JPS6110554A - 置換−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオン，その同族体及び塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 頭骨又はを柱への物理的な力、あるいは虚血性発作、呼
吸停止、心拍停止、レイ（Ｒｅｙｅ）症候群、脳血栓症
、脳血管塞栓症、脳出血、脳を髄炎、水頭症、術後脳損
傷、脳感染、及び種々の振盪症に起因する脳又はを髄へ
の損傷は、結果として影響を受けた組織の浮腫および腫
脹を引き起こす。さらにこの結果、虚血症、低酸素症、
壊死、一時的又は永続的な脳及び／又はを髄損傷を誘発
し、死に至らしめることがある。主として影響を受ける
組織は、灰白質、詳細には大神経膠細胞として分類され
るものである。上記の諸問題の処置に従来より用いられ
ている特異的な治療には種々の利尿剤（特に滲透性利尿
剤）、ステロイド剤（例えば６−α−メチル−プレドニ
ゾロンスクシネート）及びバルビッール剤が含まれる。

これら薬剤の有益性は疑問があり、種々のやっかいな合
併症及び副作用を誘発する。

そこで、本発明の化合物は、特異的な治療がない医療問
題における治療に対し新規でありしかも特異的である。

ｌ損傷の治療剤１．７リールオキシアルカン＠　Ｊ　（
＠Ａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
　ｏｆ　ＢｒａｉｎＩｎｊｕｒｙ　’　　１．Ａｒｙｌ
ｏｘｙａｌｋａｎｏｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　）と題する最近
の報文（Ｃｒａｇｏｅ等、Ｊ、　　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
。

（１９８２）２５，５６７−７９）において、脳損傷治
療剤の実兼的検定に関して報告がなされ、最近の脳損傷
治療の実態について総説がなされている。

加うるに、本発明の化合物に関連した構造を有する種々
の化合物に関して、米国特許第４．３４２，７７６号（
Ｃｒａｇｏｅ等）においで、カルシウムオキサレート腎
石形成の予防及び治療に有益であるものとの記載がある
。しかしながらそこに開示された化合物が脳損傷の治療
に有効であるとは全く示唆していない〇本発明の化合物
は、利尿剤、ステロイド剤及びバルビッール剤が有する
薬力学的、毒性のあるいは種々の副作用の無い長所があ
る。

本発明の化合物は以下に示す構造式（Ｉ）及び医薬とし
て許容できるその塩で最も良く特徴ずける事ができる。

式中のＲはシクロアルキル（Ｃ，〜Ｃ６）；シクロアル
キル低級アルキル（全体としてＣ４〜Ｃ７）；フェニル
の如きアリール；ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロ
キレの如き置換基を有するフェニルの如き置換アリール
；チェニルの如き複素環；ベンジル又はフェネチルの如
きアラールキル；分枝鎖又は直鎖低級アルキル、分枝鎖
又は直鎖低級アルケニル：低級アルキニル等であり、た
だしＡが結合の場合（以下の式Ｉ−Ａ及び式Ｉ−Ｂ）又
はＡが−０−で２がＨ及びＯＨの場合（以下の式Ｉ−Ｄ
）であって％　Ｒ’が低級アルキルでありＸとＹがとも
に塩素であシ化合物がラセミ体であるとき、Ｒはシクロ
アルキルまたはアルキルではない。Ｒ′は低級−分枝鎖
又は直鎖アルキル、−アルケニル又は−アルキニル等で
ある。Ｘ及びＹは塩素又はメチル、Ａは結合、−〇−又
は−０−（ＣＨ，）ｑ−１ｑは１〜５ｚはＯ又はＨ及び
ＯＨである。

Ｒ及びＲ′置換基が異る場合、インダン環の２位の炭素
は不整炭素であり、本発明のこれらの化合物はラセミ体
である。しかしながら、これらの化合物又はその前駆体
を分割してＮエナンチオマーを製造することができる。

本発明は純エナンチオマーを含む。、これは重要な点で
ある。それはラセミ体のいくつかのものにおいては一方
のエナンチオマーよりも他方のエナンチオマーがずっと
活性が強い為である。更に、活性のよシ低いエナンチオ
マーの本来的な毒性は、一般に活性の高いエナンチオマ
ーと同じである。加うるに、活性の低いエナンチオマー
は組織レベルで、活性エナンチオマーの阻害活性を低下
せしめることを立証することができる。これら３つの理
由でラセミ体よりもむしろより活性な純エナンチオマー
を用いることが有利でめる。

この例としては、実施例１の化合物、（＋）−３−（６
，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イ
ル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオ
ン１−メチルピペラジン塩が実施例２３の（−）−エナ
ンチオマーよやも活性が高い事に見られる。

こうして純粋な（＋）−エナンチオマーを用いることに
より、ラセミ体の活性の低い成分を除くばかりでなく、
望ましくない　その毒性及び副作用への寄与を無くする
と共に、本質的な活性に対する有害な効果を除去した。

２がＨ及びＯＨの化合物、すなわちインダン環の１位に
ヒドロキシ基を有する化合物においては、第２の不整炭
素（インダン環の１位）ができる。それ故、２がＨ及び
ＯＨ、ＲとＲ′が異る化合物は２糧のジアステレオマー
で構成され、その各々がラセミ体である。

しかし、ジアステレオマーは分別結晶化又はクロマトグ
ラフィーで分離することができる。。

インダン環の２位をあらかじめ分割した中間体の場合、
１−インダノンの１−インダノールへの還元により２種
のジアステレオマーができる。その各々は単一エナンチ
オマーから成９分別結晶化又はクロマトグラフィーによ
り分離できる。この種の化合物を実施例３２及び３３に
例示する。

本発明の生成物は酸性であるため、本発明は、ナトリウ
ム、カリウム、アン世ニウム、トリメチルアンモニウム
、ピペラジニウム、ｌ−メチルピペラジニウム、グアナ
シニウム、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アンモニウ
ム、Ｎ−メチルグルコサンモニウム等の如き明白に医薬
として許容できる塩を含む。

さらに又注目されるべきことは式１の化合物ばかりでな
く、式Ｉ−Ｇのそれらの塩は、その製造に用いる溶媒又
は再結晶に用いる溶媒と溶媒化合物を形成する。これら
の溶媒化合物はそのまま用いることができるし、真空上
て加熱（例えば７０Ｃ）して、溶媒分離することができ
る。

本発明は元来、新規の置換−３−（２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−
ピロール−２，５−ジオン類及びそれらの塩を含むが、
例えば、オキシム、ヒドラゾン等の誘導体も包含する。

本発明の態様の１つに従ルば、式Ｉ　−Ａの化合物の純
エナンチオマーである新規化合物群（Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ
′は上述で定義し穴ものであり、Ｒ及びＲ′は同一の基
ではない）：及びその医薬として許容できる塩；のみな
らず、効果を有する量の上式で表わされる化合物の１つ
を含有する単位投与形での薬剤組成物：及びその薬剤組
成物の１つを用いた脳損傷治療法を包含する。

さらに、本発明の態様において、Ｒがシクロアルキル；
シクロアルキル−低級アルキル；フェニル、へロフェニ
ル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、よシ選出
したアリール：チェニルを含む複素環：ベンジル、フェ
ネチルから選出したアラールキル；低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニルであり、Ｒ′が、低級アル
キル、低級アルケニル、または低級アルキニルであって
、Ｒ′が低級アルキル、Ｘ及びＹのいずれもが塩素の場
合、Ｒがシクロアルキル又はアルキルではない新規ラセ
ミ化合物及び、これら新規ラセミ化合物を用いた脳損傷
治療法を包含する。

本発明の第２の態様において、式Ｉ−Ｂ：の化合物の新
規ジアステレオマ一群及びそれらのエナンチオマ一群（
Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ′は上述で定義したものであり、Ｒ及
びＲ′は同一の基ではない）、（前記ジアステレオマー
は対応するｌ−オキソ化合物の純エナンチオマー、％に
純（＋）−エナンチオマーの還元によシ得られる）；お
よび有効量の、上式ニーＢのジアステレオマーで表わさ
れる化合物の１つを含む単位投与形の薬剤組成物、を包
含する。又Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ′が上述で定義したもので
あり、Ｒ′が低級アルキルでＸとＹの両者が塩素の場合
で、Ｒがシクロアルキル又はアルキルではない、対応す
るラセミ化合物も包含する。

本発明の第３の態様において、式Ｉ−Ｃ：の新規化合物
群（Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ′は上述で定義したものであり、
Ｒ及びＲ′が異る基である場合、ラセミ化合物及びその
ラセミ化合物の（＋）−エナンチオマーを含む）及び有
効量の上式の化合物又はその（＋）−エナンチオマーを
含む単位投与形の薬剤組成物を包含する。

本発明の！４の態様において、式Ｉ−Ｄ：の新規ジアス
テレオマ一群及びそれらのエナンチオマ一群（前記ジテ
レオマーは対応する１−オキソ化合物の純エナンチオマ
ー、特に純（＋）−エナンチオマーの還元により得られ
る）並びに効果を有する量の、新規誘導ジアステレオマ
ーを含む単位投与形の薬剤組成物を包含する。又、Ｘ、
Ｙ、Ｒ及びＲ′が上述で定義し友ものであり、Ｒ′が低
級アルキル又はジクロフルキルで、Ｘ及びＹが両者系塩
素である場合Ｒがシクロアルキル又はフルキルではない
対応するラセミ化合物も包含する。

本発明の第５の態様において５式Ｉ−Ｅ：の新規化合物
群（Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’及びｑは上述で定義したもの
である）及びその光学異性体（Ｒ及びＲ′は異る基であ
り、及び／又はＺＦｉＨ及びＯＨ）のみならず、効果を
有する量の上式Ｉ−Ｅの化合物又は、純エナンチオマー
特に（＋）−エナンチオマー又は対応する１−オキソ化
合物の還元により得られるジアステレオマーを含む単位
投与形の薬剤組成物を提供する。

本発明の良好な具体例としては１式Ｉ　−Ｆの構造で表
わされる。

式中Ｒ１はシクロペンチル、フェニル又はベンジル、 ２は上述で定義したもの、 Ｂａは低級アルキル、アルケニル及びフルキニル、 ＡＩは結合ｓ　−〇−ｓ及び−〇−（ＣＨｔ　）　ｑ　
−＋ｑは１〜４である。又、ジアステレオ マー及び各セラミ体のエナンチオマー を含む。　− 好ましい化合物は（＋）−３−（６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキンーＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキ
シ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びそ“の無毒性
塩である他の良好な化合物は％３−（２−ブチル−６，
７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ
−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル
）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン
及びその（＋）−エナンチオマー及びそれらの医薬とし
て許容できる塩である。

他の良好な化合物は、３−［２−（（６，７−ジクロロ
−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル
−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ）エ
チルツー４−ヒドロキシーＩＨ−ビロール−２，５−ジ
オンである。

他の良好な化合物は３−（６，７−ジクロロ−２，３−
ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２−フェニル−Ｉ
Ｈ−インデン−５−イル〕−４−ヒドロキシ−１）ｆ−
ピロール−２，５−ジオン、その（−）エナンチオマー
及びそれらの医薬として許容できる壇である。

他の良好な化゛合物は、３−（６，７−ジクロロ−２−
シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキミー
２−メチルーＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒドロ
キシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン、その（＋）−
α−ジアステレオマー及び（＋）−β−ジアステレオマ
ー、（各々純エナンチオマー）及びそれらの医薬として
許容できる塩である。

他の良好な化合物は、３−（２−（６，７−ジクロロ−
２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキ
シ−２−メチル−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ）
エチルツー４−ヒドロキシーＩＨ−ピロール−２，５−
ジオン、その（＋）−α−ジアステレオマー、その（＋
）−β−ジアステレオマー（各々純エナンチオマー）及
びそれらの、医薬として許容できる塩である。

他の良好な化合物としては３−　［２−（６゜７−ジク
ロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−５−イル）オ
キシ〕−４−ヒドロキシーＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オンの（＋）−α−ジアステレオマー及び（十）−β−
ジアステレオマー（各々、単−純エナンチオマーでらる
。

特に良好なものは、はとんどの場合、純エナンチオマー
で−ある。これは一方のエナンチオマーは、その対掌体
よりも生物活性が高いからである。

本発明の態様内に含まれるものは、鋭化合物の３−置換
−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン類
の医薬として許容できる塩である。これは、これらの化
合物の主なる医療における使用法は、非経口的に投４が
できる、それらの可溶な塩の溶液としてである為である
。

酸付加塩は、本発明の化合物である３−置換−４−ヒド
ロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン類と、適切な
るアミン、水酸化７ンモニウム、グアニジン、水酸化ア
ルカリ金属、戻酸アルカリ金属、炭酸水＄フルカリ金属
。

四級水酸化アンモニウム等との反応により製造できる。

選出される塩は、無毒性で＠栗として許容できる塩基か
ら誘導される。

式１の３−置換−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２
，５−ジオンの合成は一般に、適切なアミド（式夏）と
シュウ酸ジエチルを、塩基及び溶媒の存在で反応せしめ
て行う。

用いる塩基はカリウムｔｅｒＬ　−ブトキシドを用いる
のが有利であるが、他の、例えばナトリウムエトキシド
又はカリウムエトキシドを用いることもできる。特に溶
媒としてはジメチルホルムアミドを用いるのが有利であ
るが、例えば、１−メチル−２−ピロリジノンの如き他
の極性、不活性溶媒を用いる事ができる。

一般に反応は、室温で行われるが、１０Ｃまでの低温及
び５０Ｃまでの高温で６〜２４時間反応する事ができ、
これは用いる特定の反応物に依存する。

反応はジアステレオマーの混合物、純ジアステレオマー
、ラセミ体又は純エナンチオマーでらる式■のアミドを
用いて行う事ができ、対応する式■の３−置換−４−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−ピロリドン−２，５−ジオンをジアス
テレオマー混合物、純ジアステレオマー、ラセミ体又は
純エナンチオマーとしてそれぞれ得るＯ 本発明の３−（２，３−ジヒドロ−１−オキンーＩＨ−
インデンー５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロー
ル−２，５−ジオンの成るものは対応する３−（２，３
−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−ＩＨ−インデン−５−イ
ル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオ
ンの酸化によシ有利に製造できる。本反応はジョーズ（
Ｊｏｎａｍ　）試薬（希硫酸中Ｃｒｏｐ）の如き酸化剤
を用い、アセトン、２−ブタノンの如き溶媒を用いて行
うのが有利である。

一般に、反応は室温！行われるが１０’〜４０υの範囲
で行う事ができる。

式夏の中間体アミドの製造は、適切な式■のエステル、
式ＩＶの酸クロリド、又は式Ｖのアシルイミダゾールと
、アンモニアとの反応を含む数種の製造法の任意の１つ
により行う事ができる。

υ 弐ｌのエステルの反応は一般に、ジメチルホルムアミド
又はｌ−メチル−２−ピロリジノンの如き溶媒中でメタ
ノール又はエタノールの如き溶媒中に溶かしたアンモニ
ア溶液を加えて行う。室温で反応せしめるのが有利であ
るが、１０ｔｌｌ”程度の低温又は１０００程度の高温
で行う事ができる。高温で行う場合、アンモニアの放散
を防ぐため封管中で行う必要がある。反応時間は反応温
度に依存して変化するが、１２時間〜４週間が必要でお
る。

弐■の酸クロリドを用いる場合、一般に反応は、メチレ
ンクロライド又はベンゼンの如き不活性溶媒中で、エー
テル又はエーテルとメチレンクロライドとの混合液に溶
かしたアンモニア溶液を加えて行う。一般には、アンモ
ニアガスを導入し最終的にアンモニア水を加えるのが有
利である。反応は一般にＯＣ〜１０Ｃの範囲で行うが、
封管中で行う場合、１０Ｃ〜５０ｔｌｌＱ範囲で行う。

反応時間は一般的に１０分間〜２時間の範囲にある。

式Ｖのアシルイミダゾールから式■のアミドを製造する
場合、テトラヒドロフラン又はジオキサンの如き溶媒を
用いるが、これはそのアシルイミダゾールが上述の溶媒
中で製造されるためである。アシルイミダゾールをアン
モニアガス又はアンモニア水で処理する。

