CH629747A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den bekannten Prostaglandinen dadurch unterscheiden, dass sie am C-2 durch eine Aminomethylgruppe substituiert sind, im Gegensatz zu den bekannten Prostaglandinen, die am C-2 eine Carboxygruppe tragen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandine weisen die folgende Formel auf
.(T).
ist, worin 1 0 bis 3 bedeutet, m 1 bis 5, s 0, 1, 2 oder 3 und 50 T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei die Reste T gleich oder verschieden sind, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, in welcher Formel
55
HO.
Yi
Rs
✓ch2-z1-ch2nh2
Y 1 -C —C -R7
11 11
H, L,
60
(CIV)
65
worin
R„ Wasserstoff oder Hydroxyl ist,
(1)
(2)
(3)
(4)
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-, -C=C-
oder ist und cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-, cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-, cis-CH2-CH = CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-CH2, -(CH2)3-(CH2)g-CF2-, -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
629747
6
(7) -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2-,
(8) -(CH2)3-0-(CH2)g-,
umsetzt und dieses dann einer Carbonylreduktion unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Das zweite erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge-5 kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
II 0- (CH2)g- Oder
CH2-(CH2)g-
bedeutet, in welchen Gruppen g 0, 1, 2 oder 3 ist, sowie der pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
Die neuen Verbindungen der Formel CIV werden erfin-dungsgemäss nach drei verschiedenen Verfahren hergestellt.
Das erste erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
HO
10
15
CH2-Z1-C00H
(CI)
Ro
Y-p _
1
IS
Mj
-C-R.
in den entsprechenden Methylester überführt, diesen mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid zu einem Amid 20 der Formel
HO
CH2-Z!-C00H
Yi-C— C-RT II I! M, Li
25
(CI)
30
XHs-Zi-C-NHp
-R-
(CIII)
in das gemischte Anhydrid der Formel
0
HO
(
Re
^CH2 -Zi-C-O-C-R
YÎ-C—C-Ry ii I!
Mi Li umsetzt und das erhaltene Amid der Formel CHI einer Car-35 bonylreduktion unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Das dritte erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
40
(CII)
CQOH
45
umwandelt, in welcher Formel Ri Alkyl mit 1 bis 12 C-Ato-men, Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, Phenyl oder mit 1 bis 3 Chloratomen oder mit 1 bis 4 Alkylresten mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl ist, das erhaltene gemischte Anhydrid der Formel CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid zu einem Amid der Formel
(CI)
50
durch Reduktion der Carboxylgruppe in den primären Alkohol der Formel
55
c-nh2
60
(CHI)
JHs-Zj-CHsOH
(CXXII)
c -ri
Rs
Y1 -C-
H,
•C-RT
I!
65
überführt, diesen Alkohol mit einem entsprechenden Sulfo-nylchlorid zum Sulfonester der Formel
629747
CHs-Zi-CHaORsi c-r7
(CXXIII)
umsetzt, in welcher Formel R51 einen Rest der Formel R30-SO2- bedeutet, worin R30 Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder mit Alkyl oder Halogen substituiertes Phenyl ist, dann die erhaltenen Verbindungen der Formel CXXIII durch Umsetzung mit Natriumazid in das Azid der Formel ho ©o v ,ch2-z1-ch2-n=n=n
(CXXIV)
, yi-c— c-Rt
Re II H
mx l i
überführt und dieses schliesslich einer Reduktion zum entsprechenden Amin unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Aus Gründen der Bequemlichkeit wird in der folgenden Beschreibung bei der Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder «PG» die optisch aktive Form der betreffenden entsprechenden natürlichen Prostaglandine mit gleicher absoluter Konfiguration verstanden. Handelt es sich um die racemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort «racemisch» oder die Bezeichnung «dl» dem Namen des Prostaglandins vorangestellt.
Die verschiedenen neuen Prostaglandine sowie pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam in bezug der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet. Siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) sowie die dort angeführten Referenzen.
Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen die folgenden biologischen Reaktionen:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen);
(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibi-toren;
(c) das Abschwellen der Nasendurchgänge;
(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkung (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Collagen) verursachten Blutplättchen-Aggregation und Thrombusbildung; und
(e) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung von Wehen, zum Abort, als Zervikal-Dilatoren, als Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Bei den PGF/;-Verbindungen gehören zu diesen die folgenden biologischen Reaktionen:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duode-
5 num oder Colon von Wühlmäusen);
(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen bei der systemischen Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren;
io (c) die Bekämpfung von Krämpfen und die Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen;
(d) das Abschwellen der Durchgänge in der Nase;
(e) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die
15 Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkung (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Collagen) verursachte Blutplättchen-Aggregation und Thrombusbildung; und
(f) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von
20 Säugetieren als Mittel zur Einleitung von Wehen, zum Abort, als Zervikal-Dilatoren, als Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Wegen dieser angeführten biologischen Reaktionen können die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhü-25 tung Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter biologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie von Laboratoriumstieren, wie z.B. Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen, dienen. 30 Gewisse prostaglandin-ähnliche Verbindungen, welche mit denen der vorliegenden Erfindung verwandt sind, kennt man aus dem Stand der Technik. Siehe z.B. E. J. Corey,
et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3245 (1968), worin 9-Amino--1 l,15-bis(tetrahydropyranyl)-trans-13-prostansäure offenbart 35 wurde, und auch das U.S.-Patent Nr. 3 835 179, in welchem bestimmte 15-Amino-PG-artige Verbindungen beschrieben sind.
Derartige Prostaglandin-Analoga, in welchen Z1 cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CF2- be-40 deutet, werden als «PG2»-Verbindungen bezeichnet. Die zuletzt genannten Verbindungen werden ebenfalls als «2,2-Di-fluor»-PG-artige Verbindungen gekennzeichnet. Falls g 2 oder 3 ist, so werden die Prostaglandin-Analoga als «2a-Ho-mo» oder «2a,2b-Dihomo»-Verbindungen bezeichnet, da in 45 diesem Fall die endständige Carboxyseitenkette 8 bzw. 9 Kohlenstoffatome anstelle von 7 Kohlenstoffatomen, die in dem PGEj enthalten sind, aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden auf solche Weise betrachtet, als ob sie zwischem dem Kohlenstoff atom 2 und dem Kohlenstoffatom 50 3 eingelagert wären. Zusätzlich werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome mit C-2a und C-2b bezeichnet, in dem man vom Kohlenstoffatom 2 zum Kohlenstoffatom 3 zählt. Wenn g 0 ist, werden derartige Verbindungen als «2-nor»-Verbin-dungen charakterisiert, in welchen man annimmt, dass das 55 Kohlenstoffatom 2 fehlt. Dementsprechend wird auch angenommen, dass sich das Kohlenstoffatom 3 am Kohlenstoffatom 1 befindet.
Ausserdem, wenn Z1 -(CH2)3-(CH2)a-CH2- oder -(CH2)3--(CH2),,-CF2 ist, worin g weiter oben definiert wurde, werden 60 die auf derartige Weise definierten Verbindungen als «PGj»-Verbindungen bezeichnet. Falls g 0, 2 oder 3 ist, so liegen «2-Nor», «2a-Homo» oder «2a,2b-Dihomo»-Verbindungen vor, wie es im vorhergehenden Absatz diskutiert wurde.
Falls Zx -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2- bedeutet, so werden die 65 auf diese Weise beschriebenen Verbindungen «5-Oxa-PGj»--Verbindungen genannt. Falls g 0, 2 oder 3 ist, so werden die derartig beschriebenen Verbindungen als «5-Oxa-PGj-Verbindungen bezeichnet. Falls g 0, 2 oder 3 ist, so werden die
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8
Verbindungen als «2-Nor»-, «2a-Homo»- oder «2a,2b-Di-homo»-Verbindungen bezeichnet, wie weiter oben definiert ist.
Falls Z, die Gruppe -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2- bedeutet, worin g weiter oben definiert ist, so werden die Verbindungen als «4-Oxa-PG1»-Verbindungen beschrieben. Falls g 0, 2 oder 3 ist, so werden die Verbindungen auf die gleiche Weise beschrieben und zusätzlich als «2-Nor»-, «2a-Homo»- oder «2a,2b-Dihomo»-Verbindungen charakterisiert, wie weiter oben diskutiert wurde.
Falls der Substituent Z1 die Gruppe -(CH2)3-0-(CH2)g- bedeutet, wo g weiter oben definiert ist, so beschreibt man die entsprechenden Verbindungen als «3-Oxa-PG1»-Verbindun-gen. Wenn g 0, 2 oder 3 bedeutet, so werden die Verbindungen auf die gleiche Weise beschrieben und zusätzlich als «2-Nor»-, «2a-Homo»- oder «2a,2b-Dihomo»-Verbindungen charakterisiert, wie weiter oben beschrieben ist.
Wenn Z1 die Gruppe der Formel cis-CH2-CH=CH--(CH2).,-CH2- bedeutet, worin g weiter oben definiert ist, so werden die Verbindungen als <.<cis-4,5-Didehydro-PGj»-Ver-bindungen bezeichnet. Falls g 0, 2 oder 3 ist, so werden die beschriebenen Verbindungen zusätzlich als «2-Nor»-, «2a-Homo»- oder «2a,2b-Dihomo»-Verbindungen charakterisiert, wie weiter oben angegeben ist.
Die neuen Verbindungen, in welchen Zl einen Rest der folgenden Formel darstellt:
CH2-(CH2)g-
-Phenyl-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen, falls s 0 ist. Wenn s 1,2 oder 3 bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als «16-(substituierte Phenyl)-17,18,19,20-tetra-nor»-Verbindungen bezeichnet. Wenn nur ein einziger Rest s R3 oder R4 Methyl ist oder beide Reste R3 und R4 Methyl bedeuten, so werden die entsprechenden Verbindungen, worin R, in diesem Absatz definiert ist, mit «16-Phenyl- oder 16--(substituierte PhenyI)-18,19,20-trinor»-Verbindungen oder «16-Methyl-16-phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)-18,19, io 20-trinor»-Verbindungen bezeichnet.
Wenn der Substituent R7 die folgende Bedeutung hat
15
-CHz-fZf
(T).
worin T und s weiter oben definiert sind, so bezeichnet man 20 die Verbindungen mit «17-Phenyl-18,19,20-trinor»-Verbin-dungen, wenn s = 0 ist Falls s 1,2 oder 3 bedeutet, so heis-sen die entsprechenden Verbindungen «17-(substituierte Phe-nyl)-18,19,20-trinor» -V erbindungen.
Falls der Substituent R7 die folgende Gruppe bedeutet
IT)
— (CH2);
rGT
30
worin T und s weiter oben definiert sind, so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als «18-Phenyl-19,20-di-nor»-Verbindungen, falls s = 0 ist Falls s 1, 2 oder 3 be-35 deutet, so werden die entsprechenden Verbindungen als «18--(substituierte Phenyl)-19,20-dinor»-Verbindungen bezeichnet.
Falls der Rest R7 eine Gruppe der Formel ist werden als 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- bzw. 3,7--inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artige Verbindungen beschrieben, wenn g 1 ist. Falls g 0, 2 oder 3 bedeutet, so werden die genannten Verbindungen zusätzlich als «2-Nor»-, «2-Homo»- bzw. «2a,2b-Dihomo»-PG-artige Verbindungen charakterisiert.
Die neuen Prostaglandin-Analoga, welche einen cis-CH= CH-, CH2CH2- oder -C=C-Teil am Kohlenstoff 13 oder Kohlenstoff 14 aufweisen, werden dementsprechend als «cis--13», «13,14-Dihydro» bzw. 13,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.
Jedes der hier genannten neuen PG-Analoga enthält eine Aminogruppe am Kohlenstoffatom 2 anstelle der Carboxy-gruppe. Dementsprechend werden diese PG-Analoga als «2-Decarboxy-2-Aminomethyl»-Verbindungen bezeichnet.
Falls R, eine Gruppe der Formel -(CH2)m-CH3 ist, worin m 1, 2,4 oder 5 bedeutet, so werden die Verbindungen als «19-20-Dinor» «20-Nor»-, «20-Methyl», oder «20-Äthyl», -Verbindungen bezeichnet, wenn m wie weiter oben definiert ist.
Wenn der Substituent R7 die folgende Gruppe ist a^/(T)s
-Gf worin T und s wie oben definiert sind und weder R3 noch R4 Methyl sind, so bezeichnet man die Verbindungen als «16-
40
(CH2);
-er
(T),
45 worin T und s weiter oben definiert sind, so beschreibt man die in Frage kommenden Verbindungen als «19-Phenyl-20--nor»-Verbindungen, wenn s = 0 ist Falls s 1, 2 oder 3 ist, so werden die entsprechenden Verbindungen als «^-(substituierte Phenyl)-20-nor»-Verbindungen bezeichnet.
