CH656120A5 - In 15-stellung einen cycloaliphatischen rest tragende derivate von 13,14-didehydrocarboprostacyclinen und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

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CH656120A5
CH656120A5 CH5338/83A CH533883A CH656120A5 CH 656120 A5 CH656120 A5 CH 656120A5 CH 5338/83 A CH5338/83 A CH 5338/83A CH 533883 A CH533883 A CH 533883A CH 656120 A5 CH656120 A5 CH 656120A5
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methylene
deoxy
dihydroxy
prostacycl
pentanor
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CH5338/83A
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Nicola Mongelli
Carmelo Gandolfi
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in 15-Stellung einen cycloaliphatischen Rest tragende Derivate von 13,14-Didehydrocarboprostacylinen, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische und Veterinäre Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
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Die Literatur, die sich auf Carboprostacyclin und seine Derivate bezieht, umfasst z. B. die GB-PS Nr. 2 012 265B, die GB-PS Nr. 2 014 143B, die GB-PS Nr. 2 019 847B, die GB-PS Nr. 2 017 699B, die GB-PS Nr. 2 013 661B und die EP-PS Nr. 11 591.
In den oben zitierten GB-PS Nr. 2 012 265B, 2 014 143B und 2 019 848B werden keine Carboprostacycline beschrieben, die eine cycloaliphatische Gruppe an der unteren Kette oder der ro-Kette der Carbo-PGI2-Struktur, d.h. an der an die 12-Stellung gebundenen Kette, tragen.
Die GB-PS Nr. 2 017 699B beschreibt Carboprostacyc-linderivate mit einer Cycloalkylgruppe an dieser co-Kette, einschliesslich einiger Derivate, bei denen die Cycloalkylgruppe an die 15-Stellung der Carbo-PGI2-Struktur gebunden ist; darin werden jedoch nur Verbindungen mit einer Einfachbindung oder einer trans-Doppelbindung zwischen der 13- und 14-Stellung, aber nicht mit einer Dreifachbindung in dieser Stellung, beschrieben. Die GB-PS Nr. 2 013 661B beschreibt Carboprostacyclinderivate mit einer cycloaliphatischen Gruppe an der co-Kette und einer Dreifachbindung in der 13,14-Stellung, aber die Möglichkeit, dass die ro-cycloaliphatische Gruppe an die 15-Stellung der
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Carbo-PGIz-Struktur gebunden ist, wird dort nicht für cyc-loaliphatische Gruppen mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen in Betracht gezogen.
Die EP-PS Nr. 11 591 beschreibt Carboprostacyclinderi-vate, deren allgemeine Formel das Vorhandensein einer Cyc-loalkylgruppe in der 15-Stellung der co-Kette und einer Dreifachbindung in der 13,14-Stellung einbezieht; in der EP-PS Nr. 11 591 werden aber weder Verbindungen mit einer Cyc-loalkylgruppe irgendwo an der co-Kette noch von Verbindungen mit einer Dreifachbindung in der 13,14-Stellung spezifisch erwähnt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Carboprosta-cyclinderivate, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen cycloaliphatischen Substituenten in der 15-Stellung der co-Kette und gleichzeitig eine Acetylenbindung, d.h. eine Dreifachbindung, in der 13,14-Stellung der Carbo-PGIz-Struktur haben. Genauer bezieht sich die Erfindung auf optisch aktive oder racemische, in 15-Stellung einen cycloaliphatischen Rest tragende Derivate von 13,14-Didehydrocar-boprostacyclinen der Formel:
CH/V(CH ) -COOR
OH
R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel:
R4
substituiert ist, steht, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf-atomigen oder sechsatomigen monocyclischen heterocycli-schen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres, aus Sauerstoff und Schwefel gewähltes Heteroatom enthält,
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, eines der Symbole R, und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und das andere für Hydroxyl steht und B für a) eine monocycloaliphatische Gruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, die entweder unsubstituiert oder duch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyliden mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert ist,
b) Norbornyl oder c) Adamantyl steht,
und auf die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutischen und Veterinären Präparate, die einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel sowie als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Salz davon enthalten.
Alle möglichen Isomeren der Formel I, sowohl Stereoisomere, z.B. cis-(oder Z-) und trans-(oder E-) Isomere, als auch optische Isomere, d.h. Enantiomere, und Diastereome-re und deren Gemische sowie die Stoffwechselprodukte und die Stoffwechselvorstufen oder biologischen Vorstufen der Verbindungen der Formel I sind in den Schutzbereich der Erfindung eingeschlossen.
In dieser Patentschrift bezieht sich eine punktierte Linie ("') auf einen Ringsubstituenten in der a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes, auf einen Bicyclooc-tansubstituenten in der endo-Konfiguration und auf einen Seitenkettensubstituenten in der a-Konfiguration. Eine keilförmige Linie ( ) bezieht sich andererseits auf einen Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Ringes, auf einen Bicyclooctansubstituenten in der exo-Konfiguration und auf einen Seitenkettensubstituenten in der ß-Konfiguration.
Ferner werden die absoluten «R»- oder «S»-Konfigura-tionen der chiralen Zentren gemäss dem Sequenzregelverfahren von IUP AC für die Nomenklatur der organischen Chemie (J.O.C. 35.9 2849,1970) zugeordnet.
Wenn in dieser Hinsicht nichts angegeben ist, sind «R, S»-Gemische gemeint.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen sind zwei geometrische Isomere möglich, die sich aus der Konfiguration der Doppelbindung ergeben, die in bezug auf den Bicy-clooctanring exocyclisch ist, und zwar je nachdem, ob die an diese Doppelbindung gebundene Kette (Kette a) sich auf der gleichen Seite wie oder auf der entgegengesetzten bezüglich der Kette (Kette co), die an die 12-Stellung des Bicyclooctan-ringes gebunden ist, befindet: Im ersten Falle wird die exo-cyclische Doppelbindung als Z, d.h. eis, bezeichnet; im zweiten Falle ist sie E, d.h. trans. Das Symbol ~ in Formel I bedeutet, dass beide geometrischen Isomeren von dieser Erfindung umfasst werden, und zwar sowohl getrennt als auch in Gemischen.
Ferner kann jede Z- oder E- oder Z,E-Verbindung ein Racemat (±) oder eine optisch aktive Verbindung, d.h. ein (+)- oder (—)-Enantiomer, sein.
Zu den pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören sowohl die Salze der Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen anorganischen oder organischen Base als auch die Salze der Verbindungen der Formel I, worin R für eine Alkylgruppe, die durch eine Gruppe der Formel:
substituiert ist, steht, mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen organischen oder anorganischen Säure. Unbedenkliche anorganische Basen sind z. B. die Hydroxide von Alkalimetallen, beispielsweise Natrium oder Kalium, oder von Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium oder Magnesium, oder auch von Zink und Aluminium. Unbedenkliche organische Basen sind z.B. Amine, wie Methylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutyl-amin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Alkylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin,
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Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyl-ethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentri-amin, und andere ähnliche aliphatische, aromatische und he-terocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie substituierte Derivate, wie 1-Methylpiperi-din, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperi-din, hydrophile Derivate, wie Mono-, Di- und Triethanol-amin, 2-Amino-2-butanol, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-ethyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diethanolamin, Ephedrin, Procain, und a- sowie ß-Aminosäuren, wie Lysin und Arginin. Pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliche anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, während zu den organischen Säuren z. B. Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methanolsulfonsäure und Ethansulfonsäure gehören.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkylidengruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl.
Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Yinyl oder Allyl.
Eine Alkylidengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylen (d.h. H2) oder Isopropyli-den (d.h.
= C
CH-z
/ 3
Eine Gruppe der Formel:
-N
CH,
Rr
R,
worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, ist vorzugsweise Amino, Methylamino, Dimethyl-amino oder Diethylamino.
Eine Gruppe der Formel:
-N
\
Wenn R in der obigen Formel I eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl.
Wenn R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-5 men steht, die durch eine Gruppe der Formel:
-N
/R3 \
substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere i5 Ethyl, die durch eine Gruppe der Formel:
-N
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R-
R.
R.
worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Ring der oben definierten Art bilden, ist vorzugsweise ein 6-atomiger oder 5-atomiger monocyclischer heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff, als zusätzliches Heteroatom enthält.
Beispiele von 6-atomigen Ringen sind Piperidino, Mor-pholino und Thiomorpholino; ein Beispiel eines 5-atomigen Ringes ist Pyrrolidine.
Bevorzugte Ringe sind die 6-atomigen Ringe, insbesondere Piperidino und Morpholino.
substituiert ist, die vorzugsweise aus Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidino, Morpholino und 25 Thiomorpholino gewählt ist.
Bevorzugte Bedeutungen von R sind Wasserstoff, Methyl, ß-Diethylaminoethyl, ß-Piperidinoethyl und ß-Morpholinoethyl.
Wenn B eine monocycloaliphatische Gruppe mit 4 bis 7 30 Kohlenstoffatomen ist, kann es entweder eine gesättigte oder eine ungesättigte monocycloaliphatische Gruppe sein, die gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist.
