DD244132A5 - Verfahren zur herstellung von /4.2.0/ bicyclooctanderivaten - Google Patents

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DD244132A5
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hydroxy
oct
ylidene
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Arthur F Kluge
Anthony L Willis
Counde O'yang
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (4.2.0) Bicyclooctanderivaten der allgemeinen Formeln (1), (2) und (3), worin n 2 oder 3 ist; R1 CH2OH, CHO, CO2R oder CO2H ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ggf. substituiert durch nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen ist, wobei a 0, 1 oder 2 ist; b 3 bis 7 ist; m 0, 1 oder 2 ist; und Rwobei X die Bedeutungen hat, wobei die Reste R4 jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff oder nieder-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von pharmazeutisch vertraeglichen, nicht-toxischen Salzen und Estern dieser Verbindungen. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die sich zur Bekaempfung von kardiovaskulaeren Stoerungen eignen. Formeln (1) bis (3)

Description

und R3 -C
ist, sowie pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester davon, herstellt, nämlich
(Z)-(3'S*„1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo-[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-
ylidenjbuttersäure;
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo-[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-
yliden]buttersäure;
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo-[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-
ylidenjbuttersäure.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von kardiovaskulären Störungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-on läßt sich leicht aus 1,3-Cyclohexadien herstellen (Tetrahedron, Bd. 27 [1971], S. 615). Diese Verbindung ist als Zwischenprodukt bei der Prostaglandinsynthese verwendet worden (Tetrahedron Lett., 1973, S. 3091). Es sind einige Prostaglandinanaloge bekannt, die bicyclische, nur aus Kohlenstoff bestehende Gerüste enthalten. Carbacyclin enthält ein Bicyclo[3.3.0]octangerüst und ist in mehreren Veröffentlichungen (J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1978, S. 1067; Tetrahedron Lett., 1978, S.3743; Tetrahedron Lett., 1979, S.433; Tetrahedron Lett., 1979, S.2807; J. Org. Chem., Bd.44 [1979], S.2880) und Patentveröffentlichungen (BE-A-874874; GB-A-2 014143, FR-B-2 424908, DE-A-2904655; JP-A-79/117450; NL-A-79.01076 und 80.03579; ZA-79.00176). Auch zahlreiche Analoge von Carbaprostacyclin sind beschrieben (US-A-4306076; DE-A-3146278 und 3204443; Prost. Leuko. Med., Bd.9 [1982], S.307; J. Org. Chem., Bd.48 [1983], S.5341; Tetrahedron Lett., 1983, S.3493; Biochem. Pharmacol., Bd.32 [1983], S.2405; Prost. Leuko. Med., Bd. 11 [1983], S.391).
Synthetische Prostaglandine (homo-PGE2 und homo-PGF2a) wurden mit Hydroxylfunktion und einer niederen Seitenkette ins trans-gegenüberliegender Position in einem 6gliedrigen Ring hergestellt (Tetrahedron Lett., 1971, S.3327).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von kardiovaskulären Störungen bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von kardiovaskulären Störungen bereitzustellen, die sich durch besonders günstige pharmazeutische Wirkungen auszeichnen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), (2) oder (3)
HO
HO
HO
(T)
(2)
η 2 oder 3 ist;
R1CH2O^CHO1CO2ROdBrCO2HiSt; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 5 oder 10 Kohlenstoffatomen,
-(CH2)
gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy,Trifluormethyl oder Halogen, ist,
a 0,1 oder 2 ist;
b 3 bis 7 ist;
m 0,1 oder 2 ist; und
R ' ..
ist, wobei X die Bedeutungen S
·· P wm f* H ' 1Kj
oder
wobei die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander H oder nieder-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; sowie von
pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salzen und Estern dieser Verbindungen, 1
gekennzeichnet durch:
(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einem geeignet gewählten stabilisierten Anion oder Ylid der Formel H
in der P' einen normalerweise mit Olefinisierungsreaktionen in Zusammenhang stehenden Rest bedeutet, η 2 oder 3 ist und R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat, wodurch man ein Gemisch aus Verbindungen der Formeln (1) und (2) oder ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel (3) und der entsprechenden Ε-Verbindung erhält, und anschließende Trennung der Gemische; oder
(b) Entfernung der Schutzgruppen in einer Verbindung der Formeln
PtO f%Pt
U)
(5)
C6)
unter Bildung von Verbindungen der Formeln (1), (2) oder (3); oder (c) Entfernung der Schutzgruppen in einer Verbindung der Formeln
CH2OPt
HO
CH2OPt
HO
(8)
(9)
unter Bildung von Verbindungen der Formeln (1), (2) oder (3), wobei Ri CH2OH ist; und die folgenden fakultativen Stufen:
(d) Überführung einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3), in der R1 CO2H ist, in die entsprechende Verbindung, in der R1 CH2OH ist; oder
(e) Überführung einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3), in der R1CO2H ist, in die entsprechende Verbindung, in der R1 CHO ist; oder
(f) Überführung einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3), in der R1CO2H ist, in die entsprechende Verbindung, in der R1 CO2R ist; und folgende fakultative Stufen:
(g) Überführung einer Säure der Formeln (1), (2) oder (3) in ein pharmakologisch verträgliches, nichttoxisches Salz; und
(h) Überführung eines pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salzes einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) in die entsprechenden Säuren oder Ester; und
(i) Überführung einer Säure der Formeln (1), (2) oder (3) in einen pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Ester; und
(j) Überführung eines pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Esters einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) in die entsprechenden Säuren oder Salze; und
(k) Überführung eines pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Esters einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) in einen anderen pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Ester; und
(I) Überführung eines pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salzes einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) in ein anderes pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stellen wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar, die Säugetieren zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen verabreicht werden können. Hierzu werden die Wirkstoffe vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt an einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff verabreicht.
Definitionen
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze" der Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3) betrifft Carbonsäuresalze, die durch Umsetzung des COOH-Rests in den Formeln (1), (2) oder (3) mit einem geeigneten Amin oder einer anorganischen Base erhalten worden sind. Spezielle Herstellungsweisen dafür sind nachstehend erläutert.
Die pharmazeutisch verträglichen Carbonsäureester der Säuren der Formeln (1), (2) und (3) werden nach herkömmlichen Verfahren aus den Säuren, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Diazoalkan, aus einem aktivierten Derivat, ggf.
unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durch Umsetzung eines Salzes mit einem entsprechenden aktiven Alkylierungsmittel oder durch Umesterung eines vorhandenen Esters hergestellt. Spezielle Herstellungsweisen sind in der folgenden Beschreibung und in den Beispielen näher erläutert.
Der Ausdruck „Alkyl" umfaßt gesättigte verzweigte und geradkettige Kohlenwasserstoffreste mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispiele für typische Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Isodecyl und 6-Methyldecyl.
Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet gesättigte monocyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B.
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclpoctyl.
Der Ausdruck „nieder-Alkyl" bedeutet verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Alkoxy" bedeutet-O-Alkylreste, in denen „Alkyl" die vorstehend definierte Bedeutung hat. Beispiele hierfür sind Methoxy, Ethoxy, 2-Propoxy, Butoxy, 3-Pentoxy und dergleichen.
Der Ausdruck „nieder-Alkoxy" bedeutet -OR-Reste, in denen R nieder-Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeutet.
Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Ausdruck „Phenyl" umfaßt alle möglichen isomeren Phenylreste, die gegebenenfalls mit einem Substituenten aus der Gruppe nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Halogen monosubstituiertsein können.
Der Ausdruck „gegebenenfalls" bedeutet, daß das im Zusammenhang damit angegebene Merkmal nur fakultativ verwirklicht ist und die Erfindung somit Fälle umfaßt, bei denen dieses Merkmal vorliegt oder nicht. Beispielsweise bedeutet der Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Phenyl" daß die Erfindung sowohl substituiertes als auch unsubstituiertes Phenyl umfaßt.
Der Ausdruck „Behandlung" umfaßt beliebige Behandlungen von Krankheiten bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen.
Hierzu gehören:
(I) Verhinderung des Krankheitseintritts bei Subjekten, die eine Disposition für die Krankheit besitzen, bei denen diese aber noch nichtdiagnostiziertworden ist;
(II) Hemmung der Erkrankung, d.h. Aufhalten ihrer Entwicklung; oder
(III) Linderung der Erkrankung, d. h. Bewirken einer Rückentwicklung der Erkrankung.
Das nachstehend angegebene Numerierungssystem für das Bicyclo[4.2.0]octan-System wird zur Bezeichnung der Zwischenprodukte und der erfindungsgemäß hergestellten Endprodukte verwendet.
Die absolute Stereochemie an den Kohlenstoffatomen 1,23 und 6 und 3' der am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung gebundenen Seitenkette wird gemäß dem R-S-System nach Cahn-Ingold-Prelog angegeben. Wenn es sich bei der Verbindung um ein reines Enantiomer handelt, wird die Stereochemie an jedem chiralen Kohlenstoffatom entweder durch R oder S angegeben. Handelt es sich bei einer Verbindung um ein razemisches Gemisch, so wird die Stereochemie an jedem einzelnem chiralen Kohlenstoffatom entweder durch R* oder S* unter Bezugnahme auf ein einzelnes Enantiomer des Razemats angegeben. Auf diese Weise wird die relative Stereochemie unzweideutig ausgedrückt, und die razemische Modifikation wird durch den „*" angegeben. Die Olefinstereochemie wird gemäß dem lUPAC-E-Z-System bezeichnet. Zur Bezeichnung von Verbindungen mit Dreifachbindungen, wie Alkinyl, wird die klassische Nomenklatur verwendet; zwei Bindungen, die vom gleichen Atom ausgehen, werden als -Yliden bezeichnet. Nomenklaturbeispiele finden sich unter dem folgenden Abschnitt „bevorzugte Ausführungsformen".
Bevorzugte Ausführungsformen
Eine bevorzugte Unterklasse von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), worin η den Wert 2 hat. Eine weitere bevorzugte Unterklasse umfaßt Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff bedeutet. Eine weitere bevorzugte Unterklasse umfaßt Verbindungen, in denen R1 CHO, CO2R oder CO2H, insbesondere CO2R und CO2H und ganz besonders CO2H bedeutet. Eine weitere bevorzugte Unterklasse umfaßt Verbindungen, in denen R3 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 7 und insbesondere 5 Kohlenstoffatomen,
la *·-—' ,2 b, -CH2·^^ ,oder -0Η2-(~\ , vorzugsweise (CH2) -CH (CH2)b,'.. -CH2V %\ ,oder-CH2-/ Λ ,und insbesondere * (;CH2)g-CH (CH2)b bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Unterklasse umfaßt Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), in denen η 2 oder 3 ist; Ri CH2OH, CO2H, CO2R oder CHO ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
' oder · '-
ist. Innerhalb dieser Unterklasse besteht eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3) aus solchen Verbindungen, in denen η 2 oder 3 ist; R1 CHO, CO2R oder CO2H ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
(CH2:>aCIQ):H2)b' -CH2-KT}' oder
ist. Darunter sind besonders solche Verbindungen bevorzugt, in denen η 2 oder 3 ist; Ri CO2R oder CO2H ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 n-Pentyl oder
ist. Eine besonders bevorzugte Untergruppe umfaßt Verbindungen der Formel (1), (2) und (3) in denen η 2 ist; Ri CO2H ist; R2 Wasserstoff ist und R3 ist, wobei a O oder 1 ist; und b 3 bis 7,
vorzugsweise 4 oder 5 und insbesondere 5 ist; sowie die pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Salze und Ester dieser Verbindungen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der Formel (1), in der R1 CO2H ist; R2 H ist; und R3 Cyclohexyl ist. Die vorstehenden Ausführungen über bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen auch die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester sowie die freien Basen der vorstehend aufgeführten Verbindungen.
Nachstehend sind Verbindungen aufgeführt, die gegenwärtig besonders bevorzugt sind:
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyciohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure;
(Z)-(3'S*/1S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylpropyl-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; und pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester davon. Nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen der Erfindung näher erläutert.
I.A. Verbindungen, in denen R1CO2HiSt ' '
Verbindungen der Formeln (1), (2) oder (3), in denen R1 CO2H ist, werden gemäß Reaktionsschema 1 hergestellt. In der Beschreibung entsprechen die in runden Klammern gesetzten römischen Ziffern den im Reaktionsschema angegebenen Verbindungen.
; ' . Schema I
(I)
(II)
(III)
CiV)
HO,Br
(V)
(VI)
(VII)
Li-R (XXI)
HO
(VIII) + (IX)
(Gemische aus oC- und ß-Diastereoisomeren)
(CO) j "^Co2 (CO)
HO / 1 /*'O (CO),Co R
3 '♦ 0 Pt
(CO).
(X)
(XI)
HO
(XII) (XIII)
HO
(XIV) (XV)
(XIV)
HO
(1)
(2)
(XV) ^
(3)
(XVI)
Die Synthese der Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3) beginnt mit der Umsetzung von 1,3-Cyclohexadien (I) mit Dichloracetylchlorid unter Bildung von 8,8-Dichlorbicyclo-[4.2.0]oct-2-en-7-on (II), das nach Umsetzung mitTributylzinnhydrid zur Bildung von Bicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-on (III) führt (Tetrahedron, Bd.27 [1971], S.615).
Bicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-on wird mit Ethylenglykol unter Bildung des Acetals (IV) umgesetzt. Das Acetal wird anschließend mit N-Bromacetamid und Wasser in Aceton unter Bildung eines Gemisches aus Bromhydrinen (V) umgesetzt, welches dann bei Behandlung mit Kaliumcarbonat in ein Gemisch aus Epoxyacetalen (Vl) und (VII) übergeführt wird. Die bicyclischen Epoxyacetaie (Vl) und (VII) lassen sich mit einem Organolithiumreagens der allgemeinen Formel Li-R (XXI) in Gegenwart von Bortrifluoridetherat unter Bildung von diastereomeren Alkoholen (VIII) und (IX) umsetzen, worin R die Bedeutung
OPt . . . '
hat wobei R2 und R3 die vorstehend definierte Bedeutung haben und Pt eine Schutzgruppe für die Seitenketten-Hydroxylfunktion bedeutet. ,
Die Herstellung der Organolithiumreagentien der Formel (XXI) wird im folgenden Reaktionsschema Il beschrieben. Beispielefür geeignete Schutzgruppen sind Silylether, tert.-Alkylether, wie tert.-Butyl, ggf. substituierte Triphenylmethylether, Acetale, wie Tetrahydropyranylether, und dergl. Im allgemeinen werden Trialkylsilylether bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die tert.-Butyldimethylsilylderivate. Diese Ester werden aus den entsprechenden Carbinolen nach üblichen Verfahren hergestellt. Insbesondere werden die tert.-Butyldimethylsilylether in der Prostaglaninchemie in großem Umfang eingesetzt. Sie lassen sich zweckmäßigerweise durch Umsetzung des Entsprechenden Carbinols mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid in N,N-Dimethylformamidlösung in Gegenwart von Imidazol, das eine Doppelwirkung sowohl als spezieller Katalysator für die Silylierung als auch als Base zur Neutralisation der das andere Reaktionsprodukt darstellenden Salzsäure wirkt, besitzt. Organolithiumreagentien vom Alkinyltyp werden aus den entsprechenden 1-Alkin-3-olen hergestellt, die leicht durch Umsetzung eines Acetylen-Grignard-Reagens, d. h. Ethinylmagnesiumhalogenid, oder von Lithiumacetylid mit Aldehyden (R) oder Ketonen =O) unter Bildung von Ethinylcarbinolen
H 'Λ2
erhalten lassen. (Die Herstellung von 1-Alkin-3-olen ist unter Präparation 3.A. ausführlicher erläutert). Durch Schutz der Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, ζ. B. gemäß der vorstehenden Erläuterung, erhält man die entsprechenden Ether
\ 2
OPt
Die Umwandlung eines Organolithiumreagens kann im allgemeinen durch Austauschreaktion mit einer stöchiometrischen Menge einer reaktiveren Organolithiumverbindung, z. B. einem Alkyllithiumreagens RLi, unter Bildung des Acetylenlithiumreagens R3
_Li.-C=C-f-R2 -
OPt
durchgeführt werden.