Falls der Rest R, eine Gruppe der folgenden Formel ist
50
55
.CO.
worin T und s weiter oben definiert sind und weder R3 noch R4 Methyl sind, so werden die beschriebenen Verbindungen 60 als «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet, falls s = 0 ist. Wenn s 1, 2 oder 3 ist, so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als «^-(substituierte Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen. Wenn nur ein einziger Rest R3 und R4 Methyl bedeutet oder beide 65 Reste R3 und R4 Methyl sind, dann werden die Verbindungen, in welchen der Substituent R7 in diesem Abschnitt beschrieben ist, als «16-Phenoxy- oder 16-(substituierte Phen-oxy)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bzw. «16-Methyl-16-
9
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-phenoxy- bzw. 16-(substituierte Phenoxy)-18,19,20-trinor»--Verbindungen bezeichnet.
Falls R, cis-CH=CH-CH2-CH3 bedeutet, so werden die Verbindungen als «PG3»- oder «cis-17,18-Didehydro»-Ver-bindungen bezeichnet, abhängig ob Zx eine Gruppe der Formel cis-CH = CH-(CH2)g-C(R2)2, worin R2 Wasserstoff oder Fluor bzw. einen anderen Rest darstellt.
Wenn mindestens einer der Reste R3 und R4 nicht Wasserstoff darstellt, dann (ausser für die weiter oben diskutierten 16-Phenyl-16-phenoxy-Verbindungen) werden sie als «16-Methyl»- (nur einziger Rest R3 und R4 ist Methyl), «16,16-Methyl»- (beide Reste R3 und R4 sind Methyl), «16-Fluor»- (nur ein einziger Rest R3 oder R4 ist Fluor), «16,16-Difluor»-Verbindungen (die Reste R3 und R4 sind beide Fluor) bezeichnet. Für diejenigen Verbindungen, in welchen R, und R4 verschieden sind, können die Prostaglandin-Analoga so dargestellt werden, dass sie am Kohlenstoffatom 16 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Dementsprechend können zwei epimere Konfigurationen auftreten: «(16S)» und «(16R)». Ausserdem können auch die Kohlen-Stoff-16 epimeren Mischungen hergestellt werden: «(16RS)».
Falls der Substituent R5 Methyl ist, so werden die entsprechenden Verbindungen als «15-Methyl»-Verbindungen bezeichnet.
Bei allen trans-13- oder 13,14-Dihydro-PG-artigen Verbindungen entspricht somit die Konfiguration der 15a-Hy-droxygruppen der relativen stereochemischen Konfiguration am Kohlenstoff atom 15 von PGEj, welches aus Säugetiergeweben erhalten wurde, bei der Bezeichnung dieser Verbindungen wird die Stereochemie am Kohlenstoffatom 15 nicht speziell erwähnt. Bei den Verbindungen umgekehrter stereochemischer Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 (d.h., den entsprechenden 15ß-Hydroxy Verbindungen), wird die Vorsilbe «15-Epi» verwendet.
Für eine allgemeine Beschreibung der hier verwendeten Nomenklatur siehe N.A. Nelson, J. Med. Chem. 17, 911 (1974).
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Undecylrest sowie deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche ebenfalls alkyl-substituierte Cycloalkylreste umfassen, sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Di-methylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopro-pyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclo-pentyl, 2-PentylcycIopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclo-hexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Di-methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl, 2-Phenäthyl, 1-Phenäthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phe-nylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyläthyl) und l-(2-Naph-thylmethyl).
Beispiele für Phenylreste, die mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-TrichIorphenyI, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Äthylphe-nyl, p-tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-me-thylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.
Beispiele für Reste der Formel &
worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei s Reste T von Alkyl verschieden sind, sind die folgenden Reste Phenyl, (o-, m- oder p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl, 2-Äthyl-p-tolyl, 4-Äthyl-o-tolyl, 5-Äthyl-m-tolyl, (o-, n- oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)Tolyl, 4-Isopropyl--2,6-xylyI, 3-Propyl-4-äthylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder io 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor--(o-, m- oder p-)Tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl, 2-Chlor--p-tolyl, (3-, 4- ,5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propyl-phenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 15 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluor-phenyl, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, o-, m- oder p-Tri-fluormethyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)Methylphenyl.
2o Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga entsprechen den weiter oben beschriebenen Prostaglandinen insofern, als die neuen Prostaglandin-Analoga eine prostaglandin-artige Wirkung aufweisen.
Die neuen PGFa- und ll-Desoxy-PGFa-artigen Verbin-25 düngen entsprechen den weiten oben beschriebenen PGFa-Verbindungen und die genannten neuen PGFf<- und 11-Des-oxy-PGFa-artigen Verbindungen können für die gleichen weiter oben beschriebenen Zwecke eingesetzt werden, wie die genannten PGFa-Verbindungen.
30 Die weiter oben beschriebenen neuen Prostaglandine verursachen alle sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die 3s erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentliche längere biologische Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen 40 Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen erzeugt, als das zum 45 Zweck eingesetzte bekannte Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung der gewünschten Resultate.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren 50 neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga, beruht im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Prostaglandinen darauf, dass die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, und zwar in Fäl-55 len, bei denen das bekannte Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Diese zusätzlichen möglichen Verabreichungswege sind von Vorteilt, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper 60 durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
Die genannten neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, 65 oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate für eine verlängerte Wirkung. Für eine intravenöse Injektion oder für Infusionen werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für subkutane oder
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10
intramuskuläre Injektionen verwendet man sterile Lösungen oder Suspensionen. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie z.B. Sirup, Elixire und einfache Lösungen, werden zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien für eine orale Verabreichung verwendet. Für eine rektale oder vaginale Verabreichung werden gewöhnlich in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man z.B. eine sterile Tablette oder eine Silicon-Kautschuk-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder auch mit diesem imprägniert ist.
Die neuen PG-Analoga, welche für die weiter oben beschriebenen Zwecke eingesetzt werden können, liegen im allgemeinen in der freien Hydroxyform oder auch in einer Form vor, wobei die Hydroxyreste in niedere Alkanoatreste überführt worden sind, wie z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryl-oxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy und verzweigte Alkanoyloxyisomere dieser Reste. Unter diesen Alkanoaten für die weiter oben beschriebenen Zwecke werden insbesondere die Acetoxyverbindungen bevorzugt.
Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer der Aktivität werden bestimmte Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, bevorzugt und nachfolgend diskutiert.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, welche einem oder zwei der hier genannten bevorzugten Zwecke dienen. Ausserdem wird in der vorliegenden Beschreibung versucht, bei bevorzugten Anwendungsarten bevorzugte Verbindungen zu beschreiben, die unter eine beliebige allgemeine Formel der hier offenbarten neuen Prostaglandin-Ana-loga fallen. So z.B. beziehen sich die angegebenen bevorzugten Anwendungsarten auf bevorzugte Verbindungen, welche unter die Formeln der Prostaglandin-Analoga fallen, die in den nachfolgenden Schemata angegeben sind.
Eine andere Art der Interpretation von hier genannten Ausführungsformen beruht darauf, dass von den verschiedenen Prostaglandin-Cyclopentanringstrukturen, welche hier verwendet werden, jede eine besondere «Ausgangsstruktur» darstellte, die sich gut dazu eignet, die hier offenbarten neuen Prostaglandin-Analoga zu bezeichnen und zu kategorisieren. Ausserdem, wo eine Formel eine bestimmte Art eines hier offenbarten Prostaglandin-Analogons mit einer einzigen Cy-clopentanringstruktur zeigt, dann soll jede entsprechende Art von Prostaglandin-Analoga eine der hier genannten zurückbleibenden Cyclopentanringstrukturen für die neuen Prostaglandin-Analoga zeigen, und zwar als Vergleich bevorzugter Art von Verbindungen. Auf diese Weise, z.B. sind für jede hier gezeigte Art von PGFa-artigen Verbindungen die entsprechenden Arten von PGD-, PGE-, und 11-Desoxy--PGFa-artigen Produkten gleich bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wie auch die Art der PGFa-artigen Produkte.
Schliesslich, wenn hier untergeordnete Gruppen von PG-Analoga mit einer beliebigen Cyclopentanringstruktur beschrieben werden, so wird beabsichtigt, dass die entsprechenden untergeordneten Gruppen von PG-Analoga von jedem der zurückbleibenden Cyclopentanring-Strukturen auf gleiche
Weise bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung darstellen sollen.
Vorzugsweise ist in der carboxyl-terminierten Seitenkette g eine Zahl von 1 oder 3 und insbesondere ist bevorzugt, dass g 1 ist, d.h., dass die Kette die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine besitzt. Bedeutet der Substituent R7 den Rest -(CH2)m-CH3, so ist bevorzugt, dass m 3 ist. Für diese Verbindungen, in denen RT den Rest der Formel oder darstellt, ist s vorzugsweise 1 oder die Zahl 1 und T bedeutet Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest.
In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl oder Methyl oder Fluor bedeuten, wird bevorzugt, dass R5 Wasserstoff ist. Für Verbindungen, worin R5 Methyl ist, wird bevorzugt, dass R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten. Für die Verbindungen, in welchen R7 eine Gruppe der Formel ist oder
(T)s wird bevorzugt, dass R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
Für diejenigen Verbindungen, in denen ein Oxarest für eine Methylengruppe substituiert ist (d.h. -O- für -CH2-), wird bevorzugt, dass eine derartige Substitution am Kohlenstoffatom 5 stattfindet, im Gegensatz zu den Kohlenstoffatomen 4 und 3, und wenn g 0 bedeutet und L2 und Ls Wasserstoff oder Alkyl sind, dann findet eine derartige Substitution nicht am Kohlenstoffatom 3 statt.
Es ist ferner bevorzugt, dass die 15-Hydroxylgruppe in der a-Konfiguration vorliegt, d.h. die Hydroxylgruppe liegt bei den neuen cis-13-PG-Analoga in der vorliegenden Darstellung in der 15-Epi-Konfiguration vor und nicht in 15-Epi--Konfiguration, wenn es sich nicht um cis-13-PG-Analoga handelt.
Schliesslich ist es für diejenigen PG-Analoga mit einem Carbonyl enthaltenden Cyclopentanring insbesondere bevorzugt, dass einer der Reste L2 und L3 die Gruppe -COOR1 darstellt, um auf diese Weise den so erhaltenen Produkten Stabilität zu verleihen.
In den nachfolgenden Schemata werden erfindungsgemässe Verfahren beschrieben, nach welchen die neuen Prostaglandin-Analoga, die hier offenbart sind, hergestellt werden können. Die Substituenten in den nachfolgenden Schemata sind weiter oben definiert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
Schema A
Schema B
CHa-Zi-COOH
Ra
I
Y i -C —C -R7
!l II
M, Li
HO
s
0 O
il H
jCHa-Zi-C-O-C-R,.
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N CHs-Zi-COOH
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, Y'-S-S-R-
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30
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✓CHs-Zi-C-NHj?
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CH2-Z1-CH2NH2
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M, L,
35
cm
40
45
CIV
50
55
Hq CHa-Zj-CHaORsi
Yi-C— C-R7 Il H
Re Mi Li
HO 00
N JCH2-Zi-CH2-N=N=N
Y1 -C —C -R7
Il H
Mi Li
/
Ra
60
65
HO,
^CH2-Zi-CH2NH2
, Y 1 -C —C -R7
11 H
Re M ! L 1
629747
12
Schema A liefert eine Methode zur Umwandlung von PGF2 (- oder 1 l-Desoxy-PGF2[2-artigen freien Säuren der Formel CI in die verschiedenen 2-Descarboxy-2-aminomethyl--PGFa- oder 1 l-Desoxy-PGFa-artigen Verbindungen der Formel CIV. Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen A beschrieben:
Nach dem Verfahren von Schema A wird die Verbindung der Formel CI erfindungsgemäss in das gemischte Säureanhydrid der Formel CII umgewandelt. Diese gemischten Anhydride können zweckmässigerweise aus den entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylchlor-formiaten in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Tri-äthylamin, hergestellt werden. Verdünnungsmittel für die Reaktion umfassen vorzugsweise Wasser in Kombination mit in Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydro-furan. Das gemischte Anhydrid wird dann in das PG-artige Amid der Formel CHI umgewandelt.
Zur Herstellung des PGF2a-artigen Amids der Formel CHI setzt man das gemischte Anhydrid der Formel CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxyd um.
Man kann auch die Verbindung der Formel CIII aus der freien Säure der Formel CI nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Carbonsäuren in die entsprechenden Carb-oxyamide umwandeln. So z.B. wird die freie Säure in den entsprechenden Methylester überführt (Verwendung bekannter Methoden, z.B. ein Überschuss an ätherischem Diazomethan), und ein auf diese Weise erhaltener Methylester wird in das Amid der Formel CIII überführt, indem man Methoden anwendet, die für die Umwandlung von einem gemischten. Anhydrid der Formel CII in das Amid der Formel CIII beschrieben wurden.
Anschliessend wird die 2-Descarboxy-2-aminomethyl--PGF2(I- oder Desoxy-PGF2a-artige Verbindung der Formel CIV aus der Verbindung der Formel CIII durch Carbonylreduktion hergestellt. Für diese Umwandlung kann man bekannte Methoden anwenden, wie z.B. zweckmässigerweise Lithiumaluminiumhydrid.
