CH647222A5 - 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

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CH647222A5
CH647222A5 CH764/79A CH76479A CH647222A5 CH 647222 A5 CH647222 A5 CH 647222A5 CH 764/79 A CH764/79 A CH 764/79A CH 76479 A CH76479 A CH 76479A CH 647222 A5 CH647222 A5 CH 647222A5
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dihydroxy
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methylene
radical
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CH764/79A
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Carmelo Gandolfi
Carlo Passarotti
William Fava
Angelo Fumagalli
Franco Faustini
Roberto Ceserani
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 9-Desoxy-9a-methylen-isostere von PGI2, auch als 6,9<x-Oxyd-1 let, 15(S)-dihydroxy-prosta-5(Z), 13(E)-diensäure bekannt, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische und Veterinäre Präparate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
II
c
<cVpb ch— (ch0) -d-(ch ) -r
' ~ /, m.
2 m
(ch )
2 q
R.
?5
ç-(ch0)„ -ç-x-(ch2)n -R
2 n
P4
CO
worin R eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich a) eine freie oder veresterte Carboxylgruppe; b) -C(OR')3, worin jedes der Symbole R' gleiche oder verschiedene gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste ist; c) -CH2-R", worin R" die Hydroxylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet;
d) -CONC
.Ra
-Rb worin Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeuten; e) -C=N;
f) einen -Cc
SN-N
-NH-N
worin Rc das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 25 Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
einer der Reste Ri und R2 und, unabhängig davon, einer der Reste R3 und R4 Wasserstoffatome, gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Alkenylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoff-30 atomen, gegebenenfalls substituierte Alkinylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Aralkylreste, deren Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Symbol das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlen-35 Stoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten oder aber Ri und R2 und, unabhängig davon, R.i und R4 zusammen jeweils eine Oxogruppe bilden;
jedes der Symbole Rs und Ró, welche gleich oder verschieden 40 sein können, das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, oder aber Rs, R<. und das Kohlenstoffatom, an welchem sie haften, einen
Rest; g) -CHO; oder h) einen -CHC
,X'R'a
-X'R'b
Rest, worin jedes der Symbole X' ein Sauerstoffatom und/ oder ein Schwefelatom darstellt und die R' und R'b-Gruppen, welche gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Alkylreste darstellen oder zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;
D eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich
H>
-CH2- -^CH-OH,
:c=c<
(eis),
-S- und ^>N-Rc,
45.
^-C=CH2 oder
50
..CH2 I Rest bilden; ^CH2
Y -CH2-CH2-, -OC-,
;c=c<
H'
(trans),
H-
;c=c
55
(eis),
worin Z das Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, -NH-CO- oder -NH-CH2- darstellt;
X eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich 60 ~(CH2)m3-, worin rm die Zahl 0 oder die Zahl 1 bedeutet, den Rest
H-
:c=c
C=C<
(trans),
65
-O-, -S- oder J>N-Rc,
worin Rc die obige Bedeutung hat;
mi, m?, ni und m, welche gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0 oder aber eine ganze Zahl von 0 bis 12 in solchem Ausmass bedeuten, dass sowohl die Summe von' mi + m2 als auch jene von ni +m weniger als oder höchstens die Zahl 15 ausmacht;
p und q, welche gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeuten, und zwar derart, dass die Summe p+q eine ganze Zahl von I bis 6 ausmacht;
R.7 eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich a') das Wasserstoffatom; b') einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, c') einen unsubstituierten cycloaliphatischen Rest oder einen cycloaliphatischen Rest, welcher als Substituenten mindestens einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mindestens einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist; d') eine unsubstitu-ierte Arylgruppe oder eine Arylgruppe, welche als Substituenten mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Halo-genalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Phenylrest aufweist; und e') einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest, welcher entweder unsubstituiert ist oder als Substituenten mindestens ein Halogenatom, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest und/oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf sich von den Verbindungen der Formel I ableitende Lactone sowie auf pharmazeutisch oder Veterinär zulässige Salze, optische Antipoden und geometrische Isomere und Diastereomere von Verbindungen der Formel I sowie auf Mischungen solcher Verbindungen.
Bezüglich der obigen allgemeinen Formel bezieht sich eine gestrichelte Linie ("') auf Substituenten, die an einen Ring in der a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes, gebunden sind; auf Substituenten an einem Bicyclo-[(p+q+l),3,0]-alkansystem (aus kondensierten Ringen A und B zusammengesetzt), die in der endo-Konfiguration vorliegen und auf Substituenten an einer Seitenkette, die in der S-Konfiguration vorliegen. Eine keilförmige Linie (.-*) bezieht sich anderseits auf einen Substituenten, der an einen Ring in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Rings, gebunden ist; auf einen Substituenten an einem Bicyclo-[(p+q+l),3,0]-alkansystem, der in der exo-Konfigu-ration vorliegt; und auf einen Substituenten an einer Seitenkette, der in der R-Konfiguration vorliegt. Eine wellenförmige Linie ( £) gibt einen Substituenten Undefinierter Stereochemie wieder, d.h. die Ringsubstituenten können in der a-oder in der ß-Konfiguration. die Bicycloalkansubstituenten in der endo- oder exo-Konfiguration und die in der Seitenkette vorhandenen Substituenten in der R- oder S-Konfiguration vorliegen.
Die in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verbindungen der Formel I und deren Derivate besitzen eine cis-Bindung zwischen den kondensierten Ringen A und B. Die beiden Wasserstoffatome, welche an dieser Bindung am bicy-clischen System gebunden sind, liegen ausserhalb des durch die Ebenen der Ringe in der natürlichen Konfiguration gebildeten Winkels.
Die Seitenkette am Cyclopentanring A, d.h. die co-Kette, befindet sich in der trans-Stellung bezüglich des Ringes B und in der exo-Konfiguration bezüglich des bicyclischen Systems.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen sind zwei geo647222
t metrische Isomeren möglich aufgrund der Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung am Ring B, was davon abhängt, ob die an diese Doppelbindung gebundene Kette (Kette a) an der gleichen Seite oder an der entgegengesetzten Seite bezüglich der Kette am Cyclopentanring A (Kette co) vorhanden ist. Im ersteren Falle wird die exocyclische Doppelbindung als cis-ständig und im zweiten Falle als transständig bezeichnet. Sowohl in Formel I als auch in den nachfolgenden Formeln bedeutet das Symbol dass die vorliegende Erfindung beide geometrischen Isomeren umfassen soll, und zwar sowohl die einzelnen Verbindungen als auch deren Mischungen.
Die obige Bezeichnungsweise bezieht sich auf die natürlichen Verbindungen. Die erfindungsgemässen Enantio-meren zeigen jedoch an allen Asymmetriezentren eine entgegengesetzte räumliche Anordnung als die natürlichen Verbindungen. Sie sind daher Spiegelbilder der letzteren, und ihr Name enthält das Präfix «ent», um diesen Umstand genau auszudrücken. d,l-Mischungen enthalten äquimolare Mengen der natürlichen Verbindungen und der entsprechenden Enantiomeren.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxy-gruppen können geradkettige oder verzweigte, unsubstitu-.ierte oder substituierte Gruppen sein. Als Substituenten kommen mindestens ein Halogenatom, mindestens eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens eine Arylgruppe in Frage. Vorzugsweise wird es sich um mindestens eine Phenylgruppe handeln.
R bedeutet vorzugsweise eine freie oder veresterte Carbo-xylgruppe. Die Carboxylgruppe kann aber auch in Salzform vorliegen.
Eine bevorzugte Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen ist die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.
Als Acyloxygruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy, Propionyloxy oder Benzo-yloxy, in Frage.
Als Alkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Acetyl oder Propionyl in Frage.
Als Alkylenreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Äthylen oder Propylen in Frage.
Als Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Methoxy, Äthoxy oder Propoxy in Frage.
Als Aralkylgruppen, deren Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, kommt vorzugsweise der Benzylrest in Frage.
Als Aralkoxygruppen, deren Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, kommt vorzugsweise der Benzyloxyrest in Frage.
Als Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Reste der folgenden Formel: -CH=CH-Ra in Frage, worin Rs das Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Bevorzugt wird eine Vinyl-gruppe.
Als Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Reste der folgenden Formel:
-C=C-Rs in Frage, worin Rs die obige Bedeutung hat. Bevorzugt wird eine Äthinylgruppe.
Als Halogenalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Trihalogenalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise derTrifluormethylrest, in Frage.
Sofern Z ein Halogenatom darstellt, wird das Chlor- oder Bromatom bevorzugt.
Bevorzugte Reste Rs und Rosind Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Fluoratome.
Sofern R7 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
9
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647 222
10
bedeutet, wird es sich vorzugsweise um den Methylrest handeln.
Sofern Rj einen Arylrest darstellt, so kommen vorzugsweise Phenyl-, a-Naphthyl- oder ß-Naphthylreste in Frage.
Sofern R7 einen cycloaliphatischen Rest bedeutet, so kann es sich um einen mono-, bi- oder tricyclischen Rest handeln. Monocyclische Reste sind vorzugsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylreste, wie z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl. Sofern es sich um einen bicyclischen Rest handelt, wird der nor-Bornylrest bevorzugt. Bei tricyclischen Resten handelt es sich vorzugsweise um den Adamantylrest.
Sofern R? einen cycloaliphatischen Rest darstellt, so kann es sich um einen monocycloaliphatischen Rest der oben definierten Art handeln.
Sofern R7 einen heterocyclischen Ring bedeutet, so kann es sich um einen monocyclischen oder bicyclischen Rest, welcher als Heteroatom mindestens ein Stickstoffatom, mindestens ein Schwefelatom und/oder mindestens ein Sauerstoffatom enthält, handeln. Der heterocyclische Rest ist aber vorzugsweise ein monocyclischer Rest der oben definierten Art, insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothionyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxa-zolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl.
Sofern R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, so handelt es sich vorzugsweise um den Rest -COOR9, worin R9 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt. Bevorzugte Beispiele sind Methyl, Äthyl, Propyl, Heptyl oder ein Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Allylrest.
mi, 1T12, ni und m sind, unabhängig voneinander, vorzugsweise die Zahlen 0,1,2 oder 3.
Pharmazeutisch oder Veterinär zulässige Salze von Verbindungen der Formel I können sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren und Basen gebildet werden.
Pharmazeutisch oder Veterinär zulässige anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Organische Säuren sind z.B. Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Methansulfon-säure und Äthansulfonsäure. Zulässige anorganische Basen -sind beispielsweise die Hydroxyde von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, von Zink und Aluminium. Annehmbare organische Basen umfassen Amine, z.B. Methylamin, Diäthyl-amin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopro-pylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexyl-amin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin, und andere ähnliche aliphatische, aromatische und heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie substituierte Derivate, wie z.B. 1-Methyl-piperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Me-thylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin, hydrophile Derivate, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin,
h00c ?
2-Amino-2-butanol, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1 -propanol, Tris-(hydro-xymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Ephedrin, Procain und a-und ß-Aminosäuren, wie Lysin und Ärginin.
Gemäss vorliegender Erfindung gelten als bevorzugte Salze Verbindungen der Formel I, worin R = -COORd bedeutet, wobei Rj ein sich von einer der oben aufgezählten Basen ableitendes pharmazeutisches oder Veterinär zulässiges Kation darstellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden als Bicyclo-[(p+q+l),3,0]-alkanderivateoder vorzugsweise als Derivate einer Verbindung mit 20 Kohlenstoffatomen, d.h. der Prostacyclansäure, folgender Formel:
cooh worin die Stellung des Sauerstoffatoms als die 9a-SteIlung bezeichnet wird, benannt.
Daher ist eine Verbindung der Formel I, worin p=q=l ist, 30 ein Bicyclo-[3,3,0]-octylderivat oder vorzugsweise ein Derivat einer 9a-Desoxy-9a-methylenprostacyclansäure, da eine Methylengruppe in der 9a-Stellung der Prostacyclansäure die Stelle des Heteroatoms übernommen hat. Eine Verbindung der Formel I, worin p=2 und q= 1 ist, ist ein Bicyclo-[4,3,0]-35 nonylderivat oder vorzugsweise ein Derivat der 9a-Desoxy-9a,9b-dimethylenprostacycIansäure, weil zwei Methylengruppen das Heteroatom der Stellung 9a der Prostacyclan-•säure ersetzt haben. Analogerweise ist eine Verbindung der Formel I, worin p=3 und q= 1 ist, ein Bicyclo-[5,3,0]-dode-40 cylderivat oder vorzugsweise ein Derivat der 9a-Desoxy-9a,9b,9c-trimethylenprostacyclansäure.
Analoge Prostacyclansäurederivate, in welchen q=2 oder q=3 ist, werden «7a-homo» bzw. «7a,7b-dihomo» bezeichnet, während Verbindungen der Formel I, bei 45 welchen p oder q der Zahl 0 entspricht, mit «9a-nor-Me-thylen» bzw. «7-nor-Methylen» bezeichnet werden.
Die gleiche Bezeichnung (homo, dihomo, nor, dinor usw.) wird zur Angabe der Verlängerung (der ersteren) oder der Verkürzung (der letzteren) der a- und co-Ketten um 1,2 oder 50 mehrere Kohlenstoffatome bezüglich der Anzahl der in der Prostacyclansäure vorhandenen Kohlenstoffatome verwendet.
Als Beispiele für diese Nomenklatur mögen die beiden folgenden Verbindungen (la) und (lb) vollständig wiederge-55 geben werden.
(la)
647 222
(la): 7-endo-Hydroxy-6-exo-(3" S-hydroxy-oct-1 '-trans-1 '-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octyl-3(5')-pent-5'-trans-ensäure oder 5t, 13t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacy-clan-5,13-diensäure;
(Ib): 8-endo-Hydroxy-7-exo-(3"R-hydroxy-4'S-methyl-non-l'-yl)-bicycIo-[4,3,0]-nonyl-3(6')-hex-6'-cis-ensäure oder 5c-11 a, 15 R-Dihydroxy-16S,20-dimethy l-9a-desoxy-9a-methylen-7a,2a-dihomoprostacycl-5-ensäure.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Verbindung, welche der Formel 1 entsprechen, sind jene, in welchen R eine freie Carboxylgruppe oder eine in Salzform vorliegende Car-boxylgruppe bedeutet, R7 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls in der oben erwähnten Weise substituierten Phenylrest, einen gesättigten monoheterocyclischen Rest, vorzugsweise den Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydrothionylrest, oder einen Monocycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die anderen Substituenten die oben erwähnten Bedeutungen haben.
Die folgenden Verbindungen stellen die erfindungsgemäss bevorzugten Verbindungen dar:
5c, 13t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-prosta-cycla-5,13-diensäure;
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycla-5,13-diensäure;
5c-11 ß, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure, und deren 15R-Epimer;
5c-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure und deren 15R-Epimer; ferner die 16S-Methyl-derivate und die 20-Methylderivate der soeben erwähnten Säuren;
5c, 13t-4-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c, 13t-4S, 11 a, 15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-pro-stacycla-5,l 3-diensäure- 1,4-y-lacton und dessen 4R-Epimer; das Natriumsalz der 5c, 13t-4S, 11 a, 15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure und das entsprechende 4R-Epimer;
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-17-cyclo-hexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17(2' )-tetrahydrofuryl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure; 5c, 13t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16-(m-trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c, 13t-11 a, 15(S)-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methy len-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-1 let, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-fluor-prostacycl-5-en-13-insäure;
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycla-5,13-diensäure,
s 5t,13t-l la,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycIa-5,13-diensäure;
5t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäureund deren 15R-Epimer;
5t-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycI-5-10 en-13-insäure und deren 15R-Epimer; ferner die 16S-Methyl-derivate und die 20-Methylderivate der soeben genannten Säuren;
5t, 13t-4-Oxo-l 1 a, 15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
15 5t,I3t-4S,l la,15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-pro-stacycla-5,13-diensäure-l,4-y-lacton und dessen 4R-Epimer; das Natriumsalz der5t,13t-4S-l la,15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure sowie das entsprechende 4R-Epimer;
20 5t, 13t-1 lct,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17-cyclo-hexy 1-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5 t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17(2' )-25 tetrahydrofuryl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure; 5t, 13t-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16-(m-tri-fluor-methy Iphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16-30 methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-1 let, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-fluor-prostacycl-5-en-13-insäure;
5c, 13t-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-pro-35 stacycla-5,13-diensäure;
5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-prostacycIo-5-en-13-insäure;
5c, 13t-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
40,5c, 13t-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prostacycIa-5,13-diensäure;
5c-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-16S-fluor-prostacycla-5-en-13-insäure und das 45 16R-Fluorisomer davon;
5c, 13t-l 1 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-pro-stacycIa-5,13-diensäure;
5c-1 lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-prosta-cycla-5-en-13-insäure;
50 5c, 13t-11et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure; 5c, 13t-l 1 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethyIen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c, 13t-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-55 dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäure;
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure und das 16R-Methylisomer davon;
5c, 13 t-11 a, 15S-D ihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-di-60 methylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-65 trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5 t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-1 let, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-20-
647 222
12
methyl-prostacycla-5-en-13-insäure;
5t,13t-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5 t, 13 t-11 a, 15S-Dihy droxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-17-pheny 1-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-1 lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-16S-fluor-prostacycla-5-en-l3-insäure und deren 16R- Fluorisomer;
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-pro-stacycla-5,13-diensäure;
5t, 11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-prosta-cycla-5-en-13-insäure;
5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure; 5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-l lct,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycIa-5,13-diensäure;
0 II
5t, 13t-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5-13-diensäure und deren 16R-Methylisomer;
5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-di-5 methylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethyIen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-trimet-lo hylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure.
Bevorzugt werden ebenfalls im Sinne der vorliegenden Erfindung die 11 -Desoxyderivate, die 11 -Epimeren, die 15R-Hydroxyisomeren und sämtliche Enantiomeren der 15 oben erwähnten Verbindungen sowie deren pharmazeutisch und Veterinär zulässigen Salze.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden erfin-dungsgemäss dadurch hergestellt, dass man
I. eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(CHJ ß JCHz)q
(10
? '3
. D
R'
worin p, q, Y, ni, m, X, Rs, Rr> und R? die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, eines der Symbole R' 1 und R'2 und unabhängig davon eines der Symbole R'3 und R'4 das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere der Symbole das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe, deren Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Schutzgruppe bedeuten, welche am bicyclischen System oder an der Seitenkette über eine Ätherbindung gebunden ist, oder R' 1 und R' 2 und unabhängig davon R' 3 und R'4 zusammen eine Schutzgruppe für die Ketofunktion bilden, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
1è-(CH2)n1Ì-X_(CH2VR7
R6
Schutzgruppe bedeutet, welche über eine Ätherbindung an der -CH2-Gruppe gebunden ist;
40
d") -CON<
.Ra -Rb'
worin Ra und Rb die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch haben; e") -C=N; f") einen
45
-C
N-N
X' Ra
II -Rest oder g") einen-CH' 'NH-N X'Rb'
50 Rest, worin X', Ra' und Rb' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, alkyliert, worauf man etwa vorhandene Schutzgruppen beseitigt; oder 2. eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
E-CH-(CH2)ini-D-(CH2)ra:-R' (-)
(III)
C.H~(CHJ -DMCH,) -R jj Z m, z m
C
ut worin D, mi und m2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben; E eine (CgHs^P-oder eine (Rc0)2P—(0)-Gruppe bedeutet, worin jedes der Symbole Re unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, R'" eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich a") eine Carboxylgruppe, welche frei oder verestert ist oder in Salzform vorliegt; b") -C(OR')3, worin R' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat; c") -CH2-RIV, worin RIV einen Acyloxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine
(IV)
13
(Alili worin R'", m:, mi, p, q, Ri' und R2' die obigen Bedeutungen haben und D' aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist, nämlich a'") -0-; b'") -S-; c'")
>N-Rc,
worin Rodieim Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat; d'") -CH=CH(cis); e'") -CH=CH- (trans); f'") -OC-; g'") einen
^-X'Ra'
C<
>X'"Rb'
Rest, worin X', Ra' und Rh' die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben; h'") eine
^CH~OCOR'-Gruppe,
worin R' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat; i'")
-CH2-; oder aber D', R'" und -(CH2)m2 eine Gruppierung der Formel
-CH-(CH2)ra:
I I o—c=o bilden, worin m2 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
Z . R5
I
E-CH-C-(CH2)„,-C-X-(CH2)n2-R7
(-) II A o R6
(V)
CHMCHj -D'il 2 ml
(CH ) %?• P
(ch,)
2 q worin E die obige Bedeutung hat und Z, ni, R5, Rô, X, m und R? die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, alkyliert, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen 20 Formel zu gelangen:
-(CH,) -R"'
2 m2
(VI)
1 r'.
1s
(CHj -C-X-(CH-) -R
0
nl Ì
R,
2'n "7
worin R'", m2, D', mi, p, q, Ri', R2', Z, ni, Rs, R<>, X, n2 und R7 die obigen Bedeutungen haben, und dass man in der Verbindung der Formel VI vorhandene Schutzgruppen entfernt, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, in welcher Y -CH=CZ- (trans) bedeutet, worin Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und R.i und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder
3. eine Verbindung der Formel VI, worin Z Wasserstoff 45 bedeutet, reduziert, um nach der Entfernung der Schutzgruppen zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen,
worin Y für-CHb-CHs- steht und R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder
4. eine Verbindung der Formel VI oder eine Verbindung so der Formel I, worin Y für-CH2-CH2- oder trans-CH=CZ steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, reduziert und bei Verwendung einer Verbindung der Formel VI etwa vorhandene Schutzgruppen entfernt, um zu einer Verbin- ss dung der Formel I zu gelangen, worin Y für -CH2-CH2- oder trans-CH=CZ steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und eines der Symbole R3 und R4 Hydroxyl und das andere Wasserstoff bedeutet, oder
5. eine Verbindung der Formel VI oder eine Verbindung 60 der Formel I, worin Y lur-CH2-CH2- oder trans-CH=CZ steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einer metallorganischen Verbindung umsetzt, die einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 6s einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, abzugeben vermag, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin Y für -CH2-CH2- oder trans-CH=CZ steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und eines der Symbole R3 und R4 für Hydroxyl steht und das andere einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mmit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, oder
6. das Ätherderivat aus einer Verbindung der Formel I herstellt, worin Y -CH2-CH2- oder trans-CH=CZ bedeutet, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, eines der Symbole R3 und R4 Hydroxyl und das andere Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, wobei etwa vorhandene andere Hydroxylgruppen in der oben beschriebenen Weise geschützt sind, um nach der Entfernung etwa vorhandener Schutzgruppen eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Y -CH2-CH2- odertrans-CH=CZ bedeutet, Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und eines der Symbole R3 und R4 einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Wasserstoff, einen gegebe-
40
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14
nenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, oder
7. eine Verbindung der Formel I, worin Y trans-CH=CZ bedeutet, wobei Z ein Halogenatom bedeutet, und eines der Symbole R.i und Ra Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Hydroxyl, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen -Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden und etwa vorhandene Hydroxyl-, Oxo- oder Carboxylgruppen in freier oder geschützter Form vorliegen, dehydrohalogeniert, um nach der Entfernung eventueller Schutzgruppen zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin Y für -C=C- steht und eines der Symbole R3 und R» Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Symbol Hydroxyl, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteill bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder
8. gewünschtenfalls das Lacton oder ein Salzderivat einer Verbindung der Formel I herstellt oder
9. eine freie Verbindung der Formel I in ein entsprechendes Salz überführt oder
10. eine Mischung von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
Sofern in den oben beschriebenen Methoden einer oder mehrere Substituenten zu einer Verbindung spezifisch angegeben worden ist, so entsprechen die anderen Substituenten den weiter oben angegebenen Definitionen bezüglich der Formell.
Schutzgruppen für die Hydroxylfunktionen sind Ätheroder Esterreste, welche sich leicht unter milden Bedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse, in Hydroxylgruppen überführen lassen. Bevorzugte Gruppen sind Silyläther, wie z.B. Trialkylsilyläther, wieTrimethyl-, Dimethyl-tert.-butyl-, Dimethylisopropyl- oder Dimethyläthylsilyläther, sowie Acetal-und Enoläther, wie beispielsweise Tetrahydropyranyl-äther,Tetrahydrofuranyläther, Dioxanyläther, Oxathianyl-äther,
Ketogruppen schützende Gruppen sind vorzugsweise Ketal- und Thioketalreste, d.h. solche der Formel:
X«
„X'Ra'
-X'Rb'
o •
O-Alk
Ö-Alk worin Alk einen Ci-Có-Alkylrest bedeutet.
worin X', Ra' und Rb' die obigen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 mit einer 10 Verbindung der Formel III kann in dergleichen Weise erfolgen wie jene einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V, nämlich unter Verwendung von mindestens einem 1,1-molaren Überschuss einer Verbindung der Formel III bzw. der Formel V pro Mol einer Verbindung is der Formel II bzw. einer Verbindung der Formel IV. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem linearen oder cyclischen Äther, wie Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, erfolgen. Sie kann aber auch in einem aliphatischen oder aro-20 matischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. n-Hexan, n-Heptan, Benzol oder Toluol, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt werden. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können zur Anwendung gebracht werden. 25 Insbesondere dann, wenn E in den Verbindungen der Formeln III oder V den Rest (CoHs^P- bedeutet, eignen sich Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid und andere aprotische Lösungsmittel besonders gut. Dimethylsulfoxyd liefert bei der Reaktion mit einem Alkalihydrid das Dimethyl-30 sulfinylcarbanion, welches seinerseits aus den entsprechenden Phosphoranen und Phosphonaten Carbanionen der Formel III bzw. V erzeugen kann. Dieses Lösungsmittel wird daher bevorzugt, weil Carbanionen der Formel III und der Formel V in situ erzeugt werden können.
35 Für die oben beschriebenen Umsetzungen können die Reaktionstemperaturen zwischen dem Gefrierpunkt und dem Siedepunkt von Wasser schwanken. Vorzugsweise wird man allerdings bei Zimmertemperatur arbeiten.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 mit einer 40 Verbindung der Formel III führt zu einer Mischung von geometrischen Isomeren, weil die neue bei der Umsetzung gebildete exocyclische Doppelbindung in eis- oder in trans-Form vorliegen kann. Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V liefert nur 45 eines oder beide dieser eis- und trans-Isomeren, was davon abhängt, ob die verwendete Verbindung der Formel IV in der cis-Form, in der trans-Form oder in Form einer Mischung von beiden vorlag. Gewünschtenfalls kann man die individuellen geometrischen Isomeren durch fraktioniertes Auskri-50 stallisierenlassen aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, sei es durch Dünnschichtchromatographie, sei es durch Säulenchromatographie oder durch ■ Flüssig-Flüssig-Chromatographie bei niedrigem, mittlerem oder hohem Druck trennen. Als Trägermittel kann man Sili-55 ciumdioxydgel oder Magnesiumsilicat unter Anwendung eines Lösungsmittels, wie z.B. Cyclohexan, n-Hexan, Benzol, Methylenchlorid, Äthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat oder Methylacetat, als mobile Phase verwenden.
Nötigenfalls kann man die Ätherschutzgruppen aus den 60 Hydroxylfunktionen durch schwach saure Hydrolyse, beispielsweise mit einer Mono- oder Polycarbonsäure, wie z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, oder in einem 65 niedrigmolekularen Alkohol oder mit einer Sulfonsäure, wie z.B. p-ToluoIsulfonsäure, in einem niedrigmolekularen Alkohol, wie z.B. wässrigem Äthanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrolsulfonsäureharz entfernen. So kann man
15
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beispielsweise eine 0,1 -0,25n-Polycarbonsäure, z.B. Oxalsäure oder Zitronensäure, mit einem geeigneten, mit Wasser mischbaren, niedrigsiedenden Lösungsmittel verwenden, sofern diese Materialien am Ende der Reaktion im Vakuum leicht entfernt werden können.
Silylätherreste können in Gegenwart anderer Schutzgruppen mit F'-Ionen in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Methylformamid, selektiv entfernt werden.
Esterschutzgruppen lassen sich nach den folgenden typischen Verseifungsmethoden entfernen.
Ketal- und Thioketalschutzgruppen für Ketone können im allgemeinen wie Acetal- oderThioacetalgruppen unter milder saurer Hydrolyse in der oben beschriebenen Weise entfernt werden.
Thioketale und Thioacetale können in Gegenwart von anderen Schutzgruppen mit beispielsweise Mercurichlorid in wässrigem Aceton oder Acetonitril oder einem Gemisch davon in Gegenwart eines Erdalkalicarbonats, wie z.B. Calcium- oder Magnesiumcarbonat, selektiv entfernt werden.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel VI, worin Z das Wasserstoffatom darstellt, oder einer Verbindung der Formel I, worin Y trans-CH=CZ-, worin Z das Wasserstoffatom bedeutet, darstellt und worin R3 und R-i zusammen eine Oxogruppe bilden, zwecks Bildung (und zwar nach der Entfernung etwa vorhandener Schutzgruppen) einer Verbindung der Formel I, worin Y den Rest -CH2-CH2- darstellt und R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, erfolgt vorzugsweise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Colösungsmittels, z.B. eines aliphatischen Alkohols, wie tert.-Butanol oder einem 2-Alkylpropan-2-ol,
dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eines cyclischen Äthers, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einem Überschuss eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium. Bei Reaktionsschluss kann man als Protonenquelle eine schwache Säure, wie z.B. Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, oder einen aliphatischen Alkohol, wie z.B. Äthanol oder Propanol, verwenden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen — 70°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels schwanken.