Bei der Umsetzung des Lithiumacetylenreagens mit dem Gemisch aus Epoxyacetalen (Vl) und (VII) unterliegt nur das a-Epoxid (Vl) der Reaktion. Bei dieser Reaktion läuft der Angriff des Lithiumacetylidreagensregioselektiv in der 2-StellungderVerbindung
(VI) unter Bildung eines Gemisches von Diastereoisomeren (VIII) und (IX) ab. Beispielsweise liefert die Umsetzung von (Vl) und
(VII) mit (Sl-i-Lithio-S-ftert.-butyldimethylsilyloxyl-S-cyclohexylprop-i-in in Gegenwart von Bortrifluorid-etherat ein Gemisch aus den diastereoisomeren Carbinolen
VIII— (3'S,1R,2S,3R,6S)Spiro[2-(3'-tert.-butyl-dimethylsilyloxy)3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]-dioxolan];
und
IX— O'S^S^R.SS^RlSpiroK-O'-tert.-butyl-dimethylsilyloxyO'-cyclohexylprop-i'-inyO-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-7,2'-[1,3]-dioxolan].
Das Gemisch der diastereoisomeren Bicyclo[4.2.0]octanole (VIII) und (IX) wird durch Umsetzung mit Dicobalthexacarbonyl in Diethylether in ein Gemisch der Dicobalthexacarbonylkomplexe X und Xl übergeführt. Diese Komplexe werden chromatographisch unter Bildung der getrennten Komplexe X und Xl aufgetrennt, welche dann mit Cer(lll)-ammoniumnitrat unter Bildung der Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII) umgesetzt werden, z.B. von (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert.-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan] (XII) bzw. (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro^-O'-tert.-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-y^'-ti.Sldioxolan] (XIII). Diese Verbindungen werden mit verdünnter Schwefelsäure zur Durchführung der Acetalhydrolyse umgesetzt. Durch Hydrolyse der Silylschutzgruppen erhält man die Verbindungen der Formeln XIV und XV, z. B. (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on (XIV) bzw. O'SJS^R^S^RJ^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inylJ-S-hydroxybicyclo^^.OJoctan^-on (XV).
Das Bicyclooctanonalkinol der Formel XIV wird sodann mit einem entsprechend gewählten stabilisierten Anion oder YMd der Formel P'-6H-(CH2)nCOf (worin P' einen normalerweise mit Olefinisierungsreaktiönen in Zusammenhang stehenden Rest bedeutet und η 2 oder 3 ist), wie Triphenylphosphoranylid mit einer Kohlenstoffkettenlänge von 4 oder 5 in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid/Tetrahydrofuran bei Temperaturen von 10 bis 600C 1 bis 24 Stunden umgesetzt, wodurch man ein Gemisch derZ-und E-Alkansäuren (1) und (2) erhält, z.B. Z-und E-O'S.IS^S.SR^Sl^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenalkansäure. Dieses Gemisch wird chromatographisch getrennt, wodurch man beispielsweise Z-(3'-S,1 S,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1 '-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]oct-7-ylidenalkansäure(1)undE-(3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]oct-7-ylidenalkansäure (2), erhält. In entsprechenderweise wird das Bicyclooctanonalkinol der Formel (XV) mit einem geeignet gewählten stabilisierten Anion oder Ylid der Formel P^H-(CH2JnCO2H, wie Triphenylphosphoranylid mit einer Kettenlänge von 4 oder 5 Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Gemisches aus Z- und E-Alkansäuren (3) und (XVI) umgesetzt. Dieses Gemisch wird chromatographisch getrennt, wodurch man z. B. Z-O'S^R^R^S.eRl^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloct^-ylidenalkansäureOiundfE-(3'S,1R,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxy-bicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenalkansäure (XVI) erhält. Zur Herstellung der für die Wittig-Reaktionen zur Umwandlung von (XIV) und (XV) in (1), (2) und (3) verwendeten Triphenylphosphoranylide werden die entsprechenden Triphenylphosphoniumsalze mit 2 Äquivalenten Dimsyl-natrium in Dimethylsulfoxid deprotoniert. Die Triphenylphosphoniumsalze werden durch Kondensation von Triphenylphosphin mit einer ω-Halogencarbonsäure gemäß J. Org. Chem., Bd.27 (1962), S.3404, hergestellt. Die rohen Phosphoniumsalze werden * typischerweise durch Waschen mit Diethylether oder durch Umkristallisation aus Acetonitril oder Ethanol/Diethylether gereinigt.
Die hier angegebenen Strukturformeln unter Einschluß der Formeln der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen weisen eine Mehrzahl von chiralen Zentren auf und sind optisch aktiv. Während für die Zwecke der Erläuterung nur ein optisches Isomer angegeben wird, umfaßt die Erfindung sämtliche optischen Isomeren und Gemische davon, wobei diese Gemische Razemate und diastereoisomere Gemische in allen Mengenverhältnissen umfassen. Werden die erfindungsgemäßen Endprodukte aus optisch inaktiven Ausgangsmaterialien und ohne Anwendung von chiralen Reagentien hergestellt, so fallen die Produkte als (optisch inaktive) razemische Gemische an
Die in Schema I verwendeten optisch aktiven Acetylene, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, werden gemäß Schema Il hergestellt.
Schema Il
R 3 ^K/R5 ^ X^
R2 OH 0 R2 OH
(XVII) (XVIII) (xix:
'R3 .. Li** /R3
X -> 1X
Z -(Et ' Rf OP
RZ OEt ' RZ GBt
(XXI)
Wie in Schema Il gezeigt, wird ein Propargylalkohol der Formel (XVII), in der R2 H ist, mit Jones-Reagens unter Bildung eines Propargylketons der Formel (XVIII) oxidiert. Dieses Keton wird mit Isopinocamphenyl-g-borabicyclo-O.S.Ilnonan gemäß dem in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 101 (1979), S. 2352 beschriebenen Verfahren unter Bildung der chiralen Propargyialkohole (XIX) reduziert. Die Propargyialkohole (XIX) werden in die O-geschützten Derivate (XX) durch Kondensation mitTrialkylsilylchloriden und Imidazol übergeführt. Die Verbindungen (XX) werden mit Butyllithium unter Bildung von Lithioacetyliden (XXI) umgesetzt, welche in Schema I zur Umwandlung des Epoxids (Vl) in (VIII) und (Xl) eingesetzt werden. Propargyialkohole der Formel XVII, in der R2 Methyl ist, werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Organic Synthesis, Collective Volume 3, (1955), S.320, hergestellt. Diese in Schema I verwendeten optisch aktiven Acetylene, in denen R2 H oder CH3 ist, lassen sich auch gemäß Schema III herstellen. Schema III gibt das Verfahren von Fried (Ann. N.Y. Acad. Sei., Bd. 180 [1971], S. 39) wieder. Bei diesem Verfahren wird ein Hämiphthalat der razemischen Verbindung (XVII), das durch Kondensation von (XVII) mit Phthalsäureanhydrid gebildet wird, unter Verwendung eines geeigneten optisch aktiven Amins in ein Gemisch aus diastereoisomeren Salzen (XXII) und (XXIII) übergeführt. Das Salzgemisch wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise Acetonitril, unter Bildung eines reinen diastereoisomeren Salzes (XXII) übergeführt. Dieses Salz wird mit verdünnter wäßriger Salzsäure unter Bildung des Hämiphthalats (XXIV) behandelt, das dann mit wäßriger Base unter Bildung des chiralen Acetylenalkohols (XXV) acetyliert wird.
Schema III
Η,Ν-
«4 R
4R6 +
(XXII) !
(XXIII)
(XXIV)
(XXV)
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung derchiralen Zwischenprodukte von Schema I unter Verwendung razemischer Zwischenprodukte ist in Schema IV erläutert.
Schema IV
HO
d,l (XII)-
(XXVI)
(XII)
(XXVII)
(XXVII)
XIII
Durch Kondensation des razemischen Zwischenprodukts (XII) mit (RM-l-a-Naphthylethylisocyanat erhält man ein Gemisch der Diastereoisomeren (XXVI) und (XXVII). Diese werden chromatographisch unter Bildung der einzelnen Diastereoisomeren (XXVI) und (XXVII) getrennt. Die Verbindungen (XXVI) und (XXVII) werden einzeln mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wodurch die Enantiomeren (XII) bzw. (XIII) erhalten werden.
Die pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze der Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3) werden hergestellt, indem man die freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch verträglichen Base behandelt. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Eisen(ll)-hydroxid, Zinkhydroxid, Kupferhydroxid, Mangan(ll)-hydroxid, Aluminiumhydroxid, Eisen(lll)-hydroxid, Mangan(lll)-hydroxid, Isopropylamin.Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Lysin, Arginin, Histidin, Procain, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylclucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und dergl. Zur Herstellung von einwertigen Kationsalzen wird die als Ausgangsprodukt verwendete freie Säure der Formeln (1), (2) oder (3) mit 1 Moläquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, behandelt. Das Molverhältnis der Verbindungen der Formeln (1), (2) oder (3) zur verwendeten Base wird so gewählt, daß sich das für ein bestimmtes Salz gewünschte Verhältnis ergibt. Zur Herstellung von zweiwertigen Kationsalzen, wie Calcium- oder Magnesiumsalzen, wird die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure der Formeln (1), (2) oder (3) mit mindestens einem halben Moläquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Base zur Bildung eines neutralen Salzes behandelt. In entsprechender Weise wird für dreiwertige Aluminiumkationsalze mindestens 1Zs Moläquivalent der Aluminiumbase verwendet, wenn ein neutrales Salzprodukt erwünscht ist.
Die erfindungsgemäß herstellbaren freien Carbonsäuren (1), (2) und (3) können aus den entsprechenden Salzen wieder freigesetzt werden, indem man die Salze mit mindestens stöchiometrischen Mengen einer starken Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergl., bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 5O0C und vorzugsweise bei Raumtemperatur behandelt.
Die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Ester der erfindungsgemäß herstellbaren Säuren (1), (2) und (3) lassen sich herstellen, indem man beispielsweise die entsprechenden freien Säuren mit einer Lösung des entsprechenden Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, verestert. Ein anderes und allgemeines Verfahren zur Hersteilung der veresterten erfindungsgemäßen Säuren umfaßt die Umsetzung einer Benzollösung der Carbonsäure mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart der organischen Base Diazobicycloundecan (DBU) bei Temperaturen von etwa 20 bis 80°C und Umsetzungszeiten von etwa 1 bis 12 Stunden. Diese Bedingungen eignen sich insbesondere zur Veresterung von Säuren mit einem Gehaltan labilen funktionellen Gruppen im Molekül, z. B. von Prostaglandinen und ihren synthetischen Analogen, da dabei die Verwendung von sauren Katalysatoren vermieden wird und keine drastisch wirkenden Reagentien beteiligt sind (N. Ono et al.. Bull. Chem. Soc. Japan, Bd.51 [1978], S.2401-2404).
Typische Ester leiten sich von Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, Isaopropylalkohol, Butylalkohol, 2-Butylalkohol, 2-Pentylalkohol, Isopentylalkohol, 2-Hexylalkohol und dergl. ab.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Alkylester besteht in einer Umesterung nach an sich bekannten Verfahren unter Katalyse durch das entsprechende Alkoxid. Vorzugsweise geht man bei der Herstellung der Ester durch Umesterung so vor, daß man aus einem niederen Ester einen höheren Ester herstellt, z. B. aus dem Methylester den Isoamylester. Jedoch kann durch Verwendung eines wesentlichen Überschusses eines niederen Alkohols auch ein höherer Ester zu einem niederen Ester umgeestert werden. Beispielsweise kann durch Verwendung eines wesentlichen Überschusses an Ethanol der Hexylester durch Umesterung in den Ethylester übergeführt werden.
Salze der Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3) können ausgetauscht werden, indem man Unterschiede in der Löslichkeit der Salze oder der Flüchtigkeit oder Aktivität der Säuren ausnutzt oder indem man mit einem entsprechend beladenen lonenaustauscherharz behandelt. Beispielsweise kann der Austausch durch Umsetzung eines Salzes der Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3) mit einem geringfügigen stöchiometrischen Überschuß an einer Säure mit einem im Vergleich zur Säurekomponente des Ausgangssalzes niedrigeren pKa-Wert durchgeführt werden. Diese Umwandlung wird bei Temperaturen von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, das als Medium für das Verfahren eingesetzt wird, durchgeführt.
I.B. Verbindungen, in denen R1CH2OH oder CHO ist
Verbindungen der Formeln (1), (2) oder (3), in denen R1CH2OH oder CHO ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen (1), (2) oder (3), in denen Ri CO2H ist, gemäß Schema V hergestellt. Das Schema V erläutert ein Verfahren zur Umwandlung von (1), worin R1 CO2H ist, in (1), worin R-i CH2OH oder CHO ist. Durch entsprechende Substitution von (1), worin Ri CO2H ist, lassen sich die Reaktionen von Schema V auch zur Herstellung von (2) oder (3), worin R1 CH2OH oder CHO ist, anwenden.