In Schema B wird eine Methode dargestellt, die alternativ für die Herstellung von neuen PG-artigen Produkten nützlich ist. Dieses Verfahren wird bevorzugt folgendermassen ausgeführt: Die Verbindung der Formel CI von Schema B ist bekannt. Der primäre Alkohol der Formel CXXII wird aus der Verbindung der Formel CXX1 durch Reduktion der Carboxylgruppe hergestellt. Diese Reduktion wird zweckmässig nach bekannten Methoden ausgeführt. So z.B. verwendet man das bekannte Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydro-furan, um diese Reduktion herbeizuführen. Anschliessend wird der Sulfonester der Formel CXXIII aus dem primären Alkohol der Formel CXXII durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid hergestellt. So ist es z.B. bevorzugt, leicht zugängliche Sulfonylchloride zu verwenden, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid. Die Reaktion verläuft gewöhnlich in Gegenwart einer Aminbase, wie z.B. Pyridin oder Tri-äthylamin, und bei Temperaturen von etwa 0°C bis 5°C, damit eine selektive Sulfonylierung des primären Alkohols sichergestellt wird.
Anschliessend wandelt man die Verbindungen der Formel CXXIII in das Azid der Formel CXXIV, vorzugsweise durch Umsetzung mit einer gerührten Suspension von Na-triumazid in Dimethylformamid, um.
Dann wird die Verbindung der Formel CXXIV in das primäre Amin der Formel CIV durch Reduktion, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, überführt.
Demgemäss sind in den vorhergehenden Schemata Methoden vorgesehen, durch welche verschiedene neue PGFa-oder ll-Desoxy-PGFa-Analoga hergestellt werden. Jedoch kann bei Anwendung der verschiedenen Verfahrensstufen der
Schemata A und B unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid die acetylenische Dreifachbindung am C-13 und C-14 reduziert werden. Dementsprechend, wenn derartige Reduktionen verwendet werden, wird bevorzugt, dass anstelle des 13-acetylenischen Ausgangsmaterials eine entsprechende 14-Halogenverbindung (z.B. Chlor oder Brom) verwendet wird. Diese Verbindung kann dann anschliessend nach bekannten Verfahren, nämlich der Reduktion mit Lithiumalu-miniumhydrid, dehydrohalogeniert werden.
In all den weiter oben beschriebenen Reaktionen können die Produkte nach bekannten Verfahren von den Ausgangsmaterialien sowie Verunreinigungen getrennt werden. So z.B. werden die gewünschten Verbindungen von den entsprechenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen durch Verwendung der von einer Dünnschichtchromatographie verfolgten Silicagel-Chromatographie abgetrennt.
Die Säureadditionssalze von neuen 2-Descarboxy-2-ami-nomethyl-PG-Analoga sind vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclo-hexansulfamate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzol-sulfonate, Toluolsulfonate und ähnliche, und sie können hergestellt werden, indem man die PG-Analoga mit einem stö-chiometrischen Äquivalent der Säure zu den entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen umsetzt.
In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verfahren dargestellt.
Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Die Infrarot-Absorptionsspektren werden mit einem Per-kin-Elmer Modell 421 Infrarot-Spektrophotometer aufgenommen. Falls nicht anders angegeben ist, werden unverdünnte Proben verwendet.
Die Ultraviolett-Spektren werden mit einem Spektro-photometer Cary Modell 15 aufgenommen.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerm Standard (feldabwärts) aufgenommen.
Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusie-renden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 110B auf einem LKB-Modell 9000-Gaschromatographen-Massenspektrometer aufgenommen. Man verwendet Trime-thylsilylderivate, falls nichts anders angegeben.
Der hier verwendete Ausdruck «Salzlösung» bezieht sich auf eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung.
Das in der Dünnschicht-Chromatographie verwendete A-IX-Lösungsmittel wurde aus Äthylacetat-Essigsäure-2,2,4--Trimethylpentan-Wasser (90:20:50:100) nach M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966) hergestellt.
«Skellysolve-B» (SSB) bezieht sich auf ein Gemisch von isomeren Hexanen.
Unter einer Silicagel-Chromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschicht-Chroma-togramm das reine Produkt, d.h. frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.
Die Schmelzpunkte (F) werden mit einem Fisher-Johnsoder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat aufgenommen.
DDQ bezieht sich auf 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzo-chinon.
THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran.
Die spezifischen Drehungen [a] wurden an Lösungen im bezeichneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer-Modell 141 aufgenommen.
s io
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50
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13
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Beispiel 1
15-Methyl-PGF2a-Amid (Formel CIII: Z1 ist cis-CH=CH--CH,CH2-CH2-, Rb ist Hydroxy, Yj ist trans-CH=CH-, R3 und R4 von Lj und R5 von Mx bedeuten alle Wasserstoff und R, ist n-Butyl).
Siehe Schema A.
A. Zu einer kalten (0°C) Mischung aus 3,68 g 15-Methyl--PGF2a, 60 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Wasser und 1,11 g Tri-äthylamin gibt man unter Rühren während 5 Minuten 1,5 g Isobutylchlorformiat. Auf diese Weise wird das gemischte Anhydrid der Formel CII erhalten, worin Rj Isobutyl bedeutet, entsprechend der Formel CI des Ausgangsmaterials.
B. Die Reaktionsmischung von Teil A wird 25 Minuten lang bei 0°C gerührt und anschliessend fügt man flüssigen Ammoniak hinzu. Dann lässt man zu, dass die Temperatur der Mischung auf 0°C ansteigt und die Mischung wird 3 Stunden lang bei 0°C gerührt. Die erhaltene Mischung wird anschliessend im Vakuum konzentriert (bei Temperaturen von weniger als 30°C). Man löst den Rest in 125 ml Äthylacetat und 7,5 ml Äthanol auf, wäscht mit gesättigter Salzlösung und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Den erhaltenen Rückstand verdünnt mit Toluon und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,6 g 15-MethyI-PGF2a-amid erhält. Charakteristische NMR-Ab-sorptionen werden bei 5,3-5,6, 6,3 und 5,59 beobachtet.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung jeder der verschiedenen PGF0-artigen Verbindungen, die anschliessend an die Präparate 18 oder 19 beschrieben sind, werden jeweils die entsprechenden PGF2a- oder 11-Des-oxy-PGF2(I-artigen Amide erhalten. Auf ähnliche Weise, nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A, kann man jeweils die entsprechenden PGF;i- oder 1 l-Desoxy-PGFa-Isobuttersäure-anhydride herstellen.
Beispiel 2
2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGFla (Formel CIV: Z1 ist -(CH2)5-, R8 ist Hydroxy, ist trans-CH=CH-, R3 und R4 von Lj und R5 von M1 bedeuten alle Wasserstoff und R7 ist n-Butyl).
A. 150 mg PGFla werden mit einem Überschuss von Diazomethan in Äther behandelt und dann erhält man durch Eindampfen den Methylester von PGFla. Diesen Rest löst man anschliessend in 1 ml 95%igem Äthanol. Anschliessend wird die erhaltene Mischung in eine aus Stahl bestehende Parr-Bombe gegeben, mit iyz ml 95 %'igem Äthanol gespült und dann gibt man 200 mg Ammoniumchlorid hinzu. Anschliessend wird die Mischung in einem Trockeneis-Aceton-bad abgekühlt und man gibt solange Ammoniak hinzu, bis etwa 5 bis 10 ml kondensiert sind. Die Bombe wird versiegelt und man lässt sie sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Anschliessend wird die Bombe 2 Tage lang in einen Ofen von 50°C gegeben, 2 Tage lang in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und geöffnet. Dann dampft man den restlichen Ammoniak mit Stickstoff ab und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man das PGFla-Amid erhält.
B. 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil A wird dann langsam hinzugefügt (es ist in einer geringen Menge von trockenem Tetrahydrofuran gelöst). Die erhaltene Mischung wird anschliessend 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann gibt man einen Zehntel ml Wasser hinzu, während die Mischung auf einem Eisbad abgekühlt wird. Schliesslich werden 0,1 ml 15%iger Natronlauge und 0,3 ml Wasser hinzugegeben. Man filtriert die Suspension, trocknet
über Magnesiumsulfat, wäscht mit Äthylacetat und dampft ein, wobei man 40 mg des Titelproduktes in kristalliner Form erhält. Das Infrarot-Absorptionsspektrum weist eine charakteristische Absorption bei 2700-3400 cm-1 auf. Das Massen-5 Spektrum zeigt Peaks bei 450, 449, 408, 407, 390, 389, 348, 347 und 329.
Beispiel 3
2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a (Formel CIV: Zl ist io cis-CH=CH-(CH2)3-, R8 ist Hydroxy, ist trans-CH=CH-, R3 und R4 von Lj und R5 von Mx bedeuten alle Wasserstoff und R7 ist n-Butyl).
Siehe Schema B.
0,364 g rohes 2-Decarboxy-2-acidomethyl-PGF2(J in 12 ml 15 Diäthyläther werden zu einer magnetisch gerührten Suspension 0,380 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diäthyläther gegeben. Man hält die Reaktionstemperatur bei etwa 0°C und die Zugabe des Lithiumaluminiumhydrids verläuft tropfenweise während einer Zeitperiode von 4 Minuten. Nach be-20 endigter Zugabe wird die erhaltene Mischung bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden lang gerührt und anschliessend in ein Eisbad (0 bis 5°C) gegeben. Der Überschuss des Reduktionsmittels wird dann durch Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört. Nach Beendigung der Gasentwick-25 lung wird das erhaltene Produkt mit Natriumsulfat koaguliert, mit Diäthyläther verrieben und man entfernt Natriumsalze durch Filtration. Das Filtrat wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei man 0,304 g eines leicht gelben Öls erhält. 100 mg die-30 ses Öls werden durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei 42 g der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Absorption wurde bei 0,90, 1,10-2,80, 3,28, 3,65-4,25 und 5,45 beobachtet. Charakteristische Infrarot-Absorptionen konnte man bei 970, 1060, 1460, 2295 und 35 3400 cm-1 feststellen. Das Massenspektrum zeigt Haupt-Peaks bei 699,4786 und andere Peaks bei 628, 684, 595, 217 und 274.
Nach den beschriebenen Verfahren kann jede der verschiedenen PGFa- oder 1 l-Desoxy-PGFa-artigen Verbindun-40 gen in die entsprechenden 2-Decarboxy-2-aminomethyl--PGFa- oder 1 l-Desoxy-PGFa-artigen Produkte überführt werden.
Beispiel 4
2-Decarboxy-2-aminomethyl-16,16-dimethyI-PGF2fj (For-45 mei CIV: Zx ist cis-CH=CH-(CH2)3-, R8 ist Hydroxy, Yj ist trans-CH=CH-, R3 und R4 von Lj sind beide Methyl, R5 von Mj ist Wasserstoff und R, ist n-Butyl).
Siehe Schema B.
A. 5 g 16,16-Dimethyl-PGF2a-l 1,15-(bis-tetrahydro-50 pyranyläther) werden in 16 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 5 ml frisch wieder destilliertem Dihydropyran und 300 mg Pyridinhydrochlorid bei Zimmertemperatur 8 Stunden lang umgesetzt. Dann wäscht man die Reaktionsmischung mit eiskalter, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung, man 55 trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck, wobei man 6,2 g 16,16-Dimethyl--PGF2£i-tris-(tetrahydropyranyIäther)-tetrahydropyranylester erhält. Charakteristische NMR-Absorption en konnten bei 5,63-5,33,4,67, 0,90, 0,86 und 0,83 5 festgestellt werden. 60 B. 6,2 g des Reaktionsproduktes von Teil A in 100 ml wasserfreiem Äthyläther werden tropfenweise zu einer Mischung aus 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Diäthyläther gegeben. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur und anschliessend wird der 65 Überschuss des Reduktionsmittels durch vorsichtige Zugabe von ungefähr 25 ml Äthylacetat beziehungsweise 30 ml Wasser zersetzt. Die organischen Salze werden dann filtriert und man spült den Rückstand mit Äthylacetat aus. Das Filtrat
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14
wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5,95 g wesentlich reines 2-Decarboxy-2-hydroxymethyI-16,16--dimethvl-PGF2c!-tris-(tetrahydropyranyläther) erhält. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,67-5,33, 0,93, 0,88 und 0,84 S beobachtet werden.
