DE3335389A1 - 15-cycloaliphatische derivate von 13,14-didehydrocarboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische oder veterinaere mittel, die diese enthalten - Google Patents

15-cycloaliphatische derivate von 13,14-didehydrocarboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische oder veterinaere mittel, die diese enthalten

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DE3335389A1 DE19833335389 DE3335389A DE3335389A1 DE 3335389 A1 DE3335389 A1 DE 3335389A1 DE 19833335389 DE19833335389 DE 19833335389 DE 3335389 A DE3335389 A DE 3335389A DE 3335389 A1 DE3335389 A1 DE 3335389A1
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Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND / ITALIEN
IS-Cycloaliphatische Derivate von 13,14-Didehydrocarboprostacyclinen, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische oder Veterinäre Mittel, die diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue 15-cycloaliphatische Derivate von 13,14-Didehydro-carboprostacyclinen, ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie pharmazeutische und tiermedizinische Mittel, die diese enthalten.
Prostacycline stellen eine gut bekannte Klasse von Verbindungen dar, denen die folgende Struktur von Prostacyclin oder PGl2 zugrunde liegt: 10
OH
OH
Das Schrifttum zu den Prostacyclinen umfasst z.B.: Nature, 263, 663 (1976); J. Am. Chem. Soc. 99, 4182 (1977); Prostaglandins 12, 915 (1976); und J. Am. Soc. 99, 2006 (1977)
Carboprostacycline stellen ebenfalls eine gut bekannte Klasse von Verbindungen dar, deren Grundstruktur sich von der Struktur der Prostacycline dadurch unterscheidet, dass die 6,9-Epoxygruppe von PGl- durch eine 6,9-Methylengruppe ersetzt ist. Die wichtigste Verbindung dieser Klasse stellt somit Carboprostacyclin oder Carbo-PGl^ dar:
(Carbo-PG12)
OH
OH
Das Schrifttum der Carboprostacycline und deren Derivate umfasst z.B.: GB-PS 2 012 265B, GB-PS 2 014 143B, GB-PS 2 019 847B, GB-PS 2 017 699B, GB-PS 2 013 661B und EA-PS 11 591 .
5
In den vorstehend genannten GB-PSen 2 012 265B, 2 014 143B und 2 019 847B werden keine Angaben zu Carboprostacyclinen gemacht, die an der unteren Seitenkette oder CO -Kette der Carbo-PG12-Struktur, nämlich der Seitenkette in 12-Stellung, eine cycloaliphatische Gruppe tragen.
GB-PS 2 017 699B beschreibt Carboprostacyclin-Verbindungen mit einer Cycloalkylgruppe in der genannten W-Kette, einschliesslich einiger Verbindungen, bei denen die Cycloalkylgruppe in 15-Stellung der Carbo-PGl2~Struktur gebunden ist. Es werden jedoch nur Verbindungen mit einer Einfachbindung oder einer transDoppelbindung in 13,14-Stellung, nicht jedoch mit einer Dreifachbindung darin beschrieben. GB-PS 2 013 661B beschreibt Carboprostacyclinderivate mit einer cycloaliphatischen Gruppe in der Co -Kette und einer Dreifachbindung in 13,14-Stellung; die Möglichkeit, dass die ^-cycloaliphatische Gruppe in 15-Stellung der Carbo-PGl2~Struktur gebunden ist, wird jedoch nicht für cycloaliphatische Gruppen mit mehr als drei Kohlenstoffatomen beschrieben.
EA-PS 11 591 beschreibt Carboprostacyclin-Verbindungen, deren allgemeine Formel die Anwesenheit einer Cycloalkylgruppe in 15-Stellung der W -Kette und einer
Dreifachbindung in 13,14-Stellung umfasst. In der genannten EA-PS 11 591 werden jedoch keine Verbindungen mit einer Cycloalkylgruppe irgendwo an der "J Kette sowie keine Verbindungen mit einer Dreifachbindung in 13,14-Stellung genannt.
Die Erfindung umfasst nunmehr Carboprostacyclin-Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen cycloaliphatischen Substituenten an der 15-Stellung der i.0-Kette und gleichzeitig eine Acetylenbindung, d.h. eine Dreifachbindung, in 13,14-Stellung der Carbo-PGl2~Struktur aufweisen. Genauer gesagt betrifft die Erfindung optisch aktive oder racemische ^-cycloaliphatische Derivate von 13,14— Didehydro-carboprostacyclinen der folgenden allgemeinen Formel (I)
^ c-
(D
OH
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine C1_g-Alkylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert ist durch eine Gruppe -NJ^ 3, worin jeweils R3 und R4 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C._,--Alkyl darstellen, oder R-, und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-atomigen oder 6-atomigen heteromonocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält;
η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5;
einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff oder C, g-Alkyl und der andere Hydroxy; und
B die folgende Bedeutung hat:
(a) C-^-monocycloaliphatische Gruppe, welche
nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der folgenden Gruppe substituiert ist: C1 ,--Alkyl,
I —D
C2_6-Alkenyl und C. _g-Alkyliden; 20
(b) Norbornyl; oder
(c) Adamantyl,
und die pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze der Verbindungen von Formel (I).
Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische und tiermedizinische Mittel, welche einen geeigneten Träger 0 und/oder Verdünner bzw. Streckmittel und als Wirkstoff eine Verbindung gemäss Formel (I) oder ein
pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbares Salz derselben umfassen. Alle möglichen Isomere der Formel (I), sowie Stereoisomere, z.B. eis- (oder Z) und trans-(oder E) Isomere und optische Isomere, nämlich Enantiomere und Diastereomere und deren Gemische sowie die Metabolite und die metabolischen Präkursoren oder Biopräkursoren der Verbindungen von Formel (I) werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. In der vorliegenden Beschreibung bedeutet eine gestrichelte Linie (111J einen Ringsubstituenten in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene, einen Bicyclooctan-Substituenten in der endo-Konfiguration und einen Seitenkettensubstituenten in der α-Konfiguration. Eine keilförmige Linie (--*■) bedeutet andererseits einen Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ringebene, einen Bicyclooctan-Substituenten in der exo-Konfiguration und einen Seitenkettensubstituenten in der ß-Konfiguration.
Ausserdem entsprechen die absoluten "R"- oder "S"-Konfigurationen der Chiralzentren dem Sequenzregelverfahren der JUPAC-Nomenklatur für die organische Chemie (J.O.C. 35. 9 2849, 1970).
Wenn keine Spezifizierung erfolgt, so sind "R,S"-Gemische gemeint.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen bestehen zwei Möglichkeiten für geometrische Isomere, die sich aus der Konfiguration der exoeyclischen Doppelbindung
zum Bicyclooctanring ergeben, jenachdem, ob die an diese Doppelbindung (Kette α) gebundene Kette auf der gleichen Seite oder der gegenüberliegenden Seite der Kette (Kette C*3 ) ist, welche in 12-Stellung an den Bicyclooctanring gebunden ist. Im ersten Fall wird die exocyclische Doppelbindung mit Z bezeichnet, d.h. eis; im zweiten Fall mit E, d.h. trans. Das Symbol 1^J in Formel (I) bedeutet, dass beide geometrischen Isomere von der Erfindung umfasst werden, sowohl in getrennter Form als auch in Gemischen.
Im weiteren kann jede Z- oder E- oder Z,E-Verbindung ein Racemat { + ) oder t.ine optisch aktive Verbindung, d.h. ein (+) oder (-) Enantiomer darstellen.
Pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel (I) umfassen sowohl die Salze der Verbindungen der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, mit einer pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base, und die Salze der Verbindungen der Formel (I), in welcher R eine Alkylgruppe, sub-
R^ stituiert mit einer Gruppe -NCT0 darstellt, mit
R4 einer pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren
anorganischen Säure. Annehmbare anorganische Basen umfassen z.B. die Alkalihydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder die Erdalkalihydroxide, z.B. Kalzium- oder Magnesiumhydroxid, Metalle, Zink und Aluminium. Annehmbare organische Basen sind z.B. Amine, wie Methylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin,
Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, cx-Phenylethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin, sowie andere ähnliche aliphatische, aromatische und heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie substituierte Derivate, wie z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholih, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin, hydrophile Derivate, wie Mono-, Di- und Triethanolamin, 2-Amino-2-butanol, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-t-Amylpheny1)-diethanolamin, Ephedrin, Procain und α- und ß-Aminosäuren, wie Lysin und Arginin. Pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbare anorganische Säuren umfassen z.B. Salzsäure bzw. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure; organische Säuren umfassen z.B.
Citronensäure, Ameisensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkylidengruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen darstellen. 25
Eine C._6-Alkylgruppe stellt vorzugsweise eine C.,.-' Alkylgruppe dar, insbesondere Methyl, Ethyl oder t-Butyl.
Eine C^^-Alkenylgruppe bedeutet vorzugsweise eine C„.-Alkenylgruppe, insbesondere Vinyl oder Allyl.
Eine C1 c-Alkylidengruppe ist vorzugsweise eine C1-.-Alkylidengruppe, insbesondere Methylen (d.h. =CH0) oder Isopropyliden (d.h. =C"^CE3^
Eine Gruppe -NCVj, , worin R-. und R. unabhängig von einander Wasserstoff oder C ,-Alkyl darstellen, stellt vorzugsweise Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Diethylaitiino dar.
Eine Gruppe -N<^„ / worin R-. und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heteromonocyclisehen Ring, wie vorstehend definiert, bedeuten, stellt vorzugsweise einen 6-atomigen oder 5-atomigen heteromonocyclischen Ring dar, welcher gegebenenfalls als zusätzliches Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff, enthält.
Beispiele für 6-atomige Ringe sind Piperidino, Morpholino und Thiomorpholino; als Beispiel für einen 5-atomigen Ring wird Pyrrolidino genannt.
Bevorzugte Ringe sind die 6-atomigen Ringe, insbesondere Piperidino und Morpholino.
Wenn in der vorstehenden Formel (I) R eine nichtsubstituierte C,g-Alkylgruppe darstellt, so ist diese vorzugsweise Methyl oder Ethyl, am meisten bevorzugt Methyl.
Wenn R eine C fi-Alkylgruppe darstellt, die mit
-N^T ^ substituiert ist, so ist dies vorzugsweise eine R4
C._o-Alkylgruppe, insbesondere Ethyl, substituiert mit einer Gruppe ~nCTV*' äie vorzugsweise Amino, Methylamine, Dimethylamine, Diethylamino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine darstellt. 5
Bevorzugte Gruppen für R sind Wasserstoff, Methyl, ß-Diethylaminoethyl, ß-Piperidinoethyl und ß-Morpholinoethyl.
Wenn B eine C.^-monocycloaliphatische Gruppe darstellt, so kann dies entweder eine gesättigte oder eine ungesättigte monocycloaliphatische Gruppe bedeuten, die gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituiert ist.
Beispiele von gesättigten monocycloaliphatischen Gruppen sind Cycloalkylgruppen, wie Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele für ungesättigte cycloaliphatische Gruppen sind Cycloalkenylgruppen, wie Cyclohexenyl und Cyclopentenyl.
Wenn B Norbornyl bedeutet, so stellt es vorzugsweise 7-Norbornyl dar.
Bevorzugt ist B eine C. .,-Monocycloalkylgruppe und besonders bevorzugt eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die entweder nicht-substituiert oder mit einem Substituenten aus der folgenden Gruppe substituiert ist: C.. .-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder t-Butyl; C2_4~Alkenyl, insbesondere Vinyl oder Allyl; und C. _,-Alkyliden, insbesondere Methylen oder
Isopropyliden. Die am meisten bevorzugte Gruppe B stellt Cyclopentyl dar, das entweder nicht-substituiert oder wie vorstehend angegeben substituiert ist.
