostaglandine zeigen eine nützliche Aktivität in einer. Vielzahl von biologischen Systemen. Dementsprechend stellen derartige Prostaglandine nützliche pharmakologische Mittel dar, die zur Behandlung und zur Verhinderung einer großen Anzahl von krankhaften Zuständen eingesetzt "werden können.

In gleicher Weise stellen auch die bisher bekannten Verbindungen des inter-m-Phenylen-PG-Typs pharmakologische Wirkstoffe dar, die eine verbesserte Verwendbarkeit im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen aufweisen. Insbesondere werden diese bekannten Verbindungen des inter-Phenylen-PG-Typs bei der Behandlung von Krankheiten und zur Verhinderung von Krankheiten eingesetzt,deren Krankheitsursache, also deren Aetiologie auf der abnormalen oder unerwünschten B lutplättchen-Aggregation beruht.

Die Herstellung von bekannten Verbindungen des inter-Phenylen-Ρβ-Typs ist in der Literatur anhand einer Vielzahl von chemischen Methoden beschrieben. Beispielsweise wird in der US-PS 3 933 898 die Herstellung einer großen Anzahl von

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Verbindungen des inter-Phenylen-inter~oxa-PG-Typs beschrieben. Insbesondere werden in dieser USA-Patentschrift die Herstellung von solchen inter-Phenylen-oxa~PG-Verbindungen beschrieben, welche Cyclopentanringstrukturen des PGFa-, PGFß-, PGE-, PGA- oder PGB-Typs besitzen. Yfeitere Verbindungen des inter-Pheny-len-PG-Typs, welche den oben beschriebenen Verbindungen des inter-Phenylen~oxa-PG-Typs entsprechen, sind in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2,635,838 beschrieben, und dort werden auch Herstellungsverfahren für diese Verbindungen angeführt.

Ausserdem werden zusätzlich zu den verschiedenen Verbindungen des inter-Phenylen-PG-Typs und des inter-Phenylenoxa-PG-Typs der verschiedenen .oben erwähnten Cyclopentanringstrukturen auch gemäss der USA-Patentschrift Nr. 4,016,184 verschiedene Verbindungen des inter-m-Phenylen~PG-Typs und des inter~m-Pehnylen-3-oxa-PG-Typs hergestellt, welche die folgenden Cyclopentanring-strukturen aufweisen: PGD, 9-Desoxy~PGD und 9₅10-Didehydro-9-desoxy-PGD.

Schliesslich können Verbindungen des inter-Phenylen-PG-Typs, welche Strukturen des 11-Desoxy-PGE, 11~Desoxy-PGFa oder 11-Desoxy-PGFß-Ringtyps aufweisen, aus den oben genannten Verbindungen nach solchen Arbeitsverfahren hergestellt werden, die für die Umwandlung des Cyclopentanringes des Prostaglandines bekannt sind. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die veröffentliche niederländische Patentanmeldung Nr. 7,309,856, die als Kurzreferat im Derwent Farmdoc CPI Nr..10695B wiedergegeben ist, verwiesen, wobei darin die Umwandlung von Verbindungen des PGA-Typs in die Verbindungen des entsprechenden 11-Desoxy-PG-Typs beschrieben ist. Ausserdem sei auf die belgische Patentschrift Nr. 820,008 hingewiesen, die als Kurzreferat in Derwent Farmdoc CPI Nr. 22475W wiedergegeben wird, v/o eine unabhängige Synthese von bestimmten Verbindungen des inter-Phenylen-PG-Typs und des inter-Phenylenoxa-11-desoxy-PG-Typs beschrieben ist.

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Zusätzlich zu den oben genannten Veröffentlichungen, in vrelchen Verfahren zur Herstellung von Säurederivaten oder Esterderivaten von bestimmten Verbindungen des Prostaglandin-Typs beschrieben werden, kann auch die Herstellung von Amiden des Prostaglandin-Typs in gleicher ¥eise nach bekannten Arbeite verfahren durchgeführt werden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3,981,868 hingewiesen, die am 21. September 1976 veröffentlicht wurde. In dieser Patentschrift werden die Herstellung bestimmter Amidoderivate und Cycloainidoderivate von Verbindungen des 11-Desoxy-PG-Typs beschrieben.

Ausserdem wird in der USA-Patentschrift Nr. 3954741, die am 4. Mai 1976 ausgegeben wurde, die Herstellung von bestimmten Carbonylamidderivaten und SuIfonylamidoderivaten von verschiedenen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen beschrieben.

Schliesslich werden in der veröffentlichen französischen Patentanmeldung Nr. 2,235,929, die als Zusammenfassung bei Derwent Farmdoc CPI Nr. 26297W vorliegt, die Herstellungsmethoden von Hydrazinoderivaten bestimmter Verbindungen des PG-Typs beschrieben.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden und unerwarteten Feststellung, dass bestimmte neue Amido-* derivate, Cycloamidoderivate, Carbonylamidoderivate, SuIfonylamidoderivate und Hydrazinoderivate von Verbindungen des inter-Phenylen~PG-Typs eine verlängerte Wirksamkeit aufweisen, wenn sie oral in Form von pharmakologisehen Mitteln verabreicht werden. Insbesondere zeigen solche Stickstoff enthaltende oben genannte erfindungsgemässe Derivate, die in der Folge kurz als Carboxamide abgekürzt werden, und die Verbindungen des inter-Phenylen-PG-Typs sind in überraschender Weise und unerwarteter Weise wesentlich bessere und nützlichere Eigenschaften, als die entsprechenden bekannten freien Säuren und Esterderivate derartiger Verbindungen, und zwar wenn die fraglichen Verbindungen

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/IQ.

als der Thrombose entgegenwirkende Mittel, also als.antithrombotische Mittel, oral verabreicht werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft dem Prostaglandin analoge Verbindungen der folgenden Formel I

(D

Y₁-C C-R₇

I Il Il '

in welchen die Gruppierung

Jy eine der folgenden Strukturen HO

0'

oder

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.9ο·

in Vielehen Rg ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist,

veranschaulicht, Υ.. für eine der folgenden Gruppierungen

(1) trans-CH=CH-,

(2) CiS-CH=CH- oder

(3) -CH₂CH₂-

steht,

g die Werte 1, 2 oder 3 bedeutet,

Z, eine Oxagruppe oder Methylengruppe darstellt, unter der Voraussetzung, dass Z^ nur dann eine Oxagruppe ist,"wenn R, und R. miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten,

L₁ die Gruppierungen

R₃ R₄.

oder

R₃ R₄*

oder eine Mischung aus den Gruppierungen

h \ und

R₃

darstellt, wobei in diesen Gruppierungen

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R^ und R^ miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome veranschaulichen, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der beiden Reste R^ oder R^ eine Methylgruppe sein darf, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls eine Methylgruppe ist, M,. eine Gruppierung der Formel

R₅ OH
oder

R₅ .-OH.

in welcher

Rc ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe

veranschaulicht,
darstellt,
für eine der folgenden Strukturen

O) -(CH₂J_1n-CHg,

(2) -(CH,)_k~\ / oder

steht, in welchen

h einen Wert von 0 bis einschliesslich 3 aufweist,

m einen Wert von 1 bis einschliesslich 5 besitzt,

s 0, 1, 2 oder 3 ist, und

T ein Chloratom, ein Fluoratom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe

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mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die verschiedenen Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgrupp en, und

eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

(1) eine Aminogruppe der Formel -NRp-i^Pv?2' ^^{n v/elcner} die Reste Rp₁ und Rp₂ Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,'Phenylreste, Phenylreste die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkylrpsten nqLt .1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatömeriy -r , Alkoxygruppen mit

1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert sind, Carboxyalkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Acetylalkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylreste die mit 1, 2 oder 2 Chloratomen, ATkvlPTUOP.en. mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen,. _ .

-. Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert sind, • Pyridylreste, Pyridylreste die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substi-

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■Λ-

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tuiert sind, Pyridylalkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Pyridylalkylreste die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Hydroxyalkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und TrihydroxyalkyIreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der weiteren Voraussetzung, dass nicht mehr als einer der Reste Rp-j und Rgp eine andere Bedeutung besitzt als diejenige eines Wasserstoffatomes oder einer Alkylgruppe,

(2) Cycloami«.ogruppen, welche die folgenden Strukturen

^Λ21

-Nl -N

22 K₂₂

^R22

oder

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aufweisen können, wobei in diesen Formeln R₂₁ und R₂₂ die unter (1) angegebene Bedeutung besitzen,

(3) Carbony!aminogruppen der Formel

in welchen R₂-, ein Y/asserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und

R₂₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt,

(4) Sulfonylaminogruppen der Formel

in welchen die Reste

R₂₁ und Rp^ die oben angegebene Bedeutung be sitzen,
oder

(5) Hydrazinogruppen der Formel

darstellen, in welchen

R_2Zf eine Ami^ogruppe der Formel -NR₂₁Rp₂ wie

oben definiert oder eine Cycloamiiiogruppe

wie oben definiert ist.

Aus Gründen der Annehmlichkeit v/erden die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-carboxyamide der Formel I anhand ihrer Trivialnamen benannt, die ein für die Chemie der Prostaglandine anerkanntes Nonienklatursystem darstellen, welche? von N.A. Nelson im Journal of Medicinal Chemistry, 17, 911 (1974) beschrieben wird. Dementsprechend ist das 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-3-oxa-4,5,6-trinor-PGE.j -amid eine Verbindung die unter die oben angegebene Formel I fällt, falls die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

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Lp ist eine Gruppe der Formel -NHo» g ist 1

Z, steht für die Oxagruppe, und diese Gruppe ist an den Phenylrest in der meta-Stellung zu der Methylengruppe gebunden,

3) ist ein Cyclopentanring des PGE-Typs, Y- ist die Gruppe trans-CH=CH-,
IU, R. und FU bedeuten sämtliche Wasserstoffatome, und die Hydroxygruppe der Gruppierung M₁ befindet

sich in der α-Konfiguration, und Ry ist der n-Butylrest.

Das C-15~Epimere der oben genannten Verbindung, nämlich das ^-epi-J^-inter-m-Phenylen-^-oxa^^io-trinor-PGE--amid entspricht der obigen Konfiguration, jedoch befindet sich die Hydroxygruppe der M--Gruppierung in der ß-Konfiguration. Es sei insbesondere auf die USA-Patentschrift Nr.

(USA-Patentanmeldung Serial Nr. 614,242, die am 17· September 1975 eingereicht -wurde) hingewiesen, in welcher die verschiedenen Konventionen bezüglich der Stereocheraie am Kohlenstoffatom 15, die hier angewandt werden, beschrieben sind.