C. 2,28 g des Reaktionsproduktes von Teil B werden in 50 ml Pyridin gelöst und in einem Eis-Methanolbad auf
— 18°C abgekühlt. Man fügt 1,26 p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt die erhaltene Mischung 5 Minuten lang bei
— 18°C. Die erhaltene Mischung wird dann 20 Stunden lang auf — 12°C abgekühlt. Anschliessend gibt man die Reaktionsmischung in Eis und Wasser und das Produkt wird mit Dimethyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden weiter mit eiskalter, verdünnter, wässriger Kaliumbisulfatlösung solange gewaschen, bis die wässrige Phase sauer ist (pH-Wert 3). Der Extrakt wird dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,42 g rohen 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-16,16-dime-thyi-PGF2.(-tris-(tetrahydropyranyläther) erhält. Dieses rohe Material wird anschliessend durch Chromatographie unter Verwendung von 240 g Silicagel gereinigt, welches teilweise mit 90 ml Äthylacetat deaktiviert wurde (trocken gepackt und 15% Äthylacetat und Skellysolve B befeuchtet). Man eluiert mit 25 bis 30% Äthylacetat und Skellysolve B und dann erhält man 1,74 g des gereinigten Produktes. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 7,95, 7,72, 7,39, 7,23, 5,67, 5,22, 4,69, 2,48, 0,93, 0,88 und 0,85 8 beobachtet werden.
D. 1,74 g des Reaktionsproduktes von Teil C werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Aufschlämmung aus 5,2 g Natriumazid in 61 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird dann 3 % Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man sie vor der Feuchtigkeit der Atmosphäre schützt. Dann gibt man die Reaktionsmischung in 300 ml Wasser und extrahiert 5mal mit 150 ml-Portionen Diäthyläther. Die ätherischen Extrakte werden dann mit entionisiertem Wasser und mit konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen, bevor man über Magnesiumsulfat trocknet. Der getrocknete Extrakt wird schliesslich unter reduziertem Druck eingeengt, wobei man 1,22 g 2-De-carboxy-2-azidomethyl-16,16-dimethyl-PGF2(i-tris-(tetrahy-dropyranyläther) erhält. Dieser Äther weist charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 2130 und 1500-1600 cm-1 auf.
E. Eine Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diäthyläther wird hergestellt, indem man die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre einige Minuten lang rührt. Das in Teil D hergestellte Azid wird in 30 ml Diäthyläther aufgelöst und langsam tropfenweise zu dem weiter oben hergestellten Reduktionsmittel hinzugefügt. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei Zimmertemperatur und der Überschuss an Reduktionsmittel wird dann durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Man entfernt die anorganischen Salze anschliessend durch Filtration und der Rückstand wird gut mit Diäthyläther gespült. Die vereinigten Filtrate werden dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 1,28 g eines rohen Produktes erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an 200 g Silicagel chromafo-graphiert, welches mit 3 ml Wasser, 15 ml an 5% Ammoniumhydroxyd in Methanol vorbehandelt wurde und das man dann trocken packte und mit einer Mischung aus Methanol in Methylenchlorid (1:1) befeuchtete. Auf diese Weise erhielt man 1,27 g 2-Decarboxy-2-aminomethyl-16,16-dimethyl--PGF2fi-9,11,15-tris-(tetrahydropyranyläther).
F. 1,27 g des Reaktionsproduktes von Teil E werden in 15 ml Essigsäure und 7,5 ml Wasser aufgenommen. Anschliessend erwärmt man die erhaltene Mischung in einer Stickstoffatomosphäre auf 40°C. Die Reaktionsmischung wird dann mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und in einem Eis-Methanolbad auf — 15°C abgekühlt. Schliesslich macht man die Mischung durch Zugabe von 14 ml einer 50%igen wäss-rigen Natriumhydroxydlösung in 30 ml zerkleinertem Eis und Wasser alkalisch. Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und man extrahiert die wässrige Schicht 3mal mit Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,78 g eines rohen Produktes erhält. Dieses Material wird schliesslich durch Chromatographie an 100 g Silicagel gereinigt, welches mit 5 ml Wasser und 20 ml 5% konzentriertem Ammoniumhydroxyd in Methanol vorbehandelt war. Die Kolonne wird trocken gepackt und mit einer Mischung aus Methanol und Methylenchlorid (1:1) befeuchtet. Die Kolonne wird dann in 10 ml Fraktionen unter Verwendung der folgenden Lösungsmittelmischungen eluiert: 100 ml Methanol in Methylenchlorid (1:1); 200 ml Methanol; 200 ml von 1 % Ammoniumhydroxyd in Methanollösung; und 200 ml von 2% Ammoniumhydroxyd in Methanollösung. Auf diese Weise erhält man 200 mg der reinen Titelverbindung. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,70-5,27, 3,35, 0,96, 0,86 und 0,83 § beobachtet werden. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivates zeigte einen Haupt-Peak bei 527,5032.
Beispiel 5
2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-methyl-PGF2[l.
Siehe Schema A.
A. Zu einer kalten Mischung (auf 0°C) aus 3,68 g 15--Methyl-PGF2a, 16 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Wasser und 1,11 g Triäthylamin gibt man unter Rühren 1,50 g Isobutyl-chlorformiat während einer Zeitperiode von 5 Minuten. Nachdem die Mischung bei 0°C noch zusätzlich 25 Minuten lang gerührt wurde, gab man einen Überschuss an flüssigem Ammoniak hinzu. Man liess die Temperatur der Reaktionsmischung dann auf 0°C ansteigen und diese Mischung wurde zusätzlich drei Stunden lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man eine Badtemperatur von weniger als 30°C aufrechterhielt. Der erhaltene Rückstand wurde in
125 ml Äthylacetat und 7,5 ml Äthanol aufgenommen und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dann mit Toluol verdünnt und man konzentriert die Lösung im Vakuum, wobei man 3,6 g 15-MethyI-PGF2a-amid erhält. Charakteristische NMR-Absorptionen können bei 3,6, 3,59 und 5,3-5,6 5 beobachtet werden.
B. Zu einer Mischung von 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 3,6 g des Reaktionsproduktes von Teil A in 50 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird dann 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 5 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran wird anschliessend vorsichtig (tropfenweise) unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 20 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxyd-lösung. Dann wird die Mischung filtriert und man wäscht den Filterkuchen mit Tetrahydrofuran, der dann unter reduziertem Druck konzentriert wird. 3,9 g des Rückstandes werden an einer trocken gepackten Kolonne mit 300 g Silicagel chro-matographiert, wobei das Silicagel mit 10 ml Wasser und
40 ml 5% konzentriertem Ammoniumhydroxyd in Methanol vorbehandelt war. Es wurde mit 1 % konzentriertem Ammoniumhydroxyd in Methanol eluiert und man erhielt dabei 2,91 g 2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-methyl-PGF2a. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung betrug 66-67°C. Eine analytische Probe, aus Diäthyläther kristallisiert, hatte einen Schmelzpunkt von 68-69°C. Das Massenspektrum zeigt einen
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Haupt-Peak bei 713,4943 und andere Peaks bei 698, 642, 608, 217 und 174. NMR-Absorptionen konnten bei 5,2-5,7, 3,7-4,25, 3,0, 2,5-2,8 und 1,26 5 beobachtet werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 5, Teil A, werden 3,1 g 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a und 15 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 0,885 g Triäthylamin bei 0°C mit 1,19 g Isobutylchlorformiat umgesetzt, gefolgt von der Zugabe eines Oberschusses an flüssigem Ammoniak. Dabei erhält man 3,13 g 16-Phenoxy-17,18,19,20-Tetranor-PGF2tt--Amid. Ausserdem kann man, nach dem Verfahren von Beispiel 5, Teil B, das Reaktionsprodukt der vorhergehenden Stufen (3,13 g) mit 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 340 ml trockenem Tetrahydrofuran reduzieren und reinigen, wobei man 2,25 g 2-Decarboxy-2-aminomethyl-16-phenoxy-17,18, 19,20-tetranor-PGF2lI in Form eines Öls erhält. Das Massenspektrum zeigt einen Haupt-Peak bei 735,4359. NMR-Absorptionen können bei 6,75, 7,15, 5,2-5,73, 4,30-4,60, 3,70-4,20 und 3,60 5 beobachtet werden.
Nach den Verfahren der weiter oben angegebenen Beispiele kann man alle verschiedenen 2-Decarboxy-PGFK-arti-gen Verbindungen herstellen, die in den nachfolgenden Tabellen beschrieben sind. Ausserdem ist es möglich, nach den Verfahren der weiter oben angegebenen Beispiele, 11-Des-oxy-PGFa- Verbindungen zu erhalten, die alle den PGFa-ar-tigen Verbindungen der Tabelle entsprechen.
Zum Verständnis dieser Tabellen stellt jede angegebene Formel eine prostaglandin-artige Verbindung dar, deren vollständiger Name erhalten wird, indem man den in den entsprechenden Erklärungen angeführten Namen mit der Vorsilbe, die in der «Namenkolonne» der Tabelle für jedes Beispiel zu finden ist, kombiniert.
TABELLE A (Fortsetzung)
HO \
10
HO
CH2-(CH2)3-(CH2)g-CH2-CH2NL2L3
(CH2)2"C—C-(CH2)m"CH:
Mi Li ls 2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGFla-artige Verbindungen
H\ „H 20 HO C= C
.'CH2/ NCH2-(CH2)-CHS-CH2NL2L3
<x
^C-C-C-(CHa) -CHS
1 fi'-"'»
Mi Li
25 H d
2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGF2n-artige Verbindungen
30
HO
HO
HÇ
TABELLE A
H\ /H C=C
ch2/' ^ch2-(ch2) -ch2-ch2nl2l3
x«
cf
H' c —C-(CH2)m-CH3 II H
Mi Li
2-Decarboxy-PGF2cl-artige Verbindungen
H\ ^H C=C
CHa""
(CH2)g-CH2~CH2NL2 L3
•(CHa)2-C-C-(CH2)m-CH3 HO H II
Mi Li
2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF2n-artige Verbindungen
HO \
35
CH2-(CH2)3"(CH2)g"CH2"CH2NL2L3
<x ni'
Mi Li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGFla-artige Verbindungen
Hv XH
« HO C=C
1 'CH2 xCH2-(CH2)g-CF2-CH2NL2L3
/H >&= c so HÖ W XC—C-(CH2)m-CH3
II II
Mi Li
2-Decarboxy-2,2-difluor-PGF2a-artige Verbindungen
55
HO
CHs"(CH2)3-(CH2)g-CH2-CH2NL2L3 0=C
HÖ c —C-(CH2)m-CH3
Mi Li
2-Decarboxy-PGFia-artige Verbindungen
Hv /H
HO C=C
60 V .'CH2X lH2- (CH2 ) -CF2-CH2NL2L2
Cl
)2-C-C- (CHs ) ~CH3 Hd II II m
65 Mi Li
2-Decarboxy-2,2-dif luor-13,14-dihydro-PGF2(!-artige Verbindungen
629747 16
TABELLE A (Fortsetzung) TABELLE A (Fortsetzung)
HO , HO
.'CH2-(CH2)3-(CH2)g-CF2-CH2NL2L3 \,-(CH2)2-0-CHa-(CH2)g-CH2-CH2NL2L3
cc
-H \ X
»0= c c
HO W ^C—C-(CHs) -CH3 HO Hx >p —C-(CH2)m-CH3
fr
Li
2-Decarboxy-2,2-difluor-PGF1(I-artige Verbindungen 2-Decarboxy-5-oxa-PGFla-artige Verbindungen
Mi Li jo Mi Li
HO HO
'CH2-(CH2)3-(CH2)g-CF2-CH2NL2L3 ,5 L."(CH2 )2-0- CH2-(CH2 ) - CH2-CH2NL2 L3
vk,
(CH2)2-C—C-(CH2)m"CH3 V^S(CH2)2-C—C-(CHa) ~CH3
HÓ " II II HO II II m
Mi Li 20 Mi Li
2-Decarboxy-2,2-dif iuor-13,14-dihydro-PGFla-artige 2-Decarboxy-5-oxa-13,14-dihydro-PGFla-artige
Verbindungen Verbindungen
2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-dif luor-PGF2a-artige 2-Decarboxy-13,14-didehydro-cis-4,5-didehydro-PGFlri-artige
Verbindungen 35 Verbindungen m
Mi Li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difluor-PGFla-artige 2-Decarboxy-13,14-didehydro-5-oxa-PGFla-artige
Verbindungen 45 Verbindungen
H\ HO
H9 {ru x y^K(ru , Y ^(CH2)3-O-(CH2) -CH2-CH2NL2L3
(CH2)2 (CH2Jg-cH2-CH2NL2L3 y
C=C^_ - X ... H d H ^C—C-(CH2)m-CH3
HÓ H^ XC —
Mi
C-(CHa) -CH3 H II
! Ml Li
Li
55
2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-PGFla-artige Verbindungen 2-Decarboxy-4-oxa-PGFla-artige Verbindungen .