Durch Reduktion bzw. Umsetzung einer Verbindung der Formel VI oder in einer Verbindung der Formel I, worin Y für-CH2-CH:- oder trans-CH=CZ setzt, wobei Z die obige Bedeutung hat, und R3 und R-t zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einer metallorganischen Verbindung entsteht ein sekundärer bzw. ein tertiärer Alkohol.
Ein sekundärer Alkohol wird vorzugsweise mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, wie z.B. Natrium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesiumborhydrid oder mit Zinkborhydrid erhalten, wobei man nach dem Entfernen etwa vorhandener Schutzgruppen zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin Y -CH:-CH2-odertrans-CH=CZ bedeutet, Z die obige Bedeutung hat und eines der Symbole Rj und R4 das Wasserstoffatom und das andere die Hydroxylgruppe bedeuten. Dabei verwendet man in der Regel 0,5 bis 6 Mol Reduktionsmittel pro Mol des Carbonylderivates der Formel VI bzw. der Formel I in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie z.B. einem linearen oder cyclischen Äther, wie beispielsweise Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Dioxan, einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. N-Heptan oder Benzol, einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, oder einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Methyl-, Äthyloder Isopropylalkohol, sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von —40°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken. Vorzugsweise liegt sie aber bei -25°C bis +25°C.
Ein.tertiärer Alkohol wird dadurch erhalten, dass man mit einer metallorganischen Verbindung umsetzt, wobei man nach der Beseitigung etwa vorhandener Schutzgruppen zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Y -CH-2-CH2-5 oder trans-CH = CZ bedeutet, wobei Z die obige Bedeutung .hat und eines der Symbole R3 und R4 einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinyl-10 rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeutet. Als metallorganische Verbindungen kann man ein Magnesiumderivat, wie z.B. RioMgHal, worin Rio einen gege-15 benenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder 20 Bromatom, bedeuten, ein Lithiumcuprat, wie z.B. RioCuLi, worin Rio die obige Bedeutung hat, ein Organolithiumde-rivat, wie z.B. RioLi, worin Rio die obige Bedeutung hat, oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallacetylid der Formel
25 (R||-C=C-) n-M"+,
worin n die Zahl 1 oder 2, R11 das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-30 rest, dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Arylrest, insbesondere den Phenylrest, und M ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeuten, verwenden. Die Umsetzung zwischen der Carbonylverbindung und einem dieser metallorganischen Derivate erfolgt vorzugsweise unter 35 Anwendung von 1,05 Mol oder etwas mehr des Reaktionsmittels pro Mol der Verbindung, und zwar in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphor-amid, einem linearen oder cyclischen Äther, wie z.B. Äthyl-40 äther, Tetrahydrofuran, Anisol, Dioxan oder Dimethoxyäthan, oder einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. n-Heptan, n-Hexan, Benzol oderToluol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ungefähr -70°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken. Vor-45 zugsweise wird sie aber bei -60°C und 20°C liegen.
Unabhängig davon ob es sich um einen sekundären oder tertiären Alkohol handelt, stellt das Produkt dieser nucleò-philen Addition eine Mischung der epimeren S- und R-Alko-hole dar. Die einzelnen
50
^ ^ ^^OH
S ( ^C^ )- und R ( /C^ )-Alkohole, ""OH %i2
55 worin Ri2das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlénstoff-atomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aral-60 kylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, lassen sich je nach Wunsch unter Anwendung der fraktionierten Umkristallisierung oder der chromatographischen Massnahmen, wie sie weiter oben beschrieben worden sind, trennen.
65 Die Herstellung von Äthern aus diesen sekundären oder tertiären Alkoholen nach dem Entfernen etwa vorhandener Schutzgruppen unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin Y -CH2-CH2- oder trans-CH=CZ darstellt, Z die .
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16
obige Bedeutung hat und eines der Symbole R.3 und R.4 einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Symbol das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, kann durch Umsetzung mit einem eventuell arylsubstituierten Dia-zoalkan in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Fluorborsäure oder Bortrifluorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, geschehen. Man kann aber auch die Hydroxylgruppe entweder in freier Form oder in Form eines Salzes mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base, z.B. Silberoxyd, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, umsetzen.
Die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel I, worin Y trans-CH=CZ bedeutet, wobei Zein Halogenatom ist und eines der Symbole R.3 und R4 Hydroxyl, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Symbol Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten oder R3 oder R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, zwecks Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Y den Rest -C=C- darstellt, kann mit einem Dehydrohaloge-nierungsmittel, vorzugsweise CH3-SO-CH20, Diazabicy-cloundecen, Diazabicyclononen, einem Alkalimetallamid oder-alkoholat, erfolgen. Zu diesem Zweck kann man 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1,5 bis 1,8 Mol Dehydrohalogenie-rungsmittel pro Mol einer Verbindung der Formel I einsetzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einer sauer-stoffreien Atmosphäre, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphoramid, einem linearen oder cyclischen Äther oder einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff der oben aufgezählten Art, in flüssigem Ammoniak oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich zwischen —60°C und dem Siedepunkt von Wasser. In Abwesenheit von Ammoniak wird man vorzugsweise bei Zimmertemperatur arbeiten.
Diese Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel I, worin Y trans-CH=CZ- und Z ein Halogenatom bedeuten, unter Bildung eines entsprechenden Derivates, worin Y den Rest -C=C- darstellt, kann vor der nucleo-philen Addition an die Carbonylgruppe und der anschliessenden Herstellung von Äthern aus dem erzeugten Alkohol geschehen.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der gleichen Formel, die eventuelle Bildung von Lactonen oder Salzen, die Herstellung der freien Verbindungen der Formel I aus ihren Salzen und die Trennung der einzelnen Isomeren aus einer Mischung können nach üblichen Methoden durchgeführt werden.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin sowohl R3 als auch R4 Wasserstoffatome darstellen, aus einer Verbindung erhalten, in welcher eines der Symbole R3 und R4 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, indem man aus dem Alkohol das entsprechende Tosylat herstellt, wobei man beispielsweise mitTosylchlorid in Gegenwart einer Base und hierauf das Tosylat mit NaBHa oder NaB(CN)H3 in Wasser, einem wäss-rigen Alkohol oder Dimethylformamid oder mit Li AIH4 in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Äthyläther oder s Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels behandelt. In analoger Weise kann man eine Verbindung der Formel I, worin sowohl Ri als auch R2 Wasserstoffatome bedeuten, aus einer Verbindung erhalten, in welcher 10 eines der Symbole Ri und R2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, herstellen. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, in welcher D den Rest -CH2- bedeutet, aus einer Verbindung erhalten, in welcher D den Rest
15
>CH-OH darstellt.
Eine Verbindung der Formel I, worin R3 und R4 zusammen 20 eine Oxogruppe bilden, kann man aus einer Verbindung erhalten, in weichereines der Symbole R3 und R4 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, und zwar durch selektive Oxydation mit einem Überschuss an aktiviertem Mn02 in einem inerten, vorzugs-25 weise chlorierten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, bei Zimmertemperatur. Man kann aber andererseits auch mit 1,1 bis 1,2 Moläquivalenten Dichlordi-cyanobenzochinon in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Benzol oder einer Mischung davon, bei einer Tem-30 peratur im Bereich von 40°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten.
In analoger Weise kann man eine Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, aus einer Verbindung herstellen, in welcher eines der Symbole Ri 35 und R2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten. Man kann auch eine Verbindung der Formel I, worin D
>:=o
40
darstellt, aus einer Verbindung erhalten, worin D den Rest >CH-OH 45 darstellt.
Soll nur eine der verschiedenen sekundären Alkoholfunktionen oxydiert werden, so müssen die anderen in der oben beschriebenen Weise geschützt werden. Bei Beendigung der Umsetzung werden dann diese Schutzgruppen entfernt. 50 Eine Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole Ri und R2 einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkoxyrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, kann aus einer solchen Verbindung erhalten werden, in welcher 55 eines der Symbole Ri und R2 die Hydroxylgruppe bedeutet. Die Herstellung kann durch Verätherung in analoger Weise erfolgen, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole Rj und R4 die Hydroxylgruppe bedeutet, beschrieben worden ist. Auch 60 in diesem Falle gilt, dass in jenen Fällen, in welchen nur eine der verschiedenen sekundären Alkoholfunktionen reagieren soll, die übrigen Alkoholfunktionen geschützt werden müssen, wobei man, wie bereits oben ebenfalls ausgeführt worden ist, bei Beendigung der Umsetzung die Schutz-65 gruppen wieder entfernt.
Eine Verbindung der Formel I, worin R eine Carbonsäureestergruppe, z.B. eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bedeutet, kann man aus einer Verbin
17
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dung erhalten, in welcher R eine freie Carboxylgruppe darstellt, wobei man in an sich bekannter Weise vorgeht. So kann man beispielsweise mit einem geeigneten Alkohol, wie z.B. mit einem aliphatischen, 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, arbeiten oder andererseits mit einem Diazoalkan behandeln.
Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Alkoxycarbonyl-gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bedeutet, in eine solche Verbindung, worin R eine freie Carboxylgruppe darstellt, kann nach üblichen Verseifungsmethoden, z.B. durch Behandeln mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd in Wasser oder wässrigem Alkohol und durch anschliessendes Ansäuern bewirkt werden.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R den Rest-CH2-R", worin R" die Hydroxylgruppe bedeutet, darstellt, aus einer Verbindung, worin R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, kann durch Reduktion des Esters mit Li AI Ha in Äthyläther oder Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung, in welcher R den Rest
-CO-Nc
.Ra -Rh bedeutet, worin Ra und Rh die obigen Bedeutungen haben, kann durch Behandeln mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel HNRaRb in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie z.B. Dicyclocarbo-diimid, erfolgen. Eine Verbindung der Formel I, worin R einen Carbonsäureester darstellt, kann in eine Verbindung, worin R den Rest
-CONc
-Ra -Rb darstellt, durch Behandeln mit einem Amin der Formel NHRuRh in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Siedetemperatur innerhalb von 2 bis 3 Stunden übergeführt werden.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R den Rest
-C
x1
•N-N
-NH-N
geschieht mit Vorteil mit dem Ausgangsmaterial.
Eine Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine freie oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, in eine Verbindung, in welcher R den Rest -CHO bedeutet, s kann man nach üblichen Methoden bewirken. So kann man beispielsweise die Herstellung des entsprechenden Chlorids aus der Säure oder dem Ester und anschliessend die Rosen-mund-Reaktion gemäss Angaben in Org. Reactions, 4,362 ( 1948) durchführen.
io Eine Verbindung der Formel I, worin R den Rest -C(OR')-% worin R' die obige Bedeutung hat, darstellt, kann man aus einer Verbindung erhalten, in welcher R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, wenn man das Hydrochlorid des Carboximidesters (erhalten nach üblichen is Methoden) mit einem geeigneten Alkohol, beispielsweise gemäss den Angaben in J. Amer. Chem. Soc., 64, 1827 (1942) umsetzt.
Die Acetalisierung, beispielsweise die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R den Rest
20
JK'Ra'
-CH<^
^X'Rb'
25 darstellt, worin X' das Sauerstoffatom bedeutet und Ra' und Rb' die obigen Bedeutungen haben, kann durch Umsetzung des Aldehyds mit einem Alkohol oder einem Glycol in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. p-Toluolfulsonsäure oder einem Sulfonsäureharz, in einem Lösungsmittel, 30 welches die Beseitigung des Wassers durch azeotrope Destillation erlaubt, und zwar durch Austauschreaktion mit Aceton-Dioxolan-(2,2-Dimethyl-dioxolan), wobei das Aceton im Zuge seiner Bildung entfernt wird, oder durch Umsetzung mit einem Orthoester, in welchem der Alkohol im 35 Zuge seiner Bildung abdestilliert wird, erfolgen. Das Acetal kann auch aus dem entsprechenden Thioacetal durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol oder Glycol in Gegenwart eines Mercurisalzes, vorzugsweise HgCb, als Austauschkatalysator und eines Erdalkalicarbonats in einem inerten 40 Lösungsmittel erhalten werden.
Die Thioacetalisierung, beispielsweise die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R den Rest
« -CHC
-X' Ra'
-X'Rb'
darstellt, aus einer Verbindung, in welcher R eine freie Carboxylgruppe darstellt, kann dadurch bewirkt werden, dass man zuerst das entsprechende Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid, gegebenenfalls mittels Thionyl- oder Oxalyl-chlorid in auf Rückflusstemperatur erhitztem Dichloräthan oder Dioxan bildet, hierauf beispielsweise mit Ammoniak das Amidderivat herstellt, anschliessend dieses Amidderivat durch Dehydratisierung, beispielsweise mit p-ToluolsuIfo-nylchlorid in Pyridin bei 90 bis 100°C in das Nitrii überführt und schliesslich das so erhaltene Nitrii mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen im Bereich zwischen Zimmertemperatur und 100°C umsetzt. Diese Reaktion der Carboxylgruppe zur Bildung eines Restes
-sN —N
-CN oder _C^ II \NH-N
bedeutet, worin X' das Schwefelatom und Ra' und Rb' die obigen Bedeutungen haben, aus einer Verbindung, in welcher so R den Rest -CHO darstellt, erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Mono- oder Dimercaptan, z.B. Methyl-mercaptan, Äthylmercaptan, Dithioäthylenglycol oder Dith-iopropylenglycol, in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Bortrifluoridätherat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. ss einem halogenierten oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oderToluol.
Die entsprechenden Ketale und Thioketale können nach der soeben im Zusammenhang mit der Herstellung von Ace-talen und Diacetalen beschriebenen Methode aus Ketonen 60 erhalten werden.
Lacton- und Salzbildung aus Verbindungen der Formel 1 sowie die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus ihren Salzen lassen sich nach üblichen Methoden durchführen.
65 Die einzelnen Isomeren können unter Anwendung üblicher Techniken, z.B. durch fraktionierte Umkristallisie-rung und/oder durch Chromatographie, aus Mischungen von isomeren Verbindungen der Formel I erhalten werden.
647222
18
Verbindungen der Formel III, worin E den Rest (RcO)2P—"(O)— bedeutet, worin Re die obige Bedeutung hat, können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
ReO> ReO'
O t
>P-CH2-(CH2)m,-D-(CH2)m:-R"
(VII)
worin Re, mi, D, im und R'" die obigen Bedeutungen haben, mit mindestens 1 Moläquivalent einer der folgenden Basen umsetzt, nämlich einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumhydrid, einem Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholat, wie z.B. Natrium- oder Kalium-tert.butylat, einem Alkali- oder Erdalkalimetallamid, wie z.B. Natriumamid, oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines Carboxamids, wie z.B. N-Natriumacetamid oder N-Natriumsuccinimid.
Verbindungen der Formel III, worin das Symbol E (CóHs^P- bedeutet, können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
Hal-CH2-(CH2)m,-D-(CH2)m;-R"
(VIII)
O Z Rs
R=0^ t |
P-CH-C-(CH2)ni-C-X-(CH2)n:-R7
/ II A
ReO O Rö
(IX)
worin Re, Z, ni, Rs, Rs, X, m und R7 die obigen Bedeutungen haben, oder aus Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel:
Z Rs i
5 Hal-CH-C-(CH2)n,-C-X-(CH2)„,-R7
(X)
O
▲
RÛ
worin Hai, Z, mi^ Rs, Rs, X, m und R7 die obigen Bedeu-10 tungen haben.
Die Verbindungen der obigen Formeln VII und IX können nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise gemäss Angaben von J. Amer. Chem. Soc., 90,3247 (1968) und 88,5654 (1966). Die Verbindungen der Formeln VIII is und X können ebenfalls nach Standardmethoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der obigen Formeln II und IV sind neu und dienen als Mittel zur Herstellung der*Verbindungen der Formel I.
20 Die Verbindungen der Formel II, worin Y den Rest -CH2-CH:-, -C=C- oder trans-CH=CZ bedeutet und Z die obige Bedeutung hat, können dadurch erhalten werden, dass man
25
worin mi, D, m2 und R"' die obigen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit 1,1 bis 1,3 Moläquivalenten Triphenylphosphin in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Acetonitril oder Diäthyläther,
umsetzt und hierauf das so erhaltene Phosphoniumsalz mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, behandelt.
Die Verbindungen der Formel V können in analoger Weise hergestellt werden, wie dies für die Herstellung der Verbindungen der Formel III beschrieben worden ist, nämlich aus Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
alv) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: ^ G ^
te." a -(ch2)
. p. v* ^ <
30
35
(XI)
R ' 0
worin p, q, Ri' und Rj' die obigen Bedeutungen haben und G eine geschützte Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
40
^:CH~OG',
worin G' einen Silyläther- oder Acetalätherrest bedeutet, darstellt, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, um zu 45 einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu gelangen:
^ H
q
(XII)
?5
^Wi-(ch2'■ix-<CHA -*7
R6
1 R', I II
/'H O
worin G, p, q, Ri', Z, R2', ni, Rs, Re, X, m und R7 die obigen gegebenenfalls in eine Verbindung der folgenden allge-Bedeutungen haben; meinen Formel:
blv) eine dermassen erhaltene Verbindung der Formel XII 65
19
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(CJO
<,L- p-
i'3
R c 5 5
(XIII)
F rv ^Y'-C-(CH ) -C-X-(CH J -"R-1 R' l 2 ni i 2 n2 7
2 B' * fi..
4.0
überführt, worin G, p, q, Ri', R2', R3', Ra', ni, Rs, Rr>, X, m clv) die im Symbol G vorhandene Schutzgruppe entfernt,
und R7 die obigen Bedeutungen haben und Y' -CH2-CH2-, 15 um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel -C-=sC- oder -CH=CZ-(trans), worin Z die obige Bedeutung zu gelangen:
hat, darstellt;
G"
(CH,) (CH ) ^2 p ^ /i q
2 n.
worin q, p, Ri', R2', Y', R.i', Ra', ni, Rs, R&, X, n:und R7die obigen Bedeutungen haben und G" die Gruppe
JH
^OH oder die Gruppe >C=0
bedeutet;
dlv) eine dermassen erhaltene Verbindung der Formel XIV, worin G" die Gruppe
"^CHOH
(XIV)
Ì5
c-X-(ch2, -r,;
K6
R:' unter Ausschluss der Hydroxylgruppe die obigen Bedeutungen besitzen, mit einem Aldehyd der folgenden allge-35 meinen Formel:
Rj' Rs
OHC-C-(CH2)n,-C-X-(CH2)n:-R7 ) ▲ ▲
R4' Rä
(XVI)
worin R3', Ra', ni, Rs, Ró, X, m und R7 die obigen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Reduktionsmittels 45 umsetzt und hierauf die Schutzgruppe im Rest G und etwa noch andere vorhandene Schutzgruppen entfernt. Verbindungen der Formel II, worin Y den Rest darstellt und etwa vorhandene andere Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen, gegebenenfalls oxydiert.
Verbindungen der Formel II, worin Y den Rest -NH-CH2- bedeutet, können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
,G>
/
(CH.) (CII0) ^ p > 2'q so-NH-C=0
darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der folgenden Formel:
55
O R'
Rs
Hal-C-C-(CH2)n,-C-X-(CH2)n2-R7
(XVII)
(XV)
R'
R«
60
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet und R'3, R'a, ni, Rs, Ró, X, m und R7 die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base und durch Entfernung der im Rest G vorhandenen Schutzgruppe und gegebenenfalls «s noch anderer etwa vorhandener Schutzgruppen erhalten werden.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel XI worin G, p und q die obigen Bedeutungen haben und Ri' und und einer solchen der Formel V kann in dergleichen Weise
Dl ^ V ^ 1 £ >
647 222
20
erfolgen, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formeln IV und V beschrieben worden ist.
Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel XII in eine solche der Formel XIII kann in analoger Weise erfolgen wie die Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer anderen Verbindung. Dies kann beispielsweise durch nucleophile Addition an der Carbonylgruppe der (û-Kette, durch Verätherung des erhaltenen Alkohols, durch Dehydrohalogenierung und durch Hydrierung geschehen.
Wie bereits oben ausgeführt wurde, kann in jenen Fällen, in denen das Symbol G eine Gruppe
>CH~OG'
darstellt, die Schutzgruppe G' ein Silylätherrest, z.B. ein Trialkylsilyläther, wie z.B. Trimethyl-, Dimethyl-, tert.-Butyl-, Dimethylisopropyl- oder Dimethyläthylsilyläther oder vorzugsweise der Dimethyl-tert.-butyläther, oder ein Acetalätherrest, wie z.B. derTetrahydropyranyläther-, Tetra-hydrofuranyläther-, Dioxanyläther-, Oxathionyläther- oder vorzugsweise der Tetrahydropyranylätherrest, sein.
Die Schutzgruppe G' in einer Verbindung der Formel XIII kann in der oben erwähnten Weise entfernt werden. Dies geschieht somit zweckmässig in selektiver Weise mittels F" bei einem Silyläther und durch saure Hydrolyse bei Acetal-äthern. Sofern eine Schutzgruppe G' in Gegenwart anderer labiler Äthergruppen entfernt werden muss, so sollten diese letzteren Gruppen Acetaläthersein, wenn der Rest -OG' ein Silyläther ist, oder sie sollten Silyläther sein, wenn -OG ' ein Acetaläther ist.
Sofern G eine geschützte Carbonylgruppe ist, so wird die Schutzgruppe vorzugsweise ein Acetal oder ein Diacetal sein, wie z.B. ein Dimethoxyacetal, ein Diäthoxyacetal, ein Di-methylthioacetal, ein Diäthylthioacetal und vorzugsweise ein Dimethoxyacetal, oder ein Ketal oder Thioketal, wie z.B. ein Äthylendioxyketal der Formel
CH2-O-
I
CH2-O-,
Alkoholen in Frage kommen, geschehen. So kann man beispielsweise den Alkohol in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, mit einer Chromsäureanhydridlösung in Schwefelsäure und durch anschliessendes normales Aufar-5 beiten behandeln.
Die reduktive Animierungsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel XV und einem Aldehyd der Formel XVI kann unter für diese Massnahmen üblichen Bedingungen erfolgen, vorzugsweise unter Verwendung eines Mischhy-10 drids, wie z.B. NaBHa oder Li AIHa als Reduktionsmittel.
Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln XV und XVII erfolgt unter für das Acylieren von Aminen normalen Bedingungen.
Verbindungen der Formel IV können dadurch erhalten is werden, dass man av) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
0
(ru \ (GV
(CH ) o 2 q
V2 P O
25
30
H
(XVIII)
35 worin p, q, Ri' und R2' die obigen Bedeutungen haben, T eine geschützte Aldehydfunktion der folgenden Formel:
^X'Ra' -CH<^ 40 ^X'Rb'
ein Propylendithioketal der Formel:
CH2-S-,
(CH2)2-S
ein Propylendioxyketal der Formel:
CH2-O-,
I
(CH2)2-0-
ein Äthylendithioketal der Formel:
CH2-S-,
CH2-S-
und vorzugsweise ein Äthylendioxyketal.
Die Beseitigung dieser Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel XIII sowie das eventuelle Schützen von freien Hydroxylgruppen in Verbindungen der Formel XIV, z.B. als Acetaläther oder Silyläther, lassen sich nach den oben erwähnten Angaben durchführen.
Die eventuelle Oxydation einer Verbindung der Formel XIV, worin G" die Hydroxylgruppe bedeutet, kann unter üblichen Oxydationsbedingungen, wie sie bei sekundären ist, worin X', R/ und Rb' die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu gelangen:
CH.^fCPI ) -D- (CH„) -R'" II x î-m1 K 2 in
%'p /CHA
H lA—
(XIX)
60
worin m2, mi, D, p, q, Ri', R2', R'" und Tdie obigen Bedeu-6s tungen haben;
bv) eine dermassen erhaltene Verbindung der Formel XIX gegebenenfalls in eine solche der folgenden allgemeinen Formel überführt:
21
647 222
CH.^(CHJ -D'
2mi (CHA
z q
(cil.)
2 m.
-R1"
(XX)
oder Ketale sein, sofern der Aldehyd ein Thioacetal ist, und Thioacetale oder Thioketale sein, sofern der Aldehyd ein Acetal ist.
Verbindungen der Formel XI können dadurch erhalten 5 werden, dass man avl) eine Verbindung einer der beiden folgenden Formeln:
>H
CCHJ (CH„) V'v 2 p ^ " q
1 R'
worin R'", m:, D', mi', p, q, Ri', R2' und Tdie obigen Bedeutungen haben; und cv) schliesslich die im Rest T vorhandenen Aldehydschutzgruppen beseitigt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII mit einer Verbindung der Formel III kann unter analogen Bedingungen erfolgen, wie sie weiter oben für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln II und III beschrieben worden sind. Dabei erhält man eine Mischung von zwei isomeren Olefinen mit verschiedener Konfiguration (eis bzw. trans) an der neu gebildeten exocyclischen Doppelbindung. Die einzelnen Isomere der Formeln XIX lassen sich durch fraktioniertes Umkristallisieren oder durch Chromatographie in der oben beschriebenen Weise trennen.
Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel XIX in eine solche der Formel XX kann in analoger Weise geschehen, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel 1 beschrieben worden ist. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel XX, worin D den Rest
>CH~OCOR'
bedeutet, wobei R' die obige Bedeutung hat, aus einer Verbindung der Formel XIX erhalten, worin das Symbol D
>CH~OH
darstellt, wobei man sich üblicher Veresterungsmethoden, wie sie bei Alkoholen geläufig sind, bedient. Man kann auch Verbindungen der Formel XX, in welchen D' den Rest
\ ^-X'Ra'
^ ^X'Rb'
darstellt, wobei X', Ra' und Rh' die obigen Bedeutungen haben, aus einer Verbindung der Formel XIX erhalten, in welcher D' den Rest
^C=0
(XX!A)
cchj
2 q
(xxib)
worin p und q die obigen Bedeutungen haben, G'" eine 35 geschützte Carbonylgruppe der oben erwähnten Art darstellt, in eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(XX! ! )
so worin p, q und G die obigen Bedeutungen haben, überführt; bvl) eine Verbindung der Formel XXII mit einer Verbindung der Formel 0=C(0Ri3)2, worin R13 einen Cycloalkyl-rest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, ss umsetzt, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu gelangen:
g.
bedeutet. Dabei kann man sich üblicher Ketalisierungs- oder Thioketalisierungsmethoden bedienen.
Die Aldehydschutzgruppen in einer Verbindung der Formel XX können in der oben beschriebenen Weise vorzugsweise durch saure Hydrolyse, sofern der Aldehyd in Form eines Acetals geschützt ist, oder durch Behandeln mit Mercurichlorid, sofern er in Form eines Thioacetals geschützt ist, entfernt werden. Muss die Aldehydschutzgruppe selektiv in Gegenwart anderer geschützter Carbonyl-funktionen beseitigt werden, so sollten diese letzteren Acetale
«(on )
's, * P
.(ch )
L q c-oor
13
(XXIII)
647222
22
worin p, q, G und Ru die obigen Bedeutungen haben;
cvl) eine so erhaltene Verbindung der Formel XIII zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
wart einer Base mit einem Silylhalogenid, einem Silazan oder einem Silyltrifluoracetamid oder beispielsweise mit einem Vinyläther der Formel;
G
(^2}p
( chq ) .«■ 2 q m h
(XXIV)
COOR
13
worin G, p, q und R13 die obigen Bedeutungen haben, reduziert;
dvl) eine dermassen erhaltene Verbindung der Formel XXIV gegebenenfalls in die einzelnen optischen Antipoden aufspaltet;
evl) eine so erhaltene Verbindung der Formel XXIV gegebenenfalls in eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(CH ) (CH j
2 p ov 2 q
(XXV)
- ^C00RiO
OH H !3
worin G, p, q und R13 die obigen Bedeutungen haben, überführt; und f") eine Verbindung der Formel XXIV oder der Formel XXV in eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel überführt:
(CH..Y (CHo )n H ^—r* H
&<
(XXVI)
1 R'.
worin G, p, q, Ri' und R:' die obigen Bedeutungen haben. Eine Verbindung der Formel XXII, worin G die Gruppe
^=CH~OG'
bedeutet, worin G' die obige Bedeutung hat, lässt sich aus einer Verbindung der Formel XXIA nach bekannten Methoden herstellen. So kann man beispielsweise in Gegen-
/"
X"
io worin X" für -O-, -S- oder -(CH2)r(r=0,1) steht, in bekannter Weise umsetzen.
Eine Verbindung der Formel XXII, worin G eine geschützte Carbonylgruppe darstellt, kann aus einer Verbindung der Formel XX1B durch Oxydation in Pyridin mit is einem Überschuss eines Pyridin-Chromsäureanhydrid-Kom-plexes oder durch Oxydation nach der Reaktion von Moffat in einer Mischung von Benzol und Dimethylsulfoxyd mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Pyridiniumtri-fluoracetat erhalten werden.