In der oben angegebenen Formel I und auch in den nachfolgenden Formeln.bedeuten strichlierte Linien, dass -die Bindungen an den Cyclopentanring für die angegebenen Substituenten sich in der α-Konfiguration befinden, d.h. dass die fraglichen Substituenten unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes stehen. Stark ausgezeichnete, ununterbrochene Linien zeigen an, dass die fraglichen Substituenten an den Cyclopentanring in der ß-Konfiguration gebunden sind, d.h. dass sich die Substituenten oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes befinden. Wenn in der vorliegenden Beschreibung Wellenlinien, also Linien die wie folgt ru gezeichnet sind, verwendet werden, dann zeigt dies an, dass die Bindung der Substituenten entweder in der α-Konfiguration oder der ß-Konfiguration vorliegen kann, oder dass eine Mischung von α- und ß-Konfiguration

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bezüglich der Bindungen vorliegt.

Die Hydroxygruppe in der Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 in der oben angegebenen Formel I liegt in der S-Konfiguration oder in der R~Konfiguration vor, wie dies der Bezeichnungsweise entspricht, wenn man die Regeln von Cahn-Ingold-Prelog befolgt. Es sei in diesem Zusammenhang auf J. Chem. Ed. 41: 16 (1964) hingewiesen. Ferner sei bezüglich der Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine auch auf die Veröffentlichung in Nature 212, 38 (1966) verweisen.

In der vorliegenden Beschreibung bedeuten Ausdrücke wie zum Beispiel "C-2^ "C-15" und ähnliche Ausdrücke, oder auch die Ausdrucksweise¹'Kohlenstoffatom in der 2-Stellung*oder "Kohlenstoffatom in der 15-Stellung oder ähnliche Bezeichnungen das entsprechende Kohlenstoffatom in dem Prostaglandin-Analogen welches sich in der Stellung befindet, das der Stellung der gleichen Nummer in der Prostan^säure entspricht.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine und der assymetrisehen dem Prostaglandin analogen Verbindungen haben jeweils verschiedene Assymetriezentren, und sie können in der racemischen Form, also in der optisch inaktiven Form und in jeder der beiden enantiomeren Formen, also den optisch aktiven Formen vorliegen, d.h. als rechts drehende Formen oder als links drehende Formen. In der gezeichneten Form stellt die oben angegebene Formel I die jeweilige optisch aktive Form der dem Prostaglandin anlogen Verbindungen dar, die die erfindungsgeraässen Verbindungen sind, und die gezeichnete Form entspricht denjenigen stereoisomeren Formen der bekannten Prostaglandine, wie sie aus den Geweben von Säugetieren erhalten v/erden, beispielsweise den Samenblasen (Vesiculardrüsen) von Schafen, den Schweinelungen oder aus menschlichem Samenplasma. Es sei in diesem Zusammenhang insbesondere auf die Stereokonfiguration am C-8 (diese ist cc) am C-11 (diese ist α) und am C-12 (diese ist ß) des endogen gebildeten PGF₂a hingewiesen.

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Das Spiegelbild der oben angegebenen Formelt I stellt die andere enantiomere Form dieser dem Prostaglandin analogen Verbindungen dar. Die racemischen Formen derartiger dem Prostaglandin analogen Verbindungen enthalten gleiche Mengen an beiden enantiomeren Formen der Moleküle, und die oben angegebene Formel I und das Spiegelbild dieser Formel v/erden benötigt, um in korrekter Weise die entsprechenden racemischen dem Prostaglandin analogen Verbindungen darzustellen.

Aus Gründen der Annehmlichkeiten wird in der Folge der Ausdnick "Prostaglandin" oder die entsprechende Abkürzung "PG" verwendet, um die optisch aktive Form desjenigen Prostaglandines zu bezeichnen, welches die gleiche absolute Konfiguration besitzt, wie das PGF₂<x, das aus den Geweben der Säugetiere erhalten wird.

Unter dem Ausdruck "Produkt des Prostaglandin-Typs" oder "PGE-Typs" v/erden in der vorliegenden Beschreibung beliebige Cyclopentanderivate verstanden, welche mindestens bezüglich einer pharmakologischen Wirksamkeit zu dem gleichen Zweck eingesetzt werden können, wie die Prostaglandine.

Die Formeln stellenin derjenigen Form, in der sie hier gezeichnet sind, ein Produkt des Prostaglandin-Typs oder eines Zwischenproduktes, das bei der Herstellung von Verbindungen des Prostaglandin-Typs geeignet ist, dar, wobei jede der Formeln ein spezielles Stereoisomeres des Produktes des Prostaglandin-Typs der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration veranschaulicht, wie ein entsprechendes Prostaglandin, das aus den Säugetiergeweben gewonnen wird, oder das jeweilige Storeoisomere des Zwischenproduktes, welches nützlich ist um die oben angegebenen stereoisomeren Formen der Produkte des Prostaglandin-Typs herzustellen.

Unter den Ausdruck "dem Prostaglandin analoge Verbindung" versteht man hier dasjenige Stereoisomere eines Pro-

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duktes des Prostaglandin-Typs, welches die gleiche relative stereochemische· Konfiguration aufweist wie das entsprechende Prostaglandin, das aus Säugetiergeweben erhalten wird, oder eine Mischung welche das genannte Stereoisomere und die enantio mere Form desselben umfasst. Insbesondere dann, wenn in der vorliegenden Beschreibung eine Formel verwendet wird um ein Produkt des Prostaglandin-Typs herauszuheben, bedeutet der Ausdruck "Prostaglandin-Analoga" oder "dem Prostaglandin analoge Verbindung", dass es sich um eine Verbindung der angegebenen Formel oder eine Mischung handelt, die die Verbindung der angegebenen Formel und das Enantiomere dieser Verbindung enthält.

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise die folgenden Reste: Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl sowie die möglichen isomeren Formen dieser Reste

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen sind Cycloalkylreste sowie alkylsubstituierte Cycloalkylreste, wie zum Beispiel die folgenden Reste: Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobut3rl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2~Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, ^^-Dimethylcyclohexj'-l, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und Cyclododecyl.

Beispiele für Aralkylreste niit 7 bis einschliesslieh 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise die folgenden Reste: Benzyl, 2-Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(1-Naphthyläthyl) und 1-(2-Naphthy!methyl).

Beispiele für Phenylreste die mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen-

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stoffatomen substituiert sind, sind die folgenden Reste: p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Aethylphenyl, p-tert-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methy!phenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphea yl.

Beispiele für Reste der Formel /

in welchen

T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslieh 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und s den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzt,

(unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylresten)
sind die folgenden Reste:
unsubstituiertes Phenyl, (ο-, m- oder p-)Tolyl, (o-,. m- oder p-) Aethylphenyl, 2~Aethyl-p-tolyl, 4-Aethyl-o-tolyl, 5-Aethyl-mtolyl, (o-, ra- oder p-)Propylphenyl, 2~Propyl~(o-, m~ oder p-)-tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4~äthylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-)~ Fluorphenyl, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-ötolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4~Chlor-3-£lncrphenyl, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Aethoxyphenyl, (4- oder 5-)~ Chlor-2-methy!phenyl und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methy!phenyl.

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. SO-

Als Beispiele für die Aminogruppe der oben angegebenen Formel seien nun die folgenden Amide genannt: Alkylam'ide in denen der eine der beiden Reste Rp.. oder R₂₂ Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet. Beispiele für derartige Amidogruppen sind Kethylamid, Aethylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, N-Decylamid, n-Undecj^lamid und n-Dodecylamid, sowie Amide mit den entsprechenden isomeren Formen der angegebenen Alkjrlreste.

Beispiele für Amide in welchen sowohl der Rest R^* als auch der Rest Rp₂ ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, sind die folgenden Amide; Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n~propylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Aethylpropvlaraid, Aethylbutylanid und Propylbutylamid.

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TA.

Beispiele für Amide der angegebenen Formel, in Vielehen mindestens einer der beiden Reste Ftp« oder Rp₂ ein Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, während der andere Rest ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ebenfalls ein Cycloalkylrest ist, sind die folgenden Amide: Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentyl~ amid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3~tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-1sopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-H-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methy1-N-cyclohexylamid, N-Aethyl-N-cyclopentyl~ amid, N-Aethyl-N-cyclohexylamid, Dicyclopentylamid und Dicyclo hexylaraid.

Beispiele für Amide in welchen mindestens einer d.er Reste Rp- oder R₂₂ ein Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, sind die folgenden Reste: Benzylamid, 2-Phenyläthylamid, 2-Phenyläthylamid, N-Methyl-N-benzylamid und Di-

Beispiele für Amide der oben angegebenen Formel, in Vielehen einer der Reste R2-j oder R₂₂ ein Phenylrest oder ein mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest ist, sind die folgenden Amide: p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid^ p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3»4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxjnnethylanilid, p-Methylanilid, m-Hethylanilid, p-Aethylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hj-droxyanilid.

Beispiele für Amide in welchen einer der beiden Reste R₂₁ oder Rp₂ für eine Carboxyalkylamitiogruppe steht,

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sind die folgenden Amide: Carboxymethylamid, Carboxyäthylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid.

Beispiele für Amide in welchen einer der Reste R₂₁ oder Rp2 "für eine Carbamoylalkylgruppe steht, sind die folgenden Carbamoylalkylaminogruppierungen: Carbamoylmethylamid, Carbamoyläthylamid, Carbaiaoylpropylamid und Carbamoylbutylamid.

Beispiele für Aminogruppen in welchen einer der Reste R₂-J oder R_2? für eine Cyanoalkylgruppe steht, sind die folgenden Cyanoalkylaminogruppierungen: Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid.

Beispiele für Amide in welchen einer der Reste R₂- oder R₂₂ für eine Acetylalkylgruppe steht, sind die folgenden Acetylalkylaminogruppierungen: Acetylmethylamid, Acetyläthylainid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid.