5
Vorzugsweise bedeutet einer der Substituenten R und R~ Wasserstoff, der andere Hydroxy.
Bevorzugt stellt η die Zahl 3 oder 4 dar.
Bevorzugte Salze sind die Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, mit einer pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Base, z.B. einer der vorstehend aufgeführten Basen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäss der Erfindung stellen Verbindungen der Formel (I) dar, worin bedeuten:
R Wasserstoff, C1-6-AIkVl, ß-Piperidino-(C1_3)-alkyl oder ß-Morpholino-(C ^)-alkyl; η die Zahl 3 oder 4; einer der Substituenten R- und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy; und B Cyclopentyl oder Cyclohexyl, entweder nicht-substituiert oder substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe C, .-Alkyl, C-.-Alkenyl und C1 ,-Alkyliden, und die pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben.
In der vorstehend genannten bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) stellt B besonders bevorzugt Cyclopentyl dar, das entweder nicht-substituiert
oder wie vorstehend angegeben substituiert ist.
Wenn in der vorstehend genannten bevorzugten Klasse von Verbindungen gemäss der Erfindung R C1 C-Alkyl bedeutet, so stellt es vorzugsweise Methyl oder Ethyl dar; wenn R ß-Piperidino-(C1-3)-alkyl bedeutet, so ist es vorzugsweise ß-Piperidinoethyl; wenn R ß-Morpholino-(C1-3)-alkyl bedeutet, so stellt es vorzugsweise ß-Morpholinoethyl dar.
Wenn B Cyclopentyl oder Cyclohexyl darstellt, substituiert mit C1-.-Alkyl, so stellt das Alkyl vorzugsweise Methyl oder Ethyl dar; wenn B Cyclopentyl oder Cyclohexyl darstellt, substituiert mit C„,-Alkenyl, so ist das Alkenyl vorzugsweise Vinyl; wenn B Cyclopentyl oder Cyclohexyl, substituiert mit C, ,-Alkyliden darstellt, so ist das Alkyliden vorzugsweise Isopropyliden.
Die verwendete Nomenklatur zur Identifizierung der spezifischen Verbindungen, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, ist die gleiche wie sie in dem vorstehend genannten Patent 2 013 661B verwendet wurde.
Entsprechend dieser Nomenklatur im Hinblick auf die Prosta cyclinsäure (prostacyclanoic acid) -Struktur werden die Verbindungen gemäss der Erfindung als 9a-Desoxy-9a-methylenprostacycl-5-en-13-in-säure-derivate bezeichnet, wo-
30. bei ausserdem die der Formel voranstehenden Bezeichnungen "5Z" oder "5E" oder "5(Z,E)" verwendet werden.
um die Konfiguration der exocyclisch zu dem Bicyclooctan-System befindlichen Doppelbindung zu identifizieren.
Wenn keine Spezifizierung angegeben ist, so ist eine racemische Verbindung gemeint.
Als ein Beispiel dieser Nomenklatur wird die Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff, η 3, R, Hydroxy, R2 Wasserstoff, B Cyclohexyl bedeuten und die Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung, die die α-Kette trägt,"E" ist, wie folgt bezeichnet:
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-^ pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-B-en-13-in-säure.
Besondere Beispiele bevorzugter Verbindungen gemäss der Erfindung stellen die folgenden Verbindungen dar, und zwar sowohl in Form der Racemate und in Form der (+) Enantiomere:
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen- .~ pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure (ynoic acid);
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ω pentanor-1 5- [ (3 ' -ethyl) -cyclop'
5-en-13-in-säure (ynoic acid);
pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-
- 23 -
5E-11α,ISS-Dihydroxy-Sa-desoxy-Sa-methylen-GJ-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-1la/ISS
pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-insäure;
5Ε-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen- 10-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl 5-en-13-in-säure;
5E-11α, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-xnethylen-topentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i 3-in-säure
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-insäure;
pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-T1α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-GJ pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- cJ pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-^ pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-insäure;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-GJ-0 pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-
5-en-13-in-säure;
5Z-11α, 1 SS-Dihydroxy-Sd-desoxy^a-methylen- W-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-oüpentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
20
5(Z,E)-11α,1SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-ga-methylen-Ui-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5(Z,E)-1la^SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen-(*i -pentanor-1 5- [ (3 ' -methyl) -cyclopentyl] -prostacycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylenkj-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,1SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-ga-methylen-Ui-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl] prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5(Z,E)-11α,1SS-Di
W-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in säure ;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a~methyleniO-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-1laiiSS
W -pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-15-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Oi-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure
20
und die pharmazeutisch oder tiermedizinisch
annehmbaren Salze derselben sowie die C, ,-
1 —b
Alkylester, ß-Piperidinoethylester und ß-Morpho-
linoethylester derselben.
25
Unter den vorstehend angegebenen bevorzugten Verbindungen sind die (+) Enantiomeren als besonders bevorzugt zu nennen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden nach einem Verfahren hergestellt, das wie folgt gekennzeichnet ist: Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
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(ID
wobei B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Rc Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, einer der Substituenten R1.. und R' Wasserstoff oder C, g-Alkyl und der andere eine Gruppe -OR5 bedeutet, wobei R1- die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und Y -C^C- oder -CH=CZ-bedeutet, wobei Z Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem Wittig-Reagens der Formel (III)
tt) »
(RJ .-P-CH-(CH0) -COOR (III)
bo δ η
worin η und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und .R, eine Aryl- oder Alkylgruppe darstellt, und Entfernen der möglicherweise anwesenden Schutzgruppen, und - sofern dies gewünscht wird - Veresterung der erhaltenen Verbindung gemäss Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) , in welcher R C1 ,--Alkyl darstellt, welches gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist, oder Verseifen einer erhaltenen Verbindung
gemäss Formel (I), worin R C1-6-AIlCyI bedeutet, welches gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder ein Salz derselben und/oder - falls dies gewünscht wird - Umsetzung unter Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) oder Erhalt einer freien Verbindung aus einem Salz, und/oder - falls dies gewünscht wird Auftrennung eines Gemisches aus Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomere.
Wenn in der Verbindung der Formel (II) Y -CH=CZ-darstellt, so ist das Halogen Z vorzugsweise Brom.
Wenn in der Verbindung der Formel (II) R5 eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, so bildet diese z.B. einen Ether- oder Esterrest, der unter milden Bedingungen, z.B. durch Säurehydrolyse, leicht abgespaltet werden kann. Bevorzugte Gruppen umfassen Silyl-ether-Reste, z.B. Trialkylsilyl, wie Trimethyl-, Dimethylt-butyl-, Dimethyl-isopropyl- oder Dimethylethylsilyl; und ausserdem Acetal- und Enolether-Reste, z.B, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Oxathianyl oder Gruppen, wie
0-Alk O-Alk wobei Alk C^-Alkyl bedeutet.
Wenn in der Verbindung der Formel (III) Rfi Aryl bedeutet, so ist es bevorzugt Phenyl; wenn Rg c-i_g~ Alkyl bedeutet, so ist es bevorzugt Ethyl. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, vorteilhafterweise unter Verwendung eines Überschusses an Wittig-Reagens der Formel (III), z.B. von ca. 1,5 bis ca. 5 Mol Wittig-Reagens pro Mol der Verbindung der Formel (II). Das Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel darstellen, das im allgemeinen für Uittig-Reaktionen verwendet werden kann. Vorzugsweise ist es ein inertas organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe der Ether, sowohl lineare und cyclische Ether, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; der aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, z.B. η-Hexan, n-Heptan, • Benzol, Toluol oder Xylol; der Dialkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid; der aliphatischen Säuredialkylamide, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; der halogenierten Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan oder Chloroform; und der Phosphorsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphoramid. Dimethylsulfoxid stellt ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel dar. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -10 C bis Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist. Die Reaktion wird normalerweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die z.B. Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid darstellen kann, wobei man vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre arbeitet.
Es ist vorteilhaft, eine Verbindung der Formel (II) zu verwenden, in welcher Y -CH=CZ- darstellt, wobei Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat und bevorzugt Brom oder Jod bedeutet, besonders bevorzugt Brom, da in diesem Falle sowohl die Bildung der Dreifachbindung und die Alkylierung mit dem Wittig-Reagens gleichzeitig in nur einem Schritt erfolgen. In diesem Fall ist es bevorzugt, nicht weniger als ca. 2 Mol der Verbindung (III) pro Mol der Verbindung (II) zu verwenden. Ein grösserer überschuss an Wittig-Reagens, bis zu 5 Mol pro Mol der Verbindung (II) kann ebenfalls angewendet werden; auf diese Weise können die Reaktionszeiten deutlich verkürzt werden. Die für die Durchführung der Reaktion erforderliche Zeit kann . variieren und hängt von den angewendeten Reaktionsbedingungen ab; sie liegt im Bereich von ca. 0,5 bis 24 Stunden. Das Entfernen der gegebenenfalls anwesen-. den Hydroxy-Schutzgruppen in dem Produkt der Wittig-Reaktion kann nach bekannten konventionellen Verfahren durchgeführt werden. So können z.B. Schutzgruppen, die einen Ether-Rest bilden, durch milde Säurehydrolyse entfernt werden, z.B. mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einem Alkohol niederen Molekulargewichts, oder mit einer Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem niedermolekularen Alkohol, wie wasserfreiem Ethanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrolsulfonsäureharz. Zum Beispiel wird eine 0,1 bis 0,25N Polycarbonsäure, wie Oxalsäure oder Citronensäure, mit einem geeigneten niedrigsiedenden
Lösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, verwendet, welche am Ende der Reaktion leicht im Vakuum zu entfernen sind. Silylether-Reste können selektiv in Gegenwart anderer Schutzgruppen mit Fluoridionen in Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dimethylformamid entfernt werden.
Schutzgruppen, die einen Ester darstellen, können durch die folgenden typischen Verseifungsverfahren entfernt werden.
Die optionelle Veresterung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R C.,,--Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls mit -N<^r3 substituiert ist, wobei R3 und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, kann nach übli-• chen und bekannten Veresterungsverfahren der organischen Chemie durchgeführt werden.
Um z.B. eine Verbindung zu erhalten, in welcher R. nicht-substituiertes C, ,--Alkyl darstellt, kann die Veresterungsreaktion unter Verwendung des geeigneten Diazoalkans in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diethylether, Ethylacetat, Methylenchlorid, Aceton oder deren Gemischen, bei Temperaturen von ca. -100C bis ca. 200C, vorzugsweise bei ca. 00C ausgeführt werden; oder unter Verwendung des geeigneten Alkylhalids, z.B. in Aceton oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, die z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -dicarbonat darstellen kann. Um
eine Verbindung zu erhalten, in welcher R C, g-Alkyl, substituiert mit einer -N<^ ^-Gruppe, darstellt, wobei R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, kann die Veresterungsreaktion durch Umsetzung der freien Säure mit dem geeigneten Alkohol (d.h. Aminoalkohol) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, oder mit dem Kondensationsprodukt zwischen dem Alkohol und Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat oder Pyridin, erfolgen.
Ebenso kann die optioneile Verseifung einer Verbindung der Formel (III), in welcher R C, g-Alkyl darstellt, welches gegebenenfalls wie vorstehend angegeben •substituiert ist, nach konventionellen Verfahren durch-• geführt werden, z.B. durch Reaktion mit einer wässrigen Lösung des Hydroxids oder Carbonats eines Alkalimetalles, wie z.B. Natrium oder Kalium, in Gegenwart eines wassermischbaren Lösungsmittels, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verseifungsprodukt kann als Salz gewonnen werden, z.B. als Alkalisalz, oder nach vorheriger Ansäuerung als eine freie Säure.
