DE2365035C2 - trans-Δ↑2↑-Prostaglandine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
trans-Δ↑2↑-Prostaglandine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
worin X, R,, R2, R3 und ""^ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, hydrolysiert und die 9-Hydroxygruppe
der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII in an sich bekannter Weise in eine Oxogruppe überführt
und die Tetrahydropyranyloxy- oder Äthoxyäthoxygruppen in der entstehenden trans-^1 -Prostaglandinverbindung
in an sich bekannter Weise zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
Prostaglandine sind Derivate der Prostancarbonsäure der folgenden Formel
COOH
(D
Ll 15 I1 19
Es sind verschiedene Arten von Prostaglandinen bekannt, wobei die Arten inter alia sich in der Struktur und in
den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise besitzen die alicyclischen Ringe der
Prostaglandine E(PGE), F(PGF) \nA A(PGA) die Strukturen
OH
(IV)
Diese Verbindungen werden entsprechend der Lage der Doppelbindung(en) in der Seitenkette(n), die an den
8- und 12-Stellungen des alicyclischen Ringes stehen, weiter unterteilt. Somit besitzen PG-1-Verbindungen eine
trans-Doppelbindung zwischen C|3-Ci4(trans-^13), PG-2-Verbindungen tine cis-Doppelbindung zwischen
C5-C6 und eine trans-Doppelbindung zwischen Ci3-Ci4(CiS-^5, trans-J13), und ?G-3-Verbindungen besitzen
cis-Doppelbindungen zwischen C5-C6 und Ci7-C)8 und eine trans-Doppelbindung zwischen Ci3-Ci4(CiS-^3,
trans-Λ'\ cis-^d17). Beispielsweise sind Prostaglandin F|„ (PGF|„) und Prostaglandin Ei (PGE1) durch die folgenden
Strukturen V und VI gekennzeichnet.
OH
COOH
(V)
OH OH
und
COOH
(VI)
OH
Die Strukturen von PGF2ff und PGE2 als Glieder der PG-2-Gruppe entsprechen denen der Formeln V und VI
mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5 und 6. Verbindungen, in
denen die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der Stellungen 13 und 14 von Verbindungen der
PG-1-Gruppe durch Äthylen(-CH2CH2-) ersetzt ist, sind als Dihydro-prostaglandine bekannt, beispielsweise
Dihydro-prostaglandin-Fi^ (Dihydro-PGFiff) und Dihydro-prostagIandin-E| (Dihydro-PGE)).
Prostaglandine sind allgemein dafür bekannt, daß sie pharmakologische Eigenschaften besitzen. Beispielsweise
stimulieren sie die glatten Muskeln, besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatatorische und
antilipolytische Aktivitäten, und sie inhibieren weiterhin die Blutplättchen-Aggregation und die Magensäureresekretion
und sind dementsprechend wertvoll bei der Behandlung von Hypertension, Thrombosis, Asthma
und gastro-intestinalen Ulcera, bei der Induktion von Wehen und der Schwangerschaftsunterbrechung bei
schwangeren weiblichen Säugetieren, bei der Verhinderung von Arteriosclerosis und als diuretische Mittel. Sie
sind fettlöslich" Verbindungen, die in geringen Mengen aus verschiedenen Geweben von Tieren erhältlich sind,
die Prostaglandine im lebenden Körper abscheiden.
Beispielsweise besitzen PGE- und PGA-Verbindungen eine inhibierende Wirkung auf die Magensäure-
IS resektion und können dementsprechend bei einer Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Sie
inhibieren ebenfalls die Freigabe von freien Fettsäuren, die durch Epinephrin induziert wird, und als Folge
davon vermindern sie die Konzentration der freien Fettsäure im Blut und sind dementsprechend bei der Verhinderung
von Arteriosclerosis und übermäßigem Fettgehalt des Blutes nützlich. PGE) inhibiert die Aggregation
der Blutplättchen und entfernt ebenfalls Thrombus und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen
besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatten Muskeln und erhöhen die intestinale Peristalsis. Diese Wirkungen
deuten auf die therapeutische Verwendung beim postoperativen Heus und als Abfübvaittel. Weiterhin
können PGE- und PGF-Verbindungen als wehenanregende Mittel, als Abtreibungsmittel oder Schwangerschaftsunterbrechungsmittel
im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenabtreibung der Placenta und als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden, da sie den Geschlechtszyklus von weiblichen Säugetieren
regulieren. PGE- und PGA-Verbindungen besitzen vasodilatorische und diuretische Aktivitäten. PGE-Verbindungen
sind nützlich, um das Leiden der Patienten bei orebralen vaskularen Krankheiten zu mindern,
da sie die cerebrale Blutströmung erhöhen, und außerdem sind sie bei der Behandlung aslhmatischer Zustände
bei Patienten nützlich, da sie eine bronchodilatorische Aktivität aufweisen.
In den vergangenen zehn Jahren wurden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen entwickelt, die zu
natürlichen Prostaglandinen oder Prostagiandin-Derivaten analog sind, um inter alia neue Prouuke zu finden,
die die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlichen« Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser
Eigenschaften in verstärktem Ausmaß besitzen. Es wurde gefunden, daß geringe Änderungen in der
chemischen Struktur von den »natürlichen« Prostaglandinen die pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine
beachtlich verändern und daß sie in einigen Fällen die therapeutische Verwendbarkeit vernichten.
Ein Verfahren für die Herstellung von Prostaglandin-Analogen zu PGE|, in denen die trans-Doppelbindung
zwischen C2-C3 liegt, das heißt für trans-^-PGE, der Formel
-*\ y\ /V. ^υυη
/ V N/\/\/
COOH
« OH OH
ist bekannt. Das Verfahren, welches von Van Dorp in Annais New York Academy of Sciences, 180,185 (1971),
beschrieben wird, basiert auf einer biosynthetischen Umsetzung, bei der Vesikulärdüsen für Samen von Schafen
mit einer ungesättigten Fettsäure als Substrat entsprechend dem Reaktionsschema
OH
<>5 inkubiert werden.
Es ist jedoch schwierig und teuer, dieses Verfahren in großem Maßstab durchzuführen, bedingt durch die
komplizierte Synthese.der ungesättigten Fettsäure und da teure Materialien von tierischem Ursprung verwende!
werden müssen, die schwierig zu erhalten sind.
Erfindungsgemäß werden trans-^2-Prostaglandine, die im Anspruch 1 definiert sind, bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen
trans-zi2-Prostaglandine erweisen sich in ihrer hypertensiven Wirkung bekannten Prostaglandinderivaten,
wie PGEi, überlegen, und weisen hinsichtlich ihrerToxizilät einen breiten Sicherheitsspielraum auf.
Gegenstand der Erfindung ist auch das anspruchsgemiiß definierte Verfahren zur Herstellung der trans-J2-Prostaglandine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in »natürlicher« Form oder in ihrer enantiomeren Form oder
die Mischungen davon, insbesondere die racemische Form, die ausüquimolaren Mischungen der natürlichen
und der enantiomeren Form besteht, vorliegen.
Wie es für den Fachmann erkennbar ist, besitzen die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel IX dargestellt
werden, mindestens drei Chiralitätszentren, wobei sich diese drei Chiralitätszentren in den acyclischen
Ringkohlenstoffatomen in den Stellungen der Gruppe A, die als 8 und 12 bezeichnet werden, und an dem C-15-Atom
befinden, an das eine Hydroxylgruppe gebunden ist. Ein weiteres Chiralitätszentrum tritt in der alicyclischen
Gruppe A ir der Stellung 11 an dem Kohlenstoffatom, das eine Hydroxygruppe enthält, auf. Das Vorhandensein
von Chiralität fuhrt, wie gut bekannt ist, zum Auftreten von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel IX besitzen jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die Seitenketten, die an den Ringkohlenstoffatomen
in den Stellungen, die als 8 und 12 bezeichnet sind, gebunden sind, zueinander trans stehen. Dementsprechend
fallen alle Isomeren der allgemeinen Formel IX und deren Mischungen, die diese Seitenketten an die
Ringkohienstoffaiome in den Slcüüngen S und 12 in der Irans Konfiguration gebunden enthalten und die eine
Hydroxygruppe in der 15-SteIlung besitzen, unter den Umfang der allgemeinen Formel IX.
Das anspruchsgemäß definierte erfindungsgemäße Verfahren lallt sich schematisch wie folgt darstellen:
(XII)
alkalische Hydrolyse Oxydation ► (XIID
COOH
saure Hydrolyse
OR3
(XiV) (A)
Ri
COOH
Dehydratisierung
/VW
oder
5 OH
OH
(XV) (B) (PGEs)
(XII)
(XII)
COOH
(XVI) (PGAs)
COOR5
saure Hydrolyse
/X/X/V000*5
(XIV) (B)
Ri
A-R2
> x ί
> x ί
j OH
OH
OH
(XV) (D) (PGEs)
Dehydratisierung
(XV) (E) (PGAs)
worin die verschiedenen Symbole und w^ die anspruchsgemäßen Definitionen besitzen.
worin die verschiedenen Symbole und w^ die anspruchsgemäßen Definitionen besitzen.
Die Hydrolyse der Alkylester der allgemeinen Formel XII zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen
Formel XIII kann entsprechend per se bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch
Behandlung des Esters in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran) mit einer
wäßrigen Lösung aus Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat.
Die Tetrahydropyranyloxy- und Äthoxyäthoxygruppen (ίί/ν OR3) in den Zwischenproduktverbindungen der
allgemeinen Formeln XII, XIII und XIV(einschließlich XIVA und B) können in Hydroxygruppen durch milde
Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder mit einer verdienten
anorganischen Säure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure, überfuhrt werden. Vorteilhafterweise
wird ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist wie Tetrahydrofuran oder ein Alkohol,
verwendet, da die Ausgangssäure der allgemeinen Formeln XV in Wasser praktisch unlöslich sind. Die Behandlung
der Verbindungen der allgemeinen Formeln XII, XIII und XIV kann bei einer Temperatur im Bereich von
Umgebungstemperatur bis 6O0C (bevorzugt bei einer Temperatur unter 45°C) mit einer Säuremischung wie mit
einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure
mit Tetrahydrofuran oder Methanol erfolgen.
Der PGF-alicyclische-Rinß in den Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII kann in einen PGE-Ring
[entsprechend den Formeln XlV (A) und (B)] überführt werden, wobei man Verfahren verwendet, die
per se für die Umwandlung einer Hydroxygruppe in der 9-Stellung eines Prostaglandins in eine Oxogruppe
bekannt sind, beispielsweise mit einer Chromsäurelösung (die man beispielsweise aus Chromtrioxyd,
Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser erhält) oder mit Jones Reagens.
Die PGE-Verbindungen der allgemeinen Formel XV können in die entsprechenden PGA-Verbindungen nach
per se bekannten Verfahren überführt werden, beispielsweise kann man die PGE-Verbindungen der Dehydratisierung
unterwerfen, indem man eine wäßrige Lösung aus einer organischen oder anorganischen Säure verwendet,
die eine höhere Konzentration besitzt als die, die für die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen
Formeln XJI, XIII und XIV verwendet wurden, beispielsweise Essigsäure oder 1 n-Chlorwasserstoffsäure,
und man kann dann auf eine Temperatur von 30 bis 6O0C erwärmen.