本反応は、室温で行うのが一般的であるが、１００以上
あるいは５０Ｃ以下で行う事ができる。

式Ｉ　　Ａ％すなわち、Ｚ＝Ｈ＋ＯＨの化合物の製造は
、フッ応する２＝０である弐Ｉ−Ｂの化合物を還元して
製造するのが最良である。

還元はエタノールの如き溶媒中、水素化ホウ素ナトリウ
ムを用い、室温で１〜５時間かけて行うのが有利である
。

（ｎ−Ｂ）　　　　　　　（１−Ａ） 式■の中間体エステルの製造法に１つは、式■の適切な
カルボキシル酸をエステル化することである。

ＣＭ、　−〇〇〇Ｈ 反応はメタノール又はエタノールの如き適切なアルコー
ル（アルキル−ＯＨ’）を溶媒として用い、少量の、三
フッ化ホウ素エーテレート、硫酸又はｐ−トルエンスル
ホン酸の如き触媒を用いて行う。反応はアルコールの沸
点で１〜５時間かけて行うのが一般的である。

式■のエステルの他の製造法は後述する。

式■の中間体酸クロリドは、式■の適切な酸を、塩化チ
オニルの如き試薬と、ベンゼン又はトルエンの如き溶媒
中、用いた溶媒の沸点で１〜４時間かけて反応せしめる
如き、当業者に良（知られ次男法で製造するのが一般的
である。

５ＯＣＩ＊ （ｗ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｎ）中間体７
シルイミダゾールは、式■の適切なカルボキシル酸を、
１　、１’−カルボニルジイミダゾールと、テトラヒド
ロフラン又はジオキサンの如き溶媒中、−１０’〜１０
Ｃで１５分〜２時間反応せしめて製造される。

式■におけるＡがＯ又はＯ（ＣＨ！　）　ｑ　のカルボ
キシル酸中間体は、弐Ｗ−Ａで表わされる本化合物は数
種の方法の１つを用いて製造する。

＼ＣＨ，Ｃ００Ｃ（。Ｈ３）。

第１の方法はＲ４＝アルキＪ＆である式■のエステルを
酢酸及び塩酸、硫酸の如き鉱酸水溶液中、加熱して行う
。加水分解は又、水性メタノール又はエタノール中に溶
かした水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液の如き
、アルコール性塩基中で効率よく行う事ができる。塩酸
の如き酸て酸性化して生成物を得る。

反応は、用いた特定のエステルに依存して３００〜１０
０Ｃで約２０分〜６時間かけて行うか、他の反応条件を
用いて行う事ができる。エステルが強塩基に対して反応
性が高い場合、炭酸水素ナトリウムの如き弱塩基を用い
て加水分解を行う事が望ましい。水性エタノール、メタ
ノール又はイソプロピルアルコールの如き溶媒を用い、
混合物を４５Ｃ〜１００Ｃで１５分〜４時間加熱する。

反応混合物を塩酸、臭化水素酸又は硫酸の如き強酸によ
り酸性化し、目的の式■の化合物を製造する。

弐■で表わされる型の化合物の、第２の製造法はへロア
ルカン酸又はへロシク、ロアルカン酸（Ｗ−Ａ−ＣＯＯ
Ｈ）を適切な式■のフェノールと反応せしめるものであ
る。

へロアルカン酸又はへロシクロアルカン酸Ｗ−Ａ−ＣＯ
ＯＨ，（Ｗはヨウ素、臭素又は塩素、Ａは上述で定義し
たもの）、例えばヨウド酢酸又はブロモフルオロ酢酸を
エステル化剤として用い、塩基の存在下で反応を行う。

塩基は炭酸ナトリウム又はカリウム、水酸化カルシウム
から選ばれる。反応は反応物の性質に基づいて選んだ液
体反応系で行うが１反応物に対して不活性で、式■の化
合物及びＷ−Ａ　−Ｃ０ＯＨ試薬に対してかな９良好な
溶媒を用いる。非常に好ましい溶媒は、ジメチルホルム
アミド、エタノール、アセトン及びＮ−メチル−２−ピ
ロリジノン等である。

式■の化合物の第３の方法は対応する式ＩＸのｔｅｒｔ
、−ブチルエステルの熱分解でめる。

本方法は、式ＩＸで表わされる型のｔｃｒｔ、−ブチル
エステルを適切な非水溶媒中、触媒量の強酸の存在下的
８０Ｃ〜１２０Ｃに加熱するものである。一般に、溶媒
はベンゼン、トルエン及びキシレン等から選び出したも
のであシ、酸触媒は例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の如き、
強有機酸又は強無機酸である。

一般に触媒である酸は、　　ｔ＠ｒｔ、−ブチルエステ
ル、■に比べて比較的少量用いる。注目すべき事は本反
応は、その反応系から水が除外され、生成物としては、
カルボキシル酸、（式■）及びインブチレンであって、
アルコールが生成しない事から熱分解反応でｌ）加水分
解反応ではない。

■型の化合物を■型の化合物に変換する他の方法は、　
ＩＸ型の化合物をジクロロメタンの如き溶媒中トリフル
オロ酢酸と加熱するものである。

第４の方法は、Ａ　＝　Ｏ（ＣＨｔ　）！　　の化合物
に限定され、弐Ｗ−Ａの化合物を生成する。゛本方法に
おいて、式Ｘの化合物を酸化せしめ、弐Ｖ−Ａの化合物
を製造する。

（Ｗ−Ａ） 反応は水及びメチレンクロライド（又は四塩化炭素）の
混合溶媒中、過マンガン酸カリウムの如き酸化剤及び「
トリトンＢ」の如き相転移剤を用いて行う。

反応は１０Ｃで都合よく行うが、５Ｃまでの低温又は３
５Ｃまでの高温で３０分〜６時間で行う事ができる。

生成物は、過剰の過マンガン酸カリウムを重亜硫酸ナト
リウム及び塩酸にて還元し、水酸化ナトリウム水で有機
層を抽出後、抽出水溶液を、塩酸の如き酸で酸性化する
事により都合よく単離される。必要な場合、生成物はク
ロマトグラフィー又は再結晶により精製する。

式Ｘの化合物は式■の対応するフェノールを１−ブロモ
ブテン又は１−ヨウドブテンと反応せしめて製造する。

反応； ■＋ハローＣＨ，ＣＨ２Ｃ０ＯＨ！　　→　Ｘ（式中の
八日は臭素又はヨウ素）は、ジメチルホルムアミド、ｌ
−メチルピロリドンの如き極性溶媒中で都合よく行う。

炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの如き塩基は反応によ
り生成する酸を捕捉するのに用いられる。塩基をフェノ
ール（■）と９０°〜１００Ｃで１０分間加熱し１−ブ
ロモブテン又は１−ヨウドブテンを加える前に、フェノ
ールの塩を形成せしめる事がしばしば有益である。最終
反応は一般に、５００〜１００Ｃで１２〜２４時間で行
う。

式■又は■のエステルは式■のフェノールを式Ｗ（ＣＨ
ｗ　）　ｑ　Ｃ０ＯＲ’ハロアルカ、ン酸と反応せしめ
、都合よく製造される。Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルの場合
、式ＩＸの化合物が生成される。

■＋Ｗ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ’　　→　■又は■低温で
反応せしめる場合又は特定の八口エステルの反応性が特
に大きくない場合反応時間はより長くなる。

一般に、反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化カリウム、ナトリウムニー゛トキサイドの如きアルカ
リ金属カルボネート、ヒドロキサイド、二Ｊトキサイド
等の塩基の存在下で行う。反応物及び生成物に実質的に
不活性で、反応物及び生成物が充分に可溶な溶媒を一般
に用いる。例えばジメチルホルムアミド、エタノール及
びアセトンが、溶媒として用いるのに特に有利である事
が判明した。反応は約２５０ないし用い念特定の溶媒の
沸点の範囲で行う事ができる。反応は一般に約１５〜６
０分で完了するが、さらに長時間を必要とする場合もあ
る。

式■のフェノールは数種の方法の１つを用いて製造され
る。しかし以下に述べる方法が特に便利である。その方
法は式Ｘのアニソール又は弐■−Ｂのオキシ酢酸のエー
テル間然を行うものである。このエーテル間然は、ＣＨ
３ （ＶＩＮ） ＣＨ２Ｃ０ＯＨ エーテル開裂用として知られる多くの試薬の任意の１つ
を用いて行われ、特にこの場合、ピリジン塩酸塩又はピ
リジン臭化水素酸塩の如き弱塩基のハロゲン化水素酸塩
が特に有益であるが、ジメチルホルムアミド中に混合し
た、臭化水素酸１．臭化アルミニウム又は亜硝酸ナトリ
ウム混合液を用いる事ができる。ピリジンハロゲン化水
素酸塩を用いる場合、これらの反応物が溶融する温度で
一般に反応せしめる。一般的には１５００〜２１５Ｃで
あるが、ある場合にはそれより低温又は高温で行う事が
できる。加熱時間は用いた特定の反応物により変化する
が、１５分〜２時間加熱する事ができる。

式Ｘのアニソールは、当業者間で知られる数種の方法の
１つを用いて製造するが、式苅の化合物を式Ｗ−Ｒ’（
Ｗは前述で定義したヨウ素、臭素、又は塩素である）の
化合物と反応せしめる方法が便利である。

一般に、本反応は、弐罵の化合物を例えば水素化ナトリ
゛ウムの如き水素化アルカリ金属、カリウムｔｅｒｔ、
ブトキシドの如きアルカリ金属フルコキシドなどの適当
な塩基と処理する事により行われる。ここで発生するイ
オンを次に式ｗ−Ｒ’（ハロゲン化アルキル、ハロゲン
化アルケニル又はハロゲン化アルキニル）の化合物と処
理する。用いた反応物に実質的に不活性な任意の溶媒を
用いる事ができる。

好適な溶媒は例えば１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒ
ｔ、−ブチルアルコール、ベンゼン、トルエンジメチル
ホルムアミドなどである。反応は２５Ｃ〜約１２５０の
範囲の温度で行う。

一般的には約１５°〜５０Ｃで行う。本反応は乾燥不活
性気流下１例えば乾燥窒素ガス又は乾燥アルゴンガス下
で行うと有利である。

式■のカルボキシル酸中間体（Ａが結合、２がＯ：（■
−Ｂで示されるもの）は以下の３種の製造工程により製
造される。

ｃａ、ｃｏｏＨＣＨ（ＣＯＯＣｔＨａ）を式ＸＩＶ　（
７）　２．３−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ−インデン
−５−イルトリフルオロメタンスルホネートは式■の対
応するフェノールよシ製造する。反応はジメチルホルム
アミド又は１−メチル−２−ピロリジノンの如き極性溶
媒中、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの如き塩基の存
在下で行う。一般に本反応は一１００〜４５Ｃで行うが
、それよりも幾分か高温又は低温で行うこともできる。

反応時間は３０分〜６時間の範囲である。

弐Ｗのジエチル（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ
−インデン−５−イル）マロネートは式■の化合物をジ
エチルマロネートの金属塩と反応せしめて製造する。ジ
エチルマロネートの金属塩はジエチルマロネートト水素
化ナトリウムを、ジメチルホルムアミド又は１−メチル
−２−ピロリジノンの如き溶媒中、不活性気流中で都合
よく製造する。溶媒中のジエチルマロネートの金属塩を
、例えばベンゼン又はトルエンの如き不活性有機溶媒中
、式ＸＩＶの化合物で処理する。一般に、本反応は一５
０〜５０Ｃで６〜２４時間行う。

最後に式ＶＩ−Ｈの化合物は、弐℃の化合物を塩基水溶
液と加熱して製造する。水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムの如き塩基が特に有益である。反応中溶解性を十
分に保つために、エタノール又はプロパツールの如き、
不活性有機溶媒を水と共に用いる。本反応は一般に５０
°〜１００Ｃで、２〜２４時間反応せしめる。最終生成
物（Ｉ！−Ｂ）は反応混合物を酸性にして得られる。

前述の如く、本発明の化合物は、１個及びある場合には
２個の不整炭素を有する。２個の不整炭素を有する場合
、これら不整中心ができることにより２種のジアステレ
オマーが生成する。これらジアステレオマーを当業者間
で良く知られる方法、例えば分別再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等により純
ジアステレオマーに分離する事ができる。

１個の不整炭素を有する化合物、のみならず、２個の不
整炭素を有する化合物からの純ジアステレオマーは２種
のエナンチオマーからなろうセミ体で構成される。この
２種のエナンチオマーの分割は、例えば（＋）又は（−
）アンフェタミン、（−）シンコニジン、デヒドロアビ
エチルアミン、（＋）又は（−）−α−メチルベンジル
アミン −ナフチル）エチルアミン、（＋）シンコニン、ブルシ
ン又はストリキニンの如き光学活性塩基をラセミ混合物
とメタノール、エタノール、２−プロパツール、ベンゼ
ン、７セトニトリル、ニトロメタン、アセトン等の如き
溶媒中で塩を形成せしめる事によシ分割できる。溶液中
で２種のジアステレオマーが形成し、その１方は他方に
比べて溶媒中溶解度が低い。

一般に結晶した塩の再結晶をくり返して純ジアステレオ
マーの塩を得、これから目的の純エナンチオマーを得る
。式ｌの化合物の光学活性純エナンチオマーは塩を鉱酸
で酸性にし。

ｒ過した後、光学的に純な対掌体の再結晶により得る。

他の光学的に純粋な対掌体は、異った塩基を用いてジア
ステレオマーの塩を形成せしめて、これを得る事ができ
る。最初のジアステレオマー精製Ｐ液から部分的に分割
された酸を単離し、他の光学活性塩基を用いて更に精製
するのが有利である。さらに第１のエナンチオマーの単
離に用いた塩基の対掌体である光学活性塩基を第２のエ
ナンチオマーの単離に用いることが特に有利である。例
えば最初ニ（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いる
場合第２の（残りの）エナンチオマーの単離Ｋ　（−）
−α−メチルベンジルアミンを用いる。

２位置の炭素原子において不整中心を持つ純エナンチオ
マーを得るのに特に有益な方法は製造中間体の純エナン
チオマーを用いる事である。この方法は式■の化合物、
特に式■−Ｂの化合物の場合に特に有利である。上述の
方法により、これらの化合物は容易に分割でき、多くの
ものが科学文献及び特許中に記載されている。これら分
割した化合物はそのまま後の製造工程に用いる。例えば
弐１．ｍＶ。

■又はＶで表わされる型の化合物に変換し、最終的に純
エナンチオマーである式Ｉの化合物に導かれる。

インダン環の１位及び２位の炭素が不整中心である式１
の化合物を製造する場合、生成される２種のジアステレ
オマーは、当業者間で良く知られた方法で分離できる。

例えば、分別結晶化、カラムクロマトグラフィー、高速
クロマトグラフィー等を用いる。

１位の炭素に不整中心が生成する前に２位の炭素に関し
て純エナンチオマーに、あらかじめ光学分割しておいた
中間化合物を用いると、特に有利である。この例として
は式夏−Ｂの化合物を弐１−Ａの化合物に還元する場合
がある。この場合、２種のジアステレオマーが生成する
が、各々は単一のエナンチオマーである。上述のジアス
テレオマー分離法の１つを用いて、２種のジアステレオ
マーを分離し、２種の純エナンチオマーを得る。

それ故、弐■の純エナンチオマーを出発原料として、２
種の可能なエナンチオマーを得る事ができる。次に、式
■の対掌エナンチオマーを用いて他の２種のエナンチオ
マーを得る事ができる。これは、１位及び２位の炭素原
子が不整でめる式Ｉの化合物の４種全てのエナンチオマ
ーを得る方法である。

式Ｉ−Ｇの酸付加塩（Ｂ＋は医薬として許容できる塩基
によるカチオンである。）は式１のカルボキシル酸を例
えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩
、炭酸塩又はアルコキシド、アミン、アンモニア、有機
四級水酸化アンモニウム、グアニジンの如き弐ＢＨの適
切な塩基と反応せしめて製造する。