Schema V
f°2CH3
cxxviii)
(XXIX)
PtO
CH2OH
HO
(XXX)
Cl)-
XXX __^
PtO
(XXXI)
(1)
Beispielsweise ergibt die Umsetzungyon (1), worin R1 CO2H ist, mit Diazomethan den Methylester (XXVIII). Durch Umsetzung von (XVIII) mit überschüssigem tert.-Butyldimethylchlorsilan in Gegenwart von Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin erhält man das bis-geschützte Derivat (XXIX) (Pt = Si(CH3)2t-Bu). Die Reduktion von (XXIX) mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt dasCarbinoi (XXX), das durch Umsetzung mit Tetrabutyiammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zu (1), worin Ri CH2OH ist, umgesetzt wird. Durch Oxidation von (XXX) mit Pyridiniumchiorchromat erhält man den Aldehyd (XXXI), der durch Umsetzung mit Tetrabutyiammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zu (1), worin R1 CHO ist, umgesetzt wird.
Die Verbindungen, in denen R1CH2OH ist, lassen sich auch als E/Z-Gemische herstellen, indem man die Verbindungen (XIV) oder (XV) mit einem stabilisierten Anion oder YMd der Formel P'f H-(CH2)nCH2OH (worin P' einen normalerweise mit Olefinisierungsreaktionen in Zusammenhang stehenden Rest bedeutet und η 2 oder 3 ist), z. B. 4-
Hydroxybutyltriphenylphosphoniumbromid, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von 10 bis 6O0C und Reaktionszeiten von 1 bis 24 Stunden umsetzt. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen, in denen Ri CH2OH bedeutet, besteht darin, daß nian zunächst die Verbindungen (XIV) oder (XV) mit einer Verbindung der Formel P'-CH-(CH2)nCH2OPt (worin P' und η die vorstehend definierte Bedeutung haben und Pt eine Schutzgruppe für die Hydroxylfunktion bedeutet) z. B. 4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-butyltriphenylphosphoniumbromid, unter Bildung der E/Z-Gemische von (1) + (2) oder (3) + (XVI), worin R1 CH2OPt bedeutet, umsetzt. Die Schutzgruppe kann gemäß dem in J. Amer. Chem. Soc, Bd.94, (1972), S. 6190 beschriebenen Verfahren durch Behandlung mit einer verdünnten wäßrigen Säure, z. B. einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure in Acetonitril, oder mit Fluorwasserstoff oder Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei 0 bis 40 °C und Umsetzungszeiten von 1 bis 24 Stunden entfernt werden. Die nach den vorstehend erwähnten beiden Verfahren gebildeten E- und Z-Isomeren lassen sich dann chromatographisch trennen.
I.C. Verbindungen, in denen R1CO2R ist
Die Verbindungen (1), (2) oder (3), in denen Ri CO2R ist, lassen sich gemäß Schema Vl herstellen.
Schema Vl
HO
HO
(1)
Das Schema Vl erläutert ein Verfahren zur Umwandlung von (I)1WOrInR1CO2HiSt1Zu(I), worin R1CO2R ist. Durch entsprechende Substitution von (1), worin Ri CO2H ist, durch entweder (2) oder (3), worin Ri CO2H ist, lassen sich die Reaktionen von Schema Vl auch zur Herstellung von (2) oder (3), worin Ri CO2R ist, anwenden. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3), worin Ri CO2H ist, mit Isobutylchlorcarbonat unter Bildung eines Anhydrids kondensiert, das im Fall von (1) durch die Formel (XXXII) wiedergegeben wird. Die Verbindung (XXXII) wird mit einem substituierten Phenol unter Bildung der Verbindungen (1), in denen R1 CO2R ist, umgesetzt. Die in diesem Schema verwendeten Phenole sind bekannt, und ihre Anwendung zur Herstellung von Phenylestern ist in J. Pharm. Sei., Bd.68 (1979), S. 833, beschrieben.
II. Die Verbindungen der Erfindung lassen sich auch gemäß Schema VII herstellen.
Schema VII
7/0 Pt
(XXXIII)
OPt
(XXXV)
OPt
(XXXVI)
OPt
COOR' (CH2)n
COOR'
(XXXVII)--$>
COOR1 (CH2)n
COOR
(XXXVIII) > u
Opt
Die Verbindungen (XIV) und (XV) werden in die 3- und 3'-geschützten Verbindungen (XXXIII) und (XXXIV) durch Kondensation mit einem Trialkylsilylchlorid und Imidazol übergeführt. Die Verbindungen (XXXIII) und (XXXIV) werden sodann mit einer Vinyl-Grignard-Verbindung unter Bildung der Vinylcarbinole (XXXV) und (XXXVI) umgesetzt. Eine Claisen-Umlagerung der Vinyicarbinole wird mit Ethylorthoacetat in Gegenwart eines sauren Katalysators gemäß den in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 92 (1970), S. 741 beschriebenen Verfahren unter Bildung der Verbindungen (XXXVII) und (XXXVIII) als E/Z-Gemische durchgeführt. Die Trennung der E-und Z-Isomeren kann chromatographisch durchgeführt werden. Durch Verseifung der getrennten Ester mit Lithiumhydroxid in wäßrigem Methanol erhält man die entsprechenden Säuren. Anschließend können die Schutzgruppen an der3-und3'-Stellungdurch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure in Acetonitril, oder mit Fluorwasserstoff oderTetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei 0 bis 40°C gemäß J. Amer. Chem. Soc, Bd. 94 (1972), S. 6190 unter Bildung der Verbindungen der Formeln (1), (2), (3) oder (XVI) entfernt werden.
Verwendung und Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
Wie bereits erwähnt, stellen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen dar. Insbesondere bewirken sie eine Gefäßerweiterung und Hemmung der Anreicherung von Cholesterin an Gefäßwänden und im Plasma. Sie stellen auch wirksame Inhibitoren für die Aggregation von Blutplättchen sowie für die Freisetzung von prokoagulierenden und proatherosklerotischen Faktoren daraus dar. Dem gemäßstellen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wertvolle Wirkstoffe zur Vorbeugung und Behandlung von kardiovaskulären Störungen, bei denen Atherosklerose sowie thrombotische und vasospastische Zustände beteiligt sind, dar. Sie sind auch wertvolle blutdrucksenkende und cholesterinspiegelsenkende Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten das mit Prostacyclin im Zusammenhang stehende Aktivitätsspektrum. Im Gegensatz zu Prostacyclin, dessen therapeutische Verwendungsmöglichkeiten durch eine extreme chemische Instabilität sehr stark beschränkt sind, bleibt bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die hohe biologische Aktivität bei wesentlich größerer chemischer Stabilität erhalten. Diese Eigenschaftenkombination läßt erwarten, j
daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen vielversprechende Wirkstoffe für die prophylaktische und/oder !
therapeutische Anwendung, insbesondere bei der Behandlung von kardiovaskulären Funktionsstörungen und Erkrankungen, darstellen. Viele dieser Verbindungen weisen eine selektive antithrombotische Wirkung auf, so daß sie die Erreichung dieser :
therapeutischen Wirkung ohne eine wesentliche Beeinträchtigung des Blutdrucks gewährleisten. j
Die Verabreichung der Wirkstoffe in Form der nachstehend beschriebenen Arzneipräparate kann nach beliebigen anerkannten Verabreichungsarten für Mittel, die das kardiovaskuläre System beeinflussen, erfolgen. Zu diesen Verabreichungsarten gehören \
die orale, parenterale, topische und anderweitig systemische Verabreichung. Je nach der beabsichtigten Verabreichungsart können die Arzneimittel in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen verwendet werden, z.B. in Form von i
Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Flüssigkeiten, Suspensionen oder dergl. Vorzugsweise werden sie in j
Einheitsdosierungsformen bereitgestellt, die sich für die einmalige Verabreichung von präzisen Dosen eignen. Die Arzneimittel i
enthalten herkömmliche pharmazeutische Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel und einen Wirkstoff der Formeln (1), (2) oder (3) j
und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Sie können zusätzlich weitere Arzneistoffe, pharmazeutische Mittel, i
Trägerstoffe, Hilfsstoffe und dergl. enthalten. !
Mit Arzneistoffen, die einen erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoff enthalten, lassen sich kardiovaskuläre Störungen bei ΐ
Säugetieren behandeln. Hierzu wird einem Subjekt, das einer entsprechenden Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formeln (1), (2) und (3) oder eines pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salzes oder Esters davon oder ;
eines Arzneimittels, das eine oder mehrere dieser Verbindungen als Wirkstoff enthält, verabreicht. |
Die verabreichte Wirkstoffmenge hängt selbstverständlich vom zu behandelnden Subjekt, der Schwere der Erkrankung, der j
Verabreichungsart und der Beurteilung durch den Arzt ab. Eine wirksame Dosierung kann im Bereich von 0,001 bis 15 mg/kg/Tag und vorzugsweise 0,01 bis 3mg/kg/Tag liegen. Für einen Erwachsenen von 70kg Körpergewicht bedeutet dies eine Menge von 0,07 bis 1000 mg oder vorzugsweise 0,7 bis 210 mg/Tag.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich mit bekannten pharmazeutischen Trägerstoffen zu besonders :
wirksamen kardiovaskulären Arzneimitteln formulieren. Im allgemeinen beträgt die Wirkstoffmenge etwa 0,001 bis etwa j
10Gew.-%, bezogen auf das Gesamtpräparat. Der Rest des Gesamtpräparats von etwa 90 bis etwa 99,999 Gew.-% besteht aus
einem geeigneten Trägerstoff.
Beispiele für herkömmliche, nicht-toxische, feste Trägerstoffe für feste Präparate sind Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Saccharinnatrium, Talcum, Cellulose, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl. in pharmazeutischer Qualität. Der vorstehend definierte Wirkstoff kann beispielsweise unter Verwendung von Polyalkylenglykolen, wie Propylenglykol, als Trägerstoff zu Suppositorien formuliert werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der vorstehend definierten Art und ggf. verwendete pharmazeutische Hilfsmittel in einem Trägerstoff, wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergl., löst, dispergiert und dergl. Ggf. kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch untergeordnete Mengen an nichttoxischen Hilfssubstanzen enthalten, z. B. Netz- oder Emulgiermittel, pH-puffernde Mittel und dergl., wie Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin-Natriumacetat, Triethanolaminoleat und dergl. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt oder liegen für den Fachmann auf der Hand; vergl. z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. Aufl., 1975. Das zu verabreichende Präparat enthält auf jeden Fall eine Menge an Wirkstoff(en), die ausreicht, die Symptome des zu behandelnden Subjekts zu lindern.
Eine parenterale Verabreichung erfolgt im allgemeinen durch Injektion, und zwar subkutan, intramuskulär oder intravenös. Injektionspräparate können in üblichen Formen, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, als feste Formen, die vor der Injektion durch Lösen oder Suspendieren in eine Flüssigkeit übergeführt werden, oder als Emulsionen vorliegen. Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergl. Ferner können pharmazeutische Präparate auch untergeordnete Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen, wie Netz- oder Emulgiermittel, pH-puffernde Mittel und dergl., wie Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat und dergl., enthalten.
Eine in jüngerer Zeit entwickelte parenterale Verabreichungsart besteht in der Implantation von Systemen mit langsamer oder verzögerter Wirkstoffabgabe, so daß ein konstanter Arzneimittelspiegel aufrechterhalten wird; vergl. z. B. US-A 3710795.
Für die systemische Verabreichung mittels Suppositorien kommen herkömmliche Bindemittel und Trägerstoffe, wie Polyalkylenglykole oderTriglyceride, in Frage. Derartige Suppositorien können aus Gemischen mit einem Gehalt an 0,5 bis 10% Wirkstoff hergestellt werden.
Ausführungsbeispiele Präparation 1 Herstellung von SpiroIbicyclo^.Oloct^-en^'-fi .3]dioxolan und verwandten Verbindungen der Formel (IV)
Ein Gemisch aus4,6g Bicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-on (III) (Tetrahedron, Bd.27 [1971], S.615), 18,62g Ethylenglykol, 100ml Benzol und 25 mg p-Toluolsulfonsäure wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur kontinuierlichen Wasserentfernung 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird 3mal mit je 75 ml Diethylether extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit 100ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ergibt nach Destillation unter vermindertem Druck 7,12g Spiro[bicyclo[4.2.0]oct-2-en-7,2'-[1.3]-dioxolan](IV).
Präparation 2 Herstellung von (1S*,2S*,4R*,7S*)-Spiro[3-oxatricyclo-[5.2.0.024]nonan-8,2'-[1.3]diöxolan],
(1S*, 2R\ 4S\ 7S*)-Spiro[3-oxatricyclo[5.2.0.02<4]-nonan-8,2'-[1.3]dioxolan] und verwandten Verbindungen der Formeln (Vl)und (VII)
Eine Lösung von 5g gemäß Präparation 1 hergestelltem SpirotbicycloW^.Oloct-^-en^'-II.Sldioxolan] in 40ml Aceton und 20 ml Wasser wird bei 00C unter Rühren innerhalb von 1h mit 4,76g N-Bromacetamid versetzt. Das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 12,4g Kaliumcarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt. Das gebildete Gemisch wird 4mal mit je 150ml Diethylether extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit 100ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und chromatographischer Reinigung des Rückstands an Kieselgel unter Elution mit 15% Essigsäureethylester/Hexan erhält man 3,45g eines etwa 4:1-Gemisches von (1S*, 2S*,4R*,7S*)-Spiro-[3-oxatricyclo[5.2.0.024]nonan-8,2'-[1.3]dioxolan (Vl) und (1S*,2R*,4S*,7S*)-Spiro[3-oxatricyClo[5.2.0.024]-nonan-8,2'-[1-'3]dioxolan (VII).
Präparation 3 Herstellung von 3-OH-1-Alkinen der Formel (XVII)
A. Durch eine Lösung von 2M Methylmagnesiumbromid (100ml) in Tetrahydrofuran wird ein rascher Acetylenstrom geleitet, bis keine Methanbildung mehr beobachtet wird. Bei 0°C werden sodann 10g Hexanal zugesetzt. Anschließend wird 1A? h gerührt und eine gesättigte NH4CI-Lösung zugegeben. Das organische Produkt wird durch Extraktion mit Ether isoliert. Die Etherlösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSCu getrocknet und eingedampft. Die erhaltene Flüssigkeit wird durch Destillation gereinigt Man erhält 3-Hydroxyoct-i-in.
B. In entsprechenderweise werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen der Formel (XVII) hergestellt: S-Cyclohexylprop-i-in-S-ol;
i-Decin-3-ol;
i-Tridecin-3-ol;
(R)-5-Methyl-1-nonin-3-ol;
i-Nonin-3-ol;
4-Phenyl-1-butin-3-ol;
5-Phenyl-1-pentin-3-ol;
3-Methyl-4-phenyl-1-butin-3-ol;
4-m-Trifluormethylphenyl-1-butin-3-ol;
4-Endo-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-1-butin-3-ol;
4-Exo-bicyclo [3.1.0] hex-6-y 1-1-buti n-3-ol;
S-Methyl-S-cyclobutyl-i-propin-S-ol;
S-Methyl-S-cyclopentyl-i-propin-S-ol;
S-Cyclopentyl-i-propin-S-ol;
4-Cyclopentyl-1-butin-3-ol und
4-Cyclohexyl-1-butin-3-ol.