Die Umsetzung zwischen den Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel X und den Alkylphosphonaten
der allgemeinen Formel XI (in Form der so gebildeten Natriumderivate, beispielsweise durch Umsetzung von
Natriumhydrid mit dem Alkylphosphonat in einem inerten organischen Medium) wird unter den Bedingungen
durchgeführt, die man üblicherweise für eine Wittig-Reaktion verwendet, beispielsweise ein inertes organisches
Lösungsmittel und eine Temperatur, die 300C nicht überschreitet. Die Reaktion wird bevorzugt durchgeführt,
"idem man eine starke Base wie Natriumhydrid in einem inerten organischen Medium (beispielsweise Tetrahydrofuran
oder Dimethoxymethan) suspendiert, Alkylphosphonat zufügt, um das Natriumde-rivat unter
Bildung von Wasserstoff zu bilden, und die entstehende Lösung zu dem Natriumalkylphosphonat des Cyclopentanderivats
der allgemeinen Formel X zufügt. Bei der Wittig-Reaktion wird eine trans-,d2-Doppelbindung
stereospezifisch gebildet, und eine Verbindung der allgemeinen Formel XII wird erhalten.
Die Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel X können durch eine Reihe von Umsetzungen hergestellt
werden, die im folgenden schematisch dargestellt werden.
OH
03P=CHCH2COOH
OH
OH
O R3
COOH
OR3 OR3 (XVIII)
OH
OH
55 Veresterung
COOCH3
Reduktion
OR3
OR3
OR3
(XX)
(X)
worin Φ eine Phenylgruppe und die anderen Symbole und -w^ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung zwischen den Bicyclo-octanen der allgemeinen Formel XVII und dem 2-CarboxyäthyIidentriphenylphosphoran
(erhalten durch Umsetzung von Natriummethyisulfinyicarbamid mit 2-Carboxyäthyi-triphenyl-phosphoniumbromid,
welches selbst aus 3-Brompropionsäure und Triphenylphosphin hergestellt wird)
wird unter den normalen Bedingungen durchgeführt, die man bei einer Wittig-Reaktion verwendet, das heißt in
einem inerten Lösungsmittel bei oder um Raumtemperatur. Die Umsetzung wird bevorzugt in Dimethylsulfoxyd
durchgeführt, da die Phosphoranverbindung in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran,
praktisch unlöslich ist. Für den besseren Ablauf der Wittig-Umsetzung sind mehr als 2 Mol-Äquiv. Phosphoranverbindung
für jedes Mol Bicyclooctanverbindung erforderlich. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer
Temperatur von 0 bis 400C, bevorzugt bei 20 bis 300C, durchgeführt und ist üblicherweise nach ungefähr 1 bis
5 Stunden bei Laoortemperatur bzw. Raumtemperatur beendigt. Das saure Produkt der Formel XVIII (eine
Mischung aus c's-J3- und trans-z^-Formen) kann aus der Reaktionsmischung durch bekannte Verfahren extrahiert
werden und durch Säulenchromatographie an Silikagel weiter gereinigt werden.
Die katalytisohe Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII kann folgendermaßen durchgeführt
werden:
Der Hydrierungskatalysator, das heißt ein Katalysator, der üblicherweise für die Hydrierung von Doppelbindungen
verwendet wird, wie die verschiedenen Formen von Platin, Palladium oder Nickel, wird in der entsprechenden
Menge eines Lösungsmittels, das als Reaktionsmedium wirkt, suspendiert, und dann wird die
Suspension in eine Vorrichtung gegeben, die für ein katalytisches Reduktionsverfahren geeignet ist. Die Luft im
Inneren der Vorrichtung wird durch Wasserstoff ersetzt und eine Lösung derCyclopentanverbindung in einem !5
geeigneten inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Äthanol, Wasser, Dioxan oder Essigsäure oder
eine Mischung aus zwei oder mehreren davon) wird zu der Suspension des Katalysators zugegeben. Die Umsetzung
findet bei ungefähr 0 bis 500C statt, bis das 1- oder 2fache der molaren Menge an Wasserstoff verbraucht
wurde, je nachdem, ob gewünscht wird oder nicht, die irans-Doppeibiiiuung, die zu dem Kohlenstoffatom, an m
das die OR3-Gruppe gebunden ist, benachbart steht in dem Ausgangsmaterial der Formel XVIII zu reduzieren, 20 I
oder ob die eis- oder trans-Doppelbindung in derjS-Stellung zu der Carboxygruppe ebenfalls reduziert werden
soll, wobei beispielsweise Zeiten von 0,5 bis 8 Stunden erforderlich sind. Nach Beendigung der Umsetzung wird
der Katalysator mit einem Filter entfernt, und das Filtrat wird konzentriert. Gewünschtenfalls kann der
Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt werden, wobei man Silikagel oder Silikagel, welches mit
Silbernitrat imprägniert ist, verwendet.
Es ist schwierig, die trans-Doppelbindung, die zu dem Kohlenstoffatom, das die OR3-Gruppe trägt, benachbart
ist, zu hydrieren, bedingt durch die sterische Hinderung durch die Tetrahydropyranyloxy- oder Äthoxyäthoxy-Gruppe
OR3. Die Doppelbindung zwischen den Stellungen 3 und 4 kann durch geeignete Auswahl des Katalysators
(Palladium ist zufriedenstellend), der Reaktionstemperatur und der Zeit reduziert werden.
Die Veresterung der Säuren der allgemeinen Formel XIX zu den Methylestern der allgemeinen Formel XX
kann nach Verfahren erfolgen, die per se zur Umwandlung der Carboxygruppe in eine Methoxycarbonylgruppe
bekannt sind, beispielsweise durch Umsetzung mit Diazomethan in einem inerten organischen Lösungsmittel
wie Diäthyläther bei milden Bedingungen.
Die Methylester der allgemeinen Formel XX können zu den entsprechenden Aldehyden der allgemeinen
Formel X nach Verfahren reduziert werden, die per se für die Umwandlung von Methoxycarbonylguppen zu
Formylgruppen (-CHO) bekannt sind, beispielsweise durch Reduktion der Methylester mit Diisobutylaluminiumhydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, bevorzugt hei niedriger
Temperatur.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Alkylphosphonate der allgemeinen Formel XI können gemäß dem
von G. M. Kosolapoff in J. Amer. Chem. Soc. 68,1103 (1946), beschriebenen Verfahren entsprechend der Reaktionssequenz
OO O
Il NaOC2H5 Il ClCH2COOR5 ||
(R4O)2PH >· (R4O)2PNa >
(R4O)2PCH2COOR5
synthetisiert werden, worin R4 und R5 die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.
Die Bicyclo-octanverbindungen der allgemeinen Formel XVII können hergestellt werden, indem man zu
Beginn 2-Oxa-3-oxo-6-xyn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan verwendet [E. J. Corey et al, J. Amer.
Chem. Soc. 92,397 (1970)] und damit bekannte Verfahren durchführt [vgl. beispielsweise J. Amer. Chem. Soc.
91, 5675 (1969) und FR-PS 72 15 314 (Publikation Nr. 21 34 673)].
Trans-ii 2-Prostaglandine der allgemeinen Formel IX, die nach dem erfindungsgemäßen Verfaren erhalten werden,
können in die Salze oder Ester übergeführt werden, bevorzugt in die Alkylester, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome
enthalten.
Die Salze können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX nach per se bekannten Verfahren hergestellt
werden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen der Säuren der allgemeinen Formel IX
und der entsprechenden Base, beispielsweise mit dem Alkalimetallhydroxyd oder-carbonat, mit Ammoniumhydroxyd,
mit Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze können durch Lyophilisation
der Lösung oder wenn sie in dem Reaktionsmedium ausreichend unlöslich sind, durch Filtration isoliert
werden, gegebenenfalls nachdem ein Teil des Lösungsmittels entfernt wurde. Bevorzugt sind die Salze
nichttoxische Salze, das heißt Salze, deren Kationen für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind,
wenn sie in therapeutischen Dosen verwendet werden, so daß die günstigen pharmakoiogischen Eigenschaften
der trans-/!2-Prostaglandine der allgemeinen Formel IX durch Nebenwirkungen, die diesen Kationen
zuzuschreiben sind, nicht beeinträchtigt werden. Bevorzugt sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze
umfassen die Alkalimetall-, beispielsweise Natrium- und Külium-, und die Ammoniumsalze und die pharmazeutisch
annehmbaren (d. h. nichttoxischen) Aminsalze. Amine, die zur Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren
geeignet sind, sind gut bekannt und umfassen beispielsweise Amine, die sich theoretisch durch Ersatz
von einem oder mehreren der Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen ableiten, die, wenn mehr als
ein Wasserstoffatom ersetzt wird, gleich oder unterschiedlich sein können, die beispielsweise Alkylgruppen sein
können, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder Hydroxyalkylgruppen, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome
enthalten.
Ester der trans-.42-Prostaglandine der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzung der Säuren mit (i)
Diazoalkanverbindungen, beispielsweise Diazomethan, (ii) Alkoholen oder Thiolcn in Anwesenheit von
Dicyclohexyl-carbodiimid als Kondensationsmitte! oder (iii) Alkoholen und anschließender Bildung eines
gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiärer. Amins und dann eines Pivaloylhalogenids oder eines
Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonyl-halogenids (vgl. BE-PS 7 75 106 und 7 76 294) hergestellt werden.
Die Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel IX und deren Ester können gewünschtenfalls in
ίο Cyclodextrinclathrate überfuhrt werden. Die Clathrate können hergestellt werden, indem man Cyclodextrin in
Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, löst und zu der Lösung die
Prostaglandinverbindung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zufügt. Die Mischung
wird dann erwärmt und das gewünschte Cyclodextrinclathrat-Produkt wird durch Konzentrierung der Mischung
bei vermindertem Druck oder durch Kühlen und Abtrennung des Produktes durch Filtration oder Abdekantieren
isoliert. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittsl zu Wasser kann entsprechend den Löslichkeiten der
Ausgangsmaterialien und der Produkte variiert werden. Bevorzugt soll die Temperatur während der Herstellung
der Cyclodexirinclathrate nicht über 700C steigen. a-,ß- oder ^-Cyclodextrine oder deren Mischungen können
bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate verwendet werden. Die Umwandlung in die Cyclodextrinclathrate
dient dazu, die Stabilität der Prostagiandip.verbindungen zu erhöhen.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen und deren Ester und deren Cyclodextrinclathrate und
deren nLhttoxischen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die· für Prostaglandine auf
selektive Weise typisch sind, einschließlich insbesondere einer blutdrucksenkenden Aktivität, einer inhibierenden
Aktivität auf die Blutplättchen-Aggregation, einer inhibierenden Aktivität der Magensäuresekretion und
der Magen-Ulcerbildung und einer brochodilatatorischen Aktivität, und sie sind bei der Behandlung von Hypertension,
bei der Behandlung von Krankheiten im peripheren Kreislauf, bei der Vorbeugung und Behandlung von
cerebraler Thrombose und myocardialer Infarktbildung, bei der Behandlung der Magun-Ulcerbildung und bei
der Behandung von Asthma nützlich.
16(R)-Methyl-trans-J2-PGE| ist in dieser Hinsicht wegen seiner Eigenschaften besonders bevorzugt.
Beispielsweise erhält man :n einem Laborscreeningversuch mit 16(R)-Methyl-trans ^2-F'GE| die folgenden
Ergebnisse:(a) einen 26-rnm-Hij-Abfall während 11 Minuten und einen 66-mm-Hg-Ablall während !8 Minuten
im Blutdruck von einem mit Allobarbital anaesthesierten Hund durch intravenöse Verabreichung in Dosen von
0,05 und 0,20 ag/kg Tierkörpergewicht, und die Verbindung ist bei dieser Wirkung um das 9,5fache stärker als
PGEi; (b) 50%ige Inhibition der durch Adenosin-diphosphat induzierten Blutplättchen-Aggregation in piättchenreichem
Plasma von Kaninchen bei einer Dosis von 3,1 χ 10~2 ug/ml, verglichen mit Vergleichsproben, die
entsprechende Dosis für PGE| beträgt 8,8 χ 10~2 ug/ml; (c) eine Erhöhung in dem Magensäure-pH von 2,0 bis
2,5 auf mindestens 4,0 und 50% der Ratten, die mit Pentagastrin behandelt sind, wenn es. in einer Menge von 0,12
(statisches Zahlenpaar 0,076 bis0,190) ;^g/Tier/min durch den Magen gespült wird; (d) :?.3,02%ige und 31,14%ige
Inhibition von Streß-Ulcerbildung in Ratten [erzeugt entsprechend dem Verfahren von Tagaki und Okabe, Jap.