本反応を以下に示す。

本反応は、水酸化アルカリ金属を用いる場合、一般に、
水溶媒中に行うが、アルコキシド及び有機塩基を用いる
場合は、エーテル、エタノール、ジメチルホルムアミド
の如き有機溶媒中で行う。

所望の塩はナトリウム、アンモニウム、ジェタノールア
ミン、１−メチルピペラジン、ピペラジン等の塩である
。

式■の化合物は二塩基性酸であるが、一般には式Ｉ−Ｇ
で示される如くより酸性の中心由来の塩を製造する事が
めざされる。それ数式Ｉ−Ｇの一塩基性塩を製造するの
に適切な塩基度を持つ塩基のみを用いるか、あるいは二
酸性塩基、例えば１−メチルピペラジンの場合は、式１
の化合物及びＢＨの当量を用いる。

灰白質浮腫、特に頭部損傷発作、脳出血、脳動脈塞栓症
、術後脳損傷、を髄損傷、腸感染及び種々の脳振盪症に
起因する種々の症状及びその苦しみがあるので正確な処
置が医師にゆだねられる。それ故装置に対する患者の応
答を判定し、投与量を適宜変化盲せる事が医師にゆだね
られる。推奨する投与量の範囲は一次投与量として１マ
イクログラム／ｋＰ体重〜２０”Ｐ／ｋ）体重であり、
以後の継続投与としては、各４〜２４時間で一次投与量
の半分〜−一次投与量範囲である。

本発明の化合物は静脈性、筋肉性、皮下性、経口等の確
立され九種々の方法で投与できる。

投与量の判定と同様、正確な投与の様式も医′師の判断
にゆだねられる。しかしながら非常に悪化した、こん睡
性の患者には非経口、特に静脈性が非常に望ましい。静
脈性の他の利点は、脳中における薬剤の治療量に達する
速度である。上述の脳損傷には、でき得るかぎり速く治
療を開始し、危篤時を通じてそれを保持する事が特に重
要である。この目的に式Ｉ型の薬剤をその塩の形（式Ｉ
−Ｇ）で静脈性するのが最良である。

本発明の態様の１つは式１又はその医薬として許容でき
るその塩（式１−Ｇ）と抗炎症性ステロイドを併用投与
し灰白質浮腫患者を治療する事である。これらのステロ
イド類は制限があるとはいえ、虚血性発作及び脳損傷に
関連した白質浮腫の抑制に用いられる。ステロイド治療
は確立された方法に従い、式１又はＩ−Ｇの化合物に補
遺して与える。

同様にバルビッールも、式１又はＩ　−Ｇの化合物によ
る治療の補遺剤として投与できる式Ｉ又はＩ−Ｇの化合
物は、錠剤、カプセル、エリキシルの如き経口投与のた
めの剤形にして利用される。非経口投与には無菌溶液又
は懸濁液を用いる事ができる。式１又はＩ−Ｇの化合物
、又はその混合物を約７０マイクログラム〜７５０Ｗ９
用い、生理学的に許容される賦形剤、担体、補１ｔ’２
剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香料等と、要求された
投与形で容認される製剤技術によシ混合して用いる。

組成物中の活性物質の量は、上述の投与量の範囲となる
ような量である。

錠剤、カプセル剤中に加える補助薬の例を以下に示す。

すなわち、トラガカント、アラビアゴム、トウモロコシ
デンプン、ゼラチンの如き結合剤；リン酸カルシウムの
如き補形薬；トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、
アルギン酸の如き崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムの
如き潤滑剤；ショ糖、乳糖、サッカリンの如き甘味料；
ペパーミント、冬緑油、又はチェリーの如き香料である
。単位投与形がカプセルの場合、上述の物質に加えて、
脂油の如き液体担体を含有せしめる事ができる。

コーチング又はその他製剤の薬剤的優雅さを増すために
その他種々の物質を用いる事ができる。例えば、錠剤は
シェラツク又は糖でコーチングできる。シロップ又はエ
リキシル剤は活性化合物、甘味料としてショ糖、防腐剤
としてメチル及びプロピルパラベン、染料、チェリー又
はオレンジ香料の如き香料を含有せしめる事ができる。

注射用無菌組成物は従来の製剤技術に従い、活性物質を
注射用水；天然産植物油例えば、ゴマ油、ココナツ油、
ビーナツツ油、綿実油；又はオレイン酸エチルの如き合
成脂質賦形粟中で溶解又は懸濁せしめて剤形化する。

前述の脳損傷の治療用薬剤の開発のための基本的条件は
Ｒ，Ｓ、ツルク（Ｒ，Ｓ、　Ｂｏｕｒｋｅ　）等による
実験的脳損傷の研究（Ｒ，Ｓ、　Ｂｏｕｒｋｅ。

Ｍ、　Ａ、　Ｄａｚｅ及びＨ，Ｋ、　Ｋｉｍｅｌｂｅｒ
ｇ、国際神経膠細胞シンポジウムモノグラフｓ　Ｌｅｉ
ｇｅ、Ｂｅｌ。

１９７７年８月２９−３１日及びそこに記載の引用文献
）及びガルシア（Ｇａｒｃｉａ　）　等による実験的発
作の研究（Ｊ　、　Ｈ，Ｇａｒｃｉａ　、　Ｈ。

Ｋａｌｌｍｏ　、　Ｙ、　Ｋａｍｉｊｙｏ及びＢ、　Ｆ
、　Ｔｒｕｍｐ　。

Ｖｉｒｃｈｏｗｓ　Ａｒｃｈｉｖ　、　ＣＺｅｌｌｏｐ
ａｔｈ　、　）　、　２５　。

１９１（１９７７））に基づいて坏る。

これらの研究及びその他の研究では、脳損傷の主要な部
位は灰白質部であり、その過程は傷害、浮腫、虚血症、
低酸素症、神経死及び壊死の様式で進行し、多くの場合
、不可逆的昏睡又は死に到る事が示されている。浮腫を
特異的に予防する薬剤の発見は後追病を未然に防ぐであ
ろう。

実験的脳損傷の研究では一次的に病理生理学的な応答を
示し、二次的に阻害過程として大神経膠細胞の腫脹をま
ね（事が示されている。分子レベルでは、損傷、細胞外
Ｋ　の上昇及び／又は神経伝達物質の遊離、浮腫、低酸
素症及び壊死の一連の過程がみられる。大神経膠細胞の
腫張は、浸透圧等価の水の動きにともない、Ｋ　依存、
カチオン結合クロライドが細胞外から細胞内に移行する
ことから直接に起因する。大神経膠細胞中クロライド移
行を特異的に阻止する薬剤は損傷及び他の脳への他の傷
害に起因する浮腫の形成を阻止する事が期待される。又
このようなりロライド移行阻止剤は副作用が無いか、は
とんど無い事が重要であり、特に利尿性の如き多くのク
ロライド移行阻害剤の特性を持たないことが重要である
。式１及びＩ−Ｇで表わされる凰の化合物は脳浮腫に関
する所望の効果を持ち腎への作用がほとんどない。

このアプローチが有効である事は、クロライド移行阻害
剤の−１２ビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）大神経膠細胞
浮腫阻害効果を、実験的不２率を減少させる能力と関連
ずける事により示された。最終的証明として、インビボ
及びインビトロの両者で、活性を有した化合物（エサタ
リン酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ　ａｃｉｄ　）は臨床的
に、脳損傷による死亡率を減少せしめるのに効果があっ
た。これらの研究はジャーナル・オブのメデイシナル・
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、第１８巻、５６７ペー
ジ（１９８２）に記載されている。

化合物の生物活性を調べるために３種の主要な生物検定
法を用いる事ができる。（１）インビトロによる大脳皮
質組織薄片検定、（２）インビトロによるラット神経膠
星状細胞の初代培養検定、（３）インビボによるネコ脳
損傷検定である。最初のインビトロによる脳皮質組織薄
片検定法はり、　Ｆ、マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ、
　Ｌ。

Ｆ、）；Ｈ，Ｍ、シャピロ（５ｈａｐｌｒｏ　、、、Ｈ
，Ｍ、）　）Ｒ，Ｗ、スミス（Ｓｍ１ｔｈ　、　Ｒ，Ｗ
、　）により「神経外科セミナー：神経傷害」（“Ｓｅ
ｍ１ｎａｒｓｉｎ　Ｎｅｕｔｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ”　）　；　ｒＡ、　Ｊ、ポツプ（Ｐｏｐｐ
　、Ａ、　Ｊ、　）　；　Ｒ，Ｓ、バーク（Ｂｏｕｒｋ
ｅ。

Ｒ，Ｓ、）；Ｌ、Ｒ，ネルソン（Ｎｅ１ｓｏｎ　、　Ｌ
。

Ｒ，）；Ｈ，に、キメルバーグ（Ｋｉｍｅｌｂｅｒｇ　
。

Ｈ，に、）編、ラーベン・プレス社（Ｒａｖａ口ｐｒｅ
ｓｓ　）　、ニューヨーク、１９７９年３４７ページ；
　Ｒ，Ｓ、バーク（Ｂｏｕｒｋｅ　、Ｒ−Ｓ・ＬＨ，Ｋ
、キメルバーグ（Ｋｉｍｅｌｂｅｒｇ　、　Ｈ，Ｋ、　
）　；Ｍ、　Ａ、ディス（Ｄ、Ｚｅ　、　Ｍ、　Ａ、）
によりプレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　）
　１９７８　、１５４　。

１９６及びＲ，Ｓ、バーク；　Ｈ，Ｋ、キメルバーグ；
　Ｌ、　Ｒ，ネルソンによりプレイン−リサーチ１９７
６．１０５，３０９中に記載されている。本方法は標的
組織中の本発明の化合物の本質的クロライド阻害活性を
決定する上で速くしかも正確な方法である。

第２の方法はインビトロによるラット神経膠星状細胞の
初代培養検定である。本方法は１（、Ｋ、キメルバーグ
（Ｋｌｍｅｌｂｅｒｇ　、　Ｈ，Ｋ、　）　；Ｓ、ビト
ロカム（Ｂｉｄｄｌｅｃｏｍｅ　、　Ｓ、　）　；　Ｒ
，Ｓ。

バーク（Ｂｏｕｒｋｅ　、　Ｒ０８，）によるプレイン
・リサーチ１９７９　、１７３　、１１１　；Ｈ，Ｋ。

キメルバーグ（Ｋｉｍｅｒｂｅｒｇ　、Ｈ，Ｋ、　）　
；Ｃ，バウマン（Ｂｏｗｍａｎ　、　Ｃ）　；　Ｓ、ビ
ドルカム（Ｂｉｄｄｌｅｃｏｍｅ　、　Ｓ、　）　）　
Ｒ，Ｓ、バーク（Ｂｏｕｒｋｅ。

Ｒ，Ｓ、）によるプレイン・リサーチ１９７９゜１７３
．５３３及びＨ，Ｋ、キメルバーグ（Ｋｉｍｅｒｂｅｒ
ｇ　＋Ｈ０に、）　；Ｈ−ヒラタ（Ｈｉｒａｔａ。

Ｈ，）によるソサイエティ・ニューロサイエンス・アブ
ストラクト（Ｓｏｃ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　−Ａｂｓｔ
ｒ、）、１９８１．７，６９８中に記載されて−る。本
方法は純標的細胞、神経膠星状細胞中の化合物のクロラ
イド移行阻害作用を確めるのに用いられる。

第３の方法はインビボにおけるネコ脳損傷検定法でアや
、Ｌ、　Ｒ，ネルソン（Ｎｅ１ｓｏｎ’Ｌ、Ｒ，）；　
Ｒ，Ｓ、バーク（Ｂｏｕｒｋｅ　、　Ｒ，８・）　ｓＡ
、　Ｊ、ポツプ（Ｐｏｐｐ　、Ａ、　Ｊ、　）　；和、
Ｊ、クラボウ、　Ｊｒ、　（Ｃｒａｇｏｅ　、Ｅ、　Ｊ
、　Ｊｒ、）　３　Ａ、シグルす（Ｓｉｇｎｏｒｅｌｌ
ｌ　、Ａ、　）　）　Ｖ−Ｖ−フォスター（Ｆｏｓｔｅ
ｒ　、　Ｖ、　Ｖ、　）　；クリール（Ｃｒｅｅｌ　）
−ｔＬ、　Ｆ、マーシャル（Ｒｊａｒｓｈａｌｌ　、　
Ｌ、　Ｆ、　）　７　Ｈ。

Ｍ、シャピロ（５ｈａｐｉｒｏ　、　Ｈ，Ｍ、　）　；
　Ｒ，Ｗ、スミス（Ｓｍｉｔｈ、Ｒ，Ｗ、）による「神
経外科セミナー：神経傷害にＡ、Ｊ、ポツプ（Ｐｏｐｐ
　。

Ａ、Ｊ、　）　；Ｒ，８，バーク（Ｂｏｕｒｋｅ　、　
Ｒ，Ｓ、　）；　Ｌ、　Ｒ，ネルソン（Ｎｅ１ｉｏｎ　
、　Ｌ、　Ｒ−）　；　Ｈ。

Ｋ、キメルバーグ（Ｋｉｍｅｌｂｅｒｇ、　Ｈ，Ｋ、　
）編。

ラーベン譬プレス社（Ｒａｖｅｎ’Ｐｒｅｓｓ　）　、
ニューヨーク、１９７９．２９７ページ中に記載されて
いる。

この検定法はネコの頭に速やかな加速減速衝動をくり返
し加えてのち或期間低酸素にさらすことによってネコに
生じさせた高度に関係のある脳損傷からなる。検定の実
験条件は基準動物の死亡率が約２５〜７５％の範囲に入
るように調節できる。次に、平行する実験で対照動物に
比べ、その死亡率を減少させるための本発明の化合物の
投与の効果を調べる事ができる。

上述の検定法を用いて本発明の化合物を検定すると、イ
ンビトロ及びインビボの両者で、顕著な活性が認められ
た。例えば、インビトロ検定では、式！及びＩ−Ｇの化
合物は１０−９〜１０　　モル濃度以下で、クロライド
移行を５（ｌ阻害した。同様にインビボ検定では式１又
はＩ　−Ｇの化合物は対照動物に比べ統計学的に有意に
脳損傷による死亡率を減少せしめた。

以下の実施例には、代表的な式１及びＩ−Ｇの化合物の
製造及びこれらの化合物の代表的な投与形について例示
しである。

実施例１ （＋）３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−２−メチル−１＝オキンーＩＨ−イ
ンデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール
−２，５−シオン工程Ａ：（＋）３−（６，７−ジクロ
ロ−２−シクロペンチルー２．３−ジヒドロ− ２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ ンデン−５−イル）トリフルオロメ ジメチルホルムアミド（１００１４り中の（＋）６．７
−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−２−メチＬ−ＩＨ−イ＞デ＞−１−オ
ン（２５，０５ｇ。

０．０８３７モル）及び炭酸カリウム（３５，４，ｐ。

０．２５６モル）の混合物を２５℃で１時間攪拌スる。

次に０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニルクロ
リド（１０，５ｍ、　０．９８４モル）で、３分間かけ
て処理する。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、氷水
（７ＱＯ，ｗＪ）中に注ぎ入れ、これをエーテルで抽出
する。

水及び食塩水で洗浄後Ｍｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥する。エー
テルを減圧上留去し％３４．２９の（＋）３−（６，７
−ジクロロ−２−シクロペンチルー２．３−ジヒドロ−
２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）
トリフルオロメタンスルホネートを得る。融点１０４−
６℃、これを更に精製せず、次の工程Ｂに用いる。