Beispiele für Amide in welchen einer der Reste R₂-. oder R₂₂ für eine Benzo3»-lalkylgruppe steht, sind die folgenden Benzoylalkylamide: Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid·

Beispiele für Amide in welchen einer der Reste R₂₁ oder R₂₂ für einen Benzoylalkylrest steht, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxjralkylgruppen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppsn, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert ist, sind die folgenden substituierten Benzoylalkylamidgruppen: p-Chlorbenzoj'lniethylaraid, m-Chlorbenzojrlmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p~Nitrobenzoylmethylamid, p~Hethoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hjrdroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Aethylbenzoylmethylamid, t-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoyl-

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raethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenz oy line thy lam'id, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylainid, m~Chlorbenzoyläthylamid, 2,4*-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylainid, p-Nitrobenzoyläthylamid, o-Methoxybenzoyläthylamid, p~Methoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid., 3,4,5-Tri~ methoxybenzoyläthylamid, p-HydroxymethyIbenzoyläthylamid, p-Methylbenzoyläthylamid, m~MethyIbenzoyläthylamid, p-Aethylbenzoyläthylamid, t-Buty Ibenzoyläthy lamid, p-Carboxi^benzoyläthylaraid, m-MethoxycarbonyIbenzoyläthylamid, o~Carboxybenzoyläthylamid, o-Hydrox3'benzoyläthylamid, p-Chiorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitro~ benzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4~Dimethoxybenzo3»-lpropylamid, 3,4,5-Trimetlioxybenzoylpropylamid, p~Hy~ droxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoj^lpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Aethylbenzoylpropylamid, t~Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbony Ibenz oylpropy lainid, o-Carbox3'benzoylpropylamid, o~Hydrox3?·- benzo3'lpropylamid, p~Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyl" butylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3»4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-MethyIbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Aethylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-MethoxycarbonyIbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid.

Beispiele für Amidgruppen in welchen einer der Roste R₂₁ oder R₂₂ ein Pyridylrest ist, sind die folgenden PyridylamiTiogruppen: cc-Pyridylamid_? p-Pyridylamid und/*-Pyridylamid.

Beispiele für Amide in welchen einer der Reste R₂- oder R₂₂ ein Pyridylrest ist der durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Alkoxyreste mit

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1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind die folgenden Pyridylamir? ogruppen: 4-Methyl-a~pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid.

Beispiele für Amide in welchen einer der Reste R₂-. oder Rpp für einen Pyridylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in. der Alkylgruppe steht, sind die folgenden Pyridylalkylainiftogruppierungen: a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylraethj'-lamid, )^V-Pyridylme thy lamid, oc-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, ^-Pyridyläthylamid, cc-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, ^-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und p-Pyridylbutylamid.

Beispiele für Amide in welchen einer der Reste Rp- oder Rpp für einen Pyridylalkylrest steht., der als Substituenten 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, sind die folgenden substituierten Pyridylalkylamin ogruppen: 4-Methyl-a~pyriäylniethylamid, 4-Methyl-ßpyridylmethylamid, 4-Chlorpyridylmethylamid, 4~Chlor-ß~pyridylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridyläthylamid_r 4-Methy1-β-pyridyläthylamid, 4-Clilorpyridyläthylamid, 4-=Chlor-ß~pyridyläthylamid, 4-Me thy Ι-α-pyridylpropy lamid, 4-Hethyl- ß-pyridy lpr opy lamid, 4-Chlor-pyridylpropylamid, 4-Chlor~ß-pyrid;\'-lpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-a-pj'-ridylbutylamid, 4-Chlorpyridylbutylamid, 4-Chlor-ß~pyridylbutylaiaid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid.

Beispiele für Amidg_mi.^_ov;elchen einer aev Reste Rp- oder R₂₂ ^iür ©ⁱⁿ© Hydroxyalky'J^ruppe mit 1 bis einschliesslieh 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die folgenden rlydroxyalkylamidogruppen; Hydroxymethylaraid, κ-Kydroxyäthylamid, β-Hydroxyäthylamid, a-Hydro3cypropylamid, p-Hydroxypropjrlamid, ^«Hydrox^^ropyl· amid, 1 - (Hydroxymethyl) äthylamid, 1 ~ (Hydr oxymethyl }propy lamid, (2-Hydroxymethyl)propylamid und α, α-Dim ethyl-β-hydr oxy äthylamid.

Beispiele für Amide in welchen einer der beiden Rest Rp₁ oder Rp₂ für eine Dihydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die folgenden Dihydroxyalkylami'wogruppierungen: Dihydroxymethylamid, α,a-Dihydroxyäthylamid, α,β-· Dihydroxyäthylamid, β,ß-Dihydroxyäthylamid, α,α-Dihydr oxypr opyl· amid, a,ß~Dihydroxypropylamid, cc,Γ-Dihydr oxypr opylamid, ß,ß~ Dihydroxypropylamid, β,Γ-Dihydroxypropylamid, ^,^-Dihydroxyprop3^1aaid, 1-(Hydroxymethyl)2~hydroxyäthylamid, 1~(Hydroxymethyl)~1-hydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxybutylamid, α,ß~Dihydroxybutylarnid, α,Γ-Dihydroxybutylamid, a,6~Dihydroxybutyl~ amid, ß,ß-Dihydroxybutylamid, ß,3"-Dihydroxybutylamid, ß,6-Dl~ hydroxybutylamid, 2*, 2"-Dihydroxybutylamid, f_t 6-Dihydroxybutylamid, 6,δ-Dihydroxybutylamid und 1,1-Bis(hydroxymethyl)äthy1-amid.

Beispiele für Amide in welchen einer der Reste R₂-J oder R₂₂ für eine Trihydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die folgenden Trihydroxyalkylaminogruppen: Tris(hydroxymethyl)methylamid und 1,3-Dihydroxy-2~ hydroxymethyl-propylamid.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen der Rest L₂ für eine Cycloami-jzogruppierung der weiter vorne angegebenen Struktur .steht, dann sind spezielle Beispiele für derartige Cycloamidogruppierungen die folgenden Gruppen: Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Py'rrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.

Wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren

für hergestellten -Verbindungen der Formel I der Rest iJpYtiine Carbonylami-nogruppierung der Formel -NR₂₃COR₂₁ steht, sind die ' folgenden Gruppen spezielle Beispiele dafür: Methylcarbonyl-. amid, Aethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonyl amid.

Beispiele für Amide, in welchen der Rest L₂ für eine

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Sulfonylaminogruppe der Formel -NR^SO^R^ steht, sind die folgenden Gruppierungen: Methylsulfonylamid, Aethylsulfonylamid, Phenylsulfonylaraid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

Beispiele für Verbindungen der Formel I, die Hydrazide sind, also in welchen der Rest Lp für eine substituierte oder unsubstituierte Hydrazinogruppe steht, sind die folgenden Hydrazinogruppen: Hydrazin, N-Aminopieridin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyäthylhydrazin, Methylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyäthy!hydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin.

Unter den neuen, oben beschriebenen Carboxamiden des PG Typs sind bestimmte Verbindungen deshalb bevorzugt, v/eil sie eine erhöhte Stärke der Wirksamkeit, eine langer dauernde Wirksamkeit oder eine bessere Selektivität in der Wirksamkeit besitzen. Ferner sind auch solche Verbindungen speziell bevorzugt, mit Hilfe deren leichter stabilisierte Formulierungen mit pliarmakologi scher Wirksamkeit hergestellt werden können, oder die eine verminderte Toxizität bei geeigneten therapeutisch wirksamen oder prophylaktisch wirksamen Dosierungen aufweisen. Dementsprechend gehören zu den bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen diejenigen, in welchen die inter-Phenylen-Gruppierung in 'der Seitenkette mit der Carboxainidendgruppe in meta-Stellung gebunden ist. Unter weiterer Bezugnahme auf die in den erfindungsgemässen Verbindungen aufscheinende Seitenkette rait der Carboxamidabschlussgruppierung sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen g entweder 3 oder 1 ist, wobei der Wert 1 für g speziell bevorzugt ist.

Wenn man bei den erfindungsgemässen Verbindungen eine erhöhte pharmakologische Wirksamkeit wünscht, dann sind diejenigen Verbindungen speziell bevorzugt, in welchen öich die Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 15 in der α-Konfiguration befindet. Bezüglich der verschiedenen Substituenten am Kohlen-

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stoffatom 15 und am Kohlenstoffatom 16 ist es vorzuziehen, dass mindestens einer der Reste IU, R^ und Rc ein Wasserstoffatom ist. Wenn ferner einer der Reste R-, oder R^ eine Methylgruppe oder ein Fluoratom ist, dann ist es vorzuziehen, wenn beide Reste R, und R^ die gleiche Bedeutung besitzen, d.h. beide Reste entweder Methylgruppen oder beide Reste Fluoratome sind.

Bei denjenigen Verbindungen, in welchen Y- für eine Gruppe der Formel cis-CH=CH- steht, sind diejenigen bevorzugt, in vrelchen sämtliche Reste R,, R^ und R,- Wasserst off atome sind.

Bei denjenigen Verbindungen der Formel I, dieo?-Aryl-Verbindungen sind, in. denen also der Rest R« ein Arylrest ist oder einen Arylrest aufv/eist, sind diejenigen bevorzugt, in weichen s 0 oder 1 ist und T die Bedeutung eines Chloratomes, eines Fluoratomes oder der Trifluormethylgruppe aufweist.

Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, um Produkte mit einer Wirksamkeit gegen die Thrombosebildung zu erzeugen, dann sind speziell bevorzugt diejenigen \^rerbindungen, die am Kohlenstoffatom 9 oder am Kohlenstoffatom 11 mit einer Oxogruppe substituiert sind. Zu diesem Zweck sind ferner speziell bevorzugte Verbindungen diejenigen, welche eine Ringstruktur des PGE-Typs oder des 11-Desoxy-FGE-Typs aufweisen.

Bezüglich der Art der Substitution am Kohlenstoffatom 2 sind für die erfindungsgemässen neuen Carboxamide die bevorzugten Amidosubstituenten diejenigen, in welchen die Reste R₂₁ und R₂₂ vorzugsweise Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, wobei die Reste R₂₁ und R₂₂ miteinander gleich oder voneinander verschieden sind. Speziell bevorzugt sind davon diejenigen, bei denen die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in den Resten R₂₁ und R₂₂ 8 beträgt oder weniger als 8 beträgt. Noch spezieller bevorzugt sind diejenigen Carboxamidsubstituenten in welchen, die Reste R₂₁ und R₂₂ Wasser stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen-

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Stoffatomen sind, wobei wieder die beiden Reste Rp₁ und R₂₂ miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, und wobei speziell bevorzugt diejenigen sind, bei denen die Gesamtanzahl der Kohlenstoff atome in den Resten R₂₁ und Rp₂ 4 beträgt oder unterhalb von 4 liegt»

Aus Gründen der Annehmlichkeit der Herstellung und der Verwendung ist dabei die Amidogruppe der Formel -NHp am meisten bevorzugt.