J. Pharmac. 18, 9-18 (1968)] durch orale Verabreichung in Dosen von 2 und 10 μg/kg Tierkörpergewicht, und
(e) 55,9%ige und 62,0%ige Inhibition durch intravenöse Verabreichung bei Dosen von 0,05 bzw. 0,10 μΒ/kg Tierkörpergewicht
der Erhöhung des Widerstands des Atmungstraktes, die durch Verabreichung von Histamin an
Meerschweinchen induziert wird, bestimmt entsprechend dem Verfahren von Konzeti und Rossler, Arch. exp.
Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940).
Von besonderem Interesse sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin die Gruppe
Von besonderem Interesse sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin die Gruppe
R1
OH
die allgemeine Formel
/\../\ / (XXH)
besitzt, worin X und ιί^ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und R; und R8 je ein Wasserstoffatom oder
eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten oder eine solche Gruppe, worin R7 und R8 Wasserstcffatome bedeuten
und das Kohlenstoffatom in den 15-, 18·· und 19-Stellungen eine Methylgruppe trägt oder worin die KohlenstofTatome
in den 15- und 16-Stellungen je eine Methylgruppe tragen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R9
^
lR3 (XXIII)
OH
besitzt, worin X und λ*^· die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und R9 eine Phenyl-, Cyclohexyl- oder
Cyclopentylgruppe bedeutet
Von besonderer Wichtigkeit sind die 15-Methyl-, 16-Methyl-, 17-Methyl-, 18-Methyl-, 19-Methyl-, 15,16-Dimethyl-, 16,17-Dimethyl-, 16-Äthyl-, 17-Äthyl- und 16-Phenyl-o-trinorderivate von trans-zl^PGE,. Es soll
bemerkt werden, daß in den zuvor erwähnten Verbindungen die Methyl-, Äthyl- und Phenylsubstituenten R-
oder S-Konfiguration besitzen können oder daß sie eine Mischung aus R- und S-Konfigurationen sein können,
bevorzugt eine racemische Mischung.
Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und die e»findungsgemäßen Produkte.
Eine Lösung aus 90 g (0,343 Mol) Triphenylphosphin und 50 g (0,326 Mol) 3-Brompropionsäure in 550 ml
Acetonitril wird 2 Tage am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann bei vermindertem Druck zur
Entfernung des Acetonitrils destilliert und der Rückstand wird gut zusammen mit Diäthyläther gerührt, und
dann wir die obere Atherschicht durch Abdekantieren entfernt. Das Verfahren wird zweimal wiederholt, wobei
man ein kristallines Produkt erhält, welches aus Acetonitril umkristallisiert die Titelverbindung ergibt: 115 g,
Fp. 195 bis 198°C, Infrarot(im folgenden als IR abgekürzO-Absorptionsspektrum (Kaliumbromidtablette):
2880, 1740, 1434, !382, 1322, 1230, 1105, 745, 690, 520 und 505 cm"1.
20 Bezugsbeispiel 2
13-encarbonsäure
Eine Lösung aus 88 g (0,212 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphospboniumbromid (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben) in 170 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 202 ml Dimethylsulfoxyd, welches 2 Mol
Natriummethylsulfoinylcarbanid (0,40 Mol als Natriummethylsulfinylcarbanid) enthält, vermischt, während
die Temperatur bei 25°C gehalten wird. Zu der entstehenden roten Mischung fügt man 150 ml einer Lösung, die
31 g (0,0706 Mol) 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2'-tetragydropyranyIoxy-oct-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan (hergestellt wie in J. Amer. Chem. Soc. 92,397,1970, beschrieben) in 150 ml
Dimethylsulfoxyd enthält. Die entstehende Mischung wird 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann in 3 1 Eis-Wasser, 350 ml Diäthyläther und 5 g Kaliumcarbonat gegossen und mit 350 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit 700 ml Diäthyläther-Äthylacetat-Mischung (1:1) extrahiert und zur Entfernung
von neutralen Verbindungen gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Oxalsäure auf pH 2 eingestellt und viermal mit !,4 ! Disthyläther-Pentan-MiEchung (1 : 1) extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Verwendung von Silikagel-Säulenchromatographie mit einer Äthanol-Benzol-Mischung (6 ~ 10:100) als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei man 9a-Hydroxy-llar,15flr-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-prosta-cis- und -trans-S.trans-O-diencarbonsäure als farbloses Öl in einer Ausbeute von 17,5 g (48%) erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 2920, 1710, 1200, 1130, 1020 und 975 cm"1.
Kernmagnetisches Resonanz (nachfolgend als NMR abgekürzO-Spektrum (Deuterochloroform - im
folgenden als CDCI3-Lösung abgekürzt): δ = 7,00 (2H, Singlett), 5,50 (4H, Multiplen), 4,68 (2H,
Multiple«) und 4,20 bis 3,00 (9H, Multiplett).
Das Produkt wird in 285 ml Methanol gelöst, mit 8,5 g 5%igem Palladium-auf-C vermischt und mit einer
äquimolaren Menge Wasserstoff bv-i Zimmertemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit einem
Glasfilter zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert,
wobei man die Titelverbindung erhält: 14,4 g (82% Ausbeute).
Entsprechend dem obigen Verfahren, aber unter Verwendung der entsprechenden Bicyclo-octanverbindung
als Ausgangsmaterial mit einem Methylsubstituenten am Kohlenstoffatom in der 4- oder 5-Stellung der Octenylkette, stellt man her: 9ar-Hydroxy-l lflr,15e-bis-(2-tetrahydropyranyIoxy)-ff-dinor-16-methyl-prost-trans-13-encarbonsäure und 9ar-Hydroxy-l 1 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxyJ-a-dinor-17-methyl-prost-trans-l3-encarbonsäure
Ähnliche Produkte, wie sie in diesem Beispiel beschrieben sind, können aus Bicyclo-octan als Ausgangsmaterialien hergestellt werden, bei dem die Tetrahydropyranylgruppe durch die 1-Äthoxyäthy!gruppe ersetzt wird.
a-dinor-prost-trans-13-enoat '
Zu einer Lösung aus 2,95 g (5,94 mMol) 9cr-Hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-prosttrans-13-encarbonsäure (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 2 beschrieben) in 100 ml Diäthyläther fügt man eine
frisch hergestellte Lösung aus Diazomethan in Diäthyläther, bis die Reaktionsmischung gelb wird. Die
Reaktionsmischung wird dann bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur konzentriert und der
Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (1 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 2,43 g (80%) der Titelverbindung als farbloses Öl
erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger FUm): 3450, 2900, 1735, 1432, 1200, 1120, 1015 und 970 cm"1.
NMR-Spektnim (in CDCI3): δ 5,30 (2H, Multiplett), 4,58 (2H, Multiplett, 3,56 (3H, Single«), 4,10 bis 3,20
(7H, Multiplett).
Dünnschichtchromatographie (im folgenden als TLC abgekürzt) [Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung
(1:1)J5 Rf= 0,66.
Nach dem gleichen Verfahren, wobei man jedoch die entsprechende e-Dinor-lö-methyl-prost-trans-D-encarbonsäure und a-Dinor-17-methyl-prost-trans-13-encarbonsäure verwendet, erhält man als Produkte Methyl-9ff-hydroxy-l lar,15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-16-methyl-prost-trans-13-enoat und Methyl-9a-hydroxy-llffjlSe-bis^-tetrahydropyranyloxy^ir-dinor-n-methyl-prost-traris-O-enoat.
Ähnliche Produkte, wie sie in diesem Bezugsbeispiel beschrieben werden, können erhalten werden, wenn die
Tetrahydropyranylgruppe in der ar-Dinor-prost-trans-13-encarbonsäure Ausgangsmaterialien durch die 1-Athoxyäthylgruppe ersetzt wird.
13-enaldehyd
Eine Lösung aus 1,827 g (3,58 mMol) Titel-Methyiester-Produkt des Bezugsbeispiels 3 in 54 ml Toluol wird
auf -65°C abgekühlt, mit 8,14 ml Töluoliösung, die 2,04 g (14,3 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid enthält,
vermischt, und die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt Das Methanol
wird tropfenweise allmählich zugegeben, und nachdem die Blasenbildung aufgehört hat, wird die entstehende
Mischung auf 200C erwärmt und dann mit 11 ml Wasser 30 Minuten gerührt Das gebildete Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert, und der Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung als
farbloses Öl erhält: Ausbeute 1,72 g (97%).
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von dem entsprechenden Methyl-ff-dinor-16-methyl-prost-trans-13-enoat und Methyl-flr-dinor-17-methyl-prost-trans-13-enoat werden 9ar-Hydroxy-
1 lar,15e-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-flr-dinor-16-methyl-prost-trans-I3-enaldehyd und 9ar-Hydroxy-l \a,\5abis;(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-17-methyl-prost-trans-13-enaldehyd hergestellt
ähnliche Produkte, wie sie in diesem Bezugsbeispiel erwähnt werden, können erhalten werden, wenn die
Tetrahydropyranyigruppe in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Ester durch eine 1-Äthoxyäthylgruppe
ersetzt wird.
Zu einer Mischung aus 472 mg (Reinheit: 63,9%, 12,5 mMol) Natriumhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran fügt
man tropfenweise 2,81 g (12,5 mMol) Triathy'phosphonacetat. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur unter 30°C gehalten. Man rührt weiter bei 25°C während 30 Minuten, bis die Bildung von Wasserstoff aufhört. 60 ml Tetrahydrofuranlösung, die 1,72 g (3,58 mMol) des Titel-Aldehyd-Produktes von Bezugsbeispiel 4
enthält, wird zugefügt, und die entstehende Mischung wird weitere 40 Minuten bei 25°C gerührt, dann wird der
pH-Wert mit Essigsäure auf 7 eingestellt, die Mischung wird mit Wasser verdünnt, mit Diäthyläther extrahiert,
4j und die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch
Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (1:3) als Eluierungsmittel Chromatographien, wobei man reines Äthyl-9a-hydroxy-lla,15e-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-dienoat als farbloses Öl erhält. Ausbeute 1,53 g (78%).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3440, 2930, 2?40, 1720, 1650, 1130, 1020 und 970 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): ö 6,85 (IH, Dublett-Triplett), 5,69 (IH, Dublett), 5,30 (2H, Multiplett), 4,59
(2H, Multiplett), 4,07 (2H, Quartett), 4,1 bis 3,2 (7H, Multiplett).
Eine Lösung aus 1,42 g (2,59 mMol) Äthylesterverbindung in 15 ml Tetrahydrofuran wird mit 15 ml einer
wäßrigen Lösung, die 1,42 g (25,9 mMol) Natriumhydroxyd enthält, vermischt und 2 Stunden bei 25°C gerührt.
Die entstehende Mischung wird mit 50 ml Wasser verdünnt, der pH-Wert wird mit Oxalsäure auf pH 5
eingestellt, man verdünnt weiter mit 50 ml Wasser und dann extrahiert man viermal mit 80 ml Äthylacetat.
Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert, wobei
man 1,42 g rohe 9ff-Hydroxy-nffil5ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
erhält.
Das so erhaltene Produkt wird in 125 ml einer 1 n-Chlorwasserstoffsäure-Tetrahydrofuran-Mischung (1:1)
gelöst und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in 300 ml Eis-Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird der Silikagcl-Säulenchromatographic unter Verwendung einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (5:1) als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man reines trans-.d2-PGE|„ als farblose Kristalle erhält, Fp. 95°C, Ausbeute
580 mg (59%).