工程Ｂ：（＋）−（６，７−ジクロロ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキンーＩ
Ｈ−インデ ジメチルホルムアミド（１３０ｍ）に懸濁した水素化ナ
トリウム（鉱油中、５６％、′９．２．ｌｉ＋、０．２
１５モル）の懸濁液を攪拌し、ジエチルマロネート（３
４，４，！ｉ’、０．２１５％ル）を、不活性気体中、
１０−１５℃で１時間かけて加える。反応混合物を２５
℃で１．５時間攪拌し、５℃に冷却する。トルエン（４
５ｉ１）に溶かした（＋）−（６，７−ジクロロ−２−
シクロペンチルー２．３−ジヒドロ−２−メチル−１−
オキンーＩＨ−インデンー５−イル）トリフルオロメタ
ンスルホネートＣ３４，２９，０，０７９３モル）の溶
液を５−７℃で１時間かけて加え処理する。反応混合物
を２５℃で１８時間攪拌後、氷水（７ＱＱＩｌｌ）及び
濃塩酸（２０１１１７）の混合物中に注ぎ入れる。エー
テル（ｓｘ１２ｓｄ）及びメチレンクロライド（１２５
ｍ）で抽出する。有機層を合併し水及び食塩水で洗浄し
Ｍｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥する。

減圧上有機溶媒を留去し、粗（＋）−ジエチル（６，７
−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
２−メチル−１−オキンーＩＨ−インデンー５−イルン
マロネートを得る。これをエタノール（ｌｏｏｙ）に溶
かし、水（３０ＱＭｌ）に溶かした水酸化ナトリウム（
４０ｇ）の水溶液で処理する。４時間加熱還流し冷却す
る。水（３０９ｍ）を加えて希釈し、ヘキサン（２Ｘ１
２５Ｌ６’）で抽出する。

水層な塩酸で酸性にした後、エーテルで抽出する（４Ｘ
１００ｍＪ）。次に炭酸水素ナトリウム水（１５Ｘ１０
ｏｄ）で洗浄し、塩酸で酸性にする。これをエーテル及
びメチレンクロライドで抽出する。有機抽出液で合併し
。

水及び食塩水で洗浄する。Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後減圧上留
去し２３ｐの（＋）−（６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−ＩＨ−インデン−５−イル）酢酸を得る。少量の試料
を、そのジシクロヘキシルアミン塩にする。ｍ、ｐ−１
６３℃元素分析：　（＋ｙＨ＋ａＣＪｔＯａ　’　Ｃｓ
＊ＨｔｓＮとして計算値：　Ｃ，６６，６６；　Ｈ，７
，９１；　Ｎ、　２．６８；実測値：　Ｃ，６６，１５
；　Ｈ，８，１７；　Ｎ、　２．７１％工程ｃ：（＋）
−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−
ジ鴫ドロー２−メチルー１−オキソ−ＩＨ−インデ ン−５−イル）酢酸アミド クロロホルム（１５ｏｄ）及びジメチルホルムアミド（
１滴）に溶かした（＋）　−（６，７−ジクロロ−２−
シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−
オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）酢酸（２１，８Ｌ
　０．０６２３モル）の溶液に、塩化チオニル（２５５
１）を加える。反応混合物を３時間加熱還流する。

冷後、減圧上濃縮する。こうして得られた粗（十ン一（
６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−
イル）アセチルクロリドをメチレンクロライド（７５１
Ｒ１）に溶かし、アンモニアを飽和したエーテル（ｌｏ
Ｏｍ）及びメチレンクロライド（７５ｍ）の混液中に０
．５時間かけて加える。

この添加は０−１Ｏ℃で行う。溶液中に１５分間アンモ
ニアを導入し、濃アンモニア（２５ｄ）及び水（１５ｏ
ｌｌｌ）を加える。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥する。

減圧上留去すると、１９．８ｇの（＋　）　−６，７−
ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロー２
−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）酢
酸アミドが泡状物として残る。これを更に精製せず工程
りに用いる。

工程Ｄ：（＋）３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペ
ンチル−２，３−ジヒドロ− ２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ ンデン−５−イル）−４−ヒドロキ シ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン 窒素気流下、（＋）−（６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−ＩＨ−インデン−５−イル）酢酸７ミド（１９，８＃
、、　０．０５８２モル）及びジエチルオキサレート（
９，１１，０１０６２６モル）をジメチルホルム７ミド
（１００３１１つに溶かし水浴中攪拌する。カリウムｔ
ｅｒｔ、ブトキシド（１５，２Ｌ　Ｏ，１３６モル）を
１０分間隔で２回に分けて加える。反応混合物を１８時
間２５℃で攪拌し、水（６００Ｍ１）中に注ぎ入れる。

塩酸で酸性にし、エーテルで抽出する。水及び食塩水で
洗浄し、　Ｍｇ８０．で乾燥する。エーテルを減圧下留
去し、（＋）３−（６，７−ジクロロ−２−シクロベン
チルー２．３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキンーＩ
Ｈ−インデンー５−イルンー４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピ
ロール−２，５−ジオンのヘミエーテレートとして、泡
状物の形で得る。これを減圧乾燥し、ヘミエーテレート
の元素分析を行った結果を以下に示す。

Ｃ１＊　Ｈｓｔ　Ｃ１＊　ＮＯ４・３４　Ｃ４Ｈｔｏ　
Ｏとして計算値：　Ｃ，５８，４８；　Ｈ，５，１４；
　Ｎ、　３．２５夾測値：　Ｃ，５８，６１；　Ｈｅ　
４．９１　；　Ｎ、　３．４５％更に、７０℃で、ヘミ
エーテレートを減圧乾燥すると、溶媒和しない物質が得
られる。

上述化合物の１−メチルピペラジン塩は。

化合物をエーテルに溶かし、当量の１−メチルピペラジ
ンで処理して得られる沈澱なＦ遇する事により製造する
。乾燥重量２５．２，９゜２−プロパツールで再結晶後
の融点２０４−２０６℃。（α）”−）−′２１．７°
（Ｃ＝　１−　ＣＨｓ　ＯＨ）元素分析：　Ｃ＋ｏＨ＋
ｙＣＪ！’ｔＮＯ４・Ｃ１１Ｈ，ＩＮ、として計算値：
　Ｃ，５８，３０；Ｈ，５，９１；Ｎ、　８．５０実測
値：　Ｃ，５８，０５；　Ｈ，５，９８；　Ｎ、　８．
６７％実施例２ （＋）３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２−エチル−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ−イ
ンデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール
−２，５−ジオン実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法に
従い、。

工程Ａで用いた（＋）６．７−ジクロロ−２−シクロペ
ンチルー２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−ＩＨ−インデン−１−オンの代りに当量の６．７−
ジクロロ−２−シクロペンチル−１２−エチル−２，３
−ジビドロー５−ヒドロキシ−ＩＨ−インデン−１−オ
ンを用いて製造する。　工程Ａ、Ｂ及びＣＬり生成物を
、それぞれ後の工程に用い、３−（６，７−ジクロロ−
２−シクロ−ペンチル−２−エチル−２，３−ジヒドロ
−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒド
ロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びそのｌ−
メチルピペラジン塩を工程りで得る。

実施例３ ３−（２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−１−オキンーＩ■−インデン
ー５−イル）−４−ヒドロキシ−１）Ｉ−ピロール−２
，５−ジオン及びその実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方
法に従い、工程人で用いた（＋）−６，７−ジクロロ−
２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−ＩＨ−インデン−１−オンの代りに、
当量の２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−５〜ヒドロキシ−ＩＨ−イン
デン−１−オンを用いて製造する。各工程の生成物を、
それぞれ後の工程に用い、３−（２−ブチル−６，７−
ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１
−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキ
シ−ＩＨ−ビロール−２，５−ジオン及びその１−メチ
ルビペラジン塩を得る。

元素分析：　Ｃ７２Ｈ２ｓ（Ｊ、Ｎｏ、とじて計算値：
　Ｃ，６０，５５；　Ｈ，５，３１；　Ｎ、　３．２３
夾測値：　Ｃ，６０，５６；）Ｉ、　５．６０　；Ｎ、
　３．１０％実施例４ ３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−ＩＨ−イ
ンデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロール
−２，５−ジオン及実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法
に従い、工程Ａで用いた（＋）−６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−２−メチル−ＩＨ−インデン−１−オンの代りに当量
の６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（ｌ−メチルエチル〕−ＩＨ−イ
ンデン−１−オンを用いて製造する。工程Ａ、Ｂ及びＣ
の生成物をそれぞれ後の工程に用い、工程りで３−（６
，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキンーメチ
ル−２−（ｌ−メチルエチル）−ＩＨ−インデン−５−
イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロール−２，５−ジ
オン及びその１−メチル−ピペラジン塩を得る。

実施例５ ３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチルメチル−
２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ
ンデン−５−イル）−４一工程Ａ：６，７−ジクロロー
２−シクロペンチルメチル−２，３−ジヒドロ−５−メ トキシ−２−メチル−ＩＨ−インデ ン−１−オン 乾燥トルエン（２０ＱＩＬｌ）に溶かした６、７−ジク
ロロ−２−シクロペンチルメチル−２，３−ジヒドロ−
５−メトキシ−ＩＨ−インデン−１−オン（５６，７１
／、　０．１８１モル）の溶液をトルエン（５０ＷＬＯ
及び乾燥ジメチルホルムアミド（２２ｏｄ）混液に懸濁
した水素化ナトリウム（鉱油中５６％、　８．７４．ｌ
ｉｔ、　０．２０４モル）の懸濁液中に窒素負加下、室
温で１時間かけて、攪拌しながら加える。添加後、混合
物を１．７５時間、室温で攪拌する。次に０〜５℃でヨ
ウ化メチル（２５ｄ、０．４モル〕を加える。５℃で２
５分、さらに室温で１時間攪拌後メタノール（１５１１
Ｌｌ）をゆっくり加え、次に酢酸（１０ｄ）を加える。

反応混合物を氷水（１５０（１／）中に注ぎ入れ、層を
分離する。水層なトルエン（１５（１／）で３回、メチ
レンクロライド（１５０ｍＪ）で３回抽出する。有機抽
出液を合併し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥して、
真空下濃縮する。ヘキサン及び石油エーテル（１：１）
で残すなすり砕きＰ遇する。固形物（５０１）をメチレ
ンクロライド（１１０１ｎＩり及びヘキサン（５５属）
の混液で再結晶し、３８．１７の生成物を得る。ｍ−ｐ
、７５　７７℃。再結晶母液を濃縮し残すをメチレンク
ロライドで再結晶し、さらに５．５Ｉの生成物を得る。

全収率７３％。

工程Ｂ：６，７−ジクロロー２−シクロペンチルメチル
−２，３−ジヒドロ−５−ヒ ドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イン ６．７−ジクロロ−２−シクロペンチルメチル−２，３
−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−インデ
ン−１−オン（４３，５Ｊ。

０．１３２９−Ｅ／ｌ、）をピリジン塩酸塩（４４０，
ｐ）と１６０℃で混合して溶融し、混合物を窒素気流下
、内部温度１７５−１８５℃で８０分間加熱攪拌する。

溶融混合物を氷水（１５００ＩＩＬｌ）中に注ぎ入れ、
固形物をメチレンクロライドで抽出し次にエーテルで抽
出する。有機層を合併し水洗する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下濃縮する。Ｆ液をさらに濃縮して、７．
０ｇの６．７〜ジクロロ−２−シクロペンチルメチル−
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ
−インデン−１−オンを得る。ｍ−ｐ−１８８−９０℃
。全収率９６％工程Ｃ：（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチルメチル−２，３−ジヒドロ−２− メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ ン−５−イル）トリフルオロメタン 乾燥ジメチルホルムアミド（６Ｑ１／Ｌｌ）に溶かした
６、７−ジクロロ−２−シクロペンチルメチル−２，３
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イン
デン−１−オン（１３，３５ｇ、０．０４２６モル）の
溶液に無水炭酸カリウム（１７，７ｇ、　０．１２８モ
ル）を加える。懸濁液を室温で１時間攪拌後、１５℃に
冷却する。次にトリフルオロメタンスルホニルクロリド
を１５−１８℃で加える。室温で１時間攪拌後５反応混
合物を氷水（７００１１Ｌｌ）中に注ぎ入れ、エーテル
（１２５ｍｌ）で抽出する。有機抽出液を合併し、水洗
する。

硫酸マグネシウムで乾燥し真空下濃縮して、褐色油状生
成物（１８，８１を得る。これをさらに精製せず、次の
工程に用いる。

工程Ｄ：（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチルメチ
ル−２，３−ジヒドロ−２− メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ 乾燥ジメチルホルム７ミド（８５ｍ）中に懸濁した水素
化ナトリウム（鉱油中５６％。

４．８９　ｇ、　０．１１４モル）の懸濁液に１０−１
５℃で、窒素気流中、ジエチルマロネート（１８，３＃
、０．１１４モル）を攪拌下加える。

反応混合物を室温で１時間攪拌後５℃に冷却する。乾燥
トルエン（２０ｍ）に溶かした（６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチルメチル−２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）−トリフ
ルオロメタンスルホネート（１８，８，９，０，０４２
６モル）の溶液を５−７℃で１時間かけて加える。室温
で１８時間攪拌後、反応混合物を氷水（１０００ｘ／）
中に注ぎ入れエーテル（′４×１５０１！Ｌｌ）次にメ
チレンクロライド（２Ｘ５０ゴ）で抽出する。有機抽出
液を合併し、３回水洗して濃縮する。残すの油状物をエ
タノール（１５０Ｊｔ／）に溶かし、水（１５０ｍ）に
溶かした２０ｇの水酸化ナトリウム水溶液中に加える。

混合物を３時間還流した後冷却し、真空下エタノールを
留去する。残すに水を加えて希釈し、へキサンで抽出す
る。これに塩酸を加えて酸性にする。分離したゴム状物
をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を合併し、水洗
する。次に希炭酸水素ナトリウム水でくり返し抽出する
。合併した水層に塩酸を加えて酸性とし、エーテルで抽
出する。エーテル抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。これを真空下濃縮し粗（６，７−ジ
クロロ−２−シクロペンチルメチル−２，３−ジヒドロ
−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル
）酢酸９．３Ｉｉを得る。

ｍ−ｐ、１４５．５　１４８℃、収率６２％。ブチルク
ロライドで再結晶し融点１４９−１５１℃の生成物を得
る。

元素分析：　Ｃｕ　Ｈｔｏ　Ｃ１ｈ　Ｏｎとして計算値
：　Ｃ＋　６０−８５　ｐ　Ｈ＋　５．６７実測値：　
Ｃ，６０，８６；　Ｈ＋　６．０２工程Ｅ：（６，７−
ジクロロ−２−シクロペンチルメチル−２，３−ジヒド
ロ−２− メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ ン−５−イル）酢酸アミド ジメチルホルムアミド（１滴）を含むクロロホルム（２
５１ｄ）に溶かした（６．７−ジクロロ−２−シクロペ
ンチルメチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キソ−ＩＨ−インデン−５−イル）酢酸（５，６８ｇ、
　０．０１６モル）ノ溶液に塩化チオニ／Ｌ、　（９２
，４１１Ｌｌ、　０．３３モル）を加える。混合物を１
６時間還流し。

冷後真空下濃縮する。残すの酸クロリドをメチレンクロ
ライド（２５ａｕ）に溶かす。溶液を、アンモニア飽和
エーテル（２ｏｏＩＬｌ）中に、攪拌下、水浴にて冷却
しながら１０分間かけて加える。混合物を、さらに１０
分間攪拌し、氷水中に注ぎ入れる。層を分離し、水層を
エーテル及びメチレンクロライドで順に抽出する。有機
抽出物を合併し、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下濃縮して（６，７−ジクロロ−２−シ
クロペンチルメチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキンーＩＨ−インデンー５−イル）−酢酸アミド
な橙色泡状物として５．０ｇを得る。

８８％。これをさらに精製せず次の工程に用いる。

工程Ｆ：３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
メチル−２，３−ジヒドロ− ２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ ンデン−５−イル）−４−ヒドロキ シ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン （６，７−ジクロロ−２−シクロペンチルメチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）酢酸アミド（５，Ｌｏ、０１４１モル）
及びジエチルオキサレート（’２．１９！１．　Ｏ，ｏ
　１５モル）を乾燥ジメチルホルム７ミド（３０７１！
／）に溶かし、水浴中、窒素気流下２０分間攪拌する。

