PL148469B1 - Method of obtaining novel derivatives of bicyclo/4.2.0/-octane - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of bicyclo/4.2.0/-octane Download PDF

Info

Publication number
PL148469B1
PL148469B1 PL1986263593A PL26359386A PL148469B1 PL 148469 B1 PL148469 B1 PL 148469B1 PL 1986263593 A PL1986263593 A PL 1986263593A PL 26359386 A PL26359386 A PL 26359386A PL 148469 B1 PL148469 B1 PL 148469B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
group
octane
Prior art date
Application number
PL1986263593A
Other languages
English (en)
Other versions
PL263593A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL263593A1 publication Critical patent/PL263593A1/xx
Publication of PL148469B1 publication Critical patent/PL148469B1/pl

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N9/00—Details of colour television systems
    • H04N9/79—Processing of colour television signals in connection with recording
    • H04N9/7921—Processing of colour television signals in connection with recording for more than one processing mode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/31—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/267—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bicyklo/4.2.O/oktanu, uzytecznych jako srodki przeciw zaburzeniom ukladu sercowo-naczyniowego.Bicyklo/4.2.Q/okt-2-enon-7 wytwarza sie latwo z cykloheksadienu-1,3 /Tetrahedronf 27:615, 1971/. Stosuje sie go Jako zwiazek posredni w procesie wytwarzania prostaglandyn /Tetrahedron Lett., 3091, 1073/.Znanych jest kilka analogów prostaglandyn, które zawieraja dwupierscieniowe szkiele¬ ty z atomów wegla. Karbacyklina zawiera szkielet bicyklo/3.3.O/oktanu. Opisano je w kilku publikacjach /D. Chem. Soc. Chem. Commun., 1067, 1978, Tetrahedron Lett., 3743, 1978, Tetra¬ hedron Lett., 433, 1979, 3. Org. Chem. 44:2880, 1979/ oraz w belgijskim opisie patentowym nr 874 135, brytyjskim opisie patentowym nr 2 014 143, francuskim opisie patentowym nr 2 424 908, opisie patentowym RFN nr DOS 2 904 655, japonskim opisie patentowym nr K 79 117 450, holenderskich opisach patentowych nr nr 7 901 076 i 8 003 579 oraz w opi¬ sie patentowym RPA nr 79 00 176. Opisano takze wiele analogów karbaprostacykliny /opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 306 076, opisy patentowe RFN nr nr DOS 3 146 278 i DOS 3 204 443, Prost. Leuko. Med., 9:307, 1982, 3. Org. Chem., 48, 5341, 1983, Tetrahedron Lett., 3493, 1983, Blochem. Pharmacol., 32:2405, Prost. Leuko. Med., 11:391, 1983/.Otrzymywane dotychczas syntetyczne prostaglandyny /homo-PGE2 i homo-PGF2o£/ maje w szescioczlonowym pierscieniu, w polozeniu trans wzgledem siebie, hydroksylowe ugrupo¬ wanie funkcyjne i krótki lancuch boczny /Tetrahedron Lett., 3327, 1971/.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze szczególnie korzystne dzialanie farmakolo¬ giczne wykazuja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, to jest nowe pochodne biocyklo/4.2.O/oktanu o ogólnym wzorze 1, 2 lub 3, w których to wzorach n oznacza 2, R1 oznacza grupe o wzorze C02R, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe cykloheksy- lowa, a R oznacza grupe o wzorze 4, w którym X oznacza grupe -NHC/0/-CH3 lub grupe -NHC/0/-C6H5. 