20 Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel XXII und einer Verbindung der Formel 0=C(0Ri3)2, worin Ri3 die obige Bedeutung hat, vorzugsweise aber den Methylrest darstellt, erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von 2 bis 4 Mol einer Base, wie z.B. Natriummethoxyd, Natrium-25 äthoxyd, Natrium- oder Kaliumhydrid oder Kalium-tert.-butoxyd, mit einem Überschuss von 6 bis 12 Mol Kohlensäurediester pro Mol Keton, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels in einer sauerstoff- oder wasserfreien Atmosphäre. Die Temperatur kann im Bereiche von 30 ungefähr 0 bis 80°C und vorzugsweise von 60 bis 80°C liegen, während die Reaktionsdauer zwischen 10 Minuten und 1 Stunde schwankt. Die Ausbeuten schwanken je nach Temperatur, Reaktionsdauer und Konzentrationen zwischen 5% und 90%.
35 Eine Verbindung der Formel XXIII lässt sich mit Hilfe eines Alkali- oder Erdalkaliborhydrids in wässriger Lösung vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 5,3 und 7,2 oder bei einer Temperatur von —20°C mit äthanolischem NaBHa in einer Mischung von Methylenchlorid und Äthanol redu-40 zieren. Im allgemeinen ist die Reduktion nach 30 Minuten beendet, worauf man das überschüssige Reaktionsmittel durch Zugabe einer leicht reduzierbaren Verbindung, wie Aceton, und eines Protonendonators, wie z.B. Essigsäure, beseitigen kann.
Die einzelnen, optischen Antipoden einer Verbindung der Formel XXIV, worin G die obige Bedeutung hat, lassen sich durch Verseifen des Esters in an sich bekannter Weise, durch Bildung eines Salzes der erzeugten Säure mit einer optisch aktiven Base, wie z.B. Chinin, Chinconin, Ephedrin, 1-Phenyl-l-aminoäthan, Dihydroabietylamin, Amphetamin oder Arginin, und durch Trennen der so entstandenen diaste-reomeren Salze, beispielsweise durch fraktionierte Umkri-stallisierung trennen. Die optisch aktive Säure wird hierauf durch Umwandlung in das Natriumsalz und durch anschlies-55 sendes Ansäuern der wässrigen Lösung auf einen pH-Wert, welcher die Schutzgruppe im Rest G nicht beeinträchtigt, gewonnen.
Gegebenenfalls kann man die Hydrolyse der Schutzgruppen vor der optischen Aufspaltung durchführen. Die 60 Schutzgruppen können dann nach Abschluss des Trennvorganges erneut eingeführt werden.
Die auf diese Weise erhaltene, optisch aktive, freie Säure kann hierauf in einen optisch aktiven Ester der Formel XXIV übergeführt werden, wobei man sich der üblichen Methoden 65 bedient. Dabei kann man beispielsweise mit einem geeigneten Diazoalkan arbeiten.
Unter Anwendung eines identischen Verfahrens kann man gewünschtenfalls ein racemisches Gemisch von Verbin-
45
50
23
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düngen der Formel XXV in die einzelnen optischen Antipoden trennen.
Andererseits können Verbindungen der Formeln XXVI und XXV, worin G eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, in die entsprechenden Antipoden aufgespalten werden, indem man die geschützte Carbonylgruppe im Rest G beseitigt, dann mit einem optisch aktiven primären Amin, wie z.B. Arginin, Lysin, Alanin, l-Phenyl-l-äthylamin,l-Phenyl-l-propylamin usw., umsetzt, um zu den entsprechenden, optisch aktiven, diastereomeren SchifPschen Basen zu gelangen. Diese kann man in bekannter Weise, z.B. durch fraktioniertes Umkristallisieren oder durch HPLC, trennen, die Iminogruppe in bekannter Weise zur Gruppe
]>c=o hydrolysieren und hierauf durch Ketalisierung oder Acetali-sierung in bekannter Weise die getrennten, optisch aktiven Ketoester in die optischen Antipoden der Formeln XXIV und XXV überführen.
Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel
XXIV in eine solche der Formel XXV kann sowohl an einem racemischen Gemisch als auch an den individuellen Isomeren durchgeführt werden. Bei dieser Transformation wird die Konfiguration der freien Hydroxylgruppe am Cyclopentanring invertiert. Dieses Verfahren umfasst z.B. die Veresterung der Hydroxylgruppe beispielsweise durch Behandeln mit 2 bis 4 Moläquivalenten Triphenylphosphin und 2 bis 4 Moläquivalenten einer Carbonsäure, wie z.B. Essigsäure, Benzoesäure oder p-Phenylbenzoesäure, oder mit 2 bis 4 Moläquivalenten Azo-di-carbonsäureäthylester in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Chlorbenzol, oder in einem cyclischen Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran, und die anschliessende selektive Verseifung der in dieser Weise gebildeten Esterfunktion beispielsweise durch Umveresterung in einem inerten Alkohol der Formel RuOH in Gegenwart eines Alkalicarbo-nats, vorzugsweise von Kaliumcarbonat.
Eine Verbindung der Formel XXVI kann in bekannter Weise aus einer Verbindung der Formel XXIV oder XXV erhalten werden. So kann man beispielsweise die freie Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel XXIV bzw.
XXV in einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder in eine labile Äthergruppe, z.B. einen Silyl- oder Acetaläther, unter Anwendung von bekannten Massnahmen zur Ätherbildung, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit analogen Reaktionen von Verbindungen der Formel I beschrieben worden sind, überführen.
Die freie Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel XXIV bzw. XXV kann zu einer Oxogruppe oxydiert und das so erhaltene Keton in bekannter Weise in ein Ketal oder ein Thioketal nach den oben beschriebenen Massnahmen für Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wobei man zu einem tertiären Alkohol gelangt.
Ein Wasserstoffatom kann die freie Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formeln XXIV bzw. XXV beispielsweise durch Behandeln mit einem Sulfonsäurechlorid, wie z.B. p-ToluolsuIfonylchlorid, Methansulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, und durch anschliessende Reduktion des erhaltenen Sufonates, beispielsweise mit LiAIHa, unter Anwendung üblicher Methoden ersetzen. In diesem Fall wird-die Carbonsäureestergruppe (-COORj) gleichzeitig zum primären Alkohol (-CHiOH) reduziert, welcher hierauf mit einem Moffat-Reagens zu einem Aldehyd oxydiert werden kann.
Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(XXVII)
COOR.
i5 worin eines der Symbole Ri" und R2" das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome 20 aufweist, und das andere Symbol die Hydroxylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine labile Äthergruppe bedeuten, oder aber R"i und R"j zusammen eine Schutz-25 gruppe für das Keton bilden, lässt sich nach bekannten Methoden durch Reduktion beispielsweise mit Diisobutyl-aluminiumhydrid oder Lithiumdiisobutylaluminiumhydrid in die entsprechende Verbindung der Formel XXVI überführen.
30 Wenn man eine Verbindung der Formel XXVII mittels LiAIHa unter Anwendung üblicher Methoden reduziert, so erhält man den entsprechenden primären Alkohol, welcher auch durch übliche Reduktion mittels BH3 in Tetrahydrofuran aus der freien Säure erhalten werden kann. Die freie 35 Säure wird z.B. durch Verseifen des Esters erhalten. Dieser primäre Alkohol kann hierauf mittels Moffat's Reagens zum Aldehyd oxydiert werden.
Verbindungen der Formel XV können unter Anwendung bekannter Methoden erhalten werden, wenn man beispiels-40 weise von einer Verbindung der Formel XXVII ausgeht, worin etwa vorhandene sekundäre Alkoholfunktionen als Acetaläther, sofern -OG' ein Silyläther ist, oder als Silyläther, sofern -OG' ein Acetaläther ist, geschützt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel XV aus 45 einer Verbindung der Formel XXVII in folgender Weise erhalten:
aVM) durch eventuelle selektive Entfernung der Schutzgruppe im Rest G;
50 bv") durch eventuelle Oxydation der freien Hydroxylgruppe in jenen Fällen, in denen sie aus einem Rest
>CH-OG'
ss in Freiheit gesetzt worden ist, mittels beispielsweise einem Jones-Reagens zwecks Bildung eines Ketons;
cv") durch Verseifung des Esters zu einer Säure;
dVM) durch Überführung der Säure beispielsweise durch Umsetzung mit einem Säurechlorid, wie z.B. einem Chlor-«o kohlensäurealkylester, -benzylester oder -pivaloylester in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in ein Mischanhydrid;
ev") durch Umwandlung des Mischanhydrids durch 65 Behandeln beispielsweise mit einer Acetonlösung eines Alkalimetallazids in ein Azid;
f7") durch Herstellung eines Amins aus dem Azid durch eine Curtius-Umlagerung; und
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24
gvu) schliesslich durch eventuelle Umwandlung des erhaltenen Amins der Formel XV in eine andere Verbindung.
Verbindungen der Formel XVI und XVII sind bekannte Verbindungen, die man durch bekannte Methoden erhalten kann.
Verbindungen der Formel XVIII kann man erhalten aus einer Verbindung der Formel XI, worin, sofern das Symbol G eine
^^CH~OG'-Gruppe darstellt, worin G' vorzugsweise ein Silylätherrest ist, und sofern eines der Symbole Ri' und Ra' das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, diese letztere vorzugsweise in Form eines Acetaläthers oder eines Esters geschützt sind. Diese Verbindungen können wie folgt erhalten werden:
avin) durch Überführungeines Aldehyds in eine Acetal- 20 oder Thioacetalgruppe (vorzugsweise Thioacetalgruppe) der Formel
-CH:
worin X', Ra' und Rh' die obigen Bedeutungen haben;
bvl") durch eventuelle selektive Entfernung der Gruppe G mit F"-Ionen;
cvl") durch eventuelle Oxydation der freien Hydroxylgruppe mittels Jones-Reagens zu einer Ketogruppe; und dvm) durch eventuelle selektive Entfernung der Schutzgruppe (Ri' oder R2') aus der sekundären Hydroxylgruppe.
Die Verbindungen der Formeln XXIAund XXIB können nach bekannten Methoden hergestellt werden. So wird beispielsweise eine Verbindung der Formel XXIA, worin p=q= 1 ist durch selektive Reduktion von Bicyclo-[3,3,0]-octan-3,7-dion [J. Amer. Chem. Soc., 82,6347 (I960)] oder durch Reduktion von Bicyclo-[3,3,0]-octan-3,7-dion-mono-ketal [J. Org. Chem., 39,2377 (1974)] und durch anschliessendes Entfernen des Ketals aus der Carbonylfunktion hergestellt. In beiden Fällen besteht das so erhaltene Hydroxy-keton der Formel XXI mit p=q= 1 aus einer Mischung der endo-Hydroxy- und exo-Hydroxyderivate bei einem Gehalt von ungefähr 80% der endo-Form. Die beiden Isomeren lassen sich leicht unter Verwendung des entsprechenden race-mischen Silyloxyderivats durch fraktioniertes Umkristallisieren oder durch Chromatographie nach den weiter oben erwähnten Angaben trennen.
Eine Verbindung der Formel XXI, worin p= 1 und q=2 sind, kann aus Bicyclo-[4,3,0]-non-7-en-3-on der folgenden Formel:
(XXVIII)
welches eine cis-Verbindung zwischen den beiden Ringen aufweist, dadurch erhalten werden, dass man das Keton als Ketal oder Thioketal (wie oben beschrieben) schützt, in üblicher Weise eine Hydroborierung an der Doppelbindung vornimmt und anschliessend die die Ketogruppe schützende s Gruppe in der oben beschriebenen Weise beseitigt.,
Verbindungen der Formel XXVIII lassen sich beispielsweise nach den Angaben von J.P. Vidal in «Stéréochimie et Sélectivité Réactionelleen Série Bicyclo-[n.3.0]-alcanique», vorgetragen an der Université de Sciences et Techniques du 10 Languedoc, Académie de Montpellier, no d'orde C.N.R.S.A.O. 11257 (1975), synthetisieren.
Eine Verbindung der Formel XXIA, worin p= I und q=2 sind (hergestellt beispielsweise nach den oben beschriebenen Angaben), kann man in ein anderes Derivat der Formel XXI is überführen, wenn man nacheinander unter Anwendung ähnlicher Methoden, wie sie oben angegeben worden sind, das erhaltene Produkt einer Ketalisierung oderThioketalisie-rung, einer Oxydation und einer Bayer-Villiger-Reaktion unterwirft.
Eine Verbindung der Formel XXIB, worin p die Zahl 0 und q die Zahl 1 oder aber p die Zahl 1 und q die Zahl 0 bedeuten, kann man nach bekannten Methoden aus einem Bromhydrin, nämlich 5-exo-Brom-6-endo-hydroxy-bicycIo-[3,2,0]-heptan-2-on [J. Chem. Soc., Perkin, 1, 1767 (1965)], 25 herstellen. Dabei kann man beispielsweise das besagte Bromhydrin in das entsprechende Acetal, Thioacetal, Ketal oder Thioketal überführen, hierauf die so erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel XXIB unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Methoden dehaloge-30 nieren. Die Reduktion kann beispielsweise mittels Chrom-(Il)-Salzen erfolgen. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart von Pd/CaCOj oder Pd/C durchgeführt werden, wobei man in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäure-Akzeptors arbeitet. Die Reduktion kann auch mittels Tribu-3s tylzinnhydrid geschehen.
Eine Verbindung der Formel XXIB, worin p die Zahl 2 und q die Zahl 1 oder q die Zahl 2 und p die Zahl 1 bedeuten, kann man beispielsweise aus einer Verbindung der Formel XXIII gewinnen, indem man die Carbonylgruppe beispiels-40 weise mit LiAIHa in Äthyläther zu einem Alkohol reduziert, die alkoholische Gruppe beispielsweise in Form eines Tetra-hydropyranyläthers oder Silyläthers schützt, hierauf in üblicher Weise die olefinische Doppelbindung hydroboriert, oxydiert, die geschützte Hydroxylgruppe wiederum in Frei-45 heit setzt und hierauf acetalisiert oder ketalisiert.
Eine Verbindung der Formel XXIB, worin p=q=2 ist,
lässt sich in bekannter Weise beispielsweise aus 2-Hydro xy-perhydro-azulen-6-on herstellen. Diese letztere Verbindung kann ihrerseits nach den Angaben von D.K. Banerjee und so K. Sankara Ram. in Ind. J. of Chem., Bd. X, Seite 1 (1972) erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel XXVIII kann auch bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XI, worin G eine
55>CH~OG'-
Gruppe bedeutet, worin G' den Rest eines Silyläthers darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei in jenen Fällen, in welchen eines der Symbole Ri' und R2' das «o Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, die besagte Hydroxylgruppe vorzugsweise als Acetaläther oder -ester geschützt wird. Das folgende Reaktionsschema gibt diesen Vorgang wieder:
25
(XXVIII)
co2ch3
(XXIX)
Milli a
OCH 2 3
OH (XXX)
C09CH O-.AcGtal
(XXXI)
^°2CH3 Cr-Acetal
(XXXII a:G' = H) (XXXIIbrG' = Silylätherrest)
s ^°2CH3
0-Acetal
(XXXIII a: G' = H (XXXIII b: G' = Silylätherrest)
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel XXVIII können nach bekannten Methoden, beispielsweise nach den weiter oben bereits geoffenbarten Methoden, in einen entsprechenden ß-Ketoester der Formel XXIX übergeführt werden, welcher dann zum entsprechenden ß-Hydroxyester der Formel XXX reduziert wird, wobei man die Hydroxylgruppe als Acetaläther schützt. Die so erhaltene Verbindung der Formel XXXI kann hierauf in üblicher Weise an der ole-finischen Doppelbindung hydroboriert werden, wobei man zu den Alkoholen der Formel XXXIIa und XXXIIIa gelangt. Diese Verbindungen kann man hierauf durch Chromatographie oder durch fraktioniertes Umkristallisieren aufspalten und in die entsprechenden Silyläther der Formeln XXXIIb und XXXII 1b überführen und schliesslich durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol in bekannter Weise zu Verbindungen der Formel XI reduzieren.
Die Verbindungen der Formel I besitzen die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie das natürliche Prostacyclin bzw. PGI:, doch sind die erfindungsgemässen Verbindungen, verglichen mit PGh, in einem pH-Bereich von 0 bis 11 und insbesondere beim physiologischen pH-Bereich wesentlich beständiger. Daraus ergibt sich eine längere Wirkungsdauer und eine konstantere biologische Wirkung. Die Ursache dieser verbesserten Beständigkeit liegt im Unterschied der chemischen Struktur dieser Verbindungen, verglichen mit natürlichem Prostacyclin. Da als Heteroatom ein Sauerstoffatom im 2-Oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-system vorhanden ist, ist das natürliche Prostacyclin ein exocyclischer Enoläther und daher äusserst säureempfindlich. Das bei der Umsetzung mit Säure erhaltene Produkt, nämlich 6-K.eto-PGFi«, zeigt praktisch keine der dem natürlichen Prostacyclin eigenen biologischen Eigenschaften. Andererseits besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen im bicyclischen System keinen Sauerstoff und sind daher keine Enoläther. Da sie im Gegensatz zu den natürlichen Derivaten nicht stark labil sind, lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen ohne weiteres oral verabreichen.
Hinzu kommt, dass Verbindungen der Formel I, in welchen eine Dreifachbindung in der 13-14-Stellungder co-Kette vorhanden ist oder in welchen eine sterisch hindernde Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. Fluor, in der Nähe der in 15-Stellung vorhandenen Hydroxylgruppe (Rj oder Ra = Hydroxy) vorhanden ist, gegenüber durch
Enzym induzierte, metabolische Zersetzung, z.B. 15-PG-Dehydrogenase, beständiger sind als natürliches Prostacyclin.
Die pharmakologischen Eigenschaften von natürlichem Prostacyclin sind bekannt. So verhindert beispielsweise das 30 Inhalieren von Prostacyclin durch asthmatische Patienten eine beispielsweise durch Nebel oder durch Anstrengung aspezifisch induzierte Bronchokonstriktion [S. Bianco et al., J. Res. Medicai Science, 6,256 (1978)]. Wird Prostacyclin im Menschen durch Infusion verabreicht, so zeigt es eine hypo-35 tensive und vasodilatatorische Wirkung und ebenso eine Hemm wirkung auf die Blutplättchenagglutination [Szekely et al., Pharm. Res. Comm. 10, 545 (1978)]. Prostacyclin besitzt ebenfalls eine uterusstimulierende Wirkung bei Affen und bei Frauen. Ferner besitzt Prostacyclin, wie an Testtieren festge-40 stellt wurde, eine luteolytische Wirkung und vermag die Bildung von durch nichtstereoide, entzündungshemmende Substanzen, wie z.B. Acetylsalicylsäure (ASA) und Indomethacin induzierten Geschwüren in der Magenschleimhautmembran zu verhindern. Dies wurde an Ratten erprobt. 45 Wenngleich das natürliche Prostacyclin die oben erwähnten Eigenschaften aufweist, so besitzt es als Begleiterscheinung eine ausgesprochene chemische Unbeständigkeit, so dass diese Verbindung sich für pharmazeutische Zwecke nicht eignet. Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsge-50 mässen Verbindungen der Formel I pharmakologische Wirkungen, welche dem natürlichen Prostacyclin ähnlich sind, doch weisen sie die unerwünschte chemische Unbeständigkeit von PGh keineswegs auf.
Die folgende Tabelle zeigt die in vitro-Hemmwirkung auf 55 die Blutplättchenagglutination, welche durch iOjxMADPin an Blutplättchen reichem Plasma induziert wird, sowie die hypotensive Wirkung von zwei erfindungsgemässen Verbindungen und PGI: an anästhesierten Ratten.
-65
In vitro-Antiagglutinations-Wirkung
Hypotensive Wirkung
ICjii mg/ml
Potenzverhältnis
(1)
1
100
(2)
25
1,15
(3)
20
0,25
647 222
26
(1) PGh
(2) 5t,l3t-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
(3) 5t,13t-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure.
ICso = 50%BlutplättchenaggIutinationshemmkonzentration.
Ein Vergleich zwischen PGh und der dI-5,13t-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-7-nor-methyien-prostacycla-5,13-diensäure zeigt, dass bei in gleicher Weise wirksamen Antiagglutinationsdosierungen die antiulcerogene Wirksamkeit der letzteren Verbindung zehnmal grösser ist als jene von PGh.
Bei einem weiteren Vergleich mit PGh bei einer Antiagglu-tinationsdosis gleichen Wirkungsgrades ist die luteolytische Wirkung in vitro bei Hamstern 5- bis 8mal grösser für dl-5,13t-11 a,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure und 5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure. Wegen ihrer prostacyclin- und prostaglandinähn-lichen Wirkungen können die erfindungsgemässen Verbindungen überall dort in der Human- und Veterinärmedizin zur Anwendung gelangen, wo natürliches Prostacyclin und natürliche Prostaglandine therapeutisch angezeigt sind.
So kann man die erfindungsgemässen Verbindungen für die Behandlung von Asthma verwenden, weil sie eine ausgesprochen bronchodilatatorische Wirkung ausüben. Bei dieser Anwendungsart lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen in verschiedener Weise verabreichen. So kann man sie beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Flüssigkeiten, wie z.B. in Tropfenform, oder in Form von Sirupen oral verabreichen. Sie lassen sich ferner in Form von Suppositorien rektal verabreichen. Man kann sie auch intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreichen. Schliesslich können sie auch in Form von Aerosolen oder von Sprühlösungen oder durch Insufflation in Form von Pulvern eingenommen werden. Dosismengen von ungefähr 0,01 bis 4 mg/kg lassen sich täglich 1 bis 4mal verabreichen. Die genaue Dosierungsmenge hängt allerdings vom Alter, vom Körpergewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Verabreichungsmethode ab.
Für antiasthmatische Applikationen können die erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen Asthmamitteln, wie z.B. Sympaticomimetica, wie Isoproterenol, Ephedrin usw., Xanthinderivaten, wie z.B. Theophillin und Amino-phillin, und Corticosteroiden, wie Prednisolon und ACTH, kombiniert werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ferner oxytocische Wirkungen und können daher anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen oder zum Ausstossen eines abgestorbenen Fötus sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden. Zu diesem Anwendungszweck können diese Verbindungen intravenös in Dosierungsmengen von ungefähr 0,01 ng/kg/Minute bis zum Aufhören der Wehen intravenös oder durch den Mund verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch luteoly-tisch interessant und daher wertvoll für die Schwangerschaftsverhütung. Sie besitzen den Vorteil, dass sie die glatte Muskulatur weniger stimulieren, und daher besitzen sie nicht die den natürlichen Prostaglandinen eigenen Nebenwirkungen, wie z.B. Erbrechen und Durchfall.
Ferner sind die neuen Verbindungen antiulcerogen und können daher dazu verwendet werden, um eine übermässige gastrische Sekretion bei Säugetieren und Menschen zu verringern bzw. zu verhindern. Dabei verhindern oder verringern sie die Bildung von gastrointestinalen Geschwüren und Geschwulsten und beschleunigen die Heilung solcher Übel, welche bereits im gastrointestinalen Trakt vorhanden sind. Sie lassen sich in einem solchen Falle durch intravenöse Infusion oder durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen verabreichen. Die Dosierungsmengen für intravenöse Infusionen liegen in der Regel im Bereiche von 0,1 bis 500 Mikrogramm/kg/'Minute. Die totale tägliche Dosierung sowohl bei Injektionen als auch bei Infusionen liegt in der Regel im Bereiche von 0,1 bis 20 mg/kg je nach dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten oder des Tieres und je nach der Verabreichungsmethode.
Ähnlich den natürlichen Prostacyclinen ist die wichtigste pharmakologische Eigenschaft der erfindungsgemässen Verbindungen ihre blutplättchenagglutinierende Wirkung, d.h. ihre Fähigkeit, die Blutplättchenagglutination zu verhindern bzw. zu hemmen, eine Adhäsion zu verringern, die Bildung von Gerinnsalen zu verhindern und frisch gebildete Gerinnsel aufzulösen. Diese Hemm wirkung auf die Blutplättchenagglutination ist ferner verbunden mit einer beruhigenden Wirkung auf die Coronararterien. Daher sind diese neuen Verbindungen wertvoll für die Verhinderung und Behandlung von Myocardialinfarkten und ganz allgemein . für die Behandlung und Verhinderung von Thrombosen bei Behandlungen von beispielsweise Atherosklerose, Arteriosklerose und ganz allgemein von Dihyperlipidämie.
Als Verabreichungsmethoden eignen sich für solche Zwecke die normalen, nämlich intravenös, subkutan, intramuskulär usw. Bei Notfällen wird eine intravenöse Verabreichung in Dosierungsmengen von 0,005 bis 20 mg/kg/Tag bevorzugt, wobei die Menge wiederum vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Verabreichungsmethode abhängt.
Wie bereits erwähnt worden ist, eigenen sich die erfindungsgemässen Verbindungen für die Human- und Veterinärtherapie bei verschiedenen Verabreichungsmethoden. Sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen, subkutan oder intramuskulär, intravenös vor allem in Dringlichkeitsfällen, durch Inhalieren in Aerosolen oder Stäubelösungen, in Form von sterilen Transplantaten für eine verlängerte Wirkungsdauer oder endovaginal beispielsweise in Form von Vaginalsuppositorien verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen und Veterinären Präparate können in üblicher Weise unter Verwendung von üblichen Trägermitteln und/oder Verdünnungsmitteln erhalten werden. So kann man beispielsweise mit Vorteil für intravenöse Injektionen oder Infusionen sterile und isotonische wässrige Lösungen verwenden. Sterile wässrige Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwäss-rigen Medien lassen sich für die subkutane und intramuskuläre Injektion verwenden. Eine sterile Kompresse oder eine Silicongummikapsel, welche die Wirksubstanz enthält oder damit imprägniert ist, kann für sterile Transplantate eingesetzt werden.
Übliche Trägermittel und Verdünnungsmittel umfassen Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Talk, Stearinsäure, Calcium- und Magnesiumstearat, Glycole, Stärke, Gummi arabicum, Tragantgummi, Alginsäure, Alginate, Lecithin, Polysorbate, vegetabilische Öle usw.
Die Verbindungen können auch unter Anwendung von wässrigen Suspensionen oder Lösungen derselben, vorzugsweise in Form eines Salzes, beispielsweise in Form des Natriumsalzes, mit einem Vaporisator eingenommen werden. Man kann die Wirksubstanzen aber auch in einem der üblichen verflüssigten Treibmittel, wie z.B. Dichlordifluormethan
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
27
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oder Dichlortetrafluoräthan, suspendieren bzw. lösen und dann in einem Druckbehälter, z.B. einer Aerosolbombe, zur Anwendung bringen. Sofern die Wirksubstanz im Treibmittel nicht löslich ist, muss man einem solchen pharmazeutischen Präparat ein Colösungsmittel hinzugeben. Beispiele hierfür 5 sind Äthanol, Dipropylenglycol und/oder oberflächenaktive Substanzen.
In den folgenden Beispielen bedeuten THP, DMtB, DIOX,THF, DMSO, DIBAund DMFTetrahydropyranyl, 10 Dimethyl-tert.-butyl, 1,4-Diox-2-enyl, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Diisobutylaluminiumhydrid bzw. Dimethylformamid.
Die folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung 1
1,1 g (0,029 Mol) Natriumborhydrid werden unter Rühren bei -15°C bis —20°C zu einer Lösung von 11,6g (8,4x 10-2 20 Mol) Bicyclo-[3,3,0]-octan-3,7-dion in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Äthanol gegeben. Nach 45 Minuten wird das überschüssige Reagens bei dieser Temperatur durch langsame Zugabe von 20 ml Aceton zersetzt. Das Gemisch wird dann mit 1,4 ml Essigsäure neutralisiert und im Vakuum ein- 2S gedampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen wird. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und über Kieselgel filtriert, wobei ein Gemisch von Hexan und Äthyläther im Verhältnis 70:30 als Eluierungsmittel verwendet wird. Auf diese 30 Weise erhält man 9,1 g 7ç-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3-on.
Eine Lösung dieser Verbindung (0,065 Mol) in 27 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 12,8 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 8,85 g Imidazol behandelt. Das resultie- 35 rende Gemisch wird 5 Stunden lang auf 60°C erhitzt, abgekühlt, mit 2 Volumen Wasser verdünnt und mit 3 x40 ml und 2x20 ml Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit 5%igem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft, 40 wobei 15,8 g rohes Produkt (95% Ausbeute) erhalten werden. Durch Reinigung über Kieselgel erhält man 2,85 g 7-exo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3-on-7-dimethyI-tert.-butylsi-lyläther und 11,8 g7-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3-on-7-dimethyl-tert.-butylsilyläther. 45
Eine Lösung von 11,8 g (4,63x IO"2 Mol) der letzteren Verbindung in 295 ml Methylcarbonat (Me2CCh) wird unter Wasserausschluss in einer Atmosphäre gerührt und vorsichtig mit 6,95 g 80%igem Natriumhydrid behandelt. Wenn s0 die Wasserstoffentwicklung aufhört, wird das Reaktionsgemisch 40 Minuten lang auf 75 bis 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 2 Volumen Äthyläther verdünnt und vorsichtig mit 13 g Eisessig behandelt. Die organische Phase wird dann mit einem Puffer vom pH-Wert 5,2 J5 bis 5,5 abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergibt 12,82 g d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3-on-2-carboxymethylester-7-dimethyI-tert.-butylsiIyläther 60 (85% der theoretischen Ausbeute von 14,49 g), der nach Reinigung über Kieselgel (45 g/g mit einem Gemisch aus Hexan und Äthyläther im Verhältnis 97:3 als Eluierungsmittel) 10,81 g des reinen Produktes liefert; Ltm = 254 mu, e = 7000.