Präparation 4 Herstellung von 1-Cyclohexyl-2-propin-1-on und verwandten Verbindungen der Formel (XVIII)
A. Eine Lösung von Chromsäure wird durch Lösen von 106,88g Chromtrioxid in 400ml Wasser und durch anschließende Zugabe von 92 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt. Die Lösung wird tropfenweise innerhalb von 3 h zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 120g 3-Cyclohexyl-1-propin-3-ol in 175 ml Aceton gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 500 ml Wasser verdünnt. Das Produkt wird in 1 Liter Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit 250 ml gesättigter
Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wird durch Destillation unter Stickstoffatmosphäre entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Kugelrohrdestillation (650C, 0,1 mm Hg) gereinigt. Man erhält 84,9g i-Cyclohexyl-2-propin-i-on in Form eines Öls: MS m/z = 136 (M+). ber: für C9H12O; C79,37; H 8,88 gef.: C79,24; H8,6.
B. In entsprechenderweise wird 1-Octin-3-on hergestellt, indem man 1-Octin-3-ol anstelle von 3-Cyclohexyl-1-propin-3-ol verwendet.
C. In entsprechender Weise werden unter Verwendung von anderen, gemäß Präparation 3.B. hergestellten Verbindungen der Formel (XVII) die folgenden Verbindungen der Formel (XVIII) hergestellt:
i-Decin-3-οπ;
1-Tridecin-3-on;
(R)-5-Methyl-1-nonin-3-on;
1-Nonin-3-on;
4-Phenyl-1-butin-3-on;
5-Phenyl-1-pentin-3-on; . '
4-m-Trifluormethylphenyl-1 -butin-3-on;
4-Endo-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-1-butin-3-on;
4-Exo-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-1-butin-3-on;
3-Cyclopentyl-1-propin-3-on;
4-Cyclopentyl-1-butin-3-on und
4-CyclohexyM-butin-3-on.
Präparation 5 Herstellung von (SM-CyclohexyM-propin-S-ol und verwandten Verbindungen der Formel (XIX)
Ein Gemisch aus 1,6 Liter 0,5m 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran und 122,6g (-)-a-Pinen wird 4 h unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt, wonach überschüssiges (-)-a-Pinen und Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt werden. Es verbleibt ein dickflüssiges Öl. Der Kolbeninhalt wird auf 00C gekühlt und unter Rühren mit 80g gemäß Präparation 4 hergestelltem 1-Cyclohexyl-2-propin-1-on versetzt. Man läßt das erhaltene Gemisch auf 230C erwärmen und rührt 16h bei dieser Temperatur. Überschüssiges S-a-Pinenboran wird durch Zugabe von 44ml Propionaldehyd und 1 stündiges Rühren bei 23PC zerstört. Das freigesetzte (-)-a-Pinen wird durch Vakuumdestillation entfernt. Das erhaltene Gemisch wird mit 400 ml Tetrahydrofuran und anschließend mit 300 ml 3 η Natriumhydroxid verdünnt. Das Gemisch wird unter Rühren innerhalb von 1h tropfenweise mit 300ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wird 3h auf 40°C erwärmt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester/Hexan erhält man 56g (S)-3-Cyclohexyl-1-propin-3-ol, das sich durch NMR-Analyse als 90% e.e. erweist. Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man 45g reines S-Isomer vom F. 56-580C. Hd5= -11,1° (c = 0,53, Et2O).
B. In entsprechender Weise wird unter Verwendung des gemäß Präparation 4.B. erhaltenen 1-Octin-3-ons anstelle von 1-Cyclohexyl-2-propin-i-on (S)-1-Octin-3-ol hergestellt. Mg5 = -39,7° (c = 1, CHCI3).
C. In entsprechender Weise werden unter Verwendung von anderen, gemäß Präparation 4.C. hergestellten Verbindungen der Formel (XVIII) die folgenden Verbindungen der Formel (XIX) hergestellt:
(S)-1-Decin-3-ol;
(S)-1-Tridecin-3-ol;
(3S,5R)-5-Methyl-1 -nonin-3-ol;
(S)-1-Nonin-3-ol;
(S)-4-Phenyl-1-butin-3-ol;
(S)-5-Phenyl-1-pentin-3-ol;
(S)-4-m-Trifluormethylphenyl-1-butin-3-ol;
(SM-Exo-bicyclop.i.OIhex-e-yl-i-butin-S-ol; (S)-3-Cyclopentyl-1-propin-3-ol; (S)-3-Cyclooctyl-1-propin-3-ol; (S)-4-Cyclopentyl-1-butin-3-ol und (S)-4-Cyclohexyl-1-butin-3-ol.
Präparation 6 Herstellung von (S)-3-Cyclohexyl-1-propin-3-ol und verwandte Verbindungen der Formel (XXV)
A. Ein Gemisch aus 50g gemäß Präparation 3 hergestelltem razemischem S-Cyclohexyl-i-propin-S-ol, 53,3g Phthalsäureanhydrid und 100 ml Pyridin wird 4h auf 900C erwärmt. Nach Abkühlen auf O0C wird das Gemisch unter Rühren mit einem Gemisch aus 350 ml konzentrierter Salzsäure und 900 ml Eis versetzt. Der abgeschiedene ölige Feststoff wird in 60 ml Diethylether gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen und Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man das Hämiphthalat vom F. 136-138X. Dieses Hämiphthalat (38,5g) wird in 80ml Dichlormethan suspendiert. Eine Lösung von 16,2g (-)-a-Phenylethylamin in 250ml Dichlormethan wird
innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird nach 1 h filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält ein Gemisch von diastereoisomeren Salzen. Dieses Gemisch wird 5mal aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 7g reines diastereoisomeres Salz vom F. 142-143X. [a]D = -36,7° (c = 1, CHCI3). Dieses Salz (2g) wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 25ml 5% Natriumhydrogencarbonat und 25ml Diethylether gegeben. Die Etherphase wird verworfen, und die wäßrige Phase wird mit 3 weiteren 25ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 4 η HCI angesäuert und gründlich mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,37g (S)-3-Cyclohexylprop-1-in-3-ol vom F. 70-74°C. Ia]0 = -35,8° (c = 1, CHCI3).
B. In entsprechenderweise werden unter Verwendung von anderen, gemäß Präparation 3.B. hergestellten Verbindungen der Formel (XVII) die folgenden Verbindungen der Formel (XXV) hergestellt:
(S)-1-Octin-3-ol; |
(S)-1-Decin-3-ol; !
(S-i-Tridecin-3-ol; !
(3S,5R)-5-Methyl-1-nonin-3-ol;
(S)-1-Nonin-3-ol;
(S)-4-Phenyl-1-butin-3-ol;
(S)-5-Phenyl-1 -pentin-3-ol;
(S)-4-m-Trifluormethylphenyl-1 -butin-3-ol; (S)-4-Endo-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-1-butin-3-ol; (S)-4-Exo-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-1-butin-3-ol; (S)-3-Cyclopentyl-3-methyl-1-propin-3-ol; (S)-3-Cyclobutyl-3-methyl-1-propin-3-ol; (Sl-S-CyclooctyM-propin-S-ol;
(S)-4-Cyclopentyl-1 -butin-3-ol;
(Sl-S-CyclopentyM-propin-S-ol und (SM-Cyclohexyl-t-butin-S-ol.
Präparation 7 > Herstellung von S-tert.-Butyldimethylsilyloxyoct-i-in und Verwandten Silylethern der Formel (IX)
A. Eine Lösung von2,76g (0,02 Mol) gemäß Präparation 5.A. erhaltenem (S)-3-Cyclohexyl-1-propin-3-ol in 10ml N,N-Dimethylformamid wird auf OX gekühlt und mit 2,1 glmidazol und anschließend mit 3,1g (0,02 Moljtert.-Butyldimethylchlorsilan versetzt. Das Gemisch wird 3 h gerührt. Nach Zugabe von 80 ml Wasser und 80 ml Hexan wird die organische Phase abgetrennt und mit 2 χ 80 ml Hexanextrakten der wäßrigen Phase vereinigt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 4,3g rohen Rückstand, der an 80g Kieselgel unter Elution mitEssigsäureethylester/Hexan (2:1, Vol./Vol.) Chromatographien wird. Man erhält S-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-in.
B. In entsprechenderweise wird (S)-3-tert.-Butyldimethylsilyloxyoct-1-in hergestellt, indem man das gemäß Präparation 5.B. hergestellte (S)-1-Octin-3-ol anstelle von 3-Cyclohexyl-1-propin-3-ol verwendet.
C. In entsprechenderweise werden unter Verwendung anderer, gemäß Präparation 5.C. oder 6.B. hergestellter Verbindungen der Formel (XIX) die folgenden Verbindungen der Formel (XX) hergestellt: (S)-3-t-Butyldimethylsilyloxy-1-decin; (S)-3-t-Butyldimethylsilyloxy-1-tridecin; (3S,5R)-3-t-Butyldimethylsilyloxy-5-methyl-1-nonin; j
(S)-3-t-Butyldimethylsilyloxy-1-nonin; !
(S)-3-t-Butyldimethylsilyloxy-4-phenyl-1-butin; I
(S)-3-t-Butyldimethylsilyloxy-5-phenyl-1-pentin; (S)-3-t-Butyldimethylsilyloxy-4-m-trifluoromethyl-phenyl-1-butin; (Sl-S-t-Butyldimethylsilyloxy^-endo-bicyclolS.I.OJ-hex-ö-yl-i-butin; (S)-3-t-Butyldimethylsilyloxy-4-exo-bicyclo[3.1.0]-hex-6-yl-1-butin; (Sl-S-t-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclopentyl-i-propin; (SJ-S-t-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclooctyl-i-propin; (Sl-S-t-Butyldimethylsilyloxy^cyclopentyl-i-butin;
(Sl-S-t-Butyldimethylsilyloxy^cyclohexyl-i-butin.
D. In entsprechenderweise werden unter Verwendung razemischer, gemäß Präparation 3 hergestellter Verbindungen der Formel (XVII) die folgenden razemischen Verbindungen der Formel (XX) hergestellt: 3-t-Butyldimethylsilyloxy-i-octin;
3-t-Butyldimethylsilyloxy-i-decin;
3-t-Butyldimethylsilyloxy-i-tridecin; 3-t-Butyldimethylsilyloxy-i-nonin;
3-t-Butyldimethylsilyloxy-4-phenyl-1-butin; S-t-Butyldimethylsilyloxy-ö-phenyl-i-pentin; S-t-Butyldimethylsilyloxy^-m-trifluoromethylphenyl-i-butin; S-t-Butyldimethylsilyloxy^-endo-bicycloIS.I.OJhex-e-yl-i-butin; S-t-Butyldimethylsilyloxy^-exo-bicyclolS.I.Olhex-e-yl-i-butin;
S-t-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclopentyl-i-propin; .
S-t-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexyl-i-propin;
S-t-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclooctyl-i-propin;
S-t-Butyldimethylsilyloxy^cyclopentyM-butin;
S-t-Butyldimethylsilyloxy^-cyclohexyl-i-butin;
S-t-Butyldimethylsilyloxy-S-methyl-S-cyclobutyl-i-propin; und
S-t-Butyldimethylsilyloxy-S-methyl-S-cyclopentyl-i-propin.
Präparation 8 Herstellung von (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-
7,2'-[1.3]dioxolan](VIII),
O'SJS^R.SS^Rl-Spiro^-O't-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-
[1.3]dioxolan] (IV) und verwandten Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX)
A. Ein Gemisch aus 21 g gemäß Präparation 7 hergestelltem (Sl-S-tert.-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexyl-i-propin wird in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Argonatmosphäre innerhalb von 20 Minuten mit 60 ml, 1,26 m n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf -78°C gekühlt und mit einer Lösung von 5,5g Spiro[3-oxatricyclo[5.2.0.02/4]nonan-8,2'-[1.3]dioxolan] in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren bei -780C mit 2,5 ml Bortrifluorid-etherat tropfenweise innerhalb von 25 Minuten versetzt. Sodann wird das Gemisch mit 25 ml gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und gründlich mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Die flüchtigen Bestandteile werden in einer Kugelrohr-Destillationsvorrichtung bei 95°C (0,1 mm Hg) entfernt. Man erhält 9,28g Rückstand, der weiter durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1,8% Aceton/Dichlormethan gereinigt wird. Durch dieses Verfahren erhält man 5,87 g eines Gemisches der Titelverbindungen in Form eines Öls.
B. In entsprechenderweise erhält man unter Verwendung anderer, gemäß den Präparationen 5 und 6 hergestellter Verbindungen der Formeln XIX und XXII die folgenden Gemische von Verbindungen der Formeln VIII und IX: (3'S,1 R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxyoct-1-nyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan] und (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxyoct-1-nyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan].
C. In entsprechender Weise werden unter Verwendung anderer geeigneter Verbindungen der Formeln (XXI) und (Vl) oder (VII) die folgenden Gemische von Verbindungen (VIII) und (IX) hergestellt:
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und
O'S.IR^S.SR^SJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-methylnon-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-II.Sldioxolan], und
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spirot2-(3'-t-butyldimethylsilyloxynon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und
O'SJR^S^R.eSJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-phenylpent-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.OJoctan^^'-fi.Sldioxolan],
O'S.IS^R^S^RJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-phenylpent-i'-inyD-S-hydroxybicycloK^.OJoctan^^'-H.Sldioxolan]; O'SJR^S^R^Sl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl^'-phenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan], und
(3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan];
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluoromethylphenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und
(S'SJS^R^S^Ri-Spiroia-O'-t-butyldimethylsilyloxy^'-m-trifluoromethylphenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan];
(3'S,1R/2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und
(3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-bütyldimethylsilyloxy-4'-endo-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan];
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1-3]dioxolan], und
O'SJS^R^S^Ri-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy^'-exo-bicycloO.I.Olhex-e-ylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-7,2'-[1.3]dioxolan];
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'methyl-3'-cyclobutylprop-T-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und
O'SJS^R.SS^Rl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'methyl-S'-cyclobutylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan];
O'SJR^S.SR.eSl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl-S'-cyclopentylprop-T-inyD-S-hydroxybicycloK^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan], und
(3'SJS,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilylqxy-3'-methyl-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan];
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und
O'S^S^R.SS.eRl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclopentylprop-r-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan];
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclooctylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und
O'S^S^R.SS.eRl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclooctylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan];
O'S^R^S^R^Sl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy^'-cyclopentylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan], und
O'SJS^R.SS^RJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy^'-cyclopentylbut-r-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-y^'-[1.3]dioxolan];
O'SJR^S^R^SJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy^'-cyclohexylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.OIoctan-?^'-[1.3]dioxolan]; und
O'S^S^R.SS.e
[1.3]dioxolan].