次にカリウムｔ−ブトキシド（３，５３，ｐ、　０．０
３１５モル）を１５分間隔で２回に分けて加える。

反応混合物を水浴中、さらに４５分間冷却下攪拌する。

次に室温で１８時間攪拌した後、氷水（５０Ｑａｌ）中
に注ぎ入れる。混合物に。

塩酸を加えて酸性にし、エーテルで抽出する（４Ｘ１２
５ｍ）。有機抽出液を合併し水洗後、含炭酸ナトリウム
水でくり返し洗浄する。

抽出水を合併し、塩酸を加えて酸性にする。

これをメチレンクロライド及びエーテルで順に抽出する
。合併した有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後真空上濃縮する。

シリカ（１７５，！ｉ＋）を用い、トルエン、ジオキサ
ン、酢酸（５０：５：１）で流出するクロマトグラフィ
ーにより残すを精製する。適切な生成物画分を真空下濃
縮して得られた残すなエーテルに溶かす。これを含炭酸
水素ナトリウム水で抽出する。抽出水溶液を塩酸で酸性
にし、メチレンクロライド及びエーテルで順に抽出する
。有機抽出液を合併し、水洗する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、真空下濃縮して、３−（６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチルメチル−２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキンーＩＨ−インデンー５−イル）−４−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオンを泡状物と
して得る。これを９０℃で２時間高真空乾燥し３．６．
ｐ（６３％）を得る。

元素分析：　ＣｖｏＨ１ｏＣ１１ＮＯ４として計算値：
　Ｃ，５８，８５；Ｈ，４，６９；Ｎ、　３．４３実測
値：　Ｃ，５８，９０；　Ｈ，４，９８；　Ｎ、　３．
２０実施例６ ３−（２−アリル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イ
ル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオ
ン及びその・１　一実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法
に従い、工程Ａで用いた（＋）−６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−２−メチル−ＩＨ−インデン−１−オンの代りに、当
量の２−アリル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−１−
オンを用いて製造する。工程Ａ＋Ｂ及びＣの生成物をそ
れぞれ後の工程に用い、工程りにて３−（２−アリル−
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキンーｌＨ−インデンー５−イル）−４−ヒドロキ
シ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びそのｌ−メチ
ルビペラジン塩を得る。

実施例７ ３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキ
ソ−２−フェニル−２−プロパルギル−ＩＨ−インデン
−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，
５−ジオン及びその工程Ａ：６，７−ジクロロ−２，３
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−フェニル−２− プロパルギル−ＩＨ−インデン−１− 実施例５、工程Ｂに記載の方法に従い、ここで用いた６
、７−ジクロロ−２−シクロペンチルメチル−２，３−
ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン
−１−オンの代りに当量の（（６，７−ジクロロ−２，
３−ジヒドロ−１−オキソ−２−フェニル−２−プロパ
ルギル−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ〕酢酸を用
いて製造する。こうして、６．７−ジクロロ−２，３−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−フェニル−２−プロパ
ルギル−１Ｈ−インデン−１−オンを得る。

工程ＢＩ　Ｃ及びＥ： ３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキ
ソ−２−フェニル− ２−プロパルギル−ＩＨ−インデン− ５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ− 、ピロール−２，５−ジオン及びその１一実施例１、工
程Ａ−Ｄに記載の方法に従い、工程Ａで用いた（＋）−
６，７−ジクロ０−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−
１−オンの代りに当量の６．７−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−２−フェニル−２−プロパル
ギル−ＩＨ−インデン−１−オンを用いて合成する。工
程ＢＩ　Ｃ１Ｄの生成物をそれぞれ後の工程に用い、工
程Ｅで３−（６，７−ジクｑ−ロー２．３−ジヒドロ−
１−オキソ−２−フェニル−２−プロパルギル−ＩＨ〜
インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオン及びそのｌ−メチルピペラジン塩を
得る。

実施例８ ３−（６，７−ジクロロ−２，３〜ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−２−フェニル−ＩＨ−インデン−５−
イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ〜ピロール−２，５−ジ
オン１−メチルエタルレート 実施例１１工程Ａ−Ｄに記載の方法に従い、工程ムで用
いた（＋）−６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ
−インデン−１−オンの代りに、当量の６．７−ジクロ
ロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−
２−フェニル−目トインデンー１−オンを用いて製造す
る。工程Ａ、Ｂ及びＣの生成物をそれぞれ後の工程に用
い、工程りにて、３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２−フェニル−ＩＨ
−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロ
ール−２，５−ジオンｌ−メチルエタルレートを得る。

生成物の融点はｌ−メチルエタノールで再結晶後、１４
０−１４４℃である。

元素分析＊　Ｃｙｒ　Ｈｌｓ　Ｃ１＊　ＮＯ４・Ｃａ　
Ｈａ　Ｏとして、計算値：　Ｎ、　３．０３　；　ｎ、
　４．５８　；　ｃｉ、　１５．３４　；夾測値：　Ｎ
、　３．０２　；　Ｈ，４，４６；　（Ｊ、　１５．２
６％実施例９ ３−（２−ベンジル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキンーＩＨ−インデン〜５−
イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン及びその１−メチルピペラジン塩ヘミエーテレート 実施例１、工程ム〜Ｄに記載の方法に従い、工程人で用
いた（＋）−６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ牛シー２−メチルーＩＨ
−インデン−１−オンの代りに％２−ベンジル−６，７
−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
メチル−ＩＨ−インデン−１−オンを用いて製造する。

工程Ａ、Ｂ及びＣの生成物をそれぞれ後の工程に用い、
工程りにて、３−　（２−ベンジル−６，７−ジク・ロ
ー−２，３−ジヒドロー２−メチル−１−オキンーＩＨ
−インデンー５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロ
ール−２，５−ジオン及びそのｌ−メチルピペラジン塩
ヘミエーテレートを得る。

元素分析：　Ｃｔｔ　Ｈｓｓ　ＣＬ　ＮＯ４°Ｃｓ　Ｈ
ｔｔ　Ｎ！　°３４　Ｃ４Ｈ１００として、 計算値：　Ｃ，６０，７６；　Ｈ，５，８３；　Ｎ、　
７．５９実測値：　Ｃａ　６０．５４　ｐ　Ｈ２６，０
０ｐ　Ｎ、７．５６％実施例１０ ３−（６，７−ジクロロ−２−ｐ−フルオロフェニル−
２，３−ジヒドロ−１−オキンーＩＨ−インデンー５−
イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オン及びその１一実施例１、工程Ａ−１）に記載の方法
に従い、工程Ａで用いた（＋）−６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−２−メチル−ＩＨ−インデン−】−オンの代りに、当
量の６．７−ジクロロ−２−ｐ−フルオロフェニル−２
，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−
インデン−１−オンを用いて製造する。工程Ａ・　Ｂ及
びＣの生成物を、それぞれ後の工程に用い、゛工程りに
て３−（６，７−ジクロロ−２−ｐ−フルオロフェニル
−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５
−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−
ジオン及びその１−メチルピペラジン塩を得る。

実施例１１ ３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ｐ−
メトキシフェニル−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ
ンデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール
−２，５−ジオン及実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法
に従い、工程人で用いた（＋）−６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−２−メチル−ＩＨ−インデン−１−オンの代りに当量
の（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ｐ−メ
トキシフェニル−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イン
デン−１−オンを用いて製造する。工程ＡＩＢ及びＣの
生成物をそれぞれ後の工程〔すなわち、それぞれ工程Ｂ
、Ｃ及びＤ〕に用い、工程りにて３−（６，７−ジクロ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−ｐ−メトキシフェニル−２
−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）−
４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及び
その１−メチルピペラジン塩を得る。

実施例１２ ３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキ
ソ−２−メチル−２−〔２−チェニノリーＩＨ−インデ
ンー５−イル〕−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２
，５−ジオン及びそのｌ−メチル−ピペラジン塩 実施例１．工程Ａ−Ｄに記載の方法に従い、工程人で用
いた（＋）−６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ
−インデン−１−オンの代りに当量の６，７−ジクロロ
−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−２
−（２−チェニル）−１Ｈ−インデン−１−オンを用い
て製造する。工程Ａ、Ｂ及びＣの生成物を、それぞ′れ
後の工程（すなわち、それぞれ工程Ｂ、Ｃ及びＤ）に用
い、工程りにて３−［６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−オキソ−２−メチル−２−（２−チェニル）
−１Ｈ−インデン−５−イルツー４−ヒドロキシーＩＨ
−ピロール−２，５−ジオン及びその１−メチル−ピペ
ラジン塩を得る。

実施例１３ ３−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）オキシクー４−ヒドロキシーＩＨ−ビロ
ール−２，５−ジオンへミトルエンソルベート及びその
（＋）−ジアステレオマー ７セトン（７５ｍ１）に溶かした３−〔（６，７−ジク
ロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−５−イル〕オ
キシ〕−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オン（２，５５，９，０，００６２モル）のジアステレ
オマーラセミ体混合物の攪拌溶液をジョーンズ（Ｊａｎ
ｅ＋ｓ）試薬（Ｃｒｙｓ　（０，９１、ｌｉ’　）　、
ＨｔＯ（６，５ｍ）及びＨＪＯｉ　（０，８ｍｊ’　）
より製造する）と１０分間で処理する。アセトン溶液を
デカントして沈澱した塩を除き、減圧留去する。水（１
００１１Ｌｌ）中に注ぎ入れ、エーテルで抽出する。こ
れを水洗し、　Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後減圧留去する。残す
の油状物をシリカ（７ｓＩＩ）を用い、メチレンクロラ
イド、テトラヒドロフラン及び酢酸（５０：１：１）の
混液で流出するクロマトグラフィーにて精製する。適切
な画分を合併し減圧留去し、残すなトルエン（１ｏ　ｏ
ｉｌｌｌ）で処理する。残留酢酸を共沸して留去し３〜
（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−
ジヒドロ−２−メチル−１−オキンーＩＨ−インデンー
５−イル）オキシシー４−ヒドロキシーＩＨ−ピロール
−２，５−ジオンヘミトルエンツルベートを得る。ｆｉ
点１８１−３℃ 元素分析：　Ｃ＋ｏＨ＋ｙ（ＪｔＮＯｌ・％ＣｙＨδ計
算値：　Ｎ、　３．０７　；　Ｈ，４，６４；　Ｃ７，
１５，５４夾測値：　Ｎ、　２．９６　；　Ｈ，４，７
８；　Ｃ１，１５，４７％上述のラセミ体混合物の代り
に３−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２
，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−
インデン−５−イル）オキシシー４−ヒドロキシーＩＨ
−ピロール−２，５−ジオンの２種の（＋）−ジアステ
レオマー混合物を出発物質として処理し、（＋）３−Ｃ
（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジ
ヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５
−イル）オキシ〕−４−ヒドロキシーＩＨ−ピロール−
２，５−ジオンを得る。

実施例１４ ３−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）オキシメチルシー４−ヒドロキシ−ＩＨ
−ピロール一工程Ａ：４−（（６，７−ジクロロ−２−
シフロベンチルー２．３−ジヒドｌ：ｌ−２−メチル−
１−オキソ〜ＩＨ−インデ ンー５−イル）オキシ）−１−ブテ ン ２−シクロペンチル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−５−ヒドロキシ−ＩＨ−インデン−
１−オン（１２９゜０．０４モルつをジメチルホルムア
ミド（３０１１１１）に溶かし、炭酸カリウム（５，５
９，０，０４モル）で処理する。混合物を３０分間蒸気
浴上で加熱攪拌する。４−ブロモ−１−ブテン（５，５
，！？、０．０４モル）を加え、混合物を６０℃で２４
時間加熱攪拌する。反応混合物を水（３０Ｑａり中に注
ぎ入れ、放置した後濾過して生成物を取る。乾燥し１石
油エーテルで再結晶する。収量は１１．５ｇであるＯｍ
−ｐ６３−６５℃ 元素分析：Ｃ綽Ｈ２２Ｃ１１０４として計算値：　Ｃ，
６４，５９；　Ｈ，６，２８実測値：　Ｃ，６４，７２
；　Ｈ，６，４６％工程Ｂ：４−（（６，７−ジクロロ
−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ叶ロー２− メチルー１−オキソ−ＩＨ−インデ ン−５−イル−オキシ）プロパン酸 ４−［：（２−シクロペンチル−６，７−ジクロロ−２
，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イン
デン−５−イル）オキシクー１−ブテン（８，８、Ｆ、
　０．０２５モルン、水（２００ゴ）、メチレンクロラ
イド（１００ｄ）、過マンガン酸カリウム（９，９ｇ、
０．０６２モル）及び［トリトンＢ　（Ｔｒｉｔｏｎ　
Ｂ　）　Ｊ（３００１１ｇ）の混合物を１０℃で２時間
攪拌する。亜硫酸す１トリウム及び濃塩酸を少しずつ透
明溶液になる１で加える。メチレンクロライド層を分離
し水洗する。次に５％水酸化ナトリウム水で抽出する。

抽出水溶液を分離し酸−性にする。これをエーテルで抽
出する。

エーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥しロータリーエ
バポレーターを用いて留去する。

油状生成物をシリカゲル（３００ｇ）カラムを用い、メ
タノール及びトルエン（１：４゜Ｖ／Ｖ）混液によりク
ロマトグラフィー処理する。均一組成の画分を集めて留
去し２．１．９の油状物を得る。石油エーテルでこれを
すり砕くと固化する。エーテル（３Ｑａｌ）及び石油エ
ーテル（６Ｑｍ）の混液で再結晶し純生成物を得る。ｍ
−ｐ−１４０−１４２℃元素分析：　Ｃ１＠　Ｈｇｌ　
Ｃ１ｘ　０４として計算値：　Ｃ，５８，２３；　Ｈ，
５，４３実測値：　Ｃ，５８，３３；　Ｈ，５，６０％
工程Ｃ：３−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチ
ル−２，３−ジヒドロ−２− メチルーｌ−オキソ−ＩＨ−インデ ン−５−イル）オキシ〕プロパンア ミド 実施例１、工程Ｃに記載の方法に従い、ここで用い、た
（＋）−６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）酢酸の代りに当量の３−［：（６，７−
ジクロロ−２−シクロペンチル−２−メチル−１−オキ
ソ−ＩＨ−インデン−５−イル）−オキシ〕プロパン酸
を用いて反応を行なう。最初、３−（（６，７−ジクロ
ロ−２−シクロペンチル−２−メチル−１−オキソ−Ｉ
Ｈ−インデン−５−イル）オキシ〕プロパノイルクロリ
ドを得、最終的に３−（（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチルツー２−メチル−１−オキソ−１ｆＩ−イン
デン−５−イル）オキシ〕−プロパン７ミドを得る。

工程Ｄ：３−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチ
ル−２，３−ジヒドロ−２− メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ ン−５−イル）オキシメチルツー４− ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びその
１−メチルピペラジ 実施例１、工程りに記載の方法に従い、ここで用いた（
＋）−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）アセトアミドの代りに、当量の３−（（
６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキンーＩＨ−インデンー５−
イル）オキシ〕プロパンアミドな用いて反応を行う。こ
うして３−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）オキシ−メチルシー４−ヒドロキ
シーＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びそのｌ−メチ
ルピペラジン塩を得る。

実施例１５ ３−（２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イルトンオキシ）エチルクー４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン及びそのｌ−メ
チルピペラジン塩 倶Ａ：４−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２− メチル−１−オキソ−１Ｈ−インチ ン−５−イル）オキシ〕ブチル７ミ ド メタ／−ル（５０ｊｌＪ）Ｋ溶カＬり４−　［：（６，
７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ
−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル
）オキシ〕酪酸（７ｇ）、三フッ化ホウ素−エーテレー
トの溶液を、攪拌下１時間加熱還流する。メタノールを
減圧上留去し残すなエーテルに溶かす。これを水洗し、
　Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後減圧上留去する。ミうして得られ
た粗メチルエステルをジメチルホルムアミド（２５１Ｒ
１）に溶かし、アンモニア飽和メタノールで処理し、２
５℃で２週間攪拌する。４−［（６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ〕ブチル
７ミドが白色結晶として分離する。融点１３８℃。これ
を更に精製せず、次の工程に用いる。