'(CH2)2-C C-(CH2)m"CH Mi Li
2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-13,14-dihydro-PGFla-artige
Verbindungen 2-Decarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-PGFln-artige Verbindungen
TABELLE A (Fortsetzung)
17
629747
TABELLE A (Fortsetzung)
HO
cc
(ch2)4-0-(ch2)g-ch2nl2l3
M
HÓ H' NC— C-(CH2)m-CH3 Mi Li
2-Decarboxy-3-oxa-PGFla-artige Verbindungen
HO
^CHb
CH2-(CH2)g-CH2NL2L3
IO V ^(CH2)2-C-C-(CH2)m-CH3 HO II II
Mi Li
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-15 -dihydro-PGFltt-artige Verbindungen
^(ch2)-0- (ch2 ) -ch2nl2 l3
cl
( ch2 )2-c-c- ( ch2 )m-ch3 ho M II
mi li
2-Decarboxy-3-oxa-13,14-dihydro-PGFla-artige Verbindungen
20
co
0- (CH2)g-CH2NL2Ls
25
hó \\' c" (ch2 )m" ch;
Mi Li
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla--artige Verbindungen
30
ho
CC
(ch2)3-0-(ch2)g-ch2-ch2nl2l3
►c=c-c—c-(ch2) -CH3 HÓ II II m
Mi Li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-4-oxa-PGF1(J-artige Verbindungen
35
Mi Li
40 2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14,--dihydro-PGFla-artige Verbindungen
3
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3-oxa-PGFi0-artige Verbindungen
55
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6--trinor-PGFla-artige Verbindungen cc-
c=c.
ch2-(ch2)g-ch2nl2l3
HÖ Hx ^C—C-(CHa) "CH3 |l H m Mi Li ho
60
65
-ch2
oc r\c=c-c—c-(ch2) -ch3 h d II l| m
Ml Li
0-(CH2)g-CH2NL2L3
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFla-artige 2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-
Verbindungen
4,5,6-trinor-PGFj -artige Verbindungen
TABELLE A (Fortsetzung)
Beispiel g
m
Lt
Rs
Ri
Mi
Rs
~OH
l2
l3
Name
A-l
1
3
Methyl
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16-methyl
A-2
1
3
Methyl
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16-dimethyl
A-4
1
3
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Amino-16,16-dimethyl
A-5
1
3
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16,16-trimethyl
A-7
1
3
Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16-f luor
A-8
1
3
Fluor
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-16-f luor
A-10
1
3
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16,16-dif luor
A-ll
1
3
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-16,16--difluor
A-12
1
3
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl
A-13
3
3
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo
A-14
3
3
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16,16--dimethyl
A-15
3
3
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-l 5,16,-16-trimethyl
A-16
3
3
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16,16--difluor
A-17
3
3
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16,16-dif luor
TABELLE B
19
629747
TABELLE B (Fortsetzung)
HO
cc
CHa^ VCH2-(CH2) -CH2-CH2NL2L3 9
oc:
H
Hö H,
(t).
Mi Li
2-Decarboxy-PGF2a-artige Verbindungen
HO
-'CH2- ( CH2 ) 3 ~ ( CH2 ) - CHP - CH2NL2 L3
<1 /-*/' s io N^^NCsC-C —C-O-e'
HÖ II II W
Ml Li
2-Decarb oxy-13,14-didehy dro-PGFla-artige Verbindungen
15
HO \
c hö
H^ /H
c== c ch2x x,(ch2)n-ch2-ch2nl2l3
(t)s
(CH2 )2- c-c-0-<f^^ 4d II il W/
HO
20
hn ,h oc ch2' nch2-(ch2) -cf2-ch2nl2l3
-H
.(t)
Mi Li
2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF2a-artige Verbindungen
25
HO NjC—c-o-^
Ml Li
2-Decarboxy-2,2-difluor-PGF2a-artige Verbindungen
30
HÇ
CH2-(CHs)3"(CH2)g-CH2-CH2NL2 L3
HO
OC H ^C
iT):
Mi Li
2-Decarboxy-PGFla-artige Verbindungen
35
/H
HO OC
CH2^ CH2-(CH2 ) -cF2-CH2 NL2L3 9 (t)s
HO
(ch2 )2-c—c-0*y
Mi Li
40 2-Decarboxy-2,2-difIuor-13,14-dihydro-PGF2a-artige Verbindungen
2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGFia-artige Verbindungen 2-Decarboxy-2,2-difluor-PGFla-artige Verbindungen
55
H^ VH HO
hp oc 60 V ^ch2-(ch2)3-(ch2)q-cf2-ch2nl2l3
-ch2 ch2-(ch2) -ch2-ch2nl2l3 /^r y (t)
, ,..rr.<t '
hó II l| \—/ 65 Mi Li Mi Li
2-Decarboxy-2,2-difIuor-13,14-dihydro-PGFla-artige
2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGF2[t-artige Verbindungen Verbindungen
629747
TABELLE B (Fortsetzung)
20
TABELLE B (Fortsetzung)
Hs yH
2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difluor-PGF2o-artige 2-Decarboxy-5-oxa-13,14-didehydro-PGFla-artige
Verbindungen 15 Verbindungen
2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difIuor-PGFla-artige 2-Decarboxy-13,14-didehydro-cis-4,5-didehydro-PGF1(i-artige
Verbindungen Verbindungen
2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-PGFltI-artige Verbindungen 40 2-Decarboxy-13,14-didehydro-5-oxa-PGFla-artige
Verbindungen
Mi Li
2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-13,14-dihydro-PGF1(I-artige 2-Decarboxy-4-oxa-PGFlo-artige Verbindungen
Verbindungen
55
HO
(CHa )a"0- CHa- ( CHa ) - CHa - CH2 NL2 L3
HÖ H"C C^p—C-0-<^ Mi Li
60
65
HO
(CH2)3-0-(CH2)a-CH2-CH2NL2L3
HO
(CH2)a-C-C-0-^ Mi Li
(T )<
2-Decarboxy-5-oxa-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-PGFla-artige Verbindungen
TABELLE B (Fortsetzung)
21
629747
TABELLE B (Fortsetzung)
HO \
(CH2)4-0-(CH2)a-CH2NL2L3
HO
V-^S.r=c/H /—v/(T)s h
Ai Li
2-Decarboxy-3-oxa-PGFla-artige Verbindungen
HO
10
CH2
HO
CH2- (CHa) -CHaNLaLa (T )s
Mi Li '
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-15 -PGFla-artige Verbindungen
HÇ
^_^_.'(CH2)4-0- (CH2)g-CH2NL2L^
vk ho
(CH2)
■rr-O"
Mi Li
H9
20
-CHs
O-(CHa) -CHaNLaLa
-H (T)
Hd h^S-C-O/^
II II \=7
25 Mi Li
2-Decarboxy-3-oxa-13,14-dihydro-PGFla-artige Verbindungen 2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF1[t-
-artige Verbindungen
HO
y' ( ch2 )3- 0- (CHa )g" ch^-ch2nl2 l3
V^N, C:s c- C— C- 04 hó II II \=J
Ml li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-4-oxa-PGFla-artige Verbindungen
30
35
0- ( CHa ) q " CH2 N La L3 <T>s
40 2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14--dihydro-PGFla-artige Verbindungen
3
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3-oxa-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6--trinor-PGFla-artige Verbindungen
55
ho i
CHa ch2-(CHa)g-CH2NL2L3
. (T )s
HÓ H^^C— C-O^^T^ II II \=r/
Mi Li
60
HO \
HÓ
65
-CH2—^ >*-0- (CH2)a-CH2NLaL3 n)s
C=C-C—C-O-V 'V
II II \=/
Mi Li
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFla-artige 2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-Verbindungen -4,5,6-trinor-PGFla-artige Verbindungen
TABELLE B (Fortsetzung)
Beispiel g s
T
L,
Rs
Ri
M,
Rs
—OH
U
l3
Name
B-l 1
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16-phenoxy-17,18,-19,20-tetranor
B-2 1
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16-(p-f luorphen-oxy)-17,18,19,20-tetranor
B-3 1
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16-(m-chlorphen-oxy)-17,18,19,20-tetranor
B-4 1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-l 6-(m-trif luor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
B-5 1
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-l 6-phenoxy-17, 18,19,20-tetranor
B-6 1
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-l 6-(p--f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
B-7 1
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-16-(m--chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
B-8 1
1
m-Tri-fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-16-(m--trifluormethylphenoxy)
B-9 1
0
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16-methyl-16-phen-oxy-18,19,2 O-trinor
B-10 1
1
p-Fluor
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16-methyl-16-(p--f luorphenoxy)-18,19,20-trinor
B-ll 1
1
m-Chlor
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-l 6-methyl-16-(m--chlorphenoxy)-! 8,19,20-trinor
B-12 1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Methyl
Methyl
Wasserstoff a.
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16-methyl-16-(m--trifluormethylphenoxy)-18,19,20--trinor
B-13 1
0
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16-dimethyl-16--phenoxy-18,19,20-trinor
B-14 1
1
p-Fluor
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16-dimethyl-16--(p-f luorphenoxy)-18,19,20-trinor
B-15 1
1
m-Chlor
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16-dimethyl-16--(m-chlorphenoxy)-18,19,20-trinor
TABELLE B (Fortsetzung)
Beispiel g
s
T
L,
Rs
R*
M,
Rs
—OH
L2
La
Name
B-16
1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16-dimethyl-16--(m-trif luormethylphenoxy)-18,19,-20-trinor
B-17
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16--phenoxy-17,18,19,20-tetranor
B-18
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16-(p--f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
B-19
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16--(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
B-20
3
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16--(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,-19,20-tetranor
B-21
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor
B-22
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,-19,20-tetranor
B-23
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16-(m-chlorphenoxy)-17,-18,19,20-tetranor
B-24
3
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
629747
TABELLE C
24
TABELLE C (Fortsetzung)
a,
hó h^s:—ç-cha-^ ^ m^v^ncsc-c—çj-cha-^
mi li mi li
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-PGF2a-artige Verbindungen 2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-PGFla-artige
15 Verbindungen
Hn ^H
ho 0=c
\ ^cha' vch2-(ch2) -cf2-ch2nl2l3 20 /-~r 9
W-<" /VT)s ho h c—c-ch2-(/ -^v)
mi IMI \=/
Ml Ll 25 ml li
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-PGF2o-artige 2-Decarboxy-18,19,20-trinor-2,2-difluor-PGF2o-artige
Verbindungen Verbindungen
30
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-PGF1(Z-artige Verbindungen w 2-Decarboxy-18,19,20-trinor-2,2-difluor-13,14-dihydro-
-PGF2tt-artige Verbindungen
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-PGFla-artige 2-Decarboxy-18,19,20-trinor-2,2-difluor-PGFla-artige
Verbindungen Verbindungen
55
2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-PGF2a-artige 2-Decarboxy-18,19,20-trinor-2,2-di£luor-13,14-dihydro-
Verbindungen -PGFltt-artige Verbindungen
TABELLE C (Fortsetzung)
25
mi AI
TABELLE C (Fortsetzung)
2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-2,2-difluor- 2-Decarboxy-18,19,20-trinor-5-oxa-13,14-dihydro-PGFla-
-PGF2a-artige Verbindungen 15 -artige Verbindungen
2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-2,2-difluor- 2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-cis-4,5-
-PGFln-artige Verbindungen -didehydro-PGFla-artige Verbindungen
/H 30
HO C=C
./(CHa)a' ^(CHz) -ch2-ch2nl2l3 h0
.(T)s
\ /(CHa);
<X,„»
.r "*"■» r"a'w
Mi Li Ml Ll
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-cis-4,5-didehydro-PGFla-artige 40 2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-5-oxa-PGFla-Verbindungen -artige Verbindungen
Mi Li Mi Li
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-cis-4,5-didehydro-13,14-dihydro- 2-Decarboxy-18,19,20-trinor-4-oxa-PGFln-artige
-PGFla-artige Verbindungen Verbindungen
55
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-5-oxa-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-4-oxa-13,14-dihydro-PGFla--artige Verbindungen
629747
TABELLE C (Fortsetzung)
26
TABELLE C (Fortsetzung)
I!