Bezüglich der verschiedenen Cyclpaminogruppen die oben erwähnt sind, sind diejenigen Cycloami77Ogruppen bevorzugt, in vrelchen die dort aufscheinenden Substituenten R₂-, und R₂₂ die beayrzugten Bedeutungen haben, welche auch weiter oben für die acyclischen Aminogruppen beschrieben wurden. Auch in diesem Fall sind in speziell bevorzugten Cycloamidogruppen der weiter vorne angegebenen Formel beide Reste Rp₁ und R₂₂ Wasserstoffatome .

Bei den weiter vorne genannten Carbony!aminogruppen ist vorzugsweise der Rest R₂^₅ ein Wasserst off atom und der Rest R₂₁ ist vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen. Noch mehr bevorzugt sind solche Carbonylaminogruppen, in welchen R₂₁ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und insbesondere der Methylrest ist.

Wenn in den Verbindungen der Formel I der Rest L₀ für eine Sulfonylami-^ogruppe der angegebenen Formel steht, dann sind auch in diesem Fall diejenigen Reste R₂₁ und R₂^ speziell bevorzugt, die im vorangegangenen Abschnitt für die speziell bevorzugten CarbonylamiTiogruppen erwähnt wurden.

Die erfindungsgemässen Carbonamide des inter-Phenylen-PG-Typs werden im allgemeinen hergestellt, indem man eine Araidierang der entsprechenden freien Säuren des PG-Typs vornimmt. Diese freien Säuren ,sind an und für sich bekannt, oder

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sie können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, undjzwar insbesondere nach denjenigen Verfahren, die in der USA-Patentschrift Nr. 3.933·898, in der deutschen Offenlegurigsschrift Nr. 2,635,838 beschrieben sind.

Sobald man die PG-Carbonsäuren des inter-Phenylen-Typs hergestellt hat, können die entsprechenden Carboxamide nach einem von verschiedenen Amidierungsverfahren..hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3,981,868 hingewiesen, die am 21. September 1976 ausgegeben wurde, und zwar im Zusammenhang mit der Beschreibung der Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Aminoderivate und Cycloaminoderivate von freien Säuren des Prostaglandin-Typs. Ferner sei auf die USA-Patentschrift Nr. 3,954,741 verwiesen, in der die Herstellung vnn Carbonylaminoderivaten und Sulfonylaminoderivaten von freien Säuren des Prostaglandin-Typs beschrieben ist.

Das bevorzugte Herstellungsverfahren,durch das die erfindungsgemäßen Aminoderivate oder Cycloaminoderivate der Säuren des inter-Phenylen-PG-Typs hergestellt werden können, besteht darin, daß man zuerst diese genannten freien Säuren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride umwandelt. Nach diesem Verfahren wird die freie Prostaglandinsäure zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und dann mit einem leichten stöchiometrischen Überschuß eines dem herzustellenden gemischten 'Anhydrid entsprechenden Chlorameisensäurealkylesters oder Alkylsulfonylchlorids umgesetzt.

Die Aminbase, die zur Neutralisation vorzugsweise verwendet wird, ist Triäthylamin, obwohl auch andere Amine wie zum Beispiel N-Methylmorpholin, Pyridin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und weitere Amine in gleicher Weise verwendet werden können. Ferner ist ein üblicher und leicht erhältlicher Chlor-

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ameisensäurealkylester, bzw. ein übliches Alkylsulfonylchlorid, das zur Herstellung des gemischten Säureanhydrides verwendet werden kann, der Chlorameisensäureisobutylester, bzw. das Methansulfonylchlorid.

Die Bildung des gemischten Anhydrides läuft nach üblichen Arbeitsverfahren ab, und dementsprechend wird die frei«; Säure des inter-Phenylen-PG-Typs sowohl mit der tertiären Aminbase als auch mit dem Chlorameisensäure-ester und dem Alkylsulf onylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt, beispielsweise in Aceton oder in Tetrahydrofuran, und man lässt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +20⁰C ablaufen.

Anschliessend wird dann das gemischte Anhydrid in das entsprechende Ami'aoderivat oder Cycloaminoderivat umgewandelt, indem man mit demjenigen Amin .umsetzt, das dem Säureamid entspricht, welches hergestellt werden soll. Wenn man das einfache Säureamid herstellen will, also eine Verbindung der Formel I, in welcher L~ die Aminogruppe der Formel (-NH₂) istj-äuft

die entsprechende Umwandlung' ... . unter Zugabe von Ammoniak ab. Es wird also das Amin oder der Ammoniak mit dem gemischten Anhydrid bei einer Temperatur, die im allgemeinen etwa im Bereich von -10 bis +10⁰C liegt, vermischt, bis man sieht, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist."Wenn die verwendeten Amine sehr stark flüchtig sind, dann können Säureadditionssalze derselben zugesetzt v/erden, beispielsweise kann man zu diesem Zweck das Methylaminliydroclilorid verwenden. Die Säureadditionssalze werden anstelle der entsprechenden freien Base₇ also im oben genannten Fall anstelle des Methylamines, eingesetzt, wobei es jedoch dann nötig ist Pyridin zuzusetzen.

Anschliessend wird dann das neue Amrttoderivat oder Cycloaminoderivat des inter-Phenylen-PG-Typs aus der Reaktionsmischung nach üblichen Arbeitsverfahren gewonnen.

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A/L·

Die Carbonylaminoderivate und Sulfonylamdjjoderivate der erfindungsgemässen Verbindungen des PG-Typs können ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsverfahren hergestellt werden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3,954,741 verwiesen, in welcher Methoden beschrieben sind, durch die derartige Derivate hergestellt werden können. Nach diesen bekannten Arbeitsverfahren wird die freie Säure des Prostaglandin-Typs mit einem Carboxyacylisocyanat oder Sulfonvlisocyanat umgesetzt, welches dem herzustellenden Carbonylamiiioderivat oder Sulfonylami?ioderivat entspricht.

Nach einem anderen, noch mehr bevorzugten Herstellungsverfahren werden die erfindungsgemässen SuIfonylaminoderivate hergestellt, indem man zuerst das gemischte Anhydrid des PG-Typs herstellt, und zwar indem man diejenigen Arbeitsverfahren anwendet, die oben für die Herstellung dieser Derivate im Zusammenhang mit der Erzeugung der Amia oderivate, bzw. Cycloamiftoderivate erwähnt wurden_c Anschliessend wird das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamides mit dem gemischten Anhydrid und mit Hexamethylphosplioramid urngesetzt. Man erhält dann das reine Sulfonylamiiioderivat des PG-Typs aus der erhaltenen Reaktionsmischung nach üblichen Arbeitsverfahren.

Das Natriumsalz des Sulfonamides, welches dem herzustellenden SuIf onylamin ©derivat entspricht, kann erzeugt v/erden, indem man das Sulfonamid mit ·--...; ~ - '■ £ alkoholischem Natriummathoxid', umsetzt. Dementsprechend besteht-ein bevorzugtes-Arbeitsverfahren darin, dass man methanolisehes' Näti*iuminethox.iid mit einer äquimolareii: .-; . Menge an Sulfonamid umsetzt. Das Sulfonamid wird dann wie oben beschrieben mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei man etwa 4 Aequivalente des Natriumsalzes pro Aequivalent des Sulfonamides verwendet. Es werden Reaktionstemperaturen angewandt, die bei oder im Bereich von etwa O⁰C liegen.

Wie bereits oben gesagt wurde, entsprechen die neuen erfindungsgemässen Prostaglandin-carboxamide, und insbesondere

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die bevorzugten Verbindungen die hier beschrieben sind, den bereits vorher bekannten Säuren und Estern des inter-Phenylen-PG-Typs, und zwar dahingehend, dass die neuen Prostaglandincarboxamide die gleiche biologische Aktivität von Verbindungen des Prostaglandin-Typs aufweisen, wie sie für derartige Säuren und Ester bekannt sind. Insbesondere sind die erfindungsgemässej Carboxamide für jeden der bekannten Verwendungszwecke nützlich, für den die entsprechenden Säuren oder Ester verwendet werden können, und ausserdem werden sie auch in der gleichen Weise verwendet wie derartige Säuren oder Ester.

Die schon früher bekannten Ester oder Säuren des inter-Phenylen-PG-Typs sind alle - v/irksam, indem sie eine Anzahl von biologischen Reaktionen bei niederen Dosierungen hervorrufen. Ausserdem zeigten diese freien Säuren und Ester zwar eine wesentliche biologische Aktivität wenn sie auf verschiedenen Wegen verabreicht wurden, sie führten jedoch dann, wenn sie oral gegeben wurden zu einer biologischen Reaktion des Prostaglandin-Typs die' von unüblich kurzer Dauer war.

Indieser Beziehung· stellen die neuen erfindungsgemässen Prostaglandin-carboxamide einen überraschenden Gegensatz zu den entsprechenden freien Säuren und Estern dar. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wesentlich besser geeignet wenn man durch orale Verabreichung eine entsprechende biologische Reaktion hervorrufen will, denn sie führen zu einer überraschenden und völlig unerwarteten Verlängerung der biologischen Aktivität des Prostaglandin-Typs wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden. Ausserdem ist diese verlängerte Aktivität "bei oraler, Verabreichung spezifisch und ganz speziell deutlich dann, wenn man die erfindungsgemässen Carboxamide des Prostaglandin-Typs als Mittel mit antithrombotischer Wirksamkeit einsetzt»

Dementsprechend sind die neuen erfindungsgemässen Carbonamide des Prostaglandin-Typs überraschenderweise und in

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- Us·

unerwarteter Weise besser geeignet als die bekannten entsprechenden freien Säuren oder Ester wenn sie als Mittel zur Bekämpfung von Thrombosen, also als antithrombotische Mittel eingesetzt werden. Insbesondere sind die erfindungsgemässen Carboxamide gut geeignet wenn man ein Mittel mit verlängerter Aktivität zur oralen Verabreichung herstellen will, mit welchem die Haftung der Blutplättchen vermindert werden kann (wie dies durch die Haftung der Blutplättchen an Glas gezeigt werden kann, oder mit welchem die Blutplättchen--Aggre$ation

and die Bildung von Thrombosen verhindert werden kann, wobei diese Aggregation oder Thrombosebildung durch verschiedene physikalische Stimulantien hervorgerufen werden kann, beispielsweise eine Arterienverletzung oder auch durch chemische Stimulantien, wie zum Beispiel durch Adenosin-diphosphat, Adenosin-triphosphat, Serotinin, Thrombin oder Kollagen.