Die gewünschte Verseifung einer Verbindung der Formel (I) und die Herstellung einer freien Verbindung aus deren Salz, wie auch die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomere, können nach üblichen, an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Insbesondere können z.B. einzelne Isomere aus deren Gemisch erhalten werden, mit Hilfe von z.B. fraktionierter Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatografie, und zwar durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssig-Flüssig-Chromatografie unter niedrigem, mittleren oder Hochdruck. Für die Säulen- und Dünnschichtchromatografie können z.B. Silikagel oder Magnesiumsilikat als Träger mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Cyclohexan, η-Hexan, Benzol, Methylenchlorid, Diethylether, Isopropylether, Ethylacetat oder Methylacetat als mobile Phase verwendet werden.
So ergibt z.B. die vorstehend angegebene Reaktion zwischen einer Verbindung (II) und einer Verbindung (III) ein Gemisch von geometrischen Isomeren, wobei die bei der Reaktion gebildete neue exocyclische Dop- - pelbindung Z oder E sein kann; gewünschtenfalls können die individuellen gemetrischen Isomere mit Hilfe einer der vorstehend beschriebenen Techniken aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können mit Hilfe folgender bekannter Verfahren hergestellt werden, z.B. wie sie zur Herstellung analoger Verbindungen in den vorstehend genannten Druckschriften GB-PS 2 012 265B7 2 017 699B, 2 013 661B und EA-PS 11 591 beschrieben werden.
Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel (II) durch folgende Verfahrensschritte erhalten werden:
(D
Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
(IV)
HO
OR
worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und G eine geschützte Carbonylgruppe darstellt, mit einem Wittig-Reagens der Formel (V)
+· c-(R.) -,P-CH-C-B
(V)
oder mit einem modifizierten Wittig-Reagens der Formel (Va)
(R.O) .,P-CH-C-B 6 2^ 4 „
O M^O
(Va)
worin B und Rß die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und M ein Kation darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI)
(VI)
0R5
worin G, R5 und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
(2) Halogenierung der erhaltenen Verbindung der Formel (VI) unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII)
15
(VII) 20
worin G, R1-, Z und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
(3) Reduktion oder nukleophile Addition an der freien Oxo-Gruppe der Verbindung (VII), gefolgt von einer Auftrennung des erhaltenen Gemisches der S- und R-Alkohole und gegebenenfalls Schutz der neugebildeten Hydroxygruppe, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VIII)
(VIII)
worin G, R1-/ Z, B, R1.. und R'~ die vorstehend angege-
benen Bedeutungen haben;
(4) gewünschtenfalls Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel (VIII) unter Bildung einer Verbindung der Formel (Villa)
(Villa)
worin G, R5, B, R1.. und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; und
(5) Entfernen der Carbonyl-Schutzgruppe von G und gewünschtenfalls Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppen, die möglicherweise entweder in einer Verbindung der Formel (VIII) oder in einer Verbindung der Formel (Villa) vorliegen.
In der Verbindung der Formel (IV) ist die geschützte Carbonylgruppe G eine Carbonylgruppe, die vorzugsweise als Acetal oder Thioacetal, z.B. ein Dimethoxyacetal, ein Diethoxyacetal, ein Dimethylthioacetal, ein Diethylthioacetal, vorzugsweise ein Dimethoxyacetal, oder als Ketal oder Thioketal, z.B. ein Ethy-
lendioxyketal CH2-O- , ein Propylendithioketal CH- £
CH2-O- (CH2) 2-i
ein Propylendioxyketal CH2 0- , ein Ethylendithio-
(CH9),-0-ketal CH9-S- , vorzugsweise ein Ethylendioxyketal,
/-irr c
L-Il9 O
geschützt ist.
In einer Verbindung der Formel (V) stellt Rg vorzugsweise eine Phenylgruppe dar.
In einer Verbindung der Formel (Va) bedeutet R, vorzugsweise eine Methylgruppe und das Kation M stellt vorzugsweise ein Alkalimetallkation, insbesondere Natrium oder Kalium, dar.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IV) und einer Verbindung der Formel (V) oder (Va) kann unter Anwendung von etwa den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie vorstehend für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) beschrieben sind, durchgeführt werden,
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (VI) unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII) kann
nach bekannten Standardverfahren erfolgen, z.B. durch Behandlung mit Pyridiniumbromid-perbromid.
Die Reduktion der freien Oxo-Gruppe in der Verbindung der Formel (VII), was zu einem Gemisch von sekundären S- und R-Alkoholen führt, kann nach einer konventionellen Methode durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem gemischten Hydrid, wie z.B. NaBH4 oder LiAlH4, vorzugsweise NaBH4, wobei übliche Reaktionsbedingungen, wie sie in der organischen Chemie für diese Art der Reduktion beschrieben sind, angewendet werden. Die nukleophile Addition an der freien Oxo-Gruppe der Verbindung der Formel (VII), welche zu einem Gemisch von tertiären S- und R-Alkoholen führt, kann ebenfalls auf konventionelle Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens der Formel R^ MgZ, wobei Rx C ,-Alkyl bedeutet und Z ein Halogenatom, wie vorstehend beschrieben, darstellt, unter Standardreaktionsbedingungen.
Die Auftrennung des erhaltenen Gemisches von entweder sekundären oder tertiären S- und R-Alkoholen kann, wie bereits beschrieben, mit Hilfe fraktionierter Kristallisation oder durch chromatografische Methoden erfolgen.
Der gewünschte Schutz der neugebildeten Hydroxygruppe kann nach beliebigen konventionellen Verfahren der Veretherung oder Veresterung bewirkt werden.
Die optionelle Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel (VIII) unter Bildung einer Verbindung der Formel (Villa) kann durch Behandlung mit einer geeigneten
Base nach konventionellen Verfahren erfolgen; an diese Standardverfahren kann sich die Entfernung der Carbonyl-Schutzgruppe anschliessen und - sofern dies gewünscht wird - der Hydroxy-Schutzgruppen in einer k 5 Verbindung der Formel (VIII) oder (Villa).
Besonders bevorzugt ist es, wie vorstehend beschrieben, eine milde Säurehydrolyse zur Entfernung von Acetal- oder Thioacetal-carbonyl-Schutzgruppen durchzuführen.
Die Verbindungen der Formel (III) und (IV) stellen bekannte Verbindungen dar und können nach ebenfalls bekannten Verfahren, wie sie z.B. in GB-PS 2 013 661B beschrieben sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) und (Va) können nach dem gleichen Verfahren, das zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) angewendet wird, z.B. wie es in GB-PS 2 013 661B für die Herstellung analoger Verbindungen beschrieben ist, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (V) kann insbesondere z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX), 25
HaI-CH9-C-B (IX)
*· Il
. O
worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer überschüssigen Menge einer Verbindung der Formel (R^)3P, worin
R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, z.B. Triphenylphosphin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Acetonitril oder Diethylether, und anschliessende Behandlung des Produkt-Phosphoniumsalzes mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base, z.B. NaOH oder KOH, hergestellt werden. In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel (Va) aus einer Verbindung der Formel (X)
(R^O)0P-CH0-C-B (X)
0 0
worin Rfi und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einer geeigneten, ein M -Kation tragenden Base, die z.B. ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumoder Kaliumhydrid, ein Alkalimetallalkoxid, wie z.B. Natrium- oder Kalium-t-butoxid, ein Alkalimetallsalz eines Carboxamids, wie z.B. N-Sodioacetamid und N-Sodiosuccinimid darstellen kann, hergestellt werden.
.
Die Verbindungen der Formel (IX) und (X) werden ihrerseits unter Anwendung von Standardmethoden hergestellt, z.B. wie sie von Corey et al in J. Amer. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) und 8*3, 5654 (1966) beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen im wesentlichen dieselben pharmakologischen Aktivitäten, wie sie für Carboprostacycline bekannt und z.B. in den vorstehenden Dokumenten GB-PS 2 012 265B, 2 014 143B, 2 019 847B, 2 017 699B, 2 013 661B und EA-PS 11 591 beschrieben sind.
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Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel (I) eine hohe Plättchen-antiaggregierende und -disaggregierende Aktivität, indem sie in starkem Masse die Blutplättchenaggregation inhibieren, verhindern und umkehren.
Die folgende Tabelle gibt z.B. die Daten zur Plättchenantiaggregierenden Aktivität wieder, wie sie für die Verbindung der Erfindung (+) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9adesoxy-9a-methylenöi -pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-in-säure erhalten wurde, im Vergleich mit den Daten, die für die Verbindung (+) 5E,13E-11a,15S-Dihydroxy-Sa-desoxy-Sa-methylen-prostacycl-S,13-diensäure, d.h. (+) SE-Carboprostacyclin, erhalten wurden.
TABELLE
Verbindungen IC100 ng/ml
(+) SE-Carboprostacyclin
( + ) 5E-11cc,15S-Dihydroxy-9a~desoxy-
9a-methylen-to-pentanor-15-cyclo-
pentyl-prostacycl-5-en-1 3-in-säure		 30
2,7
Die aufgeführten IC. „,.-Werte geben die Dosis der Verbindung wieder, von der festgestellt wurde, dass sie die 100 %-ige Inhibierung der Plättchenaggregatxon,
die in vitro' durch 0,4 μg/ml ADP in plättchenreichem Plasma von Meerschweinchen induziert wurde, bewirkt. Die Ergebnisse in der vorstehenden Tabelle wurden im einzelnen nach folgender Methode erhalten. Männlichen Albino-Meerschweinchen, die 16 Stunden gefastet hatten und ein durchschnittliches Gewicht von 450 g aufwiesen, wurde nach leichter Etheranästhesie unter Verwendung einer 3,8 %-igen Natriumcitratlösung in destilliertem Wasser (1 Teil Natriumcitratlösung und 9 Teile Blut) als Antikoagulans Blut aus der Abdominalaorta entnommen.
Das plättchenreiche Plasma (PRP) eines jeden einzelnen Tieres wurde durch Zentrifugation des Blutes bei 1000 Upm (8 Minuten) gesammelt; nach Prüfung der spontanen Aggregation wurden die als geeignet erachteten PRP in einem einzigen Pool vereinigt und eine Zählung der Plättchen durchgeführt. Sofern dies erforderlich war, wurde die Plättchenzahl mit autologem plättchen-
armen Plasma (PPP) korrigiert, um einen PRP-Pool mit 750.000 Plättchen/mm3 zu erhalten.
Die Plättchenaggregation wurde mit einem Elvi Mod. Aggregationsmesser, verbunden mit einem 2-Kanal-Servogor 2S Typ RE 573 Schreiber untersucht. Die Reagentien wurden in den Aggregationsmesser (aggregometer) in der folgenden Reihenfolge gegeben: 0,4 ml PRP, 0,08 ml physiologische Kochsalzlösung und 0,01 ml Lösung der Testverbindung oder Lösungsmittel. Nach 5-minütiger Inkubation bei 37 C wurde das aggregierende Agens (ADP 0,4 ug/ml) zugegeben. Der Aggregationsverlauf wurde 10 Minuten nach Zugabe des Aggregations-
mittels aufgezeichnet (PRP-Rührgeschwindigkeit: 800 Upm). Alle Verdünnungen der Testverbindung wurden an dem gleichen PRP-Pool, der von 5 bis 6 Meerschweinchen gesammelt wurde, getestet. Die in der vorstehenden Tabelle angegebenen Daten zeigen deutlich, dass die Antiaggregationsaktivität der Verbindung gemäss der Erfindung viel grosser als diejenige der Vergleichsverbindung ist.