IR-Absorptionsspektrum (Kaliumbromidtablette): 3320,2900,1700,1640,1420,1310,1020 und960 cm"1.
NMR-Spektrum (in Aceton-dVLösung): δ = 6,95 (IH, Dublett-Triplett), 5,81 (IH, Dublett), 5,50 (2H,
Multiple«), 4,50 (4H, Single«), 4,00 (3H, Multiple«).
Bezugsbeispiel 6
Synthese von trans-^-PGE)
790 mg 9flr-Hydroxy-llir,15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure (hergestellt
wie im Bezugsbeispie! 10 beschrieben) werden in 24 ml Diäthyläther gelöst Die Lösung wird im Eisbad
gekühlt und eine Lösung, hergestellt aus 5 g Mangansulfat, 1,03 g Chromtrioxyd, 1,15 ml konzentrierter
Schwefelsäure und 23,9 ml Wasser, wird zugefügt, und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 0 bis 5°C
gerührt. 200 ml Diäthyläther werden zugegeben und die entstehende wäßrige Schicht wird nach der Abtrennung
mit Natriumsulfat gesättigt und weiter mit Diäthyläther extrahiert
Die Ätherschichten werden vereinigt, mit Wasser gewasc&en, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert
Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 6%igen Äthanol-Benzol-Mischung
als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man710 mg (88%) 9-Oxo-l la,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
als farbloses Öl erhält.
685 mg (1,31 mMol) des so erhaltenen Produktes werden in einer Lösungsmittelmischung, die 11,8 ml Essigsäure,
7,1 ml W?sser und 1,42 ml Tetrahydrofuran enthält, gelöst und die Lösung wird 2 Stunden bei 400C
gerührt Die ReaAtionsmischung wird zu 60 ml Eis-Wasser gegeben, mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus
einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (1:1) umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als farblose,
nadelartige Kristalle erhält, Ausbeute 276 mg (60%), Fp. 130 bis 132°C.
IR-Absorptionsspektrum (Kaliumbromidtablette): 3480, 2900, 1736, 1705, 1655, 1283, 1195, 1080 und
975 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3 + Methylsulfoxyd-d6-Lösung): δ = 6,92 (IH, D-T), 5,77 (IH, D), 5,60 (2H, M),
4,82 (3 H, S), 4v00 (2H, M), 2,72 (IH, D-D).
Bezugsbeispiel 7
Synthese von 9a-Hvdroxy-l lff,15o'-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyla-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure
Eine Lösung aus 29 g (0,070 Mol) "r-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid in 80 ml Dimethylsulfoxyd
wird mit einer Lösung aus Natriummethylsulfinylcarbanid [erhalten aus 5,0 g (0,136 Mol) Natriumhydrid und
Dimethylsulfoxyd] in 80 ml Dimethylsulfoxyd vermischt, die Temperatur der Reaktionsmischung wird bei 25°C
gehalten. Zu der entstehenden roten Mischung fügte man eine Lösung aus 10,5 g (0,023 Mol) 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3ff-2'-tetrahydropyranyloxy-4(R)-methyI-oct-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(hergestellt wie in der FR-PS 72 15 314 beschrieben) in 80 ml Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionsmischung
wird 2 Stunden bei 25°C gerührt, in 11 Eis-Wasser, 150 ml Diäthyläther und 2 g Kaliumcarbonat
gegossen und dann mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige schicht wird nach der Abtrennung dreimal
mit 250 ml Diäthyläther-Äthylacetat (1:1) extrahiert, um neutrale Substanzen zu entfernen, gewaschen, mit
Oxalsäure auf pH 2 angesäuert und viermal mit 500 ml Diäthyläther-n-Pentan (1 : 1) extrahiert. Die organische
Schicht wird nach der Abtrennung mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird unter Verwendung einer Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und mit
Äthanol-Benzol (6 — 10 : 100) eluiert, wobei man 6,5 g (55%) 9ff-Hydroxy-llff,15ar-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-a-dinor-prosta-cis-5,trans-13-diencarbonsäure
als farbloses Öl erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3420, 2970, 1710, 1440, 1375, 1245, 1135, 1023, 978 und
870 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): δ = 7,20 (2H, S), 5,65 bis 5,20 (4H, M) und 4,67 (2H, M).
Die entstehende Verbindung wird in 100 ml Methanol, vermischt mit 2,5 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle,
gelöst und mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur behandelt, bis eine äquimolare Menge an Wasserstoff absorbiert
ist. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei
man 5,2 g (79%) der Titelverbindung erhält.
TLC [Dichlormethan-Methanol (19 : I)], Rf = 0,41.
Bezugsbeispiel 8
'l; Synthese von Methyl-9ar-hydroxy-llir,15ur-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-
Il 16(R)-methyl-ar-dinor-pros£-trans-13-enoat
ψ. 8,7 g (0,017 Mol)9ff-Hydroxy-llff,15ur-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-ir-dinor-prost-trans-13-en-
li/i carbonsäure (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 7 beschrieben) werden in 50 ml Diäthyläther gelöst. Eine frisch
|i hergestellte Ätherlösung aus Diazomethan wird zugegeben, bis die Reaktionsmischung gelb wird. Die Mischung
#i wird dann bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur konzentriert, und der Rückstand wird durch Säulen-
Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt.
ί!:ί 11
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2940, 1740, 1440, 1030 und 685 cm"1.
NMR-Spektmm (in CDCl3): δ = 5,63 bis 5,30(2H, M),4,70(2H, M),3,64 (3H, S) und4,20 bis3,30 (7H, M). TLC (Dichlormethan-Methan 19 :1), Rf = 0,61.
NMR-Spektmm (in CDCl3): δ = 5,63 bis 5,30(2H, M),4,70(2H, M),3,64 (3H, S) und4,20 bis3,30 (7H, M). TLC (Dichlormethan-Methan 19 :1), Rf = 0,61.
S Bezugsbeispiel 9
Synthese von 9ff-Hydroxy-llö',15ir-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-ff-dinor-prost-trans-13-eii-aldehyd
2,0 g (0,0033 Mol) des Methylesterproduktes vom Bezugsbeispiel 8 werden in 54 ml Toluol gelöst und 8,2 ml
einer Lösung aus 2,06 g (0,0l;>2 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden bei -65°C zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird bei dergleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt und Methanol wird langsam
tropfenweise z\ ^egeben, bis sich kein weiteres Gas mehr bildet. Die Reaktionsmischung kann sich auf 200C
erwärmen, 11ml Wasser werden zugegeben und die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird filtriert,
um ausgefallenes Aluminiumhydroxyd zu entfernen, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,83 g (97,5%) der Titelverbindung erhält.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1 : I)], Rf= 0,52.
Bezugsbeispiel 10
Synthese von 16(R)-Methyl-trans-2l2-PGF,tt
Synthese von 16(R)-Methyl-trans-2l2-PGF,tt
Das Verfahren vom Bezugsbeispiel 5 wird wiederholt, wobei man als Ausgangsmaterial 9ar-Hydroxy-1
la,15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-ff-dinor-16(R)-methyj-prost-trans-13-en-aldehyd (hergestellt wie im
Bezugsbeispiel 10 beschrieben) verwendet und wobei man Äthyl-9ff-hydroxy-lle,15a'-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-prosta-traris-2,trans-13-dienoat
als farbloses Öl erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2950, 2860, 1725, 1650, 1135, 1020 und 970 cm"1.
NMR-Spektrum(in CDCi5): δ = 6,87 (IH, D-T), 5,67 (IH, D), 5,31 (2H, M), 4,63 (2H, M), 4,07 (Qu), 4,13 bis 3,2 (7H, M).
NMR-Spektrum(in CDCi5): δ = 6,87 (IH, D-T), 5,67 (IH, D), 5,31 (2H, M), 4,63 (2H, M), 4,07 (Qu), 4,13 bis 3,2 (7H, M).
Nach dem gleichen Verfahren, aber unter Verwendung des entsprechenden ar-Dinor-prostenaldehyds mit der
Methylgruppe an dem Kohlenstoffatom in 16-Stellung in der S- oder in der racemischen Konfiguration und/oder
mit einer Methylgruppe am Kohlenstoffatom in der 17-Stellung, erhält man die entsprechenden Äthyl-prostatrans-2,trans-13-dienoate,
deren IR-Spektren ähnlich sind wie die der 16(R)-Methylverbindung. Das NMR-Spektrum
zeigt einen zusätzlichen Peak (Dublett) der Methylgruppe bei δ = weniger als 1,0.
Unter Verwendung von Alkyldiäthylphosphonacetaten, deren Veresterungsalkylgruppen 1 bis 10 Kohlenstoffatome
enthalten, anstelle von Triäthylphosphonacetat, welches in Beispiel i verwendet wurde, erhält man die
entsprechenden Alkylester de r Prostadiencarbonsäure, deren IR-Spektren ähnlich sind wie die des Äthylesters.
Die NMR-Spektren sind ähnlich wie die des Äthylesters, mit der Ausnahme, daß der integrierte Wert des Methylenfläch'
nbereichs sich änderte und daß sich die Peaks, die von den endständigen Veresterungsalkylgruppen
abhängen, änderten; beispielsweise traten auf eine Methy'gruppe bei δ = 3,6, eine Äthylgruppe bei ö = 1,25
und Gruppen, die höher sine, als Propylgruppen, bei noch höheren magnetischen Feldern.
Unter Verwendung des im Bezugsbeispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurden die Äthyl(oder anderen
AlkyD-ester von9fl-Hydroxy-llff,15ir-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-prosta-trans-2,tran5-13-diencarbonsäure,
hergestellt wie oben beschrieben, nacheinander in alkalischer Lösung hydrolysiert, wobei man
9ff-Hydroxy-llür.,J5ff-bis-(2-tetrahvdropyranyloxy)-16(R)-methyl-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure erhielt,
dann in saurer Lösung und schließlich gereinigt, wobei man reines 16(R)-Methyl-trans-.d2-PGFiff als
farbloses Öl erhielt.
IR-Absorptionsa-jektrum (flüssiger Film): 3330, 2950 bis 2860, 2400, 1700, 1640, 1420, 1305, 1025 und
970 cm"1.
NMR-Spektrum Cn Aceton-d6-Lösung): δ = 6,92 (IH, D-T)1 5,81 (IH, D), 5,52 (2H, M), 4,78 (4H, S), 4,01'
(3H, M), 1,05 bis 0,86 (6H, D und T).
Optische Drehung Ia]0' = +32,0° (c = 0,60, Äthanol;.
55
55
Synthese von 16(R)-Methyl-trans-^2-PGE,
1,03 g (1,92 mMol) 9ir-Hydroxy-llar,15ur-bis-(2-tetrahydropyranyloxyl-16(R)-methyI-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 10 beschrieben) werden in 40 ml Diäthyläther gelöst, in
einem Eisbad abgekühlt und sine Lösung aus 5,2 g Mangansulfat, 1,1 g Chromtrioxyd, 1,40 ml Schwefelsäure
und 24 ml Wasser wird zugegeben, und die Reaktionsmischung wird bei 0 bis 5°C während 2 Stunden gerührt.
Diäthyläther wird zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Ätherschicht wird abgetrennt. Die wäßrig«
Schicht wird mit Natriumsulfat gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermi »dertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wird durch Silikugel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthanol-Benzol (6 : 94)
als Eluierungsmiit:! gereinigt, wobei man 815 mg (80%) 9-Oxo-llo\15ur-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-prosta-trans-2,t-ans-13-diencarbonsäure
erhält.