Ausgehend von dem exo-Isomeren erhält man nach dem os gleichen Verfahren d,l-7-exo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3-on-2-carboxymethylester-7-dimethyl-tert.-butylsilyläther; Xm-M = 254 mjx, e = 6500.
Herstellung 2
Eine Lösung von 7,5 g d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3-on-2-carboxymethyIester-7-dimethyl-tert.-butylsilyl-äther (DMtB-silyläther) in 75 ml Dichlormethan und 75 ml Äthanol wird auf —20°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,9 g Natriumborhydrid behandelt. Nach viertelstündigem Rühren wird das überschüssige Reagens durch Zugabe von 12 ml Aceton zerstört. Das Gemisch wird auf 0°C gebracht, mit 20 ml 20%igem KH2PO4 versetzt, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mehrere Male mit Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit 5 ml Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der aus n-Hexan kristallisiert wird und 4,8 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-2-exo-carboxymethylester-7-DMtB-silyläther vom Schmelzpunkt 68 bis 70°C ergibt. Die Mutterlauge wird auf 25 g Kieselgel adsorbiert; durch Eluieren mit einem Gemisch aus n-Heptan und Äthyläther im Verhältnis 90:10 erhält man weitere 2 g des Produktes, das so rein ist, dass es als solches verwendet werden kann.
Eine Lösung von 6 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-2-exo-carboxymethylester-7- DMtB-silyläther in 100 ml eines Gemisches aus Methanol und Wasser im Verhältnis 80:20 wird mit 2 g Kaliumhydroxyd behandelt und 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird das Gemisch bis pH = 5,1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Eindampfen der organischen Schicht erhält man 5,1 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-2-carboxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther. Eine Lösung dieser Verbindung in 150 ml Äcetonitril wird dann mit 2,81g d-(+)-Ephedrin behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man 2,9 g eines Salzes, das zweimal aus Äcetonitril kristallisiert wird und 1,85g (+)-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-carboxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther-d-(+)-ephedrinsalz. Alle Mutterlaugen werden gesammelt und zur Trockene eingedampft und ergeben einen Rückstand, der in Wasser gelöst und mit 0,68 g Natriumhydroxyd in Wasser behandelt wird. Das d-(+)-Ephedrin wird durch Benzolextraktion zurückgewonnen, und die Natriumsalzlösung wird bis pH = 5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockene eingedampft und ergibt einen Rückstand, der mit 2,2 g 1-Ephedrin behandelt wird und nach mehreren Kristallisationen 2,3 g (-)-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-carboxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther-l-ephedrinsalz ergibt.
Herstellung 3
Eine Lösung von 6,28 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-siiyläther-2-exo-carboxymethylester in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 2,19 g 2,3-Dihydropyran und 39 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 2 x 5 ml 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen. Durch Eindampfen der organischen Phase zur Trockne erhält man 8 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther-3-THP-äther-2-carboxy-methylester; dieser wird dann durch Aufnehmen in 2x 15 ml wasserfreiem Benzol getrocknet und die Lösung zur Trok-kene eingedampft. Dieses Produkt wird in 30 ml wasserfreiem Äthyläther innerhalb von 15 Minuten unter Rühren in eine Suspension von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml wasserfreiem Äthyläther getrocknet. Man rührt 30 Minuten lang weiter, ehe der Überschuss des Reagens durch vorsichtige Zugabe von 5 ml Aceton und danach von mit Wasser gesättigtem Äthyläther zerstört wird. Dann werden 10 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Durch Filtrieren der orga
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28
nischen Lösung und Eindampfen zur Trockene erhält man 7,2 g d,1-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-sily läther-3-TH P-äther.
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt: s nat-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-hydroxymethyI-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther-3-THP-äther; ent-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-dihydroxymethyl-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther-3-THP-äther; io
Wenn 1,4-Diox-2-en anstelle von 2,3-Dihydropyran verwendet wird, werden die entsprechenden 3-(2'-DIOX)-äther erhalten.
Herstellung 4 is
Eine Lösung von 3,8 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-2-exo-carboxymethylester-7-DMtB-silylätherin 40 ml Benzol wird zuerst mit 3,66 g Benzoesäure und 7,9 g Triphenylphosphin und dann unter Rühren mit 5,30 g Äthyl-azo-bis-carboxylat in 15 ml Benzol behandelt. Nach 40minü- 20 tigern Rühren wird die organische Phase mit 2x20 ml 2-nor-maler Schwefelsäure, dann mit 3 x 15 ml Natriumcarbonat und schliesslich mit Wasser neutral gewaschen. Durch Eindampfen zur Trockne erhält man ein Gemisch aus d,l-3-exo-7-endo-Dihydroxy-bicycIo-[3,3,0]-octan-2-exo-car- 25 boxymethylester-7-DMtB-silyläther-3-benzoat und d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-oct-3-en-2-exo-carboxyme-thylester-7-DMtB-silyläther. NMR: 3-endo (H 5,8 S m);
2 endo (H 3,32 S d,d); CO2CH3 (3H 3,64 5 J); 7 endo (H 4,4 8 m). 30
Das rohe Reaktionsprodukt wird in wasserfreiem Methanol gelöst, 3 Stunden lang gerührt und mit 0,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Durch Eindampfen zur Trockene erhält man einen Rückstand, der in Äthylacetat aufgenommen und mit KH2PO4 gesättigt wird. Die orga- 35 nische Phase wird neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselgel adsorbiert und mit Hexan und einem Gemisch aus Hexan und Äthyläther eluiert; dabei erhält man:
40
a) 1,01 gd,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-oct-3-en-2-carboxymethylester-7-DMtB-silyläther, der in Methanol gelöst, mit 0,3 g 5%igem Palladium auf Calciumcarbonat behandelt und bei Raumtemperatur und -druck hydriert wird, wobei d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-2-car- 45 boxymethylester-7-DMtB-silyläther erhalten wird; M+ 298;
b) 2,01 g d,l-3-exo-7-endo-Dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-2-carboxymethy!ester-7-DMtB-silyläther, der wie in Herstellung 2 beschrieben mit 5%igem Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 50 80:20 zu d,l-3-exo-7-endo-Dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-2-exo-carbonsäure-7-DMtB-siIyläther verseift wird. Dieser wird dann mit (+)- und (—)-Amphetamin in die einzelnen optischen Antipoden getrennt.
55
Durch Umsetzung mit ätherischem Diazomethan wird (+)-3-exo-7-endo-Dihydroxy-bicycIo-[3,3,0]-octan-2-exo-carbonsäure-7-DMtB-silylätherin das Methylesterderivat übergeführt. Durch anschliessende Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran und darauffolgende Reduktion mit Lithiumalumi- 60 niumhydrid in Äthyläther erhält man (+)-3-exo-7-endo-2-exo-Hydroxymethy!-bicyclo-[3,3,0]-octan-3-THP-äther-7-DMtB-silyläther.
Die (-)-Enantiomeren und das racemische Gemisch werden in analoger Weise hergestellt. 65
Herstellung 5
5 g d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-DMtB-silyl-
äther-3-exo-carboxymethylester werden in 100 ml wässrigem Methanol mit 2 g Kaliumhydroxyd am Rückfluss verseift. Nach dem Entfernen des Methanols im Vakuum wird die wässrige Lösung des Kaliumsalzes extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen, angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die zuletzt erhaltenen Extrakte werden vereinigt und zur Trockene eingedampft und ergeben 4,5 g der d,l-Säure, die dann mit (+)- und (—)-Ephedrin in die optischen Antipoden getrennt wird.
1,32 g (~)-7-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther-2-exo-carbonsäure werden dann in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml einer 1 -molaren Lösung von Borhydrid in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe von 20 ml 1,5-normaIem Natriumhydroxyd zerstört. Das Tetrahydrofuran wird dann im Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft und ergibt 1,02 g (—)-7-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB silyläther.
Das (+)-Isomere und das racemische Gemisch werden in analoger Weise hergestellt.
Herstellung 6
2,7 g d,l-7-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyI-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther werden in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 3 Stunden lang mit 0,95 g 2,3-Dihydropyran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach dem Waschen mit 7%igem wässrigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser wird die organische Phase zur Trockne eingedampft und ergibt rohen d,l-7-endo-Hydroxy-2-exo-tetrahydropyranyIoxymethyl-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-DMtB-silyläther. Dieser wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren 10 Stunden lang mit 4,5 g Tetrabutyl-ammoniumfluorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt, auf Kieselgel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthyläther eluiert, wobei man 2,1 gd,l-7-endo-Hydroxy-2-exo-THP-oxymethyl-bicyclo-[3,3,0]-octan erhält. Eine Lösung dieses Produktes in 25 ml Aceton wird unter Rühren auf —20 bis —8°C abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten mit 4,2 ml 8%igem Jones Reagens (CrCb in wässriger Schwefelsäure) behandelt, bis eine schwach rosa Farbe bestehen bleibt. Nach Rühren während weiteren 14 bis 20 Minuten werden 1,5 ml Isopropanol zugetropft, worauf die resultierende grüne Lösung mit 6 Volumen Benzol verdünnt wird. Die organische Phase wird mit 20%igem Ammoniumsulfat neutral gewaschen, und die vereinigte wässrige Phase wird wiederum mit Benzol extrahiert. Der vereinigte Benzolextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergibt 1,82 g d,l-2-exo-THP-oxy-methyl-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on.
Die nat- und enant-Isomeren werden in analoger Weise hergestellt.
Herstellung 7
Unter Aussenkühlung und Rühren, um die Reaktionstemperatur in der Nähe von 20 bis 22°C zu halten, wird eine Lösung von 6,57 g Kalium-tert.-butylat in 65 ml Dimethylsulfoxyd zu 6,76 g 4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphonium-bromid in 40 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft. Nach der Zugabe wird das Gemisch mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, bis pH = 5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die wässrigen Phasen werden verworfen; der vereinigte organische Extrakt wird mehrere Male mit 0,5-nor-malem Natriumhydroxyd rückextrahiert. Die alkalischen wässrigen Phasen werden bis pH = 5 angesäuert und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Pentan im Verhältnis
50:50 rückextrahiert. Dieser vereinigte organische Extrakt wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit ätherischem Diazomethan behandelt, bis eine gelbe Färbung bestehen bleibt, und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird darauf in 50 ml Aceton gelöst, mit 20 ml 2-normaler wässriger Oxalsäure behandelt und 8 Stunden lang auf 40 bis 45°C gehalten. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert, worauf der vereinigte organische Extrakt zur Trockene eingedampft wird. Durch Reinigung des resultierenden Rückstandes über Kieselgel mit Äthyläther als Eluierungsmittel erhält man ein Gemisch aus d,l-5-cis,trans-(2'-exo-Hydroxymethyl-bicyclo-[3,3,0]-oct-7'-enyl)-pentensäuremethylester(l,75 g). Die einzelnen Isomeren können durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie in die 5-trans-d,l- und 5-cis-d,l-Isomeren getrennt werden; das letztere wird als 5-cis-co(20—12)-Octanor-12-hydroxymethyl-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycl-5-ensäure-methylester bezeichnet.
Wenn das 4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphoniumbromid in dem obigen Verfahren durch eines der folgenden Wittig-Reagentien: 3-Carboxypropyl-triphenyl-phosphonium-bromid, 5-Carboxypentyl-triphenyI-phosphoniumbromid bzw. 4-Carboxy-2-oxabutyl-triphenyl-phosphoniumbromid, ersetzt wird, werden die Methylester der folgenden Säuren:
d,l-5-cis-co(20— 12)-Octanor-2-nor-12ß-hydroxymethyl-9a-
desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure;
d,l-5-cis-co(20— 12 )-Octanor-2a-homo-12ß-hydroxymethyl-
9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure;
d,I-5-cis-co(20— 12)-Octanor-3-oxa-12ß-hydroxymethyI-9a-
desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure;
sowie ihre 5-trans-Isomeren und die einzelnen nat- und enant-Antipoden hergestellt.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7,16 g 5-cis-co(20— 12)-Octanor-12ß-hydroxymethyl-9a-desoxy-9a-methylen-prostacyc!-5-ensäure-methylester in 80 ml eines Gemisches aus Benzol und Dimethylsulfoxyd im Verhältnis 75:25 wird unter Rühren mit 8,9 g Dicyclohexylcarbodiimid und dann mit 14,2 ml einer Pyridiniumtrifluoracetatlösung (hergestellt durch Zugabe von 25 ml eines Gemisches aus Benzol und Dimethylsulfoxyd im Verhältnis 75:25 zu 1 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Pyridin) behandelt. Nach 4stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Benzol verdünnt, worauf 3 g Oxalsäure in Wasser zugetropft werden. Der Dicyclohexylharn-stoff wird durch Filtration entfernt; die organische Phase wird abgetrennt und mit 5x6 ml Wasser gewaschen. Durch Verringerung des Volumens erhält man eine Benzollösung des 12ß-Formylderivates, die auf einmal zu einer Lösung des Natriumsalzes der (2-Oxo-heptyl)-dimethyIphosphonsäure gegeben wird. Das letztere wird hergestellt, indem man 7,58 g (2-Oxo-heptyl)-dimethylphosphonat in 40 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren in einer inerten Gasatmosphäre zu 1,02 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) zugibt und weiter rührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Nach Zugabe des Formylderivates zu diesem Natrium-phosphonsäuresalz rührt man weitere 20 Minuten lang. Das Reaktionsgemisch wird dann mit gesättigter Mononatrium-phosphatlösung neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, auf ein kleines Volumen eingeengt, auf Kieselgel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther eluiert, wobei 6,4 g 5-cis-13-trans-9a-desoxy-9a-methylen-15-oxo-prostacycla-5,13-diensäuremethylester erhalten werden.
Wenn man ein analoges 12ß-Hydroxymethylderivat aus Herstellung 7 verwendet, erhält man die Methylester der folgenden Säuren:
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¥
5-cis-13-trans-9a-Desoxy-9a-methylen-15-oxo-2-nor-prosta-cycla-5,13-diensäure;
5-cis-13-trans-9a-Desoxy-9a-methy len-15-oxo-2a-homo-pro-stacycIa-5,13-diensäure; s 5-cis-13-trans-9a-Desoxy-9a-methyIen-15-oxo-3-oxa-prosta-cycIa-5,13-diensäure;
sowie deren geometrische 5-trans-Isomeren in der nat-,
enant- und d,l-Form.
io
Herstellung 8
Eine auf 5 bis 8°C gekühlte Lösung von 1,35 g 2-exo-Hydroxymethyl-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-DMtB-silyläther in 5 ml Pyridin wird unter Rühren mit 0,82 g 15 Benzoylchlorid behandelt. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur wird 2-normale Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert, wobei 2-exo-Benzoyloxy-methyl-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-DMtB-silyI-äther erhalten wird. Diese Silyläthergruppe wird durch 20 Erhitzen zum Rückfluss in 20 ml Aceton mit 8 ml 2-normaler Oxalsäure entfernt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äthyläther extrahiert, wobei nach Reinigung über Kieselgel 1,11g 2-exo-Benzoyloxymethyl-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan erhalten werden. Dieses 25 wird in Pyridin gelöst und dann zu einer Lösung von 1 g Chromtrioxyd in 10 ml Pyridin gegeben. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch mit 20 ml Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 2-normaler Schwefelsäure und Benzol
30 aufgenommen. Nach Waschen mit 2-normaler Schwefelsäure und Nautralwaschen mit Wasser wird der organische Extrakt zur Trockene eingedampft und ergibt 0,98 g 2-exo-Benzoyl-oxymethyl-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on. Eine Lösung dieser Verbindung in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird dann
35 zu einer Lösung des Natriumsalzes der (2-Oxo-5-trimethoxy-pentyl)-dimethylphosphonsäure gegeben, die durch Zutropfen einer Suspension von 0,23 g 80%igem Natriumhydrid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 2,12 g (2-Oxo-5-trimethoxy-pentyl)-dimethylphosphonat in 6 ml wasser-4o freiem Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Nach lOstündigem Rühren wird das Gemisch mit 15%igem KH2PO4 neutralisiert; das Tetrahydrofuran wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Äthyläther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird eingeengt, auf Kieselgel adsorbiert und mit 45 einem Gemisch aus Hexan und Äther eluiert, wobei 1,1g 2' -Benzoyloxymethyl-bicyclo-[3,3,0]-oct-7-en-yl-1,1,1-tri-methoxy-pent-5-en-4-on oder 12ß-BenzoyIoxymethyl-co(20— 12)-octanor-4-oxo-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-orthomethylester als Gemisch der 5-cis- und 50 5-trans-Olefine erhalten werden; diese werden dann durch Hochdruck-Flüssig-Chromatographie getrennt.
Durch anschliessende Behandlung mit wässrigem Methanol und Schwefelsäure erhält man die entsprechenden Methylesterderivate. Durch Umsetzung von 0,3 g Methyl-55 ester mit 0,25 ml 1,3-Äthandithiol in Methylenchlorid und einer katalytischen Menge Bortrifluorid-ätherat während 15 Minuten bei 0°C erhält man dann 12ß-Benzoyloxymethyl-co(20— 12)-octanor-4,4-äthylendithio-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäuremethylester.
Herstellung 9
0,8 g 12ß-BenzoyloxymethyI-(ö(20—12)-octanor-4-oxo-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäuremethylester 65 werden in 10 ml Methanol durch Behandlung mit 0,15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren selektiv entbenzoy-liert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 15%igem wässrigem KH2PO4 und Methylen
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chlorid aufgenommen; beim Eindampfen der organischen Phase erhält man 12ß-Hydroxymethyl-co(20-*12)-octanor-4-oxo-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäuremethyl-ester. Eine Lösung dieser Verbindung in 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Äthanol, die auf -20°C gekühlt ist, wird mit 90 mg Natriumborhydrid behandelt und 2 Stunden lang gerührt. Dann wird das überschüssige Reagens mit 15%iger wässriger Essigsäure zerstört; das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand auf Kieselgel adsorbiert. Durch Eluieren mit Äthyläther erhält man 0,21 g 12ß-Hydroxy-methyl-co(20-* 12)-octanor-4S-hydroxy-9a-desoxy-9a-methy-len-prostacycl-5-ensäuremethylesterund 0,13 g des 4R-Hydroxyisomeren.
Die einzelnen Produkte werden dann mit 20%igem wässrigem Methanol und 19%igem Kaliumcarbonat verseift und ergeben nach Ansäuern und Extraktion mit Äthylacetat 0,18 g 12ß-Hydroxymethyl-co(20—12)-octanor-4S-hydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-1,4-y-lacton und 0,11 g des 4R-Isomeren. Durch Oxydation dieser Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man die 12-Formylderivate.
Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird zur Trockene eingedampft und ergibt einen Rückstand, der über Kieselgel mit Äthyläther als Eluierungsmittel gereinigt wird und 0,32 g s 5c, 13t, 15S-Hydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester und 0,26 g des 15R-Isomeren ergibt.
Wenn das gleiche Verfahren zur Reduktion der 15-Oxode-rivate der Beispiele 1,2 und 3 verwendet wird, erhält man die io Methylester der folgenden Säuren:
5cis, 13trans-9a-Desoxy-9a-methylen-15S-hydroxy-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure,
5cis, 13trans-9a-Desoxy-9a-methylen-15S-hydroxy-2a-homo-ls prostacycla-5,13-diensäure,
5cis, 13trans-9a-Desoxy-9a-methy!en-15S-hydroxy-3-oxa-prostacycla-5,13-diensäure,
5cis, 13trans-9a-Desoxy-9a-methylen-4,4-dithioäthylen-dioxy-15S-hydroxy-prostacycla-5,13-diensäure,
Beispiel 2
0,28 g 4,4-Äthylendithio-12ß-benzoyloxymethyl-<»(20— 12)-octanor-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5- 25 ensäuremethylester werden durch Methanolyse mit Kaliumcarbonat in wasserfreiem Methanol selektiv zu dem entsprechenden 12ß-Hydroxymethylderivatentbenzoyliert. Dieses wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 1 zum Aldehyd oxydiert und gibt das 12ß-Formylderivat. 30
Durch Umsetzung von 0,12 g dieser Verbindung in Benzol mit dem Phosphonat, das wie in Beispiel 1 beschrieben aus 0,177 g (2-OXO-3,3-dimethylheptyI)-dimethylphosphonat und 20 mg 80%igem Natriumhydrid hergestellt wurde, erhält man 5,13 t-16,16-Dimethyl-4,4-dithioäthylendioxy-15-oxo- 35 9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester.
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von (4-CycIohexyl-2-oxo-butyl)-dimethylphosphonat als Phosphonat und des 4S-Lactons aus Herstellung 9 als Aldehyd 40 5,13t-4S-Hydroxy-15-oxo-9a-desoxy-9a-methylen-17-cyclo-hexyl-18,19,20-trinor-prostacycIa-5,13-diensäure-1,4-y-lacton. Wenn man (3-Phenoxy-2-oxo-propyI)-dimethylphos-phonat verwendet, so erhält man 5,13t-4S-Hydroxy-15-oxo-9a-desoxy-9a-methylen-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy- 45 prostacycla-5,13-diensäure-1,4-y-lacton.
Beispiel 3
Wenn man (2-Oxo-3S-MethylheptyI)-dimethylphosphonatso und (2-Oxo-3S-Fluorheptyl)-dimethyIphosphonat als Phos-phonate und 12ß-Formy l-co(20— 12)-octanor-4R-hydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-1,4-y-lacton als Aldehyd verwendet, erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2:
5,13t-4R-Hydroxy-15-oxo-9a-desoxy-9a-methylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-y-lacton; 5,13t-4R-Hydroxy-l 5-oxo-9a-desoxy-9a-methylen-l 6S-fluor-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-y-lacton.
55
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Beispiel 4
Eine Lösung von 0,7 g 5c, 13t-15-Oxo-9a-desoxy-9a-me-thylen-prostacycla-5,13-diensäuremethy!esterin 7 ml Methylenchlorid und 7 ml Äthanol, die auf —20°C gekühlt ist, wird 65 mit 38 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 20minütigem Rühren wird die Reaktion mit 2 ml Aceton und 2,5 ml 20%igem Nal-hPO-t abgeschreckt. Das Gemisch wird dann im sowie die 1,4-Lactone der folgenden Säuren:
5c, 13t-9a-Desoxy-9a-methy!en-4S, 15S-dihydroxy-17-cyclo-hexyl-18,19,20-oo-trinor-prostacycla-5,13-diensäure, 5c, 13t-9a-Desoxy-9a-methylen-4S, 15S-dihydroxy-16-phe-noxy-17,18,19,20-cû-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure, 5,13t-9a-Desoxy-9a-methylen-4R,15S-dihydroxy-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5c, 13t-9a-Desoxy-9a-methylen-4R, 15S-dihydroxy-16S-fluor-prostacycla-5,13-diensäure,
und deren geometrische 5-trans-Isomeren in der nat-, enant-und d,l-Form.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,35 g 5c,13t-15-Oxo-9a-desoxy-9a-me-thylen-prostacycla-5,13-diensäuremethyIester in 10 ml eines Gemisches aus Äthyläther und Toluol im Verhältnis 2:1 wird auf —30°C abgekühlt und unter Rühren mit 5 ml 5%igem Methylmagnesiumjodid in Äthyläther behandelt. Nach 4stündigem Rühren wird das Gemisch auf 0°C gebracht und mit 20%igem wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Die organische Phase wird mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,1 ml Pyridin behandelt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Gemisch der 15S- und 15R-Alkohole erhalten wird. Durch Trennung über Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthyläther und Isopropyläther im Verhältnis 80:20 als Eluierungsmittel erhält man 0,1 g 5c, 13t-15-Methyl-15S-hydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester und 0,1 g des 15R-Isomeren.
Beispiel 6
Mit dem gleichen Substrat, aber wasserfreiem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel erhält man durch Umsetzung mit 8 ml 0,3-molaren Äthinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran nach Chromatographie über Kieselgel 5c, 13t-15-Äthinyl-15S-hydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäuremethyIesterund dessen 15R-Isomeren.
Mit0,3-mo!arem Vinylmagnesiumbromid werden 5c, 13t-15-Vinyl-15S-hydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester und dessen 15R-Isomeres hergestellt.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,26 g 5c,13t-9a-Desoxy-9a-methylen-4R, 15S-dihydroxy-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-y-Iacton in Methylenchlorid wird auf— 10 bis — 8°Cabge-
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kühlt und unter Rühren mit 0,3 ml Bortrifluoridätherat (l,2x lO-'-molar in wasserfreiem Methylenchlorid) und dann mi 5%igem Diazometha'n in Methylenchlorid behandelt, bis eine gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Lösung wird mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser neutral gewaschen, zur Trockene eingedampft und über 3 g Kieselgel gereinigt, wobei man 0,21 g 5c,13t-9a-Desoxy-9a-methylen-4R, 15S-dihydroxy-16S-methyl-prostacyc!a-5,13-diensäure-1,4-y-lacton-15-methyläther erhält.
Herstellung 10
Eine Lösung von 0,74 g d,I-2-exo-Hydroxymethyl-3-exo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird auf einmal zu einer Lösung von 3,1g Collin-Reagens der Formel (CsHsN2)2 ■ CrCb in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben, während man rührt und auf 0 bis 5°C kühlt. Nach viertelstündigem Rühren wird Filtererde zugesetzt und das Gemisch filtriert, wobei eine klare Lösung des entsprechenden d,I-2-exo-For-mylderivates erhalten wird. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in wasserfreiem Benzol aufgenommen und zu einer Lösung von Natrium-dimethyl-(2-oxo-octyl)-phosphonat zugesetzt. Dieses letztere wird hergestellt, indem man 0,59 g (2-Oxo-octyl)-dimethyl-phosphonat in 10 ml Benzol zu einer Suspension von 0,07 g 80%igem Natriumhydrid in 20 ml Benzol zutropft und das resultierende Gemisch annähernd 1 Stunde lang rührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Nach Zugabe des Aldehyds zu der Phosphonatcarbanionlösung wird weitere 20 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird dann mit überschüssigem 25%igem wässrigem NaH2PÜ4 neutralisiert und abgetrennt. Nach dem Trocknen wird sie zur Trockene eingedampft und ergibt einen Rückstand, der über Kieselgel (Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt wird, wobei man 0,81 g d,l-2-exo-(3 ' -Oxo-non-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-exo-THP-oxy-7-endo-DMtB-sily-loxy-bicyclo-[3,3,0]-octan erhält.
Herstellung 11
Eine Lösung von 1,05 g d,l-2-exo-Hydroxymethy!-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan in 8 ml eines Gemisches aus Benzol und Dimethylsulfoxyd im Verhältnis 75:25 wird mit 0,89 g Dicyclohexylcarbodiimid und dann unter Rühren mit 1,42 ml einer Pyridiniumtrifluor-acetatlösung behandelt. Nach 3stündigem Rühren werden 20 ml Benzol zugesetzt, worauf das überschüssige Carbo-diimid mit 0,13 g Oxalsäure in 3,8 ml Wasser beseitigt wird. Die Benzolphase wird abgetrennt, neutral gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei man eine Lösung von 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan erhält.
Die d-, 1-, nat- und enantio-Formylderivate werden ebenfalls unter Anwendung dieses Verfahrens hergestellt. Wenn 7-exo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3-on-7-dimethyl-tert.-butylsilyläther in den Verfahren der Herstellungen 1,2 und 3 verwendet wird, wird in gleicher Weise 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan erhalten.
Herstellung 12
Eine Lösung von 322 mg (2-Oxo-heptyl)-dimethylphos-phonat in 5 ml Benzol wird zu einer Suspension von 43,5 mg 80%igem Natriumhydrid in 10 ml Benzol gegeben, worauf das resultierende Gemisch gerührt wird, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Im Dunkeln werden 258 mg fein zerteiltes N-Bromsuccinimid zugesetzt, worauf weitere 5 Minuten lang gerührt wird. Dann werden 0,37 g 2-exo-Foryml-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-
[3,3,0]-octan in 5 ml Benzol zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch weitere 15 Minuten lang gerührt wird; danach wird das Reaktionsgemisch zwischen Benzol und 15%igem NaHiPOa verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt, auf Kieselgel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther im Verhältnis 80:20 eluiert, wobei man 0,42 g -2-exo-(2'-Brom-3'-oxo-oct-1 '-enyl)-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan erhält (A.max=251 m|j, £=9.250).
Wenn man (2-Oxo-3R-fluor-heptyl)-dimethylphosphonat verwendet, erhält man das entsprechende 2-exo-(2'-Brom-3'-oxo-4' R-fluor-oct-1 ' -trans-enyl)-deri vat.