Die hohe Plättchen-antiaggregierende und -disaggregierende Aktivität, wie sie die Verbindungen der Formel (I) besitzen, ist ein Hinweis auf deren Verwendung zur Inhibierung dar Plättchenaggregation, zur Verminderung von Adhäsionen, zur Verhinderung der Klumpenbildung und zur Auflösung von kürzlich gebildeten Klumpen. Die Plättchen-antiaggregierende Aktivität steht in Verbindung mit einer Relaxation der . Herzkranzarterien. Somit eigenen sich die Verbindungen der Formel (I) z.B. zur Verhinderung und bei der Behandlung von Myocardinfarkten und im allgemeinen bei der Behandlung und zur Verhinderung von Thrombosen, zur Behandlung von Symptomen, wie Ätheriosklerose, Arteriosklerose und - allgemein ausgedrückt - von Hyperlipidämie.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen auch eine bestimmte gefässerweiternde, nämlich hypotensive bzw. blutdrucksenkende Wirkung, so dass sie geeignet sind zur Behandlung von Syndromen, die durch arteriellen Bluthochdruck hervorgerufen werden.
Während die Verbindungen von Formel (I) insbesondere geeignet sind als selektive antiaggregierende und/oder disaggregierende Agentien, sowie ausserdera als gefässerweiternde, d.h. blutdrucksenkende Agentien, können sie auch bei der Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankenen eingesetzt werden, wie z.B. bei Bronchialasthma, oder sie können aufgrund ihrer antiulcerogenen oder antisekretorischen Aktivitäten genutzt werden, wie dies z.B. aus der Tatsache hervorgeht, dass sie sich im Bronchialdilatationstest des wachen oder anästhesierten Meerschweinchens (Prostaglandins and Medicine, Bd. 2, 459-466 (1979)), bei der Behandlung von durch Ethanol, Stress oder ASA induzierten Magengeschwüren sowie durch Indomethacin-induzierten Darmgeschwüren (Gastroenterol. 77, 761-767 (1979) und Prostaglandins and Medicine, Bd. 5, 131-139 (1980)), und zur Inhibierung der Magensekre-. tion nach der Methode von Shay et al (Gastroenterology ^6_, 906 (1954)) als aktiv erwiesen haben.
Wenn die erfxndungsgemässen Verbindungen als antiaggregierende oder disaggregierende Agentien verabreicht werden, so kann dies auf üblichen Verabreichungswegen erfolgen, wie oral, intravenös, subkutan, intramuskulär. In Notfällen ist es bevorzugt, auf intravenöse Weise zu verabreichen, wobei die Dosen für Erwachsene von 0,005 bis 10 mg/kg/Tag schwanken können. Die genaue Dosis richtet sich nach dem Zustand des Patienten, dessen Gewicht, Alter und der Verab-.30 reichungsweise. Zur Verabreichung der Verbindungen als hypotensive und gefässerweiternde Agentien sind Dosen
und Verabreichungsart etwa die gleichen wie bei antiaggregierender Applikation.
Zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkranken, z.B. Bronchialasthma/ können die erfindungsgemässen Verbindungen auf verschiedene Weise verabreicht werden: oral, in Form von Tabletten, Kapseln, beschichteten Tabletten oder in flüssiger Form als Tropfen oder Sirup; durch Inhalation, als Aerosole oder als Lösungen für den Zerstäubungsapparat; durch Insufflation in pulveriger Form.
Dosen in der GrössenOidnung von 0,01 bis 4 mg/kg können Erwachsenen 1 bis 4 Mal verabreicht werden, wobei sich die genaue Dosis nach dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie der Verabreichungsweise richtet. Zur Anwendung als Antiasthmatika können die . erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen antiasthmatischen Agentien, wie z.B. sympatikometischen Mitteln, wie Isoproterenol, Ephedrin, Xanthinderivaten, wie Theophyllin und Aminophyllin, oder Corticosteroiden kombiniert werden.
Zur antiulcerogenen und antisekretorischen Applikation können die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. durch intravenöse Infusion oder durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion gegeben werden; Dosen zur intravenösen Infusion liegen im Bereich von 0,1 μg bis 500 μg/kg/Minute. Die tägliche Gesamtdosis beträgt sowohl für die Injektion als auch für die Infusion ca. 0,1 bis 20 mg/kg, je nach dem Alter, Gewicht
333538S
und Zustand des Patienten, sowie der gewählten Verabreichungsweise. Auch die rektale und orale Verabreichung eignen sich für diese Arten der Applikation .
5
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen, wie z.B. der vorstehend spezifisch genannten, ist vernachlässigbar, so dass sie bei der Therapie in unschädlicher Weise angewendet werden können.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen gemäss der Erfindung Menschen wie auch Tieren in einer Vielzahl von Dosisformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei in Notfällen die intravenöse Verabreichung bevorzugt ist; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für den Zerstäubungsapparat; in Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkung; oder intravaginal, z.B. in Form von Bougies.
Es wurde bereits erwähnt, dass die Erfindung sowohl pharmazeutische als auch Veterinäre Zubereitungen umfasst, welche eine Verbindung gemäss der Erfindung und einen pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Träger und/oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel enthalten. Der Träger oder das Verdünnungsmittel und die Form der Zubereitungen können solche sein, wie sie üblicherweise verwendet werden. So sind z.B. zur intravenösen Injektion oder Infusion sterile
wässrige isotone Lösungen bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet werden; für Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikongummikapsel, die die Wirksubstanz enthält bzw. mit dieser imprägniert ist.
Konventionelle Träger oder Verdünnungsmittel sind z.B.
Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Stearinsäure, Kalziumoder Magnesiumstearat, Glycol, Stärke, Gummiarabikum, Tragacanthgummi, Algininsäure oder Alginate, Lecithin, Polysorbate, pflanzliche Öle.
Zur Verabreichung als Suppositorien eignen sich z.B. folgende Träger: Kakaobutter, Polyethylenglycol, ein . oberflächenaktives Mittel aus Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester oder Lecithin.
Zur Verabreichung mit Hilfe eines Zerstäubungsapparates kann eine Suspension oder eine Lösung der erfindungsgemässen Verbindung, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie z.B. als Natriumsalz, in Wasser verwendet werden. Alternativ kann die pharmazeutische Präparation in Form einer Suspension oder einer Lösung der erfindungsgemässen Verbindung in einem der üblichen, verflüssigten Treibmittel, wie z.B. Dichlorodifluoromethan oder Dichlorotetrafluoroethan vorliegen und wird mittels eines unter Druck stehenden Behälters, wie z.B. einer Aerosolflasche, verabreicht.
Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, so kann es erforderlich sein, ein weiteres Lösungsmittel (Co-Lösungsmittel), wie Ethanol, Dipropylenglycol und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu der pharmazeutischen Formulierung zuzugeben.
Die Abkürzungen THF, DMSO und DMF, die in den Beispielen verwendet werden, bedeuten jeweils Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. 10
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken.
Beispiel 1
• Zu einer Lösung aus Dimethoxymethylphosphonat (62 g) in Tetrahydrofuran (500 ml), gekühlt auf -70°C, wurde
BuLi (0,8 Mol) in n-Hexan (460 ml) zugegeben und im folgenden eine O,25M-Lösung von Methoxycarbonylcyclohexan (35,5 g) in THF (150 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und 1 Stunde lang auf -70 C gehalten, dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde auf -10 C abgekühlt und dann mit einer Lösung aus Essigsäure (50 ml) in THF (50 ml) behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase gewaschen, getrocknet
und im Vakuum destilliert.
Nach Destillation wurde Dimethyl-^-cyclohexyl)-2-oxo-ethyl)-phosphonat erhalten ( 36,5 g; Siedepunkt
0,8 mmHg: 132-134°C).
Auf gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten, wobei von den geeigneten cycloaliphatischen Carbonsäuremethylestern ausgegangen wurde: 10
Dimethyl-(2-cyclobutyl-2-oxo-ethyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-phosphonat;
Dimethyl-[2-(3'-methyl-cyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonat;
Dimethyl-[2-(3'-ethyl-cyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonat; 20
Dimethyl-[2-(3'-isopropyliden-cyclopentyl)-2-oxoethyl] -phosphonat;
Dimethyl-[2-(4'-methyl-cyclohexyl)-2-oxo-etyhl]-phosphonat;
Dimethyl-[2-(4'-t-butyl-cyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonat;
Dimethyl-[2-(4'-vinyl-cyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonat; und
Dimethyl-[2-(4'-isopropyliden-cyclohexyl)-2-oxoethyl]-phosphonat.
Beispiel 2
Zu einer gerührten Suspension aus Triphenylmethylphosphoniumjodid (118,3 g) und Kalium-t-butoxid (68 g) in trockenem Toluol (350 ml) wurde 4-Ethylcyclohexancarbonsäurephenoxyester (78,9 g) zugegeben, wobei die Temperatur auf ca. 40°C gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluss behandelt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit Wasser (120 ml) behandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann mit Essigsäure (80 ml) und mit einer Lösung aus ■ Kaliumjodid (80 g) in Wasser (70 ml) behandelt. Unter kräftem Rühren wurde n-Hexan (70 ml) zugegeben und der Niederschlag unter Erhalt von Trimethyl-2-oxo-2-(4'-ethylcyclohexylj-ethylphosphoniumjodid (108 g) filtriert. Zu einer Lösung dieser Verbindung in Wasser (130 ml) wurden ein paar Tropfen Phenolphthalein zugegeben und das Gemisch unter kräftigem Rühren mit Methylenchlorid (130 ml) und mit 1N NaOH bis zum leicht basischen pH-Wert behandelt. Das Methylenchlorid wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und n-Hexan (10:90) aufgenommen und der Niederschlag unter Erhalt von 4-Ethylcyclohexylcarbonylmethylidentriphenylphosphoran filtriert.
In ähnlicher Weise wurde Cyclopentylcarbonylmethylidentriphenylphosphoran hergestellt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3-Oxo-3,3-ethylendioxy -6-exo-formyl-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo- [3.3.0]octan (6g) in Benzol (20 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-(2-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-phosphonat-natriumsalz in Benzol zugegeben; dieses Natriumsalz war vorher durch Zugabe einer Lösung des Phosphonats(6,08 g) in Benzol (10 ml) zu einer Suspension aus 80 % NaH (0,78 g) in Benzol (100 ml) hergestellt worden.
. Die Kopplung des Aldehyds an das Phosphonat war nach 15 Minuten abgeschlossen; dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei 6 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy - 6-exo-(1 '-trans-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-1-enyl)-7-endo-hydroxy- 7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan erhalten wurden.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 3,3-Ethylendioxy-3-oxo-6-exoformyl-T-endo-hydroxy-?-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan (3g) in Benzol (30 ml) wurden 1,01 molare Äquivalente von 4-Ethylcyclohexylcarbonylmethylidentriphenylphosphoranylid zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch an einer Silikagelsäule absorbiert und mit n-Hexan-Ethylacetat eluiert, wobei 3-Oxo-6-exo-{1 '-trans-3 '-oxo-3"·-(4 '-ethylcyclohexyl) prop-1 -enyl]-7-endo-hydroxy-7- (2 ' -tetrahydropyranyloxy) bicyclo[3.3.0]-octan (2,86 g) erhalten wurde.
Beispiel 5
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 4 wurde aus 3,3-Ethylendioxy-3-oxo-6-exo-formyl-7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]-octan und Cyclopentylcarbonylmethylidentriphenylphosphoran die Verbindung 3-Oxo-6-exo-(1'-trans-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-ienyl)-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]-octan erhalten.