Präparation 9 Herstellung von (S'SJR^S.SR.eSl-SpiroK-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.OIoctan-
7,2'-[1.3]dioxolan]
O'S.IS^R.SS.eRl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-y^'-
[1.3]dioxolan] und verwandten Verbindungen der Formeln (XII) und XIII)
A. Ein Gemisch aus 500 mg des diastereoisomeren Gemisches der vorstehenden Titelverbindungen, das gemäß Präparation erhalten worden ist, wird in 15ml Diethylether mit 472mg Dicobaltoctacarbonyl versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1h bei23°C gerührt. Das Gemisch wird mit 20ml Diethylether verdünnt, und die erhaltene Lösung wird durch 10g Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, das durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 13% Essigsäureethylester/Hexan zu folgenden 2 Komponenten gereinigt wird: A (hoher RrWert) und B (niedriger RrWert). Die Komponente A (350 mg) wird in 20ml Aceton/Wasser (9:1) gelöst und mit 1,34g Cer(lll)-ammoniumnitrat versetzt. Nach 2 Minuten wird das Gemisch mit 50ml Wasser verdünnt. Das Produkt wird durch Extraktion mit Diethylether isoliert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 182 mg (3'S,1R,2S,3R-6S)-Spiro[2-(3'-tert.-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan] in Form eines Öls: CIMS m/z 452 (M + NHJ).
Ber. für C25H42SiO4: C 69,08, H 9,74
gef.: C 69,22, H 9,97
In entsprechenderweise wird Komponente B (325 mg) übergeführt in (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-tert.-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-octan-7,2'-[1.3]dioxolan, das die Form eines Öls aufweist. CIMS m/z (M + NH4 +). Ber. für C25H42SiO4: C 69,08; H 7,94. Gef. C 69,22; H 9,97.
B. In entsprechenderweise erhält man unter Verwendung anderer diastereomerer Gemische von Verbindungen (VIII) und (IX) die folgenden individuellen Enantiomeren (XII) und (XIII):
(3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan],und (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan].
C. In entsprechenderweise erhält man unter Verwendung der Gemische aus (VIII) und (IX) aus Präparation 8.C. weitere Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII):
(S'S.IR^S.SR.eSJ-Spiro^-fS'-t-butyldimethylsilyloxydec-i'-inylJ-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-H.Sldioxolan], und (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxölan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und O'SJS^R.SS^RJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxytridec-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan^^'-ti.Sldioxolan];
und '
O'S.IS^R^S.eRl-Spirop-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'methylnon-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoctan^^'-ti.Sldioxolan];
(S'S.IR^S^R^Sl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxynon-r-inyD-S-hydroxybicycloW^.oioctan^^'-II.Sldioxolan], und O'S.IS^R^S.eRJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxynon-i'-inyD-S-hydroxybicycloK^.Oloctan^^'-H.Sldioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan],
O'S.IS^R^S.eRJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy^'-phenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-ti.Sldioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-5'-phenylpent-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan],
O'S.IR^S.SR.eSi-SpiroK-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl^'-phenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan], und
(3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'methyl-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan];
O'S.IR^S.SR.eSl-SpiroK-O'-t-butyldimethylsilyloxy^'-m-trifluoromethylphenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan], und
[1.3]dioxolan];
7,2'-[1.3]dioxolan], und O'S.IS.aR.SS^Rl-SpiroU-O'-t-butyldimethylsilyloxy-^-endo-bicyclotS.I.Olhex-e-ylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW.a.Oloctan-7,2'-[T.3]dioxolan];
[1.3]dioxolan], und
[1.3]dioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; O'SJR^S^R^Sl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclotA^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan], und O'S.IS^R^S.eRl-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl-S'-cyclopentylprop-T-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan];
O'S.IS^R.SS.eRJ-Spiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy-S'cyclooctylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan]; (3'S,1 R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-4'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], und O'SJS^R^S.eRKSpiro^-O'-t-butyldimethylsilyloxy^'-cyclopentylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloK^.Oloctan^'-[1.3]dioxolan];
[1.3]dioxolan]; und (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-t-butyldimethylsilyloxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan].
Präparation 10 Herstellung von (3'S,1 R^S^R^Sl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i -inyl)-3-
(3'R,1S,2R,3S,6R)-Spirot2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan] und verwandten individuellen Enantiomeren der Formeln (XII) und (XIII)
A. Ein Gemisch aus 2,25g (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-Spiro-[2-(3'-tert.-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclof4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], 20ml Ethyldiisopropylamin, 0,76g 4-Dimethylaminopyridin und 3,65g (R)-(^)-I-Naphthylethylisocyanat wird 8 h bei 450C gerührt. Das Ethyldiisopropylamin wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wird 2mal mit je 25 ml 1 η Salzsäure und mit 25 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Dichlormethan/Hexan (7,5:22,5:70) weiter gereinigt. Es ergibt sich folgende Elutionsreihenfolge:
1,31g O'SJR^S.SR^Sl-Spiro^-O'-tert.-butyldimethyisilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-O-tfRl-inaphthylethylcarbamoyl]bicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan],F.57-59oC,[a]g5-25,4°(c= 1,CHCI3),
1,32g O'RJR^S^R.eRi-Spiro^-l-S'-tert.-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-O-fiRl-inaphthylethylcarbamoyl]bicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1-3]dioxolan, F.107-109°C, [a]g5-24,5°C.
In entsprechender Weise werden ausgehend von (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-[(R)-1-naphthylethylcarbamoyl]bicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan] folgende Verbindungen hergestellt:
O'RJS^R^S^Rl-Spiro^-O'tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-KRJ-inaphthylethylcarbamoyl]bicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], F.81-83°C, [a]g5+25° (c = 1, CHCI3); (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-0-[(R)-1-naphthylethylcarbamoyl]bicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan], F.139-141°C, [<*]g5 - 28,4°.
Ein Gemisch aus 0,3g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 0°C mit einer Lösung von 1;25g (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-0-[(R)-1-naphthylethylcarbamoyl]bicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan] in 10ml Tetrahydrofuran versetzt Das Gemisch wird 1 h unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf 23°C wird das Gemisch durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 0,5 ml Wasser, 0,5 ml 15% Natriumhydroxidlösung und 1,5 ml Wasser aufgearbeitet. Der erhaltene Feststoffwird abfiltriert. Das Filtratwird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstandwird in 100ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wird 2mal mit je 20 ml Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet.
Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (15:85) gereinigt. Man erhält (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1,3]dioxolan], Mg5+ 7,95° (C = 0,3, CHCI3). '
6. In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
(3'R,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1,3]dioxolan], [a]g5 0° (c = 0,3,CHCI3).
(3'R,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1,3]dioxolan],[a]g5 +56,6° (C = 0,4, CHCI3). ·
(3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1,3]dioxolan], [a]g5 - 54,0° (c = 0,5, CHCI3).
C. In entsprechender Weise werden die folgenden individuellen Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII) hergestellt: O'SJR^S^R.eSi-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxyoct-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoctan^^'-H.SIdioxolan]; O'R.IS^R.SS.eRJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxyoct-T-inyD-S-hydroxybicycloW^.OIoctan^^'-ti.SIdioxolan]; O'RJR^S^R.eSt-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxyoct-T-inyD-S-hydroxybicycloW^.OIoctan^^'-li.Sldioxolan]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; O'RJS^R^S.eRJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxydec-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan^^'-ti.SJdioxolan]; (S'R.IR^S^R^Si-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxydec-r-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoctan^^'-II.Sldioxolan];
O'R.IS^R.SS^RJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxytridec-r-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-II.SIdioxolan];
O'SJS^R^S^Rl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxytridec-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-n.Sldioxolan]; O'S^R^S^R^Sl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-methylnon-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; O'R.IS^R^S.eR^Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-B'methylnon-r-inyO-S-hydroxybicyclo^^.OIoctan^^'-[1.3]dioxolan]; (S'R.IR^S^R^SJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-ö'-methylnon-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan];
[1.3]dioxolan]; O'S.IR^S.SR^Sl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-non-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoctan^^'-ti.SJdioxolan]; O'R.IS^R^S^Rl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-non-r-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoctan^^'-II.SIdioxolan]; O'R.IR^S^R^SJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-non-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-H.Sldioxolan];
(3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-{3'-tert-butyldimethylsilyloxy-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; O'R.IS^R.SS.eRJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy^'-phenylbuM'-inyD-S-hydroxybicycloK^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan];' O'R.IR^S.SR^Sl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy^'-phenylbuM'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; O'SJS^R^S^RJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy^'-phenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoctan-?^'-[1.3]dioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-5'-phenylpent-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2r-[1.3]dioxolan]; O'RJS^R.SS.eRJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-phenylpent-V-inylJ-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; O'R.IR^S.SR^Sl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-B'-phenylpent-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; (S'SJS^R^S^RJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-phenylpent-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; O'R.IR^S^R^Sl-Spirota-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl^'-phenylbut-r-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan];
[1.3]dioxolan]; (S'S.IR^S.SR.eSl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy^'-m-trifluoromethylphenylbut-r-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan-7,2'-[1.3]dioxolan]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-4'-m-trifluoromethylphenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; O'R^R^S^R.eSl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy^'-m-trifluoromethylphenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan-7,2'-[1.3]dioxolan]; (S'S^S^R^S.eRl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy^'-m-trifluoromethylphenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan-
7,2'-[1.3Jdioxolan]; . -
O'S.IR.aS^R^Sl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-A'-endo-bicycloP.I.Olhex-e-ylbut-i'-inyD-S-hydroxybicyclot^.Oloctan-T^'-fi.Sldioxolan]; O'R.IS^R.SS.eRl-Spiro^-IS'-tert-butyldimethylsilyloxy-^-endo-bicycloP.I.Olhex-e-ylbut-r-inyD-S-
O'R.IR^S^R.eSJ-Spiroia-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-^-endo-bicyclotS.I.Olhex-e-ylbut-T-inyD-S-
O'S.iS.aR.SS.eRI-Spiro^-fS'-tert-butyldimethylsilyloxy-^-endo-bicyclop.i.OJhex-e-ylbut-T-inyD-ahydroxybicyclot4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan];
[1.3]dioxolan]; O'RjS^R.aS^RJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-^-exo-bicyclohex-e-ylbut-r-inyD-S-hydroxybicyclo^^.OJoctan-y^'-[1.3]dioxolan]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-4'-exo-bicyclohex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo{4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan];
[1.3]dioxolan]; (S'S.IR^S^R^Sl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl-S'-cyclobutylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan];
[1.3]dioxolan]; (S'R.IR^S.SR.eSJ-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl-S'-cyclobutylprop-i'-inyll-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spirot2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; O'SJR^S.SR.eSKSpiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl-S'-cyclopentylprop-T-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan-7,2'-[1.3]dioxolan]; O'RJS^R.SS^Rl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl-S'-cyclopentylprop-V-inyD-S-hydroxybicycloH^.Oloctan-7,2'-[1.3]dioxolan]; (S'R.IR^S^R^SKSpiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-methyl-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan-7,2'-[1-3]diöxolan]; O'SJS^R^S^Rl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'methyl-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; O'S.IR^S^R^SJ-Spiro^-iS'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; O'R^S^R.SS^Rl-Spiro^-fS'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoctan-?^'-
[1.3]dioxolan]; ·
O'R.IR^S.SR.eSI-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; (S'SJS^R.SS^Rl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-?^'-[1.3]dioxolan]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclooctylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan]; O'R.iS^R^S.eRi-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclooctylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan]; (S'R^R^S^R.eSl-Spiro^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'cyclooctylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^^'-[1.3]dioxolan]; und (3'S,1S,2R,3S,6R)-Spiro[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclooctylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7,2'-[1.3]dioxolan];
B. In entsprechenderweise erhält man unter Verwendung von anderen geeigneten Verbindungen der Formel (XII) als Ausgangsprodukte die folgenden Verbindungen der Formel (XIV):
(3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on;
(3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on;
Präparation 11
Herstellung von (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on und verwandten ι
Verbindungen der Formeln (XIV) und (XV) j
A. Eine Lösung von 182mg des (S'S.IR^S.SR.eSJ-Cyclohexylpropinylacetalprodukts von Präparation 9. A. oder Präparation 10. A.,1ml Acetonitril, 0,2ml Wasser und 0,2ml 2 η Schwefelsäure werden 16h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Neutralisation mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat abgebrochen, und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (7:3) erhält man 94mg
(3'S*,5'R*,1R*,2S*;3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-5'-methyl-non-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-(3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxynon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; O'S^R^S^R^Sl^-O'-Hydroxy^'-phenylbut-T-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-T-on;
on;
O'S.IR^S^R.eSt^-O'-Hydroxy^'-m-trifluoromethyl-phenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan-y-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-5'-phenylpent-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-4-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-4'-m-trifluoromethylphenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-4'-endo-bicyclo-[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-4'-exo-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclopentylprop-1'-inyl-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclooctylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicycio[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentyibut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-4'-exo-bicyclo-[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1 R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on;und (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-octan-7-on.
C. In entsprechenderweise erhält man unter Verwendung anderer geeigneter Verbindungen der Formel (XIII) die folgenden Verbindungen der Formel (XV): J
(3'S,1 S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxydec-1 '-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloctan^-on; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,5'R,1S,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'-methyl-non-l'-inyl-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on;
(3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*/6R*)-2-(3'-Hydroxydec-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S,6R*)-2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]octan-7-on; (3'S*,5'R*,1S*,2R*,3R*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-5'-methyl-non-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxynon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on;
,1 S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-4'-phenylbut-1 '-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; O'S.IS^R^S^R^-O'-Hydroxy^'-m-trifluoromethylphenylbuM'-inyD-S-hydroxybicycloK^.Olöctan^-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-4'-phenyl-but-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-5'-phenylpent-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyN4'-phenyibut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-4'-m-trifluoromethylphenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-4'-endo-bicycloH3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-4'-exobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-T-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-octan-7-on; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-ihyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (Z)-(3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-4'-exo-bicyclo-[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydröxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclobutyprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclopentyl]prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1R*,2R*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-l'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-V-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on; und (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on.