Beispiele von gesättigten monocyclischen aliphatischen Gruppen sind Cycloalkylgruppen, wie Cyclobutyl, Cyclo-35 pentyl und Cyclohexyl; Beispiele von ungesättigten cycloaliphatischen Gruppen sind Cycloalkenylgruppen, wie Cyclo-hexenyl und Cyclopentenyl.
Wenn B für Norbornyl steht, ist es vorzugsweise 7-Nor-bornyl.
40 Vorzugsweise ist B eine Monocycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die entweder unsubstituiert ist oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl oder 45 tert.-Butyl, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Vinyl oder Allyl, und Alkyliden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylen oder Isopropyliden, gewählt ist.
Die am meisten bevorzugte Bedeutung von B ist Cyclo-50 pentyl, das entweder unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist.
Vorzugsweise bedeutet eines der Symbole Rj und R2 Wasserstoff und das andere Hydroxyl.
Vorzugsweise steht n für 3 oder 4.
55 Bevorzugte Salze sind die Salze von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base, z. B. einer der oben aufgeführten Basen.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbin-60 düngen sind die Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, ß-Piperidi-noalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ß-Morpholinoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, n für 3 oder 4 steht, eines der Symbole R! und 65 R2 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht und B für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, das entweder unsubstituiert oder durch einen Substituenten, der aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff
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atomen und Alkyliden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt ist, substituiert ist, und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
In der obigen bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeutet B vorzugsweise Cyclopentyl, das entweder unsubstituiert oder wie vorstehend angegeben substituiert ist.
Wenn in der obigen bevorzugten Klasse von erfindungs-gemässen Verbindungen R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, ist dieses vorzugsweise Methyl oder Ethyl; wenn R für ß-Piperidinoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, ist es vorzugsweise ß-Piperidinoethyl; wenn R für ß-Morpholinoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, ist es vorzugsweise ß-Morpholino-ethyl.
Wenn B für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, ist das Alkyl vorzugsweise Methyl oder Ethyl; wenn B für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das durch Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, ist das Alkenyl vorzugsweise Vinyl; wenn B für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das durch Alkyliden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, ist das Alkyliden vorzugsweise Isopropyli-den.
Die zur Bezeichnung der spezifischen erfindungsgemäs-sen Verbindungen verwendete Nomenklatur ist die gleiche, wie sie in der oben erwähnten GB-PS Nr. 2 013 661B erläutert ist.
Nach dieser Nomenklatur, die sich auf die Prostacyclan-säurestruktur stützt, werden die erfindungsgemässen Verbindungen als 9a-Desoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäurederivate bezeichnet mit dem Zusatz, dass das Präfix «5Z» oder «5E» oder «5(Z,E)» verwendet wird, um die Konfiguration der Doppelbindung anzugeben, die in bezug auf das Bicyclooctansystem exocyclisch ist.
Wenn in dieser Hinsicht nichts spezifiziert ist, wird eine racemische Verbindung gemeint.
Als ein Beispiel für diese Nomenklatur wird die Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, n für 3 steht, Rj für Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht, B für Cyclohexyl steht und die Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung, die die a-Kette trägt, «E» ist, folgendermas-sen bezeichnet: 5E-1 la-,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure.
Spezifische Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen, sowohl in Form der Racemate als auch in Form der (-f-)-Enantiomeren:
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-
15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-
15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ca-pentanor-
15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-
15-[(3'-methyI)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-pentanor-
15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-
15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-<ü-pentanor-
15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö)-penta-
nor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-penta-nor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-penta-
nor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-penta-nonr-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö)-penta-nor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-penta-nor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon und die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ß-Piperidinoethylester und ß-Morpholi-noethylester davon.
Von den oben angegebenen, bevorzugten spezifischen Verbindungen werden die (+)-Enantiomeren besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
0
OR
worin B die obige Bedeutung hat. R5 für Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe steht, eines der Symbole R'i und R'2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und das andere für eine Gruppe der Formel -OR5, worin Rs
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7
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die obige Bedeutung hat, steht und Y für -C s C- oder -CH=CZ- steht, worin Z für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einem Wittigreagens der Formel:
©0
(Rg)3-P-CH-(CH2)n-COOR
(III)
worin n und R die obigen Bedeutungen haben und R6 eine 10 Aryl- oder Alkylgruppe bedeutet, umsetzt und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt.
Gewünschtenfalls kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, zu einer Verbindung der Formel I, worin R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen- 15 Stoffatomen steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist, verestern oder eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist, zu einer Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff 20 steht, oder einem Salz davon verseift und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung aus einem Salz hergestellt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. 25
Wenn Y in der Verbindung der Formel II für -CH = CZ-steht, ist das Halogen Z vorzugsweise Brom.
Wenn R5 in der Verbindung der Formel II für eine Hy-droxylschutzgruppe steht, ist es z. B. ein Ether- oder Esterrest, der unter milden Bedingungen leicht abgespalten wer- 30 den kann, z. B. durch saure Hydrolyse. Bevorzugte Gruppen sind Silyletherreste, beispielsweise Trialkylsilyl, wie Trime-thylsilyl, Dimethyl-tert.-butylsilyl, Dimethyl-isopropylsilyl oder Dimethylethylsilyl, und auch Acetal- sowie Enolether-reste, beispielsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 35 Dioxanyl, Oxathianyl, oder eine Gruppe wie
O^C^o-Aik' (3C
O-Alk worin Alk für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Wenn R6 in der Verbindung der Formel III für Aryl steht, ist es vorzugsweise Phenyl; wenn R6 für Alkyl mit 1 bis 45 6 Kohlenstoffatomen steht, wird Ethyl bevorzugt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, wobei man vorzugsweise einen Überschuss an Wittigreagens der Formel III 50 verwendet, z.B. ca. 1,5 bis 5 Mol Wittigreagens pro Mol der Verbindung der Formel II. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das im allgemeinen für Wittig-reaktionen verwendet werden kann. Vorzugsweise ist es ein inertes organisches Lösungsmittel, das gewählt ist aus 55
Ethern, sowohl linearen als auch cyclischen, z.B. Diethyl-ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise n-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol oder Xylol, Dialkylsulfoxiden, z. B. Dimethylsulfoxid, aliphatischen 60 Säuredialkylamiden, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, halogenierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, und Phos-phorsäuretriamiden, beispielsweise Hexamethylphosphor-säureamid. Dimethylsulfoxid ist ein besonders bevorzugtes 65 Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. —10 C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen, obgleich Raumtemperatur besonders bevorzugt wird. Die Reaktion wird normalerweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, die z. B. Kalium-tert.-butylat oder Natriumhydrid sein kann, wobei man vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet.
Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel II verwendet, worin X für -CH = CZ- steht, wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat und vorzugsweise Brom oder Iod, insbesondere Brom ist, da in diesem Falle sowohl die Drei-fachbindungsbildung als auch die Alkylierung mit dem Wittigreagens gleichzeitig in nur einer Stufe eintreten. In diesem Falle wird es bevorzugt, nicht weniger als ca. 2 Mol der Verbindung der Formel III pro Mol Verbindung der Formel II zu verwenden. Jedoch kann auch ein grösserer Überschuss an Wittigreagens von bis zu 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet werden, und auf diese Weise können die Reaktionsdauern erheblich verringert werden. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann je nach den angewandten Reaktionsbedingungen im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden schwanken. Die Entfernung der Hydroxylschutz-gruppen, die gegebenenfalls in dem Produkt der Wittigreak-tion vorhanden sind, kann unter Befolgung bekannter herkömmlicher Verfahrensweisen ausgeführt werden. Z. B. können Etherrest-Schutzgruppen durch milde saure Hydrolyse entfernt werden, z.B. mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einem niedermolekularen Alkohol, oder mit einer Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, in einem niedermolekularen Alkohol, wie beispielsweise wasserfreiem Ethanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrol-sulfonsäureharz. Z.B. kann eine 0,1- bis 0,25-normale Poly-carbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) mit einem geeigneten niedrigsiedenden Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar und am Ende der Reaktion unter Vakuum leicht entfernbar ist, verwendet werden. Silyletherreste können in Gegenwart von anderen Schutzgruppen selektiv mit F~-Ionen in Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, entfernt werden. Esterschutzgruppen können durch Befolgung typischer Verseifungsverfahrensweisen entfernt werden.
Die fakultative Veresterung einer Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, zu einer Verbindung der Formel I, worin R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel:
— N
R.
substituiert ist, worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, kann unter Befolgung der üblichen und bekannten Veresterungsverfahrensweisen der organischen Chemie ausgeführt werden.
So kann die Veresterung, um eine Verbindung zu erhalten, worin R! für unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, beispielsweise unter Verwendung des entsprechenden Diazoalkans in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diethylacetat, Methylenchlorid, Aceton oder deren Gemischen, bei Temperaturen von ca. —10 bis ca. 20 C, vorzugsweise bei ca. 0 C, oder unter Verwendung des entsprechenden Alkylhalogeni-des, beispielsweise in Aceton oder in N,N-Dimethylform-amid in Gegenwart einer Base, die beispielsweise Natriumoder Kalium-carbonat oder -bicarbonat sein kann, ausgeführt werden.