Beispiel 6
Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 wurden unter Verwendung der gemäss dem Verfahren von Beispiel
1 hergestellten geeigneten Phosphonate die folgenden Verbindungen erhalten:
3-OXO-3,S-ethylendioxy-ö-exo-(1'-trans-3'-oxo-3·- cyclobutyl-prop-1-enyl)-V-endo-hydroxy-?-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan;
3-0x0-3,3-ethylendioxy-e-exo-(1'-trans-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-1-enyl)-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan;
3-OXO-3,S-ethylendioxy-e-exo-{i'-trans-3'-oxo-3'-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1-enyl\-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan; 15
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-t1'-trans-3'-oxo-3'-t(3"-ethylcyclopentyl]-prop-1-enyl^-7-endo-hydroxy-7- (2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan;
3-0x0-3 , 3-ethylendioxy-6-exo-(_1 ' -trans-3 ' -oxo-3 ' [(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1-enyl]-7-endohydroxy-7-(21-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan;
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-i1'-trans-3'-oxo-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1-enyl^-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan;
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-{i'-trans-3'-oxo-3'-[(4"-t-butyl)-cyclohexyl]-prop-1-enylj-7-endo-hydroxy- 7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan;
- 53 -
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-{1'-trans-3'-oxo-3·- [(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1-enyl$-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan;
3-0x0-3 ,3-ethylendioxy-6-exo{.-1 ' -trans-3 · -oxo-3 ' [(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-1-enylf-7-endohydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo [3.3.0]-octan.
Beispiel 7
Eine Lösung aus 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-3·-oxo-3'-cyclohexyl-prop-i'-enyl)-7-hydroxy-7-(2- tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan (4g) in Pyridin (40 ml) wurde unter Rühren mit Pyridinhydrotribromid (4,8 g) 2 Stunden lang behandelt. Das Gemisch wurde mit wässriger 30 %-iger NaH3PO4-Lösung (250 ml) behandelt und gründlich mit Ethylacetat
extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Nach Si02-Säulenchromatografie (n-Hexan-Ethylacetat 70:30) wurden 2,5 g der Verbindung 3-0xo-.25 3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-1'-enyl)-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy) -bicyclo [3 .3 .0] octan erhalten.
In analoger Anwendung des Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-0x0-3,S-ethylendioxy-ö-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3 '-cyclopentyl-prop-i f-enyl) -V-hydroxy-7.- (2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan;
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-{1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-31-t(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl|-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan;
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-.ii ' -trans-21 -bromo-3 '-oxo-3'-[(3"-ethylcyclopentyl]-prop-1'-enyl]-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan;
3-0x0-3,S-ethylendioxy-ö-exo- ^l '-trans-2'-bromo-3'-oxo-3·-[(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1'-enylj- 7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan;
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-{j '-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl]-7-hydroxy- 7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan;
3-OXO-3, 3-ethylendioxy-6-exo--JM '-trans-2 '-bromo-3 '-oxo-31-[(4"-t-butyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl]-T-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]- octan;
3-OXO-3,S-ethylendioxy-ö-exo—[1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan;
3-OXO-3 ,3-ethylendioxy- 6-exo- (1 ' -trans-2 ' -bromo-3 ' -oxo-3'-eyelopentyl-prop-1'-enyl)-V-hydroxy-V-acetatbicyclo[3.3.0]octan
und die 7-Acetatderivate der weiteren vorstehend genannten Verbindungen.
Beispiel 8
Eine Lösung aus 3-Oxo-3 , 3-ethylendioxy-6-exo-{i ' -trans-3'-oxo-31-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]- octan (4g) in Pyridin (40 ml) wurde mit 2,2 molaren Äquivalenten an Pyridinhydrotribromid 2 Stunden lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger 30 %-iger NaH-PO.-Lösung verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Aceton aufgelöst und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur mit einem überschuss an Natriumjodid (10 g) behandelt. Die rote Lösung wurde mit wässrigem 1N Natriumthiosulfat bis zur Entfärbung behandelt, mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert; nach der üblichen Aufarbeitung und Si02-Gelchromatografie wurde 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-^1'-trans-2l-bromo-3'-oxo-3'-[(4"-vinyl)-cyclohexyl] -prop-1 '-enylj -7-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan (1,82 g) erhalten.
In gleicher Weise wurde die Verbindung 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-jj '-trans-2'-bromo-3·-oxo-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]-octan hergestellt.
Beispiel 9
Zu einer gerührten Lösung aus NaBH4 (0,75 mg) in MeOH (30 ml), gekühlt auf -100C, wurde eine Lösung aus 3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-1'-enyl)-7-hydroxy-7-(2' tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan (2,5 g) in MeOH (15 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit wässrigem 30 %-igen NaH7PO4 (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, getrocknet und - nach Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum - der Rückstand in Aceton (20 ml) aufgenommen. Nach Zugabe einer wässrigen 1N Oxalsäurelösung (20 ml) wurde das Gemisch 15 Stunden lang auf 400C erwärmt. Dann wurde das Aceton im Vakuum entfernt, die wässrige Emulsion mit Ethylacetät extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel mit Ethylacetat-n-Hexan 80:20 chromatografiert, wobei in der folgenden Reihenfolge erhalten wurden: 3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-31R-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-i'-enyl)-7-endo-hydroxy-
bicyclo[3.3.0]octan (0,48 g) und 3-OxQ-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3·-cyclohexyl-prop-i'-enyl)-T-endo-hydroxy-bicyclotS.S.OJoctan (0,88 g) ,
Beispiel 10
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 9 und unter Verwendung der in den Beispielen 7 und 8 erhaltenen a-Bromo-a,ß-ungesättigten Ketone wurden die folgenden Bromo-Allylalkohole hergestellt:
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo- [3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{j '-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl3-7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-^1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl*-7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
25
3-Öxo-6-exo-{1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl]-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-21-bromo-31S-hydroxy-3'-cyclobutyl-prop-1 ' -enyl) -7-en.do-hydroxy-bicyclo-[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl^-7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-\1'-trans-2 *-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-ö-exo-^^I'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(4"-t-butyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl5-7-endo- hydroxy-bicyclot3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[ (4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylJ-7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-(i'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl] -7-endo· hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan; 20
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetatbicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl] -7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-(i'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[ (3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl^-7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-OXO-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl] -T-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-0x0-6-6X0-(1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-cyclobutyl-prop-1'-enyl)-T-endo-hydroxy-V-acetatbicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo~ii'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylJ-7-endo- hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-[1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[ (4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-[(4"-t-butyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl]-7-endo-. hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
20
3-Oxo-6-exo-^_1 ' -trans-2 ' -bromo-3 ' S-hydroxy-3 '-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i·-trans-2'-bromo-3·S-hydroxy-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl^-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-OXO-6-6XO-(1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo- [3.3.0]octan;
-{i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[ (3"-methyl) -cyclopentyl] -prop-1 ' -enyl] -7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Οχο-β-exo-\i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[ (3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl^-7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-£1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl]-7· endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-cyclobutyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3. 3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-21-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl^-7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan; 20
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyIj-7-endohydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(4"-t-butyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-endohydroxy-bicyclo [3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-[^ 1 ' -trans-2 ' -bromo-3 ' R-hydroxy-3 ' [(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyI^-7-endo- hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-|_1 ' -trans-2 · -bromo-3 ' R-hydroxy-3 · [(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan;
3-0x0-6-6X0-(1·-trans-2·-bromo-3'R-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-enyl)-T-endo-hydroxy-T-acetatbicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-[i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(3"-methyl)-eyelopentyl]-prop-1'-enylj-7-endo- hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-(i'-trans-2'-bromo-3·R-hydroxy-3·- [(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1'-enylj-7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl}-T-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
20
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-cyclobutyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetatbicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl^-7-endo-
hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(4"-t-butyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan;
3-Oxo-6-exo-{1·-trans-2■-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl^-7-endohydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]-octan;
3-Oxo-6-exo-[i'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7- endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo[3.3.0]octan.
Beispiel Π
Unter Stickstoffatmosphäre wurde 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid (6,5 g) zu einem Gemisch aus Kalium-t-butoxid (3,2 g) und DMSO (32 ml) zugegeben; dann wurde dieses Gemisch mit einer Lösung aus 3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-cyclohexyl-3'S-hydroxy-prop-1'-enyl)-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]-octan (0,88 g) in DMSO (3 ml) behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 2N H3SO4 angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Phase wurde mit wässriger 1N NaOH-Lösung extrahiert; die wässrigen alkalischen Extrakte wurden gesammelt; auf pH 5 angesäuert und mit n-Pentan-Diethy"lether (20:80) extrahiert.
Die letzteren organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Eluierungsmittel: Diethylether (TOO ml), Essigsäure (0,4 ml)) chromatografiert, wobei in der folgenden Reihenfolge erhalten wurden:
5
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5--en-13-in-säure (0,12 g),
NMR (CDCl3) δ ppm: 5,27 (1H, t) H5
4,17 (1H, d) H15 4,00 (1H, m) H11; und
5E-11a,1SS-Dihydroxy-Ba-desoxy-Sa-methylen-W pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure (0,18 g)
NMR (CDCl3) δ ppm: 5,26 (1H, t) H5 4,17 (1H, d) H15 4,01 (1H, m) H^ .
Mit Hilfe einer entsprechenden Arbeitsweise wurden im weiteren die folgenden Verbindungen hergestellt:
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(*j pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 0r98 (3H, d)
3,99 (1H, m) 4,19 (1H, breites d) 5,25 (1H, m); 5
5E-11CX, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-tü pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en· 13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,91 (3H, d)
1,31 (2H, m) 3,95 (1H, m) 4,21 (1H, breites d) 5,27 (1H, m); 15
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) pentänor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 1,70 (6H, s)
4,01 (1H, m)
4,22 (1H, breites d)
5,27 (1H, m);
5Z-11α,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen- U pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5Z-1Ια, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(AJ-pentanor-15-[(4'methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en- 13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, d)
3,99 (1H, m)
4,19 (1H, breites d)
5,26 (1H, m) ;
pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,91 (3H, d)
1,31 (2H, m)
3,95 (1H, m)
4,21 (1H, breites d)
5,28 (1H, m);
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ-pentanor-1 5- [ (4 ' -t-butyl) -cyclohexyl] -prostacycl-5-en-13-in-säure;
■5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
30
pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) ö ppm: 1,70 (6H, s)
4,01 (1H, m)
2,22 (1H, breites d)
5,28 (1H, m);
5 (Z ,E) -11a, 1 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5(Z,E)-11α,1SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-ga-methylen-I*) pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5 (Z ,E) -11α, 1 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-i»J pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
20
5 (Z ,E) -11α,-1 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(4·-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-GJ pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5-(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure; und
5(Z,E)-11α,1SS-Dihydroxy-Da-desoxy-Sa-methylen-W-pentanor-ΊS-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure.
Beispiel 12
Unter Stickstoffatmosphäre wurde 4-Carboxy-butyltriphenyl-phosphoniumbromid (6,5 g) zu einem Gemisch aus Kalium-t-butoxid (3,2 g) und DMSO (32 ml) zugegeben; dann wurde dieses Gemisch mit einer Lösung aus 3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-cyclopentyl-31S-hydroxy-prop-1'-enyl)-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan (0,84 g) in DMSO (3 ml) behandelt.
Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 2N H2SO. angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Phase"wurde mit wässriger 1N NaOH-Lösung extrahiert; die wässrigen alkalischen Extrakte wurden gesammelt; angesäuert auf pH 5 und mit n-Pentan-Diethylether (20:80) extrahiert. Die letzteren organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft .
Der Rückstand, welcher die Verbindung 5 (Z ,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Go -pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-in-säure enthielt, wurde auf Silikagel (Eluierungsmittel: Diethylether (100 ml), Essigsäure (0,4 ml)) chromatografiert, wobei in der folgenden Reihenfolge erhalten wurden:
5Z-11α, 1 SS-Dihydroxy-^a-desoxy-Sa-methylen- W)-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure (0,10 g),
NMR (CDCl3) δ ppm: 3,93 (1H, breites m)
4,22 (1H, breites d)
4,55 (3H, breites m)
5,24 (1H, m);
und
5E-1laviSS-Dihydroxy-Qa-desoxy-^a-methylen-CO-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure (0,17 g),
15
NMR (CDCl3) δ ppm: 3,93 (1H, breites m)
4,22 (1H, breites d) 4,55 (3H, breites m) 5,22 (1H, m). 20
Mit Hilfe eines analogen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 25
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5 (Z,E) -HaiiSS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- W pentanor-15-t(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacyfcl-5-en-13-in-säure;
■s
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacyc1-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-GJ-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prosta· cycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en—13-in-säure,
NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,97 (3H, d)
3,97 (1H, m)
4,20 (1H, breites d)
, 5,24 (1H, m);
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
25
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, d) 1,33 (2H, m) 3,94 (1H, m) 4,17 (1H, breites d) 5,25 (1H, m);
5Ε-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen~U pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
pentanor-15—[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) 6 ppm: 1,70 (6H, s)
4,03 t1H, m)
4,22 (1H, breites d)
5,27 (1H, m);
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyelopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,97 (3H, d)
3,97 (1H, m)
4,20 (1H, breites d)
5,25 (1H, m);
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-CJ pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
30
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, d)
1,33 (2H, m)
3,94 (1H, m)
4,17 (1H, breites d)
5,26 (1H, m);
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Cjpentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-
5Z-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- OJ-pentanpr-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 1,70 (6H, s)
4,03 (1H, m)
4,22 (1H, breites d)
5,28 (1H, m):
Beispiel 13
Unter Stickstoffatmosphäre wurde dieVerbindung 4-Carboxy-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid (6,5 g) zu einem Gemisch aus Kalium-t-butoxid (3,2 g) und DMSO (32 ml) zugegeben; dann wurde dieses Gemisch mit einer Lösung aus (+) S-Oxo-e-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-cyclopentyl-3'S-hydroxy-prop-T1-enyl)-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan (0,84 g) in DMSO (3 ml) behandelt.
Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 2N H3SO4 angesäuert und mit Diethylether
extrahiert. Die etherische Phase wurde mit wässriger 1N NaQH-Lösung extrahiert; die wässrigen alkalischen Extrakte wurden gesammelt; auf pH 5 angesäuert und mit n-Pentan-Diethylether (20:80) extrahiert. Die letzteren organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft .
Der Rückstand, welcher die Verbindung (+)5(Z,E)-11a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(A} -pentanor-IS-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure enthielt, wurde auf Silikagel (Eluierungsmittel: Diethylether (100 ml), Essigsäure (0,4 ml)) chromatografiert, wobei in der folgenden Reihenfolge erhalten wurden: 15
( + ) 5Z-11a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ij pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure (0,11 g),
NMR (CDCl3) δ ppm: 3,93 (1H, breites m)
4.22 (1H, breites d) 4,55 (3H, breites m)
5.23 (1H, m);
(+) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure (0,17 g)
NMR (CDCl3) 6 ppm: 3,93 (1H, breites m)
4,22 (1H, breites d)
4,55 (3H, breites m)
5,22 (1H, m) .
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+) 5(Z/E)-1 la-ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-W -pentanor-15-[(3'-methy1)-eyelopenty1]-prοstacyc1-5-en-13-in-säure;
( + ) 5(Z,E)-1 1a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U -pentanor-15-[(31-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
(+) 5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U -pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
15
(+) 5(Z,E)-11a,ISS-Dihydroxy-ga-desoxy^a-methy lento -pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
( + ) 5 (Z,E) -11a, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen-W-pentanor-15-[(31-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-uJ-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl- 5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, d)
3,97 (1H, m)
4,20 (1H, breites d)
5,24 (1H, m)
(+) 5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-^- pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyIl-prostacycl-5-en-13-in-säure/
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, d)
1,33 (2H, m) 3,94 (1H, m) 4,17 (1H, breites d) 5,25 (1H, m) ; 10
( + ) 5E-1 la^SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- t»J-pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
15. ( + ) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
( + ) 5E-11a, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-inethylen-GO-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) 6 ppm: 1,70 (6H, s)
4,03 (1H, m)
4,22 (1H, breites d)
5,27 (1H, m) ;
(+) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,97 (3H, d)
3,97 (1H, m) 4,20 (1H, breites d)
5.25 (1H, m); 5
(+) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, d)
1 ,33 (2H, m)
3,94 (1H, m)
4,17 (1H, breites d)
5.26 (1H, m); 15
(+) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-wpentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
( + ) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0ipentanor-15-[(31-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
(+) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 1,70 (6H, s)
4,03 (1H, m)
4,22 (1H, breites d)
5,28 (1H, m);
(+) 5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-i>J-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure (0,12 g),
NMR (CDCl3) δ ppm: 5,27 (1H, t) H5
4,17 (1H, d) H15
4,00 (1H, m) H11;
(+) 5E-11a,1SS-Dihydroxy-Qa-desoxy-Sa-methylen-W pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure (0,18 g) ,
. NMR (CDCl3) δ ppm: 5,26 (1H, t) H5
4,17 (1H, d) H15
4,01 (1H, m) H11;
(+) 5E-11a,1SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-Ba-methylen-W-pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure?
( + ) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-lA) 15-[(41-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-insäure ,
25
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, d)
3,99 (1H, m)
4,19 (1Ή, breites d)
5,25 (1H, m);
30
-U-
( + ) 5E-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- U)-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,91 (3H, d)
1,31 (2H, m) 3,95 (1H, m) 4,21 (1H, breites d) 5,27 (1H, m); 10
( + ) 5E-11a, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-W-pentanor-15-[(41-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
(+) 5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
( + ) 5E-11α, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy-Sa-methylen- W pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyll-prosta- cycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 1,70 (6H, s)
4,01 (1H, m)
4,22 (1H, breites d)
5,27 (1H, m);
( + ) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Uipentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure; 30
( + ) 5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, d)
3,99 (1H, m)
4,19 (1H, breites d)
5,26 (IH, m); 5
( + ) SZ-Ha^SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- W pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm: 0,-91 (3H, d)
1,31 (2H, m) 3,95 (1H, m) 4,21 (1H, breites d) 5,28 (1H, m); 15
{+) 5Z-11a, ISS-Dihydroxy-ga-desoxy^a-methylen- GJ-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
( + ) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
( + ) 5Z-11α, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-'^lpentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure,
NMR (CDCl3) δ ppm; 1,70 (6H, s)
4,01 (1H, m)
4,22 (1H, breites d)
5,28 (1H, m);
) 5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen- -pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
(+) 5(Z,E)-11α,1SS-Di
W -pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
(+) 5 (Z,E)-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-W -pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
(+) 5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-1O -pentanor-15- [ (4 ' -t-butyl) -cyclohexyl] -prostacycl-5-en-13-in-säure;
15
(+) 5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) -pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
(+) 5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-
U) -pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prosta cycl-5-en-13-in-säure; und
(+) 5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in- säure .
Beispiel 14
Trockenes Kaliumcarbonat (0,26 g) wurde zu einer Lösung aus 5E-11a,ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-W -pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure (0,5 g) und Methyljodid (0,18 ml) in trockenem DMF (3,2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wurde abfiltriert und die organisehe Lösung mit Wasser (20 ml) verdünnt und gründlich mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Phasen wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei die Verbindung 5E-11a,15S-Dihydroxy· Sa-desoxy-Sia-methylen-UJ -pentanor-15— [ (4 ' -vinyl) cyclohexyl]-prostacycl-S-en-i3-in-säure-methylester erhalten wurde.
In analoger Weise wurden die folgenden Methylester hergestellt:
20
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-L·)-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-C>J-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en- 13-in-säure-methylester;
5E-11α,ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-U) pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5Ε-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-Odpentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-00-pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-IS-in-säure- methylester;
5Ζ-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-raethylen-0J-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-IS-in-säuremethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-t(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
20
5Z-T1G,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5Z-11a/15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-oJ 30' pentanor-1 5- [ (4 ' -vinyl) -cyclohexyl] -prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5Z-11α, 1 SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-^a-inethylen- W-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-"en-13-in-säure-methylester;
5Z-11α, 1SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-UJ -
pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester;
5(2,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure- methylesler;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(J pentanor-15 -[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5 (Z,E)-11α, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Ul pentanor-15-I(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methy!ester;
20
5 (Z,E) -11af 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-Inethylen-^JJ pentanor-15-[(4"-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5 (Z,E) -HaiiSS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen- 0J-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure-methylester; und
5(Ζ,Ε)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen- U)-pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethy!ester.
Beispiel 15
Trockenes Kaliumcarbonat (0,26 g) wurde zu einer Lösung aus 5E-11afISS-Dihydroxy-Sa-desoxy-Sa-methylen-CO -pentanor-1ö-prostacycl-S-en-i3-insäure (0,48 g) und Methyljodid (0,52 ml) in trockenem DMF (3,2 ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Material wurde abfiltriert und die organische Lösung mit Wasser (20 ml) verdünnt und gründlichst mit Diethylether extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und eingedämpft, wobei folgende Verbindung erhalten wurde:
5E-11α,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-9a-methylen-CJ pentanor-1S-prostacycl-S-en-i3-insäure-methylester (0,41 g),
20
NMR (CDCl3) δ ppm: 3,55 (2H, breites m) 3,65 (3H, s)
3,93 (1H, breites m) 4,22 (1H, breites d) 5,22 (1H, m)>
Mit Hilfe eines analogen Verfahrens wurden die folgenden Methylester hergestellt:
30
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-CJ-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-u3-pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl- 5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
20
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester;
5Ζ-ίΐα,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl- 5-en-13-in-säure-methylester;
5Z-11α, ISS
pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(/}-
pentanor-15-[(3'-vinyl)-eyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
52-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-inethylen-W-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl}-prosta- cycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Ü pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) pentanor-15-[{3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
20
5(Z,E)-11α,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen-oJ-pentarior-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5(Z,E)-11a, 15S-Dihydi:oxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ-pentanor-15-[(31-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-methy!ester; und
5 (Z ,E) -11α, ISS-Dihydroxy-^a-desoxy-Sa-methylen-GJ-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methy!ester.
Beispiel 16
Trockenes Kaliumcarbonat (0,26 g) wurde zu einer Lösung aus (+) 5E-11cx,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9amethylen-W-pentanor-15-prostacycl-5- en-13-in-säure (0,48 g) und Methyljodid (0,52 ml) in trockenem DMF (3,2 ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt» Das organische Material wurde abfiltriert und die organische Lösung mit Wasser (20 ml) verdünnt und gründlich mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei die folgende Verbindung erhalten wurde:
(+) 5E-1Ta,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-1S-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester (0,41 g),
20
NMR (CDCl3) δ ppm: 3,55 (2H, breites m)
3,65 (3H, s)
3,93 (1H, breites m) 4,22 (1H, breites d) 5,22 (1H, m).