815 mg (1,55 mMol) der so erhaltenen Verbindung werden in einer Lösungsmittelmischung aus 20 ml
Essigsüure-Wasser-Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst und die Lösung wird bei 400C während 2 Stunden
gerührt. 70 ml Eis-Wasser werden zu der Lösung zugegeben, die dann mit Athylacetat extrahiert wird. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetatd : 1)
als Eluierungsmitte! gereinigt, wobei man 347 mg (62%) der Titelverbindung erhält.
IR-Absorptionsspektrum (nüssiger Film): 3370, 2920, 1735, 1700, 1645, 1450, 1380, 1245, 1080,980 cm '.
NMR-Spektrum (in CDCI3): δ = 6,99 (1H, D-T), 5,80 (IH, D), 5,70 bis 5,30 (5H, M),4,20 bis 3,80 (2H, M),
2,74(IH1D-D). in
TLC [Chioroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10 : 2 : I)], Rf = 0,27.
Optische Drehung [β]# = -48,0° (c= 0,95, Äthanol).
Optische Drehung [β]# = -48,0° (c= 0,95, Äthanol).
Beispiel 2
Synthese von 17 Methyl-trans-^-PGE, b
Synthese von 17 Methyl-trans-^-PGE, b
Das Im Bezugsbeispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man 9a-Hydroxy-l lcr, 15cr-bis-(2-tetrahydrQpyrany!oxyH7-mF!thy!-n^tn-trans-2.rtranx-13-diencarbonsäure
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben) anstelle der 9uf-Hydroxy-llar,15flr-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
verwendete, wobei 17-Methyl-trans-42-PGEi als farbloses Öl erhalten wird.
IR-Absorptionsspektrum (nüssiger Film): 3400,2960-2860,1740,1710.1650,1460,1280,1200,1080,980 cm'1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): ö = 6,89 (1H, D-T), 5,80 (1H, D), 5,56 (2H, M),4,90 (3H, S), 4,05 (2H, M), 2,74
(IH, D-D), 1,00 bis 0,74 (6H, T und D).
Das gleiche Verfahren wird wiederholt, wobei man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, die in
der 16-Stellung eine Methylgruppe enthält und die wie im Bezugsbeispiel 10 beschrieben hergestellt wurde.
Man erhält daraus das entsprechende 16-Methyl-trans-J2-PGE|. Die IR- und NMR-Spektren des Produktes
sind ähnlich wie die von trans-^2-PGE:, mit der Ausnahme, daß der Dublettpeak der Methylgruppe ebenfalls
bei δ = 1,0 bis 0,7 auftritt.
Bezugsbeispiel 11
Synthese von 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2'-tetrahydropyranyloxy-4-cyclopentyl-pent-trans-l-enyl)-7-anti-(2-teirahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Eine methanolische Lösung aus 6,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3a--hydroxy-4-cyclopentyl-pent-trans-l-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicycIo[3,3,0]octan
[hergestellt durch geeignete Modifikation des in J. Amer. Chem. Soc. 92,
397 (1970) beschriebenen Verfahrens] wurde mit einer äquimolaren wäßrigen Kaliumlösung bei 25°C hydrolysiert,
wobei man 5,5 g (100%) 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3ff-hydroxy-4-cyclopentyl-pent-trans-l-enyl)-7-anti-hydroxycis-bicyclo[3,3,0]octan
erhielt.
Eine Methylenchloridlösung aus 5,6 g der Hydroxyverbindung, die man so erhielt, wurde mit 10 äquimolaren
Mengen Dihydropyran und einer geringen Menge an p-Toluolsulfonsäure als Katalysator bei 250C während
15 Minuten umgesetzt, wobei man 8,9 g (100%) 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3a-2'-tetrahydropyranyloxy-4-cyclopentylpent-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyIoxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
erhielt.
8,6 g der Bis-Tetrahydropyranylverbindung in Toluol wurden mit 2 äquimolaren Mengen Diisobutylaluminiumhydrid
bei -6O0C während 30 Minuten hydrolysiert, wobei man 8,6 g (100%) der Titelverbindung erhielt.
Bezugsbeispiel 12
Synthese von 9a-Hydroxy-l lo-,15a'-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyI-ff-dinor-ω-trinor-prost-trans-13-encarbonsäure
Eine Lösung aus 88 g (0,212 Moi) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid in 170 ml Dimethylsulfoxyd
wird mit 202 ml Dimethylsulfoxyd, welches 2 Mol-Äquiv. Natriummethyisulfinylcarbanid (0,404 MoI als
Natriummethylsulfinylcarbanid) enthält, vermischt, während die Temperatur bei 25°C gehalten wird. Zu
der entstehenden roten Mischung fügt man eine Lösung, die 33,4 g (0,0706 Mol) 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2'-tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-pent-trans-l-enyI)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]-
octan (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie es im Bezugsbeispiel 11 beschrieben ist) in 150 ml
Dimethylsulfoxyd enthält. Die Reaktionsmichung wird während 2 Stunden bei 25°C gerührt, in 3 1 Eis-Wasser,
350 ml Diäthyläther und 5 g Kaliumcarbonat gegossen und dann mit 350 ml Athylacetat extrahiert. Die wäßrige
Schicht wird dreimal mit 700 ml Diäthyläther-Äthylacetat-Mischung (1 : 1) extrahiert, zur Entfernung der
neutralen Verbindungen gewaschen, dann wird der pH-Wert mit Oxalsäure auf 2 eingestellt, und dann wird viermal
mit 1,4 1 einer Diäthyläther-Pentan-Mischung (1 : 1) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer Äthanol-Benzol-Mischung (6 ~ 10: 100) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 18,1g (48%) an 9ff-Hydroxy-llff,15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-u'-dinor-(u-trinor-prosta-cis-5,trans-13-diencarbonsäure
als farbloses Öl erhielt.
JR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 3030, 2940, 1705, 1450, 1244, 1023, 977 und 689 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCI3): ö = 7,12 (5H, M), 6,53 (2H, S), 5,60 bis 5,20 (4H, M), 4,65 (2H, M).
Si Die so erhaltene Verbindung wird in 285 ml Methanol gelöst, mit 8,5%igem Palladium-auf-Aktivkohle ver- f.
mischt und mit Wasserstoff behandelt. Nach der Absorption einer äquimolaren Menge Wasserstoff bei Zimmer- $
temperatur wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ;ij
man 15,1 g (83%) der Titelverbindung erhält. M
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf = 0,40.
Bezugsbeispiel 13
Unter Verwendung des im Bezugsbeispiel 12 beschriebenen Verfahrens wurde die folgende Verbindung
Unter Verwendung des im Bezugsbeispiel 12 beschriebenen Verfahrens wurde die folgende Verbindung
9o-Hydroxy-l la,15<r-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-
£r-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure ;
88 g (0,212 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid und 33,0 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3-2'-tetra-
!5 hydropyranyloxy-3-methyl-üct-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan (hergestellt
!5 hydropyranyloxy-3-methyl-üct-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan (hergestellt
nach einem ähnlichen Verfahren wie es im Bezugsbeispiel 11 beschrieben ist) ergaben 15,5 g (41%) der ,.
Titelverbindung.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : !)], Rd = 0,41.
Bezugsbeispiel 14 .
Synthese von Methyl-9a-hydroxy-lla',15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-«-dinor-
(u-trinor-prost-trans-13-enoat ί
3,16 g (5,94 mMol) 9<7-Hydroxy-l le,15fl-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-e-dinor-(y-trinor-prost- ';.
trans-13-encarbonsäure (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 12 beschrieben) werden in 100 ml Diäthyläther .;;;
gelöst. Eine frisch hergestellte Ätherlösung aus Diazomethan wird zugegeben, bis die Reaktionsmischung gelb ^
wird. Die Mischung wird dann bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur konzentriert, und der Rück- |'
stand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan (1:1) |
als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 2,61 g (80%) der Titel verbindung erhält. I'
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3430, 3030, 2940, 1735, 1450, 1023 und 690 cm"1. f
NMR-Spektrum (in CDCI3): δ = 7,12 (5H, M), 5,50 bis 5,15 (2H, M),4,55 (2H, M), 3,57 (3H, S),4,l bis 3,20 μ
(7H, M). f-
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19: I)], Rf= 0,60. |
Bezugsbeispiel 15 i
Nach dem im Bezugsbeispiel 14 beschriebenen Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt: $
Methyl-9u'-hydroxy-llur,15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl- ';'
or-dinor-prost-trans-13-enoat ;:
Aus 3,04 g (5,0 mMol) 9a>-Hydroxy-lltf,15fl-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-ff-dinor-prost-trans- \
13-encarbonsäure (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 13 beschrieben) erhielt man 2,5 g (80%) der Titel- S
verbindung. ·
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2850, 1935, 1200, 1120, 1020 und 975 cm"1. f.
NMR-Spektrum (in CDCI3): ö = 5,60 bis 5,25 (2H, M), 4,65 (2H, M), 3,57 (3H, S), 4,10 bis 3,30 (6H, M). %
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf= 0,61. $
'ν-
Bezugsbeispiel 16 5
Synthese von 9u-Hydroxy-llff,15ör-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-Phenyl-a'-dinor- |
uHrinor-prosMrans- i 3-enaldehyd U
1,96 g (3,58 mMol) Methylesterprodukt vom Bezugsbeispiel 14 werden in 54 ml Toluol gelöst, und 8,14 ml |
einer Lösung aus 2,04 g (14,3 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden bei -65°C zugefügt. Die i
Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt, und Methanol wird langsam tropfenweise
zugegeben, bis sich kein Gas mehr bildet. Die Reaktionsmischung wird auf 200C erwärmt, 11 ml Wasser
werden zugeben, und die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird filtriert, um ausgefallenes AIu-
werden zugeben, und die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird filtriert, um ausgefallenes AIu-
miniumhydroxyd zu entfernen, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck konzentriert, wobei man 1,79 g (97%) der Titelverbindung erhält.
TLC [Cyciohexan-Äthylacetat (1 :1)], Rf = 0,53.
Bezugsbeispiel 17
Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie im Bezugsbeispiel 16 wurde die folgende Verbindung
hergestellt:
hergestellt:
9ff-Hydroxy-Ua,15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cTiethyltf-dinor-prost-trans-16-enaldehyd
1,90 g (3,6 mMol) Methylesterverbindung (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 15) ergaben 1,74 g (97,1%) der
Titelverbindung.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)], Rf= 0,54.
Bezugsbeispiel 18
Synthese von Äthyl^a-hydroxy-llar.lSa-bis-^-tetrahydropyranyloxyHo-phenyl-
<y-trinor-prosta-trans-2,trans-13-dienoat
Zu einer Mischung aus 472 mg (Reinheit 63,9%, 12,5 mMol) Natriumhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran
fügte man 2,81 g (12,5 mMol) Triäthylphosphonacetat tropfenweise, wobei man die Temperatur unter 300C
hielt. Die Mischung wurde während ungefähr 30 Minuten bei 25°C gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff
aufhörte.
Eine Lösung aus 1,85 g (3,58 mMol) des Aldehyds (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 16 beschrieben) in
60 ml Tetrahydrofuran wurde 7.11 der Reaktionsmischung gegeben, die dann bei 25°C während 40 Minuten
gerührt wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt, und die Lösung wurde mit
Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan
(1:3) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 1,62 g (77%) der Titelverbindung erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 3030, 2940, 1720, 1650, 1023 und 690 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): δ = 7,12 (5H, M), 6,85 (IH, D-T), 5,68 (IH, D), 5,50 bis 5,20 (2H, M), 4,60
(2H, M), 4,09 (2H, Qu), 4,10 bis 3,20 (7H, M).
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1 : I)], Rf = 0,68.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1 : I)], Rf = 0,68.