Herstellung 13
Eine Lösung von 0,3 g (2-oxo-4(2')-tetrahydrofuryI-butyI)-dimethylphosphonat wird unter Rühren zu einer Suspension von 36 mg 80%igem Natriumhydrid in 5 ml Benzol zugetropft. Man rührt weiter, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört, und gibt dann eine Lösung von 0,37 g 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-bicyc!o-[3,3,0]-octan zu. Nach weiterem 20minütigem Rühren wird das Gemisch in Benzol und 20%igem wässrigem Mononatriumphosphat aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, auf ein kleines Volumen eingeengt, auf Kieselgel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthyläther eluiert, wobei man 0,35 g 2-exo-(3' -Oxo-5 ' (2")-tetrahydrofuryl-pent-1 ' -trans-enyl)-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-siIyIoxy-bicyclo-[3,3,0]-octan (lmax=229 mjj., e=8.800) erhält.
Herstellung 14
Wenn man als 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicycIo-[3,3,0]-octan das in dem in Herstellung 13 beschriebenen Verfahren verwendete 2-exo-Formyl-7-exo-bicycloderi vat verwendet und die folgenden Phospho-nate verwendet:
(2-Oxo-heptyI)-dimethylphosphonat,
(2-Oxo-octyl)-dimethylphosphonat,
(2-Oxo-3S-methyl-heptyl)-dimethylphosphonat,
(2-Oxo-4-cyclohexyl-butyl)-dimethyIphosphonat,
(2-Oxo-4-phenyl-butyl)-dimethylphosphonat,
(2-Oxo-3-m-trifluormethylphenoxy-propyl)-dimethyI-
phosphonat,
(2-Oxo-3-methyl-3-butoxy-butyl)-dimethylphosphonat,
so werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3-endo-TH P-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3 ' -oxo-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan, 3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-non-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan, 3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-4'S-methyloct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-TH P-Oxy-7-exo-DMtB-siIyloxy-2-exo-(3 ' -oxo-5' -cyclohexyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan, 3-endo-THP-Oxy-7-exo-DM tB-silyloxy-2-exo-(3 ' -oxo-5' -phenylpent-1 '-trans-1 '-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan, 3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3 ' -oxo-4' -m-trifluormethylphenoxy-but-1 '-trans-1 '-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyIoxy-2-exo-(3'-oxo-4'-methyl-4' -butoxy-pent-1 ' -trans-1 '-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan.
Herstellung 15
Eine Lösung von 0,3 -g d,l-2-exo-(2'-Brom-3'-oxo-4' R-fiuor-oct-1 ' -trans-1 '-eny l)-3-endo-TH P-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan in 10 ml wasserfreiem Äther
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wird in 15 Minuten zu 10 ml einer 0,1 -molaren Lösung von Zinkborhydrid in Äthyläther zugetropft. Nach 2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumchlorid und 2-normaler Schwefelsäure abgeschreckt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit Wasser, 5%igem Natriumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Durch Eindampfen zur Trockne erhält man ein Gemisch der 3'S- und 3'R-Hydroxyalkohole, die durch Flüssig-Flüssig-Chromato-graphie mit Isopropyläther als Lösungsmittel getrennt werden, wobei 0,11 gd,l-2-exo-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-fluor-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-TH P-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan und 0,1 g des 3'R-Epimeren erhalten werden.
Herstellung 16
Eine Lösung von 0,3 g des 2-exo-[3'-Oxo-5'(2")-tetrahy-drofuryl-pent-1 ' -trans-1 ' -eny l)-3-endo-TH P-oxy-7-exo-DMtB-silyIoxy-bicyclo-[3,3,0]-octan in 3 ml Methylenchlorid und 3 ml Äthanol wird auf — 10 bis — 15°C abgekühlt und dann mit 25 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach halbstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 1,5 ml Aceton und 3 ml gesättigtem NaHiPOa abgeschreckt, im Vakuum eingedampft und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergibt einen Rückstand, der über Kieselgel (Gemisch von Hexan und Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt wird, wobei man 0,1 g2-exo-[3'S-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-I trans-1 '-enyl]-3-endo-TH P-oxy-7-exo-DMt B-sily loxy-bicyclo-[3,3,0]-octan und 0,11 g des 3'R-Isomeren erhält.
Herstellung 17
Durch Befolgen der Verfahren der Herstellungen 15 und 16 unter Verwendung eines der a,ß-ungesättigten Ketone, die. wie in den Herstellungen 12,13 und 14 beschrieben hergestellt sind, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(2'-brom-3 ' S-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 '-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan, 3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3 ' S-hydroxy-oct-1 '-trans-1 '-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan, 3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3 ' S-hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1 '-enyl)-bicycIo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-non-1 '-trans-1 '-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan-, 3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-cyclohexyl-pent-1 '-trans-l'-enyI)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-siIyIoxy-2-exo-(3'S-hydroxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)~-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-4' -m-trifluormethylphenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-siIyIoxy-2-exo-(3'S-hydroxy-4' -methyl-4' -butoxy-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(2'-brom-
3' R-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-siIyIoxy-2-exo-(3'R-
hydroxy-oct-l'-trans-I'-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-siIyloxy-2-exo-(3'R-
hydroxy-4'S-methyl-oct-1 '-trans-1 '-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-
octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -eny I)-bicyclo-[3,3,0]-octan, 3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-
hydroxy-5 ' -cyclohexyl-pent- ! ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-4' -m-trifluormethylphenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -eny 1)-bicyclo-[3,3,0]-octan,
3-endo-TH P-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-4' -methyl-4' -butoxy-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicyclo-[3,3,0]-octan.
Herstellung 18
Eine Lösung von 1,17 g2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-l'-trans-l'-enyl)-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicycIo-[3,3,0]-octan in 12 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 120 mg 2,3-Dihydropyran und 5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird die organische Phase nacheinander mit 5%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedampft, wobei man 1,45 g rohes 2-exo-(3'S-THP-oxy-oct-1'-trans-1 ' -enyl)-3-endo-TH P-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan erhält. Dieses Produkt wird in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 g Tetrabutylammonium-fluorid behandelt. Das resultierende Gemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der über Kieselgel (Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt wird und 920 mg 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-l '-trans-l'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3,3'-bis-THP-äther ergibt.
Herstellung 19
Unter Anwendung des Verfahrens von Herstellung 18 mit den gemäss den Herstellungen 15, 16 und 17 hergestellten Verbindungen wurden die folgenden Bicyclo-[3,3,0]-octan-3,3' -bis-TH P-ätherderivate hergestellt:
2-exo-(2' -Brom-3' S-hydroxy-4' -fluor-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-
3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' R-fluor-oct-1 ' -trans-1 ' -
eny!)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3' S-Hydroxy-5' (2")-tetrahydrofuryl-pent-1 '-trans-
1 ' -enyl)-3-endo-7-exo-dihydroxyderi vat,
2-exo-(3 ' R-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryI-pent-1 '-trans--
1 ' -enyl)-3-endo-7-exo-dihydroxyderivat,
2-exo-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-7-
.endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(2' -Brom-3 ' R-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3' R-Hydroxy-oct-1 '-trans-1' -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-4' S-methyl-oct-1 ' -trans-1 ' -eny l)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3 ' R-Hydroxy-4' S-methyl-oct-1 ' -trans-1 ' -eny l)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3' R-Hydroxy-non-1 '-trans-1 '-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-5 ' -cyclohexyl-pent-1 ' -trans-1 ' -eny l)-3-
endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -eny l)-3 -
endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3 ' R-Hydroxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -eny l)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
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2-exo-(3' S-Hydroxy-4' -m-trifluormethylphenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat, 2-exo-(3'R-Hydroxy-4'-m-trifluormethylpheiioxy-but-1'-trans-1 ' -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-4' -methyl-4' -butoxy-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat, 2-exo-(3' R-Hydroxy-4'-methyl-4'-butoxy-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxyderivat.
Herstellung 20
Eine Lösung von 0,4 g Chromsäureanhydrid wird in Portionen unter Rühren zu 4 ml Pyridin gegeben. Sobald der Komplex gebildet worden ist, wird dieses Gemisch mit 0,36 g
2-exo-[3 ' S-Hydroxy-5' (2")-tetrahydrofuryl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-3-endo-7-exo-dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3,3'-bis-THP-ätherin 4 ml Pyridin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, mit 3 Volumen Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird dann eingedampft und ergibt einen Rückstand, der zwischen Benzol und 2-normaler Schwefelsäure verteilt wird. Der wässrige Teil wird wieder mit Benzol extrahiert, nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und zurTrockene eingedampft und ergibt 0,31 g2-exo-[3 ' S-Hydroxy-5' (2")-tetrahydrofuryl-pent-1 '-trans-1 ' -enyl]-
3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther.
Herstellung 21
Eine Lösung von 0,8 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-l '-trans-1 ' -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3,3'-bis-THP-äther in 20 ml Aceton wird unter Rühren und Kühlen auf —10 bis —6°C innerhalb von 15 Minuten mit 1,6 ml Jones-Reagens behandelt. Nach weiterem viertelstündigem Rühren werden 80 ml Benzol zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 15%igem wässrigen Ammoniumsulfat neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 0,71 g2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-l '-trans-1 ' -enyl)-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3 ' -bis-tetrahydropyranyläther erhält.
Herstellung 22
Bei Anwendung eines der in den Herstellungen 20 und 21 beschriebenen Oxydationsverfahren auf die Triole von Herstellung 19 werden die folgenden 3-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3 ' -bis-TH P-äther hergestellt:
2-exo-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' R-fluor-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat,
2-exo-(2' -Brom-3' R-hydroxy-4' R-fluor-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat,
2-exo-[3'S-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-l '-trans-1 '-enyl]-derivat,
2-exo-[3'R-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-l'-trans-1 '-enyl]-derivat,
2-exo-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat, 2-exo-(2 ' - Brom-3 ' R-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -eny l)-deri vat, 2-exo-(3 ' S-Hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -eny l)-derivat, 2-exo-(3' R-Hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-4' S-methyl-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat,
2-exo-(3 ' R-Hydroxy-4' S-methyl-oct-1 ' -trans-1 ' -eny 1)-derivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -eny l)-deri vat,
2-exo-(3 ' R-Hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat, 2-exo-(3' S-Hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 ' -enyl)-derivat,
2-exo-(3 ' R-Hydroxy-5' -cyclohexyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat,
2-exo-(3' R-Hydroxy-5'-phenyl-pent-l '-trans-1 '-enyl)-derivat,
s 2-exo-(3' S-Hydroxy-4'-m-trifluormethylphenoxy-but-1 '-trans-1 ' -enyl)-deri vat,
2-exo-(3' R-Hydroxy-4' -m-trifluormethylphenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -eny l)-deri vat,
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-4' -methyl-4' -butoxy-pent-1 ' -trans-1 ' -io enyl)-derivat,
2-exo-(3 ' R-Hydroxy-4' -methyl-4' -butoxy-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-derivat.
15 Herstellung 23
Eine Lösung von 2,1 g d,I-2-exo-(3'-Oxo-non-1 '-trans-1 '-enyl)-3-exo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan (hergestellt gemäss Herstellung 10) wird bei — 15°C in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthanol mit 0,17 g 20 Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Herstellung 16 reduziert, wobei man 2,01 gd,l-2-exo-[3'(S,R)-hydroxy-non-1 '-trans-1 '-enyl]-3-exo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan erhält. Ohne Trennung der 3'S- und 3' R-Alkohole wird dieses Produkt in 30 ml Methylenchlorid 2s in Gegenwart von 25 mg p-Toluolsulfonsäure mit 0,4 g 2,3-Dihydropyran umgesetzt, wobei der entsprechende d,l-exo-[3 ' (S,R)-Hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -enyl]-3-exo-hydroxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicycIo-[3,3,0]-octan-3,3'-bis-THP-äther erhalten wird. Ohne weitere Reinigung wird 30 dieses Produkt mit 2,5-molaren Äquivalenten Tetrabutylam-moniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt, um die Silyl-äthergruppen zu entfernen.
Der erzeugte d,l-2-exo-[3'(S,R)-Hydroxy-non-l '-trans-1 '-enyl]-3-exo-7-endo-dihydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3,3'-bis-35 THP-äther ( 1,660 g) wird dann mit Pyridin und Chromsäure-an hydrid oxydiert, wobei 1,25g d,l-2-exo-[3 ' (S, R)-Hydroxy-non-1'-trans-1 ' -enyI]-3-exo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3 ' -bis-THP-äther erhalten werden.
40 Beispiel 8
Eine Lösung von (2-Oxo-5,5,5-trimethoxy-pentyl)-dime-thylphosphonat in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Suspension von 68 mg 80%igem Natriumhydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 45 weiter, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört, und gibt dann eine Lösung von 0,67 g d,l-2-exo-[3'(S,R)-Hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -enyl]-3-exo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 6stündigem Rühren bei 40 bis 45°C werden 20 ml 20%iges so NaHîPO t zugesetzt, worauf das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Äthyläther extrahiert und der organische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Adsorption des Rückstandes auf Kieselgel und Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan 55 und Äthyläther erhält man 0,76 g d,l-5t, 13t-4-Oxo-11 ß, 15 (S,R)-dihydroxy-20-methyl-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-11,15-bis-THP-äther.
60 Eine Lösung dieses Produktes in 15 ml wasserfreiem Methanol wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang mit 6 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Darauf setzt man 0,1 ml Pyridin zu, dampft die Lösung zurTrockene ein und reinigt den Rückstand über Kieselgel (Gemisch aus Isopropyläther 65 und Äthyläther als Eluierungsmittel), wobei 0,20 g d,l-5t, 13t-4-Oxo-11 ß, 15S-dihydroxy-20-methyI-9a-desoxy-9-a-methylen-prostacycIa-5,13-diensäure-trimethylorthoester und 0,21 g des 15R-Epimeren erhalten werden.
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34
Beispiel 9
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 werden aus den in den Herstellungen 20,21 und 22 beschriebenen Bicyclo-[3,3,0]-octan-7-onen dieTrimethylorthoester der folgenden Säuren hergestellt:
5,13t-4-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-
prostacycla-5,13-diensäure, M+-H20 406;
5,13t-4-Oxo-11 oc, 15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-
methyl-prostacycla-5,13-diensäure, M+-H:0 420;
5,13t-4-Oxo-11 tx, 15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methy len-
17(2')-tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacycIa-5,13-
diensäure, M+-H20 434;
5,13t-4-Oxo-11 ot, 15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure, M+-H20 510 m/e,
sowie ihre 15R-Epimeren.
Jeder der Orthoester der Beispiele 8 und 9 wird dann durch Erhitzen zum Rückfluss in 15 ml/g Methanol mit 2 ml 0,2-normaler Oxalsäure und Gewinnen des Produktes durch Verdampfen des Methanols und Extrahieren mit Äthyläther in den Methylester übergeführt. Durch anschliessende Verseifung mit 2%igem Kaliumbicarbonat in 80%igem wässrigen Methanol erhält man die freien Säuren.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,45 g 5,13t-4-Oxo-l la,15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethyl orthoester (5um.x=244 m p., e=9.850) in 6 ml Methanol und 1,2 ml 0,2-normaler Oxalsäure wird 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Durch Verdampfen des Methanols im Vakuum und Extrahieren mit Äthyläther erhält man 0,42 g des entsprechenden Methylesters.
Eine Lösung dieses Produktes in 6 ml wasserfreiem Äthyläther wird unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zu 10 ml einer 0,1-molaren Lösung von Zinkborhydrid zugetropft. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit 2-normaler Schwefelsäure abgeschreckt. Die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft und ergibt 0,4 g 5,13t-4(S,R), 11 a, 15S-trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycla-5,13-diensäuremethylester. Durch chromatographische Trennung über Kieselgel (Gemisch aus Äthyläther und Äthylacetat als Eluierungsmittel) erhält man 0,11 g 5,13t-4S, 11 ot, 15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-prostacycIa-5,13-diensäuremethylester und 0,14 g des 4R-epimeren Methylester.
Eine Lösung der letzteren Verbindung in 5 ml Methanol wird mit 0,05 g Lithiumhydroxyd und 0,3 ml Wasser behandelt und dann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Entfernen des Methanols im Vakuum, Ansäuern auf pH = 5,6 und schnelles Extrahieren mit Äthylacetat erhält man 5,13t-4R, 11 a, 15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure. Wenn man eine Lösung dieser Verbindung in Äthylacetat unter Rühren mit 0,5 Teilen eines Polystyrolsulfonsäureharzes (Wasserstoffionenform) behandelt, so erhält man quantitativ 5,13t-4R,l la,15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methy len-prostacycla-5,13 -diensäure-1,4-y-lacton.
Das 4S-epimere y-Lacton wird analog hergestellt.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,8 g 5,13t-4-Oxo-1 lot, 15S-dihydroxy-20-methyl-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-11,15-bis-THP-äther in 20 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Äthanol wird auf
—20°C abgekühlt und mit 50 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach halbstündigem Rühren wird die Reaktion mit 2 ml Aceton und 5 ml gesättigtem Mononatriumphosphat abgeschreckt. Durch Verdampfen des Methylenchlorids und s Äthanols im Vakuum und wiederholte Extraktion mit Äthyläther erhält man nach Trocknen und Eindampfen des vereinigten organischen Extraktes 0,75 g 5,13t-4(S,R), 1 la,15S-Trihydroxy-20-methyl-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-l 1,15-bis-THP-äther. io Dieses rohe Produkt wird in 2,2 ml Methansulfonylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann zwischen mit Eis gekühlter 2-normaler Schwefelsäure und Äthyläther verteilt. Der vereinigte organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewa-15 sehen, getrocknet und bei niedriger Temperatur eingedampft, wobei man 5,13t-4(S,R),l la,15S-Trihydroxy-20-methyl-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethyl-orthoester-4-mesylat-l 1,15-bis-THP-äther erhält.
Ohne weitere Reinigung wird dieses Produkt in wasser-20 freiem Äthyläther gelöst und mit 50 mg Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther behandelt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 1 stündigem Rühren bei Rückflusstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Äthylacetat und dann mit feuchtem Äthyläther abgeschreckt. Durch 25 Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Äthyläthers erhält man 0,5 g rohen 5,I3t-l lct,15S-Dihydroxy-20-methyl-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-11,15-bis-THP-äther.
Nach Behandlungam Rückfluss mit 12 ml Methanol und 30 4 ml 0,3-normaler vvässriger Oxalsäure erhält man durch Standardaufarbeitung 0,2 g 5,13t-11 a, 15(S)-dihydroxy-20-methyl-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester, M+-H2Û = 360. Die FIüssig-Flüssig-Chromato-graphie zeigt, dass das Produkt hauptsächlich aus derTrans-35 Verbindung (85%) sowie 15% des cis-Isomeren besteht.
Nach analoger Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
40 5t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) 8ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40 (1H, t); 5,30 (1H, t) und ihr 5c-!somer,
NMR-Spektrum (CDCb) 5ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 45 4,40 (lH,t); 5,27 (1H, t);
5t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) 8ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m);
4.39 (lH, t); 5,30 (1H, t), und ihr 5c-Isomer,
so NMR-Specktrum (CDCb) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (I H, m);
4.40 (lH,t); 5,28 (!H,t).
Beispiel 12
In einer inerten Gasatmosphäre wird eine Suspension von 55 0,4geiner75%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 13,5 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren 4 Stunden lang auf 60 bis 65°C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 20 bis 22°C gehalten, während 2,6 g4-Carboxy-butyl-triphenyl-phosphonium-60 bromid in 6 ml Dimethylsulfoxyd und 0,85 g2-exo-(3'S-Hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther nacheinander zugegeben werden. Nach 3stündigem Rühren wird das Gemisch mit 35 ml Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit 65 5 x 12 ml Äthyläther und 7 x 12 mm eines Gemisches aus Äthyläther und Benzol extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit 3x15 mm 0,5-normalem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser, bis er neutral ist, rückextrahiert und
35
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darauf verworfen. Der vereinigte wässrige alkalische Extrakt wird bis pH = 5,3 angesäuert und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Pentan im Verhältnis 1:1 extrahiert. Durch Neutralwaschen, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 0,86 g 5,13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycla-5,13-diensäure-11,15-bis-THP-äther. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit Diazomethan verestert, worauf die Pyranylschutzgruppen folgendermassen entfernt werden:
Der Methylester wird in wasserfreiem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 10_2-molaren Äquivalenten p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 4 Stunden wird die p-ToluolsuI-fonsäure mit Pyridin neutralisiert und das Gemisch zur Trok-kene eingedampft. Durch Reinigung über Kieselgel erhält man 5,I3t-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methy!en-20-methyl-prostacycla-5,13-diensäuremethylester, M+-H:0 = 360, der dann durch Flüssig-Flüssig-Chromatographie in die einzelnen 5c, 13t- und 5t,13t-Isomeren getrennt wird.
Nach analoger Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
5t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostac.ycl-5-en-l 3-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) 8ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40 (1H, t); 5,30 (1H, t) und ihr 5c-Isomer,
NMR-Spektrum (CDCb) 8ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40 ( 1H, t); 5,27 ( 1H, t) sowie 5t-11 oc, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycl-5-en-13-insäure, NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m);
4.39 ( 1H, t); 5,30 ( 1H, t) und ihr 5c-Isomer,
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m);
4.40 (lH,t); 5,28 (lH,t).
Beispiel 13
Unter Rühren und Aussenkühlung, um die Reaktionstemperatur auf 20 bis 22°C zu halten, wird eine Lösung von frisch sublimiertem Kalium-tert.-butylat in 12 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd nacheinander mit 1,8 g4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphonium-bromid in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 0,65 g 2-exo-(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther in 5 ml Dimethylsulfoxyd behandelt. Nach 8stün-digem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, bis pH = 5 angesäuert und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Pentan im Verhältnis 1:1 extrahiert. Die saure wässrige Phase wird verworfen und der vereinigte organische Extrakt mit 5 x20 ml 0,8-normalem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser, bis er neutral ist, extrahiert. Während diese organische Phase verworfen wird, wird der wässrige alkalische Extrakt bis pH = 5 angesäuert und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Pentan im Verhältnis 1:1 extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit ätherischem Diazomethan behandelt, bis eine gelbe Färbung bestehen bleibt. Durch Eindampfen zurTrockene erhält man rohen 1 Ia,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycl-5-en-13-insäuremethylester-l 1,15-bis-THP-äther. Durch Entfernen der Pyranylschutzgruppe und anschliessende Fliissig-Chromatographie erhält man 5c-1 la,15S-Dihy-droxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycI-5-en-13-insäure-methylester sowie das geometrische 5t-Isomere. M+-H20 344, M+-H20-QH40 300, M+-H20-C>Hii 273. Nach analoger Arbeitsweise erhält man die Verbindungen von Beispiel 12.
Beispiel 14
Wenn die in den Herstellungen 20,21,22 und 23 hergestellten Bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3'-bis-THP-ätherin dem
Verfahren der Beispiele 12 und 13 verwendet werden, erhält man die Methylester der folgenden Säuren:
5c, 13 t-11 ß, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-
cycla-5,13-diensäure, M+-H20 346,
5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-fluor-
prostacycl-5-en-13-insäure, M+-H2Û 362,
5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16S-fluor-
prostacycl-5-en-13-insäure, M+-H2Û 362,
5c-11 ex, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17(2')-tetra-
hydrofury 1-18,19,20-trinor-prostacycl-5-en-13-insäure,
M+-H:0 386,
5c-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-prostacycl-5-en-13-insäure, M+-H2Û 344 m/e,
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-prosta-cycla-5,13-diensäure, M+-H20 346 m/e,
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure, M+-H2Û 360 m/e, 5c, 13t-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycIa-5,13-diensäure, M+-H2Û 360 m/e, 5c, 13t-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17-cyclo-hexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure, M+-H2Û 372 m/e,
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure, M+-H2Û 380,
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16-m-tri-fluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure, M+-H20 450,
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-dien-säure, M+-H20 552 m/e als Bis(trimethylsilyl)äther, sowie ihre geometrischen 5-trans-Isomeren, insbesondere der 5t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure-methylester sowie die 15R-Epimeren beider Isomeren, insbesondere der
5t-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäu re-methylester.
Alle Methylester wurden dann zu den freien Carbonsäuren verseift; erhalten wurden insbesondere die
5t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb-) 8ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40(1 H, breites t); 5,28 (1H, breites t), und die 5t-l la,I5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,39 (1H, breites t); 5,29 (1H, breites t).
Beispiel 15
Eine Lösung von 0,45 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-I '-trans-I ' -enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3 ' -bis-TH P-äther in Äthylacetat wird bei Umgebungstemperatur und -druck in Gegenwart von 0,1 g 5%igem Palladium auf Calciumcarbonat hydriert, bis 1,01 Äquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. Durch Filtrieren und Eindampfen zur Trockene erhält man 0,42 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-octan-l'-yl)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther. Durch Behandlung dieses Äthers mit dem Wittig-reagens, das aus 4-Carboxy-butyl-phosphoniumbromid hergestellt wurde, gemäss den Beispielen 12, 13 und 14 erhält man ein Produkt, das mit Diazomethan verestert und darauf entpyranylisiert wird, wobei man 0,12 g 1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-säuremethylester erhält, M+ 366 m/e. Die geometrischen 5-cis- und 5-trans-Iso-meren werden durch Flüssig-Flüssig-Chromatographie getrennt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647222
36
Beispiel 16
Unter Verwendung von (3-Carboxy-propyl)-phosphoni-umbromid in dem Verfahren der Beispiele 14 und 15 anstelle von (4-Carboxy-butyl)-phosphoniumbromid erhielt man die folgenden Säuren:
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure, M+-H20 318, 5c-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-pro-stacycl-5-ensäure, M+ 338,
5c-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-pro-stacycl-5-en-l 3-insäure, M+-H:0 316.
Beispiel 17
Durch Verwendung von (5-Carboxy-pentyl)-phosphoni-umbromid in dem Verfahren der Beispiele 14 und 15 werden 5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-prostacycla-5,13-diensäure und 5,13t-11 ex, 15S-Dihy-droxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-2a-homo-prosta-cycla-5,13-diensäure hergestellt. Als Tris(trimethylsilyl)äther M+ 580, M+-CHj 565 bzw. M+ 594, M+-CH.i 579.
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,37 g 5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester in 10 ml Benzol wird mit 250 mg 2,3-DichIor-5,6-dicyano-benzochinon 8 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Benzollösung auf einer kurzen Aluminiumoxydsäule gereinigt, wobei man 0,29 g 5c, 13 t-1 la-Hydroxy-15-oxo-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester erhält. M+ 362, M+-H:0 344 m/e.
Eine Lösung dieses Produktes in einem Gemisch aus Äthyläther und Toluol wird auf —20°C abgekühlt und mit 1,2 ml 1-molarem Methylmagnesiumbromid in Äthyläther behandelt. Nach 2,5 Stunden bei -20°C wird die Reaktion mit Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und über Kieselgel (Gemisch aus Äthyläther und Äthylacetat als Eluierungs-, mittel)gereinigt, wobei 0,1 g5c,13t-l la, 15S-Dihydroxy-15-methyl-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester, M+-H20 360 m/e, und 0,072 g des 15R-Hydroxyepimeren erhalten werden.
Herstellung 24
Eine Lösung von 2,2 g 3-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on in 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 4 ml Äthylenglycol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt und 12 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, während das Wasser, das sich im Verlauf der Reaktion bildet, aufgefangen wird. Dann werden 0,25 ml Pyridin zugesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt wird. Die organische Phase wird mit Wasser, Natriumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen und zurTrockene eingedampft, wobei man 2,32 g 3-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-7,7'-äthylen-dioxyd erhält. IR-Film 3450 cm-1 und Fehlen jeglicher Absorption bei 1745 cm*1.
Eine Lösung dieses Produktes in 40 ml Aceton wird auf —5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 4,1 ml Jonesreagens behandelt. Nach 20 Minuten bei —5°C wird das überschüssige Oxidationsmittel mit 4 ml Isopropylalkohol beseitigt. 150 ml Benzol werden zugesetzt, und die Benzolphase wird nacheinander mit 20%igem Ammoniumsulfat, Wasser, 5%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen zur Trockene erhält man 2,1 g d,l-Bicyclo-[3,3,0]-octan-3,7-dion-2-carboxymethylester-7,7-äthylen-dioxyd; Smp. 40-42°C.
Nach dem Verfahren gemäss Herstellung 1 wird diese Verbindung mit Methylcarbonat umgesetzt und liefert dabei d,l-Bicyclo-[3,3,0]-octan-3,7-dion-2-carboxymethylester-7,7-äthylendioxyd, /Uax=254 m li, e=7000.
Gemäss dem Verfahren von Herstellung 2 wird eine Lösung dieses Produktes in 20 ml Methylenchlorid und 20 ml s Äthanol bei —20°C mit Natriumborhydrid reduziert, wobei man 1,72 g d,l-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxyd erhält; IR-Film 3400 cm-1,1720 cm-1.