Mi Li
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-3-oxa-PGFja-artige Verbindungen io ; -*(CH2 )2-C—C-CH2-\
HO II II W/
Mi Li
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6,18,19,20-hexanor-15 -13,14-dihydro-PGFla-artige Verbindungen
»(CH2)2-C—c—CH2-<^ HÖ II II
Mi Li
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-3-oxa-13,14-dihydro-PGFla--artige Verbindungen
20
25
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6,18,19,20--hexanor-PGFla-artige Verbindungen
30
H9
Ol'
35 Vk
HO
(CHa)a-C —C-CHa-^^^ Mi Li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-4-oxa-PGFla- 40 2-Decarboxy-3,7-inter-m-plienylen-3-oxa-4,5,6,18,19,20--artige Verbindungen -hexanor-13,14-dihydro-PGFla-artige Verbindungen
HO
cc
(CH2)4~0-(CHa)q-CH2NL2L3 a - (T)e
CsC-C—C-CH2
HO
//
45
50
Ml Li " Ml Li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-3-oxa-PGFla- 2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6,18,-
-artige Verbindungen
19,20-hexanor-PGFla-artige Verbindungen
55
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6,18,19,20-hexanor--PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa--4,5,6,18,19,20-hexanor-PGFla-artige Verbindungen
TABELLE C (Fortsetzung)
Beispiel g s
T
li
Rs
R4
Mi
Rs
■—OH
U
l3
Name
C-l 1
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl- 17-phenyl
C-2 1
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-17-(p-fluorphenyl)
C-3 1
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-17-(m-chlorphenyl)
C-4 1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-17 -(m-trif luor-methylphenyl)
C-5 1
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-17--phenyl
C-6 1
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-l 7-(p--fluorphenyl)
C-7 1
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl- 17-(m--chlorphenyl)
C-8 1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15 -methyl- 17-(m--trifluormethylphenyl)
C-9 1
0
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16,16-dimethyl-17--phenyl
C-10 1
1
p-Fluor
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16,16-dimethyl-17--(p-fluorphenyl)
C-ll 1
1
m-Chlor
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16,16-dimethyl-17--(m-chlorphenyl)
C-12 1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-l 6,16-dimethyl-17--(m-trifluormethylphenyl)
C-13 1
0
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16,16-trimethyl--17-phenyI
C-14 1
1
p-Fluor
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16,16-trimethy 1--17-(p-f luorpheny 1)
C-15 1
1
m-Chlor
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16,16-trimethyl--17-(m-chlorphenyl)
C-16 1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16,16-trimethyl--17-(m-trif luormethylphenyl)
TABELLE C (Fortsetzung)
Beispiel g
s
T
Li
Rs
R*
Mi
Rs
—OH
U
L3
Name
C-17
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-17-
-phenyl
C-18
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-17-
-(p-fluorphenyl)
C-19
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-17-
-(m-chlorphenyl)
C-20
3
1
m-Tri-
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-17-
fluor-
-(m-trifluormethylphenyl)
methyl
C-21
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15-
-methyl- 17-phenyl
C-22
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15-
-methyl- 17-(p-f luormethyl)
C-23
3
1
m-'Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15-
-methyl- 17-(m-chlorphenyl)
C-24
3
1
m-Tri-
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl
•a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15-
fluor-
-methyl-17-(m-trifluormethylphenyl)
methyl
C-25
1
0
Fluor
Fluor
Wasserstoff ia
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16,16-difluor-17-
-phenyl
C-26
1
1
p-Fluor
Fluor
Fluor
Wasserstoff ia
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16,16-difluor-17-(p-
fluorphenyl)
C-21
1
1
m-Chlor
Fluor
Fluor
Wasserstoff
«
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16,16-difluor-17-
-(m-chlorphenyl)
C-2 8
1
1
m-Tri-
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-16,16-dif luor-17-
fluor-
-(m-trifluormethylphenyl)
methyl
C-29
1
0
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-16,16-
-dif luor-17-phenyl
C-30
1
1
p-Fluor
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-l 6,16-
-difluor-17-(p-fluorphenyl)
C-31
1
1
m-Chlor
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-l 6,16-
-dif luor- 17-(m-chlorphenyl)
C-32
1
1
m-Tri-
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-methyl-16,16-
fluor-
-difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)
methyl
29
629747
TABELLE D
TABELLE D (Fortsetzung)
H9
oc hó h'
ch2
0=c
H^ /H ^P=C
ch2-(ch2)g-ch2nl2l3
H^ J
>cs jj— c ch2-ch3
mi li
2-Decarboxy-PGF3a-artige Verbindungen ho
10
ho
, -ch2-(ch2)a■- (ch2 ) -ch2"chenl2 l3
H. JA
=c-c—c-c=c il ii ch2-ch3 mi li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-5,6-dihydro-PGF3a-artige 15 Verbindungen
H^ /H ho >=c
\ .CH2 ^CH2-(CH2)a-CH2-CH2NL2L3
OC
V^(CHa)2-C—C "XHa-CHa ho ii ii mi li
2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF3a-artige Verbindungen ho
20
25
H^ /H 0= c ch2^ ^ch2-(ch2)g-cf2-ch2nl2l3
h h^ ^h c=c jc=c hó h" c—c ch2-ch3
mi li
CC
2-Decarboxy-2,2-difluor-PGF3a-artige Verbindungen
30
2-Decarboxy-5,6-dihydro-PGF3a-artige Verbindungen
40 2-Decarboxy-2,2-difluor-13,14-dihydro-PGF3a-artige Verbindungen ho
^•*ch2" (ch2)3" (ch2)g-ch2"ch2nl2l3
H\ J
OC
r^(CH2)2-c—c. ^CH2-CH3 ho h ||
mi li
2-Decarboxy-5,6,13,14-tetrahydro-PGF3a-artige Verbindungen
45
ho
CC
„ -ch2 - ( ch2 )3- (chj» ) - cf2-ch2nlz La yH Hx ,W
50
hó h' e—c ch2-ch3 Il II
mi li
2-Decarboxy-2,2-difluor-5,6-dihydro-PGF3a-artige Verbindungen
55
ho ii ii mi li
2-Decarboxy-2,2-difluor-5,6,13,14-tetrahydro-PGF3a-artige 2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGF3a-artige Verbindungen Verbindungen
629747
TABELLE D (Fortsetzung)
30
TABELLE D (Fortsetzung)
2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difiuor-PGF3n-artige 2-Decarboxy-5-oxa-13,14-dihydro-cis-17,18-didehydro-PGFla-Verbindungen 15 -artige Verbindungen ho
CC
^'cha~ (ch2 )3~ (ch2 )a"cf2"ch2ni-2l-3 .h 9
,c= c ho il II
mi li vch2-ch3
2OH9 /ch
CU
Hv JA 0= C
-(^2)2^ ^(cha) -ch2-ch2nl2l3 hk JÌ 9
25
ho c—c I II
mi li y
c=c y \
ch2-ch3
2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difluor-5,6-dihydro-PGF3a- 2-Decarboxy-13,14-didehydro-cis,cis-4,5,17,18-tetradehydro--artige Verbindungen -PGFla-artige Verbindungen h
ho
K y h
30
0= C (cha) ' "
a'{l>ri2)2 /h h
»o=c^
hó h'
(chajg-cha-chanlala /H
mi
•ch2-ch3
ho
\ ^-(^2)2"
-Cl
V^sc=c-c—
ho
-(CH2)2-0-CH2-(CH2)a-CH2-CH2NL2L3 JA 9 /C=C^
ch2-ch3
Li r
mi li
2-Decarboxy-cis-4,5,17,18-tetradehydro-PGFla-artige 40 2-Decarboxy-13,14-didehydro-5-oxa-cis-17,18-didehydro-Verbindungen -PGFla-artige Verbindungen
1
mi li mi li
2-Decarboxy-cis,cis-4,5,17,18-tetradehydro-13,14-dihydro- 2-Decarboxy-4-oxa-cis-17,18-didehydro-PGFla-artige
-PGFla-artige Verbindungen Verbindungen
55
2-Decarboxy-5-oxa-cis-17,18-didehydro-PGFj0-artige 2-Decarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-17,18-didehydro-PGFjt[-
Verbindungen -artige Verbindungen
TABELLE D (Fortsetzung)
31
629747
TABELLE D (Fortsetzung)
i^^(CH2)4-0-(CH2)g-CH2NL2L3
VjL /H Hx /H
cv c=c ho h c—c ch2-ch3
H II
mi li
2-Decarboxy-3-oxa-cis-17,18-didehydro-PGF1<l-artige Verbindungen ho i
"-ch2-(ch2) -chanlsla Hv. JA 9
^C=CV
10 r- ^(ch2)2-c—c" s"ch2-ch3 hd- ii ii mi li
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-IS -cis-17,18-didehydro-PGFla-artige Verbindungen ho l ^(ch2)4-0-(ch2)g-ch2nl2l3
\^X H"i>= cxH
,^(ch2)2-c—f ch2-ch3
ho ii h mi li
2-Decarboxy-3-oxa-13,14-dihydro-cis-17,18-didehydro--PGF^-artige Verbindungen
20
25
mi li
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-cis--17,18-didehydro-PGF1[t-artige Verbindungen
•(ch2)3-0-(ch2)n-ch2-ch2nl2l3
ho
CC' H>c'H!
r^*c=c-c—c ""ch2-ch3 hó ' || II mi li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-4-oxa-cis-17,18-didehydro--PGFla-artige Verbindungen
30
35
II II
mi li
40 2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14--dihydro-cis-17,18-didehydro-PGFla-artige Verbindungen ho
<x hó
(cha)4-0-(ch2)a-ch2 nl2 l3 H\ JA c=c csc~c—c ""cha-cha
II H
mi li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3-oxa-cis-17,18-didehydro--PGFla-artige Verbindungen
45
50
55
■CH2-(CH2)g-CHaNL2L: C=C
»CSC-C—C"' CHa-CHa Mi Li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6--trinor-cis-17,18-didehydro-PGFla-artige Verbindungen hç
<X
cha ch2-(ch2)a-ch2nlal3
hó h c=c'
X1
h h.
h
~nc—zf xch2-ch3
Mi li
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trmor-cis-17,18--didehydro-PGFltI-artige Verbindungen ho
60 \ ^CH2-^,
<JL
V^sic=c-c—C "t
0-(CHa)g"CH2NL2L3
ho
65
»c=c-c—c II II
ml li
CHa-CH3
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa--4,5,6-trinor-cis-17,18-didehydro-PGFla-artige Verbindungen
629747
32
TABELLE D (Fortsetzung)
Beispiel g
R3
MI
R4
Rs
-OH L2
l3
Name
D-l D-2 D-3 D-4
D-5 D-6
D-7 D-8
D-9 D-10
D-ll 3
D-12 3
D-13 3
D-14 3
D-15 2 D-l 6 3
Methyl Methyl Methyl Methyl
Fluor Fluor
Fluor Fluor
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl
Methyl
Fluor Fluor
Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Methyl
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Methyl
Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Methyl
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Methyl
Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Methyl a
Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Methyl a
Methyl
Methyl
Fluor
Fluor
Wasserstoff «
Methyl
Wasserstoff a
Methyl
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
2-Aminomethyl--16-methyl
2-Aminomethyl--15,16-dimethyl
2-Aminomethyl--16,16-dimethyl
2-Aminomethyl--15,16,16-trimethyl
2-Aminomethyl--16-fluor
2-Aminomethyl-
-15-methyl-16-
-fluor
2-Aminomethyl--16,16-difluor
2-Aminomethyl-
-15-methyl-16,16-
-difluor
2-Aminomethyl
2-Aminomethyl--15-methyl
2-Aminomethyl--2a,2b-dihomo
2-Aminomethyl-
-2a,2b-dihomo-15-
-methyl
2-Aminomethyl--2a,2b-dihomo--16,16-dimethyl
2-AminomethyI--2a,2b-dihomo--15,15,16-trime-thyl
2-Aminomethyl-
-2a,2b-dihomo-
-16,16-difluor
2-Aminomethyl--2a,2b-dihomo-15--methyl-16,16--difluor
TABELLE E
33
629747
TABELLE E (Fortsetzung)
H\ „H
HO P= C 4 HO
,'CH2 CHa-(CHa) -CH2-CH2NL2L3 T Mi Li 9
11 H , ,
- ^c—c- (cha) -ch3 io hó c=c m h h
* , cc
HO
( CHa ) a " 0— CHa - ( CHa ) n - CHa - CHa NL2 L3 Mi Li 9
Il H # ,
^C-C-(CHa)m"CH3 H VH
cis-13-PGF2a-artige Verbindungen
15
2-Decarboxy-5-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
H9
CH2 - ( CH2 ) 3 - ( CH2 ) g - CHa N La U
> ,'i<n2- ^on2 ;
/r Li
Vi il ti
/C-C-HO >C.