Bezugsbeispiel 19
Synthese von Äthyl-9fl--hydroxy-llff,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat
Unter Verwendung des im Bezugsbeispiel 18 beschriebenen Verfahrens wurden 1,77 g (3,6 mMol) des
Aldehyds (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 17 beschrieben) umgesetzt, und man erhielt 1,56 g (77%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2920, 2840, 1720, 1650, 1130, 1020 und 975 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): «5 = 6,68 (IH, D-T), 5,68 (IH, D), 5,60 bis 5,25 (2H, M), 4,62 (2H, M), 4,10
(2H, Qu), 4,10 bis 3,35 (6H, M).
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1 :1)], Rf = 0,69.
Bezugsbeispiel 20
Synthese von Äthyl-9ff-hydroxy-llff,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat
Das im Bezugsbeispiel 18 beschriebene Verfahren wurde verwendet, wobei man 1,82 g (3,6 mMol)
des Aldehyds (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 17 beschrieben) als Ausgangsmaterial verwendete und
wobei man 1,62 g (78%) der Titelverbindung erhielt.
Bezugsbeispiel 21
Synthese von 9ar-Hydroxy-l la,15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-4>-trinor-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
1,51 g(2,50 mMol) des Äthylesters (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 18 beschrieben) wurden in 15 ml Tetrahydrofuran
gelöst. Nach der Zugabe von 15 ml einer wäßrigen Lösung, die 1,42 g (25,9 mMol) Kaliumhydroxyd
enthielt, wurde die Lösung bei 25°C während 2 Stunden gerührt. 50 ml Wasser wurden zu der Reaktionsmischung
zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wurde mit Oxalsäure auf 5 eingestellt. Weitere 50 ml Wasser
wurden zugegeben, und die Lösung wurde viermal mit 80 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde
durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 1,11 g (77%) der Titelverbindung erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 3030. 2940, 1700, 1640, 1023 und 690 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): δ = 7,12 (5H, M), 6,95 (IH, D-T), 6,40 (2H, S), 5,80 (TH, D), 5,50 bis 5 20
(2 H, M), 4,60 (2H, M), 4,10 bis 3,20 (7H, M).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf= 0,28.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf= 0,28.
Bezugsbeispiel 22
Unter Verwendung des im Bezugsbeispiel 21 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
a) 9(7-Hydroxy-llur,i5-bis-(2-tetrahydiopyranyloxy)-15-methy!-
prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
1,46 g (2,6 mMol) des Äthylesters (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 19 beschrieben) ergaben 1,07 g (77,i%)
der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2920, 2820, 1698, 1642, 1130, 1020 und 975 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): δ = 6,92 (IH, D-T), 6,13 (2H, S), 5,77 (IH, D), 5,60 bis 5,20 (2H, M), 4,60 (2H, M), 4,10 bis 3,30 (6 H, M).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf = 0,29.
15
NMR-Spektrum (in CDCl3): δ = 6,92 (IH, D-T), 6,13 (2H, S), 5,77 (IH, D), 5,60 bis 5,20 (2H, M), 4,60 (2H, M), 4,10 bis 3,30 (6 H, M).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf = 0,29.
15
b) 9ff-Hydroxy-llff,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
1,50 g (2.6 mMnl) des Äthylüsters (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 20 beschrieben) ergaben 1.08 g (75.7%)
der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2920, 2840, 1700, 1640, 1130, 1020 und 980 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): J = 6,92 (IH, D-T), 6,00 (2H, S), 5,76 (IH, D), 5,70 bis 5,30 (2H, M), 4,63 (2H, M), 4,10 bis 3,30 (6 H, M).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf= 0,30.
NMR-Spektrum (in CDCl3): J = 6,92 (IH, D-T), 6,00 (2H, S), 5,76 (IH, D), 5,70 bis 5,30 (2H, M), 4,63 (2H, M), 4,10 bis 3,30 (6 H, M).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf= 0,30.
Beispiel 3
Synthese von 16-Phenyl-(u-trinor-trans-^2-PGE,
Synthese von 16-Phenyl-(u-trinor-trans-^2-PGE,
834 g (1,5 mMol) 9a-Hydro>;y-l lff,15e-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-<y-trinor-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 21 beschrieben) werden in Diäthyläther gelöst, die
Lösung wird im Eisbad gekühlt, und eine Lösung aus 5 g Mangansulfat, 1,03 g Chromtrioxyd, 1,15 g Schwefelsäure
und 23,9 ml Wasser wird zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 0 bis 5°C während 2 Sltunden
gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherschicht wird abgetrennt. Die
wäßrige Schicht wird mit Natriumsulfat gesättigt und erneut mit Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte würden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthanol-Benzol
(6 : 94) als Eluierungsmittel jiereinigt, wobei man 732 g (88%) 9-Oxo-llir,15ur-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-lo-phenyl-iu-trinor-prosta-trans^trans-n-dicarbonsäure
erhält.
720 mg (1,3 mMol) der so erhaltenen Verbindung werden in einer Lösungsmittelmischung, die 11,8 ml Essigsäure,
7,1 ml Wasser und 1,42 ml Tetrahydrofuran enthält, gelöst und bei 40°C während 2 Stunden gerührt. Die
Lösung wird zu 60 ml Eis-Was.ser zugegeben, die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird durch Si likagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan - Äth> !dcetat (1 : 1) als Eluienungsmittel gereinigt, wobei man 304 mg (60%) der Titelverbindung erhält.
Der Rückstand wird durch Si likagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan - Äth> !dcetat (1 : 1) als Eluienungsmittel gereinigt, wobei man 304 mg (60%) der Titelverbindung erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 1737, 1700, 1655, 980 und 690 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCI3): <5 = 7,20, (5H, M), 6,92 (IH, D-T),5,78 (IH, D), 5,60 (2H, M), 4,80 (3 H, S), 4,15 bis 3,85 (2H, M), 1,16 (3 H, D).
TLC [Chloroform-Tetrariydrofuran-Essigsäure (10 : 2 : I)], Rf = 0,27.
NMR-Spektrum (in CDCI3): <5 = 7,20, (5H, M), 6,92 (IH, D-T),5,78 (IH, D), 5,60 (2H, M), 4,80 (3 H, S), 4,15 bis 3,85 (2H, M), 1,16 (3 H, D).
TLC [Chloroform-Tetrariydrofuran-Essigsäure (10 : 2 : I)], Rf = 0,27.
Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 15-Methyl-trans-J2-PGE,
798 mg (1,5 miMol) 9ff-Hydroxy-lla,15o'-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 22a beschrieben) ergaben 297 mg (53,0%) der Titel verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 1738, 1702, 1655 und 979 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCIi3): δ = 6,92 (IH, D-T), 5,86 bis 5,30 (3H, M), 4,90 (3H, S), 4,09 (IH, M), 2,74
(IH, D-D).
TLC [Cliloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10 : 2 : I)], Rf= 0,28.
b) 15,16-Dimethyl-trans-^2-PGE,
822 mg (1,5 mMol) 9a-Hyilroixy-llff,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 22b beschrieben) ergaben 296 mg (52,1%) der Titelverbindung.
(IH, D-D).
Bezugsbeispiel 23
Synthese von Dimethyl-2-oxo-4-äthylheptyl-phosphonat
120 g MEthyldimethylphosphonat werden in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung
wird auf -78°C gekühlt Eine Lösung aus Butyllithium in Diäthyläther, hergestellt aus 200 g Butylbromid, 22 g io ;'
sek.-ButyI-3-äthylhexanoat in 120 ml Tetrahydrofuran bei -600C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei J
dieser Temperatur 2 Stunden und bei Zimmertemperatur weitere 3 Stunden gerührt Die Reaktionsmischung ^
v.ird mit Essigsäure neutralisiert und bei vermindertem Druck konzentriert Der Rückstand wird in Wasser %
gelöst, mit Diäthyläther extrahiert, und die Atherschicht wird gewaschen, getrocknet und konzentriert Das so 15 'i
erhaltene Produkt wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 68,4 g der Titelverbindung erhält, färb- ;J
loses Öl, Kp. 115 bis 124,5°C/0,4 bis 0,5 mm Hg. : i
20 Bezugsbeispiei 24 ;-;
cis-bicyclo[3,3,0]octan
3,7 g Natriumhydrid (Gehalt 63,9%) werden in 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und zu 25
dieser Michung fügt man eine Lösung aus 25 g Dimethyl-2-oxo-4-äthylheptylphosphonat (hergestellt wie im U
und die Mischung wird eine klare, gelbe Lösung. Eine Lösung aus 21 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti- ;,'
acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan, hergestellt wie in J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970), beschrieben, in 50 ml j
Tetrahydrofuran wird zugegeben, und die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt 7 g 30
Essigsäure werden zugefügt, um die Umsetzung zu beendigen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert <
und das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (1:7; als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 21,5 g
(64%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhält
1070 und 980 cm"1.
0,9 (6H, T).
Synthese von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-5-äthyl-oct-lrans-l-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicycIo[3,3,0]octan
38,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-5-äthyl-oct-trans-l-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]-octan (hergestellt
wie im Bezugsbeispiel 24 beschrieben) werden in 370 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 13 g
Natriumborhydrid, nachdem man auf -30 bis -400C gekühlt hat. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten
gerührt, mit Essigsäure neutralisier; und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbcarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und SO
bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 38,6 g (99,7%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhält.
1075, 1060 und 975 cm"1.
i,0 bis 0,8 (6H, T).
7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
11,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-5-äthyl-oct-trans-l-enyl)-7- anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(herstellt wie im Bezugsbeispiel 25 beschrieben) werden in einer äquimolaren Menge an Kaliumcarbonat
in absolutem Methanol bei 25°C während 30 Minuten gerührt, wobei man 10 g (99%) des Diols als hellgelbes 65
Öl erhält.
17
Das so erhaltene Diol (9,6 g) wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 11 ml
Dihydropyran werden zugegeben, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 15 Minuten gerührt,
wobei man 15,6 g (100%) Bis-tetrahydropyranyläther als hellgelbes Öl erhält.
Der Bis-tetrahydropynmyläther (15,2 g) wird in 400 ml Toluol gelöst, auf -600C gekühlt, und 2 Äquiv. Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden unter Rühren zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und erhält
15,3 g (100%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3430,2950,2870,1670,1450,1380,1360,1260,1200,1190,1130,
1080, 1020, 980, 920, 875 und 820 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): δ = 5,7 bis 5,15 (2H, M), 4,85 bis 4,25 (3H, M), 4,2 bis3,15 (8H, M) und 1,0 bis
0,8 (6H, T).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (20 :1)], Rf = 0,39.
a-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure
20
Entsprechend dem im Bezugsbeispiel 7 verwendeten Verfahren werden 53 g (0,127 Mol) 2-Carboxyälhyltriphenyf-phosphoniumbromid und 20,4 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3e-2'-tetrahydropyranyloxy-5-äthyl-oct-transl-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropy anyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 21 beschrieben) verwendet, und man erhält 13,0 g (57%) 9ff-Hydroxy-llflr-15ff-bis-(2-tetrahydropyranvIoxy)-17-äthylff-dinor-prosta-cis-S.trans-B-diencarbonsäure als hellgelbes 01.
870 cm"1.
Nach dem im Bezugsbeispiel 7 beschriebenen Verfahren wird die entstehende Verbindung hydriert, wobei
man als Katalysator 5%iges Palladium-auf-Tierkohle verwendet und wobei man 9,75 g (75%) der Titelverbindung
erhält.
3S Synthese von Methyl-9a-hydroxy-lla,15ff-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äthyl-
flr-dinor-prost-trans-13-enoat
Entsprechend dem in Bezugsbeispiel 8 beschriebenen Verfahren werden 9,45 g 9a-Hydroxy-llar,15or-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äthyl-o-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 22
beschrieben) verwendet, und man erhält 8,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2930, 1740, 1445, 1025 und 680 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): δ = 5,65 bis 5,26 (2H, M), 4,70 (2H, M), 3,62 (3H, S) und 4,24 bis 3,2 (7H, M).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 : I)], Rf = 0,64.