４−［：（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２
，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イン
デン−５−イルンオキシ〕ブチルアミドは又以下の如く
処理しても得られる。すなわち、乾燥テトラヒド口フラ
ン（１００ｍ１）　Ｋ溶かした４−（：（６，７−ジク
ロロ−２−シクロペンチルー２．３−ジヒドロ−２−メ
チル−１−オキンーＩＨ−インデンー５−イ／Ｌ、）オ
キシ〕酪酸（３，８５ｐ、　０．０１　モル）の溶液を
、テトラヒドロフラン（２５１ｊ）に溶かした１、１′
−カルボニルジイミダゾール（１，６２Ｌ　Ｏ，０１モ
ル）と０℃で処理し１時間攪拌する。次に２５％７ンモ
ニ７（２５ｄ）と処理し、３５℃で４時間攪拌する。溶
媒を留去して生成物を得る。

工程Ｂ：３−（２−（６，７−ジクロロ−２−シクロペ
ンチル−２，３−ジヒドロ− ２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ ンデン−５−イル）オキシ）エチルツー４−ヒドロキシ
−１Ｈ−ピロール− ２，５−ジオン及びそのｌ−メチルピ ペラジン塩 ４−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−１Ｈ−インデ
ン−５−イル）オキシ〕ブチル７ミド（１，８３，９，
４，８ミリモル）及びジエチルオキサレート（０，７１
Ｌ１．５．２ミリモル）を水浴中で冷却下攪拌し、窒素
気流下、カリウムｔａｒｔ、ブトキシド（１，２４，！
ｉ＋、　１１．１ミリモル）を１０分間かけて、数回に
分けて加える。反応混合物を２５℃で１晩攪拌する。こ
れを冷塩酸水中に注ぎ入れ、エーテル中に抽出し、２％
水酸化カリウムでエーテル溶液を抽出し、塩酸で酸性に
した後エーテルで抽出する。水洗し、Ｋｇ　Ｓ　ｏ、で
乾燥後、減圧留去する。シリカゲル（４０ＩＩ）を用い
、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン及び酢酸（
５０：ｌ：１）で溶出するクロマトグラフィーにより残
すな精製する。適切な画分な減圧上留去し残すをトルエ
ンで処理して残りの酢酸を共沸さセる。残すの油状物を
エーテル（２０１Ｌｔ）及びメタノール（０，５ｍ）混
液に溶かし、１−メチルピペラジンと処理して、３−（
２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）オキシ）エチルツー４−ヒドロキシーＩ
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１〜メチルピペラジン塩
を得る。

融点１９１℃。

元素分析：　ＣＩＨＨｚｌ　Ｃ１ｔ　ＮＯ４・Ｃｓ　Ｍ
ｕ　Ｎｔとして、計算値：　Ｃ＋　５７．９９　；Ｈ，
６，１８；Ｎ、　７．８０゜実測値：　Ｃ，５８，４４
；　Ｈ，６，５６；　Ｎ、　７．７３％実施例１６ ３−（３−（（６，７−ジクｑロー２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）オキシ）プロピルクー４−ヒドロ
キシ−ＩＨ−ビロール−２，５−ジオン及びその１−メ
チルピペラ工程Ａ：メチル５−Ｃ（６，７−ジクロロ−
°２−シクロペンチルー２．３−ジヒドロ− ２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ ンデン−５−イル）オキシフペンタ ノエート □ ２−シクロペンチル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−ヒドロキシ−ＩＨ−インデン−１−
オン（１２，９，０，０４モル）をジメチルホルムアミ
ド（３Ｑａｌ）に溶かす。これを炭酸カリウム（５，５
Ｌ０．０４モル）で処理する。メチル５−ブロモペンタ
ノエート（８，５，９，０，０４モル）を３０分間かけ
て、よく攪拌しながら滴加する。混合物を蒸気浴中２時
間加熱還流する。これを冷却し、氷水（３００ＪＥ／）
中に注ぎ入れる。放置して固形化した生成物をｒ過して
取る。収量１５．１９、ｍ、ｐ、８！３−８６℃。石油
エーテルで再結晶し融点８５−８８℃のメチル５−（（
６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−
イル）オキシフペンタノエートを得る。

元素分析：　Ｃｕ　Ｈｘａ　Ｃ１＊　０４として、計算
値：　Ｃ，６１，０２；　Ｈ，６，３４実測値：　Ｃ，
６１，２６；　Ｈ，６，６４％工程Ｂ：５−（（６，７
−ジクロロ−２−シクロペンチルー２．３−ジヒドロー
２− メチルーｌ−オキソ−ＩＨ〜インデ ン−５−イル）オキシ〕ペンタン酸 メチル５−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）オキシ〕ペンタノエート（１４ｇ
、０．０３３９モル）、酢酸（１０（１／）、及び６Ｎ
塩酸（５０ＩＩＬｌ）の混合物を攪拌下６時間還流する
。

混合物を水（４００１１Ｌｌ）中に注ぎ入れ、放置して
固形化した生成物をｒ過して取り乾燥する。テトラヒド
ロフラン、エーテル及び石油エーテル（５０／１００／
２００ｄ）混液で、生成物を再結晶し、１２．５．ｌｉ
＋の５−１：６．７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−１）Ｉ−
インデン−５−イル）オキシ〕ペンタン酸を得る。

ｍ、ｐ、１０６−１０８℃ 元素分析：　Ｃ２０Ｉ（２４０Ａ！！０４として。

計算値：　Ｃ，６０，１５；　Ｈ，６，０６実測値：　
Ｃ，６０，１９；　Ｈ，６，２３％工程Ｃ及びＤ 実施例１、工程Ｃ及びＤに記載の方法に従い、実施例１
．１程Ｃで用いた（　＋　）　−（６，７−ジクロロ−
２−シクロペンチルー２．３−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）酢酸の代りに
描量の５−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）オキシ〕ペンタン酸を用いて反応
せしめ、工程Ｃで５−　（（６，７−ジクロロ−２−シ
クロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キンーＩＨ−インデンー５−イル）オキシ〕ペンタン７
ミド及び工程りで３−（３−（６，７−ジクロロ−２−
シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−
オキンーＩＨ−インデンー５−イル）オキシ〕−プロピ
ル〕−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオ
ン及びその１−メチルピペラジン塩をそれぞれ得る。

実施例１７ ３−［４−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ
ンデン−５−イル）オキシ）ブチルシー４−ヒドロキシ
ーＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びそのｌ−メチル
ピペラジン塩 工程Ａ：エチル６−１：（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチル−２，３−ジヒドロ− ２−メチル−１−オキンーＩＨ−イ ンデンー５−イル）オキシ〕ヘキサ ６．７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−
１−オン（１２ｐ、’０．０４モル）をジメチルホルム
アミド（５０ａ）に溶かし、炭酸カリウム（５，５，９
，０，０４モル）で処理して、蒸気浴上で３０分加熱攪
拌スる。エチル６−ブロモヘキサノエート（８，１，０
，０４モル）を、１５分間よく攪拌しながら滴加する。

混合物を蒸気浴上２時間加熱攪拌する。反応混合物を水
（４００ｍ）中に注ぎ入れ、エーテル（２Ｘ１５０ｍ）
で抽出する。エーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過して減圧下エーテルを留去する。

残すを放置して結晶化し、エーテル及び石油エーテル混
液で再結晶して、エチル６−（（６，７−ジクロロ−２
−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ〕ヘキサ
ノエートを得る。１６９２ｍ−ｐ、６９−７２℃ 元素分析＊　Ｃｐｓ　ＨｓｏＣｌｔ　０４として計算値
：　Ｃ，６２，５８；　Ｈ，６，８５；実測値：　Ｃ，
６２，７８；　Ｈ，７，１１％工程Ｂ：６−（（６，７
−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
２− メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ エチル６−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−１２−メチル−ｌ−オキンーＩＨ
−インデンー５−イル）オキシフヘキサノエート（１６
Ｉｉ、０．０３６モル）、酢酸（１０９ｍＪ）及び６Ｎ
塩酸の混合物を６時間攪拌下還流する。混合物を氷水中
（５００９）に注ぎ入れ、エーテルで抽出する。これを
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、１００ｄまでに濃縮し
て冷却する。全量１１．５ｇの６−［（６，７−ジクロ
ロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ〜ＩＨ−インデンー５−イル）オキシフ
ヘキサン酸を得る。ｍ、ｐ・１２７−１２９℃元素分析
：　Ｃｔ＋　Ｈｔａ　Ｃ１ｌ＊　０４として計算値：　
Ｃ，６１，０１；　Ｈ，６，３４；実測値：　Ｃ，６１
，０３；　Ｈ，６，５４％工程Ｃ及びＤ 実施例１．工程Ｃ，Ｄに記載の方法に従い、実施例１、
工程Ｃで用いた（＋）−（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ンーＩＨ−インデンー５−イル）酢酸の代りに商量の、
６−［（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）オキシ〕へ牛サン酸を用いて反応せしめ
、工程Ｃで６−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−Ｉ
Ｈ−インデン−５−イル）オキシフヘキサンアミド及び
工程りで３−（４−（（６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−ＩＨ−インデンへ５−イル）オキシ）ブチルクー４−
ヒドロキシーＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びその
１−メチルピペラジン塩を得る。

実施例１８ ３−［：５−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）オキシ）ペンチルクー４−ヒドロ
キシ−ＩＩ（−ピロール−２，５−ジオン及びその１−
メチルピベラ工程Ａ：エチル７−（（６，７−ジクロロ
−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ− ２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イ ンデン−５−イル）オキシ〕−ヘプ タノエート ６．７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イ＞テン−
１−オン（１２ｇ、０．０４モル）をジメチルホルムア
ミド（３０ＷＬｌ）に溶かし、炭酸カリウム（５，５５
，０，０４モル〕を加える。混合物を蒸気浴上３０分加
熱攪拌する。エチル７−ブロモヘプタノエートを、攪拌
下１０分間かけて滴加し、蒸気浴上、２時間加熱する。

混合物を氷水（全３ｏｏｇ）中に注ぎ入れ、エーテルで
抽出する。エーテル抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、Ｐ
遇して減圧上留去する。残すな石油エーテルに溶かし、
−７０℃に冷却して、エチル７−（（６，７−ジクロロ
−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル
−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシフヘ
プタノエートを得る。１７．７ｉ、ｒｎ−ｐ、４７〜５
０℃元素分析：　Ｃｗ４Ｈ＠ｘ　Ｃ１ｈ　０４として計
算値：　Ｃ，６３，２９；　Ｈ，７，０８；実測値：　
Ｃ，６３，４２；　Ｈ，７，３５％工程Ｂニア−（（６
，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒド
ロ−２− メチル−１−オキンーＩＨ−インデ エチル７−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキンーＩＨ−
インデンー５−イル〕オキシ〕ヘプタノエート（１６Ｌ
０．０３５モルン酢酸（１００ＷＬｌ）及び６Ｎ塩酸（
５０ｄ）Ｏ混合物を６時間攪拌下Ｒ流する。混合物を水
（４０Ｑａｌ）中に注ぎ入れると、生成物がゆっくり固
形化する。濾過して生成物を取り乾燥する。テトラヒド
ロフラン、エーテル及び石油エーテル（それぞれ５０，
１００．２００ｄ）の混液で再結晶し、７−（（６，７
−ジクロロー２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）
オキシ〕へブタン酸を得る。１２．１ｉＩｍ−ｐ−１０
７−１１０℃ 元素分析：　ＣｕＨｕＣ１＊０＜として計算値：　ｃ、
　６１．８３　；　Ｈ，６，６０゜夾測値：　Ｃ，６１
，９３；　Ｈ，６，９０％工程Ｃ及びＤ 実施例１、工程Ｃ，Ｄに記載の方法に従い、工程Ｃで用
いた（＋）−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２＝メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）−酢酸の代りに当量の７−（（６
，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イ
ル）オキシ〕へブタン酸を用いて反応し、工程Ｃで７−
１ｍ（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３
−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン
−５−イル）オキシ〕へブタンアミド及び工程りで。

３−（５−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−１１−
インデン−５−イル）オキシンペンチルクー４−ヒドロ
キシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びそのｌ−メ
チルピペラジン塩を得る。

実施例１９ ３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３
−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イン
デン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−
２，５−ジオン及びその工程Ａ：（６，７−ジクロロ−
２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロ キシ−２−メチル−ＩＨ−インデン− ５−イル）酢酸アミド エタノール（１０Ｑｍ）に溶かした（６．７−ジクロロ
−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル
−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）７セト７ミ
ド（６，８，９，０，０２モル）の溶液を攪拌し、水素
化ホウ素ナトリウム（７６０■、０．０２モル）を加え
る。１時間後、更に水素化ホウ素ナトリウム（７６０１
１１１ｉＦ。

０．０２１モル）を加え、３時間攪拌する。反応混合物
を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを減圧上留去し、（６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２＝メ
チル−ＩＨ−インデン−５−イル）−７セトアミドを二
種のジアステレオマー混合物（各々ラセミ体）として得
る。

工程Ｂ：３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−１−ヒ ドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イン デン−５−イル）−４−ヒドロキシ− 乾燥窒素気流下、（６，７−ジクロロ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル
−ＩＨ−インデン−５−イル）酢酸アミド（７，８Ｌ　
０．０２モル）、ジエチルオキザレート（３，１４１！
、　０．０２１４モル）及びジメチルホルム７ミド（４
Ｑｉｙ／）の混合物を水浴で冷却しながら攪拌する。カ
リウムｔａｒｔ−ブトキシド（５，２，９，０，０４６
モル）を１０分間隔で２回にわけて加える。混合物を２
５′ｃで１８時間攪拌する。水中に注ぎ入れ塩酸で酸性
にした後、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下エーテルを留去すると、
３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３
−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イン
デン−５−イル）−４−ヒドロ牛シーＩＨ−ビロール−
２，５−ジオンを二種ジアステレオマー混合物として得
る。この二種のジアステレオマー混合物をそのｌ−メチ
ルピペラジン塩に変換する。ｍ、ｐ−２２６−８℃ 元素分析＠　Ｃ１＠Ｈ１・Ｃ１ｔＯａ・Ｃ，Ｈ□Ｎ２と
して計算値：　ｃ、　５８．０７　；　Ｈ，６，２９；
　Ｎ、　８．４６実測値：　Ｃ，５７，８９；　Ｈ，６
，４０；　Ｎ、　８．４７（クロマトグラフィーにより
α−ラセミ体。

β−ラセミ体の二種ラセミ体に分離するン実施例２０ ３−（２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−Ｉ
Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）エチルツー４−ヒド
ロキシーＩＨ−ピロール−２，５−ジオン 実施例１９．工程Ａ＋Ｈに記載の方法に従い、実施例１
９、工程Ａで用いた（６，７−ジクロロ−２−シクロペ
ンチルー２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキンー
ＩＨ−インデンー５−イル）酢酸７ミドの代りに当量の
４−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３〜ジヒドロ−２−メチル−ＩＨ−インデン−５−イル
）オキシコブチルアミン（５ｓ施例１５．工程Ａ）を用
いて製造する。工程人の生成物を工程Ｂに用い、３−　
Ｃ２−（（６゜７−ジクロロ−２−シクロペンチルー２
．３−−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ
−インデン−５−イル）オキシ）エチルツー４−ヒドロ
キシーＩＨ−ピロール−２，５−ジオンを二種のジアス
テレオマー混合物（各々、ラセミ体）として得る。これ
をクロマトグラフィーにより分離し、二種の純ラセミ体
（α−ラセミ体及びβ−ラセミ体）を得る。

実施例２１ ３−（７−クロロ−２−シクロペンチル−２゜３−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−ｌ−オキソ−ＩＨ−インデン
−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，
５−ジオン及びそのｌ−メチルピペラジン塩 実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法に従い、実施例１、
工程ムで用いた（＋）−（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチルー２．３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
メチル−ＩＨ−インデン−１−オンの代りに、当量の７
−クロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−２，６−シメチルーＩＨ−インデンー１
−オンを用いて製造する。工程Ａ。