Eine Lösung von 1,57 g dieser Verbindung in 3 ml Dime-10 thylformamid wird mit 1,3 g Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid und 0,885 g Imidazol behandelt und dann 5 Stunden lang auf 0°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt; die übliche Aufarbeitung ergibt 2,3 g d,l-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-!s äthylendioxyd-3-dimethyl-tert.-butylsiIyIäther. Durch anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äthyläther, wie in Herstellung 3 beschrieben, -erhält man quantitativ d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxy-methyl-7,7-äthylendioxy-bicyc!o-[3,3,0]-octan-7-on-3-2odimethyI-tert.-butylsilyIäther; IR-Film 1710cm-1.
Herstellung 25
Durch Verwendung von Dithioäthylenglycol anstelle von Äthylenglycol im Verfahren von Herstellung 24 werden die 25 entsprechenden 7,7-Äthylendithioanaloge hergestellt.
Herstellung 26
1,8 g d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-7,7-äthy-lendioxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3-dimethyl-tert.-butyl-30 silyläther werden nach dem Verfahren von Herstellung 11 zu dem entsprechenden 2-Formylderivat oxydiert. Dieses wird dann wie in Herstellung 13 mit (2-Oxo-heptyl)-dimethylphos-phonat umgesetzt und ergibt 1,23 g d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-(3'-oxo-oct-1'-trans-l'-enyl)-7,7-äthylendioxy-bicyclo-35[3,3,0]-octan-7-on-3-dimethyl-tert.-butylsilyläther(Xmax=228 mil, e=8980j. Nach dem Verfahren von Herstellung 15 wird dieses mit Zinkborhydrid in Äther reduziert und ergibt 1,22 g d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-[3'(S,R)-hydroxy-oct-l'-trans-1'-enyl]-7,7-äthylendioxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3-40 dimethyl-tert.-butylsilyläther.
Eine Lösung dieser Verbindung in 25 ml Methanol wird 50 Minuten lang am Rückfluss mit 10 ml 1-normaler Schwefelsäure behandelt. Das Methanol wird im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Äthyläther extrahiert und die organische 4s Phase zur Trockene eingedampft, wobei man 0,72 g rohes d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-[3 ' (S, R)-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl]-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on erhält. Die einzelnen Isomeren werden durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Äthyläther als Eluierungs-50 mittel getrennt und dann durch Behandlung mit 2,3-Dihydropyran in Methylenchlorid wie in Herstellung 18 in die Tetrahydropyranyläther übergeführt. Auf diese Weise wird aus dem 3'S-Hydroxyisomeren eine Verbindung hergestellt, die in jeder Hinsicht mit dem wie in Herstellung 21 herge-55 stellten2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-l'-trans-1 '-enyl)-3-ehdo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-On-3,3'-bis-tetrahydropyra-nyläther identisch ist.
In ähnlicher Weise werden nach dem Verfahren der Herstellungen 24 und 26 alle Verbindungen erhalten, die in den 60 Herstellungen 20,21 und 22 hergestellt werden.
Beispiel 19
Durch Verseifung von 4,8 g d,I-3-endo-Hydroxy-2-carbo-xymethylester-7,7-äthylendioxy-bicycIo-[3,3,0]-octan-7-on 65 mit 100 ml 2,5%igem Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 80:20 am Rückfluss während 40 Minuten und anschliessende Aufarbeitung wie in Herstellung 2 beschrieben erhält man 4,02 g d,l-3-endo-
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Hydroxy-2-exo-carboxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-7,7-äthy-lendioxyd. Diese Verbindung wird in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf — 10°C abgekühlt und tropfenweise mit 2,1 g Triäthylamin in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und dann mit 2,2 g Chlorkohlensäureäthylester in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, während man die Temperatur auf -10°C hält. Nach einstündigem Rühren bei — 10°C werden 1,4 g Natriumazid in 12 ml Wasser langsam zugesetzt; man rührt weitere 25 Minuten lang. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das 2-exo-Carboxy-azid wird schnell durch Filtrieren isoliert und im Vakuum getrocknet.
Eine Lösung von 4,01 g dieser Verbindung in 8 ml Pyridin wird mit 4 ml Essigsäureanhydrid behandelt und 24 Stunden lang bei 5 bis 8°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Eiswasser, Äthyläther und 2-normaler Schwefelsäure verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergibt 4,1 g 3-endo-Hydroxy-2-exo-carboxyazid-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3-acetat-7,7-äthyIendioxyd.
Dieses Produkt wird in 50 ml Essigsäure und 8 ml Wasser suspendiert, worauf das Gemisch auf 40°C erwärmt wird. Wenn man eine Wasserstoffentwicklung feststellt, wird es 2 Stunden lang auf 60 bis 70°C erhitzt, worauf die überschüssige Essigsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit einem Gemisch aus Äthyläther und Äthylacetat extrahiert, worauf die wässrige Phase mit Natriumhydroxyd auf pH = 9 gebracht wird. Die alkalische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei man 1,92 g 3-endo-Hydroxy-2-exo-amino-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3-acetat erhält. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit dem gemischten Anhydrid aus Äthoxycarbonylchlorid und 2S-Hydroxy-heptansäure-2-acetat erhält man 3-endo-Hydroxy-2-exo-(2'S-acetoxy-heptanoyl-amid)-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-3-acetat. Eine Lösung dieser Verbindung in wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird dann mit dem Ylid umgesetzt, das aus 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphonium-bromid erhalten wird, wobei man nach Verseifen 5t-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-13-aza-14-oxo-prosta-cycl-5-ensäure erhält.
In ähnlicher Weise wurde das 15R-Epianaloge aus der 2' R-Hydroxyheptansäure hergestellt.
Herstellung 27
15 ml Äthylenglycol und 0,9 g p-Toluolsulfonsäure wurden einer Lösung von 2-exo-Brom-3-endo-hydroxy-bicycIo-[3,2,0]-heptan-6-on in Benzol hinzugegeben und das Gemisch während 12 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das während der Umsetzung gebildete Wasser entfernt und das Gemisch mit 0,6 ml Pyridin versetzt und auf Zimmertemperatur gekühlt.
Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit 2,5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich erneut mit Wasser gewaschen und getrocknet. 100 ml Benzol wurden im Vakuum teilweise entfernt und das Gemisch hierauf mit41 g Tributylzinnhydrid in einer Stickstoffatmosphäre während 8 Stunden bei 55°C behandelt.
Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wurde die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen NaH2PO+-Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Reinigen des so erhaltenen Rückstandes über SiCh (240 g) mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther als Eluiermittel erhielt man 14,9 g 3-endo-Hydroxy-bicycIo-[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd.
Herstellung 28
Unter Rühren wurde eine Lösung von 12,75 g 3-endo-
Hydroxy-bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd in 340 ml Benzol und 112 ml DMSO mit 46,35 g Dicyclohexyl-carbodiimid, 5,9 g Pyridin und 5,4gTrifluoressigsäure behandelt. Nach 6 Stunden wurde das Gemisch mit 600 ml s Benzol und 50 ml Wasser verdünnt, der Dicyclohexylharn-stoff abfiltriert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man Bicyclo-[3,2,0]-heptan-3,6-dion-6,6-diäthylendioxyd erhielt.
io Eine Lösung dieses rohen Produktes in 70 ml Dimethylcar-bonat wurde einer Suspension von Natriumhydrid (80% in Mineralöl, 4 g) hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, worauf man es während 40 Minuten is auf 75 bis 80°C erwärmte.
Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 350 ml Benzol verdünnt und mit 8,4 g Essigsäure versetzt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man eine Mischung von d,l-Bicyclo-[3,2,0]-heptan-3,6-20 dion-2-carboxymethylester-6,6-äthylendioxyd (p=0, q= 1) und d,l-BicycIo-[3,2,0]-heptan-3,6-dion-4-carboxymethyl-ester-6,6-äthy!endioxyd (p= 1, q=0) in einem Mischungsverhältnis von 1:1 erhielt. Diese beiden Substanzen wurden durch Chromatographie über SÌO2 (Fe++, Fe+++ frei) unter 25 Verwendung einer Mischung von Hexan und Äthyläther als Eluierungsmittel getrennt.
Herstellung 29
Es wurde in der gleichen Weise wie in Herstellung 28 gear-30 beitet. 14,85g3-endo-Hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd ergaben bei der Oxydation 13,9 g Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3,7-dion-7,7-äthylendioxyd und durch Carbo-methoxylierung 4,2 g d,l-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3,7-dion-2-carboxymethylester-7,7-äthyIendioxyd (p= 1, q=2) und 4,8 g 35 d,l-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3,7-dion-4-carboxymethylester-7,7-äthylendioxyd, auch d,l-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3,8-dion-2-carboxymethylester-8,8-äthylendioxyd (p=2, q= 1) genannt.
40 Herstellung 30
Unter Rühren wurde eine Lösung von 90 g Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-en-3-on in 350 ml Dimethylcarbonat mit einer Suspension von Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl, 42 g) in 550 ml Dimethylcarbonat versetzt. Nach Been-45 digung der Wasserstoffentwicklung wurde das Gemisch während 4'/2 Stunden auf 75 bis 80°C erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt, hierauf mit 2,7 Liter Benzol verdünnt und mit einer 25%igen wässrigen NaH2PC>4-Lösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt 50 man 91 g Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-en-3-on-2-carboxymethyl-ester(A.max 252 m p., 8=8.200).
Eine Lösung dieser Verbindung in 1,2 Liter Methylenchlorid und 1,2 Liter Äthanol wurde auf —20°C gekühlt und unter Rühren mit 14,4 g NaBH4 behandelt. Das Gemisch 55'wurde während 30 Minuten gerührt, erneut auf —20°C gekühlt, anschliessend mit 23 ml Essigsäure behandelt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und schliesslich die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser 60 verteilt und die organische Phase getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 64 g d,l-BicycIo-[4,3,0]-nonan-7-en-3-endo-hydroxy-2-exo-carbo-xymethylester, der in trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit 33 g 2,3-Dihydropyran und 0,63 g p-Toluolsul-65 fonsäure während 3 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt wurde. Dann wurden 0,4 g Pyridin dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und nach dem Kühlen des Letzteren auf 0°C wurde eine Lösung von 1,2-molarem BH.iin THF inner
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halb von 45 Minuten eingerührt. Es wurde dann während weiteren 60 Minuten bei 0°C gerührt, worauf man Wasser hinzugab, um das verbliebene Hydrid zu zerstören. Unter kräftigem Rühren und durch Aussenkühlung auf —5°C bis 0°C wurde das gebildete Boran durch langsame gleichzeitige Zugabe von 110 ml 3-molarem Natriumhydroxyd und 110 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd bei Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 20 bis 25°C oxydiert. Das Oxydationsgemisch wurde mit 2 Liter Benzol verdünnt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 20 ml Benzol extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit l%iger Natriumcarbonatlösung, gesättigter Natriumsulfitlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhielt man ein rohes Gemisch von 7- und 8-Hydroxyverbindungen, die man durch Säulenchromatographie über 300 g Kieselgel unter Verwendung von Äthyläther als Eluiermittel trennte. Auf diese Weise erhielt man die folgenden Verbindungen: dl-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3-endo-7Ç-dihydroxy-2-exo-carboxy-methylester-3-THP-äther (24 g) und dl-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3-endo-8£-dihydroxy-2-exo-carboxymethylester-3-THP-äther (27 g).
Eine Lösung von 24g7£-Hydroxylalkohol in 30 ml DM F wurde mit 15,8 g Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid und 8,85 g Imidazol behandelt und hierauf während 5 Stunden auf 60°C erwärmt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt, mit 90 ml Wasser verdünnt und schliesslich mit Äthyläther extrahiert.
Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man d,l-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3-endo-7^-dihydroxy-2-exo-carbo-xymethylester-3-THP-äther-7-DMtB-silyläther erhielt.
Eine auf —70°C gekühlte Lösung dieser Verbindung in 220 ml trockenem Toluol wurde unter Rühren mit 1,4 Mol DIBA in Toluol innerhalb von 45 Minuten versetzt, wobei man die Temperatur auf -70 bis -60°C hielt. Es wurde dann während weiteren 2 Stunden gerührt und das verbliebene Hydrid durch Zugabe von 2-molarem Isopropylalkohol in Toluol zerstört.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und nacheinander mit 30%igem wässrigem NaH:PO-i (60 ml) und NaiSO t (50 g) versetzt. Nach dem Filtrieren wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei man d,l-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3-endo-7£-dihydroxy-2-exo-formyl-3-THP-äther-7-DMtB-silyläther (p=2, q== 1) erhielt.
Sofern man bei dieser Arbeitsweise die entsprechenden 8Ç-Hydroxyverbindungen einsetzte, erhielt man die folgenden Verbindungen:
d,l-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3-endo-7Ç-dihydroxy-2-exo-carbo-xymethylester-3-THP-äther-8-DMtB-silyläther und d,I-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3-endo-8i;-dihydroxy-2-exo-formyl-3-THP-äther-8-DMtB-silyläther.
Herstellung 31
Eine Lösung von 0,33 g (2-Oxo-heptyl)-dimethylphos-phonat in 5 ml trockenem Benzol wurde in eine Suspension von Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl, 43,5 mg) in 10 ml trockenem Benzol eingerührt. Nach Ablauf von I Stunde wurden 260 mg N-Bromsuccinimid hinzugegeben und hierauf nach weiteren 5 Minuten eine Lösung von 0,4 g Bicyclo-[4,3,0]-nonan-3-endo-8-dihydroxy-2-exo-formyl-3-THP-äther-8-DMtB-silylätherin 5 ml Toluol hinzugefügt.
Das Rühren wurde während 15 Minuten fortgesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch mit einer 15%igen NaHiPOj-Lösung wusch, trocknete und im Vakuum eindampfte. Auf diese Weise erhielt man 2-exo-(2'-Brom-3'-oxo-oct-1 '-trans-enyl)-3-endo-THP-oxo-8-DMtB-siIyloxy-bixyclo-[4,3,0]-nonan,Xmax 251 m[i, e=8,900.
s Herstellung 32
Eine Lösung von 2,85 g (3-Phenoxy-2-oxo-propyl)-dime-thylphosphonat in 10 ml Benzol wurde in eine Suspension von Natriumhydrid (80%ige Mineralöldispersion, 0,33 g) in 50 ml Benzol eingerührt. Es wurde hierauf während weiteren io 45 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 3,82 g 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7Ç-DMtB-silyloxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan in Toluol hinzugegeben. Nach Ablauf von 20 Minuten wurde die organische Phase mit einer wässrigen 20%igen NaH:PO-i-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und is zur Trockne eingedampft, wobei man nach dem Filtrieren über Kieselgel (38 g) unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthyläther als Eluiermittel 3,97 g2-exo-(3'-Oxo-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-enyI)-3-endo-THP-oxy-7Ç-DMtB-silyloxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan erhielt.
20 Sofern man bei dieser Arbeitsweise (5-Cyclohexyl-2-oxo-butyl)-dimethylphosphonat einsetzte und als Ausgangsmaterialien die Aldehyde gemäss Herstellung 30 verwendete, gelangte man zu den folgenden Verbindungen: 2-exo-(3'-Oxo-5' -cyclohexl-pent-1 ' -trans-enyl)-3-endo-THP-oxy-7£-25 DMtB-silyloxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan, Xmax 228 mjx; e=9,300.
2-exo-(3 '-Oxo-5' -cyclohexyl-pent-1 ' -trans-enyl)-3-endo-THP-oxy-8£-DMtB-silyloxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan, Imax 228,6 mu; e=9,450.
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Herstellung 33
Die DMtB-silyläther der a,ß-ungesättigten Ketone, welche man gemäss den Angaben in den Herstellungen 31 und 32 erhielt, wurden (a)zu Allylalkoholen reduziert und (b) die 35 neue Hydroxylgruppe als THP-äther geschützt; dann (c) die den DMtB-silyläther schützende Gruppe selektiv entfernt, um einen sekundären Alkohol zu erhalten, welcher (d) zum entsprechenden Keton oxydiert wurde. Schliesslich wurden nach dem Entfernen (e) sämtlicher noch vorhandener Schutz-40 gruppen (f) die epimeren Allylalkohole durch Hochdruck-Flüssig-Chromatographie (nachstehend als HPLC bezeichnet) mit Hilfe von Kieselgel getrennt. Es wurde in einem 2.10-2 molaren Medium in folgender Weise gearbeitet:
45 a) Reduktion: 1.10-2 Mol (0,32 g) NaBH4 wurden in eine Lösung von 2.10"2-molarem DMtB-silyläther eines a,ß-unge-sättigten Ketons in 180 ml einer Mischung von Methylenchlorid und Äthanol im Mischungsverhältnis von 1:1 bei — 10°C bis — 15°C eingerührt. Nach 30 Minuten wurde das so verbliebene Hydrid durch Zugabe von 10 ml Aceton und 25 ml einer wässrigen gesättigten NaH2PO-i-Lösung zerstört. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und zur 55 Trockne eingedampft, wobei man eine Mischung der Silyläther der 3' S,3 ' R-allylischen Alkohole (2.10_2molar) erhielt.
b) Schützen der allylischen Alkohole als THP-äther: Das rohe Gemisch der Silyläther der 3'S,3' R-allylischen Alkohole (2.10-2 Mol) wurde mit 30 ml Methylenchlorid behandelt
60 und in eine Lösung von 2 g 2,3-Dihydropyran und 0,038 g p-Toluolsulfonsäure eingerührt. Die Umsetzung wurde nach 2 Stunden durch Zugabe von 0,5 ml Pyridin beendet und die Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Auf diese Weise erhielt man ein rohes Gemisch von 3'S,3'R-65 TH P-äther-silyläthern.
c) Entfernung der Silylgruppen: Eine Lösung des nach den obigen Angaben erhaltenen Materials in 80 ml trok-kenem THF wurde während 12 Stunden bei Zimmertempe-
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ratur mit 14 g trockenem Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Nach dem Einengen in Vakuum bis auf ein kleines Volumen wurde der Rückstand über 40 g Kieselgel absorbiert und mit Äthyläther eluiert. Auf diese Weise erhielt man 3'S,3'R-THP-äther der sekundären Alkohole (ungefähr 2.10"2Mol).
d) Oxydation: 6,5 Dicyclohexylcarbodiimid, I ml Pyridin und 0,5 ml Trifluoressigsäure wurden nacheinander in 60 ml einer Lösung von Benzol und DMSO (Mischungsverhältnis 75:25) der 3'S,3'R-THP-äther der sekundären Alkohole eingerührt. Nach 4'A Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Benzol und mit einer Lösung von 3 g Oxalsäure in Wasser verdünnt. Der gebildete Bicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die organische Schicht neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
e,f) Depyranylisierung und chromatographische Trennung: Eine Lösung der3'S,3'R-THP-äther-ketone in Methanol (30 ml) wurde während 3 Stunden bei Zimmertemperatur mit 0,18 g p-Toluolsulfonsäure gerührt. Nach der Zugabe von 0,5 ml Pyridin wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat in einem Mischungsverhältnis von 80:20 gelöst und in ein HPLC-Gerät injiziert. Auf diese Weise erhielt man die folgenden Keto-Alkohole:
2-exo-(2' -Brom-3' S-hydroxy-oct-1 ' -trans-enyl)-3-endo-
hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on
2-exo-(2' -Brom-3' R-hydroxy-oct-1 ' -trans-enyl)-3-endo-
hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-4'-phenoxy-but-1 ' -trans-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on
2-exo-(3'R-Hydroxy-4'-phenoxy-but-l'-trans-enyl)-3-endo-
hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on
2-exo-(3'S-Hydroxy-5-cycIohexyl-pent-l'-trans-enyI)-3-
endo-hydroxy-bicycIo-[4,3,0]-nonan-7-on
2-exo-(3' R-Hydroxy-5-cyclohexyl-pent-1 ' -trans-eny l)-3-
endo-hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on
2-exo-(3 ' S-hydroxy-5-cyclohexyl-pent-1 ' -trans-enyl)-3-
endo-hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on
2-exo-(3' R-Hydroxy-5-cyclohexyl-pent-1 ' -trans-enyl)-3-
endo-hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on.
Beispiel 20
In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Natriumhydridsuspension (80%ige Dispersion in Mineralöl, 2,1 g) in 70 ml trockenem DMSO während 4 Stunden bei 65°C gerührt.
Nach dem Kühlen auf 25 bis 30°C versetzte man mit 13 g 4-Carboxy-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid, wobei man eine tiefrote Lösung des Ylids erhielt.
Nach der Zugabe einer Lösung von 2-exo-(2' -Brom-3'S-hydroxy-oct-l'-trans-enyl)-3-endo-hydroxy-bicycIo-[4,3,0]-nonan-8-on (1,79 g) in trockenem DMSO (6 ml) wurde das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei 28°C und hierauf während 4 Stunden bei 40°C gerührt. Hierauf wurde es auf Zimmertemperatur gekühlt, mit 80 ml Wasser verdünnt, durch Zugabe von 4n-Schwefelsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert und viermal mit jeweils 50 ml und dann zweimal mit 25 ml Äthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen (dieses Waschwasser wurde verworfen, worauf man fünfmal mit jeweils 10 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung und Wasser neutral wusch. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert, wobei man 5(Z,E)-11«, !5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5-en-l3-insäure (eine Mischung von 5c- und 5t-Isomeren) erhielt.
Die individuellen geometrischen Isomeren wurden nach chromatographischer Trennung über saurem Kieselgel (40 g pro g Säure) unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat als Eluiermittel erhalten.
s
Beispiel 21
6,5 g 4-Carboxy-butyI-triphenyl-phosphonium-bromid wurden in einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 3,36 g Kalium-tert.-butoxyd (frisch sublimiert) in 36 ml trok-
10 kenem DMSO eingerührt. Auf diese Weise erhielt man eine tiefrote Lösung des Ylids. Nach der Zugabe einer Lösung von 2-exo-(3' R-Hydroxy-4' -phenoxy-but-1 '-trans-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on (0,8 g) in trocknem DMSO (3 ml) wurde das Reaktionsgemisch während 5
is Stunden bei 42°C gerührt, gekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und viermal mit jeweils 10 ml Äthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wurde verworfen, die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen (dieses Waschwasser wurde eben-
20 falls verworfen) und hierauf viermal mit jeweils 6 ml einer 0,5-n-Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit Wasser neutral gewaschen. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt,
25 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 5(Z,E), 13t-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostacyda-5,13-diensäure (eine Mischung von geometrischen 5c-und 5t-Isomeren) erhielt.
30 Die einzelnen geometrischen Isomeren wurden nach chromatographischer Trennung über saurem Kieselgel (40 g/g Säure) unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat als Eluiermittel erhalten.
35 Beispiel 22
Unter Verwendung der in Herstellung 32 genannten Keto-Alkohole und beim Arbeiten gemäss den Beispielen 20 und 21 wurden die folgenden Prostacyclansäuren erhalten:
40 5c-1 lcc,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-prosta-cycla-5-en-13-insäure
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thy len-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure
45 5c, 13t-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure 5c, 13t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thylen-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-dien-säure so 5t-1 la, I5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-prosta-cycla-5-en-13-insäure
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure
55 5t, 13t-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure 5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thylen-17-cyciohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycIa-5,13-dien-säure.
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Herstellung 34
Man arbeitete wie in Herstellung 27, wobei man 30 g 2-Acetoxyperhydroazulen-6-on, auch 3-endo-Hydroxy-bicyclo-[5,3,0]-decan-8-on-acetat genannt [erhalten gemäss
65 D.K. Banerjeeet al. Indian J. Chem. 10,1 (1972)] in sein Äthylendioxyd (29,1 g) überführte. Hierauf wurde diese Verbindung durch Behandeln mit 2%igem Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol verseift, wobei man 3-endo-Hydroxy-
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bicyclo-[5,3,0]-decan-8-on-8,8-äthy!endioxyd erhielt. Die Oxydation erfolgte nach den Angaben gemäss Herstellung 28. Dann wurde mit Dimethylcarbonat (vergleiche Verfahren gemäss Herstellung 28) behandelt. Auf diese Weise erhielt man d,l-Bicyclo-[5,3,0]-decan-3,8-dion-2-carboxymethyl-ester-8,8-äthylendioxyd, 21,2 g, A,max 254 nm; e=7.000.
Herstellung 35
Die Bicyclo-ß-ketoester-äthylendioxyde, welche man gemäss den Herstellungen 28, 29 und 34 erhielt, wurden in folgender Weise reduziert:
0,9 g NaBH4 wurden portionenweise in eine Lösung der Bicyclo-ß-ketoester-äthylendioxyde (2,5.10-2m) in 1:1 Methylenchlorid-Äthanol (150 ml) eingerührt und auf —20°C gekühlt. Nach weiterem Rühren während 30 Minuten bei —20°C wurde das verbleibende Hydrid durch Zugabe von 12 ml Aceton zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, dann mit einer 20%igen KHsPO-i-Lösung behandelt und die Lösungsmittel entfernt. Dann wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde hierauf mit 20 ml absolutem Methanol und 0,54 g Natriummethoxyd während 12 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt, worauf man 0,59 g Essigsäure hinzugab. Dann wurden die Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Material mit Methylenchlorid extrahiert. Auf diese Weise erhielt man ungefähr 0,22.10-2 m der folgenden Bicyclo-ß-hydroxyester-äthylendioxyde:
dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-2-exo-carbo-xymethylester-6,6-äthylendioxyd dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-4-exo-carbo-xymethylester-6,6-äthylendioxyd, auch dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxyd genannt dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-2-exo-carbo-xymethyIester-7,7-äthylendioxyd dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-2-exo-carbo-xymethylester-8,8-äthyIendioxyd dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[5,3,0]-decan-8-on-2-exo-carbo-xymethylester-8,8-äthylendioxyd.
Hierauf wurde eine Lösung von 2.10-2 Mol einer jeden dieser Verbindungen in 25 ml trockenem Methylenchlorid mit 2 g 2,3-Dihydropyran und 38 mg (2.10"4 Mol) p-Toluolsulfonsäure während 2 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,1 ml Pyridin unterbrochen und das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man die entsprechenden 3-THP-äther erhielt, die man ohne weitere Reinigung verwenden konnte.
Herstellung 36
Die nach den Angaben gemäss obiger Herstellung 35 erhaltenen 3-endo-Hydroxy-2-exo-carboxymethylester und deren 3-THP-äther wurden reduziert, um zu den entsprechenden 2-exo-Hydroxymethylderivaten zu gelangen. Diese Reduktion erfolgte in folgender Weise:
Eine Lösung von 2.10-2 Mol der ß-Ketoester (sowohl Alkohol als auch 3-THP-äther) in trockenem Äthyläther (25 ml) wurde tropfenweise in eine Suspension von LÌA1H4 (0,4 ml) in trockenem Äthyläther (50 ml) eingerührt. Nach weiterem 30minütigem Rühren wurde das verbliebene
Hydrid durch Zugabe von 5 ml Aceton und mit Wasser gesättigtem Äthyläther zerstört. Dann wurde mit 12 g trockenem Magnesiumsulfat versetzt und die organische Phase hierauf filtriert und zur Trockne eingedampft.
Auf diese Weise erhielt man die 3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethylderivate der folgenden Verbindungen:
Bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd Bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd Bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-äthylendioxyd Bicyclo-[5,3,0]-decan-8-on-8,8-äthylendioxyd und deren 3-endo-Hydroxy-THP-äther und zwar sowohl in der racemischen als auch in der optisch aktiven Form (nat, ent), sofern man optisch aktives Material bei dieser Reduk-tionsmassnahme verwendete, das man aus der optischen Aufspaltung, wie sie nachstehend beschrieben wird, gewonnen hat.
Herstellung 37
Freies Keton wurde durch Behandeln einer Lösung von 3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo-[5,3,0]-decan-8-on-8,8-äthylendioxyd (5 g, 2.10-2 m) in Methanol (20 ml) und Wasser (2 ml) mit 0,3 g p-Toluolsulfonsäure während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhalten. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und der Rückstand durch eine Si02-Säule filtriert.
Unter Aufarbeitung gemäss Beispiel 54 wurde eine Lösung des so erhaltenen 3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxy-methyl-bicyclo-[5,3,0]-8-ons (4,7 g) in trockenem DMSO (17 ml) mit dem Ylid, das man aus 27 g Kalium-tert.butylat, 280 ml DMSO und 3-Carboxy-propyl-phosphoniumbromid.erhielt, während 5 Stunden bei 40°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 300 ml Wasser verdünnt und mit einer Mischung von Äthyläther und Benzol im Mischungsverhältnis von 80:20 extrahiert, um Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Diese Extrakte wurden verworfen und die alkalischen Phasen bis zu einem pH-Wert von 5 angesäuert und wiederholt achtmal mit jeweils 200 ml Äthyläther und fünfmal mit jeweils 100 ml einer Mischung von Äthyläther und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, auf ein kleines Volumen von 100 ml eingeengt, mit ätherischem Diazomethan behandelt, um den Methylester zu erhalten, und hierauf zur Trockene eingedampft.
Das rohe Material wurde über 100 g Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel chromatogra-phiert, wobei man 4,1 g 5(Z,E)-co(20— 12)-Octa-nor-12ß-hydroxymethyl-11 a-hydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7-homo-tri-methylen-2-nor-prostacycla-5-ensäuremethylester erhielt.
Durch Behandeln dieser Verbindung in trockenem DMF (12 ml) mit Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid (2,2 g) und Imi-dazol ( 1,55 g) bei 15°C während 24 Stunden und durch anschliessendes Verdünnen mit 24 ml Wasser und Extrahieren mit Äthyläther und chromatographische Reinigung über 25 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Äthyläther als Eluiermittel erhielt man den entsprechenden Mono-12ß-DMtB-silyloxy-methyläther (4,31 g; 80%).