656 120
8
Um eine Verbindung, worin R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch eine Gruppe der Formel:
- N
R-
R>
(IV)
substituiert ist, worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, zu erhalten, kann die Veresterung durch Umsetzen der freien Säure mit dem entsprechenden Alkohol (d.h. Ami-noalkohol) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder mit dem Kondensationsprodukt aus dem Alkohol und Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumbicarbonat oder Pyridin, ausgeführt werden.
Auch die fakultative Verseifung einer Verbindung der Formel III, worin R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist, kann mit Hilfe von herkömmlichen Verfahrensweisen ausgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verseifungsprodukt kann als Salz, z.B. Alkalimetallsalz, oder nach Ansäuerung als freie Säure gewonnen werden.
Die fakultative Bildung eines Salzes aus einer Verbindung der Formel I und die fakultative Herstellung der freien Verbindung aus ihrem Salz sowie die fakultative Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren können unter Anwendung üblicher, an sich bekannter Verfahren ausgeführt werden. Insbesondere können z.B. einzelne Isomere aus ihren Gemischen erhalten werden durch beispielsweise fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie oder Flüssig-Flüssig-Chromatographie bei niedrigem, mittlerem oder hohem Druck. Für die Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie können z.B. Kieselgel oder Magnesiumsilikat als Träger verwendet werden mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Cyclohexan, n-Hexan, Benzol, Methylenchlorid, Diethylether, Isopropylether, Ethylacetat oder Methylacetat als bewegliche Phase.
So ergibt z.B. die oben erläuterte Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III ein Gemisch von geometrischen Isomeren, weil die neue exocyclische Doppelbindung, die in der Reaktion gebildet wird, Z oder E sein kann; gewünschtenfalls können die einzelnen geometrischen Isomeren nach einem der oben angegebenen Verfahren getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel II können unter Befolgung bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise derjenigen Verfahren, die für die Herstellung der analogen Verbindungen in den oben erwähnten GB-PS Nr. 2 012 265B, GB-PS Nr. 2 017 699B, GB-PS Nr. 2 013 661B und EP-PS Nr. 11 591 beschrieben sind.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel II z. B. durch die folgenden Stufen erhalten werden:
1) Umsetzung einer Verbindung der Formel:
10
OR.
worin Rs die obige Bedeutung hat und G eine geschützte Carbonylgruppe ist, mit einem Wittigreagens der Formel:
15
e©
(R.),P-CH-C-B
o J
(V)
oder mit einem modifizierten Wittigreagens der Formel:
©
6°^2^~CH~C~b
+ " OMO
(Va)
30 worin B und R6 die obigen Bedeutungen haben und M für ein Kation steht, zu einer Verbindung der Formel:
40
(VI)
OR.
45
worin G, Rä und B die obigen Bedeutungen haben,
2) Halogenierung einer erhaltenen Verbindung der Formel VI zu einer Verbindung der Formel:
50
(VII)
60
OR.
worin G, R5, Z und B die obigen Bedeutungen haben, 3) Reduktion oder nukleophile Addition an die freie ss Oxogruppe der Verbindung der Formel VII, gefolgt von Trennung des erhaltenen Gemisches der S- und R-Alkohole, und fakultativer Schutz der neugebildeten Hydroxylgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel:
9
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(Vili)
worin G, Rs, Z, B, R'j und R'2 die obigen Bedeutungen haben,
4) fakultative Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel:
(Villa)
worin G, R5, B, R'j und R'2 die obigen Bedeutungen haben, und
5) Entfernung der Carbonylschutzgruppe aus G und fakultative Entfernung der Hydroxylschutzgruppen, die gegebenenfalls entweder in einer Verbindung der Formel VIII oder in einer Verbindung der Formel Villa vorhanden sind.
In der Verbindung der Formel IV ist die geschützte Car-bonylgruppe G eine Carbonylgruppe, die vorzugsweise als Acetal oder Thioacetal geschützt ist, beispielsweise als Dime-thoxyacetal, als Diethoxyacetal, als Dimethylthioacetal, als Diethylthioacetal, vorzugsweise als Dimethoxyacetal, oder als Ketal oder Thioketal, beispielsweise als Ethylendioxyke-tal der Teilformel:
CHo-0-
I 2
CH2-0
als Propylendithioketal der Teilformel:
CH„-S-
I 2
(CH2)2-S-
als Propylendioxyketal der Teilformel:
CH -0-
i
(CH2)2-0-
als Ethylendithioketal der Teilformel:
CH„-S-
I 2
CH2-S-
vorzugsweise als Ethylendioxyketal.
In einer Verbindung der Formel V bedeutet R6 vorzugsweise eine Phenylgruppe.
In einer Verbindung der Formel Va bedeutet R6 vorzugsweise eine Methylgruppe, und das Kation M ist vorzugswei-s se ein Alkalimetallkation, insbesondere Natrium oder Kalium.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V oder Va kann unter Verwendung annäherungsweise der gleichen Reaktionsbe-10 dingungen ausgeführt werden, die oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III angegeben wurden.
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel VI zu einer Verbindung der Formel VII kann unter Befolgung bekannter Standardverfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Pyridiniumbromid-perbromid.
Die Reduktion der freien Oxogruppe in der Verbindung der Formel VII, die zu einem Gemisch von sekundären S-20 und R-Alkoholen führt, kann mit Hilfe einer herkömmlichen Methode ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem gemischten Hydrid, wie beispielsweise NaBH4 oder LiAlH4, vorzugsweise NaBH4, unter Anwendung der üblichen Reaktionsbedingungen, die in der organischen Che-25 mie für diese Art von Reduktion angegeben wurden. Die nukleophile Addition an der freien Oxogruppe der Verbindung der Formel VII, die zu einem Gemisch von tertiären S-und R-Alkoholen führt, kann auch in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Gri-30 gnardreagens der Formel RxMgZ, worin Rx für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Z ein Halogenatom gemäss obiger Definition ist, unter Anwendung von Standardreaktionsbedingungen.
Die Trennung des oben erhaltenen Gemisches von ent-35 weder sekundären oder tertiären S- und R-Alkoholen kann mit Hilfe der bereits erwähnten fraktionierten Kristallisa-tions- oder Chromatographiemethoden ausgeführt werden.
Der fakultative Schutz der neugebildeten Hydroxylgruppe kann durch eine beliebige bekannte herkömmliche Ver-40 etherungs- oder Veresterungsmethode ausgeführt werden.
Die fakultative Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel Villa kann auch nach herkömmlichen Verfahrensweisen durch Behandlung mit einer geeigneten Base ausgeführt wer-45 den, und Standardverfahren können ebenfalls für die Entfernung der Carbonylschutzgruppe und gewünschtenfalls der Hydroxylschutzgruppen in einer Verbindung der Formel VIII oder Villa angewandt werden.
Insbesondere wird die oben erwähnte milde Säurehydroso lyse bevorzugt, um Acetal- oder Thioacetal-carbonylschutz-gruppen zu entfernen.
Die Verbindungen der Formel III und IV sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. nach denjenigen, die in der GB-PS Nr. 55 2 013 661B beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel V und Va können nach den gleichen Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel III angewandt werden, 6o z.B. nach dem Verfahren, das in der GB-PS Nr. 2 013 661B für die Herstellung analoger Verbindungen beschrieben ist.
Insbesondere kann z. B. eine Verbindung der Formel V hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
65
Hal-CHp-C-B
11
(IX)
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10
worin B die obige Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Überschuss einer Verbindung der Formel (R6)3P, worin R6 die obige Bedeutung hat, z.B. Triphe-nylphosphin, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Acetonitril oder Diethylether, umsetzt und das erzeugte Phosphoniumsalz dann mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base, z.B. NaOH oder KOH, behandelt.
Analog kann eine Verbindung der Formel Va aus einer Verbindung der Formel:
(R/rO) 0P-CH0-C-B (X)
D 2j, d „
0 0
worin R6 und B die obigen Bedeutungen haben, mit einer geeigneten Base, die das M +-Kation trägt, hergestellt werden; diese Base kann z. B. ein Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, ein Alkalimetallalkoho-lat, wie beispielsweise Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, oder ein Alkalimetallsalz eines Carbonsäureamides, wie beispielsweise N-Natriumacetamid und N-Natriumsuccinimid, sein.
Die Verbindungen der Formel IX und X werden ihrerseits unter Verwendung von Standardmethoden hergestellt, beispielsweise der Methoden, die von Corey et al. in J. Amer. Chem. Soc 90,3247 (1968) und 88, 5654 (1966) beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen im wesentlichen die gleichen pharmakologischen Wirkungen, die für Carboprostacycline bekannt sind und beispielsweise in den zuvor erwähnten GB-PS Nr. 2 012 265B, 2 014 143B, 2 019 847B, 2 017 699B, 2 013 661B und EP-PS Nr. 11 591 erläutert sind.
Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I eine hohe Thrombozyten-Antiaggregations- und Disaggrega-tionswirkung, indem sie die Thrombozytenaggregation stark hemmen, verhindern und umkehren.
Die folgende Tabelle gibt z.B. die Daten betreffend die Thrombozyten-Antiaggregationswirkung wieder, die für die erfindungsgemässe Verbindung (+)-54-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prosta-cycl-5-en-l 3-insäure erhalten wurden, im Vergleich mit den Daten, die für die Verbindung (+)-5E, 13E-11 a, 15S-Dihy-droxy-9a-desoxy-9a-methylen-prostacycl-5,13-diensäure, d.h. (+)-5E-Carboprostacyclin, erhalten wurden.