Beispiel 1 Herstellung von (ZJ-O'
yliden]butansäure und (El-
ylidenlbutansäure und verwandten Verbindungen der Formel (1), (2) und (3), in denen R1 CO2H ist
A. Eine Vorratslösung von Dimsyl-natrium wird durch Lösen von 1,56g Natriumhydrid in 65ml Dimethylsulfoxid bei 650C unter Stickstoff hergestellt. Eine Aufschlämmung von 2,06g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid in 10ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff mit 9,4ml der Vorratslösung von Dimsyl-natrium versetzt. Nach 20min wird bei 23°C eine Lösung von 260mg (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-octan-7-on in 1ml Dimethylsulfoxid in einer Portion zugegeben. Nach 4h bei 23°C wird das Gemisch in 15ml 5% Natriumcarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird sodann 2mal mit je 30 ml Essigsäureeth.ylester gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird 3mal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wird auf 20ml eingeengt und 2 h bei -20°C belassen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und verworfen. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 430 mg eines Öls. Dieses Material wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Essigsäure/ Essigsäureethylester/Hexan (0,25:75:25) gereinigt. Man erhält 337 mg eines Öls. Durch weitere Reinigung mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Essigsäure/Methanol/Dichlormethan (0,2:5,3:94,5) wird das Produktgemisch in die individuellen Verbindungen der Formeln (2) bzw. (1) getrennt.
Beim zuerst eluierten Produkt handelt es sich um:
(E)-3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure, 138mg [a]g5+113° (C = 0,5, CHCI3)
Elementaranalyse: ber. C 72,80, H 8,73,
gef. C 72,58, H 8,44
Als zweites Elutionsprodukt erhält man:
(Zl-O'S.IS^S.SR.eSM-^-O'Hydroxy-S'-cyclohexylprpp-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenelbuttersäure, 138 mg: [a]g5+105° (c = 0,4, CHCI3) Elementaranalyse: ber. C 72,80, H 8,73,
gef. C 73,00, H 8,51. ,
B. In entsprechenderweise werden unter Verwendung von anderen, gemäß Präparation 11.B. hergestellten Verbindungen der Formel (XIV) anstelle von
(3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-on folgende Verbindungen der Formeln (1) und (2) erhalten und getrennt:
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure [a]D = +114° (CHCI3); MS m/z352(M + NH4 +);
Elementaranalyse: ber. C 71,82, H 9,04
gef. C 71,94, H 8,97 und
(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure [a]D = +81,2"(CHCI3); MS m/z352(M +NH4 +); Elementaranalyse: ber. C 71,80, H 9,04
gef. C 71,81, H 8,83
C. In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen der Formeln (1) und (2) erhalten: | (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; i (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; ;
(Zl-O'S^S^S.SR.eSi-^^-O'Hydroxynon-i'-inyD-S-hydroxybicycloK^.Oloct^-ylidenlbuttersäure;
(Zl-O'S.IS^S.SR.eSl-ö-^-O'-Hydroxyoct-i'-inyD-S-hydroxybicyclol^^.Oloct^-ylidenlpentansäure; j
(Z)-{3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; L
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; :
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0loct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S*,5'R*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'-methyl-non-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxynon-1'inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxyhexylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; MS m/z 364 (M + NH4 +); Elementaranalyse: ber. C, 72,80; H, 8,73; gef. C, 72,52; H, 8,72; {Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Zl-O'S.IS^S^R^S^^-O'-Hydroxy-^-phenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenJbuttersäure; (Zl-O'S.IS^S.SR^Sl-^^-O'-Hydroxy-ö'-phenylpent-i'-inyD-S-hydroxybicycloW.i.Oloct^-ylidenlbuttersäure; (Zl-O'S.IS^S.SR.eSl-S-^-O'-Hydroxy-S'-methyl^'-phenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloct^-ylidenlpentansäure; (Zl-O'S^S^S.SR^SJ-S-^-O'-Hydroxy^'-m-trifluormethylphenylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenlpentansäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-phenyl-but-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'-phenylpent-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-4-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-m-trifluoromethylphenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]pentansäure;
yliden]buttersäure;
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure;
(Zl-O'SJS^S.SR.eS
ylidenjbuttersäure;
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1-'inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (ZHS'SJS^S.SR^Sl-B-^-O'-Hydroxy-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct-T-ylidenlpentansäure; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-{3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Zl-O'S^S^S^R^Sl-B-^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i-inyD-S-hydroxybicycloK^.Oloct^-ylidenlpentansäure; [a]D =+113° (CHCI3), MS m/z 378 (M + NH4 +), Elementaranalyse: ber. C 73,30, H 8,95, gef. C 72,43, H 8,86; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1 S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1 '-inyD-S-hydroxybicyclot^.Oloct^- ylidenlpentansäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-t2-(3'-Hydroxy-4'-exobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-
ylidenjbuttersäure; ,.
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenjbuttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure;MS m/z 378 (M + NH4 +), Elementaranalyse: ber. C 73,30, H 8,95, gef. C 73,37, H 9,00; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidene]pentansäure; (E)-(3'S,5'R,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'rmethylnon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxynon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (E)-(3'S*,5'R*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'-methyl-non-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxynon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxynon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure;
(EH3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'-phenylpent-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure;
(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-m-trifluoromethylphenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlpentansäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-phenyl-but-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'-phenylpent-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlpentansäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-m-trifluoro-methylphenylbut-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlpentansäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure;
ylidenlpentansäure;
ylidenjbuttersäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]oct-7-ylidenlbuttersäure; (EJ-O'S.IS^S^R.eS^^-O'-Hydroxy-S'-methyl-S'-cyclopentylprop-i-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloet^-ylidenlbuttersäure;
(El-O'S^S^S.SR^SJ-^^O'-Hydroxy-S'-cyclooctylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloct^-ylidenlbuttersäure; (EJ-O'S.IS^S.SR.eSl^-^-O'-Hydroxy-S'-cyclopentylprop-V-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenlbuttersäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (El-O'S.IS^S.SR^SJ-ö-^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i-inyll-S-hydroxybicyclo^^.Oloct^-ylidenlpentansäure, Ia]0 = +97,4° (CHCI3), MS m/z 378 (M + NH4 +); (El-O'SJS^S.SR^Sl^-^-O'-Hydroxy-^-cyclohexylbut-r-inyD-S-hydroxybicyclo^^.OlocW-ylidenlbuttersäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-t2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlpentansäure;
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-{3'-Hydroxy-4'-exobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.O]oot-7-yliden]buttersäure;
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclobutylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlbuttersäure;
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlbuttersäure;
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,.6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure;MS m/z 378 (M + NH4 +), Elementaranalyse: ber. C 73,30, H 8,95, gef. C 73,32, H 8,98; (EH3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-r-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; Elementaranalyse: ber. C 72,80, H 8,73, gef. C 73,05, H 8,65;
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure;
D. In entsprechender Weise werden unter Verwendung der gemäß Präparation 10.C. hergestellten Verbindungen der Formel (XV) folgende Verbindungen der Formel (3) hergestellt.
(ZMS'S.IR^R.SS.eRl^^-fS'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloct^-ylidenlbuttersäure, [a]D = -107° (CHCI3); Elementaranalyse: ber. C 72,80, H 8,73, gef. C 72,96, H 8,82; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentänsäure; [aD =-96,7° (CHCI3); MS m/z 378 (M + NH4 +); und (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure.
E. In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen der Formel (3) hergestellt: (ZJ-O'S.IS^S.SR.eS^^-O'-Hydroxydec-i'-inyO-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenlbuttersäure; (Zl-O'S.IS^S.SR^SJ-S-^-O'-Hydroxytridec-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenlpentansäure; (ZJ-O'S.B'R.iR^R.SS^Rl^-^-O'-Hydroxy-B'-methylnon-i'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloct^-ylidenlbuttersäure; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxynon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure;
[a]0 = -104"(CHCI3); MS
m/z352(M +NH4 +); Elementaranalyse: ber. C 71,82, H 9,04, gef. C 71,85, H. 8,94; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxydec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S»,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxytridec-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S*,5'R*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'-methyl-non-l'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxynon-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Zl-O'SJR^R.SS^R^^-O'-Hydroxy^'-phenylbut-T-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloct^-ylidenlbuttersäure;
ylidenlpentansäure;
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-phenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-5'-phenylpent-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-m-trifluoro-methylphenylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlpentansäure;
(Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7- .
ylidenlbuttersäure;
ylidenlpentansäure; ·
(Z)-(3'S,1 R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-exobicyclo[3.1 .Olhex-e-ylbut-T-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloct-?- ylidenlbuttersäure;
(Zl-O'SjR^R.SS.eRi-^^-O'-Hydroxy-S'-methyl-S'-cyclobutylprop-V-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenlbuttersäure; (ZMS'S.IR^R.SS^RJ^^-O'-Hydroxy-S'-methyl-S'-cyclopentylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenlbuttersäure; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Zl-O'S.IR^R^S^RJ^^-O'-Hydroxy^'-cyclopentylbut-l'-inyD-S-hydroxybicycloK^.Oloct^-ylidenlbuttersäure; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl-3-hydroxybicyclo[4.2.0loct-7-yliden]buttersäure; (Zl-O'S.IR^R.SS^RJ-ö-^-O'-Hydroxy-^-cyclohexylbut-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenlpentansäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0]hex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlbuttersäure;
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-endobicyclo[3.1.0lhex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlpentansäure;
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-exobicyclo[3.1.0lhex-6-ylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenlbuttersäure;
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3-'cyclobutylprop-T-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0loct-7-ylidenlbuttersäure;
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenjbuttersäure;
(Z)-(3'S*/1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylbut-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclopentylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure;MS m/z 364 (M + NH4 +); Elementaranalyse: ber. C 72,80, H 8,73, gef. C, 72,76, H, 8,71; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure, MS m/z 378 (M + NH4 +); Elementararialyse: ber. C 73,30, H 8,95, gef. C 73,38, H 9,01; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxy-4'-cyclohexylbut-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure;
Beispiel 2
A. Herstellung von (3'S,1 S^S^R^SJ^-O'tert-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i '-inyl)-3-tert-butyldimethylsilyloxybicycloW^.OJoctan^-on
Eine Lösung von 285mg O'SJS^S^R^SJ^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloctan^-on, 469mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 423mg Imidazol in 8ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert einige Male mit Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (5:95) erhält man 385 mg der Titelverbindung.
B. Herstellung von (3'S,1 S^S.SR^Sl-a-O'-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-S'-cyclohexyl-i'-inyl)-3-teit-butyl-dimethylsilyloxy-7-vinyl-endo-bicyclo[4.2.0]octan-7-ol
Zu einer Lösung von 0,6g O'S.IS^S^R.eSl^-O'-tert-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexyl-i'-inyD-S-tert-butyldimethylsilyloxybicycloW^.Oloctan^-on in 5ml Tetrahydrofuran werden langsam 1,8m einer Imolaren Lösung von Vinyl-Grignard in Tetrahydrofuran bei —78°C gegeben. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren des Rückstands an Silicagel mit Ethylacetat-Hexan (5:93) erhält man zwei Komponenten: 190 mg der Titelverbindung (wird zuerst eluiert) und 60mg O'S^S^S.SR^Si^-O'tert-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexyl-i'-inyD-S-tert-butyl-dimethylsilyloxy-?- vinyl-exo-bicyclo[4.2.0]octan-7-ol (wird als zweites eluiert).
C. Herstellung von Ethyl-O'S.IS.aS.SR.eSI^-K-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-tert- butyldimethylsilyloxybicycloW^.Oloct^-ylidinlbutyrat *
Eine Mischung aus 0,15g O'S.IS^S^R^Sl^-O'-tert-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexyl-i'-inyD-S-tert-butyldimethylsilyloxy- ^-vinyl-endo-bicycloW^.OJoctan^-ol, 1 ml Orthoessigsäureethylester und 10μΙ Essigsäure wird 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Überschüssiger Orthoessigsäureethylester und Essigsäure werden unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den Rückstand an Silicagel mit Ethylacetat-Hexan (7:93) chromatographiert und 80 mg der Titelverbindung als Mischung der E- und Z-Isomeren erhält.
D. Herstellung von (Zt-O'SJS^S.SR.eSl^-fa-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-Z'-inyD-S-hydroxybicyclo^^.Oloct-?- ylidin]buttersäure
Eine Mischung aus 35mg Ethyl-O'S^S^S^R.esm-^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-tertbutyldimethylsilyloxybicyclo^.Oloct^-ylidinlbutyrat, 0,4ml 0,5 η wäßriger Lithiumhydroxidlösung und 0,5ml Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf säuert man das Reaktionsgemisch mit 0,5molarer Kaliumbisulfatlösung an und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 0,3ml Tetrahydrofuran und behandelt ihn m' 0,15ml einer Imolaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Beispiel 4C. Das Rohprodukt ist eine Mischung aus den E- und Z-Isomeren, die anschließend durch Chromatographieren an Silicagel mit Essinsäure-Methanol-Dichlormethan (0,2:5,3:94,5) getrennt werden. Als zweites Eluat erhält man 7 mg der Titelverbindung.
Beispiel 3 Herstellung von Methyl Z-O'S.IS.ZS.SR.eSl-^^-O'-hydroxy-S'-cyclohexytprop-i'-inyD-a-hydroxybicycloW.a.OJoct-?-
yliden]butyrat, verwandten Verbindungen der Formel (XXVIII) und anderen pharmazeutisch verträglichen Estern
A. Eine Lösung von 0,5g Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-ynyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidenjbuttersäure in 10 ml Diethylether wird mit einem Überschuß an Diazomethan in Ether versetzt, bis die Gelbfärbung bestehen bleibt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,52g der Titelverbindung.
Ia]0= +134"(MeOH);
Elementaranalyse: ber. C 73,30, H 8,95, gef. C 73,03, H 9,15.
In entsprechenderweise erhält man unter Verwendung anderer geeigneter Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3) folgende Ester:
Methyl-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat; Methyl-(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclophenylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat, MS m/z 378 (M+ NH4 +); MH+361; Elementaranalyse: ber. C 73,30, H 8,95, gef. C 73,54, H 8,82; Methyl-(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-nyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat; Methyl-(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat; Methyl-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat; Methyl-(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat;
Methyl-(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat,MS m/z 378 (M + NH4 +); MH+361; Elementaränalyse: ber. C 73,30, H 8,95, gef. C 73,47, H 8,81.
Beispiel 4 Verbindungen, in denen R1CH2OH ist A. Herstellung von Methyl-iZl-O'S.IS^S.SR.eSl^-^-O'-tert-butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i-'inyD-S-tert-
butyldimethylsiiyloxybicycto[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat und verwandten Verbindungen der Formel (XXIX)
Ein Gemisch aus 0,52g
yliden]butyrat,0,55gtert-Butyldimethylsilyl-chlorid,0,18g4-Dimethylaminopyridin,2mlTriethylamin und 10ml Dichlormethan wird 24h bei 230C gerührt. Nach Verdünnung mit 20ml Dichlormethan wird das Gemisch mit 10ml Wasser, 3mal mit je 20ml 1 η HCI und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 0,78g der Titelverbindung.