148 469148 469 2 Zwiezki o wzorze 1, 2 lub 3 mozna wykorzystywac w sposobie leczenia zaburzen ukla-. du sercowo-naczyniowego u ssaków, polegajacym na podawaniu ssakowi terapeutycznie sku¬ tecznej ilosci zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3.Zwiazki o wzorze lf 2 lub 3 moge stanowic substancje czynne srodków farmakologicz¬ nych, które to srodki obok zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 zawieraja co najmniej jedne odpo¬ wiednie zaróbke.Stosowane w nazwach zwiezków numeracje pozycji w ukladzie bicyklo/4.2.0/oktanu po¬ dano we wzorze 5* Konfiguracje absolutne przy atomach wegla w pozycjach 1, 2, 3, 6 1 3' oznaczono symbolami R i S zgodnie z systemem Cahna, Ingolda i Preloga. Gdy zwiezek jest czystym enancjomerem, konfiguracje przy kazdym chiralnym atomie wegla oznaczono Jako R albo S.Gdy zwiezek jest mieszanine racemiczne, konfiguracje przy kazdym chiralnym atomie wegla oznaczono albo jako R* , albo jako S* , w odniesieniu do pojedynczych enancjomerów za¬ wartych w racemacie. W ten sposób konfiguracja wzgledna jest podana jednoznacznie, a modyfikacje zwiezane z wystepowaniem racematu zaznaczone se przez dodanie gwiazdki ( Izomery geometryczne oznaczono symbolami E i Z zgodnie z systemem IUPAC. Zwiezki zawie¬ rajece wiezania potrójne nazwano poslugujec sie klasyczne nomenklature alkinów, zas dwa wiezania wychodzece z tego samego atomu wegla okreslono przez stosowanie koncówki "-yli- deno".Ceche sposobu wedlug wynalazku jest to, ze przeprowadza sie zwiezek o wzorze 1, 2 lub 3f w którym R oznacza grupe COpH w odpowiedni zwiezek, w którym R* oznacza grupe C02R.W szczególnosci, przy wytwarzaniu zwiezków korzystnych ze wzgledu na sile dzialania, w przypadku wytwarzania /Z/-/3*S, lS,2S,3R,6S/-4-/~2-/3*-hydroksy-3*-cykloheksyloprop-l"- -ynylo/-3-hydroksybicyklo/4.2.0/okt-7-ylidenq/-maslanu p-benzamidofenylu, estryfikuje sie kwas /Z/-/3*S, lS,2S,3R,6S/-4-/2-/3*-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo/a.2.0/okt-7-ylidenq/maslowy, zas w przypadku wytwarzania /Z/-/3*S,1S,2S,3R,6S/- -4-/2-/3*-hydroksy-3*-cykloheksyloprop-1*-ynylo/-3-hydroksybicyklo/4.2.0/okt-7-ylidenq7 maslanu 4-acetyloaminofenylu, estryfikuje sie kwas /Z/-/3*S,lS,2S,3R,6S/-4-^-/3*-hydro- ksy-3*-cykloheksyloprop-2*-ynylo/-3-hydroksybicyklo/4.2.0/-okt- 7-ylideno^maslowy.Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat. Schemat ten dotyczy wytwarzania zwiezku o wzorze 1, lecz zastepujec zwiezek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe CO-H zwiez- kiem o wzorze 2 lub 3, w którym R1 oznacza grupe COpH, mozna wytworzyc zwiezek o wzorze 2 lub 3, w którym R oznacza CC^R. Zgodnie ze schematem, zwiezek o wzorze la /czyli zwiezek o wzorze lf w którym R^^ oznacza grupe C02H/, poddaje sie reakcji kondensacji z chloromrówczanem izobutylowym, otrzymujec bezwodnik o wzorze 6. Zwiezek ten poddaje sie reakcji z podstawionym fenolem, otrzymujec zwiezek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe CO_R. Fenole stosowane w tym procesie se znane, a ich zastosowanie do wytwarzania estrów fenylowych opisano w 3. Pharm. Sci., 68, 833 /1979/.Kwasy stosowane Jako zwiezki wyjsciowe se zwiezkami nowymi.Zwiezki, których wzory przedstawiono na rysunkach, zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maje wiele centrów chiralnosci i se optycznie czynne. Ze wzgledów praktycznych rysowano tylko jeden izomer optyczny, lecz zakresem wynalazku objete se wszystkie izomery optyczne i ich mieszaniny, takze mieszaniny zawierajece racematy i mieszaniny diastereoizomeryczne we wszelkich mozliwych proporcjach. Gdy zwiezek o wzorze 1, 2 lub 3 wytwarza sie ze zwiezków bez czynnosci optycznej i nie stosuje sie przy tym chiralnych odczynników, produkty otrzymuje sie w postaci mieszanin racemicznych.Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku se uzyteczne jako srodki stosowane w leczeniu zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego, zwlaszcza Jako srodki powodujece rozsze¬ rzenie naczyn i zapobiegajece gromadzeniu sie cholesterolu w sciankach naczyn i w osoczu.Se one takze silnie dzialajecymi inhibitorami agregacji plytek, zapobiegajecymi wydzielaniu sie czynników sprzyjajecych koagulacji oraz stwardnieniu tetnic. Tak wiec zwiezki o wzo-148 469 3 rach 1, 2 i 3 sa uzyteczne w leczeniu stwardnienia tetnic, zaburzen anglspastycznych i zaburzen w krzepliwosci krwi, a takze jako leki hipotensyjne i obnizajace poziom chole¬ sterolu.Stosowane tu okreslenie "leczenie" obejmuje wszelkie mozliwe rodzaje leczenia ssa¬ ków, w tym ludzi, takie jak zapobieganie wystepienlu choroby u osobnika,który moze byc na nie podatny, lecz u którego jeszcze jej nie zdiagnozowano, hamowanie choroby, to jest powstrzymywanie Jej rozwoju, wzglednie powodowanie cofania sie choroby.Zakres dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku odpowiada zakreso¬ wi dzialania prostacykllny, jednak w odróznieniu od prostacykliny, wykazujacej wyjatko¬ wa nietrwalosc chemiczne, zwiezki te maja silne dzialanie biologiczne przy znacznie lep¬ szej trwalosci chemicznej. To poleczenie korzystnych cech czyni z nich obiecujace srodki do stosowania w profilaktyce i/lub terapii, zwlaszcza w leczeniu zaburzen 1 chorób ukla¬ du sercowo-naczyniowego. Wiele z tych zwiazków dziala selektywnie jako srodki przeciwza- krzepowe, bez znaczecego wplywu na cisnienie krwi.Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac dowolne droge wlasciwe dla srodków wplywajacych na uklad sercowo - naczyniowy, w tym doustnie, pozajelitowo, miejscowo lub doukladowo. W zaleznosci od przewidywanej drogi podawania zwiazkom nadaje sie forme stalych, pólstalych lub cieklych postaci dawkowanych, takich jak np. tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, plyny, zawiesiny, ltp., korzystnie zawierajecych dawki jednostkowe, umozllwiajece jednorazowe podanie okreslonej dawki. srodki farmakologiczne, zawierajece jako substancje czynne zwiazek o wzorze 1, 2 lub 3 moge zawierac obok znanego nosnika lub zarobki inne srodki stosowane w farmacji i inne substancje farmakologicznie czynne.Oak wspomniano uprzednio, sposób leczenia zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego u ssaków obejmuje podawanie potrzebujecemu leczenia pacjentowi skutecznej ilosci zwiez- ku o wzorze 1, 2 lub 3, wzglednie zawierajecego taki zwiezek srodka farmakologicznego.Ilosc podawanej substancji czynnej zalezy od leczonego pacjenta, nasilenia schorze¬ nia, sposobu podawania 1 osedu lekarza. Podawana dawka wynosi zwykle 0,001 - 15 mg/kg, korzystnie 0,01 - 3 mg/kg dziennie. W przypadku przecietnego czlowieka o wadze 70 kg dawka dzienna wynosi 0,07 - 1000 mg, korzystnie 0,7 - 210 mg.Jak wspomniano powyzej, zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna leczyc z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, nadajec im postac preparatów szczególnie sku¬ tecznych w leczeniu zaburzen ukladu sercowo — naczyniowego. Na ogól ilosc substancji czyn¬ nej w preparacie wyoosi okolo 0,001 - 10% wagowych. Reszte preparatu, okolo 90 - 99,999% wagowych, stanowi odpowiednia zaróbka.W przypadku stalych preparatów, do znanych nietoksycznych