c=cv H H
(CH2)m-CH3
HO
20 ^ ,'(CHa)3-0-(CH2)a-CH2-CH2NLaL3 Mi Li 9
" 11 / x
.C-C-(CH2)m-CH3
HO C=C 25 w' nH
eis-13-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-4-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
30
HO
a
Hv c=c
CHa VCH2- (CH2) -CF2"CHaNL2L3 Mi Li 9
ii
HO C=C \\' H
,C—C-(CH2)m-CH3
HO
35
(CH2)4-0-(CH2)n-CH2NL2L3 Mi Li 9
ii ii
^C-C-(CH2)m-CH3 H H
2,2-Difluor-cis-13-PGF2a-artige Verbindungen 40 2-Decarboxy-3-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
HO «
^-CH2-(CH2)3-(CHa)n-CF2-CHaNL2L3
\~Jl il1 iV
\\> yC C- (CH2)m"CH3 HO 0=C m 50
H" >1
2,2-Difluor-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-cis-13-PGFlc[--artige Verbindungen
55
HO £= C
\ ,-(CHa)a (CH2) -CHa"CH2NL2Ls a t >'
HO
0=CV H' H
yc c-(CHa)m-CH3
60HO CH2-^s^^O-(CH2) "CHaNLaLc V.' Mi Li 9
/J II II
m_CHs
65 H Ò Hx VH
2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-13--PGDj-artige Verbindungen
TABELLE E (Fortsetzung)
Beispiel g
m
Li
Rs
Ri
Mi
Rr,
—OH
L2
Ls
Name
E-l
1
3
Methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
«
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16-methyl
E-2
1
3
Methyl
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15,16-dimethyl
E-4
1
3
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-dimethyl
E-5
1
3
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15,16,16--trimethyl
E-7
1
3
Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16-f luor
E-8
1
3
Fluor
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl-16--fluor
E-10
1
3
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-dif luor
E-ll
1
3
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl--16,16-difluor
E-12
1
3
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl--16,16-dif luor
E-14
3
3
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-dihomo
E-15
3
3
Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-dihomo--16,16-dimethyl
E-16
3
3
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-dihomo--15,16,16-trimethyl
E-17
3
3
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-dihomo--16,16-difluor
E-18
3
3
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-dihomo--15-methyl-16,16-difluor
TABELLE F
35
629747
TABELLE F (Fortsetzung)
H. /H
HQ 0=C
T ^CHa te
HO G=C H'' ^H
Mi Li ^
iï-00^
2-Decarboxy-cis-13-PGF2a-artige Verbindungen
15
HÓ .&= \—/
2-Decarboxy-5-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-4-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
30
H\ /H
HO
35
HQ 0= C
L ,'CHa CHa-(CHa) -CFa-CHaNLaL3 Mi Li 9(T)S
HO ^C=C W/ HO Xc=cr^ \—/
H NH Hx XH
2-Decarboxy-2,2-difluor-cis-13-PGF2a-artige Verbindungen 40 2-Decarboxy-3-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
( CHa ) 4- 0- ( CHa ) n- CHa N La L3
l> u ^4 JJ>s jû-ï-o/V
2-Decarboxy-2,2-difluor-cis-13-PGFla-artige Verbindungen 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-cis-13-PGFla-artige
Verbindungen
55
2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-cis-13-PGFla-artige 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-13-PGF1(I-artige
Verbindungen Verbindungen
s
0
1
1
1
0
1
1
1
0
1
1
1
0
1
TABELLE F (Fortsetzung)
Rs li
Ri mi
-oh
L2
l3
Name p-Fluor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl p-Fluor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl p-Fluor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl p-Fluor
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff œ
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Methyl
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Methyl
Methyl Methyl
Methyl
Methyl
Methyl Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Wasserstoff oc
Wasserstoff a
Wasserstoff a
Wasserstoff a
Methyl Methyl a
Methyl Methyl a
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16-phenoxy--7,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15-epi-16-(p-f luorphenoxy)- 17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15-epi-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15-epi-16-(m-tri-fluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15-epi-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15-epi-15-methy 1--16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20--tetranor
2-Aminomethyl-15-epi- 15-methyl--16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,-18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15-epi-16-methyl-- 16-phenoxy-18,19,20-trinor
2-Aminomethyl-15-epi-16-methyl--16-(p-fluorphenoxy)-l 8,19,20--trinor
2-Aminomethyl-15-epi-16-methyl--16-(m-chlorphenoxy)-l 8,19,20--trinor
2-Aminomethyl-15-epi-16-methyl--16-(m-trifluormethylphenoxy)-18,-19,20-trinor
2-Aminomethyl- 15-epi-15,16-dime-thyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor
2-Aminomethyl-15-epi-15,16-dimethyl 16-(p-fluorphenoxy)-18,19,20--trinor
TABELLE F (Fortsetzung)
Beispiel g
s
T
Li
Rs
R4
Mi
Rs
—OH
L2
L3
Name
F-15
1
1
m-Chlor
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15,16-dime-thyl-16-(m-chlorphenoxy)-18,19,20--trinor
F-16
1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Methyl
Methyl
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15,16-dimethyl- 16-(m-trifluormethylphenoxy)--18,19,20-trinor
F-17
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor
F-18
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-16-(p-f luorphenoxy)-17,18,19,-20-tetranor
F-19
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo- 16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,-20-tetranor
F-20
3
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-16-(m-trif luormethylphenoxy)--17,18,19,20-tetranor
F-21
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-15-methyl-16-phenoxy-17,18,-19,20-tetranor
F-22
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-15-methyl-16-(p-fluorphenoxy)--17,18,19,20-tetranor
F-23
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-15-methyl-16-(m-chlorphenoxy)--17,18,19,20-tetranor
F-24
3
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-15-methyl-16-(m-trif luormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor
629747
TABELLE G
38
TABELLE G (Fortsetzung)
18,19,20-Trinor-cis-13-PGF2t-artige Verbindungen
HQ
10
, - ( CHa ) 2 - 0- CHa - ( CHa ) - CH? - CHa NLs La Mi Li 9 (T)
rxr
HÒ >c:
H "H
c-cha-
15
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-5-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
HO
.cha-(ch2)3-(ch2) -cha-chanlau
Mi Li 9 ÎT)
11 11 /V
,c—c-cha-v ^7 ho ;c=c' W/
h h v
a
18,19,20-Trinor-cis-13-PGFa -artige Verbindungen
20
ho
/(CHa)3-0- (CHa) -CHa"CHaNL2 L3
(TL
25
30
; ,y(*-na;3-u-v^na;n-UMa-i
/t mi li 9 i ho %c: \—/
\\" sh
2-Decarboxy-18,19,20-trinor-4-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen
18,19,20-Trinor-2,2-dif luor-cis- 13-PGF2a-artige Verbindungen
40 2-Decarboxy-18,19,20-trinor-3-oxa-cis-13-PGFla-artige Verbindungen ho
.CHa - ( CHa )3 " ( CHa ) a- C Fa " CHa NLa L3
" ' ,(t)s
V - \>n2 i
<X mi
^C-C-
hö C=C
CH:
C=C H" "H
<2
18,19,20-Trinor-2,2-difluor-cis-13-PGF1(I-artige Verbindungen
45
50
a
"<i-1
!|l II
.c— cr cha ho c= c \=y h h
CHa-(CH2)a-CHaNLaL3 i JvT )s fX.
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6,18,19,20-hexanor--cis-13 -PGFla-artige Verbindungen
55
2-Decarboxy- 18,19,20-trinor-cis-4,5-didehydro-cis-13-PGFla- 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13--artige Verbindungen -PGF1(I-artige Verbindungen
s
0
1
1
1
0
1
1
1
0
1
1
1
0
1
1
1
TABELLE G (Fortsetzung)
Rs
R4
Rs
Mi
-OH
U
Ls p-FIuor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl p-Fluor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl p-Fluor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a,
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Methyl «
Wasserstoff Wasserstoff Methyl a
Wasserstoff Wasserstoff Methyl a
Wasserstoff Wasserstoff Methyl a,
Methyl Methyl Wasserstoff «
Methyl Methyl Wasserstoff x
Methyl Methyl Wasserstoff «
Methyl Methyl Wasserstoff a a
Methyl
Methyl
Methyl p-Fluor
Methyl
Methyl
Methyl m-Chlor
Methyl
Methyl
Methyl m-Tri-
Methyl
Methyl
Methyl
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff fluor-methyl
Name
2-Aminomethyl-l 5-epi-17-phenyl
2-Aminomethyl-15-epi-17-(p-fluor-phenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-17-(m-chlor-phenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-17-(m-tri-fluormethylphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl--17-phenyl
2-Aminomethyl-15-epi-15 -methyl--17-(p-f luorphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl--17-(m-chlorphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl--17-(m-trifluormethylphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-dimethyl-17-phenyl
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-dime-thyl-17-(p-f luorphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-dimethyl- 17-(m-chlorphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-dimethyl- 17-(m-trifluormethyIphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-15,16,16-trimethyl- 17-phenyl
2-Aminomethyl-15-epi-15,16,16--trimethyl-17-(p-fluorphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-15,16,16--trimethyl-17-(m-chlorphenyl)
2-Aminomethyl-15-epi-15,16,16--trimethyl-(m-trifluormethylphenyl)
TABELLE G (Fortsetzung)
Beispiel g
s
T
Li
Rs
Ri
Mi
Rs
—OH
L2
U
Name
G-17
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-dihc -mo-17-phenyl
G-18
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-17-(p-f luorphenyl)
G-19
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-17-(m-chlorphenyl)
G-20
3
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-17-(m-trif hiormethylphenyl)
G-21
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-15 -methyl-17-phenyl
G-22
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-15-methyl-17-(p-f luorphenyl)
G-23
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-15 -methyl-17-(m-chlorphenyl)
G-24
3
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-2a,2b-diho-mo-15 -methyl-17 -(m-trif luormethyl-phenyl)
G-25
1
0
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-di-fluor-17-phenyl
G-26
1
1
p-Fluor
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-di-f luor-17-(p-fluorphenyl)
G-21
1
1
m-Chlor
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-di-fluor- 17-(m-chlorphenyl)
G-28
1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-16,16-di-f luor-17-(m-trif luormethy lphenyl)
G-29
1
0
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15 -methyl--16,16-dif luor-17-phenyl
G-30
1
1
p-Fluor
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15 -methyl--16,16-difluor-17-(p-f luorphenyl)
G-31
1
1
m-Chlor
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl--16,16-dif luor-17-(m-chlorphenyl)
G-32
1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Fluor
Fluor
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15-epi-15-methyl--16,16-dif luor-17-(m-trifIuormethyl-phenyl)
TABELLE H
41
629747
TABELLE H (Fortsetzung)
5
HQ G=C
)— , 'CHa CHa-CCHaL-CHarCHaNLaLa H9 ,ru v n ru (ru , ru ru K11 .
/ T M, Li 9 ,'(CHzj2 O-CHa" (CHa )a-CHa-CHaNLaL3
<A JU. .<X !' r ,
2-Decarboxy-cis-l 3-PGF3a-artige Verbindungen 2-Decarboxy-5-oxa-cis-13-cis-17,18-didehydro-PGFia-artige
15 Verbindungen
HO
^CHa-(CHa)3-(CHa)a-CH2-CHaNLa L3 / 1 Mi Lj y
/ T Mi Li
\A H H
rX ^C-Cv ^CHa" Hn r=r r= r
„HO
V '(CH2)3-0-(CHa)n-CHa-CHaNLaL3
HO T>=c'
H" VH H'
CH;
/r Mi Li yk .M
^H
^CHa-CH3
HO >C' >=C 25 H VH H"
2-Decarboxy-cis-13-5,6-dihydro-PGF3a-artige Verbindungen
2-Decarboxy-4-oxa-cis-13-cis-17,18-didehydro-PGFIa-artige Verbindungen
30
HQ <
HÓ
.... .. n nn n
:-Decarboxy-2,2-difIuor-cis-13-PGF3a-artige Verbindungen 40 2-Decarboxy-3-oxa-cis-13-cis-17,18-didehydro-PGF1(Z-artige
Verbindungen
2-Decarboxy-2,2-difluor-cis-13-5,6-dihydro-PGF3a-artige Verbindungen
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-cis-13-cis--17,18-didehydro-PGFla-artige Verbindungen
55
HQ HÓ
H
Hs J*
o= c
-(CHaJa^ ^(CHa)a-CHa-CH2NLaL3
Mi Li
Il H '
.C—C<
-OCv ^c, H H
'g
,CHa-CH3 "H
2-Decarboxy-cis-cis-4,5,17,18-tetradehydro-cis-13-PGFla--artige Verbindungen
60
65
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-cis--13-cis-17,l8-didehydro-PGFla-artige Verbindungen
629747
42
TABELLE H (Fortsetzung)
Beispiel g H-l 1
H-2
H-3
H-4
H-5 H-6
H-7
H-8
H-9 H-10 H-ll 3
H-12 3
H-l 3 3
H-14 3
H-15 3
H-16 3
Rs
Li
R4
r5
Mi
-OH U
Methyl Wasserstoff Wasserstoff a
Methyl
Methyl
Wasserstoff Methyl
Methyl
Methyl Methyl
Wasserstoff a
Methyl
Fluor
Fluor
Fluor
Fluor
Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Methyl
Fluor
Fluor
Wasserstoff ex
Methyl
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Methyl
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Methyl
Methyl Methyl
Methyl Methyl
Fluor
Fluor
Fluor
Fluor
Wasserstoff a
Methyl
Wasserstoff a
Methyl
Wasserstoff Wasserstoff
L3
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Name
2-Aminomethyl--15-epi-l 6-methyl
2-Aminomethyl-
-15-epi-15,16-
-dimethyl
2-Aminomethyl-
-15-epi-16,16-
-dimethyl
2-Aminomethyl--15-epi-15,16,16--trimethyl
2-Aminomethyl--15-epi-16-fluor
2-Aminomethyl--15-epi-15-methyl--16-f luor
2-Aminomethyl-
-15-epi-16,16-
-difluor
2-Aminomethyl-
-15-epi-15-methyl-
-16,16-difluor
2-Aminomethyl--15-epi
2-Aminomethyl--15-epi-15-methyl
2-Aminomethyl-
-15-epi-2a,2b-
-dihomo
2-Aminomethyl-
-15-epi-2a,2b-
-dihomo-15-methyl
2-Aminomethyl--15-epi-2a,2b--dihomo-16,16-dimethyl
2-Aminomethyl--15-epi-2a,2b--dihomo-15,16,16--trimethyl
2-Aminomethyl--15-epi-2a,2b--dihomo-16,16--difluor
2-Aminomethyl--15-epi-2a,2b--dihomo-16,16--difluor
TABELLE I
43
629747
TABELLE I (Fortsetzung)
2-Decarboxy-PGF2a-artige Verbindungen
15
2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGFla-artige Verbindungen
HO
Hx. yH 0= C
CHa"' """(CHa) -CH2"CH2NL2L3
(T)q
HÖ
Mi Li
//
=J
2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF2(I-artige Verbindungen
HO
h\ ,h oc
20
25
Ml L
2-Decarboxy-2,2-difluor-PGF2a-artige Verbindungen
30
Ii \=
mi li
2-Decarboxy-PGFlr;-artige Verbindungen
40
2-Decarboxy-2,2-difluor-13,14-dihydro-PGF2o-artige Verbindungen
.CH2-(CHa)3-(CHa) -ch2-ch2nl2l3
A/(T)s
■(CH2 )2-C—Ç (/ ^
ho h h \=J
mi li
2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGFlt[-artige Verbindungen mi li
2-Decarboxy-2,2-difluor-PGF1(t-artige Verbindungen
55
H\ yH
60 ny v
Hp /C=C ,'CHa-(CHa )3~ (CH2 )Q-CF2-CH2NL2 L3
^ „-CHa XH2-(CH2)a-CH2-CH2NL2L3 /Hf ^(T)_
( \ • , 3(T)S ^
ykcc-c-c hó " "|l ii \1/
2-Decarboxy-2,2-di(Iuor-13,14-dihydro-PGFia-artige
2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGF2(t-artige Verbindungen Verbindungen
629747
TABELLE I (Fortsetzung)
44
TABELLE I (Fortsetzung)
2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difluor-PGF2(I-artige 2-Decarboxy-5-oxa-13,14-dihydro-PGFia-artige
Verbindungen 15 Verbindungen
2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difhior-PGFla-artige 2-Decarboxy-13,14-didehydro-cis-4,5-didehydro-PGFla-artige
Verbindungen Verbindungen yW
ho j>c.