In entsprechenderweise werden unter Verwendung anderer geeigneter Ester der Formel (XXVMI) die folgenden Verbindungen der Formel (XXIX) hergestellt:
Methyl-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-tertbutyldimethylsilyloxybicycloW^.Ol-oct^-ylidenlpentanoat;
Methyl-(ZM3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cycloprop-1'-inyl)-3-tertbutyldimethylsilyloxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat;
Methyl-(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-butyl-dimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-tertbutyldimethylsilyloxybicycloW^.Ol-oct^-ylidenlbutyrat;
Methyl-(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'cyclohexylprop-1'-inyl)-3-tertbutyldimethylsilyloxybicyclo^^.OJ-oct^-ylidenlbutyrat;
Methyl-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-tertbutyldimethylsilyloxybicyclof^.Ol-oct^-ylidenlbutyrat;
Methyl-(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-tertbutyldimethylsilyloxybicycloW^.Ol-oct^-ylidenlbutyrat
B. Herstellung von Z-iO'S.IS^S.SR^Sl^-^-O'-tert-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-rinyO-S-tertbutyldimethylsilyloxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-1-butanol und verwandten Verbindungen der Formel (XXX)
Ein Gemisch von 0,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Diethylether wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,78g Methyl-Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-tertbutyldimethylsilyloxybicyclo^.Oloct^-ylidenlbutyrat in 5 ml Diethylether versetzt. Das Gemisch wird 2 h unter Rückfluß erwärmt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisch es wird durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 0,1 ml Wasser, 0,1 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 0,3ml Wasser aufgearbeitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 0,7g der Titelverbindung.
In entsprechenderweise werden unter Verwendung anderer, gemäß dem in vorstehendem Abschnitt A. beschriebenen Verfahren hergestellter Verbindungen der Formel (XXIX) folgende Verbindungen der Formel (XXX) hergestellt.
(ZHS'S^S^S.SR^Si-S-^-O'-tert-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyO-S-tert-ButyldimethylsilyloxybicycloW^.O]-oct-7-yliden]-1-pentanol;
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-Butyldimethylsilyloxy-3'-cycloprop-1'-inyl)-3-tert-Butyldimethylsilyloxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]1-butanol;
(EJ-O'SJS^S.SR.eSl^-^-O'-tert-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-tert-ButyldimethylsilyloxybicycloW^.O]-
oct-7-yliden]-1-butanol; . ·
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-Butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-tert-ButyldimethylsilyloxybicycloW^.Ol-oct^-ylidenH-butanol;
(ZJ-O'S.IS^S.SR.eSl^-^-O'-tert-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclopentylpro-i-inyD-S-tert-ButyldimethylsilyloxybicycloW^.O]-oct-7-yliden]-1-butanol; und
(Z)-(3'S*,1S*,2iS*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-Butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-tert-Butyldimethylsilyloxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanol.
C. Herstellung von Z-(3'S,1 S,2S,3R,6S)-4-(2-(3'-Hydroxy-3'cyclohexylprop-1 '-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-y liden]-1 -butanol und verwandten Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), in denen R1CH2OH ist.
Eine Lösung von 0,15g Z-O'S^S^S.SR.eSl-A-^-O'-tert.-Butyldimethylsilyloxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-tertbutyldimethylsilyloxybicyclo^.Oloct^-ylidenH-butanol in 3ml Tetrahydrofuran wird mit 5ml einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 12 h wird die Lösung bei 230C mit 20 ml Wasser verdünnt. Das Produkt wird in Diethylether extrahiert. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Produkts durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1:1) erhält man 0,8g der Titelverbindung; MS m/z 350 (M + NH4 +); [a]D = 123,3° in Chloroform.
In entsprechender Weise werden unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel (XXX), deren Herstellung in Abschnitt B. dieses Beispiels beschrieben ist, folgende Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), in denen Ri CH2OH ist, hergestellt: (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-pentanol; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cycloprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanol; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanol; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanol; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanol;und (ZH3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanol.
Beispiel 5 Herstellung von Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-2'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-1-butanal
und verwandten Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), in denen R1CHO ist.
A. Ein Gemisch aus 0,25g Pyridiniumchlorochromat in 7 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von 0,2g Z-(3'S,1 S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-Butyldimethylsilyloxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanol, die gemäß Beispiel 3. A. hergestellt worden ist, in 3 ml Dichlormethan versetzt. Nach 4stündigem Stehenlassen bei 23°C wird die Lösung vom Niederschlag dekantiert und durch 10g Florisil mit Dichlormethan filtriert. Das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Die Lösung wird mit 2 ml einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 16stündigem Stehenlassen bei 23°C wird die Lösung mit 20 ml Wasser verdünnt. Das Produkt wird in Diethylether extrahiert. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und anschließende Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (30:70) erhält man 0,1 g der Titelverbindung.
B. In entsprechenderweise werden unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel (XXX), deren Herstellung in Beispiel 4 beschrieben ist, folgende Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), in denen R1CHO ist, hergestellt: (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-pentanal; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cycloprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanal; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]r1-butanal; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanal; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]-1-butanal;und (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.S.0]-oct-7-yliden]-1-butanal.
Beispiele Herstellung von p-BenzamidophenylZ-O'SJS^S.SR.eSl^-^-O'-hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyn-S-
hydroxybicyclo^.Oloct^-ylidenJbutyrat, und verwandten Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), in denen R1CO2R ist.
A. Eine Lösung von Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-ylidene]buttersäure, (35 mg, 0,101 mMol), in 2,7 ml Aceton wird mit 28,1 μ\ (0,202 mMol) Triethylamin behandelt. Die Lösung wird unter N2auf-5°Cgekühlt und mit 27,3μ\ (0,202 mMol) Isobutylchlorcarbonat versetzt. Nach 5min bei -50C wird eine Lösung von 109,2mg (0,51 mMol) p-Benzamidophenol in 1,1 ml trockenem Pyridin zugesetzt. Nach 3h bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Feststoff (überschüssiges p-Benzamidophenol) wird durch Filtratin entfernt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchromatographisch unter Verwendung von 30% Aceton in Hexan gereinigt. Man erhält 12mg derTitelverbindung. Massenspektrum: m/z = 541 (M+).
Analyse: Be^fUrC34H39O5N: C 75,39, H 7,26, N 2,59, gef. C 75,28, H 7,23, N 2,48
F. 154-155°C [a]D = 86,9° (CHCI3).
B. In entsprechender Weise werden unter Verwendung anderer geeigneter Verbindungen der Formel (1), (2) oder (3), in denen R1 CO2H ist und unter Verwendung anderer geeigneter substituierter Phenole anstelle von p-Benzamidophenol folgende Verbindungen hergestellt, in denen Ri CO2R ist:
yliden]pentanoat;
p-Acetylaminophenyl-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclot4.2.0]-oct-7-ylidenlbutyrat, Elementaranalyse: ber. C 72,62, H 7,78, N 2,92, gef. C 72,25, H 7,86, N 2,56; p-Benzoylphenyl-(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cycloprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat;
p-NSN'-Dimethylureidophenyl^EH3'SJS,2S,3R/6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-^ yliden]butyrat;
p-Benzamidophenyl-(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat;
yliden]butyrat; und
p-Methylureidophenyl-(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-ylidenjbutyrat.
Beispiel 7 Herstellung von Natrium^Zl-O'SJS^S^R^SJ^-^-IS'-hydroxy-S'-cyclohexyl-prop-r-inyD-S-hydroxybicycloW^.Ol-oct^-
yliden]butyrat
58,3 mg Natrium-2-ethylhexanoat werden in 0,2ml eines Gemisches aus Diethylether und Tetrahydrofu ran (9:1 !gelöst. Weiteres Tetrahydrofuran wird zugetropft, bis eine klare Lösung entsteht. 70 mg (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-i'-inyO-S-hydroxybicycloW^.Ol-oct^-ylidenJbuttersäure werden in 3 ml Aceton gelöst und mit der Natrium-2-ethylhexanoatlösung vermischt. Das Gemisch wird 30min gerührt und zur Trockne eingedampft. 6ml Diethylether/ Tetrahydrofuran (9:1) werden zu der getrockneten Masse gegeben. Das Gemisch wird 30 min unter Rückfluß erwärmt. Der Feststoff wird filtriert, mit 2 ml Diethylether/Tetrahydrofuran (9:1) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 56,0 mg der Titelverbindung.
Beispiele Herstellung von Natrium-IZl-O'SriS^S.SR.eSI-^K-O-hydroxy-S-cyclohexyl-prop-i-inyD-S-hydroxybicycloKa.OI-oct-?- j
yliden]butyrat j
80mg(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure werden in 1 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 18,5mg Natriumhydrogencarbonat in 1 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, 2mal mit Benzol azeotrop destilliert und 3 h unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Material wird aus einer Mischung von Methanol und Diethylether umkristallisiert und über Nacht unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 75 mg der Titelverbindung. Ia]0 = 112,4°; F. 73-83°C. In entsprechenderweise wird Kalium-fZMS'S.IS^S^R.eSM-ß-fö'-hydroxy-S'-cyclohexyl-prop-i'-inyO-S-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat hergestellt. [a]D = 110,3°C (MeOH); F. 73-830C.
Beispiel 9 Herstellung von Calcium (Z)-(3'S,1 S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1 'inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-
yliden]butyrat
96mg (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-ylidene]buttersäure und 7,01 mg Calciumoxid werden in 1,5 ml Wasser und 1,2 ml Tetrahydrofu ran vermischt. Das Gemisch wird 30 min auf 50°C erwärmt und filtriert. Der Rückstand wird in 1,2 ml Tetrahydrofuran gelöst und sodann zu 15 ml Ether gegeben. Der Niederschlag wird bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Der Feststoff wird mit wasserfreiem Ether gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Man erhält 66mg der Titelverbindung. [a]D = 114,0°, F. 138-143°C. In entsprechender Weise wird Magnesium-iZJ-O'SJS^S.SR.eSl^-^-O'-Hydroxy-S'-cycloh hydroxybicyclo^.Ol-oct^-ylidenlbutyrat hergestellt. [a]D = 122,2° (MeOH); F. 131-135°C.
Beispiel 10 Herstellung des Ethylendiaminsalzes von (Zl-O'S.IS^S^R.eSM-te-O'-hydroxy-
hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
95,3mg (Zl-O'S.IS^S^R^Sl^-^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexyl-prop-V-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoct^-ylidenlbuttersäure werden in 5ml Ether gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 7,5mg Ethylendiamin in 4ml Ether versetzt. Es entsteht sofort ein Niederschlag. Die Suspension wird 30 min bei 30°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Man erhält 60 mg der Titelverbindung.
Gemäß dem gleichen Verfahren wird das Dicyclohexylaminsalz von (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure hergestellt.
Beispiel 11 Herstellung des Tromethaminsalzes von (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'~Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-
hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
75mg(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure werden in 1 ml Methanol gelöst und mit26,7mgTromethamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit Essigsäureethylester versetzt, bis die klare Lösung langsam trüb wird. Das Gemisch wird 4h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter Hochvakuum bei
Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Man erhält 90 mg der Titelverbindung. F. 48-510C, [a]D = 83,8° (MeOHh MS m/z 364 (M +NH4 +), Elementaranalyse: ber. C 61,83; H 8,93; N 2,88, gef. C 62,12, H 8,90, N 2,93. Nach dem gleichen Verfahren wird das Diethanoiaminsaiz von (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure hergestellt.
Beispiel 12 Herstellung des N-Methyl-D-glucaminsalzes von (Z)-(3'S,1 S.aS.SR.eSM-ß-ß'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i '-inyl)-3-
hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
70mg(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure werden in 2 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 38,7 mg N-Methyl-D-glucamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene homogene Lösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Man erhält 90 mg der Titelverbindung. F. 52-550C, [a]D = 62,8°, MS m/z 364 (M + NH4 +), Elementaranalyse: ber. C 62,09, H 8,75, N 2,59, gef. C 60,34, H 9,15, N 2,47.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 448mg (Zl-O'S^S^S.SR.eSM-^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoct-?- yliden]buttersäure-triethylaminsalz in 7ml Wasser und 6ml Tetrahydrofuran wird mit 28mg Calciumoxid behandelt. Das Gemisch wird 1 h auf 5O0C erwärmt. Sodann wird das Tetrahydrofuran untervermindertem Druckabgedampft. Das Wasserwird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält Calcium-tZMS'S.IS^S.SR.eS^ß-t hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat, das gemäß Beispiel 9 weiter gereinigt wird.
Beispiel 14
Eine Lösung von 200mg
ylidenjbutyrat in 5ml Isopropanol, das eine katalytische Menge an Natriumisopropoxid (10mg) enthält, wird 3h unter Rückfluß erwärmt, wobei etwa 2 ml Lösungsmittel aus dem Kolben abdestilliert werden. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und mit 5ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 7 behandelt. Der erhaltene Isopropylesterwird mit Essigsäureethylester extrahiert. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 40% Essigsäureethylester/Hexan erhält man den reinen Ester.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure (448mg), 152mg Diazabicycloundecan unter 156mg Jodethan in 5ml trockenem Benzol wird 6h unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gründlich mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Man erhält Ethyl-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat.
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 0,2 ml 0,5 η wäßriger Lithiumhydroxidlösung und 0,5 ml Methanol wird mit 35 mg Ethyl-(Z)-(3'S,1 S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat versetzt. Das Gemisch wird 24h unter Stickstoff gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben. Man erhält Lithium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat.
Beispiel 17
1,52g Calcium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat wird zwischen 100 ml Dichlormethan und 0,5%iger wäßriger Essigsäure verteilt und ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit weiteren 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,38g (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo^.Oloct^-ylidenJbuttersäure.
Beispiel 18 j
Hemmung der Blutplättchenaggregation
Humanes venöses Blut aus arzneimittelfreien, gesunden freiwilligen Versuchspersonen wird in 15-ml-Vakuumbehältern gesammelt und mit 0,5 ml 11,4%iger Natriumcitratlösung einer Antikoagulationsbehandlung unterzogen. Das Blut wird 15 min j
bei Raumtemperatur bei 150g in einer Sorvall GLC-28-Zentrifuge zentrifugiert. Das überstehende, an Blutplättchen reiche Plasma (PRP) wird abgesaugt. An Blutplättchen armes Plasma (PPP) wird hergestellt, indem man das Blut, aus dem PRP entfernt worden ist, 3minineinerEppendorf-Zentrifuge bei Raumtemperatur bei 12800g zentrifugiert. Die Blutplättchenaggregation wird gemäß dem Verfahren von Born (J. Physiology, Bd. 168 [1963], S. 178) in Payton-Aggregometern durchgeführt. Die j
Blutplättchenaggregation wird durch Zugabe von ADP (2-5 nMol) zu 1 ml PRP mit einem Gehaltan 10μ.Ι der Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen oder mit einem Gehalt an Trägerstoff induziert. Es wird 5 min bei 370C in der Aggregometerküvette bei einer Rührgeschwindigkeit von 550 U/min inkubiert. Anschließend wird für jede Testverbindung die prozentuale Hemmung gegen die Konzentration auf halblogarithmischem Papier aufgetragen. Die einer 50%igen Hemmung entsprechende Konzentration wird als IC50 für diese Verbindung angegeben. Sämtliche Testverbindungen (1 bis 2 mg) werden als 0,01 m Vorratslösungen in 10% Ethanol und 59 millimolar Na2CO3 hergestellt. Die anschließenden Verdünnungen werden mit Wasser durchgeführt. Die Testergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt.