Tabelle
ICioo
Verbindungen ng/ml
(+)-5E-Carboprostacyclin 30 (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-pentanor-15-cyclopentyl-
prostacycI-5-en-l 3-insäure 2,7 •
Die angegebenen ICI00-Werte stellen die Dosis der Verbindung dar, bei der gefunden wurde, dass sie eine 100%-ige Hemmung der Thrombozytenaggregation hervorrufen, die in vitro durch 0,4 ng/ml ADP in an Thrombozyten reichem Meerschweinchenplasma ausgelöst wurde. Die in der obigen Tabelle wiedergegebenen Daten wurden genauer nach der folgenden Methode erhalten: Blut wurde aus der Abdominalaorta von männlichen Albinomeerschweinchen, die 16 Stunden lang gefastet hatten und ein durchschnittliches Gewicht von 450 g hatten, nach leichter Etheranästhe-sie entnommen, wobei als Antikoagulans eine 3,8%-ige Lösung von Natriumeitrat in destilliertem Wasser (1 Teil Na-triumcitratlösung und 9 Teile Blut) verwendet wurde.
Das an Thrombozyten reiche Plasma (PRP) von jedem einzelnen Tier wurde durch 8-minütiges Zentrifugieren des Blutes bei 1000 Umdrehungen pro Minute gesammelt; nach dem Überprüfen der spontanen Aggregation wurden die PRP-Proben, die sich als geeignet erwiesen, in einem einzigen Pool vereinigt, und die Thrombozyten wurden gezählt. Erforderlichenfalls wurde die Anzahl der Thrombozyten mit autologem, an Thrombozyten armem Plasma (PPP) korrigiert, so dass ein PRP-Pool erhalten wurde, der 750.000 Thrombozyten pro mm3 enthielt.
Die Thrombozytenaggregation wurde mit einem Elvi-Aggregometer Modell 840 untersucht, das mit einem «2-channel Servogor 2S Type RE 573-Recorder» verbunden war. Die Reagentien wurden in der folgenden Reihenfolge in das Aggregometer gebracht: 0,4 ml PRP, 0,08 ml physiologische Kochsalzlösung und 0,01 ml Lösung der Testverbindung oder Lösungsmittel. Nach 5-minütigem Bebrüten bei 37 C wurde das Aggregationsmittel (ADP, 0,4 ng/ml) zugesetzt. Die Aggregationskurve wurde nach der Zugabe des Aggregationsmittels 10 Minuten lang überwacht (PRP-Rührgeschwindigkeit: 800 Umdrehungen pro Minute). Alle Verdünnungen der Testverbindung wurden mit dem gleichen Pool von PRP getestet, der aus 5 bis 6 Meerschweinchen gesammelt wurde. Die in der obigen Tabelle wiedergegebenen Daten zeigen deutlich, dass die Antiaggregationswirkung der erfindungsgemässen Verbindung viel grösser ist als diejenige der Vergleichsverbindung.
Die hohe Thrombozyten-Antiaggregations- und Disag-gregationswirkung, die die Verbindungen der Formel I zeigen, weist daraufhin, dass ihre Verwendung zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, zur Verminderung von Adhäsionen, zur Verhinderung der Gerinnselbildung und zur Auflösung von vor kurzer Zeit gebildeten Gerinnseln angezeigt ist. Die Thrombozyten-Antiaggregationswirkung ist auch mit einer Relaxation der Koronararterien verbunden. Somit können die Verbindungen der Formel I z. B. brauchbar sein, um Myokardinfarkte zu verhindern und zu behandeln und im allgemeinen Thrombosen zu behandeln und zu verhindern und Zustände, wie Atherosklerose, Arteriosklerose und allgemeiner Hyperlipidämie zu behandeln.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen auch eine gewisse vasodilatorische, d.h. hypotensive, Wirkung, und somit können sie für die Behandlung der Syndrome brauchbar sein, die durch arterielle Hypertonie verursacht werden.
Obgleich die Verbindungen der Formel I besonders brauchbar sind als selektive Antiaggregations- und/oder Disaggregationsmittel und ausserdem als Vasodilatoren, d.h. hypotensive Mittel, können sie auch für die Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen, wie beispielsweise Bronchialasthma, oder zur Ausnützung ihrer antihelkoge-nen und antisekretorischen Wirkungen verwendet werden, wie z. B. aus der Tatsache hervorgeht, dass sie sich bei den Bronchodilatationstests am wachen oder anästhetisierten Meerschweinchen [Prostaglandins and Medicine, Band 2, S. 459-466 (1979)] als wirksam zur Verhinderung von durch Ethanol ausgelösten, durch Stress ausgelösten oder durch ASA ausgelösten Magengeschwüren und durch Indometh-acin ausgelösten Darmgeschwüren [Gastroenterology 77, 761-767 (1979) und Prostaglandins and Medicine, Band 5, S. 131-139 (1980)] und bei der Hemmung der Magensekretion nach dem Verfahren von Shay et al. [Gastroenterology 26, 906, (1954)] als wirksam erwiesen haben.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als Antiaggregations- oder Disaggregationsmittel verabreicht werden, können die üblichen Verabreichungsarten, nämlich oral, intravenös, subkutan und intramuskulär, angewandt werden.
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In Notfallsituationen wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt mit Dosen, die für erwachsene Menschen von 0,05 bis 10 mg pro kg und Tag variieren können. Die genaue Dosis hängt von dem Zustand des Patienten, seinem Gewicht, seinem Alter und dem Weg der Verabreichung ab. Die Dosierungen und Verabreichungsmethode der Verbindungen bei Verwendung als hypotensive und vasodilatatorische Mittel sind etwa gleich wie diejenigen, die für die Antiaggrega-tion angewandt werden.
Für die Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen, beispielsweise Bronchialasthma, können die erfindungsgemässen Verbindungen auf verschiedenen Wegen verabreicht werden: oral in Form von Tabletten, Kapseln, beschichteten Tabletten oder in flüssiger Form als Tropfen oder Sirupe, durch Inhalation als Aerosole oder Lösungen für den Zerstäuber, durch Insufflation in gepulverter Form.
Dosierungen in der Grössenordnung von 0,01 bis 4 mg pro kg können 1- bis 4-mal täglich an erwachsene Menschen verabreicht werden, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von dem Weg der Verabreichung abhängt. Für die Verwendung als Antiasthmatika können die erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen antiasthmatischen Mitteln, wie sympathiko-mimetischen Wirkstoffen, wie Isoproterenol, Ephedrin, Xanthinderivaten, wie Theophyllin und Aminophyllin, oder Corticosteroiden, kombiniert werden.
Für die antihelkogenen und antisekretorischen Anwendungen können die erfindungsgemässen Verbindungen z. B. durch intravenöse Infusion oder durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden; die Dosierungen für die intravenöse Infusion liegen im Bereich von 0,1 (ig bis 500 (ig pro kg und Minute. Die gesamte tägliche Dosis sowohl für die Injektion als auch für die Infusion beträgt ca. 0,1 bis 20 mg pro kg in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von dem Verabreichungsverfahren. Auch die rektale Verabreichung und die orale Verabreichung sind für diese Anwendungen brauchbar.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen, z. B. der oben erwähnten spezifischen Verbindung, ist ganz vernachlässigbar, so dass sie risikolos in der Therapie verwendet werden können.
Wie bereits erwähnt wurde, können die erfindungsgemässen Verbindungen entweder an Menschen oder an Tiere in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notfallsituationen bevorzugt wird, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, in Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkung oder intravaginal in Form von beispielsweise Bougies.
Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung pharmazeutische und Veterinäre Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung und einen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Verdünnungsmittel enthalten. Der Träger oder das Verdünnungsmittel und die Form der Präparate können beliebige herkömmlicherweise verwendete sein.
Z.B. werden für die intravenöse Injektion oder Infusion sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt.
Für die subkutane und intramuskuläre Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht wässrigen Medien verwendet werden; für Gewebeimplantate kann eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel, die die Verbindung enthält oder damit imprägniert ist, verwendet werden.
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Herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talkum, Stearinsäure, Calcium- oder Ma-gnesiumstearat, Glycol, Stärke, Gummiarabikum, Tragant-5 gummi, Alginsäure oder Alginate, Lecithin, Poylsorbate und pflanzliche Öle.
Für die Verabreichung mit Hilfe von Suppositorien geeignete Träger sind z. B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, ein oberflächenaktiver Poyoxyethylensorbitanfettsäureester io oder Lecithin.
Für die Verabreichung mittels eines Zerstäubers kann eine Suspension oder eine Lösung der erfindungsgemässen Verbindung, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes, in Wasser verwendet werden. Alternativ kann is das pharmazeutische Präparat in Form einer Suspension oder einer Lösung der erfindungsgemässen Verbindung in einem der üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordi-fluormethan oder Dichlortetraflurethan, aus einem Druckbehälter, wie einer Aerosoldose, verabreicht werden. Wenn 20 die Verbindung nicht in dem Treibmittel löslich ist, kann es erforderlich sein, der pharmazeutischen Formulierung ein Colösungsmittel, wie Ethanol oder Dipropylenglycol, und/ oder ein oberflächenaktives Mittel zuzusetzen.