Durch Behandlung mit 10 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid während 12 Stunden bei Zimmertemperatur und durch Hydrolyse mit wässrigem Äthanol und p-Toluolsulfonsäure erhielt man 5(Z,E)-cû(20—12)-Octa-nor-12ß-hydro-xymethyl-11 cc-hydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-trimet-hylen-2-nor-prostacycla-5-ensäuremethylester-11 -acetat. Durch präparative Chromatographie unter Verwendung eines HPLC-Gerätes und dem Überwachen mit dem Bre5
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chungsindex über mit 3%igem Silbernitrat behandeltem Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat als Eluiermittel erhielt man die einzelnen geometrischen 5c- und 5t-Isomeren.
In ähnlicherWeise wurden 5(Z,E)-co(20— 12)-Octa-nor-12ß-hydroxymethyl-11 a-hydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-ensäuremethylester-11 -acetat und dessen individuelle geometrische 5c- und 5t-Isomeren erhalten, wenn man anstelle der entsprechenden Perhydro-azulenverbindung das 3-endo-Hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxyd und anstelle des 3-Carboxy-propyl-ons das 4-Carboxy-butyl-phosphoniumbromid verwendete.
Herstellung 38
Sofern man von den 2-exo-Hydroxymethyl-THP-ätherver-bindungen gemäss Herstellung 36 und vom I2ß-Hydroxy-methyl-11-acetat gemäss Herstellung 37 ausging, erhielt man mit dem folgenden Oxydationsverfahren die entsprechenden Aldehyde.
Nacheinander wurden 0,64 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,1 ml Pyridin und 0,05 ml Trifiuoressigsäure in eine Lösung von 2.10-3 Mol der Hydroxymethylverbindung in einer Mischung von 6 ml Benzol und DMSO im Mischungsverhältnis von 75:25 eingerührt. Nach 4Vi Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Benzol und 10 ml Wasser verdünnt und erneut während 30 Minuten gerührt. Der Dicyclo-hexylharnstoff wurde abfiltriert und die organische Schicht mit Wasser neutral gewaschen und auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Auf diese Weise erhielt man eine Lösung in trockenem Benzol der folgenden Aldehyde:
3-endo-TH P-oxy-2-exo-formyI-bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-
6.6-äthylendioxyd
3-endo-THP-oxy-2-exo-formyl-bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-
7.7-äthylendioxyd
3-endo-TH P-oxy-2-exo-formyl-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-
7.7-äthylendioxyd
3-endo-THP-oxy-2-exo-formyI-bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-
8.8-äthylendioxyd
3-endo-THP-oxy-2-exo-formyl-bicyclo-[5,3,0]-decan-8-on-8,8-äthylendioxyd co(20— 12)-Octa-nor-12ß-formyl-11 a-hydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5-ensäureme-thylester-11-acetat [5(Z,E); 5c; 5t].
o)(20— 12)-Octa-nor-12ß-formyl-11 a-hydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycIa-5-ensäuremethylester-11-acetat [5(Z,E); 5c, 5t]. Diese Verbindungen konnten in den folgenden Wittig-Horner-Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Beispiel 23
Eine Lösung von (2-Oxo-heptyl)-dimethylphosphonat (0,49 g) in Benzol (6 ml) wurde tropfenweise in eine Suspension von NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl, 66 mg, 2,2.10"3 Mol) in Benzol (15 ml) eingerührt. Nach weiterem Rühren während 45 Minuten wurde eine Lösung von 2.10-3 Mol 5t-co(20— 12)-Octa-nor-12ß-formyl-l la-hydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5-ensäuremethylester-11-acetat in Benzol (10 ml) hinzugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Umsetzung durch Zugabe einer Lösung von Essigsäure (132 mg) in 5 ml Benzol unterbrochen. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand, bestehend aus 1,2 g, wurde über 10 g SiO: absorbiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und
Äthylacetat eluiert, wobei man 5t, 13t-1 l a-Hydroxy-15-oxo-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-trimethyIen-2-nor-prostacycIa-5,13-diensäuremethylester-11-acetat (0,76 g) (Ä.max 228 m p., e=9.800) erhielt.
Die folgenden a,ß-ungesättigten Ketone Hessen sich herstellen, sofern man nach der obigen Arbeitsweise vorging und die anderen in Herstellung 38 erwähnten Aldehyde einsetzte;
5 c, 13t-11 a-Hydroxy-15-oxo-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-tri-methyIen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11 -acetat (Imax 228 mjx, £=9.900) und die Mischung deren 5(Z,E)-Isomeren
5c, 13 t-11 a-Hydroxy-15-oxo-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11 -acetat (A.max 229 mjj., e= 10.000) und dessen 5t- und 5(Z,E)-Iso-meren und die 2-exo-(3 ' -Oxo-oct-1 ' -trans-enyl)-3-endo-hydroxy-TH P-äther der folgenden Verbindungen:
Bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd Bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd BicycIo-[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd Bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-äthylendioxyd BicycIo-[5,3,0]-decan-8-on-8,8-äthylendioxyd
Herstellung 39
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 23 unter Verwendung anderer Dimethylphosphonate gelangte man zu den folgenden a,ß-ungesättigten Ketonen:
a) durch Umsetzung von 3-endo-THP-oxy-2-exo-formyl-bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd (2.10-3 Mol) mit [2-Oxo-3(S,R)-fluor-heptyl]-dimethylphosphonat (0,54 g) wurde 3-endo-THP-oxy-2-exo-(3'-oxo-4'(R,S)-fluor-oct-l'-trans-1 ' -enyI)-bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd (0,72 g), Xmax 229 nm, e=9.900, [a]D= +98°C (CHCb) erhalten;
b) durch Umsetzung von Heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd-aldehyd (2.10-3 Mol) mit (2-Oxo-octil)-dimethylphosphonat wurde 3-endo-THP-oxy-2-exo-(3 ' -oxo-non-1 ' -trans-1 ' -enyl)-bicycIo-[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd(Ä,max 228 nm, £=9.300) erhalten;
c) durch Umsetzung mit dem Heptan-7-on-7,7-äthylen-dioxydaldehyd mit (2-Oxo-4-phenyl-butyl)-dimethylphos-phonat (0,565 g) wurde 3-endo-THP-oxy-2-exo-(3'-oxo-5'-phenyl-pent-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd erhalten;
d) durch Umsetzung mit dem Nonan-7-on-7,7-äthylen-dioxyd mit 0,52 g (2-Oxo-3S-methyl-heptyl)- bzw. (2-Oxo-3R-methyl-heptyl)-dimethylphosphonat wurden 3-endo-TH P-oxy-2-exo-(3 ' -oxo-4' S-methyl-oct-1 ' -trans-eny 1)-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthyIendioxyd und 3-endo-TH P-oxy-2-exo-(3 ' -oxo-4' R-methy i-oct-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd erhalten.
Herstellung 40
0,8 g Pyridin-hydrobromid-perbromid (CsHsN • HBr- Bn) wurden in einer Lösung von 3-endo-THP-oxy-2-exo-[3'-oxo-4' (R,S)-fluor-oct-1 ' -trans-enyI]-bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd in 15 ml trockenem Pyridin eingerührt. Nach weiterem Rühren während 4 Stunden bei Zimmertemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und das orga- . nische Eluat mit Eis, einer 2n-Schwefelsäurelösung und Äthylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit gekühlter 0,5n-H2-S04, Sole, l%igem Natriumcarbonat und Wasser neutral gewaschen, wobei man 0,71 g der 2'-Brom-4'(R,S)-fluorverbindung erhielt, welche aus einer Mischung von 2 diastereomeren 4' S- und 4' R-Deri vaten bestand.
Durch HPLC-Chromatographie über SÌO2 mit CH2Ch-ÄthyI-
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üther (Mischungsverhältnis 85:15) erhielt man die einzelnen Isomeren, nämlich: 0,22 g 3-endo-THP-oxy-2-exo-(2'-brom-3'-oxo-4' R-fluor-oct-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd (Ä,max 250 nm, e=9.830) und 0,19 g des 4'S-Fluorisomers(/\.max251 nm, e=9.750). Beim Arbeiten nach der obigen Methode liessen sich auch andere a,ß-unge-sättigte Ketone herstellen, nämlich:
3-endo-TH P-oxy-2-exo-(2'-brom-3'-oxo-non-l '-trans-enyl)-bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd und 3-endo-THP-oxy-2-exo-(2' -brom-3 ' -oxo-oct-1 ' -trans-enyl)'-bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd.
Beispiel 24
Eine ätherische Lösung von 5 ml 5%igem Methylmagnesi-umjodid wurde unter Rühren einer Lösung von 0,4 g 5t, 13 t-1 la-Hydroxy-15-oxo-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester in 12 ml einer Mischung von Äthyläther und Toluol (Mischungsverhältnis 2:1), gekühlt auf —30°C, zugesetzt. Nach weiterem 4stiin-digem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt und das verbleibende Reaktionsmittel durch Zugabe einer 20%igen wässrigen Ammoniumchloridlösung zerstört. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Zugabe von 0,1 ml Pyridin zur Trockne eingedampft. Der in 10 ml trockenem Methanol gelöste Rückstand wurde mit 0,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung filtriert, im Vakuum eingedampft und das entstandene rohe Material zwischen Äthylacetat und 20%igem NaH:P04 verteilt. Die organische Schicht wurde nach üblichem Aufarbeiten auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde auf 20 g SÌO2 absorbiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther im Mischungsverhältnis von 80:20 erhielt man 0,1 g 5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-15-methyl-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycIa-5,13-dien-säuremethylester und 0,085 g dessen 15R-Isomers.
Bei dieser Arbeitsweise konnte man auch die folgende Verbindung herstellen:
5t, 13t-l lot, 15S-Dihydroxy-15-methyI-9a-desoxy-9a,9b,7a-h-omo-trimethyIen-2-nor-prostacycla-5,l 3-diensäuremethylester und sein 15R-Epimer.
Die freien Säuren wurden dadurch erhalten, dass man eine Lösung der Methylester in einer Mischung von Methanol und Wasser (Mischungsverhältnis 80:20) in Gegenwart von 2%igem Kaliumcarbonat unter Rückflusstemperatur erhitzte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Äthyläther und Wasser verteilt. Die organischen Schichten wurden erneut mit 0,5%iger Kalium-carbonatlösung extrahiert und verworfen. Die vereinigten alkalischen Phasen wurden bis auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man die freien Säuren erhielt.
Beispiel 25
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 24 unter Verwendung von Äthinylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid und Äthylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesium-jodid erhielt man die entsprechenden 15-Äthinyl-, 15-Vinyl-und 15-Äthyl-prostacycladiensäuren.
Beispiel 26
Ausgehend von den a,ß-ungesättigten Ketonen gemäss Beispiel 23 und den Herstellungen 39 und 40 erhielt man sekundäre allylische Alkohole, wenn man nach dem folgenden Verfahren vorging: Eine Lösung eines a,ß-ungesät-tigten Ketons (2.IO"3 Mol) in 20 ml trockenem Äthyläther wurde in eine Lösung von 0,25 Mol Zinkborhydrid (48 ml) in trockenem Äthyläther tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eingerührt. Nach weiterem 2stündigem Rühren wurde das verbliebene Hydrid durch Zugabe einer gesättigten Natriumchloridlösung zerstört. Die organische Schicht wurde abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch präparative HPLC-Chromatographie über SiO: unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat als Eluiermittel erhielt man die folgenden Verbindungen:
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-trime-thylen-2-nor-prostacycla-5,I3-diensäuremethylester-l 1-acetat sowie seine geometrischen 5(Z,E)- und 5t-Isomeren.
5t, 13 t-11 a 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11 -acetat sowie seine geometrischen 5(Z,E)- und 5c-Isomeren.
Die 2-exo-(3' S-Hydroxy-oct-1 ' -trans-enyl)-3-endo-THP-oxyderivate der folgenden Verbindungen:
Bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd Bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthyIendioxyd Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd Bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-äthylendioxyd und die 3-endo-THP-oxyderivate der folgenden Verbindungen:
2-exo-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' R-fluor-oct-1 ' -trans-enyl)-
bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthyIendioxyd
2-exo-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' S-fluor-oct-1 ' -trans-enyl)-
bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd
2-exo-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-non-1 ' -trans-enyI)-bicyclo-
[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd
2-exo-(3'S-Hydroxy-non-l '-trans-enyl)-bicyclo-[3,2,0]-
heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-5 ' R-phenyl-pent-1 ' -trans-enyl)-
bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd
2-exo-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-oct-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-
[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthyIendioxyd
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-4' S-methyl-oct-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-
[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd
2-exo-(3 ' S-Hydroxy-4' R-methyl-oct-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-
[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd
5c, 13 t-11 a, 15 R-dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-trime-thy!en-2-nor-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11 -acetat sowie seine geometrischen 5(Z,E)- und 5t-Isomeren 5 t, 13 t-1 la,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11 -acetat sowie seine geometrischen 5(Z,E)- und 5c-Isomeren.
Die 2-exo-(3'R-Hydroxy-oct-l '-trans-enyl)-3-endo-THP-oxyderivate der folgenden Verbindungen:
Bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthylendioxyd Bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd Bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-äthylendioxyd und die 3-endo-THP-oxyderivate der folgenden Verbindungen:
2-exo-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'R-fluor-oct-l '-trans-enyl)-bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthy!endioxyd s
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2-exo-(2 ' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' S-fluor-oct-1 ' -trans-eny I)-
bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd
2-exo-(2' -Brom-3 ' R-hydroxy-non-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-
[3,2,0]-heptan-6-on-6,6-äthyIendioxyd
2-exo-(3' R-Hydroxy-non-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-[3,2,0]-
heptan-6-on-6,6-äthyIendioxyd
2-exo-(3' R-Hydroxy-5' -phenyl-pent-1' -trans-enyl)-bicyclo-
[3,2,0]-heptan-7-on-7,7-äthylendioxyd
2-exo-(2'-Brom-3 'R-hydroxy-oct-1 '-trans-enyl)-bicyclo-
[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd
2-exo-(3 ' R-Hydroxy-4' S-methyl-oct-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-
[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthylendioxyd
2-exo-(3' R-Hydroxy-4' R-methyl-oct-1 ' -trans-enyl)-bicyclo-
[4,3,0]-nonan-7-on-7,7-äthyIendioxyd wurden in ähnlicher
Weise hergestellt.
Beispiel 27
Die individuellen 11-Acetate der Prostacycla-diensäure-methylester wurden durch Umesterung in trockenem Methanol mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,5 Moläquivalenten) in die 11-Hydroxymethylesterund in die freien 11-Hydroxysäuren durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in 80%igem wässrigem Methanol übergeführt.
Beispiel 28
Ein jedes der Bicyclo-THP-oxy-äthylendioxyde, welches gemäss Beispiel 26 erhalten worden war, liess sich in die entsprechenden Prostacyclensäuren nach folgender Methode überführen:
Eine Lösung von 1.10-3 Mol Bicyclo-THP-oxy-äthylen-dioxyd in Aceton (15 ml) wurde mit einer wässrigen I n-Oxal-säure (10 ml) während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum verdampft und die wässrige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nach dem üblichen Aufarbeiten zur Trockne eingedampft, wobei man 0.6-1. IO--1 Mol des Hydro-xyketons erhielt. Eine Lösung dieser Verbindung mit 2 ml trockenem DMSO wurde einer Lösung des Ylids hinzugegeben, welches wie folgt erhalten wurde: 1,35 g Kalium-tert.-butylat wurde in einer Stickstoffatmosphäre zu 15 ml DMSO hinzugegeben und diese Mischung dann mit 2,6 g 4-Carboxy-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid versetzt, wobei man zu einer tiefroten Lösung des Ylids gelangte. Nach Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch während 6 Stunden auf 40 bis 42°C erwärmt, gekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt, bis zu einem pH-Wert von 5,1 angesäuert und fünfmal mit jeweils 25 ml Äthyläther extrahiert.
Die wässrige Phase wurde verworfen, und die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit 5 ml Wasser gewaschen (dieses Waschwasser wurde verworfen) und sechsmal mit jeweils 6 ml 0,5 n-Natriumhydroxydlösung extrahiert und mit Wasser neutral gewaschen. Die Alkaliextrakte wurden vereinigt, auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit 2 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man zu einer Mischung der 5Z- und 5E-Säuren gelangte.
Die individuellen geometrischen Isomeren Messen sich durch chromatographische Trennung über saurem SiOa (Fe++, Fe+++frei) unter Verwendung von CH2Chund Äthylacetat als Eluiermittel (SiO: 30 g pro 0,2 g der Säure) her-, stellen.
Auf diese Weise wurde erhalten:
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-pro-stacycla-5,13-diensäure
5 t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methy len-20-
methyl-prostacycla-5,13-diensäure
5 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-20-
methyl-prostacycla-5-en-13-insäure
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-
methylen-prostacyclä-5,13-diensäure
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-
thylen-prostacycla-5,13-diensäure
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-pro-stacycla-5,13-diensäure
5t-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-me-thylen-16S-fIuor-prostacycla-5-en-13-insäure 5t-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-me-thylen-16R-fluor-prostacycla-5-en-13-insäure 5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure
5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-
thylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure
5t, 13t-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-
thylen-16R-methyl-prostacycla-5,13-diensäure
5t-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-
prostacycla-5-en-13-insäure
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-pro-stacycla-5,13-diensäure
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-20-
methy l-prostacycla-5,13-diensäure
5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methyIen-20-
methyl-prostacycla-5-en-13-insäure
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-
methylen-prostacycla-5,13-diensäure
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-
thylen-prostacycIa-5,13-diensäure
5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-pro-stacycla-5,13-diensäure
5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methy len-7-nor-met-hylen-16S-fluor-prostacycla-5-en-13-insäure 5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-me-thylen-16R-fluor-prostacycla-5-en-13-insäure 5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methy len-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-
thy len-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure
5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimet-
hylen-16R-methyl-prostacycla-5,13-diensäure
5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-
prostacycla-5-en-13-insäure und ihre 15R-Isomeren.
Beispiel 29
0,32 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,044 ml Pyridin und 0,022 ml Trifluoressigsäure wurden nacheinander in eine Lösung von 0,39 g 5t, 13t-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,l 3-diensäuremethylester in einer Mischung von 6 ml Benzol und DMSO (Mischungsverhältnis 75:25) eingerührt. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Benzol und 1,2 g Oxalsäure in 10 ml Wasser verdünnt. Es wurde hierauf während weiteren 20 Minuten gerührt und das Gemisch dann filtriert und die organische Phase neutral gewaschen, getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft.
Durch chromatographische Reinigung über 4 g Kieselgel unter Verwendung von Äthyläther als Eluiermittel erhielt man 0,26 g 5t, 13 t-11 -Oxo-15S-hydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,l 3-diensäuremethylester, welcher mit einer 2%igen wässrigen Kaiiumcarbo-natlösung hydrolysiert wurde. Auf diese Weise erhielt man die freie Säure.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647222
44
Herstellung 41
2,5 g Natriumborhydrid wurden portionenweise in eine Lösung von Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-en-3-on (11,42 g) in Äthanol (80 ml) eingerührt. Nach weiterem Rühren während 2 Stunden wurden 5 ml Essigsäure hinzugegeben und das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH2CI2 aufgenommen und die organische Schicht zur Trockne eingedampft. Dann wurde eine Lösung von 11 g der so erhaltenen BicycIo-[4,3,0]-nonan-7-en-3-hydroxyverbindung in trockenem DMF nacheinander mit 15,6gDimethyl-tert.-butyl-silyIchloridund 10,85 g Imi-dazol während 6 Stunden auf 60°C erwärmt, gekühlt und mit 66 ml Wasser verdünnt. Nach erschöpfender Extraktion mit Äthyläther und üblichem Aufarbeiten erhielt man 19,1 g Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-en-3-hydroxy-3-DMtB-silyläther. Dessen Lösung in 100 ml trockenem THF, gekühlt auf0°C, wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit lm-BH3-Lösung in 75 ml THF behandelt. Nach 2 Stunden wurden bei einer Temperatur von 25°C 25 ml einer ln-Natri-umhydroxydlösung und 25 ml 30%iges Wassrerstoffperoxyd hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann während 2 Stunden auf 60°C erhitzt, gekühlt und mit 400 ml Benzol verdünnt. Die organische Schicht wurde mit l%iger Natriumcarbonat-lösung, dann mit einer gesättigten Natriumsulfitlösung und schliesslich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 20,3 g Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7(8)£-3-dihydroxy-3-DMtB-silyläther erhielt. Eine Lösung des so erhaltenen Alkohols in einer Mischung von 150 ml Benzol und DMSO im Mischungsverhältnis von 75:25 wurde nacheinander mit 16 g Dicyclohexylcarbodiimid, 2 ml Pyridin und 1 ml Trifluores-sigsäure unter Rühren behandelt. Nach 5 Stunden wurde das Gemisch mit 400 ml Benzol, dann mit 50 ml Wasser, hierauf mit einer Lösung von 6 g Oxalsäure in 75 ml Wasser verdünnt und nach 30minütigem zusätzlichem Rühren filtriert. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen,
wobei man 18,25 g BicycIo-[4,3,0]-nonan-7(8)-or-3-hydroxy-DMtB-silyläther erhielt, den man in 60 ml Methanol löste und mit 1,8 g p-Toluolsulfonsäure behandelte. Nach 12 Stunden wurde das Gemisch mit 1,95 ml Pyridin behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über SÌO2 unter Verwendung einer Mischung von Äthyläther und Äthylacetat als Eluiermittel filtriert, wobei man 10 g der Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7(8)-on-3-hydroxy Verbindung erhielt.
Eine Lösung dieser Verbindung in 50 ml Benzol wurde in Gegenwart von 5,2 g trockenem Äthylenglycol und 0,62 g p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das während der Umsetzung gebildete Wasser entfernt wurde. Nach 14 Stunden wurden 2 ml Pyridin hinzugegeben und die organische Phase gekühlt, mit Wasser, dann mit 2%iger Natriumcarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Durch Verdampfen der Lösungsmittel erhielt man das Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7(8)-on-3-hydroxy-7,7(8,8)-äthylendioxyd.
Herstellung 42
Die Verseifüng mit 2% Kaliumcarbonat in 80%iger wäss-riger Methanollösung des d,l-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-diäthyl-endioxyd-2-exo-carboxymethylesters (4,5 g) ergab die freie Säure in einer Ausbeute von 4,2 g.
Zu einer Lösung von 4,2 g der freien Säure in 120 ml Äcetonitril wurden 2,3 g d(+)-Ephedrin hinzugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, worauf 2,8 g des Salzes auskristallisierten. Nach weiterem Auskristallisierenlassen aus Äcetonitril erhielt man 2,15 g (+)-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-äthylendioxyd-3-endo-hydroxy-2-exo-carbonsäure-d(+)-
ephedriniumsalz. Sämtliche Waschwasser wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, worauf der Rückstand in Wasser gelöst und mit n-Natriumhydroxydlösung auf einen alkalischen pH-Wert von 12 bis 13 eingestellt wurde. Durch Extraktion mit Äther konnte d(+)-Ephedrin gewonnen werden. Die alkalische wässrige Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Schichten vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äcetonitril verdünnt und dieses Verfahren wiederholt und zwar unter Verwendung von (—)-Ephedrin, wobei man das (—)-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-äthylendioxyd-3-endo-hydroxy-2-exo-carbonsäure-1(—)-ephedriniumsalz erhielt. Jedes der so erhaltenen Salze wurde gesondert in einer Mischung von Wasser und Natriumhydroxyd gelöst. Die optisch aktive Base wurde durch Extraktion mit Äthyläther gewonnen, die alkalische wässrige Phase auf einen pH-Wert von 5 bis 5,1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man die beiden folgenden Verbindungen erhielt, nämlich
(+)-BicycIo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-äthylendioxyd-3-endo-hydroxy-2-exo-carbonsäure und
(—)-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-8,8-äthylendioxyd-3-endo-hydroxy-2-exo-carbonsäure, welche man durch Behandlung mit Diazomethan in die entsprechenden Methylester überführte.
Herstellung 43
Eine Lösung von 26 g dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-2-exo-carboxy-methylester-7-on-7,7-äthylendioxyd in 100 ml Aceton wurde während 4 Stunden mit 20 ml einer 2n-Schwefelsäurelösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Aceton wurde hierauf im Vakuum verdampft und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die verenigten organischen Extrakte wurden gewaschen, bis sie neutral waren, dann getrocknet und eingedampft, wobei man 21,2 g dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-2-exo-carboxy-methylester-7-on erhielt. Zu einer Lösung dieses Ketons in trockenem Äcetonitril (250 ml) wurden 12,1 g d-1 -Phenyl-1 -äthyl-amin hinzugegeben und das Lösungsmittel langsam abdestilliert, wobei man innerhalb von 30 Minuten 50 ml Material erhielt. Das Gemisch wurde langsam auf Zimmertemperatur gekühlt, und hierauf wurden 12,12 g (+)-3-endo-Hydroxy-7,7-( 1 ' -phenyl-1 ' -äthylidenimino)-2-exo-carboxy-methylester-bicyclo-[4,3,0]-nonan nach dem Filtrieren gewonnen. Die Waschwasser wurden weiter eingeengt, wobei man 6 g racemisches Material erhielt. Schliesslich erhielt man bei weiterem Einengen bis auf 80 ml 11,42 g (-)-3-endo-Hydroxy-7,7-( I ' -phenyl-1 '-äthylidenimino)-2-exo-carboxy-methylester-bicyclo-[4,3,0]-nonan.
Getrennt davon wurden die beiden Schiffschen Basen mit einer Mischung von Methanol und 2n-H>S04 (200 ml) in einem Mischungsverhältnis von 80:20 bei Rückflusstempe-ratur während 2 Stunden gespalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, worauf man nach erfolgter Extraktion mit Äthylacetat die vereinigten organischen Phasen wusch, bis sie neutral waren. Dann wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Auf diese Weise erhielt man:
8.1 g (+)-3-endo-Hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-2-exo-car-boxymethylester-7-on bzw.
7.2 g (-)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[4,3,0]-nonan-2-exo-car-boxymethylester-7-on.
Bei Anwendung dieses Verfahrens konnte man sämtliche Bicyclo-ß-nydroxy-carbonsäureester-äthylendioxyde gemäss Herstellung 35 einer optischen Aufspaltung unterwerfen, wobei man die folgenden 3-endo-Hydroxy-alkohole erhielt:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
45
647 222
(+)-BicycIo-[3,2,0]-heptan-6-on-2-exo-carboxymethylester
(+)-BicycIo-[3,2,0]-heptan-7-on-2-exo-carboxymethylester
(+)-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-2-exo-carboxymethylester
(+)-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-8-on-2-exo-carboxymethylester
(+)-Bicyclo-[5,3,0]-decan-8-on-2-exo-carboxymethylester
(-)-Bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on-2-exo-carboxymethylester
(—)-Bicyclo-[3,2,0]-heptan-7-on-2-exo-carboxymethylester
(—)-Bicyclo-[4,3,0]-nonan-7-on-2-exo-carboxymethylester
(-)-BicycIo-[4,3,0]-nonan-8-on-2-exo-carboxymethylester
(-)-BicycIo-[5,3,0]-decan-8-on-2-exo-carbóxymethalester
Unter Anwendung der in Herstellung 34 erwähnten Massnahmen Hessen sich diese Ketone in die entsprechenden Äthylendioxydderivate überführen.
Beispiel 30
Eine Lösung von 3 g frisch sublimiertem Kalium-tert.-butylat in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird nacheinander bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre mit 5,4 g 4-Carboxybuty 1-triphenylphosphonium-bromid und mit einer Lösung von 600 mg 2-exo-(3'S-Hydroxy-non-1 ' -inyl)-3-endo-hydroxy-bicycIo-[3,3,0]-octan 7-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gehalten und anschliessend in eine 30%ige wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigte ätherischen Extrakte werden ihrerseits mit wässriger 1-normaler Natronlauge extrahiert. Der wässrige alkalische Extrakt wird auf pH 5 angesäuert und nochmals mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird der Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Diäthyläther (95,5) und Essigsäure (0,5) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhält 90 mg
5c-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure,
NMR-Spektrum (CDCh) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40 (lH,t); 5,27 (lH,t); und 130 mg 5t-1 lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-20-methyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCh) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,40 (lH,t); 5,30 (lH,t).
Nach analoger Arbeitsweise, aber ausgehend von 2-exo-(3'R-Hydroxy-non-l'-inyI)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on, wurden die
5c-1 lct,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyI-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40 (1H, t); 5,28 (1H, t) und die
5t-11 et, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCh) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,39 (1H, t); 5,30 (1H, t) ausgehend von 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-l'-inyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on bzw. von dessen 3'R-Hydroxy-isomeren wurden die 5c-1 lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCh) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,39 (IH, breites t); 5,29 (IH, breites t)und die 5t-1 lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCh) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (I H, m);
4,40(1H,breitest); 5,28(1H, breitest)bzw.die
5c-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-
5-en-l 3-insäure,
NMR-Spektrum (CDCh) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); s 4,40 (1H, breites t); 5,28 (1H, breites t) und die
5 t-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) 8ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,39 (1H, breites t); 5,29 (1H, breites t) erhalten.