Verbindung
IC50(^M)
PGE1
(Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-{3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
yliden]-
4-Acetylaminophenyl-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'<yclohexylprop-1'-inyl)-S-hydroxybicycloI^.Ol-oct-T-ylidenlbutyrat
Thrometaminsalz von (Z)-(3'S,1 S^S^R^SM-ß-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i '-inyl)-S-hydroxybicyclot^.Ol-oct-T-ylidenJbuttersäure
N-Methyl-D-glucaminsalzvonizj-O'S^S^S.SR^Sl-^^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyl)- -3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
Dicyclohexylaminsalzvon (Zl-ß'SJS^S^R.eSM-ß-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyl)-S-hydroxybicycloW^.Ol-oct-y-ylidenJbuttersäure
Diethanolaminsalzvon(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyiprop-1'-inyl) 3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
Ethylenaminsalzvon (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-S-hydroxybicyclol^.Ol-oct-T-ylidenJbuttersäure
(Z)-(3'S*,1 S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1 '-inyD-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
yiiden]pentansäure
Calcium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
(Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0.]-oct-7-yliden]pentansäure
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]pentansäure
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]pentansäure ,
{E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
Methyl-(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'~cyclohexyl-prop-1-inyl-3-hydroxybicyclo-[4.2.0.]-oct-7-yliden]butyrat
(E)-(3'S*/1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]-oct- -7-yliden]pentansäure
Methyl-(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.Ö]-oct-7-yliden]pentansäure
Methyl-(Z)-(3'S,lS,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxy-bicyclo[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat i
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-but-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure
4-Benzamidophenyl-(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-{3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat
Natrium,(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'cyclohexyl-prop-1'inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-
7-yliden]butyrat
Kalium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-
7-yliden]butyrat
Magnesium-(ZH3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat
(Z)-(3'S*,1 S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-4'-endo-bicyclo-[3.1.0]hex-6-ylbut-1 '-inyl-S-hydroxybicyclo-W^.Ol-oct^-ylidenlbuttersäure
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-
7-yliden]buttersäure
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-inyl)-3-Hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-
7-yliden]buttersäure
0,02-0,08 0,0034
0,004säure 0,0042 0,011 0,012 0,014 0,011 0,0084 0,012 0,01 0,015 0,014 0,017 0,022 0,027 0,045 0,11 0,1
0,17 0,35
0,25 0,19
0,35
0,45 0,32
0,85 0,022
0,0042 0,0066 0,016 0,1
0,62 0,14
Beispiel 19 Antihypertensive Wirkung
Die antihypertensive Wirkung der prostaglandinähnlichen Verbindungen wird an spontan hypertensiven Ratten (SHR/NCr1BR) ;
bewertet. Unter Etherbetäubung werden femorale Arterien und Venenkanülen implantiert. Die Ratten werden auf dem Rücken liegend festgehalten. Nach Erholung von der Betäubung wird Lidocain verabreicht. Der Blutdruck wird über die femorale Arterienkanüle gemessen und an einem Beckman R 611-Polygraphen aufgezeichnet. Jede Verbindung wird an einer Gruppe von 4 Ratten untersucht. Zu Beginn der Untersuchung wird Trägerstoff verabreicht. Anschließend wird die Verbindung intravenös in Abständen von 30min mit steigenden Dosen von 1,3,10,30 und 100/tg/kg verabreicht. Beim durchschnittlichen arteriellen Basisblutdruck handelt es sich um den Blutdruck unmittelbar vor der Verabreichung der ersten Dosis der Verbindung. Die ED2o-Werte werden aus einer linearen Regression der prozentualen Abnahme des durchschnittlichen Blutdrucks nach den jeweiligen Dosen berechnet. Die Wirkungsdauer wird auf der Grundlage einer Erholung des Blutdrucks bis auf 90% des Kontrollblutdrucks nach intravenöser Verabreichung der 100^g/kg-Dosis bestimmt.
Ergebnisse
Verbindung ED20(|u.g/kg)
fOyyyyppyyyyWl 23
7-yliden]buttersäure
(ZJ-O'S^S^S.SR^Si-^^-O'-Hydroxy-S'cyclohexylprop-T-inyD-S-hydroxybicyclo-W.a.O.I-oct- 16
7-yliden]buttersäure
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct- 45
7-yliden]buttersäure
(zi-O'SJS^S^R^Sl-B-^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclo-W^.Ol-oct- 19
7-yliden]pentansäure
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct- 55
7-yliden]buttersäure
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct- 19
7-yliden]pentansäure
Methyl-(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo- 68
[4.2.0]-oct-7-yliden]butyrat
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure 35
(ZHS'S.IR^R.SS^RM-^-O'-HydroxyocM'-inyl-S-hydroxybicyclo-W^.Ol-oct^-ylidenlbuttersäure 100
Beispiel 20
Die antihypertensive Wirkung der prostaglandinähnlichen Verbindungen wird an männlichen und weiblichen Bastardkatzen bewertet, bei denen unter Pentobarbital-Betäubung femorale Arterien- und Venenkanülen gelegt worden sind und eine Brustkorböffnung zur Anbringung eines Walton-Brodie-Spannungsmeßgeräts am rechten Myokardventrikel vorgenommen worden ist. Nach dem Eingriff werden die Tiere in einem kardiovaskulären und autonomen Test bewertet, wobei eine Reihe von Autocoiden vor und nach intravenöser Verabreichung der verschiedenen Dosen der Testverbindung gegeben werden. Der durchschnittliche Blutdruck, die Myokardkraft und die vom Blutdruck abgeleitete Herzfrequenz werden aufgezeichnet. Die Verbindungen werden intravenös in Dosen von 1,3,10 und 30/ug/kg verabfolgt. Die Autocoidgabe wird im Anschluß an die 30ju.g/kg-Dosis nicht verabreicht. Als durchschnittlicher arterieller Basisblutdruck wird der Blutdruck unmittelbar vor der jeweiligen Verabreichung der Testverbindung genommen. Die ED2o-Werte werden aus einer linearen Regression der prozentualen Abnahme des durchschnittlichen Blutdrucks bei mehreren Katzen im Anschluß an die jeweiligen Dosen der Verbindung berechnet.
VerbindungED20 (^g/kg)
yyyyppyyyyWl 4
ylidenjbuttersäure
(Z)-(3'S,1 S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hyd.roxy-3'-cyclohexylprop-1 '-inyD-S-hydroxybicyclo-W^.Ol-oct-?- 5
yliden]buttersäure
(ZJ-O'S.IS^S^R^Sl-ö-^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicyclo-W^.Ol-oct-y- 13
ylidenlpentansäure
Beispiel 21 Toxizität
4 Pavianen mit einem Körpergewicht von etwa 9-14kg werden 1 mg/kg der Testverbindung (Z)-(3S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl-3-hydroxy-bicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure in Lösung einmal oral verabreicht. Es sind keine signifikanten toxischen Effekte zu beobachten
Auch andere erfindungsgemäße Verbindungen zeigen keine toxischen Effekte.
Beispiel 22 Zusammensetzung
Formulierung
Bestandteil
Menge (mg)
Menge
10OOTabletten)
Calcium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4- 52,6
[2-(3'-hydroxy-3'cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]-oct-7-yliden]buttersäure Sprühgetrocknete Lactose 200
Magnesiumstearat 3
52,6 g
200 g 3g
Herstellung
Die Bestandteile werden homogen miteinander vermischt und die Pulvermischung wird dann zu 256mg-Tabletten gepreßt, die jeweils etwa 52,6 mg Wirkstoff enthalten. ,

Claims (4)

    Erfindungsanspruch:
  1. (1)
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (1), (2) oder (3)
    HO ΓΟΗ HO
    HO
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 oder 3 ist; Ri CO2H, CO2R oder CH2OH ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
    henyl
    ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salze und Ester dieser Verbindungen herstellt.
    (2)
    η 2oder3ist; R1 CH2OH, CHO, CO2R oder CO2H ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
    .(CH2)^MCH2)b,
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 oder 3 ist; R, CO2R oder CO2H ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 n-Pentyl ist; sowie pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester dieser Verbindungen herstellt. .
    4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 ist; Ri CO2H ist; R2 Wasserstoff ist; und R3.n-Pentyl ist, sowie pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester davon herstellt, nämlich (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (2)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-Hydroxyoct-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure
    5. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 oder 3 ist; R1CO2R oder CO2H ist; R2
    Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 -(CH9) -CH (CH0). ist, wobei a O oder 1 und b 3 bis 7 ist, sowie
    pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester davon herstellt.
    6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 ist; R1CO2H ist; R2 Wasserstoff ist;
    -CH (CH0),
    undR3 -(CH^)3-CH (CH2) w ist, wobei a O und b 4 ist, sowie pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester davon herstelit, nämlich
    (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-t2-(3'-Hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure. 7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 ist; R1 CO2H ist; R2 Wasserstoff ist;
    und R3-(CHo) -CH (CH«)h ist, wobei a O und b 5 ist, sowie pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze
    und Ester davon herstellt, nämlich (Zl-O'SJR^R.SS^RJ^-^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-V-inyD-S-hydroxybicycloW^.OJoct^-ylidenJbuttersäure
    (Zl-O'SJS^S^R^Sl^^-O'-Hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'-inyD-S-hydroxybicycloW^.Oloct^-ylidenJbuttersäure; (E)-(3'S,iS,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; Methyl-(Z)-(3'-S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S)*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyi)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2,(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure; Methyl-(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-r-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat; Methyl-(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.03oct-7-yliden]butyrat; Natrium-(Z)-(3',S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat;
    Calcium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybiclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat; Magnesium-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S|-4-[3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat;
    ylidenjbutyrat;
    Ethylenediamin-iZl-O'S^S^S^R^SM-^-O'-hydroxy-S'-cyclohexylprop-i'inyD-S-hydroxybicyclo-^^.Oloct-?- yliden]butyrat;
    N-Methyl-D-glucamin-(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]oct-7-ylidenjbutyrat.
    8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß maoVerbindungen, in denen η 3 ist; R1 CO2H ist; R2 Wasserstoff ist;
    und R3 -(CH7) -CH (CH0) K ist, wobei a O und b 5 ist, und pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und
    Ester davon herstellt, nämlich
    (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'inyl)-3-hydroxybicyclo-[4.2.0]oct-7-yliden]pentansäure; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-pentansäure; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-pentansäure; (Z)-(3'-S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-pentansäure; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-pentansäure;
    (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden)-pentansäure; 9. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 ist; R1 CO2R ist, wobei R
    Benzamidophenyloder Acetylaminophenyl ist; R2 Wasserstoff ist; und R3 — ( CH0) -CH (CH ) ist, wobei
    a O und b 5 ist, sowie pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester davon herstellt, nämlich 4-Benzamidophenyl(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat;
    (3)
    Phenyl
    gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen, ist,
    a 0,1 oder 2 ist;
    b 3 bis 7 ist;
    m 0,1 oder 2 ist; und
    ist, wobei X die Bedeutungen CH3, -NH§CH , -2-C.H-, -Nh
    '6n5'
    oder
    hat;
    wobei die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander H oder nieder-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; sowie von pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salzen und Estern dieser Verbindungen, gekennzeichnet durch:
    (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel .'.'.'
    HO
    mit einem geeignet gewählten stabilisierten Anion oder Ylid der Formel
    in der P' einen normalerweise mit Olefinisierungsreaktionen in Zusammenhang stehenden Rest bedeutet, η 2 oder 3 ist und R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat, oder den geschützten Derivaten oder Salzen davon, wodurch man ein Gemisch aus Verbindungen der Formeln (1) und (2) oder ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel (3) und der entsprechenden Ε-Verbindung erhält, und anschließende Trennung der Gemische; oder
    (b) Entfernung der Schutzgruppen in einer Verbindung der Formeln
    (CH2>n
    PtO
    (4)
    (5)
    unter Bildung von Verbindungen der Formeln (1), (2) oder (3); oder
    (c) Entfernung der Schutzgruppen in einer Verbindung der Formeln
    CH2OPt
    HO
    HO
    CH2OPt (CH2)n
    CH2OPt (CH2)n
    HO
    (6)
    (7)
    (8)
    (9)
    unter Bildung von Verbindungen der Formeln (1), (2) oder (3), wobei Ri CH2OH ist; und die folgenden fakultativen Stufen:
    (d) Überführung einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3), in der R, CO2H ist, in die entsprechende Verbindung, in der R1 CH2OH ist; oder
    (e) Überführung einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3), in der Ri CO2H ist, in die entsprechende Verbindung, in der R1 CHO ist; oder
    (f) Überführung einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3), in der Ri CO2H ist, in die entsprechende Verbindung, in der Ri CO2 R ist; und folgende fakultative Stufen:
    (g) Überführung einer Säure der Formeln (1), (2) oder (3) in ein pharmakologisch verträgliches, nichttoxisches Salz; und (h) Überführung eines pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salzes einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) in die entsprechenden Säuren oder Ester; und
    (i) Überführung einer Säure der Formeln (1), (2) oder (3) in einen pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Ester; und (j) Überführung eines pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Esters einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) in die entsprechenden Säuren oder Salze; und
    (k) Überführung eines pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Esters einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) in einen pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Ester; und
    (I) Überführung eines pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salzes einer Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) in ein anderes pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz.
  4. 4-Acetylaminophenyl (Z)-(3'S,1S,2S,3R/6S)-4-[2-(3'-hydroxy-3'-cyclohexylprop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]butyrat.
    10. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 ist; R1 CO2H ist; R2 Wasserstoff ist;
    und R3 -(CH0) -CH (CH0) K ist, wobei
    a 1 und b 5 ist, sowie pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester davon herstellt, nämlich
    (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-but-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-but-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-cyclohexyl-but-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]-buttersäure. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 ist; R1 CO2H ist, R2 Wasserstoff ist; und R3-(CH2)m-Phenyl ist, wobei m O ist, sowie pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester davon herstellt, nämlich
    (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-phenyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-Hydroxy-3'-phenyl-prop-1'-inyl)-3-hydroxybicyclo[4.2.0]oct-7-yliden]buttersäure. 12. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, in denen η 2 ist; Ri CO2H ist; R2 Wasserstoff ist;
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