Bezugsbeispiel 29
Synthese von 9ar-Hydroxy-l la,15<r-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l7-äthylar-dinor-prost-trans-13-enaldehyd
Entsprechend dem in Bezugsbeispiel 9 beschriebenen Verfahren werden 7,76 g Methyl^ar-hycoxy-l \a-\Sabis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äthyl-ff-dinor-prost-trans-13-enoat
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 23 beschrieben) verwendet, und man erhält 6,12 g (97%) der Titelverbindung.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1 : I)], Rf= 0,54.
Bezugsbeispiel 30
Sythese von Äthyl-9ff-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyioxy)-17-äthylprosta-trans-2,trans-13-dienoat
Zu einer Mischung aus 4,71 g (Gehalt 63,9%, 37,5 mMol) Natriumhydrid und 150 ml Tetrahydrofuran fugt
man tropfenweise 8,43 g (37,5 mMol) Triäthylphosphonacetat, wobei man die Temperatur unter 300C hält, Die
Reaktionsmischung wird bei 25°C während ungefähr 30 Minuten gerührt, bis die WasserstofTbildung aufhört.
Eine Lösung aus 5,46 g (10,74 mMol) des Aldehyds (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 29 beschrieben) in 180 ml
Tetrahydrofuran wird zu der Reaktionsmischung zugegeben, und dann rührt man bei 250C während 45 Minuten.
Der pH-wert der Lösung wird mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt, dann wird Wasser zur Verdünnung zugegeben,
und schließlich extrahiert man mit Diäthyläther. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verbindung von Äthyl·
acetat-Cyclohexan (1:3) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 4,52 g (73%) der Titelverbindung erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2950, 1720, 1650, 1025 era"1.
NMR-Spektnim (in CDCl3): δ = 6,87 (IH, D-T), 5,68 (IH, D), 5,71 bis 5,27 (2H, M), 4,63 (2H, M), 4,09
(2H, Qu), 4,10 bis 3,30 (7H, M).
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1 :1)], Rf = 0,68.
Bezugsbeispiel 31
Synthese von 9a-Hydroxy-llff,15Ä-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äthylprosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
4,50 g des Äthylesters (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 30 beschrieben) werden in 45 ml Tetrahydrofuran
gelöst. Eine wäßrige Lösung aus 4,27 g Ksliumhydroxyd wird zugegeben, und die Mischung wird bei 25°C
während 2 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt, mit Oxalsäure auf pH 5 angesäuert, 150 ml Wasser
werden zugegeben, und die Lösung wird viermal mit 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat (3 :1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 3,31 g (73%) der Titelverbindung erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2940, 2840, 1700, 1640, 1120, 1020 und 980 cm"1.
NMR-Spefctxum (in CDCl3): δ = 6,90 (IH, D-T), 6,25 (2H, S), 5,75 (IH, D), 5,54 bis 5,20 (2H, M), 4,62 (2H, M), 4,12 bis 3,20 (7H, M).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 :1)], Rf = 0,26.
NMR-Spefctxum (in CDCl3): δ = 6,90 (IH, D-T), 6,25 (2H, S), 5,75 (IH, D), 5,54 bis 5,20 (2H, M), 4,62 (2H, M), 4,12 bis 3,20 (7H, M).
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19 :1)], Rf = 0,26.
Bezugsbeispiel 32
Synthese von 17-Äthyl-trans-^2-PGFl(t und n-Äthyl-trans-^MS-epi-PGF,,, 2S
Synthese von 17-Äthyl-trans-^2-PGFl(t und n-Äthyl-trans-^MS-epi-PGF,,, 2S
1,06 g Bis-tetrahydropyranyläther (hergestellt wie im Beispiel 23 beschriebtn) werden in 120 ml einer
Mischung aus n-Chlorwasserstoffsäure und Tetrahydrofuran (1 :1) gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur
1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 300 ml Eis-Wasser gegossen, mit Äthylacetat
extrahiert, und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck
konzentriert. De; Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan
(5 : l),als Eluf-rungsmittel gereinigt, wobei man 245 mg 17-Äthyl-trans-.,d ^PGF1., erhält
(Gesamtausbeute 66%).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) von jedem: 3350,1700, 1640 und 965 cm"1. 35 I
NMR-Spektrarn (in CDCl3) von jedem: δ = 6,90 (IH, D-T), 5,78 (IH, D), 5,62 bis 5,22 (2H>M),4,90 (4H, S) I
und 4,05 (3 H, M).
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10 : 2 :1)]: n-Äthyl-trans-^^PGF,,,: Rf = 0,21;
17-Äthyl-trans-2l2-15-ep:-PGFIa· Rf= 0,24.
Beispiel 5
Synthese von 17-Äthyl-trans-42-PGE, und 17-Äthyl-trans-2l2-15-epi-PGE|
Synthese von 17-Äthyl-trans-42-PGE, und 17-Äthyl-trans-2l2-15-epi-PGE|
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von 2,11g 9ff-Hydroxylla.lSflr-bis-^-tetrahydropyranyloxyJ-n-äthyl-prosta-trans^irans-O-diencarbonsäure
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 31 beschrieben) und durch Abtrennung des Produktes durch Säulenchromatographie an Silikagel
(wie im Bezugsbeispiel 32 beschrieben) 350 mg 17-Äthyl-trans-.d2-PGEi und 337 mg 17-Äthyl-trans-
^2-15-epi-PGE| erhalten (Gesamtausbeute 47%).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) von jedem: 3400, 2700 bis 2300, 1705, 1645, 1450, 1380, 1240,
1080 und 980 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3) von jedem: δ = 6,96 (1H, D-T), 5,84 (1H, D), 5,68 bis 5,30 (5H, M), 4,23 bis 3,81
(2H, M) und 2,75 (IH, D-D).
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10 : 2 :1)]: 17-Äthyl-trans-2l2-PGE,: Rf = 0,27;
17-Äthyl-trans-J2-15-epi-PGE,: Rf= 0,29.
Wenn in den zuvor erwähnten Beispielen und den Verbindungen, die in den Ansprüchen beschrieben werden,
die Konfiguration eines Restes oder einer Gruppe nicht spezifisch ist, so soll bemerkt werden, daß im Falle von
Tetrahydropyranyloxy-Gnippen die Konfiguration <* oder/? sein kann oder daß eine Mischung aus Verbindungen
mit a- und jS-Konfigurationen vorliegt und daß im Falle von Alkylgruppen oder Phenyl- oder Cycloalkygruppen
ψ, die Konfiguration R oder S sein kann oder daß eine Mischung aus R- und S-Konfigurationen vorliegen kann.
fo Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Mittel oder Zusammensetzungen,
ta' die mindestens eine neue, therapeutisch wertvolle, erfindungsgemäße Prostaglandinverbindung zusammen mit
:/ einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungs-
gemäßen neuen Verbindungen üblicherweise oral, rektal oder parenteral verabreicht.
i;; Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare
ν Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen wird eine oder werden mehrere der aktiven Ver-
j. bindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarboriat, Kartoffelstärke, Alginsäure
>: 19
oder Lactose vermischt. Die Mittel können ebenfalls, wie es übliche Praxis ist, weitere Verbindungen außer den
inerten Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise Schmiermittel wie Magnesiumstearat Flüssige Zusammensetzungen
für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise auf diesem
Gebiet verwendet werden wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können
diese Zusammensetzungen Adjuvantien wie Benetzungs- und Suspensionsmittel und Süßstoffe, Geschmacksmittel, Parfüms und Konservierunggsmittsl enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die
orale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbiertem Material wie aus Gelatine, die eine oder
mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder ArzneimittelträgerstoiTen
enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vagsinale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf per se bekannte
Weise formuliert sind und die eine oder mehrere aktive Verbindungen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositonen, die auf per se bekannte
Weise formuliert werden und die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Erfindungsgemäße Mittel für die parenteral Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nicht wäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmedien sind Proplenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat, Diese Mittel können ebenfalls Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispersionsmittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch ein Filter, welches Bakterien zurückhält, indem man den Mitteln Sterilisationsmittel einverleibt oder durch Bestrahlung. Sie können ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen her... stellt werden, die dann in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor d' r Verwendung gelöst werden können.
Erfindungsgemäße Mittel für die parenteral Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nicht wäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmedien sind Proplenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat, Diese Mittel können ebenfalls Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispersionsmittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch ein Filter, welches Bakterien zurückhält, indem man den Mitteln Sterilisationsmittel einverleibt oder durch Bestrahlung. Sie können ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen her... stellt werden, die dann in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor d' r Verwendung gelöst werden können.
Der Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren,
wobei es notwendig ist, daß eine solche Menge vorhanden ist, daß die geeignete Dosis fur die gewünschte therapeutische
Wirkung vorhanden ist. Selbstverständlich können Mehrere Einheitsdosisformen bei ungefähr der
gleichen Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Mittel üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% an
aktiver Substanz enthalten, wenn sie durch Injektion verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden
die Präparationen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% an aktiver Verbindung enthalten. Die verwendete
Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Art der Verabreichung unü der Dauer der
Behandlung ab.
Bei Erwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht bei der oralen
Verabreichung bei der Behandlung von Hypertension, zwischen 0,5 und 100 μg/kg Körpergewicht bei oraler
Verabreichung bei der Behandlung gastritischer Ulcerbildung, zwischen 0,1 und 50μg/kg Körpergewicht bei
Verabreichung als Aerosole bei der Behandlung von Asthma, zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht bei
oraler Verabreichung bei der Behandlung von Krankheiten des peripheren Kreislaufsystems und zwischen 0,1
und 5 mg/kg Körpergewicht bei der oralen Verabreichung bei der Vorbeugung und Behandlung von cerebraier
Thrombosis und myocardialer Infarktbildung.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen können oral als Bronchodilatatoren nach irgendwelchen
per se bekannten Verfahren für die Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln verabreicht werden, die
selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind. Man kann so eine Lösung eines aktiven
Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch annanmbaren Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, mit
einer mechanischen Zerstäubungsvorrichtung zerstäuben, beispielsweise mit einem sogenannten »Whright
Nebulizer«, wobei man ein Aerosol aus feinverteilten, flüssigen Teilchen, die für die Inhalation geeignet sind,
erhält. Vorteilhafterweise wird die Lösung, die zerstäubt werden soll, verdünnt, und wäßrige Lösungen, die von
0,001 bis 5 mg und bevorzugt von 0,01 bis 5 mg an aktivem Bestandteil/ml lösung enthalten, sind besonders
geeignet. Die Lösung kann Stabiiisationsmittel wie Natriumbisulfit und Puffermittel enthalten, um ihr einen
isotonischen Charakter zu verleihen, beispielsweise kann sie Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure
enthalten.
Die aktiven Bestandteile können ebenfalls oral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden,
die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gebildet werden. Zusammensetzungen, die
für diesen Zweck geeignet sind, können erhalten werden, indem man die aktiven Bestandteile in feinverteilter
Form, bevorzugt auf eine durchschnittliche Teilchengröße, die geringer ist als 5 Mikron, verkleinert, in pharmazeutisch
annehmbaren Lösungsmitteln, beispielsweise AthuiicJ, löst oder suspendiert, die als Co-Lösungsmittel
beim Lösen der aktiven Bestandteile in den im folgenden näher beschriebenen flüchtigen, flüssigen
Treibmitteln helfen, oder indem man die aktiven Bestandteile in pharmazeutisch annehmbaren Suspensionsoder Dispersionsmitteln löst oder suspendiert, beispielsweise in aliphatischen Alkoholen wie Oleylalkohol, und
die Lösungen oder Suspensionen, die man mit pharmazeutisch annehmbaren, flüchtigen, flüssigen Treibmitteln
erhält, in bekannte Druckpackunger. einführt, die aus einem geeigneten Material, beispielsweise aus Metall,
Kunststoff oder Glas, hergestellt sein können und die die Drucke, die durch das flüchtige Treibmittel in der
Packung gebildet werden, aushalten. Unter Druck stehen pharmazeutisch annehmbare Gase v/ie Stickstoff
können ebenfalls als Treibmittel verwendet werden. Die unter Druck stehende Packung wird bevorzugt mit
einem Meßventil ausgerüstet, welches eine kontrollierte Menge der selbsttreibenden Aerosolzusammensetzung
als Einzeldosis abgibt.