10
Beispiel 31
Einer Lösung von 12 g 2-exo-Hydroxymethyl-3-endo-hydroxy-bicyclo[3,3,0]-octan-7,7-äthylendioxi-3-tetrahydro-pyranyläther in 80 ml eines Gemisches von Benzol und is Dimethylsulfoxyd (75:25, Vol./Vol.) werden nacheinander, unter Rühren und äussererer Kühlung, um die Reaktionstemperatur auf 20 bis 22°C zu halten, 12,7 g Dicyclohexylcarbo-diimid, 1,65 ml Pyridin und 0,83 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Benzol ver-20 dünnt, filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösungsmittel wird auf ein Volumen von 30 ml eingeengt, und diese Lösung wird unter Rühren einer Lösung zugegeben, welche durch Zugabe einer Lösung von 25 10,8 g 2-Oxo-octyl-dimethyl-phosphonat in 30 ml Benzol zu einer Suspension von 1,35 g 80%igen Natriumhydrid in 125 ml Benzol hergestellt worden ist. Nach 15 Minuten ist die Reaktion abgeschlossen. Das Reaktionsgemisch wird mit
6 ml Essigsäure erhitzt, mit Wasser bis zur Neutralität des 30 Waschwassers gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel Chromatographien. Durch Elution mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthylacetat (80:20, Vol./Vol.) werden 12,7 g 2-exo-(3'-Oxo-35 non-1 '-trans-1 '-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3,3,0]-octan-7,7-äthylendioxy-3-tetrahydropyranyIäther in Form eines gelben Öles erhalten.
IR-Spektrum (reine Substanz) venr1:2970, 1690, 1670, 1625; 40 NMR-Spektrum(CDCh)S:0,88 (3H, t);3,2-4,2(7H, m); 4,60-4,75 ( 1 H, m); 6,18-6,20 ( 1H, d); 6,79-6,89 ( 1H, dd).
Einer Lösung dieser Verbindung in 100 ml trockenem Pyridin werden 24 g Pyridin-bromid-hydrobromid unter 45 Rühren zugegeben. Nach 1Vi Stunden wird das Gemisch mit 500 ml einer 30%igen wässrigen NaH2P04-Lösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im 50 Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel gereinigt, wobei die Elution mit einem Gemisch von n-hexan und Äthyläther (80:20, Vol./Vol.) durchgeführt wird; es werden 13 g2-exo-(2'-Brom-3'-oxo-non-l'-trans-I'--enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3,3,0]-octan-7,7-äthyIendioxy-55 3-tetrahydropyranyIäther erhalten.
IR-Spektrum (reine Substanz) venr1:2940,1685,1610
Eine Lösung von 12,6 g des erhaltenen Bromketons in 60 32 ml Methanol wird in eine auf —20°C gekühlte Lösung von 4,2 g Natriumborhydrid in 65 ml Methanol eintropfen gelassen. Nach 1 Stunde ist die Reduktion abgeschlossen. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Überschuss einer 30%igen wässrigen NaH2PC>4-Lösung verdünnt und mit 65 Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel werden im Vakuum zurTrockne verdampft. Die verbleibenden 12 g Rückstand
647222
46
werden in 100 ml Aceton aufgelöst und hierauf mit 50 ml einer ln-wässrigen Oxalsäurelösung während 12 Stunden bei 40°C behandelt. Das Aceton wird im Vakuum bei 50°C entfernt, die wässrige Suspension wird mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand auf einer Silicagelsäule chromatographiert. Durch Elution mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthylacetat (50:50, Vol./Vol.) werden 3 g2-exo-(2'-Brom-3'R-hydroxy-non-l'-trans-1 '-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan-7-on und 4,2 g 2-exo-(2'-Brom-3' S-hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-hydroxy-bicycIo[3,3,0]octan-7-on erhalten.
Einer Lösung von 18 g Kalium-tert.-butylat in 180 ml trok-kenem Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoffatmosphäre 32,4 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid zugegeben; dabei bildet sich eine rote Lösung des Ylides. Hierauf wird innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 4,2 g des oben erhaltenen 3'S-Alkohols zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Inertgas gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Überschuss, d.h. etwa 350 ml, einer 30%igen wässrigen NaH:P04-Lösung verdünnt und fünfmal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen und fünfmal mit je 15 ml In-Natronlauge extrahiert und bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen. Die basischen Extrakte werden vereinigt, bis auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und dreimal mit je 30 ml, einmal mit 15 ml und einmal mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Diäthyläther und Essigsäure (100:0,5, Vol./Vol.) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhält nacheinander 1,21 g5Z-l lot,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-me-thylen-20-methyl-prostacycl-5-en-I3-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40 (lH,t); 5,27 (lH,t)
und 1,84g 5E-1 lct,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
IR-Spektrum (reine Substanz) venr1:3350,2115,1705 NMR-Spektrum (CF3.CO2-D) 5:0,9 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40 (1H, t); 5,30 (1H, t); 6,38 (3H, m).
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise, ausgehend von dem oben erhaltenen 3' R-Alkohol, werden nach der Wittig-Reak-tion mit 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid und chromatographischer Trennung auf Silicat unter Verwendung eines Gemisches von Diäthyläther und Essigsäure (99,5:0,5, Vol./Vol.) nacheinander die folgenden Verbindungen erhalten:
0,4 g 5Z-11 cx, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) 8ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,40 (lH,t); 5,28 (lH,t);
und 0,8 g 5E-11 ot, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) 5ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1 H, m); 4,39 (lH,t); 5,30 (lH,t).
Beispiel 32
Nach derselben Arbeitsweise, wie in Beispiel 31 beschrieben, werden unter Verwendung von
2-Oxo-nonyl-dimethylphosphonat anstelle des 2-Oxo-octyl-dimethylphosphonates die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-äthyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
Massenspektrum m/e 358 (M+-H20), 340 (M+-2H20); NMR-Spektrum (CDCb): 0,88 (3H, t); 2,37 (2H, t); 3,98 (1H, m); 4,40 ( 1H, t); 5,30 (1H, breites t); 5,98 (3H, breit); 5 E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methy Ien-20-äthy I-prostacycl-5-en-13-insäure,
Massenspektrum m/e 358 (M+-H20), 340 (M+-2H20), NMR-Spektrum (CDCb): 0,88 (3H, t); 2,36 (2H, t); 3,98 (1H, m); 4,39 (1H, t); 5,30 (1H, breites t); 5,62 (3H, breit), und ihre 15R-Epimeren:
5Z-11 a, 15 R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-äthy I-prostacycl-5-en-13-insäure,
Massenspektrum m/e 358 (M+-H20), 340 (M+-2H2Û) 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-äthyl-prostacycl-5-en-13-insäure,
Massenspektrum m/e 358 (M+-H20), 340 (M+-2H20).
Beispiel 33
Nach derselben Arbeitsweise wie im Beispiel 31 beschrieben, aber unter Verwendung der folgenden Phospho-nate:
2-Oxo-decyl-dimethylphosphonat; 2-Oxo-isodecyl-dimethylphosphonat; 2-Oxo-undecyl-dimethylphosphonat; 2-Oxo-isoundecyl-dimethylphosphonat;
werden die folgenden Verbindungen erhalten:
5E-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-n-propyl-prostacycl-5-en-13-insäure, Massenspektrum m/e372(M+-H2O);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,88 (3H, t); 4,37 (1H, t); 5,26 (lH,t); 7,21 (3H, breit);
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-n-propy I-prostacycl-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e372(M+-H2O);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,88 (3H, t); 4,36 (1H, t);
5.23 (lH,t); 7,34 (3H, breit);
5E-1 lot,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-iso-propyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure, Massenspektrum m/e 372(M+-H20);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,86 (6H, d); 4,38 (1H, t);
5.24 (lH,t); 7,52 (3H, breit);
5Z-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-iso-propyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure, Massenspektrum m/e 372(M+-H20);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,85 (6H, d); 4,36 (1H, t);
5.25 (1H, t); 6,24 (3H, breit);
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-n-butyl-prostacycl-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e386(M+-H2O);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,89 (3H, t); 4,39 (1H, t); 5,28 (lH,t); 7,88 (3H, breit);
5Z-11 ot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-n-butyI-prostacycl-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e386(M+-H2O);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,89 (3H, t); 4,39 (1H, t); 5,25 (lH,t); 6,70 (3H, breit);
5 E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-isobutyl-prostacycl-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e386(M+-H2O);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
47
647 222
NM R-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,86 (6H, d); 4,34 (lH,t);
5.26 (1 H, t); 7,32 (3H, breit);
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-isobutyI-prostacycl-5-en-l 3-insäure, Massenspektrum m/e386(M+-H:0);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,86 (6H, d); 4,32 (1H, t);
5.27 (1 H, t); 6,54 (3H, breit);
5E-1 Ìa,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-20-n-propyl-prostacycI-5-en-l 3-insäure, Massenspektrum m/e 372(M+-H20);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,88 (3H, t); 4,38 (1 H, t); 5,26 (1 H, t); 6,26 (3H, breit);
5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methy len-20-n-propyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure, Massenspektrum m/e 372(M+-H:0);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,88 (3H, t); 4,38 (1 H, t);
5.24 (1 H, t); 6,02 (3H, breit);
5E-11 ct,l 5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-iso-propyl-prostacycl-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e 372(M+-H2Û);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,86 (6H, d); 4,37 (1 H, t); 5,27(1 H, t); 6,58 (3H, breit);
5Z-1 i ot, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-iso-propyl-prostacycl-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e 372(M+-H:0);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,86 (6H, d); 4,36 (1 H, t); 5,27(1 H, t); 6,63 (3H, breit);
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-n-butyl-prostacycI-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e386(M+-H2O);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,89 (3H, t); 4,39 (1 H, t); 5,26 (1 H, t); 6,40 (3H, breit);
5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-n-butyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure, Massenspektrum m/e386(M+-H:0);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,89 (3H, t); 4,39 (1 H, t);
5.25 (1 H, t); 6,43 (3H, breit);
5E-1 ìot,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-20-isobutyI-prostacycl-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e386(M+-H2O);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,86 (6H, d); 4,38 (1H, t); 5,25 (lH,t); 6,58 (3H, breit);
5Z-I lot,I5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-20-isobutyl-prostacycI-5-en-l3-insäure, Massenspektrum m/e386(M+-H2O);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,87 (6H, d); 4,37 (1H, t); 5,25 (lH,t); 6,04 (3H, breit).
Beispiel 34
Nach derselben Arbeitsweise wie im Beispiel 31 beschrieben, aber unter Verwendung von 2-Oxo-3R-methyl-heptyl-dimethylphosphonat und d,l-2Exo-hydroxymethyl-3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on-7,7-äthylendioxy-3-TH P-äther werden nach Bromierung des als Zwischenprodukt gebildeten a,ß-ungesättigten Ketons mittels Pyridinium-trihydrobromid, Reduktion mit NaBH-i, Entfernung der Schutzgruppen und chromatographische Trennung d,!-2-Exo-(2' -brom-3' S-hydroxy-4' R-methyl-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-7-on, NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,76 (3H, d); 1,00 (3H, d); 3,73 (lH,d); 5,83 (IH,d); 5,85 (lH,d)
und sein 3'R-Epimer erhalten. Diese Zwischenprodukte werden weiterhin nach der im Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise in die folgenden Verbindungen umgewandelt:
d,l-5(Z,E)-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-methyl-prostacycl-5-en-insäure und d,l-5(Z,E)-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-methy l-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,97 (3H, d); 4,27 (1H,
breites d); 5,25 (1H, breites t).
Beispiel 35
320 mg d,l-3a-Hydroxy-2ß-[3'-S-hydroxy-4'-(R,S)-fluor-l'-trans-nonenyl]-7-oxo-bicyclo[3,3,0]octan werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 umgesetzt und ergeben dabei 103 mg d,l-16(R,S)Fluor-20-methylen-carboprostacyclin oder d,l-5E, 13E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-met-hylen-16(R,S)fiuor-20-methyl-prostacycl-5,13-diensäure und deren 5Z-Isomeres d,l-5Z,13E-l lot,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16(R,S)fluor-20-methyl-prostacycl-5,13-diensäure und die 15R-Epimeren der beiden. Für die erstgenannte Verbindung zeigt die Dünnschichtchromatographie einen Rr-Wert von ca. 0,25 (Diäthyläther + 2% Essigsäure);
NMR-Spektrum (CDCb) Sppm: 0,89 (3H, t); 3,77 (1H, m); 4,0-4,3 (1,5H, m), H in Cig:Jh-f = ~ 50 Hz, 4,67 (0,5H, m); 5,27 (lH,t).
Beispiel 36
Nach der in den Beispielen 12 und 13 beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung des geeigneten Bicyclo[3,3,0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äthers - hergestellt gemäss den Herstellungen 20,21,22 und 23 - werden die folgenden Methylester erhalten:
5Z-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-fluor-prostacycl-5-en-insäure-methylester, Massenspektrum m/e (M+-H:0) 362;
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16S-fluor-prostacycI-5-en-13-insäure-methylester, Massenspektrum m/e (M+-H20) 362;
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-fluor-prostacycl-5-en-13-insäure-methylester, Massenspektrum m/e (M+-H20) 362;
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16S-fluor-prostaeycl-5-en-13-insäure-methylester, Massenspektrum m/e (M+-H20)362;
5Z-11 et, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-fluor-prostacycI-5-en-l3-insäure-methylester, Massenspektrum m/e(M+-H20)362;
5Z-11 ot, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16S-fluor-prostacycl-5-en-l3-insäure-methylester, Massenspektrum m/e (M+-H20) 362;
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-16R-fluor-prostacycl-5-en-13-insäure-methylester, Massenspektrum m/e (M+-H2Ü) 362;
5E-1 la,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16S-fluor-prostacycl-5-en-l3-insäure-methylester, Massenspektrum m/e (M+-H20) 362.
Alle Methylester werden dann unter Bildung der freien Säure verseift.
5
tu
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
B

Claims (20)

  1. 647222
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    ch~(ch2) -d-(ch ) -r •
    /rH % B (CH )
    (ciVp 2 q
    ' H
  2. R.
    = 5
    8,; y*wc-(ch ) -c-x-cch,) -p
    1 R2 À 2"l| 2 "2 7
    "4 6
    (0
    worin R eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich a) eine freie oder veresterte Carboxylgruppe; b) -C(OR')3, worin jedes der Symbole R' gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeutet; c) -CH2-R", worin R" die Hydroxylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    d) -CON<
    -Ra
    -Rb worin Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Älkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoff-atomen oder Phenylreste bedeuten; e) -C=N;
    f) einen
    <
    :N-N
    II
    •NH-N
    Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    einer der Reste Ri und R2 und, unabhängig davon, einer der Reste R3 und R4 Wasserstoffatome, gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenen-25 falls substituierte Alkenylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte AlkinyIreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Aralkylreste, deren Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Symbol das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, einen 30 gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten oder aber Ri und R2 und, unabhängig davon, R3 und R.i zusammen jeweils eine Oxogruppe bilden;
    35 jedes der Symbole Rs und Rs, welche gleich oder verschi'eden sein können, das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, oder aber Rs, Rs und das Kohlenstoffatom, an welchem sie haften, einen
    ?C=CH2 oder
    Rest; g) -CHO; oder
    ,CHÎ
    -CH2
    Rest bilden;
    h) einen -CH<
    ^X'R' <
    \x'r'
    45
    y -CH2-CH2-, -oc-,
    *>'c<
    H'
    Rest, worin jedes der Symbole X' ein Sauerstoffatom und/ oder ein Schwefelatom darstellt und die R'a und R'b-Gruppen, welche gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Alkylreste darstellen oder zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;
    D eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich
    -CH2-, ""^CH-OH,
    Hv
    -H
    :C=C<
    H«.
    :c=c<T , -c^c-,
    ^H
    x:=o, -o-, -s-
    H-
    50
    ;c=cc worin Z das Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, -NH-CO- oder -NH-CH2- darstellt;
    ss X eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich
    -(CH2)m3-, worin rm die Zahl 0 oder die Zahl 1 bedeutet, den Rest
    H-
    -H Hv
    60
    ^C=C<
    :n-Rc,
    :c=cc
    , -O-, -S- oder
    *H
    und ^>N-Rc,
    worin Rcdas Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen
    65
    worin Rc die obige Bedeutung hat;
    mi, 1T12, ni und n2, welche gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0 oder aber eine ganze Zahl von 0 bis 12 in
    3
    647 222
    solchem Ausmass bedeuten, dass sowohl die Summe von mi+m2 als auch jene von ni+m weniger als oder höchstens die Zahl 15 ausmacht;
    p und q, welche gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeuten und zwar derart, dass die Summe p+q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ausmacht;
    R.7 eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich a') das Wasserstoffatom; b') einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, c') einen unsubstituierten cycloaliphatischen Rest oder einen cycloaliphatischen Rest, welcher als Substituenten mindestens einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mindestens einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist; d') eine unsubstitu-ierte Arylgruppe oder eine Aryigruppe, welche als Substituenten mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Halo-genalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Phenylrest aufweist; und e') einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest, welcher entweder unsubstituiert ist oder als Substituenten mindestens ein Halogenatom, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest und/oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist;
    sowie die sich von den Verbindungen der Formel I ableitenden Lactone und die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze dieser Verbindungen.
  3. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R eine freie oder in Salzform vorliegende Carboxylgruppe, R7 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phe-nylgruppe, einen gesättigten monoheterocyclischen Rest oder einen monocyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bedeuten.
  4. 3. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die nachfolgenden Verbindungen:
    5c, 13t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycIa-5,13-diensäure;
    5c, 13 t-11 a, 15 R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-prosta-cycla-5,13-diensäure;
    5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure, und deren 15R-Epimer;
    5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure und deren I5R-Epimer; ferner die 16S-Methyl-derivate und die 20-Methylderivate der soeben erwähnten Säuren;
    5c, 13t-4-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c, 13t-4S, 11 a, 15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-pro-stacycla-5,13-diensäure-1,4-y-lacton und dessen 4R-Epimer; das Natriumsalz der 5c, 13t-4S,l lct,15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,l3-diensäure und das entsprechende 4R-Epimer;
    5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-l 7-cycIo-hexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,l 3-diensäure;
    5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c, 13t-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-17(2')-tetrahydrofuryl-18,19,20-tri-nor-prostacycIa-5,13-diensäure; 5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16-(m-trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c, 11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16R-fluor-prostacycl-5-en-13-insäure;
    sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon.
  5. 4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die folgenden Verbindungen:
    5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycla-5,13-diensäure;
    5 t, 13t-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prosta-cycla-5,13-diensäure;
    5t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäureund deren 15R-Epimer;
    5t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure und deren 15R-Epimer; ferner die 16S-Methyl-derivate und die 20-Methylderivate der soeben genannten Säuren;
    5t, 13t-4-Oxo-11 et, 15S-dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
    5t, 13t-4S, 11 et, 15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-pro-stacycla-5,13-diensäure-1,4-y-lacton und dessen 4R-Epimer; das Natriumsalz der 5t,13t-4S,l lot,15S-Trihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure sowie das entsprechende 4R-Epimer;
    5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-17-cyclo-hexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5t, 13t-l let, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5t, 13t-1 lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-17(2')-tetrahydrofuryl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure; 5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-16-(m-tri-fluor-methy lphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-dien-säure;
    5t-1 let, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methy len-16R-fluor-prostacycl-5-en-ï 3-insäure;
    sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze dav'on.
  6. 5. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die folgenden Verbindungen:
    5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-pro-stacycla-5,13-diensäure;
    5c-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-prostacyclo-5-en-13-insäure;
    5c,13t-l lct,!5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-16S-fluor-prostacycla-5-en-13-insäure und das 16R-Fluorisomer davon;
    5c, 13t-l 1 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-pro-stacycla-5,13-diensäure;
    5c-11 tx, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-prosta-cycla-5-en-l 3-insäure;
    5c, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethy len-17-
    cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-
    thylen-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-
    thylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c, 13t-11 et, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    647222
    4
    thylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure und das 16R-Methylisomer davon ;
    5c, 13t-l lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dime-thylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5c-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7 a-homo-dimethy Ien-prostacycIa-5-en-13-insäure;
    5c, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-tri-
    methylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon.
  7. 6. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die folgenden Verbindungen:
    5t, 13 t-1 la, 15S-Dihydr'oxy-9a-desoxy-9a-nor-methy len-pro-stacycla-5,13-diensäure;
    5t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-prostacycla-5-en-13-insäure;
    5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
    5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-7-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prostacycIa-5,13-diensäure;
    5t-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-7-nor-methylen-16S-fluor-prostacycla-5-en-l 3-insäure und deren
    0 ii
    (ch2)p b (ch2)q * H
    fa
    16R-FIuorisomer;
    5t, 13t-1 ! a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-pro-stacycla-5,13-diensäure;
    5t-1 lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-prosta-s cycla-5-en-l 3-insäure; ,
    5t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prostacycla-5,13-diensäure; 5 t, 13 t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethy len-prostacycla-5,13-diensäure;
    io 5t, 13t-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäure;
    5 t, 13t-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure und deren 16R-Methylisomer;
    15 5t, 13t-1 la,I5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-di-methylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    5t-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
    20 5t, 13t-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
    sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon.
  8. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss 25 einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    (10
    ?s c-(ch ) -ç-x-(ch ) -r i 2 n 4 i n2 /
    U A 6
    worin eines der Symbole Ri ' und R2' und unabhängig davon eines der Symbole R3' und R4' das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere der Symbole das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe, deren Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Schutzgruppe bedeuten, welche am bicyclischen System oder an der Seitenkette über eine Ätherbindung gebunden ist, oder Ri ' und R2' und unabhängig davon R3' und R4' zusammen einen Schutzgruppe für die Ketofunktion bilden, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    4s 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, R'" eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich a") eine Carbo-xylgruppe, welche frei oder verestert ist oder in Salzform vorliegt; b") -C(OR')j; c") -CH2-Riv, worin Rlv einen Acyloxy-rest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe so bedeutet, welche über eine Ätherbindung an der -CH-2-Gruppe gebunden ist;
    ^-Ra d") -CONCT ;
    55 ^^Rb e") -C=N; f") einen ^N-N
    VNH-N
    E-CH-(CH2)mi-D-(CH2)m;-R" (-)
    (III) Rest oder g") einen ss
    ^X'Ra'
    worin E eine (CóHs^P- oder eine (ReO)aP—(O)-Gruppe bedeutet, worin jedes der Symbole Re unabhängig vonein- -CHv^^
    ander einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis X'Rb'
  9. 5.
    647222
    Rest entsprechend alkyliert, worauf man gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen beseitigt.
  10. 8. Als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach
    0 ii
    (CHJ ß.(CH9)
    -, 2 p
    2 q h
    Vi
    Anspruch 7 Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    (10
    ?5
    ò-(ch ) -c-x-(ch )
    2 nj, l 2 1*2 7
    worin p, q, Y, ni, m, X, Rs, Róund R7 die gleichen Bedeu- CH=CH-; e"') trans-CH=CH-; f'")-C=C-; g'") einen tungen wie im Anspruch 1 haben und Ri', R2', R3' und R4'
    die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 7 haben. Ra'
  11. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss 2s -Rest,
    einem der Ansprüche 1 bis6, worin Yfürtrans-CH=CZ- ^"^X'Rb'
    steht, worin Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat,
    und R? und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, dadurch worin X', Ra' und Rb' die gleichen Bedeutungen wie im gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: Anspruch 1 haben; h'") eine
    30
    ch~(chj -d'-(chj -r"' II 2 mt 2 in
    (chj2) b cho
    -^-CH~OCOR'-Gruppe,
    worin R' die gleiche Bedeutung wie im. Anspruch 1 hat; i'") -CH2-; oder aber D', R'" und -(CH2)m2- eine Gruppierung 35 der Formel
    (iv) i
    CH-(CH2)„;
    40
    o—c=o bilden, worin ma die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    Z Rs
    45 I g
    E-CH-C-(CH2)„,-C-X-(CH2)„2-R7
    (-) II A
    O RÖ
    (v)
    worin m2, mi, p und q die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und R'", Ri' und R2' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 7 haben und D' eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich a'") -O-; b'") -S-; c'")
    so worin E die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 7 hat und Z, ^>N-Rc, ni, Rs, Ró, X, n2 und R7 die gleichen Bedeutungen wie im
    Anspruch 1 haben, entsprechend alkyliert, um zu einer Ver-worin Rc die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat; d'") eis- bindung der folgenden allgemeinen Formel zu gelangen:
    chmchj -d'-(chj -r'" J, m '
    Ii c-
    2 rn.
    (ÇH ) ,,(ch )
    p ^ M
    (vi)
    §5
    (chn)„ -ç-x-(ch£)n -r
    'nl"î
    R
    647 222
    6
    und dass man in der Verbindung der Formel VI gegebenen- Anspruch 9 Verbindungen der folgenden allgemeinen falls vorhandene Schutzgruppen entfernt. Formel:
  12. 10. Als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach ch~(chj -d'-(ch ) -r
  13. 2. m.
    ut
    2 m
    (<%)
    b (ch,)
    v- 2 q cho
    (»v)
    worin m:, mi, p und q die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, R'", Ri' und R2' die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 7 haben und D' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 9 hat.
    chmchj -d' 11 2 mi
    20 II. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für -CH2-CH2- steht und Rs und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    lCH2>m2"R
    ///
    (ch ) îch2^n v%,2 p 1 °l
    . 7/. . V .
    (VI)
    =5
    (chj. -ç-x-(chj_ -r n
    R,
    2 2 7
    worin 1112, mi, p, q, ni, Rs, Rè, X, m und R? die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, R'", Ri' und R2' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 7 haben und D' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 8 hat und Z für Wasserstoff steht, reduziert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt.
    chmchj -d' 11 2 mi
    40 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für -CH2-CH2- oder trans-CH=CZ steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und eines der Symbole R3 und R4 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht, dadurch 45 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    -(ch ) -r'"
    2 m2
    (ch ) ,(ch„)
    R
    (VI)
    §5
    (ch ) -ç-x-(ch ) -r nl"i r,
    2 n2 7
    worin m2, mi, p, q, ni, Rs, Ró, X, n2 und R7 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, R'", R'i und R'jdie gleiche Bedeutung wie im Anspruch 7 haben und D' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 8 hat, oder eine Verbindung der Formel I, worin Y für -CH2-CH2- oder trans-CH=CZ- steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im
    Anspruch 1 hat, und R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, reduziert und bei Verwendung einer Verbindung der 65 Formel VI gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt.
  14. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für-CH2-CH2- oder
    7
    647 222
    trans-CH=CZ steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und eines der Symbole R.i und R<i für Hydroxyl steht und das andere für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Koh-
    CHMCHJ -D'il 2 M1
    {chJ
    » 2 q lenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinyl-rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine s Verbindung der Formel:
    (CH ) -R'"
    " 2 2
    (VI)
    §5
    (CHJ_ -Ç-X-(CH2)n -R
    'n "f" R,
    worin m:, mi, p, q, ni, Rs, Rr., X, n: und R7 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, R"',R'iund R':die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 7 haben und D' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 8 hat, oder eine Verbindung der Formel I, worin Y für -CH2-CH2- oder trans-CH=CZ- steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einer metallorganischen Verbindung umsetzt, die einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome. einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, abzugeben vermag, und bei Verwendung einer Verbindung der Formel VI gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt.
  15. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für -CH2-CH2- oder trans-CH-CZ steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und eines der Symbole Rj und R4 einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe
    1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Y für-CH:-CH;- odertrans-CH=CZ steht, wobei Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, eines der Symbole R.i und R4 Hydroxyl und das andere Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, wobei etwa vorhandene andere Hydroxylgruppen geschützt sind, entsprechend veräthert und gegebenenfalls vorhandene Hydroxylschutz-gruppen entfernt.
  16. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für -C=C- steht und eines der Symbole R3 und R4 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10
    Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlen-2s stoffatome enthält, und das andere Hydroxyl, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man eine Verbindung der Formel I, worin Y für trans-CH=CZ steht, wobei Z ein Halogenatom bedeutet, und eines der Symbole R3 und R4 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Koh-35 lenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und das andere Hydroxyl, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff -40 atomen, einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine Oxogruppe bilden und etwa vorhandene Hydroxyl-, Oxo- und Carboxylgruppen in freier oder geschützter Form vorliegen, dehydrohalogeniert und gegebe-45 nenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt.
  17. 16. Verfahren zur Herstellung von Lactonen von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I in ihr Lacton überführt.
    so 17. Verfahren zur Herstellung von Salzen von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Verbindung der Formel I mit einer Säure oder Base in ihr Salz überführt.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung von freien Verbindungen 55 gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung überführt.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung von einzelnen Isomeren von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
    «o gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
  20. 20. Pharmazeutische oder Veterinäre Präparate, welche mindestens eine der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens einen pharmazeutisch
    65 oder Veterinär zulässigen Träger und/oder mindestens ein pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Verdünnungsmittel enthalten.
    647 222
    8
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