\ -(cha)a \ch2 ) -ch2"chanlal3 ho
/"T* 9 ^(CHa)2-0-CH2-(CH2)r,-CHa-CHaNLaL3
hó ^c—c (f ">) v^skcsc-c— c—(f ■
Il II \=/ hó II II
mi li mi li
2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-PGF1(I-artige Verbindungen 40 2-Decarboxy-13,14-didehydro-5-oxa-PGFla-artige
Verbindungen
2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-13,14-dihydro-PGFla-artige 2-Decarboxy-4-oxa-PGFla-artige Verbindungen
Verbindungen
1 1 2-Decarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-PGFla-artige
2-Decarboxy-5-oxa-PGFla-artige Verbindungen Verbindungen
TABELLE I (Fortsetzung)
45
629747
TABELLE I (Fortsetzung)
ho
(cha î4-0- (ch2)g-ch2nl2l3
/ v^(T>s h vc—c
Hi U
2-Decarboxy-3-oxa-PGFla-artige Verbindungen ho
10
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenyIen-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-15 -PGF1(l-artige Verbindungen y^N(CHa)2-C—C Ü
hö ii ii mi li
2-Decarboxy-3 -oxa-13,14-dihy dro-PGFln-artige Verbindungen
20
25
mi li
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF1(J--artige Verbindungen
30
•c£c_c—c
II II
mi li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-4-oxa-PGF1(i-artige Verbindungen
35
40 2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14--dihydro-PGFla-artige Verbindungen
:=c-c—c—(f H II
mi li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3-oxa-PGFla-artige Verbindungen
45
50
55
mi li
2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6--trinor-PGFla-artige Verbindungen
2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFln-artige 2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-Verbindungen -4,5,6-trinor-PGFla-artige Verbindungen
TABELLE I (Fortsetzung)
Beispiel g
Ra
Li
R4
MI
-OH
L2
L3
0
1 1 1
0
1 1 1
0
1 1 1
0
1
p-Fluor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl p-Fluor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl p-Fluor m-Chlor m-Tri-
fluor-
methyl p-Fluor m-Chlor
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff œ
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff a
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff «
Wasserstoff Wasserstoff Methyl
Wasserstoff Wasserstoff Methyl
Wasserstoff Wasserstoff Methyl
Wasserstoff Wasserstoff Methyl
Methyl Methyl Methyl Methyl
Methyl Methyl
Methyl
Methyl Methyl Methyl Methyl
Methyl Methyl
Methyl
Wasserstoff a
Wasserstoff a
Wasserstoff a Wasserstoff a
Methyl a
Methyl a
Methyl a
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff
Name
2-Amino-16-phenyl-17,18,19,20--tetranor
2-Aminomethyl-16-(p-fluorphenyl)--17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-16-(m-chlorphenyl)--17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-l 6-(m-trifluorme-thylphenyl)-17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15 -methyl-16-phe-nyl-17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15-methyl-16-(p--fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15 -methyl-16-(m--chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor
2-Aminomethyl-15-methyl-16-(m--trifluormethylphenyl)
2-Aminomethyl-16-methyl-16-phenyl- 18,19,20-trinor
2-Aminomethyl-16-methyl-16-(p--f luorphenyl-18,19,20-trinor
2-Aminomethyl-16-methyl-16-(m--chlorphenyl)-18,19,20-trinor
2-Aminomethyl-16-methyl-16-(m--trifluormethylphenyl)-18,19,20--trinor
2-Aminomethyl-15,16-dimethyl-16--phenyl-18,19,20-trinor
2-Aminomethyl-15,16-dimethyl-16--(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor
2-Aminomethyl-15,16-dimethy I-16--(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor .
TABELLE I (Fortsetzung)
Beispiel g
s
T
Li
Ra
R*
Mi
Rs
—OH
U
L3
Name
1-16
1
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Methyl
Methyl
Methyl oc
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-15,16-dimethyl-16--(m-trif luormethylphenyl)-18,19,20--trinor
1-17
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff oc
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16--phenyl-17,18,19,20-tetranor
1-18
3
1
p-Fluor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff oc
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16--(p-f luorphenyl)-17,18,19,20-tetranor
1-19
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16--(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor
1-20
3
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff oc
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-16--(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,-20-tetranor
1-21
3
0
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl a
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16-phenyl-17,18,19,20--tetranor
1-22
3
1
p-FIuor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl oc
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16-(p-f luorphenyl)-17,18,-19,20-tetranor
1-23
3
1
m-Chlor
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl oc
Wasserstoff
Wasserstoff
2- Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16-(m-chlorphenyl)-17,18,-19,20-tetranor
1-24
3
1
m-Tri-
fluor-
methyl
Wasserstoff
Wasserstoff
Methyl oc
Wasserstoff
Wasserstoff
2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo-15--methyl-16-(m-trif luormethylphenyl)-17,18,1 9,20-tetranor
Claims (4)
- (1) -(CH2)m-CH3,(1) -(CH2)m-CH3,(1)(1)*1(CIV) 25worinRs Wasserstoff oder Hydroxyl ist, Li3035(1) -<CH2)m-CH3,(1)(1)(1)(1)(1) -(CH.j,n-CH3,
- (2) cis-CH=CH-CH2CH3,(CXXIV) 35Yi-C— C-RtII »Mi Liüberführt und dieses schliesslich einer Reduktion zum entsprechenden Amin unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.(2) cis-CH=CH-CH2CH3,45(10)50CH2-(CH2)g-bedeutet, in welchen Gruppen g 0,1, 2 oder 3 ist, sowie der pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel556065CHE-Z^COOHYI-C— C-RTII IIMi Li(CI)durch Reduktion der Carboxylgruppe in den primären Alkohol der Formel\629747ho \LiRf^Hs-Zi-CHsOHY i -C —C -Rt h HMi LiR3 R(CXXII)4 tR3 R-4110 oder eine Mischung vonüberführt, diesen Alkohol mit einem entsprechenden Sulfo-nylchlorid zum Sulfonester der Formel ch2-zi-ch2or5 i iCIR-15und(CXXIII)Yi-C— C-R-7II M Mi h umsetzt, in welcher Formel R51 einen Rest der Formel R30--S02- bedeutet, worin R30 Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder mit Alkyl oder Halogen substituiertes Phenyl ist,dann die erhaltenen Verbindungen der Formel CXXIII durch Umsetzung mit Natriumazid in das Azid der FormelR3 R4 i darstellt, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und 20 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Methyl bedeutet,Mi25Rs "ÒHoderRs OH©0,CH2-Zi-CH2-N=N=N30ist, worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in welcher Formel R7(2)(2)(2) cis-CH = CH-CH2CH3,45(9)(10)j,0-(CHa)gCH2-(CHs)g-oder50 bedeutet, in welchen Gruppen g 0, 1,2 oder 3 ist, sowie der pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel5560HORoCH2-Z x-C00HYx-C—C-RyH IIM, Li(CI)65in den entsprechenden Methylester überführt, diesen mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid zu einem Amid der Formel62974740nq |l✓CH2-Zi-C-nh ?Y 1 -C —C -RrII IIMi Li(2)(2)2. Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Ana-loga der FormelHO,^CH2-Zx-CH2NH215 ist, worin 1 0 bis 3 bedeutet, m 1 bis 5, s 0,1, 2 oder 3 und T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei die Reste T gleich oder verschieden sind, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, 20 in welcher Formel v.(CIV)Rf-C— C-II HMi LaRy worinR8 Wasserstoff oder Hydroxyl ist,r3R4 >25(2)(2)(2) cis-CH = CH-CH2CH3,2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga der Formel oder Ailcoxy mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei die Reste T gleich oder verschieden sind, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, in welcher FormelHO,*a^ CH2-Zi-CH2NH2Yx(CIV) 10Y 1 -C —C -R7R*L 1worinRa Wasserstoff oder Hydroxyl ist, Lz r3 R*,- \r3 r4 9oder eine Mischung von cR.undR3 R-4 i darstellt, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Methyl bedeutet,M,RS "ÒHoder r5 oh ist, worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in welcher Formel R7
- (3) (CH2)4045(3)(4)(5)(6)(7)(8)cis-CH=CH- CH2- (CH2) g-CH2-, cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-, cis-CH^CH=CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-CH2, -(CH2)3-(CH2)g-CF2-, -CH,-0-CH2-(CH2)„-CH2-, -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-0-(CH2)g-,R3 R41R3 ^4140 t^jT ( CH2 ) g~ oder oder eine Mischung vonR-undR3 R-4 i darstellt, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Methyl bedeutet,Mi oderRS Ì)HOHist, worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in welcher Formel R7(3)(4)Zi trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-, -C=C-oder ist und3. Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Ana-loga der FormelHO,ReCHa-Zx-CHaNHzY 1 -C — C -R7II IIMi Li15 ist, worin 1 0 bis 3 bedeutet, m 1 bis 5, s 0, 1, 2 oder 3 und T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei die Reste T gleich oder verschieden sind, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, in wel-20 eher Formel(3) (CH2)(T):oder(CHI)10(4) — 0.(T);umsetzt und das erhaltene Amid der Formel CHI einer Car-bonylreduktion unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.^3^ ^4undR3 'darstellt, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Methyl bedeutet,M,R5 "ÒHoderRs OHist, worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in welcher Formel R7^3 ^4 >oder eine Mischung von(3)(4)(5)(6)(7)(8)cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-, cis-CH=CH-CH2-(CH2)K-CF2-, cis-CH2-CH = CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-CH2, -(CH2)3-(CH2)K-CF2-, -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, -(CH2)2-0-(CH2)ç-CH2-, -(CH2)3-0-(CH2)s-,(3)(4)Zi3035trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-, -C=C-oder ist und(3) (CH2)(T );oder. Y i -C —C -Ry rfe II HMi L>(CHI)io(4)(T),umsetzt und dieses dann einer Carbonylreduktion unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-, -C=C-oder ist und cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-, cis-CH=CH-CH2-(CH2)„-CF2-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)B-CH2-, -(CH2)3-(CH2)e-CH2, -(CH2)3-(CH2)„-CF2-, -CH2-0-CH,-(CH2)k-CH2-, -(CH2)2-0-(CH.,)>.-CH2-, -(CH2)3-0-(CH^)k-,ch2.oder(10)('CH:bedeutet, in welchen Gruppen g 0,1, 2 oder 3 ist, sowie der pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, 35 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelHO4045ReCHs-Zi-C00HY j -C —C -Ry;$ s!Mj Li(CI)in das gemischte Anhydrid der Formel505560HO/Ra0 0If Ii^Ha-Zi-C-O-C-RxYi-C— C-RtIi II■Mi Li(CII)(4)ist, worin 1 0 bis 3 bedeutet, m 1 bis 5, s 0, 1,2 oder 3 und T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen umwandelt, in welcher Formel Ri Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, Phenyl oder mit 1 bis 3 Chloratomen oder mit 1 65 bis 4 Alkylresten mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl ist, das erhaltene gemischte Anhydrid der Formel CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid zu einem Amid der Formel76297470Hq II✓CHs-Zi -C -NHp(3)(4)<3> ( CH2 ) ^ —(!(T):oder(T),15202530
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