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen THF, 25 DMSO und DMF bedeuten Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid bzw. Dimethylformamid.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber in keiner Weise einschränken.
30
Beispiel 1
Zu einer auf —70 °C gekühlten Lösung von 62 g Dimeth-oxymethylphosphonat in 500 ml Tetrahydrofuran wurden 35 0,8 Mol BuLi in 460 ml n-Hexan zugegeben, und dann wurde eine 0,25-molare Lösung von 35,5 g Methoxycarbonyl-cyclohexan in 150 ml THF ebenfalls zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 1 Stunde lang auf — 70 C gehalten, dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur 40 gerührt.
Die Lösung wurde auf —10 °C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 50 ml Essigsäure in 50 ml THF behandelt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die orga-45 nische Phase wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum destilliert.
Nach der Destillation wurden 36,5 g Dimethyl-(2-cyclo-hexyl-2-oxo-ethyl)-phosphonat gewonnen (Siedepunkt bei 0,8 mm Quecksilbersäule: 132 bis 134°C).
so In ähnlicher Weise wurden, ausgehend von den entsprechenden cycloaliphatischen Carbonsäuremethylestern, die folgenden Verbindungen erhalten: Dimethyl-(2-cyclobutyl-2-oxo-ethyl)-phosphonat Dimethyl-(2-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-phosphonat 55 Dimethyl-[2-(3'-methyl-cyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonat Dimethyl-[2-(3'-ethyl-cyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-posphonat
Dimethyl-[-2-(3'-isopropyliden-cyclopentyl]-2-oxo-60 ethyl]-phosphonat
Dimethyl-[2-(4'-methyl-cyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-
phosphonat Dimethyl-[2-(4'-tert.-butyl-cyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonat 65 Dimethyl-[2-(4'-vinyl-cyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonat
Dimethyl-[2-(4'-isopropyliden-cyclohexyl)-2-oxo-ethylj-phosphonat
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Beispiel 2
Zu einer Suspension von 118,3 g Triphenylmethylphos-phoniumiodid und 68 g Kalium-tert.-butylat in 350 ml trok-kenem Toluol wurden unter Rühren 78,9 g 4-Ethylcyclohe-xancarbonsäurephenoxyester zugegeben, wobei die Temperatur auf ca. 40 °C gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit 120 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann mit 80 ml Essigsäure und mit einer Lösung von 80 g Kaliumiodid in 70 ml Wasser behandelt. Unter kräftigem Rühren wurden 70 ml n-Hexan zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 108 g Trimethyl-2-oxo-2-(4'-ethylcyclohexyl)-ethylphosphoniumiodid erhalten wurden. Zu einer Lösung dieser Verbindung in 130 ml Wasser wurden einige Tropfen Phenolphthalein zugesetzt, und das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren mit 130 ml Methylenchlorid und mit 1-normaler NaOH behandelt, bis der pH-Wert schwach basisch war. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Di-ethylether und n-Hexan (10:90) aufgenommen, und der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 4-Ethylcyclohexylcarbo-nylmethylidentriphenylphosphoran erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde Cyclopentylcarbonylmethyli-dentriphenylphosphoran hergestellt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 6 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-formyl-7-endo-hydroxy-7-(2'-
tetrahydropyranyloxy)-6-bicyclo-[3,3,0]-octan in 20 ml Benzol wurde unter Rühren zu einer Suspension des Natriumsalzes von Dimethyl-(2-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-phosphonat in Benzol, das vorher durch Zugabe einer Lösung von 6,08 g des Phosphonates in 10 ml Benzol zu einer Suspension von 0,78 g NaH in 100 ml Benzol hergestellt worden war, zugesetzt.
Die Kupplung des Aldehydes mit dem Phosphonat war in 15 Minuten beendet; dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab 6 g
3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-( 1 '-trans-3'-cyclohexyl-prop-l-enyl)-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahyropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan.
Beispiel 4 Zu einer Lösung von 3 g 3,3-Ethylendioxy-3-oxo-6-exo-formyl-7-endo-hydroxy-7-(2'-
tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3, 3,0]-octan in 30 ml Benzol wurden 1,01 molare Äquivalente 4-Ethylcyc-lohexylcarbonylmethylidentriphenylphosphoranylid zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch auf einer Kieselgelsäule adsorbiert und mit n-Hexan/Ethylacetat eluiert, wobei 2,86 g
3-Oxo-6-exo-[r-trans-3'-oxo-3'-(4'-ethylcyclohexyl)-prop-l-enyl]-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan erhalten wurden.
Beispiel 5 Unter Verwendung von 3,3-Ethylendioxy-3-oxo-6-exo-formyl-7-endo-hydroxy-7-
acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan und Cyclopentylcarbonylmethylidentriphenylphosphoran in der Verfahrensweise von Beispiel 4 wurde
3-Oxo-6-exo-( 1 '-trans-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-1 -enyl)-7-
endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-(3,3,0]-octan erhalten.
Beispiel 6
Unter Verwendung der entsprechenden Phosphonate, die unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt worden waren, in der Verfahrensweise von Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-( 1 '-trans-3'-oxo-3'-cyclobu-tyl-prop-l-enyl)-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyra-nyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-( 1 '-trans-3'-oxo-3'-cyclopen-tyl-prop-1 -enyl)-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyl-oxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-3'-oxo-3'-[( 3"-me-thyl)-cyclopentyl]-prop-1 -enyl}-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-3'-oxo-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1 -enyl}-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-3'-oxo-3'-[(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1 -enyl}-7-endo-hydro-xy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-3'-oxo-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-l-enyl}-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-3'-oxo-3'-[(4"-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prop-l-enyl}-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-3'-oxo-3'-[(4"-vinyl)-cyelohexyl]-prop-1 -enyl}-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-3'-oxo-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-1 -enyl}-7-endo-hydro-xy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan
Beispiel 7
Eine Lösung von 4 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(r-trans-3'-oxo-3'-cyclohe-xyl-prop-1 -enyl)-7-hydroxy-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan in 40 ml Pyridin wurde unter Rühren 2 Stunden lang mit 4,8 g Pyridinhydrotribromid behandelt. Das Gemisch wurde mit 250 ml einer 30%-igen wässrigen NaH2P04-Lösung verdünnt und erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Si02-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetat 70:30) wurden 2,5 g
3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(r-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-r-enyl)-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropy-ranyloxy)-bicyclo-[3,3,0)-octan erhalten.
Unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-1 '-enyl)-hydroxy-7-(2"-tetrahydropy-ranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-[(3"-methyI)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-[(3"-isoproyliden)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
656 120
3-Oxo-3,3,-ethylendioxy-6-exo-[ 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-[(4"-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-
[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-1 '-enyl)-7-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan und die 7-Acetat-derivate der anderen vorstehenden erwähn' ten Verbindungen.
Beispiel 8
Eine Lösung von 4 g 3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-3'-oxo-3'-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-l-enyl}-7-hydroxy-7-(2'-tetrahy-dropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan in 40 ml Pyridin wurde 2 Stunden lang mit 2,2 molaren Äquivalenten Pyridinhydrotribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 30%-igen wässrigen NaH2P04-Lösung verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Aceton gelöst und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang mit einem Überschuss (10 g) Natriumiodid behandelt. Die rote Lösung wurde mit 1-normalem wässrigem Natriumthio-sulfat behandelt, bis sie entfärbt war, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert, und nach der üblichen Aufarbeitung und Kieselgelchromatographie wurden 1,82 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1-enyl}-7-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan erhalten.
In ähnlicher Weise wurde die Verbindung 3-0x0-3,3-ethyIendioxy-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-l'-enyl}-7-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyraniloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan erhalten.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 0,75 mg NaBH4 in 30 ml MeOH, die auf —10 °C gekühlt war, wurde unter Rühren eine Lösung von 2,5 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(r-trans-2'-brom-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-l-enyl)-7-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan in 15 ml MeOH zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml 30%-igem wässrigem NaH2P04 verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt und getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 20 ml Aceton aufgenommen. Nach Zugabe von 20 ml 1-normaler wässriger Oxalsäurelösung wurde das Gemisch 15 Stunden lang auf 40 °C erwärmt. Dann wurde das Aceton im Vakuum entfernt und die wässrige Emulsion mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethylacetat: n-Hexan 80:20 chromatogra-phiert und ergab der Reihe nach 0,48 g 3-Oxo-6-exo-(r-trans-2/-brom-3'R-hydroxy-3'-cyclohexyl-
prop-1 '-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan und 0,88 g
3-Oxo-6-exo-1 '-trans-2'-brom-3 'S-hydroxy-3 '-cyclohexyl-prop-l'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan.