Ｂ、’Ｃの生成物を、それぞれ次の工程（すなわち、そ
れぞれ工程Ｂ、　Ｃ，Ｄ　）に用い、工程りにおいて、
３−（７−クロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー１−オキソ−ＩＨ−インデン
−５−イル）−４−ヒドロ牛シーＩＭ−ピロール−２，
５−ジオン及び、そのｌ−メチルピペラジン塩を得る。

実施例２２ ３−（２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２、６
，７−ドリメチルー１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−
イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オン及びそのｌ−メチルピペラジン塩 実施例１１工程Ａ−Ｄに記載の方法に従い。

実施例１、工程Ａで用いた（＋）−（６，７−ジクロロ
−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−１１（−インデン−１−オンの代り
に、当量の２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−２，６，７−トリメチルーＩＨ−インデ
ンー１−オンを用いて製造する。工程Ａ、　Ｂ、　Ｃの
生成物をそれぞれ次の工程（すなわち、それぞれ工程Ｂ
・Ｃ，Ｄ）に用い、工程りにおいて、３−（２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−２，６，７−ドリメチル
ー１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒド
ロキシ−ＩＨ〜ピロール−２，５−ジオン及びそのｌ−
メチルピペラジン塩を得る。

実施例２３ （−）−３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロー
ル−２，５−ジオン及びそのｌ−メチルピペラジン塩 実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法に従い、実施例１．
工程Ａで用いた（＋）−６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−ＩＨ−インデンー１−オンの代りに、当量の（−
）６．７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン
−１−オンを用いて製造する。

工程Ａ、Ｂ及びＣの生成物をそれぞれ後の工程に用い、
工程りで（−）−３−（６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−ＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ
−ピロール−２，５−ジオン及びその１−メチルピペラ
ジン塩を得る。１−メチルピペラジン塩の融点は２０３
〜２０４℃である。

元素分析：　Ｃ２４Ｈ２９０ノ、　Ｎ３０．として：計
算値：　Ｃ，５８，３０；　Ｈ，５，９１；　Ｎ、　８
．５０実側値：　Ｃ，５８，３７；Ｈ，６，０２；Ｎ、
　８．６・１％実施例２４ （＋）−［６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−
メチル−２−（１−メチルエチル オキソ−ＩＨ−インデン−５−イルツー４−ヒドロキシ
ーＩＨービロール−２．５−ジオン及びそのｌ−；、ｆ
ルビペラジン塩 工程Ａ：（＋）６．７−ジクロロ−２．３−ジヒドロ−
２−メチル−２−（１−メチ ルエチル）−１−オキソ−ＩＨ−イ ンデン−１−オン 実施例５，工程Ｂに記載の方法に従い、実施例５．工程
Ｂで用いた６．７−ジクロロ−２−シクロペンチルメチ
ル−２．３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−Ｉ
Ｈ−インデン−１−オンの代りに，当量の（＋）（６．
７−ジクロロ−２．３−ジヒドロ−２−メチル−２−（
１−メチルエチル）−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５
−イル）酢酸を用いて製造しく＋）−６、７−ジクロロ
−２．３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−２
−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インデン−１−オンを
得る。

工程Ｂ，　Ｃ．　Ｄ及びＥ 実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法に従い、実施例１、
工程Ａで用いた（＋）−６．７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２．３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メ
チル＝ｌＨーイノアンー１ーオンの代りに当量の（＋）
−６、７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ンデン−１−オンを用いて合成する。工程Ｂ，　Ｃ，　
Ｄの生成物を、それぞれ後の工程に用い、工程Ｅにおい
て、（＋）−６、７−ジクロロ−２．３−ジヒドロ−２
−メチル−２−（ｌ−メチルエチル）−１−オキソ−Ｉ
Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピ
ロール−２．５−ジオン−１−メチルピペラジン塩を得
る。

実施例２５ （−）［６，７−ジクロロ−２．３−ジヒドロ−２−メ
チル−２−（ｌ−メチルエチル）−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イルツー４−ヒドロキシーＩＨーピロー
ル−２．５−ジオン工程Ａ：（−）−６．７−ジクロロ
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−ヒドロキ シ−２−（ｌ−メチルエチル）− １Ｈ−インデン−１−オン 実施例５、工程Ｂに記載の方法に従い，実施例５，工程
Ｂで用いた６，７−ジクロロ−２−シクロペンチルメチ
ル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−Ｉ
Ｈ−インデン−ｌ−オンの代りに当量の（−）（：６．
７−ジクロロ−２、３−ジヒドロ−２−メチル−２−（
ｌ−メチルエチル）−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５
−イル）オキシフ−酢酸を用いて製造せしめ、（−）−
６．７−ジクロロ−２．３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−２−メチル−２−（１−メチルエチル）−ＬＨ−イン
デン−１−オンを得る。

工程Ｂ．　Ｃ．　Ｄ　： 実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法に従い、実施例１，
工程Ａで用いた（＋）−６．７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−ＩＨ−インデン−１−オンの代りに当量の（−）
ー６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ンデン−１−オンを用いて製造する。工程Ｂ、Ｃ及びＤ
の生成物を、それぞれ後の工程に用い、工程りにおいて
、（−）−〔６，７−ジクロロ−２，３〜ジヒドロ−２
−メチル−２−（ｌ−メチルエチル）−１−オキンーＩ
Ｈ−インデンー５−イル〕−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピ
ロール−２，５−ジオン及びその１−メチルピペラジン
塩を得る。

実施例２６ （＋）−（２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−１−オキンーＩＨ−イン
デンー５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロール−
２，５−ジオン及びその１−メチルピペラジン塩 実施例１．工程Ａ　−Ｄに記載の方法に従い、実施例１
．工程Ａで用いた（＋）−６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
メチル−１Ｈ−インデン−１−オンの代りに、（＋）−
２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−ＩＨ−インデン−
１−オンを用いて製造する。工程Ａ。

Ｂ及びＣの生成物をそれぞれ後の工程（すなわち、それ
ぞれ工程Ｂ、　Ｃ，Ｄ　）に用い、工程りにおいて、（
＋）−（２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロペ
ンチル−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２
，５−ジオン及びその１−メチルピペラジン塩を得る。

実施例２７ （−）−（２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチルー２，３−ジヒドロ−ｌ−オキン−ＩＨ−イン
デン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−
２，５−ジオン及びその１−メチルピペラジン塩 実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法に従い、実施例１．
工程Ａで用いた（＋）−６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−ＩＨ−インデン−１−オンの代りに（−）−２−
ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−５−ヒドロ主シーＩＨ−イノアンー１−
オンを用いて製造する。工程Ａ。

Ｂ、　Ｃの生成物を、それぞれ後の工程（すなわち工程
Ｂ・Ｃ，Ｄ　）に用い、工程りにおいて、（−）−（２
−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２
，３−ジヒドロ−１−オキンーＩＩ（−インデン−５−
イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オン及びそのｌ−メチルピペラジン塩を得る。

実施例２８ （＋）−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１−オキソ−２−フエニルーＩＨ−インデン−
５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５
−ジオン及びその実施例１、■程Ａ−Ｄに記載の方法に
従い、実施例１．工程Ａで用いた（＋）−６，７−ジク
ロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−１−オンの代
りに（＋）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニル−ＩＨ−イン
デン−１−オンを用いて製造する。工程Ａ、　ＢＩ　Ｃ
の生成物を、それぞれ後の工程（すなわち、工程Ｂ、　
Ｃ，Ｄ　）に用い、工程りにおいて（＋）−（６，７−
ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−２−フェニル−ＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びその゛
１−メチルピペラジン塩を得る。

実施例２９ （−）−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１−オキソ−２−フエニルーＩＨ−インデン−
５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５
−ジオン及びその実施例１、工程Ａ−Ｄに記載の方法に
従い、実施例１、工程Ａで用いた（＋）−６，７−ジク
ロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−１−オンの代
りに、（−）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニル−ＩＨ−イ
ンデン−１−オンを用いて製造する。工程Ａ、　Ｂ及び
Ｃの生成物を、それぞれ次の工程（すなわち工程Ｂ＋Ｃ
及びＤ）に用い、　　（−）　−（６，７−ジクロロ−
２，３−ジヒドロ−２−メチル−ｌ−オキン−２−フェ
ニル−ＩＨ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−
ＩＨ−ビロール−２，５−ジオン及びそのｌ−メチルピ
ペラジン塩を得る。

実施例３０ （十）−３〜（：２−（（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソ−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ）エチル〕−４
−ヒドロキシーＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びそ
のｌ−メチルピペラジン塩 実施例１５．１糊Ａ及びＢに記載の方法に従い、実施例
１５、工程人で用いた、対応するラセミ化合物の代りに
、（十ン−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）オキシ〕酪酸を用いて製造する。

工程Ａで（＋）−４−（（（６，７−ジクロロ−２−シ
クロペンチルー２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キンーＩＨ−インデンー５−イル）オキシコブチルアミ
ドを得。

この化合物を＊施例１５．工程Ｂで用いた対応するラセ
ミ体の代りに用い、（＋）３−（２−（（６，７−ジク
ロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−１−オキソ−１）Ｉ−インデン−５−イル）オキ
シ）エチルツー４−ヒドロキシーＩＨ−ビロール−２，
５−ジオン及びそのｌ−メチルピペラジン塩を得る。

実施例３１ （−）３−［：２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ〕エチル〕−４−
ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン及びその
ｌ−メチル実施例１５．工程Ａ及びＢに記載の方法に従
い、実施例１５、工程Ａで用いた対応するラセミ化合物
の代りに、　　（−）　−４−（（６，７−ジクロロ−
２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ〕酪酸
を用いて製造する。工程ＡでＣ−）−４−ＣＣ６，７−
ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２
−メチル−１−オキンーＩＨ−インデンー５−イル〕オ
キシ〕ブチルアミドを得、この化合物を実施例１５．工
程Ｂにおける対応するラセミ化合物の代りに用いて（−
）３−（２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチ
ル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ
−インデン−５−イル）オキシ）エチルツー４−ヒドロ
キシーＩＨ−ビロール−２，５−ジオン及びその１−メ
チルピペラジン塩を得る。

実施例３２ ３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３
−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イン
デン−５−イルンー４−ヒドロキシー１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオンの２種のジアステレオマーにおける（＋
）−エナ工程Ａ：（６，７−シクロＱ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロ キシ−２−メチル−１Ｈ−インデン− ５−イル）７セト７ミドの２種のジ アステレオマーにおける（＋）−エ エタノール（５０ａｕ）に溶かした（＋）−（６，７−
ジクロロ−２−シクロペンチルー２．３−ジヒドロ−２
−メチル−１−オキンーｌＨ−インデンー５−イル）ア
セトアミド（３，４ＩＩ、　０．０１モル）の溶液を攪
拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３８０■、０．０１モ
ル）を加える。１時間後更に水素化ホウ素ナトリウム（
３８０■、０．０１モル）を加える。

３時間攪拌し、氷水中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出
し、水洗して、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチ
ルを留去しく６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ
−インデン−５−イル）アセトアミドの２種ジアステレ
オマーにおける（＋〕−エナンチオマーの混合物を得る
。

工程Ｂ：３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−１−ヒ ドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イン デン−５−イル）−４−ヒドロキシ− ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン 乾燥窒素気流下、（６，７−ジクロロ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル
−ＩＨ−インデン−５−イル）アセトアミドの２種のジ
アステレオマーにおける（＋）−エナンチオマーの混合
物（３，４，９，０，０１モル）及びジエチルオキサレ
ート（１，５７９，０，０１０７モル）をジメチルホル
ム７ミド（２０１１７）中に溶かし、水浴中で攪拌する
。カリウムｔｅｒｔ、−ブトキシド（２，６ｐ、０．０
２３モル）を１０分間隔で、２回に分けて加える。反応
混合物を２５℃で１８時間攪拌後、水中に注ぎ入れる。

塩酸で酸性にし、エーテルで抽出する。水洗後硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。エーテルを減圧上留去し、３−（
６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−
５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５
−ジオンの２種のジアステレオマーにおける２種の（＋
）−エナンチオマーの混合物を得る。各々１つのエナン
チオマーで構成されるこれら２種のジアステレオマーは
クロマトグラフィーで分離しく＋）−α−ジアステレオ
マー及び（十ンーβ−ジアステレオマーで表わされる２
Ｗｉの純ジアステレオマーを得る。

実施例３３ （＋）−３−Ｃ２−Ｃ（ｓ、７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メ
チル−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ）エチルツー
４−ヒドロキシーＩ■−ピロール−２，５−ジオンの２
種のジアステレオマーにおける（＋）−エナンチオマー
程Ａ：４−［（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２− メチル−１−オキソ−ＩＨ−イシデ ンー５−イル）オキシコブチルアミ ドの２種のジアステレオマーにおけ る（十〕−エナンチオマー 実施例１５．工程Ａに記載の方法に従い。

そこで用いた対応するラセミ化合物の代りに、（＋）−
４−〔（ｅ、７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イル）オキシ〕酪酸を用いて製造し、４−（（
６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキソ−Ｉ　Ｈ−インデン−５
−イル）オキシフ−ブチルアミドの２種のジアステレオ
マーにおける（＋）エナンチオマーを得る。

工程Ｂ：４−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチ
ル−２，３−ジヒドロ−１− ヒドロキシ−１−メチル−ＩＨ−イ ンデン−５−イル）オキシコブチル アミドの２種のジアステレオマーに おける（＋）−エナンチオマー 実施例１９、工程Ａに記載の方法に従い、そこで用いた
（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３〜ジ
ヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５
−イル）アセトアミドの代りに、描量の４−（（６，７
−ジクロロー２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル〕
オキシ〕ブチルアミドの２種のジアステレオマーにおけ
る２種の（＋）−エナンチオマーの混合物を用いて製造
し、４−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ
−インデン−５−イル）オキシコブチルアミドの２種の
ジアステレオマーにおける（＋）−エナンチオマーを得
る。

工程Ｃ：３−［：２−（（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチル−２３３−ジヒドロ− １−ヒドロキシ−２−メチル−１１ｔ（−インデン−５
−イル）オキシ）エチ ルツー４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロ ール−２，５−ジオンの２種のジアス テレオマーにおける（十）−エナン チオマー 実施例１、工程りに記載の方法に従い、そこで用いた、
（＋）−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２
，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−イン
デン−５−イル）７セトアミドの代りに、当量の４−［
（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＩ（−インデ
ン−５−イル）オキシコブチルアミドの２種のジアステ
レオマーにおける２種の（＋〕−エナンチオマーを用い
て製造し、３−（２−（（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２＝
メチル−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ）エチルツ
ー４−ヒドロキシーＩＨ−ピロール−２，５−ジオンの
２種のジアステレオマーにおける（＋）−エナンチオマ
ー混合物を得る。

純エナンチオマーから成る各ジアステレオマーはクロマ
トグラフィーにより分離し、工程Ａで表わした（＋）−
エナンチオマー由来である為（＋〕−α−ジアステレオ
マー及び（＋）−β−ジアステレオマーで表わす２穐の
純ジアステレオマーを得ル。

実施例３４ ３−［（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イ
ンデン−５−イル）オキシシー４−ヒドロキシーＩＨ−
ピロール−２，５−ジオンのジアステレオマーにおける
（＋）−エナンチオマ一 工程Ａ：（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−２−メチ ル−１−オキンーＩＨ−インデンー ５−イル）オキシタアセトアミドの ジアステレオマーにおける（＋）− エナンチオマー 実施例１、工程Ｃに記載の方法に従い、そこで用いた（
＋）−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキンーＩＨ−インデ
ンー５−イル）酢酸の代りに当量の（＋）−（（６，７
−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）
オキシ〕酢酸を用いて製造し、最初に［（６，７−ジク
ロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−１−オキンーｌＨ−インデンー５−イル）オキシ
〕酢酸クロリドのジアステレオマーにおける（＋片エナ
ンチオマーを得、次に（（６，７−ジクロロ−２−シク
ロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソ−ＩＩ（−インデン−５−イル）オキシタアセトアミ
ドのジアステレオマーにおける（十）−エナンチオマー
を得る。