Dementsprechend sind die neuen Prostaglandin-carboxamide überall dort nützlich wo eine medizinische Therapie ein pharmakologisch.es Mittel benötigt, um die Blutplättchen-

Aggregation- " · . zu hemmen, um den haftenden Charakter der Blutplättchen zu'vermindern,und um die Bildung von Thromben bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten zu verhindern. Beispielsweise sind diese A^rerbindungen nützlich bei der Behandlung und Verhütung von Herzinfarkt (Myokardinfarkt), bei der Behandlung von Thrombosen nach Operationen, und bei der Erhaltung des offenen, also nicht verschlossenen Zustandes von Gefässen nach chirurgischen Eingriffen, d.h. also die Auflösung von Gefässverstopfungen nach chirurgischen Eingriffen. Ferner sind die erfindungsgemässen neuen Carboxamide des Prostaglandin-Typs geeignet.um Kranicheiten wie Athero-· skleros'e, Arterioskleros^e, Blutgerinnungskrankheiten aufgrund von zu hohem Fettgehalt im Blut und andere klinische Zustände zu behandeln, bei denen die zugrunde liegende Krankheitsursache mit einem Ungleichgewicht im Lipidhaushalt oder zu hohem Lipidgehalt im Blut, also Hyperlipidämie, zusammenhängt. Zu den oben angegebenen-Zwecken werden die erfindungsgemässen Carboxamide des Prostaglandin-Typs systemisch verabreicht, beispiels-

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weise intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form von sterilen Inplantaten, wenn eine verlängerte Wirksamkeit erwünscht ist. Da jedoch die erwähnten Verbindungen in überraschender Weise und völlig unerwartet eine verlängerte Wirksamkeit bei oraler Verabreichung besitzen ist die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen die bevorzugte systemische Verabreichungsart.

Beispielsweise können die erfindungsgemässen Carboxamide oral in einer Dosierung von etwa 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht v/erden, und die Dosierung wird in Intervallen von etwa 8 Stunden wiederholt. Andererseits sind Dosierungen im Bereich von 0,1 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht anzuwenden, wobei eine häufigere oder weniger häufigere Verabreichung erfolgt, und zwar in Abhängigkeit davon ob niedere oder höhere Dosierungen jeweils anzuwenden sind. Dementsprechend wird bei einer Dosierung von etwa 0,1 mg pro Kilogramm je Dosierung diese Dosierung alle 3 bis 6 Stunden wiederholt, während bei Dosierungen, die im Bereich von 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht liegen, die Aktivität bis zu 12 Stunden nach der Verabreichung festgestellt werden kann.

Genau so wie die entsprechenden Säuren oder Ester können auch die erfindungsgemässen Verbindungen nach üblichen und bekannten Arbeitsverfahren zu pharmakologi sehen Verwendungszwecken formuliert werden.

Es werden nun bevorzugte Ausführungsarten der Erfindung näher beschrieben.

In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen in ⁰C angegeben.

Die in den Beispielen erwähnten Infrarotspektren wurden auf einem Infrarotspektrometer vori Perkin-Elmer, Modell 421, gemessen. Wenn nicht ausdrücklich andere Angaben vor-

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liegen wurden immer zu diesen Messungen unverdünnte, also reine Proben verwendet.

Die Ultraviolettspektren vmrden auf einem Spektrophotometer von Cary, Modell 15 bestimmt.

Die kernmagnetisehen Resonanzspektren, also die NMR-Spektren wurden auf einem Spektrophotometer von Varian, und zwar den Apparaten mit der Bezeichnung A-60, A-6OD oder T-60 bestimmt. Die Spektren wurden in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard bestimmt, und zwar feldabwärts (downfield). " " . " --

Die Massenspektren vmrden auf einem doppel-fokus^erenden Massenspektrometer mit hoher Auflösung bestimmt (CEG Modell 110B Double Focusing Resolution Mass Spectrometer) und auf einem Massenspektrometer dem ein Gaschromatograph vorgeschaltet war, nämlich einem LKB Modell 9000 Gas-Chromatograph-Mass Spectrometer. Wenn nicht ausdrücklich andere Angaberi^orliegen, wurden Trimethylsilylderivate verwendet.

Wenn in der vorliegenden Beschreibung der Ausdruck "Kochsalzlauge" verwendet wird, dann ist darunter eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung zu verstehen. Bei der Dünnschichtchroraatographie wurde das A-IX-Lösungsmittelsystem verwendet, und dieses Lösungsinittelsystem besteht aus einer Mischung von Essigsäureäthylester plus Essigsäure plus 2,2,4-Trimethylpentan plus Wasser im Mischungsverhältnis von 90:20:50:100 Dieses Lösungsmittelsystem wurde von M. Hamberg und B. Samuelsson in J. Biol. Chea. 241, 257 (1966) beschrieben.

Unter dein Ausdruck "Skellysolve-B (SSB)" ist eine Mischung aus isomeren Hexanen zu verstehen.

In der vorliegenden Beschreibung wird der Ausdruck "Silicagelchromatographie" so verwendet, dass darunter auch das

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Eluieren und das Auffangen von Fraktionen zu verstehen ist, sowie ferner auch die Vereinigung derjenigen Fraktionen aus denen man nach der Dünnschichtchromatographie sieht, dass sie das reine Produkt enthalten, d.h. dass sie frei von Ausgangsmaterial und anderen Verunreinigungen sind.

Die angegebenen Schmelzpunkte wurden in einem Schmelzpunktapparat von Fisher-Johns oder Thomas-Hoover bestimmt .

In den Beispielen v/erden ferner die folgenden Abkürzungen verwendet:

DDQ bedeutet 2,3-Dichlor-5»6-dicyano-1,4-benzochinon. THF bedeutet Tetrahydrofuran.

Die spezifischen Drehungen, also die Werte von [aj, wurden mit Hilfe von Lösungen der fraglichen Verbindungen in einem jeweils angeführten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur bestimmt, wobei die Bestimmung auf einem automatischen Polarimeter, nämlich dem Perkin-Eliner Modell 141 Automatic Polarimeter, durchgeführt wurde.

Beispiel 1

Herstellung von 3 > 7-inter-m-Phenylen-3-oxa~4, 5, 6-trinor-PGE₁-amid.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

Lo ist eine Gruppe der Formel -NHp, g besitzt den Wert von 1, ·

Z, ist eine Oxagruppe, und diese Gruppierung ist an den Phenylkern in der meta-Stellung zu der Methylengruppe

gebunden.
J) ist ein C3>-clopentanring des PGE-Typs,

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Y₁ bedeutet die Gruppe trans-CH=CH-, R,, R/ und R₁- bedeuten alle Y/asserstoff,

befindet sich in

und die Hydroxylgruppe von
der α-Konfiguration,
ist ein n-Butylrest.

Eine Lösung von 6,24 mg an 3,7-inter-m-Phenylen-j5-oxa-4,5,6-trinor~PGE.. in 10 ml trockenem Aceton wird mit 0,222 ΐηϊ Triäthylamin behandelt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wird dann diese Lösung auf -10⁰C gekühlt, und man setzt 0,209 ml an dem ■ Chlorameisensäure-isobutylester zu.

Nachdem man 8 Minuten lang die Reaktionstemperatur im Bereich von -5 bis O⁰C belassen hat, wird die erhaltene Mischung mit 10 ml einer Lösung von Essigsäurenitril, die bei Zimmertemperatur mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt wurde, behandelt. In dieser Mischung sind etwa 20 mMol an Ammoniak anwesend.

Man lässt dann die Mischung 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur weiter reagieren und filtriert anschliessend die Reaktionsmischung ab, um den Niederschlag zu entfernen, und das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck bei 45⁰C abgedampft, wobei man einen viskosen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird dann auf Silicagel chromatographiert, indem man als Elutionsmittel eine Mischung aus Essigsäurenitril und Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 7 : 3 verwendet. Beim Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man 600 mg eines rohen festen Produktes. Dieses rohe Produkt wird dann in 5 ml Essigsäureäthylestor aufgelöst und man kühlt dann 12 Stunden lang auf eine Temperatur von -5 bis O⁰C ab, wobei sich eine gelartige Masse bildet. Dieser gelartige Feststoff \ιίτά dann mit 10ml an Hexan vermischt. Dabei bildet sich ein weisser Feststoff und dieser wird durch Filtrieren unter einer Stickstoff atmosphäre gewonnen. Dieser weisse Feststoff ist das im Titel'genannte Frodukt.

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Bei der DUnnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Essigsäurenitril und Tetrahydrofuran, im Mischungsverhältnis von 7:3» zeigt dieser weis· se Feststoff einen R_f-Wert von 0,6. Man erhielt etwa 375 mg des weissen, frei fliessenden kristallinen Produktes.

Bei der Elementaranalyse zeigte die im Titel genannte Verbindung die folgenden Ergebnisse: Kohlenstoffgehalt = 64,64 % Wasserstoffgehalt 8,15 % Stickstoffgehalt = 3,55 96.

Der Schmelzpunkt lag im Bereich von 65,9 bis 73,2⁰C.

Beispiel 2

Herstellung von 3,7~inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-11 -de s oxy-13 , 14-didehydi-o-PGE.. -amid.

Die im Titel ^nannte Verbindung entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen: Lp ist eine KHp Gruppe,
g ist 1,

Z, ist eine Cbcagruppierung,die an den Phenylring in der meta-Stellung zur Methylengruppe gebunden ist,

JP bedeutet einen Cyclopentanring des 11-Desoxy-PGE~Typs, Y.. steht für eine Gruppierung der Formel -CHpCHp-, ^R3» ^R4 ^unc* *% bedeuten alle Wasserstoff atome, die Hydroxygruppe der Gruppierung M-. befindet sich in der

α-Konfiguration,
Ry ist der n-Butylrest.

Eine Lösung von 200 mg an 3,7~inter-m~Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13»i4-dihydro-11-desoxy-PGE₁ in 4 ml trockenem Aceton wird auf -25°C gekühlt und mit 0,074 ml Triethylamin behandelt. "

43 -

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?8lfi69?

• Ί9-

Die erhaltene Mischung wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur im Bereich von - 25 bis - 15°C gerührt und dann werden 0,068 ml an Chlorameisensäure-isobutylester zugesetzt. Nach der Zugabe rührt man noch 30 Minuten lang bei einer Temperatur im Bereich von -15 bis O⁰C.