Geeignete flüchtige Treibmittel sind bekannt und umfassen fluorchlorierte Alkane, die 1 bis 4 und bevorzugt 1
oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichiortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan,
Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan, Bevorzugt liegt der Dampfdruck
des flüchtigen, flüssigen Treibmiteis zwischen ungefähr 1,72 und 4,45 bar Überdruck und mehr bevorzugt
zwischen ungefähr 2,0 und 3,8 bar Überdruck bei 210C. Wie es dem Fachmann geläufig ist, können flüchtige,
flüssige Treibmittel mit unterschiedlichen Dampfdrucken in unterschiedlichen Teilen vermischt werden, wobei
man ein Treibmittel erhält, welches einen Dampfdruck besitzt, der für die Bildung des geeigneten Aerosols
zufriedenstellend ist und für den gewählten Behälter geeignet ist. Beispielsweise können Dichlordifluormethan
(Dampfdruck 5,8 bar Überdruck bei 21°C) und Dichlorletrafluoräthan (Dampfdruck 1,9 bar Überdruck bei 5
210C) in unterschiedlichen Mengen vermischt werden, wobei man Treibmittel erhält, die Dampfdrucke
besitzen, die zwischen denen dieser beiden Bestandteile liegen, beispielsweise besitzt eine Mischung aus
Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan in Verhältnissen von 38 : 62, ausgedrückt durch das Gewicht,
einen Dampfdruck von 3,65 bar Überdruck bei 21°C.
Die selbsttreibenden pharmazeutischen Mittel können hergestellt werden, indem man die gewünschte
Menge an aktivem Bestandteil in dem Co-Lösungsmittel löst oder indem man die gewünschte Menge an
aktivem Bestandteil mit einer abgemessenen Menge an Suspensions- oder Dispersionsmittel vermischt. Eine
abgemessene Menge dieses Mittels wird dann in einen offenen Behälter gegeben, der als Druckpackung verwendet
wird. Der Behälter und sein Inhalt werden unter die Siedetemperatur des flüchtigen Treibmittels, das verwendet
wird, abgekühlt. Die erforderliche Menge an flüssigem Treibmittel, das unter seine Siedetemperatur
abgekühlt wurde, wird dann zugegeben, und die Inhalte der Behälter werden vermischt. Der Behälter wird dann
mit den erforderlichen Ventildichtungen versiegelt, ohne daß die Temperatur über die Siedetemperatur des
Treibmittels steigen kann. Die Temperatur des versiegelten Behälters kann dann auf Umgebungstemperatur
sieigen, wobei man schüttelt, um eine vollständige !!omogcnitäi des !πhaus zu gewährleisten und wobei man
eine Druckpackung erhält, die zur Bildung von Aerosolen für die Inhalation geeignet ist. Alternativ kann man
die Co-Lösungsmittellösung des aktiven Bestandteils oder die Michung aus aktivem Bestandteil und Suspensions-
oder Dispersionsmittel in den offenen Behälter geben, den Behälter mit einem Ventil versiegeln und das
flüssige Treibmittel unter Druck einfüllen.
Mittel zur Herstellung von selbsttreibenden Zusammensetzungen zur Bildung von Aerosolen Tür die Verabreichung
von Medikamenten sind beispielsweise in Einzelheiten in den US-PS 28 68 691 und 30 95 355 ;25
beschrieben.
Bevorzugt enthalten die selbsttreibenden pharmazeutischen erfindungsgemäßen Mittel von 0,001 bis 5 mg
und mehr bevorzugt von 0,01 bis 0,5 mg an aktivem Bestandteil/ml L.icung oder Suspension. Es ist wichtig, daß
der pH-Wert der Lösungen und Suspensionen, die erfindungsgemäß zur Bildung von Aerosolen verwendet
werden, im Bereich von 3 bis 8 gehalten wird, und bevorzugt sollten sie bei oder unter 4°C gelagert werden, um :io
pharmakologische Entaktivierung der aktiven Bestandteile zu vermeiden.
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sollten die Mittel zur Herstellung von Aerosolen für die
Inhalation entsprechend den physiko-chemischen Eigenschaften der aktiven Bestandteile ausgewählt werden.
Der Ausdruck »pharmazeutisch annehmbar«, wie er in der vorliegenden Anmeldung im Hinblick auf
Lösungsmittel, Suspensions- oder Dispersionsmittel, Treibmittel und Gase verwendet wird, bedeutet Lösungs- J5
mittel, Suspensions- oder Dispersionsmittel, Treibmittel und Gase, die nicht toxisch sind, wenn sie in
Aerosolen, die für die Inhalationstherapie geeignet sind, verwendet werden.
Es ist sehr wünschenswert, daß die Aerosole eine Teilchengröße besitzen, die geringer ist als ungefähr
10 Mikron und bevorzugt geringer als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron liegt, um eine wirksame
Verteilung in den sehr engen Bronchiolen zu gewährleisten. Bevorzugt erfolgt die Verabreichung mit Einrichtungen,
mit denen kontrollierbare Mengen an aktivren Bestandteilen, die verabreicht werden, abgegeben
werden, beispielsweise mit Meßventilen, wie sie zuvor erwähnt wurden.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
IoiRJ-Methyl-trans-^-PGE, (500 μg) wurde in Äthanol (1 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wird zu einer
wäßrigen Lösung (12 ml), die Natriumcarbonat (50 mg) enthält, zugefügt. Die wäßrige Natriumchloridlösung
(0,9 Gew./Vol., 2 ml) wird dann bis zu einem Endvolumen von 15 ml zugegeben. Die Lösung wird dann durch
Durchgang durch ein Filter, das Bakterien zurückhält, sterilisiert und in 1,5-ml-Teilen in 5-ml-Ampullen
gegeben, wobei mufi 50 μg 16(R)-Methyl-trans-/42-PGE| (in Form des Natriumsalzes) pro Ampulle erhält. Dei
Inhalt der Ampullen wird gefriergetrocknet und die Ampullen werden versiegelt. Der Inhalt einer Ampulle in
einem geeigneten Volumen, beispielsweise 2 ml, an sterilen Wasser oder physiologischer Salzlösung ergibt eine
Lösung, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist.
16(R)-Methyl-trans-J2-PGE, (20 mg) wird in Äthanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein
Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,58 mm gesiebt, bei 300C während 90 Minuten getrocknet und erneut
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweita von 0,58 mm gesiebt. Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 6ü
mg) wird zugegeben, und das erhaltene Puiver wird maschinell in einhundert Nr.-2-Hartgelatinekapseln eingefüllt,
wobei man Kapseln erhält, die jeweils 200 ag 16(R)-Methyl-trans-J2-PGE| enthalten, welches nach dem
Verschlucken der Raspel im Magen freigesetzt wird.
Vergleichsversuch
(i) Hypotensive Aktivität
Verfahren
Verfahren
Die Prostaglandine wurden intravenös an den allobarbltalanästhesierten Hund verabreicht, und es wurden der
Grad der hypotensiven Wirkung und deren Dauer aufeinem geschwärzten Papier mit Hilfe eines Quecksilbermanometers
an der Carotidc des Hundes in üblicher Weise bestimmt.
10 Ergebnisse
Verbindungen Relative Aktivität (RA) ,;.,
15 PGE, 1
(Vergleich = bekannte Substanz mit der gleichen
pharmazeutischen Wirkung)
pharmazeutischen Wirkung)
17-(ö-Äthyl-trans-J2-PGE| (Erfindung) 3,3
16-(Ö-Phenyl-(u-trinor-trans-J2-PGE| (Erfindung) 39,0
(2) Akute Toxizität
Verfahren
Verfahren
Man verwendete männliche Mäuse vom ICR-JCL-Stamm mit einem Gewicht von 18 bis 20 g. Man injizierte /,
25 Proben in die Schwanzvene. Die Mortalität wurde 7 Tage nach der Injektion festgestellt. |
Ergebnisse -V'
Verbindungen Verabreichte Dosen, mg/kg LDS„ ■
30 (Anzahl der Todesfälle/ (mg/kg, :
Anzahl der behandelten Tiere) i. v.)
PGE, 100 (0/10), 130 (2/10), 169 (3/10) 210
35 220 (6/10), 286 (8/10), 371 (10/10) ';
n-Cö-Äthyl-trans-^-PGE, (Erfindung) 200 (0/5), 300 (1/5), 400 (2/5) 390 %
500 (4/5), 700 (5/5) ;i!
lo-irz-Phenyi-aKrinor-trans-^-PGE, (Erfindung) 25 (0/10), 50 (2/3) 25-50 i.
40 ;:■
(3) Quotient LD5O/(1/RA) i
Verbindungen LD50A 1/RA) ?
45 :
PGE, (Vergleich) 210 ■
17-(^)-Äthyl-traPs-zl2-PGE, (Erfindung) 390/(1/3,3) = 1287
16-(d-Phenyl-<y-trinor-trans-^2-PGE, (Erfindung) (25~50)/(l/39,0) = 975-1950
50 2j
(4) Untersuchte Verbindung p
16(R)-MethyI-trans-^2-PGE, |
55 (1) Hypotensive Aktivität RA = 9,5 |
(2) Akute Toxizität (Anzahl der toten Tiere/Anzahl der behandelten Tiere): 10 (0/5); 30 (2/5) LD50
>30 ^
(3) Der Quotient LD5O/(1/RA)
>30/(l/9,5) >285 £
60 1
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. trans-^f ^Prostaglandine der allgemeinen FormelA Ί R, (IX)ίο OHworin A eine Gruppe der FormelOHbedeutet,X trans — CH = CH — bedeutet,25 Rt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgnippe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgnippe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und einen Phenylsubstituenten trägt, bedeutet,R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, undιί^ anzeigt, daß die Hydroxylgruppe an das Kohlenstoffatom in a- oderjS-Konfiguration gebunden ist, und 30 die Alkylester davon, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome als gerade oder verzweigte Kette enthalten, und dienichttoxischen Salze und Cyclodextrinclathrate der trans-J2-Prostaglandine und der Ester davon, ausgenommen trans-J2-PGE|.
- 2. Pharmazeutische Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens ein trans-J2-Prostaglandin der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1, oder einen Ester davon oder ein Cyclodextrinclathrat eines solchen35 trans-.d^Prostaglandins, mit Ausnahme von trans-.d2-PGEi, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermittel oder Überzug.
- 3. Verfahren zur Herstellung dertrans-.d2-ProstagIandine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel?H(X)worin Rh R2, X und -vi/x die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R3 eine 2-Tei<;ahydropyra-50 nylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch mindestens eine Alkylgnippe, oder eine 1-Äthoxyäthylgruppe bedeutet, mit einem Alkylphosphonat der allgemeinen Formel55 (R4O)2PCH2COORs (Xl)worin R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R5 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt, den entstehenden trans-J2-Prostaglandinester der allgemeinen Formel- n (XI1)OR3 OR3worin X, R1, R2, R3, R5 und **^ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden Säure der allgemeinen FormelOHCOOH(XIII)OR3
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
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|
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