工程Ｂ：（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−１−ヒド ロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデ ン−５−イル）オキシ〕７セトアミ ドのジアステレオマーにおける（十ンーエナンチオマー 実施例１９、工程Ａに記載の方法に従い、そこで用いた
（６．７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジ
ヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５
−イル）７セト７ミドの代りに、当量の（（６，７−ジ
クロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデン−５−イル）オキ
シ〕−酢酸アミドのジアステレオマーにおける（＋）−
エナンチオマーを用いて製造し［：（６，７−ジクロロ
−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロ
キシ−２−メチル−ＩＨ−インチン−５−イル）オキシ
〕酢酸アミドのジアステレオマーにおける（十ンエナン
チオマーを得る。

工程Ｃ：３−［：（６，７−ジクロロ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−１− ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イ ／１ノー５−イル〕オキシ〕−４− ヒドロキシ−ＩＨ−ビロール−２，５＝ジオンのジアス
テレオマーにおける （＋）エナンチオマー 実施例１、工程りに記載の方法に従い、そこで用いた（
＋）−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−インデ
ン−５−イノり酢酸アミドの代りに、当量の（（６，７
−ジクロ０−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−５−イ
ル）オキシ〕酢酸アミドのジアステレオマーにおける（
十ンエナンチオマーを用いて製造し、３−［：（６，７
−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インデン−５−イ
ル）オキシ〕−４−ヒドロキシーＩＨ−ピロール−２，
５−ジオンのジアステレオマーにおける（十ンーエナン
チオマー混合物を得る。

水晶は２１１のジアステレオマーから成り、その各々は
純エナンチオマーで構成されている。

これらジアステレオマーは工程Ａで表わした（＋）−エ
ナンチオマーである為、クロマトグラフィーにより（＋
）−α−ジアステレオマー及び（＋）−β−ジアステレ
オマーとして表わされる純ジアステレオマーに分離する
。

実施例３５ （＋）−３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オ牛ンーＩＨ−
インデンー５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロー
ル−２，５−ジオン（＋）−３−（６，７−ジクロロ−
２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキンーＩＨ−インデンー５−イル）−４−ヒドロ
キシ−ＩＨ−ビロール−２，５へジオン１−メチルビペ
ラジン塩（実施例１、工程Ｄ）（１２５，４Ｉｎ＆）を
十分量の無パイロゲン水に、加温、攪拌下溶かして全量
２０１１Ｌｌとする。溶液を濾過して殺菌する。最終溶
液中の活性薬の濃度は０．５％である。

実施例３６ （＋）−３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロー
ル−２，５−ジオンのナトリウム塩の非経口用溶液 ０．２５Ｎ炭酸水素ナトリウム水（５，４１Ｌ／りに、
（＋）−３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−ＩＨ−
インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロー
ル−２，５−ジオン（実施例１．工程Ｄン（５００■）
を。

加温、攪拌下溶かす。溶液を１０１１Ｌｌに希釈し、沢
過して殺菌する。製造に用いる水は全て無パイロゲン水
である。最終溶液中の活性薬の濃度は５％である。

実施例３７ （＋）−（２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−１−オキンーＩＨ−イン
デンー５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロール−
２，５−ジオンのナトリウム塩の非経口用溶液 ０．２５Ｎ炭酸水素ナトリウム水（５ｄ）に。

（＋）−（２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロ
ペンチル−２，３−ジヒドロ−１−オキンーＩＨ−イン
デンー５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＩ（−ピロール
−２，５−ジオン（！Ｊ施例２６、工程Ｄ）（５００ｉ
ｌ）を、加温、攪拌下溶かす。溶液を１Ｑｉｔ／に希釈
し濾過して殺菌する。製造に用いる水は全て、無パイロ
ゲン水である。最終溶液中の活性薬の濃度は５％である
。

実施例３８ （十）−３−Ｃ２−（６，７−ジクロロ−２−シクロペ
ンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−
ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ）エチルツー４−ヒ
ドロキシーＩＨ−ピロール−２，５−ジオンのナトリウ
ム塩の非０．０５Ｎ炭酸水素ナトリウム水（４，９１７
）に（＋）−３−（２−（（６，７−ジクロロ−２−シ
クロペンチルー２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キソ−ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ）エチルツー
４−ヒドロキシーＩＨ−ピロール−２，５−ジオン（実
施例３ｏ、工程Ｂ）（５００′ＩＩＩＩ）を加温、攪拌
下溶かす。

溶液を１０ｄに希釈し、濾過して殺菌する。

製造に用いる水は全て、無パイロゲン水である。最終溶
液中の活性薬の濃度は５％である。

実施例３９ （−）−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１−オキソ−２−フェニル−ＩＨ−インデン−
５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５
−ジオンのナトリ０．２５Ｎ炭酸水素ナトリウム水Ｃ５
，４１ｄ）に（−）−（６，７−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２−フェニル−ＩＨ
−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロ
ール−２，５−ジオン（実施例２９、工程Ｄ）（５００
■）を、加温、攪拌下溶かす。溶液なｌＱｙに希釈し、
ｒ遇して殺菌する。製造に用いる水は全て無パイロゲン
水である。最終溶液中の活性薬の濃度は５％である。

上述実施例における活性成分の代りに、本発明の他の任
意の４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン
化合物を用いて、同様の非経口用溶液を製造する事がで
きる。

実施例４０ （＋）−３−（６，７−ジクロロ− ２−シクロペンチル−２，３−ジヒ ドロ−２−メチル−１−オキソ− ＩＨ−インデン−５−イル）− ４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール− ２，５−ジオン　　　　　　　　　　　　１００■乳糖
　　　　　　　　９９１Ｑ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１ｍｇカ
プセル（サイズ、％１）　　　　　　　　　２００４（
＋）−３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−
２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキンーＩＨ−イ
ンデンー５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール
−２，５−ジオン（実施例１、工程Ｄ）を／ｌ６６ｏ粉
末にする。次にこの粉末上に乳糖及びステアリン酸マグ
ネシウムを４６０ふるい布を通して合併する。成分をｌ
Ｏ分間混合し、／ｉ６１乾燥ゼラチンカプセルに充てん
する。

実施例４１ （＋）−（２−ブチル−６，７−ジ クロロ−２−シクロペンチル− ２，３−ジヒドロ−１−オキソ− ＩＨ−インデン−５−イル）−４− ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール− ２，５−ジオン　　　　　　　　　　　　１００■乳糖
　　　　　　　　９９■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　ｌＲｇ（＋
）−（２−ブチル−６，７−ジクロロ−２−シクロペン
チル−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ−インデン
−５−イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ビロール−２，
５−ジオン（実施例２６、工程Ｄ）を／ｌ６６０粉末と
する。

この粉末上に／１６６０ふるい布を用いて、乳糖及びス
テアリン酸マグネシウムを通して合併する。１０分間成
分を混合し、洗１乾燥ゼラチンカプセルに充てんする。

実施例４２ （＋）−３−（２−（（６，７−ジ クロロ−２−シクロペンチル− ２，３−ジヒドロ−２−メチル−１− オキソ−ＩＨ−インデン−５− イル）オキシ）エチル〕−４−と ドロキシ−ＩＨ−ビロール−２，５− ジオン　　　　　　　　　　　　　　　１００・■乳糖
　　　　　　　　９９１１９ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　ｌＴＬｇ（
＋）−３−（２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペ
ンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−
ＩＨ−インデン−５−イル）オキシ）エチルツー４−ヒ
ドロキシ＝ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン（実施例３
０゜工程Ｂ）を腐６０粉末にする。この粉末上に、／１
６６０ふるい布を用いて、乳糖及びステアリン酸マグネ
シウムを通して合併する。１０分間、成分を混合し、鷹
ｌ乾燥ゼラチンカプセルに充てんする。

実施例４３ （−）−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１−オキ ソ−２−フェニル−ＩＨ−インチ シー５−イル）−４−ヒドロキシ− ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン　　　　１００１１１
９乳糖　　　　　　　　９９■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１をカプセ
ル（サイズ／１６１）　　　　　　　　　２００■（−
）−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−２−フェニル−ＩＨ−インデン−５−
イル）−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オン（実施例２９、工程Ｄ）を４６０粉末にする。この
粉末上に、／１６６０ふるい布を用い、乳糖及びステア
リン酸マグネシウムを通過して合併する。

１０分間、成分を混合し、／１６１乾燥ゼラチンカプセ
ルに充てんする。

本発明の他の任意の化合物を用いて、同様の乾燥光てん
カプセル剤を製造できる。

出願人：メルク　エンド　カムパニー インコーポレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（式中、Ｒ及びＲ′は異なる基であり、Ａは、
   結合、−Ｏ−、又は−Ｏ−（ＣＨ、）ｑ−；ｑは、１〜
   ５； Ｚは、Ｏ又はＨとＯＨ； Ｒは、シクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル
   ；フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、ヒドロ
   キシフェニルより選出したアリール；チエニルを含む複
   素環；ベンジル、フェネチルより選出したアラールキル
   ；低級アルキル；低級アルケニル又は低級アルキニル； Ｒ′は、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アル
   キニル； Ｘ及びＹは、ハロゲン及びメチルより選出したものであ
   り、 ただし化合物がラセミ体でありＡが結合または−Ｏ−で
   あり、ＺがＨおよびＯＨであるとき、Ｒ′が低級アルキ
   ルでありＸとＹがともに塩素であればＲはシクロアルキ
   ルまたはアルキルではない。 ２、Ｒが、シクロペンチル、ベンジル、フェニル、置換
   フェニル又はチエニルより選出したもの；Ｒ′が低級ア
   ルキル、低級アルケニル、低級アルキニルより選出した
   もの；Ｘ及びＹが両者共塩素である特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ の化合物の（＋）−エナンチオマーである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の（−）−エナンチオマーである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物、（式中のＲ及びＲ′はそれぞ
   れ異る基であり、 Ｒはシクロアルキル；シクロアルキル低級アルキル；フ
   ェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシ
   フェニル、より選出したアリール；チエニルを含む複素
   環；ベンジル又はフェネチルより選出したアラールキル
   、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルであ
   る； Ｒ′は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
   である； Ｘ及びＹはメチル及び塩素から選出した基である）。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ の化合物の純エナンチオマー；（式中のＲ及びＲ′は、
   それぞれ異る基であり、 Ｒはシクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル；
   フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキ
   シフェニル、より選出したアリール；複素環、特にチエ
   ニル；ベンジル又はフェネチルより選出したアラールキ
   ル；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルで
   ある； Ｒ′は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
   である； Ｘ及びＹは各々メチル及び塩素から選出した基である）
   。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の純エナンチオマー、（式中のＲ及びＲ′はそ
   れぞれ異る基であり、 Ｒは、シクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル
   ；フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、ヒドロ
   キシフェニル、より選出したアリール；チエニルを含む
   複素環；ベンジル又はフェネチルより選出したアラール
   キル；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
   である； Ｒ′は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
   である； Ｘ及びＹは各々、メチル及び塩素から選出した基である
   ； ｑは１〜５の整数；ＺはＯである）又は、Ｒ、Ｒ′、Ｘ
   、Ｙが上述で定義したものであり、ＺがＨ及びＯＨであ
   る、上記化合物のオキソ置換基の還元により得られるジ
   アステレオマー。 ７、（ａ）３−（７−クロロ−２−シクロペンチル−２
   ，３−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−−オキソ−１
   Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピ
   ロール−２，５−ジオン又は３−（２−シクロペンチル
   −２，３−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オ
   キソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；（ｂ）３−〔（６，
   ７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ
   −２−メチル−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル
   ）オキシ−４−ヒドロキシ−１Ｒ−ピロール−２，５−
   ジオン；（ｃ）３−〔（６，７−ジクロロ−２−シクロ
   ペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
   −１Ｈ−インデン−５−イル）オキシメチル〕−４−ヒ
   ドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；３−〔（
   ２−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３
   −ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−１Ｈ−インデン
   −５−イル）オキシ）−エチル〕−４−ヒドロキシ−１
   Ｒ−ピロール−２，５−ジオン；３−〔３−（（６，７
   −ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−
   ２−メチル−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）
   オキシ）プロピル〕−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール
   −２，５−ジオン；３−〔４−（（６，７−ジクロロ−
   ２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
   １−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）ブチ
   ル〕−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン；３−〔５−（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチ
   ル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−１Ｈ
   −インデン−５−イル）オキシ）ペンチル〕−４−ヒド
   ロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；又は３−〔
   ２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，
   ３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イ
   ンデン−５−イル）オキシ）エチル〕−４−ヒドロキシ
   −１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ８、３−（２−アリル−６，７−ジクロロ−２，３−ジ
   ヒドロ−２−メチル−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５
   −イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−
   ジオンピペラジン塩；３−（６，７−ジクロロ−２，３
   −ジヒドロ−１−オキソ−２−フェニル−２−プロパル
   ギル−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；３−（６，７−ジク
   ロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−２
   −フェニル−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロ
   キシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；３−（２−ベ
   ンジル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−メ
   チル−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−
   ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；３−（
   ６，７−ジクロロ−２−ｐ−フルオロフェニル−２，３
   −ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−１Ｈ−インデン
   −５−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，
   ５−ジオン；３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒド
   ロ−２−ｐ−メトキシフェニル−２−メチル−１−オキ
   ソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；又は３−〔６，７−ジ
   クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−メチル−
   ２−（２−チエニル）−１Ｈ−インデン−５−イル〕−
   ４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンであ
   る特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ９、（＋）−３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペン
   チル−２，３−ジヒドロ−２−（１−メチル−エチル）
   −１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒド
   ロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン及びその１−
   メチルピペラジン塩；（＋）−３−（２−ブチル−６，
   ７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ
   −１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒド
   ロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン及びその１−
   メチルピペラジン塩；又は（＋）−３−（６，７−ジク
   ロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メ
   チル−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−
   ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン及びその
   １−メチルピペラジン塩である特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 １０、（−）−３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
   ドロ−２−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−
   インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロー
   ル−２，５−ジオンである特許請求の範囲第４項に記載
   の化合物。 １１、（ａ）３−（６，７−ジクロロ−２−シクロペン
   チル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル
   −１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ
   −ピロール−２，５−ジオンのα−ジアステレオマーに
   おける（＋）−エナンチオマー；又は３−（６，７−ジ
   クロロ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−
   ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル）
   −４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの
   β−ジアステレオマーにおける（＋）−エナンチオマー
   ；あるいは（ｂ）３−〔（６，７−ジクロロ−２−シク
   ロペンチル−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−
   メチル−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ〕−４−ヒ
   ドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンのα−ジア
   ステレオマーにおける（＋）−エナンチオマー；又は３
   −〔（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２，３
   −ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イン
   デン−５−イル）オキシ〕−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピ
   ロール−２，５−ジオンのβ−ジアステレオマーにおけ
   る（＋）−エナンチオマーである特許請求の範囲第５項
   に記載の化合物。 １２、（＋）−３−〔２−（（６，７−ジクロロ−２−
   シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１−
   オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）エチル〕
   −４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
   ３−〔２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル
   −２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−１
   Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）エチル〕−４−ヒド
   ロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンのα−ジアス
   テレオマーにおける（＋）−エナンチオマー；又は３−
   〔２−（（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２
   ，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−
   インデン−５−イル）オキシ）エチル〕−４−ヒドロキ
   シ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンのβ−ジアステレ
   オマーにおける（＋）−エナンチオマーである特許請求
   の範囲第６項に記載の化合物。 １３、薬剤担体及び効果を有する量の、（ｉ）Ａが結合
   、ＺがＯあるいは、（ｉｉ）Ａが−Ｏ−、ＺがＨ及びＯ
   Ｈである特許請求の範囲第１項の化合物を含有する事を
   特徴とする単位投与形での灰白質浮腫の治療に有用な薬
   剤組成物。 １４、薬剤担体及び、効果を有する量の（ｉ）Ａが−Ｏ
   −及びＺがＯ、（ｉｉ）Ａが結合、ＺがＨ及びＯＨ、あ
   るいは（ｉｉｉ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−である
   特許請求の範囲第１項の化合物を含有する事を特徴とす
   る、単位投与形での灰白質浮腫の治療に有効な薬剤組成
   物。