Beispiel 10
Unter Verwendung der in den Beispielen 7 und 8 erhaltenen a,ß-ungesättigten a-Bromketone wurden die folgenden Bromallylalkohole erhalten: s 3-Oxo-6-exo-(r-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-cyclopen-tyl-prop-r-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-io byciclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 /-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3/-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-bycyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(3"-i5 isopropyliden)-cycIopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'S-hy droxy-3'-cyclobu-tyl-prop-1 '-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan
20 3-Oxo-6-exo-{r-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{r-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-25 bicyclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-30 vinyl)-cyclohexyl)-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 35 3-Oxo-6-exo-(l'-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-cyclopen-tyl-prop-r-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-40 7-acetat-bicyclo-f3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl)-prop-l'-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{l'-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(3"-45 isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-cyclobu-tyl-prop-1 '-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan so 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-
methyl)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-7-55 acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-60 vinyl)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'S-hydroxy-3'-f(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 65 3-Oxo-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-cyclopen-tyl-prop-r-entyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-
656 120
methyl)-cyclopentyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{l'-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-cyclobu-tyl-prop-r-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydro-xy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-l'-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2/-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-l'-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-cyclopen-tyl-prop-1 '-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan
3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-isopropyliden)-cyclopentyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicycIo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-cyclobu-tyl-prop-1 '-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0)-octan
3-Oxo-6-exo-{l,-trans-2'-brom-3/R-hydroxy-3'-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyc]ohexyl]-prop-l'-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prop-r-enyl}-7-endo-hydro-xy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{r-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1 '-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan 3-Oxo-6-exo-{ 1 '-trans-2'-brom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-isopropyliden)-cyclohexyl]-prop-l'-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetat-bicyclo-[3,3,0]-octan.
Beispiel 11
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 6,5 g 4-Carb-oxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid zu einem Gemisch aus 3,2 g Kalium-tert.-butylat und 32 ml DMSO gegeben; dann wurde dieses Gemisch mit einer Lösung von 0,88 g 3-Oxo-6-exo-( 1 '-trans-2'-brom-3'-cyclohexyl-3'S-hydroxy-
prop-l-enyl)-7-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan in 3 ml DMSO behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 2-normaler H2S04 angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Phase wurde mit 1-normaler wässriger NaOH-Lösung extra-
14
hiert. Die wässrigen alkalischen Extrakte wurden gesammelt,, bis pH = 5 angesäuert und mit n-Pentan/Diethylether (20:80) extrahiert. Die am Ende erhaltenen organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet 5 und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel Chromatographien (Eluierungsmittel: 100 ml Diethylether und 0,4 ml Essigsäure), wobei der Reihe nach 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure (0,12 g), 10 NMR (CDC13), 5 (ppm): 5,75 (1H, t) Hs; 4,17 (1H, d) Hj 5; 4,00 (1H, m) Hj 1; und
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-<a-pentanor-15-cyclohexyl-protacycl-5-en-l 3-insäure (0,18 g), NMR (CDCI3), 8 (ppm): 5,26 (1H, t) H5; 4,17 (1H, d)
15 H1S; 4,01 (lH,m)Hn;
erhalten wurden.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-20 15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-4-en-l 3-insäure, NMR (CDCI3), § (ppm): 0,98 (3H, d); 3,99 (1H, m); 4,19 (1H, breites d); 5,25 (1H, m)
25 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure, NMR (CDCI3), 8 (ppm): 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (1H, m); 4,21 (1H, breites d); 5,27 (1H, m) 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-tö-pentanor-3° 15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-û)-pentanor-
15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-)«)-penta-35 nor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), 5 (ppm): 1,70 (6H, s); 4,01 (1H, m); 4,22 (1H, breites d); 5,27 (1H, m)
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-40 15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure, NMR (CDCI3), 8 (ppm): 0,98 (3H, d); 3,99 (1H, m); 4,19 (1H, breites d); 5,26 (1H, m) 45 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure, NMR (CDCI3), 8 (ppm): 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (1H, m); 4,21 (1H, breites d); 5,28 (1H, m) 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-5o 15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-
15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-55 15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), 5 (ppm): 1,70 (6H, s); 4,01 (1H, m); 2,22 (1H, breites d), 5,28 (1H, m)
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö)-penta-60 nor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-penta-nor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-65 nor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-penta-nor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
15 656120
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, m); 3,94 ( 1 H, m); 4,17 ( 1 H, breites d); 5,25 ( 1 H, m) 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(û-penta-nor-15-[(3'-tert.-butyl)-cycIopentyl]-prostacycl-5-en-5 13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-penta-nor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-û)-penta-10 nor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 1,70 (6H, s); 4,03 (1H, m); 4,22 (1H, breites d); 5,27 (1H, m) 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a:desoxy-9a-methylen-(û-penta-15 nor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR '(CDC13), ô (ppm): 0,97 (3H, d); 3,97 (1H, m); 4,20 (IH, breites d); 5,25 (1H, m)
5Z-1 lct, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-20 nor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure,
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, m); 3,94 (1H, m); 4,17 (1H, breites d); 5,25 (1H, m) 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-25 nor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
30 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3 '-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 1,70 (6H, s); 4,03 (1H, m); 4,22 (1H, breites d); 5,28 (1H, m)
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cö-penta-nor-15-[(4/-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5-(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9"a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure und 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ro-penta-nor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure
Beispiel 12
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 6,5 g 4-Carboxy-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid zu einem Gemisch aus 3,2 g Kalium-tert.-butylat und 32 ml DMSO gegeben; dann wurde dieses Gemisch mit einer Lösung von 0,84 g
3-Oxo-6-exo-(r-trans-2'-brom-3'-cyclopentyl-3'S-hydro-xy-prop-1 '-onyl)-7-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan in 3 ml DMSO behandelt.
Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 2-normaler H2S04 angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Phase wurde mit 1-normaler wässriger NaOH-Lösung extrahiert; die wässrigen alkalischen Extrakte wurden gesammelt, bis pH = 5 angesäuert und mit n-Pentan/Diethylether (20:80) extrahiert. Die am Ende erhaltenen organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand, der5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure enthielt, wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluie-rungsmittel: 100 ml Diethylether, 0,4 ml Essigsäure), wobei man der Reihe nach
5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure (0,10 g),
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 3,93 (1H, breites m), 4,22 (1H, breites d), 4,55 (3H, breites m), 5,24 (1H, m); und 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-to-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure (0,17 g),
NMR (CDCI3), 5 (ppm): 3,93 (1H, breites m), 4,22 (1H, breites d); 4,55 (3H, breites m); 5,22 (1H, m)
erhielt.
Unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5(Z,E)-11 a, 15S-Dhiydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prosta-cycl-5-en-13-insäure 5-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-penta-nor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure,
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 0,97 (3H, d); 3,97 (1H, m); 4,20 (1H, breites d); 5,24 (1H, m) 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure.
Beispiel 13
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 6,5 g 4-Carb-40 oxy-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid zu einem Gemisch aus 3,2 g Kalium-tert.-butylat und 32 ml DMSO gegeben; dann wurde dieses Gemisch mit einer Lösung von 0,84 g (+)-3-Oxo-6-exo-( 1 /-trans-2'-brom-3'-cyclopentyl-3'S-hydroxy-prop-r-enyl)-7-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan 45 in 3 ml DMSO behandelt.
Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 2-normaler H2S04 angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Phase wurde mit 1-normaler wässriger NaOH-Lösung extrahiert; die wässrigen so alkalischen Extrakte wurden gesammelt, bis pH = 5 angesäuert und mit N-Pentan: Diethylether (20:80) extrahiert. Die am Ende erhaltenen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
55 Der Rückstand, der (+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-
pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure enthielt, wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluie-rungsmittel: 100 ml Diethylether, 0,4 ml Essigsäure), wobei so der Reihe nach
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure (0,11g),
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 3,93 (1H, breites m); 4,22 (1H, 65 breites d); 4,55 (3H, breites m); 5,23 (1H, m); und (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(û-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure (0,17 g),
656 120
16
NMR (CDCI3), S (ppm): 3,93 (IH, breites m); 4,22 (IH, breites d); 4,55 (3H, breites m); 5,22 (IH, m);
erhalten wurden.
Unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
(+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o> pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
( + )-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
(+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-<»-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-e>-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), 5 (ppm): 0,97 (3H, d); 3,97 (1H, m); 4,20 (1H, breites d); 5,24 (1H, m)
(+)-5E-l la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure,
NMR (CDCI3), 5 (ppm): 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, m); 3,94 (1H, m); 4,17 (1H, breites d); 5,25 (1H, m)
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(B-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 1,70 (6H, s); 4,03 (1H, m); 4,22 (1H, breites d); 5,27 (lH,m)
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ro-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), § (ppm): 0,97 (3H, d); 3,97 (1H, m); 4,20 (1H, breites d); 5,25 (1H, m)
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(a-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), 5 (ppm): 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, m); 3,94 ( 1 H, m); 4,17 ( 1H, breites d); 5,25 ( 1 H, m)
( + )-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o)-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure,
NMR (CDCI3), S (ppm): 1,70 (6H, s); 4,03 (1H, m); 4,22 (1H, breites d); 5,28 (lH,m)
( + )-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure (0,12 g),
NMR(CDC13), 8 (ppm): 5,27 (1H, t) Hs; 4,17 (1H, d) H15; 4,00 (1H, m) H,und
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o)-
pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure (0,18 g),
NMR (CDCI3), 5 (ppm): 5,26 (1H, 6) Hs; 4,17 (1H, d) Hlä; 4,01 (1H, m)H„
s (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o> pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5E-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycI-5-en-13-insäure,
10 NMR (CDCI3), 5 (ppm): 0,98 (3H, d); 3,99 (1H, m); 4,19 (1H, breites d); 5,25 (1H, m)
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
15 NMR (CDCI3), § (ppm): 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (1H, m); 4,21 (1H, breites d); 5,27 (1H, m)
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cü-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
20 (+)-5E-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5E-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cö-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-25 5-en-l 3-insäure,
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 1,70 (6H, s); 4,01 (1H, m); 4,22 (1H, breites d); 5,27 (lH,m)
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure,
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 0,98 (3H, d); 3,99 (1H, m); 4,19 35 (1H, breites d); 5,26 (1H, m)
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure,
NMR (CDCI3), 8 (ppm): 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 40 (1H, m); 4,21 (1H, breites d); 5,28 (1H, m)
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o)-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ro-45 pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure,
so NMR (CDCI3), 8 (ppm): 1,70 (6H, s); 4,01 (1H m); 4,22 (1H, breites d); 5,28 (lH,m)
( -I- )-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-
pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure (+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-55 pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
60 (+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
(+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-65 insäure
(+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-û)-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure und
(+)-5(Z,E)-11 a,, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure
Beispiel 14
0,26 g trockenes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 0,5 g
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-[(4'-vinyl)-cyclohexy l]-prostacycl-5-en-13-insäure und 0,18 ml Methyliodid in 3,2 ml trockenem DMF gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wurde abfiltriert, und die organische Lösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und eingedampft und ergaben den 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o)-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäureme-thylester.
In analoger Weise wurden die folgenden Methylester erhalten:
5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-©-penta-nor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethyl-ester
5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ffl-penta-nor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-©-penta-nor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-remethylester
5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5Z-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-methylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäureme-thylester
5Z-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl)-prostacycl-5-en-l 3-in-säuremethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cü-pentanor-
15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö)-penta-nor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-penta-nor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-ra-penta-nor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester 5(Z, E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cc>-penta-
17 656120
nor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-s 13-insäuremethylester und 5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-penta-nor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
Beispiel 15
io 0,26 g trockenes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 0,48 g
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-û)-pentanor-
15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure und 0,52 ml Methyliodid in 3,2 ml trockenem DMF gege-15 ben.
Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Material wurde abfiltriert, und die organische Lösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Ex-20 trakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und eingedampft und ergaben 0,41 g
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester NMR (CDC13), 5 (ppm): 3,55 (2H, breites m); 3,65 (3H, 25 s); 3,95 (1H, breites m); 4,22 (1H, breites d); 5,22 (1H, m) Unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise wurden die folgenden Methylester erhalten: 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-30 methylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäureme-thylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ca-pentanor-35 15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-remethylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäureme-thylester
40 5E-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester 45 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäureme-50 thylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ü-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-55 15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäureme-thylester
5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(û-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 60 5(Z,E)-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(B-penta-nor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-penta-nor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-65 insäuremethylester
5(Z, E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-£û-penta-nor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-remethylester
656 120
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-penta-nor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-penta-nor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäu-remethylester und 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
Beispiel 16
0,26 g trockenes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 0,48 g
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure und 0,52 ml Methyliodid in 3,2 ml trockenem DMF gegeben.
Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wurde abfiltriert, und die organische Lösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und eingedampft und ergaben 0,41 g
( + )-5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäureme-thylester,
NMR (CDC13), 5 (ppm): 3,95 (2H, breites m), 3,65 (3H, s); 3,93 (1H, breites m); 4,22 (1H, breites d); 5,22 (1H, m).
In analoger Weise wurden die folgenden Methylester erhalten:
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(B-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-ra-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5E-lla,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-isoproyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester ( + )-5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäureme-thylester
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-û)-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5Z-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-to-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäureme-thylester
(+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-
18
pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-ethyI)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-5 insäuremethylester ( -I- )-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö)-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-10 pentanor-15-[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 15 (+)-5E-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-20 insäuremethylester
(+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-25 pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 30 (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-
pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester (+)-5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cù-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-l 3-insäureme-35 thylester
(+)-5Z-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-40 pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 45 (+)-5Z-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ro-
pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en 13-insäuremethylester (+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-50 insäuremethylester
(+)-5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(B-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5Z-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-55 pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
( + )-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
60 (+)-5(Z,E)-l la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-K>-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3 insäuremethylester (+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-65 insäuremethylester
( + )-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-co-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en 13-insäuremethylester
( 4- )-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester (+)-5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester und (+)-5(Z,E)-l 1 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-l 3-insäureme-thylester
Beispiel 17 Eine Lösung von 0,2 g 5E-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö)-pentanor-
15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure in 3 ml THF wurde bei Rückflusstemperatur 15 Stunden lang mit 0,25 g 0-(ß-Piperidinoethyl)-dicyclohexyl-isoharn-stoff behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und 5%-igem wässrigem NaHC03 verteilt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die chromatographische Reinigung über Kieselgel (Eluierungs-mittel: CHC13 (90); MeOH (10); NH4OH (0,1)] ergab 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ro-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidino-ethylester.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäu-re-ß-piperidinoethylester 5E-1 lct, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ü-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäue-ß-piperidinoethylester 5E-1 lct,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o)-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidino-ethylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5E-1 la,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-©-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidino-ethylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-piperidino-ethylester
5Z-1 lct, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-piperidinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester
19 656120
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-piperidinoethylester 5Z-1 lot, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-co-pentanor-5 15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester io 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ffl-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-piperidino-ethylester
5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-i5 ß-piperidinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
20 15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(û-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidino-ethylester
25 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidi-noethylester
5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-30 insäure-ß-piperidinoethylester
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-piperidinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-oo-penta-35 nor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäu-re-ß-piperidinoethylester 40 5(Z,E)-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-penta-nor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester »
5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperi-45 dinoethylester
5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-penta-nor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pen taso nor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-piperidinoethylester 5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3 '-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 55 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cö-penta-nor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidi-noethylester und die (-t-)-Enantiomeren von allen vorstehend aufgeführten Verbindungen.
60
Beispiel 18
Unter Verwendung von 0-(ß-Morpholinoethyl)-dicyclo-hexyl-isoharnstoff in der Verfahrensweise von Beispiel 17 wurde
65 5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholi-noethylester erhalten.
656 120
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-<a-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholi-noethylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o)-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-1 la,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholi-noethylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cù-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholi-noethylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-morpholinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholi-noethylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(D-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ö-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholi-noethylester
5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpho-linoethylester
5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-penta-nor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-re-2-morpholinoethylester 5(Z,E)-11 a,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cö-penta-nor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-ent-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäu-re-ß-morpholinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o)-penta-nor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-penta-nor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(D-penta-nor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö)-penta-nor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-morpholinoethylester 5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-penta-nor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpho-linoethylester und die (+)-Enantiomeren von allen vorstehend aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 19
Unter Verwendung von 3-Carboxy-propyl-triphenyl-phosphoniumbromid, 5-Carboxy-n-pentyl-triphenylphos-phoniumbromid und 6-Carboxy-n-hexyl-triphenylphospho-niumbromid anstelle von 4-Carboxy-butyl-triphenylphos-phoniumbromid in der Verfahrensweise der Beispiele 11 und 13 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5E-1 la,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-
pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-
pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-
pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-
pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-ca-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure und
5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-ra-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäu-re
In analoger Weise wurden unter Verwendung der oben angegebenen Phosphoniumbromide und der entsprechenden Bicyclo-[3,3,0]-octanderivate die folgenden Verbindungen ebenfalls hergestellt:
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-ö)-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-(ö-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-[{4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
20
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
656120
5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-©-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexy l]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-cc>-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-cö-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-ra-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-[(3 '-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-a>-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-ffl-
pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-(ö-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-(tì-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-1 la,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-œ-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-cû-
pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-ffl-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-m-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-
pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-ffl-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-œ-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prosta-cycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-l 5-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäu-re
5E-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-o>pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-s mo-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-(ö-io pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methyIen-2-nor-(û-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure i5 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-ffl-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-20 insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-ra-25 pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-(û-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-30 pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-ro-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5n-en-l 3-insäure 35 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-(o-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-1 la,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
40 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(4'-ethyI)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cycloliexyl j-prostacycl-5-en-45 13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-a)-50 pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-cû-
pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-(o-55 pentanor-15-[(3 '-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
60 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-o)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure 65 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-ffl-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-
656120
22
mo-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prosta-cycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-[(4,-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-[(4/-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-ra-pentanor-l 5-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-(ö-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-Cû-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-1 la,l 5S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure und die (-f-)-Enatiomeren von allen vorstehend aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 20
Unter Anwendung der in den Beispielen 14,15,16,17 und 18 beschriebenen Veresterungsverfahren wurden die Methylester, ß-Piperidinoethylester und ß-Morpholinoethyl-ester der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindungen hergestellt, und zwar insbesondere
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-cü-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäureme-thylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a~desoxy-9a-methylen-2-nor-(ü-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäureme-thylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-ra-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-e)-pentanor-I5-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäu-remethylester
5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-4n-l 3-insäure-ß-piperidinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-ra-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-o-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-piperidinoethylester 5Z-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-
mo-ra-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-piperidinoethylester 5E-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-cü-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-s morpholinoethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-(ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-ö>-lo pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-ro-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 15 5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-œ-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-morpholinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäu-20 re-ß-morpholinoethylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-methylester
5Z-11 a,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-<a-25 pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-methylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-methylester
30 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-oo-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäu-35 reemthylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-ra-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-40 pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-a>-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 45 5E-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-ro-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-piperidinoethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-ra-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-50 piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-piperidinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-55 mo-ra-pentan or-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-piperidinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-morpholinoethylester 60 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2-nor-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-ra-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure-ß-65 morpholinoethylester 5Z-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a-homo-a>-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure-ß-morpholinoethylester
23
656 120
5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäu-re-ß-morpholinoethylester 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-2a,2b-diho-mo-ro-pentanor-l 5-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäu-re-ß-morpholinoethylester und die (+)-Enantiomeren von allen vorstehend aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 21
Unter Verwendung der in den Beispielen 9 und 10 erhaltenen Bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-R-hydroxyderivate in der Verfahrensweise von Beispiel 11 wurden die 15R-Hydroxyepi-mere von allen in den Beispielen 11 bis 20 erhaltenen Verbindungen hergestellt, und zwar insbesondere 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-methylen-oo-pentanor-15-
cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ro-pentanor-
15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-«)-pentanor-
15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-K>-pentanor-
15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ca-pentanor-
15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-1 la,l 5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-
15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5E-1 la,l 5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-o)-pentanor-
15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-aj-pentanor-
15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-
15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5Z-1 la,l 5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-
15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-1 la,l 5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-
15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ü-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure
5Z-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-
15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5(Z,E)-1 la, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-tû-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-1 la, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-1 la, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-5 pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-oo-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure io 5(Z,E)-1 la,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-1 la, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-15 5-en-l 3-insäure 5(Z,E)-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure 5(Z,E)-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-2o 13-insäure 5(Z,E)-1 la,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure
5(Z,E)-1 la, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(a-25 pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure 5(Z,E)-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ca-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure und die (+)-Enantiomeren der vorstehend aufgeführten 30 Verbindungen.