stalych nosników naleze farmaceutyczne gatunki mannitu, laktozy, skrobi, stearynianu magnezu, soli sodowej, sacharozy, talku, celulozy,,glikozy, cukrozy, weglanu magnezowego itp.Substancji czynnej mozna nadawac postac czopków, stosujec jako nosniki np. glikole polialkilenowe, takie jak glikol propylenowy, wzglednie trójglicerydy. Czopki mozna wy¬ twarzac z mieszanin zawierajecych 0,5-10%, korzystnie 1-2% wagowych substancji czynnej.Preparaty ciekle mozna sporzedzac przez rozpuszczenie, zdyspergowanie itp. substan¬ cji czynnej i ewentualnie srodków pomocniczych w takim nosniku jak np. woda, solanka, wodny roztwór dekstrozy, gliceryna, etanol, itp., w wyniku czego otrzymuje sie roztwór lub zawiesine. W razie potrzeby preparat moze takze zawierac niewielkie ilosci srodków pomocniczych, takich Jak zwilzacze, emulgatory, bufory pH, itp., np. octan sodowy, jedno- laurynian sorbitanu, sól sodowa octanu trójetanoloaminy, oleinian trójetanoloaminy, itd.Sposoby wytwarzania preparatów se znane lub bede oczywiste dla fachowców /patrz np.Remington*s Pharmaceutical Scinces, Mack Publishing Company, Easton Pensylwania, wyda¬ nie 15, 1975/.W kazdym przypadku preparat lub srodek farmakologiczny zawiera zwiezek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku w ilosci skutecznie zmniejszajecej objawy choroby u leczonego pacjenta.4 148 469 Podawanie pozajelitowe prowadzi sie na ogól przez wstrzykniecie, dozylne, domies¬ niowe lub podskórne. Preparaty do wstrzykniec przygotowuje sie w znany sposób, jako ciekle roztwory lub zawiesiny, preparaty stale nadajace sie do rozpuszczenia lub zdys- pergowania w cieczy przed iniekcja, lub jako emulsje. Odpowiednimi zarobkami se w tym przypadku woda, solanka, dekstroza, gliceryna, etanol itp. Dodatkowo, w razie potrzeby preparaty te moge zawierac niewielkie ilosci nietoksycznych srodków pomocniczych, takich Jak zwllzacze, emulgatory, bufory pH, itp., np. octan sodowy, jednolaurynian sorbitanu, oleinian trójetanoloaminy, tid. Ostatnio podawanie pozajelitowe realizuje sie czesto przez wszczepienie ukladu uwalniajacego substancje powoli lub w przedluzonym okresie czasu, co pozwala na utrzymanie stalego poziomu dawki /patrz np. opis patentowy St. Zj.Ameryki nr 3 710 795/.Dzialanie farmakologiczne zwiezków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku udowodnio¬ no w nizej opisanych próbach.Próba. Badanie dzialania hamujacego agregacje plytek krwi. Krew zylna pochodze- ce od nie bioracych leków ludzi-ochotników zebrano do 15 ml fiolek i podzielano na nie srodkiem przeciw krzepnieciu , to jest 0,5 ml 11,4% cytrynianu sodowego. Krew odwirowy¬ wano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, przy 150 g, w wirówce Sorvall GLC-28. Plyn znad osadu, osocze bogate w plytki /PRP/, odessano. Osocze ubogie w plytki /PPP/ uzyska¬ no przez odwirowanie krwi, z której usunieto PRP, przy 12800 g, w ciagu 3 minut, w wirów¬ ce Eppendorfa. Agregacje plytek badano metoda Borna /3. Physiology, 168, 178 /1963/ w agregometrach Paytona. Agregacje wywolywano dodajec 2-5 nmoli ADP do 1 ml PRP zawieraje¬ cego 10/ul roztworu badanego zwiezku /stosowano roztwory o róznych stezeniach/, wzgled¬ nie nosnika, a nastepnie prowadzec inkubacje w kuwecie agregometru, w 37 C, przez 5 mi¬ nut, stosujac mieszanie z predkoscie 500 obrotów na minute. Dla kazdego badanego zwiezku wykreslono na papierze póllogarytmicznym krzywe zahamowania, procentowe-stezenie i steze¬ nie