Die Reaktionsmischung wird dann mit 4 ml Acetonitril,-das mit Ammoniak gesättigt war, bei Zimmertemperatur behandelt. -. Natch weiteren 30 Minuten wird dann die erhaltene Mischung filtriert und gut mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das Filtrat wird anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert , wobei man 0,25 g eines Rohproduktes erhält. Dann chromatographiert man auf Silicagel, eluiert mit einer Mischung aus Aceton und Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:9, wobei man als Produkt nach dem Abdämpfen des Lösungsmittels 0,17 g des im Titel genannten reinen Produktes in Form eines Oeles erhält.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum v/erden Absorptionen bei 0,88, 0,831, 4,47 und 6,5 bis 7,42 6 beobachtet.

Im Infrarotspektrum weist die Verbindung Absorptionen bei 34 20, 17 35, 16· 90, 16 05, 15 85, 14 90, 12 65, 11 60, 1Q 65, 7.85 und 6 95 cm"¹ auf.

Das Massenspektrum des Bis(trimethylsilyl)-derivates zeigt einen Peak mit starker Auflösung bei 519,3193 und weitere Peaks bei 504, 448, 429, 414 und 173.

Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung des Losungsmittelsjrsteiaes A-IX als Laufmittel erhält man einen R_f~Wert von 0,26.

Bei der Dünnschichtchromätographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Aceton und Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 3 : 7 als Laufinittel erhält man einen R_f- Wert von 0,19.

' - 49 -

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. SO-

Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden Amide des PG-Typs,des PGFa-, des 11-Desoxy-PGFa-, des PGE-, des 11-Desoxy-PGE-, des PGD-, des 9-Desoxy-PGD-, des 9-Desoxy-9,1O-didehydro-PGD- oder des PGA-Typs und die entsprechenden 15-Epimeren hergestellt, wobei die hergestellten Verbindungen die folgenden Modifikationen in der Seitenkette aufwiesen:

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5»6-trinor-; 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,516-trinor-16-methyl;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl;

3,7-inter-m-Plienylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-f luor-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-;

3,7-inter-ra-Phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-17- (m-trif luormethylphenyl) 4,5,6,18,19,20-hexanor-;

. 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6, 18,19,20-hexanor-;

' 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-in-Phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-ra-Phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m~Phenylen~3-oxa-16,16-dif luor-17-phenyl~ ' 4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3»7-inter-m-Phenylen-3~oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;

3,7-inter-ra-Phenylen-3-oxa-16- (m-chlorphenoxy ) ^»5,6,17,18,19,20-heptanor-;

- 50 -

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.SA-

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-(p-fluorphenoxy) -4,5,6, .17,18,19,2 O-heptanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3t7~inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6~trinor-16-methyl-16~phenoxy~4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa~4,5,6-trinor-13,14-dihydro-;

3,7~inter-ra-Phen3>-len-3-oxa-4»5»6-trinor~16-methyl-13,14-dihydro-; .

3»7~intei*-"m-Phenylen~3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13»14-dihydro-; ■

3,7-inter~m-Phenylen-3-oxa-4,5,6~trinor-16-fluor-13,14-dihydro-;

3,7~inter-m~Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16~difluor-13,14-dihydro-j

3,7-inter-m-Phenylen-5-oxa-17~phenyl-4,5,6,18,19,-20-trinor-13,14-dihydro-;

3 j 7-inter-m-Phen3'-len.-3-oxa--17-(m-trif luormethylphenyl)-4_t5,6,18_f19,20-hexanor-i3,14-dihydro-;

3,7-inter-ra-Phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-ra-Phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,2 0-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m~Phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7~inter-m~Phenylen-3~oxa-16,16~dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19 ,-20-hexanor~13,14-dihydro-;

3,7~inter-m-Fhenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-ni-Phenylen-3-oxa-16,16-dif luor~17-phenyl-4,5,6,18,19,2O-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter~m-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-~oxa-16- (m-trif luormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

- 51 -

809842/1112

3,7-inter-m-Phenylen~3-oxa-16- (m-chlorphenoxy,)-4,5,6,17,18,19,20~heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m- Phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-; 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-; 3»7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-16-methyl-; 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-16,16-diraethyl~; 3,7-inter-m-Phenylen-4,5 > 6-trinor-16-fluor-; 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-;

3,7-inter-m-Phenylen~17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-17- (ai-tr if luormethylphenyl) 4,5,6,18,19,20-hexanor-;

.3»7~inter-m-Phenylen~17-(m-chlorphenyl)-4,5,6_r-18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,-18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen~16-methyl-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-;

3» 7-inter-m-Phenylen~16,16-dimethyl-17~phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3 >7-inter-m-Phenylen-16-fluor-17~phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-16~phenoxy-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-heptanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-16-(m-trifluormethy!phenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,-17,18,19,20-heptanor-;

3,7-inter-m-Phenylen~16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,-17,18,19,20-heptanor-;

- 52 -

809842/1 1 1 2

3,7-inter-m-Phenylen-1 6-phexioxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-j

3,7-inter-m~Phenylen~16-methyl~16~phenoxy-4,5,6,-18,19,20-hexanor-;

3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-;

3,7~inter~m-Phenylen-4,5,6-trinor-16-methy1-13,14-dihydro-j

3 ,.7-inter-m-Phenylen~4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-16~fluor-13,14-dihydro-; .

3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor~16,16-'dif luor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-ra-Phenylen~17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-j

■3,7-inter-ra-Phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)~ 4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

•3,7-inter-m-Phenylen-17-(ra-chlorphenyl)-4,5,6,-'18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-ra-Phenylen~17-(p-flüorphenyl)-4,5,6,-18,19 ί 20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7~inter~m-Pnenylen-16-methyl-17~phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m-Phenylen~16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7~inter-in-Phenylen-16-f luor-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,·

3,7-inter-m-Phenylen~16,16-dif l\ior~17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter~m-Phenylen-16~phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m~Phenylen-16-(m-trifluormethy!phenoxy)-4,5,6,17,18,19,20~heptanor-13,i4-dihydro-;

3,7~inter-m-Phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,-17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

- 53 -

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3,7-inter-m-Phenylen~16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,-17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-ffi-Phenylen~16-phenoxy-4,5*6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m-Phenylen~16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa~4,5,6-trinor-cis-13-; 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa~4,5,6-trinor-16-methyl-

cis-13-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-cis-13-i

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa~4,5,6-trinor-16-fluor-

cis-13-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6rtrinor-16,16-difluor-cis-13-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-

hexanor-cis-13-»

3»7-inter-m-Phenylen~3~oxa-17-(m-trifluormethylphenjrl)^, 5 »6,18,19,20-1IeXaHOr-CiS-^-;

3,7-inter-m~Phen3^len-3~oxa-17- (m-chlorphenyl )-4,5,6,18,19»2O-hexanor~cis-13-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-17-(p~fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20~hexanor-cis-13-;

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-rnethyl-17-phenyl-

4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13~;

3,7-iriter-ra-Phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20_rhexanor-cis-13-Ί

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-;

317-inter-ni-Phenylen-3-oxa-16,16-dif luor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-J

3,7-inter-m--Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-cis-13-;

3,7-inter~ra-Phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-cis-13-;

- 54 -

809842/1112

. Sb-

3,7-inter-m-Phenyleii-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-cls~13-;

317-inter-m~Phenylen~3-oxa-4,5,6-trinor-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6-17,18,19,20-heptanor-cis-i3-;

3,7-inter~m-Phenylen-3~oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-j

3,7~inter-m-Phenylen-3~oxa-4,5 $■ 6-trinor-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis~13-; 3»7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-cis~13-J 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-16~methyl~cis~13-J

3,7-inter-m-Pheny len-4,, 5»6-tr inor-16,16-dimethylcis-13-J

3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor~16-fluor-cis-13~;

3,7~inter~m~Phenylen-4,5»6-trinor-16,16~difluorcis-1 3-;

3,7-inter-m-Phenylen~17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-;

3,7-inter-m-Phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20~hexanor-cis~13-;

3,7-inter~m-Phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,-18,19,20-hexanor-cis-13-J

3,7-inter-m~Phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,-18,19,20-hexanor~cis-13-j

3,7-inter-m~Phenylen~16-methyl-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20~hexanor-cis-13-;

3,7-inter-m~Phenylen-16,16-dimethyl-17*-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-J

3,7-inter-m-Phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,-

3,7-inter-ra-Phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis~13-;

3,7-inter-m-Phenylen-16-phenoxy~17-phenyl~4,5,6,-

3,7-inter-m-FnenylGn-16-phenoxy-17-ph enyl-4,5,6,-18,19,20-HePtBiIOr-CiS-^-;

3,7-inter-m-Phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)

- 55 -

8098A2/1 1 12

.56·

3,7-inter-m-Phenylen-16-(in-chlorphenoxy )-4,5,6,

3,7~inter-m-Phenylen-16-(p-f luorphenoxy)~4,5»6,-17,18,19,20-heptanor~cis-13-i

3,7-inter-ra-Phenylen-i6~phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-;

3,7-inter~m~Phenylen-16-methyl~16-phenoxy~4,5,6,

Beispiel 3

Herstellung von 3,7-inter-ni-Phenylen-3~oxa-4. 5 * 6-trinor -aethylsulfonylamid.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung aufweisen:

Lp ist eine Gruppierung der Formel -MHSOpCH, g, Z-,, JJ , Y.J, R^, R, , Rc und R™ haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 1.

Reaktionsstufe, Af₁ .

Das Natriuinsalz des Methylsulfonylamides wird hergestellt, indem man 10 ml an 4,4 normalem methanolischem

■ .Natriummethoxyd zu einer Mischung von 4,76 g an Methylsulf onylamid in 15 ml Methanol zugibt. Diese Mischung wird dann unter vermindertem Druck konzentriert, und es werden 40 ml Benzol zu dem Rückstand zugesetzt. Bei einem wei- teren Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man das Natriumsalz, welches ohne Reinigung direkt in der folgenden Reaktionsstufe B eingesetzt wird.

Reaktionsstufe B:

Zu einer Lösung von 3,5 g an dem 3,7-inter-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor~PGE₁ in 50 ml trockenem Dimethylformamid

- 56 -

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und 1,1 g Triäthylaiain gibt man unter Rühren 1,50 g an dem Chlorameisensäureisobutylester während eines Zeitraumes von 5 Minuten zu. Die Mischung wird dann 30 Minuten lang bei O⁰C gerührt, und das Natriumsalz ,das in der Stufe A hergestellt wurde.wird zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird dann mit 10 ml trockenem Hexamethylphosphoramid vereinigt. Die so erhaltene Mischung wird 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einer kalten verdünnten Chlorwasserstoff ·» säure an'gesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird dann mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann konzentriert man unter vermindertem Druck. Dabei erhält man als Rückstand das reine im Titel genannte Produkt.