In analoger Verfahrensweise wurden die folgenden Methylester hergestellt:
30
( + ) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen'-CJ pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-methylester;
(+) 5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5Ζ-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester;
20
( + ) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-C0-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
( + ) SZ-HaiiSS
pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5 en-13-in-säure-methylester;
(+) 5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-üJ pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl 5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy~9a-methylen-U3-pentanor-15— t(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
( + ) 5Z-11α,15S-Dihydroxy~9a-desoxy~9a-methylen-u)-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
( + ) 5 (Z,E) -11α, ISS-Dihydroxy-Da-desoxy^a-methylenifi -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i 3-insäure-methylester;
(+) 5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Vo -pentanor-15-[(31-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-ethyl) -cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
20
(+) 5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl 5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
Uj -pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U> pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester;
(+) 5E-11a/15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-c0-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(■+) 5E-1 icXfiSS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- W-pentanor-15-t(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en- 13-in-säure-methylester;
( + ) 5E-11α, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(4'-t-buty1)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
{ + ) 5E-11<x,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
20
( + ) 5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J . pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy~9a-methylen-UJ-pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester;
( + ) 5Z-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- frjpentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure- methylester;
( + ) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[-(4 ' -methyl) -cyclohexyl] -prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5Z-11a, 15S-Dihydroxy- 9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-S-en-IS-insäure-r me thy lester;
(_+) 5Z-11α, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen- U -pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-
5-en-13-in-säure-methylester;
( + ) 5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+■). 5Z-11a, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen- UJ-pentanor-15-t(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
20
(+) 5Z-11a,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen-UJ pentanor-IS-cyclobutyl-prostacycl-S-en-IS-in-säureme thyle s ter;
( + )
pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure methy lester;
( + ) 5 (Z ,E) -11a, ISS-Dihydroxy-ga-desoxy^a-methylen OJ-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl 5-en-13-in-säure-methylester;
- 93 -
(+) 5(Z,E)-1la^SS kJ-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylento -pentanor-15-[(4·-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5(Ζ,Ε)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W -pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
(+) 5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W -pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester; und
(+) 5(Z,E)-1la^SS
1<J -pentanor-1 S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i 3-in-säuremethylester. 20
Beispiel 17
Eine Lösung von 5E-1la^iSS
methylen-Uj-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13-in-säure (0,2 g) in THF (3 ml) wurde mit 0,25 g O-ß-(Piperidinoethyl)-dicyclohexyl-iso-harnstoff 15 Stunden lang unter Rückflusstemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und wässrigem 5 %-igem NaHCO3 ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Chromatografische Reinigung auf SiO2-GeI (Eluierungsmittel: CHCl3 (90); MeOH (10); NH4OH (0,1)) ergab:
5E-11a,.15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-VAj pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säureß-piperidinoethylester.
20
In analoger Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-üJ-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a-15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-[{4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a/15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-wpentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säureß-piperidinoethylester;
5E-11a, 1 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(/J pentanor-15-[(3'-methyl)-eyelopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
20
5E-11a, 1 SS-Dihydroxy-ga-desoxy^a-methylen- OJ pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-saure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a-15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure- ß-piperidinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy~9a-methylen-l>J-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure ß-piper idinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15—[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11a,1SS-
pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester; 20
5Z-11a, 1 SS-Dihydroxy-ga-desoxy^a-methylen-CiJ pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11a, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-oJ-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-in-säureß-piper idinoethy lester.;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-oJ-pentanor-15-t(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl- 5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-TIa/15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure- ß-piperidinoethylester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-GJ pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säureß-piperidinoethylester;
5(Z7E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester; 20
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U)-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-inethylen-0J-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5(Z,E)-11a,ISS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen-U-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen~^- pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-B-en-IS-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5(Z,E)-11α,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen- 10 pentanor-1 S-c.yclopentyl-prostacycl-S-en-IS-in-säureß-piperidinoethylester;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5 (Z,E) 1-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-xnethylen-Uj pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5 (Z,E) -Ί 1a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ijpentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-S-en-IS-in-säure-ß-piperidinoethylester;
20
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säureß-piperidinoethylester;
und die (+) Enantiomeren sämtlicher der vorgenannten Verbindungen.
Beispiel 18
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17 zusammen mit O-ß-(Morpholinoethyl)-dicyclohexyl-isoharnstoff wurde die Verbindung 5E-11cx,15S~Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-cyclohexylprostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5E-11a,1SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-^a-methylen-W pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5E-11a,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen- U) pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;.
5E-11a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0s) pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
25
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15 - [(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5E-11a,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen- OJ-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethy!ester;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säureß-morpholinoethylester;
5E-11α,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy^a-methylen-W pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5E-11α,1SS-
pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5E-1 laiiSS
pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prosta· cycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5E-1la/ISS
pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure ß-morpholinoethy!ester;
20
5Z-11α, 1 SS-Dihydroxy-ga-desoxy-Sa-methylen- (λ3-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure ß-morpholinoethylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-GJ-pentanor-15-f(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ojpentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-uJ pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0ü pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ-pentanor-IS-cyclopentyl-prostacycl-S-en-IS-in-säureß-morpholinoethylester;
5Z-11α-15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester; 20
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-CO-pentanor-15-t(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-S-en-IS-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11a,1SS-
pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säureß-morpholinoethylester;
5 (ZjEj-Ha^SS
pentanor-1ö-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säureß-morpholinoethylester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy~9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-1 3-in-säure-ß-morphoünoethylester;
5 (Z ,E) -11a, 1 5S-Dihydroxy - 9a-desoxy-9a-raethylen-U) pentanor-15—[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0ü pentanor-15-[(41-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ujpentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester; 20
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-S-en-IS-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5 (Z,E) -11a, 15S^-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen- W-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säureß-morpholinoethyIester;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0j pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl- 5-en-13-in-säure-ß-morphoiinoethy!ester;
103 -
5(Z,E)-11α,ISS pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5 (Z ,E) -11a, 1 SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-ga-methylen- \jjpentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13 -in- säure -ß -morphoünoe thy le ster;
5 (Z,E) -11α, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure- ß-morpholinoethy!ester;
und die (+) Entantiomeren sämtlicher der vorgenannten Verbindungen. 15
Beispiel 19
Bei Verwendung von 3-Carboxy-propyl-triphenylphosphoniumbromid/ 5-Carboxy-n-pentyl-triph.enylphosphoniumbromid und 6-Carboxy-n-hexyl-triphenylphosphoniuinbromid in den Verfahren gemäss den Beispielen 11 und 13, anstelle von 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid, wurden jeweils die folgenden Verbindungen erhalten:
10
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-00 pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-U) 5 pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5E-11a» 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy-Sa-methylen^a-homo-U) -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-insäure;
20
5Z-11 α, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^a-homo-00-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-00 -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-B-en-i3-in-säure; und
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-00 -pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-1 3-in-säure.
Arbeitet man in analoger Weise unter Verwendung der vorstehend genannten Phosphoniumbromide und der geeigneten Bicyclo[3.3.0]octanderivate, erhält man die folgenden Verbindungen:
5E-11a,1SS-
W-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11a,ISS-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen^-nor-W -pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-OJ-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prosta-
cycl-5-en-13-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-W -pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-noru)-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
25
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-noruJ -pentanor-1ö-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-insäure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor- ^ -pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,1SS-Di
W -pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,1SS-
OJ-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5E-11α,1BS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^-nor- </J -pentanor-1 S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i 3-insäure;
5E^-11a, 1 SS-Dihydroxy-Oa-desoxy^a-methylen^ahomo-U)-pentanor-15-t(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2ahomo-Ul -pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
20
5E-11α, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-inethylen-2ahomo-tJ-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2ahomo-UJ -pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
δΕ'-11α, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2ahomo-UJ-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl] prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,ISS-Dihydroxy-Sa-desoxy^a-methylen^ahomo-LO-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-in-säure;
5E-11α,1SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-Sa-methylen^ahomo-UJ-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5E-11α, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-^ahomo-GJ -pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy-Sa-methylen^ahomo-u) -pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl] prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2ahomo-VO -pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
20
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-U) -pentanor-15-[(4'-methyl)-eyelohexy1]-prostacycl-S-en-13-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-UJ-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-' dihomo-W -pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-ω-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
SE-HajiSS
dihomo-OJ -pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11 α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-W -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-in-säure;
5E-11α, 1 5S-Dihydroxy'-9a-desoxy-9a-methylen-2a, 2bdihomo-UJ-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Ε-11α, ISS
dihomo-W-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
20
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-(^j -pentanor-1 5- [ (3 ' -isopropyliden) -cyclopentyl] prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5E-11α, 1 SS-
dihomo-iAJ -pentanor-1 S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-13-in-säure;
5Z-11α, 1 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a·-methylen-2-nor-W -pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl 5-en-13-in~säure;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-UJ-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11a, ISS-Dihydroxy^a-desoxy-Sa-methylen^-nor-W -pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11a, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^-nor-W -pentanor-15- [ (4 '-vinyl) -cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-1la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-UJ -pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-W-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-insäure;
20
5Z-11a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-πιethylen-2-nor- ^>J-pentanor-1 5- [ (3 ' -methyl) -cyclopentyl] -prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-IIa,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-"V^ -pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-Inethylen-2-nor-OJ-pentanor-15-[ (3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-
prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5Z-11α,1SS-Dihydroxy-^a-desoxy-Sa-methylen-^-nor-U)-pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-insäure;
homo- UJ -pentanor-15-[(4·-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-Sa-methylen^a-homo-W -pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α, ISS-Dihydroxy-ia-desoxy-ga-methylen^a-homo-Uj-pentanor-15-t(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy~9a-methylen-2ahomo-OJ-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-saure;
20
5Z-11a, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^a-homo-Uj-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-S-en-13-in-säure;
5Ζ-11α,15S-Dihydroχy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-W-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure;
5Z-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen^ahomo-(J-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prosta- cycl-5-en-13-in-säure;
5Ζ-11α,1SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-Sa-methylen-^ahomo-CJ -pentanor-15- [ (3 ' -ethyl) -cyclopentyl] -prosta cycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,1SS-
tj -pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^ahomo-UJ-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13- in-säure;
SZ-Ha^SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^a^bdihomo-oJ-pentanor-IS-t (4 '-methyl) -cyclohexyl] prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5Z-11 α, 15S-Dihydroxy- 9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-dihomo- ^d-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure; 20
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-U>-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-OJ -pentanor-15—[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5Ζ-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-6J-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclopentyl] prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-U) -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en 13-in-säure;
5Z-11α, 1 SS-y
dihomo-OJ-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
dihomo-W-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5Z-11α7 ISS-Dihydroxy-Sa-desoxy-Sa-methylen^a^bdihomo-U)-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl] prostacycl-5-en-13-in-säure ,·
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-Ul -pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-13-in-säure;
20
und die ( + ) Enantioitieren sämtlicher der vorstehenden Verbindungen.
Beispiel 20
Unter Anwendung der Veresterungsverfahren, wie sie in den Beispielen 14, 15, 16, 17 und 18 beschrieben sind, wurden die Methylester, ß-Piperidinoethylester und ß-Morpholinoethylester der Verbindungen, die in Beispiel 19 erhalten wurden, hergestellt. Es handelt sich dabei insbesondere um die folgenden Verbindungen:
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-Uj-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-in-säuremethylester;
5Z-11a,1SS-
OJ -pentanor-IS-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure methylester;
5E-11a,1 SS-
^-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure methylester;
5Z-11a, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-^a-homo-U) -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-ö-en-i3-in-säure methylester;
25
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-CJ-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i 3-in-säure-methylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a -methylen-2a,2bdihomo-U;-pentannor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13-in-säure-methy!ester;
IaJ -pentanor-1 S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i 3-insäure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11a, ISS-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen^-noruJ -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-insäure-ß-piperidinoethylester;
5E-11CX, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^a-homo-UJ-pentanor-IS-cyclohexyl-prostacycl-B-en-IS-in- säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11(X/ 15S-Dihydroxy-Sa-desoxy-9a-rαethylen-2a-homo-Ui -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in- ; säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-Inethylen-2a/2bdihomo-W-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13-in-rsäure-ß-piperidinoethylester; 20
dihomo-U3 -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en 13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor OJ-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-insäure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor \λ)-pentanor-1 S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i 3-insäure-ß-morpholinoethylester;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2ahomo-GJ -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3 in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2ahomo-W-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3 in-säure-ß-morpholinoethylester;
5E-11 α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-OJ -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11a, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^a^bdihomo-W -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-U/ -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-insäure-methylester;
20
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-OJ-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-insäure-methylester;
SE-ila^SS
homo-W -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure-methylester;
5Z-11a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-Inethylen-2ahomo-UJ-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en- 13-in-säure-methylester;
5E-11ar15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-^J-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-in-säure-methylester;
SZ-Ha^SS
dihomo-UJ -pentanor-15~cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11a,1SS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen^-norkJ-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in- säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11a, 1 SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-^a-methylen-^-norl*J -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i 3-insäure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2ahomo-k) -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure-ß-piperidinoethylester; 20
5Z-11a,1SS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen^ahomo-CO -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-UJ -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5Z-11 α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-£0 -pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-in-säure-ß-piperidinoethylester;
5E-11α,1SS-Dihydroxy-^a-desoxy-ga-methylen-^-nor-W-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-insäure-ß-morpholinoethylester;
5Ζ-11α,ISS-Dihydroxy-ga-desoxy-^a-methylen-^-nor-UJ-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-insäure-ß-morpholinoethylester;
5E-11α, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy-Sa-methylen^a-homo-W-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in- säure-ß-morpholinoethylester;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2ahomo-W-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure-ß-morpholinoethylester;
5E-11α, 1 SS-
dihomo-W-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-in-säure-ß-morpholinoethylesterj 20
5Z-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2bdihomo-lN' -pentanor-1 S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-1 3-in-säure-ß-niorpholinoethylester;
und die (+) Enantioraeren sämtlicher der vorstehenden Verbindungen.
Beispiel 21
Unter Verwendung von Bicyclo[3.3.0]octan-3'R-hydröxyderivaten, wie sie in den Beispielen 9 und 10 erhalten wurden, in dem Verfahren gemäss Beispiel 11,wurden die 15R-Hydroxy-epimere sämtlicher Verbindungen der Beispiele 11 bis 20 hergestellt, insbesondere:
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
15
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-CJ-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11 α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11 α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-15-[(4■-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure;
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0j pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5E-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-LO-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl- 5-en-13-in-säure;
5E-11 α,1SR-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen-OJ pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13^in-säure;
5E-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-U) pentanor-15—[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
15
5E-T1α,ISR-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen-W-pentanor-IS-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5Z-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-u; pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5Z-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
25
5Z-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(4·-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(J pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-CO-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11ar15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-1ö-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in- säure ;
5Z-11α, ISR-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- OJ-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α, 1 SR-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen- UJ-pentanor-15-[(3·-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
20
5Z-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Ulpentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-oJ pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5 (Z ,E) -11α, 1 SR-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-CiJ-pentanor-IS-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure; 30
5 (Z,E) -Ha^SR-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen-ujpentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,ISR-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-U-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5 (Z,E) -11a,1'5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-:methylen-UJ-pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,1SR-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-u) pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-CJ-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-ö-en-i3-in-säure;
5(Z,E)-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11a,1SR-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen-W-' pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5 (Z ,E) -1 la^SR
pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prosta cycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-oJ-pentanor-15-cyclobutyl~prostacycl-5-en-13-in-säure;
und die (+) Enantiomeren sämtlicher der vorstehenden 5 Verbindungen.
Seispiel 22
Unter Anwendung des Veresterungsverfahrens, wie es in Beispiel 14 beschrieben ist, wurden die Methylester der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindungen hergestellt, insbesondere:
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-in-säuremethylester;
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester; 15
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-1 5- [ (4 ' -ethyl)-cyclohexyl] -prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11a,1SR
pentanor-15-[(4'-t-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5- en-13-in-säure-methylester;
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0J-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prosta cycl-5-en-i3-in-säure-methylester;
5E-11α,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure methylester;
5E-11a,1SR-Dihydroxy-ga-desoxy^a-methylen-ojpentanor-15-[(31-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11a,1SR-Dihydroxy-Sa-desoxy-Sa-methylen- (ΟΙ 0 pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11a, ISR-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-UJ-pentanor-15-[(3'-t-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-1laiiSR
pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester; 20
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-t(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure-methylester;
5E-11a,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OU pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-i3-in-säuremethylester
und die (+) Enantiomeren der vorstehend aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 23
Eine Lösung von (+) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-W-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-in-säure (0,60 g) in 5 ml Ethanol wurde mit einer stochiometrischen Menge einer wässrigen 0,1N NaOH-Lösung behandelt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Lösung lyophilisiert unter Erhalt von 0,62 g trockenem (+) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ -pentanor-15-cyclopentylprostacycl-5-en-13-in-säure-natriumsalz.
Beispiel 24
Eine Lösung von (+) 5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-OJ-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-in-säure (500 μg) in Ethanol (6 ml) wurde durch Passieren eines Bakterien zurückhaltenden Filters sterilisiert. Anteile von 0,1 ml wurden in 1 ml-Ampullen gegeben und diese versiegelt. Der Inhalt einer Ampulle wurde mit 1 ml Tris-HCl-Pufferlösung, pH 8,6, verdünnt und ergab eine zur Verabreichung durch Injektion geeignete Lösung.

Claims (13)

- "" :· '■-""-* 3^35389 HOFFMANN · ΚΓΠ.Κ & PARTNKR PAT E N TAN W Α Ι/Γ K DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976] · Dl PL.-I NG. W. EITLE · DR. R E R. NAT. K. H OFFMANN · DI PL.-1 N G. W. LEHN DIPL.-ING. K.FöCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 . D-8000 MO NC HEN 81 . TELE FON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE) 39 213 m/wa PARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN IS-Cycloaliphatische Derivate von 13,14-Didehydrocarboprostacyclinen, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische oder Veterinäre Mittel, die diese enthalten PATENTANSPRÜCHE
1. ■ Optisch aktive oder racemische Verbindung der folgenden Formel (I)
Cl-W(CH ) -COOR 2 η
=
OH
(D
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine C ,-Alkylgruppe, welche gegebenenfalls mit einer Gruppe -nC\,^ substituiert ist, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C ,-Alkyl bedeuten, oder R3 und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe 0 und S enthält;
η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5;
einer der Substituenten R. und R~ Wasserstoff oder C1 fi-Alkyl und der andere Hydroxy; und
B die folgenden Bedeutungen hat:
(a) eine C^, .^monocycloaliphatische Gruppe,
welche entweder nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C, g-Alkyl, C2_g-Alkenyl und C. _g-Alkyliden substituiert ist;
(b) Norbornyl; oder
(c) Adamantyl
30
und die pharmazeutisch oder tierärztlich annehmbaren Salze derselben.
2. Optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin bedeuten:
R Wasserstoff, C._g-Alkyl, ß-Piperidino-(C1-3) alkyl oder B-MOrPhOHnO-(C1-3)-alkyl;
η die Zahl 3 oder 4;
einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy; und
B Cyclopentyl oder Cyclohexyl, welche entweder nicht substituiert oder mit einem Substituenten aus der Gruppe C, .-Alkyl, C„.-Alkenyl und C.._4-Alkyliden substituiert sind,
und die pharmazeutisch oder tierärztlich annehmbaren Salze derselben.
3. Optisch aktive oder racemische Verbindung gemäss Anspruch 2, wobei B Cyclopentyl darstellt.
4. Racemat-Verbindung oder (+) Enantiomer aus der
Gruppe bestehend aus:
25
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Cjpentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure (ynoic acid);
5E-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-to pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure (ynoic acid);
5E-11α,ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-CJ-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-1lajiSS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-W-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-insäure;
SE-iia/ISS'-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen- W-. pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-tupentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5E-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-UJ-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure
und die pharmazeutisch oder tierärztlich annehmbaren Salze derselben sowie die C._g-Alkylester, ß-Piperidinoethyl- und ß-Morpholinoethylester derselben.
5. Verbindung, entweder Racemat oder (+) Enantiomer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
5Z-1 la^SS
pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-in säure;
5Z-11α,1SS-Dihydroxy-^a-desoxy-Sa-methylen-Copentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11af1SS-Dihydroxy-Sa-desoxy-Sa-methylen-GJ-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl- 5-en-13-in-säure;
5Z-1 icXjlSS-Dihydroxy^a-desoxy-Sa-methylen-CO-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5Z-11α, 1 SS-Dihydroxy^a-desoxy-ga-methylen- W pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i3-insäure ;
15
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Q-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexylj-prostacycl-5-en-13-in-säure;
SZ-iiajiSS
pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5Z-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-u)-pentanor-15-[(41-isopropyliden)-cyclohexyl]- prostacycl-5-en-i3-in-säure;
und die pharmazeutisch oder tierärztlich annehmbaren Salze derselben sowie die C1 ,-Alkylester, ß-Piperidinoethyl- und ß-Morpholinoethylester derselben.
6. Verbindung, entweder Racemat oder (+) Enantiomer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
5(Z,E)-11a,1SS
ω-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-in-säure;
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylento -pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prosta cycl-5-en-13-in-säure;
5 (Z,E) -Ha^SS
bJ-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
15
5(Z,E)-11a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-Ix)-pentanor-15-[ (3 '-isopropyliden) -cyclopentyl] prostacycl-5-en-i3-in-säure;
5(Z,E)-1la^SS
U) -pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-i 3-in säure;
5 (Z,E) -Ha^SS
νώ-pentanor-i5— t(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5 (Z ,E) -11a, ISS-Dihydroxy^a-desoxy^a-methylen-W -pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-in-säure;
5(Z,E)-11α,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylento -pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-i3-in-säure
und die pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben sowie die C, c-
1-6
Alkylester, ß-Piperidinoethylester und ß-Morpholinoethylester derselben.
7. SE-iia^iSS-Dihydroxy-ga-desoxy-ga-methylen-W-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-i3-insäure, entweder als Racemat oder (+) Enantiomer, und die pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben.
8. C,_g-Alkylester der Verbindung gemäss Anspruch 7,
9. C, g-Alkylester gemäss Anspruch 8, wobei der Ester einen Methylester darstellt.
10. ß-Piperidino-ethylester der Verbindung von Anspruch 7.
11. ß-Morpholino-ethylester der Verbindung von Anspruch 7.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
(ID
R' R
wobei B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R5 Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, einer der Substituenten R1| und R" Wasserstoff oder C, ,--Alkyl und der andere eine Gruppe -OR^ bedeutet, wobei R1- die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und Y -C=C- oder -CH=CZ-bedeutet, wobei Z Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem Wittig-Reagens der Formel (III)
-P-CH- (CH0) -COOR (III)
zn
worin η und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen 'haben, und Rfi eine Aryl- oder Alkylgruppe darstellt, und Entfernen der möglicherweise anwesenden Schutzgruppen, und - sofern dies gewünscht wird - Veresterung der erhaltenen Verbindung gemäss Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) , in welcher R C,,--Alkyl darstellt, welches gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist, oder Verseifen einer erhaltenen Verbindung
gemäss Formel (I) , worin R C1-6-AIlCyI bedeutet, welches gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder ein Salz derselben und/oder - falls dies gewünscht wird - Umsetzung unter Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) oder Erhalt einer freien Verbindung aus einem Salz, und/oder - falls dies gewünscht wird Auftrennung eines Gemisches aus Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomere.
13. Pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen geeigneten Träger und/oder Exzipienten und eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbares Salz derselben gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff.
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