odpowiadajece 50% zahamowaniu wyrazono jako ICcg* Wszystkie badane zwiezki /1-2 mg/ przygotowywano w postaci 0,01 m roztworu podstawowego w 10% etanolu zawierajecym 59 mmoli Na^CO,. Rozcienczanie prowadzono przy uzyciu wody. Wyniki próby przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 Zwiezek 1 PGE1 1 /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-/2-/3'-hydroksy- 3*-cykloheksyloprop-1#-ynylo/-3-hydroksy- bicyklo/4.2.07okt-7-ylidenq/maslan-4- acetyloamino fenylu /E/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-/2-/3'-hydro- ksy-3'-cykloheksyloprop-l*-ynylo/-3- hydroksybicyklo/*.2.0/okt-7-ylidenq7- maslan 4-benzamidofenylu IC50 //jmol«/ 0,02-0,08 0,0042 1 0,022 Sposób wedlug wynalazku ilustruje ponizszy przyklad. Wytwarzanie /Z/-/3' S,1S,2S,3R, 6S/-4-^2-/3'-hydroksy-3*-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyk10/^.2.O/okt-7-ylidenq/ maslanu p-benzamidofenylu.A. Roztwór 35 mg /0#101 mmola/ kwasu /Z/-/3'S,lS,2S,3R,6S/-4-^2-/3'-hydroksy-3*-cyklo- heksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo/^.2.0/okt-7-ylidenq7maslowego w 2,7 ml acetonu poddaje sie dzialaniu 28,1 /ul/0,202 mmola/ trójetyloaminy. Roztwór chlodzi sie do -5 C w atmosferze azotu 1 dodaje don 27,3/ul/O,202 mmola/ chloromrówczanu lzobutylu. Roztwór utrzymuje sie w -5°C przez 5 minut, po czym dodaje sie don roztwór 109,2 mg /O,51 mmola/ p-benzamldofenolu w 1,1 ml bezwodnej pirydyny. Calosc utrzymuje sie w temperaturze poko-148 469 5 Jowej przez 3 godziny, po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc ekstrahuje sie dichlorometanem 1 odsacza sie substancje stale /nadmiar p-ben- zamidofenolu/. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chro¬ matograficznej, stosujac 30% roztwór acetonu w heksanie jako eluent. Otrzymuje sie 12 mg zwiazku wymienionego w tytule o t.t. 154-155°C i /ocVD ¦ 86,9° /CHC13/, MS: m/z » 541 /M*/ Analiza elementarna dla ct4Htq°5N: Obliczono: C 75,39, H 7,26 Stwierdzono: C 75,28, H :,23 N 2,59 N 2,48.B. W podobny sposób, stosujac odpowiednie zwlezkl o wzorze 1,2 lub 3 i zastepujac p-benzamidofenol innymi podstawionymi fenolami, otrzymuje sie /Z/-/3'-S,lS,2S,3R,6S/-4-^-/3'-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l'-ynylo/-3-hydroksybicyklo ^3.2.o/okt-7-ylidenq7maslan p-acetyloamino fenylu.Analiza elementarna: Obliczono: C 72,62, H 7,78, N 2,92 Stwierdzono: C 72,25, H 7T86, N 2,25 Widmo NMR /CDClj/cT; 0,95-2,85 /24H, m/, 2,17 /3H, s/, 2,7-2,8 /1H, m, H-6/, 3,12 /1H, m, H-8/, 3,45-3,55 /1H, dd, H-3/, 4,15 /1H, dd. H-15/, 5,20 /1H, m, H-4'/, 7,05 i 7,5 /4H, m, aryl/ MS: m/z * 479 M*/ t.t. 65-67°C, f*CJD « 89,09° /c = 0,322, CHClj/ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bicyklo-^4.2.0/oktanu o ogólnym wzorze 1, 2 lub 3, w których to wzorach n oznacza 2, R,. oznacza grupe o wzorze C0?R, R~ oznacza atom wodoru, R, oznacza grupe cykloheksylowa, a R oznacza grupe o wzorze 4, w którym X ozna¬ cza grupe -NHC/0/-CH3 lub grupe -NHC/0/-CgH5, znamienny tym, ze przepro¬ wadza sie zwiezek o wzorze 1, 2 lub 3, w którym R1 oznacza grupe CO-H w odpowiedni zwia¬ zek, w którym R. oznacza grupe CO^R. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /Z/-3*S,lS,2S,3R,6S/-4-/2-/3*-hydroksy-3*-cykloheksyloprop-l*-ynylo/-3-hydroksybicyklo- /^.2.Q/okt-7-ylidenoJ7maslanu p-benzamidofenylu, estryfikuje sie kwas /Z/-/3'S,1S,2S,3R, 6S/-4-/^-/3'-hydroksy-3*-cykloheksyloprop-l'-ynylo/3-hydroksybicyklo/4.2.0/-okt-7-ylideno7 maslowy. 