Beispiel 22
Unter Anwendung des in Beispiel 14 beschriebenen Ver-35 esterungsverfahrens wurden die Methylester der im Beispiel
21 erhaltenen Verbindungen hergestellt, und zwar insbesondere
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester ■»o 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-methylester
5E-1 la,l 5R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäureme-45 thylester
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cö-pentanor-50 15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl3-prostacycl-5-en-14-insäuremethylester 55 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure-methylester
60 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäureme-thylester
5E-lla,15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ro-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäu-65 remethylester
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-tert.-butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäuremethylester
656 120
24
5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-û)-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester 5E-11 a, 15R-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-
15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-insäuremethylester und die ( + )-Enantiomeren der oben aufgeführten Verbindungen .
Beispiel 23 Eine Lösung von 0,60 g ( + )-5E-1 lct, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure in 5 ml Ethanol wurde mit einer stöchiometrischen Menge 0,1-normaler wässriger NaOH-Lösung behandelt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet und ergab 0,62 g trockenes ( + )-5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a>-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-insäure-natriumsalz.
Beispiel 24 Eine Lösung von 500 (ig ( -l- )-5E-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure in 6 ml Ethanol wurde sterilisiert, indem man sie durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter leitete. Portionen von je 0,1 ml wurden in 1 ml-Ampullen gebracht, die dann zugeschmolzen wurden. Der Inhalt einer Ampulle wurde mit 1 ml Tris-HCl-Pufferlösung vom pH = 8,6 verdünnt, wobei eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete Lösung erhalten wurde.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S

Claims (12)

  1. 656120
    PATENTANSPRÜCHE 1. Optisch aktive oder racemische Verbindungen der Formel:
    ow(ch ) -cooR
    2 n
    (I)
    worin
    R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel:
    —N
    /R3
  2. R.
    substituiert ist, steht, wobei R3 und R4., die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf-atomigen oder sechsatomigen monocyclischen heterocycli-schen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres, aus Sauerstoff und Schwefel gewähltes Heteroatom enthält,
    n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
    eines der Symbole R, und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und das andere für Hy-droxyl steht und B für a) eine monocycloaliphatische Gruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, die entweder unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyliden mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert ist,
    b) Norbornyl oder c) Adamantyl steht, und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
  3. 2. Optisch aktive oder racemische Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ß-Piperidinoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ß-Morpholinoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, n für 3 oder 4 steht, eines der Symbole R! und R2 für Wasserstoff und das andere für Hy-droxyl steht und B für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das entweder unsubstituiert ist oder durch einen Substituenten, der aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkyliden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt ist, substituiert ist, vorzugsweise für Cyclopentyl, steht, und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
  4. 3. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die Racemate oder (-t-)-Enantiomeren der folgenden Verbindungen:
    5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure; 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ü-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure; s 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(o-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure;
    5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure; 10 5E-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-(ü-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure; 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ü)-pentanor-
    15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure; 5E-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cû-pentanor-15 15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure;
    sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon und die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ß-Piperidinoethylester und ß-Morpholi-20 noethylester davon.
  5. 4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die Racemate oder (+)-Enantiomeren der folgenden Verbindungen: 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-pentanor-25 15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure; 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure; 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure; 3o 5Z-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure;
    5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-û)-pentanor-
    15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure; 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-a)-pentanor-
    15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure; 5Z-1 la., 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-
    15-[(4/-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure; 5Z-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-œ-pentanor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-
    35
    40
    insaure;
    45
    sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon und die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ß-Piperidinoethylester und ß-Morpholi-noethylester davon.
  6. 5. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die Racemate oder (-(-)-Enantiomeren der folgenden Verbindungen:
    5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö-penta-nor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure; 50 5(Z,E)-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure;
    5(Z,E)-1 la, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-cö-penta-nor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäu-55 re;
    5(Z,E)-lla,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(3'-isopropyliden)-cyclopentyl]-prostacycl-5-en-13-insäure;
    5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-0-penta-60 nor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-insäure;
    5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ö)-penta-nor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl)-prostacycl-5-en-13-insäure;
    5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-65 nor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-l 3-insäure;
    5(Z,E)-11 a, 15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-penta-nor-15-[(4'-isopropyliden)-cyclohexyl]-prostacycl-5-en-13-insäure;
    3
    656 120
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon und die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ß-Piperidinoethylester und ß-Morpholinoethyl-ester davon.
  7. 6. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5E-1 la,15S-Dihy-droxy-9a-desoxy-9a-methylen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure, die entweder als Racemat oder (+)-Enantiomer vorliegt, sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
  8. 7. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vorzugsweise der Methylester, von 5E-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-ra-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-insäure, die entweder als Racemat oder als (+)-Enantiomer vorliegen.
  9. 8. Die ß-Piperidinoethylester oder ß-Morpholinoethyl-ester von 5E-1 la,15S-Dihydroxy-9a-desoxy-9a-methylen-fi)-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l 3-insäure, die entweder als Racemat oder als (+)-Enantiomer vorliegen, als Verbindungen nach Anspruch 1.
  10. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    (II)
    Y^f^B
    R'
  11. OR.
    Prostacycline sind eine wohlbekannte Klasse von Verbindungen mit der Grundstruktur des Prostacyclins oder PGI2 der Formel:
    OH
    OH
    20 Die Literatur, die sich auf Prostacyclin bezieht, umfasst beispielsweise Nature 263,663, (1976); J. Am. Chem. Soc. 99, 4182 (1977); Prostaglandins 12, 915 (1976); und J. Am. Chem. Soc. 99,2006(1977).
    Carboprostacycline sind ebenfalls eine wohlbekannte 25 Verbindungsklasse und haben eine Grundstruktur, die sich von der Struktur des Prostacyclins dadurch unterscheidet, dass die 6,9-Epoxygruppe von PGI2 durch eine 6,9-Me-thylengruppe ersetzt ist. Somit ist die repräsentativste Verbindung aus dieser Klasse das Carboprostacyclin oder Car-30 bo-PGI2 selbst der Formel:
    35
    worin B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Rs für Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe steht, eines der Symbole R'j und R'2 fürWasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und das andere für eine Gruppe der Formel -OR5, worin R5 die obige Bedeutung hat, steht und X für -C s C- oder -CH=CZ-, worin Z Chlor, Brom oder Iod bedeutet, steht, mit einem Wittigrea-gens der Formel:
    ©©
    (Rg ) 3-P-CH- ( CH2 ) n-COOR ( in )
    worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Re für eine Aryl- oder Alkylgruppe steht, umsetzt und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder die freie Verbindung aus einem erhaltenen Salz herstellt.
  12. 10. Pharmazeutisches oder veterinäres Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
    (Carbo-PGI ) 2 •
    45
    OH
    OH
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