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren den jede der verschiedenen Verbindungen des inter-Phenylen-PG-Typs hergestellt, die im vorangegangenen Beispiel 2 erwähnt sind·

B e i s ρ i e 1 4

Herstellung von 3 _T 7-inter~m-Phenylen~3-oxa-4,5,6-trinor-PGE.. -methylamid.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung be sitzen:

L₂ ist eine Gruppierung der Formel -NHCH,,

g» Zj₅, J) » Y₁, R^f R4» R^ und R^ weisen die in Beispiel 1 angeführte Bedeutung auf. -

■Eine Lösung von 1 g an dem 3»7-inter-m-Phenylen-3-oxa^^fö-trinor-PGE^ in 10 ml trockenem Aceton wird mit 0,5 ml Triäthylamin behandelt. Unter Anwendung einer Sticlcstoffatmosphäre wird diese Lösung auf -10⁰C gekühlt.und dann werden 0,5 m!

OnQO L 0/1110

Chlorameisensäure-isobutylester zugesetzt. Man belässt die Mischung 6 Minuten lang bei einer Temperatur von -5 bis O⁰C und setzt dann eine Lösung von 600 mß Methylamin-hydrochlorid in 5 ml trockenem Pyridin zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur belassen und dann verdünnt man sie mit. 100 ml Essigsäureäthylester, und es wird mit Zitronensäure und Phosphorsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält dabei das im Titel genannte rohe Produkt, welches dann chromatographisch gereinigt wird, wobei man das entsprechende reine Produkt gewinnt. .

Unter Einhaltung des in Beispiel 4 beschriebenen Ver· fahrens, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten Methylaminhydrochlorides das Diethylamin eingesetzt v/ird, erhält man das entsprechende Diäthylamid.

Es wurde das in Beispiel 4 beschriebene Arbeitsverfahren durchgeführt, jedoch wurde jetzt Aethylamin, bzw. Isopropylamin, bzw. n-Propylamin, bzw. n-Butylamin, bzw. Isobutylamin, bzw. tert.-Butylamin, bzw. n-Pentylamin anstelle des in Beispiel 4 verwendeten Methylamin-hydrochlorides eingesetzt. Man erhielt auch nach diesen Herstellungsverfahren die entsprechenden Amide. ' ·

Ferner wurde das in Beispiel 4 beschriebene Arbeitsverfahren durchgeführt, jedoch wurde jetzt Piperidin anstelle des Methylamin-hydrochlorides eingesetzt. Man erhielt dabei das entsprechende Piperidylamid.

- 58 -

-.59 -

Beispiel 5

3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor~PGE -amid

0,40 g 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-PGE₁ und 10 ml Aceton wurden unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren auf -10⁰C gekühlt und mit 0,17 ml Triethylamin behandelt. Das dabei entstehende Gemisch wurde dann 5 Minuten gerührt, worauf Isobutylchlorformiat unter Rühren zugesetzt wurde. Nach zusätzlichen 25 Minuten bei -5 bis 0 C wurden 10 ml mit Acetonitril ge·^· sättigtes Ammoniak zugesetzt und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrak.te wurden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,40 g rohes 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-PGE₁-amid erhielt. Nach Chromatographieren über mit Säure gewaschenem Silicagel (40 g) und Eluieren mit 50 bis 90#igem Ethylacetat in Skellysolve B erhielt man 0,26 g des reinen Produktes als Feststoff. Umkristallisation aus Aceton und m-Hexan ergab einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 110°C.Characteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,88, 0,8 bis 3,3_a 3j97s 5j48» 6,07 und 6,75-7,43 δ. IR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3400, 3200, 1745, 1725, 1655, I625, I605, 1590, 1490, II70, 1150, 1080, 1000 und 970 cm"¹.

Das Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat zeigte ein hohes molekulares Ionenauflösevermögen bei 603,3584 und andere Peaks bei 588, 532, 513, 498, 388 und 275- Silicagel-Dünnschichtchromatographie zeigte ein R_f im X-IX-System von 0,1. Silicagel-Dünnschichtchromatographie in Aceton und Methylenchlorid (1:1) zeigte ein R_f von 0,08.

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Beispiel 6

3-Oxa-4,5 , 6-trinor-3,7-inter-m-pheny len-PGE..-p-carboxanilid

0,30 g 3-Oxa-4,5,6-trinor-3_s7-inter-m-phenyIeIi-PGE₁ und 15 ml Aceton wurden unter Rühren vereinigt und die dabei entstehende Lösung abwechselnd entgast und mit Stickstoff gespült, auf -78⁰C gekühlt und mit 0,14 ml Triethylamin und 0,13 ml Isobutylchlorformiat behandelt. Das dabei entstehende Gemisch wurde dann bei -10 bis -5°C 13 Minuten lang gerührt und mit einer Lösung aus 0,27 g p-Aminobenzoesäure in 5 ml Aceton und anschließend mit 0,28 ml Triethylamin behandelt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei -5⁰C bis 20°C gerührt, mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,85 g des Rohproduktes erhielt. Chromatographie über 50 g Silicagel 60 (E. Merck) gepackt mit Aceton, Methylenchlorid und Essigsäure (20:79,5:0,5); eluiert mit 350 ml Aceton, Methylenchlorid und Essigsäure (20:79,5/0,5); 500 ml Aceton, Methylenchlorid und Essigsäure (25:74,5:0,5); 500 ml Aceton, Methylenchlorid und Essigsäure (30:69,5:0,5) und 500 ml Aceton, Methylenchlorid und Essigsäure (40:59,5:0,5) ergab 0,6 g des essigsäurehaltigen Produktes. Das vorstehende Produkt wurde in 50 ml heißem Ethylacetat gelöst und mit n-Hexan bis zum Punkt einer beginnenden Trübung verdünnt. Die Lösung wurde dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit 125 ml n-Hexan verdünnt. Dieses Produkt wurde dann als Gel gewonnen, das nach Filtrieren, Pulverisieren und Trocknen im Hochvakuum 0,2732 eines reinen Produktes in Form eines chamoisfarbenen Pulvers ergab; Schmelzpunkt 134,9 bis 137,1°C.

Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,87, 0,8-3,3, 3,25, 4,02, 5,60, 6,65-7,32 und 7,98 δ.

809842/1112

IR-AbSorptionen wurden beobachtet bei 3 320, 167O, 1740, 169O, 1605, 1490, 1525, 1315, 1290, 1255, 1175, 1075, 970, 855, 775 und 695 cm"¹. :

Das Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat zeigte ein hohes molekulares Ionenauflösungsvermögen bei 725,3612 und andere Peaks bei 710, 654, 635, 620, 564, 545, 455, 429, 371 und 356. Silicagel'-Dünnschichtchromatographie in Aceton, Methylenchlorid undEssigsäure (40:59:1) ergab ein R- von 0,24.

Beispiel 7

3~Oxa-4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGP_lßTN-methansulfonylamid-ll,15-bis(tetrahydropyranylether)

0,6604 g 3-Oxa-4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGP_lß-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) und 6,6 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren vereinigt und die dabei entstehende Lösung abwechselnd entgast und mit Stickstoff gespült, auf 0⁰C gekühlt und mit 0,18 ml Triethylamin, und 0,17 ml Isobutylchlorformiat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten lang bei 0 C gerührt und mit dem Natriumsälz von Methanaulfonamid (das wie folgt hergestellt worden war: 1,18 ml 25$iges Natriummethoxid in Methanol wurden einer Lösung von 0,56 g Methansulfonamid in 1,5 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit Toluol azeotrop .destilliert und ergab einen weißen Peststoff) und anschließend mit 1,8 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang bei 25°p gerührt, mit IN wäßriger Salzsäure auf pH-4 angesäuert, mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,5135 g eines rohen Produktes in Porm eines gelben Öles erhielt. Nach Chromatographieren über 150 g Silicagel Co-4 (Mallinckrodt) j gepackt mit 3Q$igeni Ethylacetat in

09842/1 1 12

Skellysolve B, eluiert mit 50#igem Ethylacetat in Skellysolve B, erhielt man 0,6103 ε eines Amids in Form eines gelben Öles.

Charakteristische NMR-AbSorptionen wurden beobachtet bei 0,88, 0,8-3,0, 3,31, 3,2-4,3, 1,53, 4,3-1,8, 5,44 und 6,57-7,47 δ. IR-Absorptionen wurden beobachtet bei 1 735 cm . Silicagel-DünnschichtChromatographie in Ethylacetat, Skellysolve B und Essigsäure (50:50:1) zeigte ein R_f von 0,34.

Beispiel 8 ■

3-Oxa-4,5,6-trinor~3,7-inter-m-phenylen-PGE^-N-methanolsulfonylamid

0,5097 g 3-Oxa-4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGE₁-N-methansulfonylamid-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) und 10,5 ml Aceton wurden unter Rühren vereinigt und die dabei entstehende Lösung auf -30⁰C gekühlt, mit 0,3 ml eines 2,67M Jones-Reagens behandelt und 2,25 Stunden bei ~30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1,7 ml Isopropanol auf -30 C abgeschreckt, 20 Minuten lang bei -3O⁰C gerührt, mit eiskalter Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung, 5#igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 0,5324 g 3-Oxa-4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGE -N-methansulfonylamid-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) als ein öl. Dieses Produkt wurde weiter durch Chromatographie über 55 g Silicagel 60 (Merck) gereinigt. Nach Chromatographie über Silicagel_/eluiert mit 5#igem Methanol in Methylenchlorid_/erhielt man 0,4698 g des reinen PGE.-Zwischenproduktes als ein viskoses gelbes öl.

Silicagel-Dünnschichtchromatographie in Ethylacetat_s Skellysolve B und Essigsäure (50:50:1) ergab R_f = 0,68.

8098A2/1 112

Das vorstehende ΡσΕ.-Μεζtetrahydropyranylether)-Zwischenprodukt wurde in 4l ml Tetrahydrofuran gelöst und 10 Stunden lang bei 40 C mit 65 ml einer IM wäßrigen Zitronensäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und nit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10#igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 0,4709 g des rohen Produktes als einen öligen Peststoff. Dieses Material wurde über 17 g mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit 30%igem Aceton in Methylenchlorid als Schlämme gepackt und die Probe mit 35$igem Aceton in Methylenchlorid eluiert, wobei man 0,1582 g des Rohproduktes als einen weißen Peststoff erhielt. Dieses Produkt wurde aus Ethylacetat und η-Hexan umkristallisiert und ergab das reine Titelprodukt als einen farblosen Peststoff; Schmelzpunkt 91,2 bis 93,8°C.

Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,88, 0,9-3,3, 3,31, 4,00, 4,69, 5,56 und 6,65-7,31 δ.

Das Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat zeigte ein hohes molekulares Ionenauflösevermögen bei 540,1937 und andere Peaks bei 6II, 521, 450, 424, 396 und 242. Silicagel-Dünnschicht Chromatographie in Ethylacetat und Essigsäure (100:1) ergab ein R« von 0,26.

Für: The Upjohn Company

Kalamazooj Mich., V.St.A.

M.GeMtfauer

Rechtsanwaltin

als amtlich bestellte Vertreterin von Herrn Rechtsanwalt Dr.H.J.Wolff

809842/1112

Claims

BEIL, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE

i 7. April 1978

58 ——

6230 FRANKFURT AM MAIN 8Ö

Patentansprüche

ν 1. pem Prostaglandin analoge Verbindung, dadurch gekennzeichne^t^Üass sie die Formel I

Z₃-(CH₂)_g-C0L₂

(D

aufweist, in welcher
]J eine Gruppierung der folgenden Strukturen

HO

oder

8098427 111-2

INSPECTED

oder

in welchen

Rq ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe

bedeutet,
ist,

Y.J für die folgenden Gruppierungen

(1) trans-CH=CH-,

(2) cis-CH=CH-, oder

(3) -CH₂CH₂-,

steht,

g 1,2 oder 3 ist,

Z, eine Oxagruppe oder eine Methylengruppe bedeutet, unter der Voraussetzung, dass nur dann Z^. die Bedeutung einer Oxagruppe aufweisen darf, wenn die Reste R-z und R. miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Methylgruppen besitzen,

L.J für eine Gruppierung der Formeln

R₃ R₄*

oder

809842/1 1 12

oder für eine Mischung aus Gruppierungen der Formeln "

^R4

und

R₃ R₄,

steht, wobei in diesen Formeln die Reste R^ und Rr miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und für Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome stehen, unter der Voraussetzung , dass nur dann einer der Reste R^ und R^ • die Bedeutung einer Methylgruppe aufweisen darf, wenn der andere der Reste R, und R^ ein Wasserstoff atom oder ebenfalls eine Methylgruppe ist, M.J eine Gruppierung der Formel

oder

h ^0H·

in welcher R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

ist, "bedeutet,.

809842/1 1

R- für eine der folgenden Gruppierungen 2816692

(2) <CH₂)_h/5

(3) -O-

(T)₅

steht, in welchen

h einen Wert von 0 bis einschliesslich 3 "besitzt,

m 'einen Wert von i bis einschliesslich 5 aufweist,

s O, 1, 2 oder 3 ist, und

T ein Chloratom, ein Fluoratom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die verschiedenen Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden'sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylresten, und

eine der folgenden Bedeutungen aufweist:

(1) eine Aminogruppe der Formel -NRp₁Rp₂,

in welcher die Reste K^ und R^o Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Phenylreste welche mit 1, 2° oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen,

Λ- 809842/1112

Alkoxygruppen ic.it 1 "bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder

substituiert sind.

Nitrogruppen Carboxyalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Acetylalkylgruppen mit

1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylgruppen die als Substituenten die folgenden Gruppierungen aufweisen:

1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis

einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen,. .

Alkoxygruppen mit; 1 bis

einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen; Pyridylreste, Pyridylreste die mit 1, 2 oder 3. Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert

sind, Pyridvlalkvlreste mit 1 bis einschliesslich «3-n der /d.kylgruppe.

4 Kohlenstoffatomen^fyridylalkylreste die mit 1,

2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis'einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Hyaroxygiiippen- oder Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oderTrihydroxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der weiteren Voraussetzung, dass vorzugsweise nicht mehr als einer der Reste I^ bzw. Rpo eine andere Bedeutung aufweist als diejenige eines Wasserstoffatomes oder eaier Alky!gruppe;

8 0 9 8 4 2/1112

(2) Cycloamiflogruppierungen, welche die folgenden ■ Formeln , :

NACHGEREICHT J -

R.

'21

R₂₂

22

"R

-N 0

22 '

r~\

'22

-N

21

^l22

oder

21

22

aufweisen, in welchen ...

R₂- und R₂₂ die unter (1) angegebenen Bedeutungen ·

"besitzen, ...;_.

(3) Carbonylaminogruppierungen der Formel -in welchen Rpi ein "Wasserstoffatoa oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Ro^. die unter (1) angegebene Bedeutung aufweist.

(4) Sulfonylamimogruppierungcn der Formal -NR in welchen Rp-, und R₂- die oben angegebene Be-

deutung besitzen, oder

8G9842/1 1 12

ORIGINAL INSPECTED

(5) Hydrazinogruppierungen, vreluhe die folgende Formel -NRp-^RpA aufweisen, in welcher R^ eine Aminog'ruppe der Formel ~^TiR21^R22 ^{die wie otien} definiert ist, oder eine der oben definierten Cycloamimogruppierungen ist. ; . .
2. Dem Prostaglandin analoge Verbindung gemäss Patentanspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr ' .

. eine Gruppierung der Formel ■ HO '
3. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 2j dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R„ ein Wasserstoff atom bedeutet. " . -
4. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-i«.ter-iri--Phenylen-3-oxa-4,5,6~trinor-11-desoxy-PGF^-amid ist. -
5. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patent~ anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Rg eine Hydroxy gruppe ist. . ; "
6. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7~inter-jn~ Phenylen-3-oxa-4,5|6~trinor-PGF..-amid ist.
7. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr . .

8 0 9 fr A 2 / 1 11 2 · ORIGINAL INSPECTED

jj eine Gruppierung der Formel
8. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R_Q ein Wasserstoff atom ist.
9. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-9-desoxy-PGD--amid ist.
10. Dem Bostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R_Q eine Hydroxy gruppe ist.
11. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter· m-Phenylen-3-oxa-4,5,6,-trinor-PGD--amid ist.
12. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr

eine Gruppe der Formel

0
ist.

809842/1112
13· Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-interm-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-9-desoxy-9,1O-didehydro-PGD.. amid ist·
14. Dem "Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr

eine Gruppe der Formel

bedeutet.
15« Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 14, dadurchjgekennzeichnet, dass sie das 3»7-interm-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGA«. -amid i st.
16. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr

"Π eine Gruppierung der Formel
17« Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Rg ein Wasserstoff atom ist«,

809842/1112

-Mo-
18. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-11-desoxy-PGE₁-amid ist.
19. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R₈ eine Hydroxygruppe ist.
20. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Y- eine Gruppierung der Formel cis-CH=CH- ist.
21. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-i3-PGE₁-amid ist.
22. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Y₁ eine Gruppierung der Formel -CELCKL- ist.
23. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-PGE.j -amid ist.
24. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Y₁ die Gruppierung trans-CH=CH- ist.
25. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Z, die Methylengruppe ist.
26. Bern Prostaglandin analoge Verbindung nach Patexrfcanspruch 25? dadurch gekennzeichnet, dass in. ihr der Rest Z_T sich an dem Phenylkern in dar meta-Stellung zu der Methylengruppe befindete

- 10 8 0 9842/1112
27. Dem Prostaglandin analoge Verbindung, nach Patentanspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor~PGE..-amid ist.
28. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Z-, eine Oxagruppe ist.
29. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr ML. eine Gruppierung der Formel /'****«* 1st,

R₅ OH'
30. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 15-epi-3,7-inter-m-Phenylen~3-oxa-4,5,6-trinor-PGE--amid ist.
31. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr M₁ eine Gruppierung der Formel «x^. ist.

ζ. OH
32. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Z^ an den Phenylrest in der meta-Stellung zu der Methylengruppe gebunden ist.
33. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R₇ eine Gruppierung der Formel
34» Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 33» dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-ra-Phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGE₁-amid ist. - 11 -

809842/1112

NACHGEREICHT
35· Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R₇ eine Gruppierung der Formel

ist. · .·'■--.
36. Dein Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-int er-in-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5*6,17,18,19» 20-heptanor-PGE--amid ist. . . ' . . · ' *:
37. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R-, eine Gruppierung der Formel - - . - "

-CCH₂)_m-CH3- ." :. . ■- ' ■- .,;■ ist. ... ■ . .
38. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr m 3 ist.
39. Dem Prostaglandin analoge' Verbindung nach Pa-tentanspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr L« eine Carbonylamrnjbgruppe der folgenden Formel -NRp^CORp.. ist.
40. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Pa- * tentanspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-A-,3,6-trinor-PGE.. -methylcarbonylamid ist. · ' . . .-.'··.". ^:;
41. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 38, dadurch gekennzeichnet, ,dass in ihr der "Rest L₂ eine Sulfonylamrrtogruppe der Formel ~^IiR23^S02^R21

- 12 -

809842/1112 -^ ,_NSPE0TEC

OI IT
42. Cera Prostaglandin analoge Verbindung nach Pa- tentanspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGE.j -methylsulf onylaraid ist. . ·
43. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach. Pa- . tentanspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr L~ eine Cycloami?7Ogruppe ist. . ;
44. Dem Prostaglandin analoge -Verbindung nach Patentanspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3»7— inter~m-Phenylen-3-oxa-4,5»6-trinor-PGE^ -piperidylamid ist·
45. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 38, dadurch 'gekennzeichnet, dass in ihr L^ eine Amii()ogruppe der folgenden Formel ~&&2Λ^Έ2. ist.
' 46. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr g 3 ist.
47. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 2a,2b— Dihomo~3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-FGE ^ -amid ist ·
48. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Pa- tentanspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr g. 1 ist.
49. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Par tentanspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr mindestens einer der Reste R^ oder R^ eine Methylgruppe ist.
50. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 49» dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Pheriylen-3-oxa-4_t 5,6~trinor-16,16-dimethyl~PGE--amid · ist.

- 13 -

809842/1112 " ^r--

• ■ ■■ - · ORIGINAL--INSPECι cu
51. Dem Prostaglandin analoge Verbindung, nach Patentanspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R, oder R. ein Fluoratom ist.
52. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch '51, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-PGE^-amid ist.
53. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr sowohl R^ als auch R. ein Wasserstoffatom ist.
54. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R₅ ein Methylrest ist.
55. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-methyl-PGE^-amid ist.
56. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R₁- ein Wasserstoffatom ist.
57. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5»6-trinor-PGE--n-propylamid ist.
58. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3 »7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGE.j -äthylamid ist.
59. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGE.. -methylamid ist.

- 14 -

809842/1112
60. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5 > 6-trinor-PGE.-amid ist.

- 15 -

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