3. Sposób wedlug zastrz. l, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /Z/-/3'-S,lS,2Sl3Ri6S/-4-/2-/3'-hydroksy-3*-cykloheksyloprop-l*-ynylo/-3-hydroksybicyklo- /4.2.Q/okt-7-ylidenq7ma9lanu 4-acetyloaminofenylu, estryfikuje sie kwas /Z/-/3' S,1S,2S,- 3R,6S/-4-/2-/3*-hydroksy-3'-cykloheksyloprop-l*-ynylo/-3-hydroksybicyklo/^.2.Q/okt-7- -ylideno/maslowy.148 469 pOOH (CH2)nVH HO rTOH Wzór 1 CCyCOfeCH^CHCCH^ HO RCOH Wzór 6 Schemat 4- Wzór 5 HO' i 'OH R2 Wzór 1 9* H^CHgJn -_ V/R3 HO fOH Wzór 2 Ri (CH2)nV^H H*/ ^ /R HO *¦ OH Wzór 3 ^* Wzór 4 Pracownia Poligraficzna UP RP.Naklad 100 cgz.Cena 1500 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1986263593A 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo/4.2.0/-octane PL148469B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/716,872 US4608388A (en) 1985-03-27 1985-03-27 Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL263593A1 PL263593A1 (en) 1987-08-24
PL148469B1 true PL148469B1 (en) 1989-10-31

Family

ID=24879801

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986263591A PL263591A1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/-octane
PL1986263593A PL148469B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo/4.2.0/-octane
PL1986263590A PL148468B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/octane
PL1986263592A PL263592A1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/-octane
PL1986258627A PL148462B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4,2,0/ octane

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986263591A PL263591A1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/-octane

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986263590A PL148468B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/octane
PL1986263592A PL263592A1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/-octane
PL1986258627A PL148462B1 (en) 1985-03-27 1986-03-26 Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4,2,0/ octane

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4608388A (pl)
EP (1) EP0196617B1 (pl)
JP (1) JPS61227544A (pl)
KR (1) KR910000254B1 (pl)
AT (1) ATE43575T1 (pl)
AU (1) AU599018B2 (pl)
CA (1) CA1284654C (pl)
CS (1) CS257285B2 (pl)
DD (1) DD244132A5 (pl)
DE (1) DE3663660D1 (pl)
DK (1) DK145286A (pl)
ES (2) ES8800146A1 (pl)
FI (1) FI861324A7 (pl)
GR (1) GR860778B (pl)
HU (1) HU195634B (pl)
IL (1) IL78273A0 (pl)
NO (1) NO164017C (pl)
NZ (1) NZ215610A (pl)
PH (1) PH23489A (pl)
PL (5) PL263591A1 (pl)
PT (1) PT82286B (pl)
SU (2) SU1500153A3 (pl)
ZA (1) ZA862278B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678805A (en) * 1985-03-27 1987-07-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 8-(lower alkyl)bicyclo[4.2.0]octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4735966A (en) * 1986-08-25 1988-04-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US5049497A (en) * 1986-08-25 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel process for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
US4983627A (en) * 1988-11-10 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives
MY113062A (en) * 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4288606A (en) * 1979-06-14 1981-09-08 The Upjohn Company Esters of prostacyclin-type compounds
US4267395A (en) * 1979-07-05 1981-05-12 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-6A-carba-PGI2 compounds
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL263593A1 (en) 1987-08-24
IL78273A0 (en) 1986-07-31
DK145286A (da) 1986-09-28
EP0196617B1 (en) 1989-05-31
FI861324A0 (fi) 1986-03-26
PL263590A1 (en) 1987-08-24
DD244132A5 (de) 1987-03-25
KR910000254B1 (ko) 1991-01-23
ES8800146A1 (es) 1987-11-01
EP0196617A1 (en) 1986-10-08
PL263592A1 (en) 1987-08-24
GR860778B (en) 1986-06-19
NO164017B (no) 1990-05-14
CS257285B2 (en) 1988-04-15
ES553437A0 (es) 1987-11-01
AU599018B2 (en) 1990-07-12
HUT42426A (en) 1987-07-28
PL148468B1 (en) 1989-10-31
PT82286B (pt) 1988-05-27
SU1500153A3 (ru) 1989-08-07
ATE43575T1 (de) 1989-06-15
AU5528986A (en) 1986-10-02
PT82286A (en) 1986-04-01
PL148462B1 (en) 1989-10-31
SU1588275A3 (ru) 1990-08-23
CS213586A2 (en) 1987-09-17
DE3663660D1 (en) 1989-07-06
CA1284654C (en) 1991-06-04
DK145286D0 (da) 1986-03-26
ES557637A0 (es) 1988-07-16
US4608388A (en) 1986-08-26
PL263591A1 (en) 1987-08-24
KR860007212A (ko) 1986-10-08
JPS61227544A (ja) 1986-10-09
HU195634B (en) 1988-06-28
ZA862278B (en) 1987-11-25
ES8802482A1 (es) 1988-07-16
FI861324A7 (fi) 1986-09-28
NO164017C (no) 1990-08-22
NO861244L (no) 1986-09-29
NZ215610A (en) 1989-04-26
PH23489A (en) 1989-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0351282B1 (fr) Dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl)indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2, benzimidazolones-2 et quinazolinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0312051B1 (en) Tricyclic compounds
JPH0645622B2 (ja) 右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃチエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル、その製法および医薬
EP1490361B1 (en) Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
US5100884A (en) 8,9-aneallated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
US4735944A (en) Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy
US4189571A (en) Esters of cromoglycates
HU206714B (en) Process for producing pyridazine derivatives
PL148469B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of bicyclo/4.2.0/-octane
JPH02275875A (ja) Ｐａｆ拮抗剤及びロイコトリエン阻害剤としての新規２―アリール―５―〔３―メトキシ―５―（２―ヒドロキシプロピルスルホニル）―４―プロポキシフエニル〕テトラヒドロチオフエン及び類縁体
US4818772A (en) Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines
FR2538390A1 (fr) Analogues d'amino-prostaglandines a substituant 7-oxabicycloheptane, ayant des proprietes therapeutiques
US4619917A (en) Substituted 2-furanyl- or 5-oxo-2-furanyl methoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
KR840001551B1 (ko) 시클로헥센 유도체의 제조방법
Grisar et al. Cardioselective Ammonium, Phosphonium, and Sulfonium Analogs of. alpha.-Tocopherol and Ascorbic Acid That Inhibit in Vitro and ex Vivo Lipid Peroxidation and Scavenge Superoxide Radicals
JPH01151570A (ja) クロマン誘導体、その製造法、及びその医薬での使用
EP0189818A1 (en) Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
DE3882795T2 (de) Bicyclische Sulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Anwendung und Zubereitungen die sie enthalten.
JPS6110554A (ja) 置換−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオン，その同族体及び塩
US4997846A (en) Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives
US4940706A (en) 2,4-disubstituted 1,3-dioxolanes and pharmaceutical use
US5137904A (en) Thiohydantoin inhibitors of collagen-induced and ADP-induced platelet aggregation
US4977176A (en) Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
US4843080A (en) 1,12-disubstituted octahydroindolo[2,3-]quinolizine derivatives, pharmaceutical compositions
FI84263C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat.