JPH0250906B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジベンツオキセピンのような有機化学
の分野で分類できる物質の新規なそして有用な組
成物に関するものである。さらに詳細には本発明
は６，11−ジヒドロジベンツ〔ｂ，ｃ〕オキセピ
ンの新規な群、かかる化合物の製造方法に関す
る。本発明の化合物は、喘息のようなアレルギー
性症状の治療及び制御に有用である。

すなわち本発明は式 〔式中、R₁及びR₃は独立的に水素、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、５−テトラゾリル、
３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−
４−イル、４−ヒドロキシ−Δ³−ピロリン−２，
５−ジオン−３−イル又は（Ｎ−メチル−２−チ
アゾリジニリデン）カルバモイルであり、その
際、R₁とR₃の一方は水素であり、他方は水素以
外である； R₂は水素又は低級アルキルであるか、又はR₁
とR₂が一緒になつてメチレンジオキシを形成す
る； R₄は水素、ヒドロキシ、低級アルキルスルホ
ニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、イミ
ダゾリル又はアミノであるか、又はR₄とR₅は一
緒になつて＝Ｏ又は＝CH₂を形成し、その際、
R₄とR₅とが＝Ｏを形成し、そしてR₂とR₃とが水
素の場合に、R₁は５−テトラゾリル及びカルボ
キシ以外のものである〕で表わされる異性体６，
11−ジヒドロジベンツ［ｂ，ｅ］オキセピン及び
その薬学的の許容しうる塩、更にその治療学的に
有効な量を必須の活性成分として含有する単位使
用形態の薬学組成物である。

本発明の化合物においてはR₄およびR₅が一緒
に結合して＝Ｏであり、R₂およびR₃が水素であ
る場合、R₁が５−テトラゾリル及びカルボキサ
ミドでないという条件でR₁、R₂、R₃、R₄および
R₅が本明細書中で定義した通りである。R₁が５
−テトラゾリルまたはまたはカルボキサミドであ
り、R₄およびR₅が一緒に結合して＝Ｏでありお
よびR₂およびR₃が水素である化合物は抗炎症剤
のように先行技術で知られている（J.Med.Chem.
第21巻、No.７、第633〜639頁、1978年参照）。か
かる化合物を本発明の範囲ではない。

本明細書中に使用される用語低級アルキルおよ
び低級アルコキシは使用される時は必ずそして特
にことわらない限り、アルキルまたはアルコキシ
部分具体例としてメチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル、エトキシ、プロポキシおよびイソブ
トキシなどに１〜４個の炭素原子を有する直鎖お
よび分枝鎖アルキルおよびアルコキシ基を包含す
る。

本発明は上記式およびＡのオキセピンが
PGR₂〓、PGG₂、PGH₂およびTXA₂のような収
縮性のプロスタグランジンの作用に著しく拮抗す
るという出願人の発見に基づくものである。プロ
スタグランジン拮抗物質および生合成阻害剤とし
て作用する本発明のオキセピンの使用はプロスタ
グランジンおよびプロスタグランジン生合成中間
体の過度な収縮作用が生じるアレルギー性喘息の
ようなアレルギー性症状の変化において治療する
ために新しい処理方法を提供する。例えば
PGF₂〓、PGG₂、TXA₂ ^*およびPGH₂は気管支筋
の効能のある収縮剤であり、そしてヒトの喘息患
者がPGF₂〓の気管支収縮作用に特に感受性がある
ことはよく知られている。収縮性プロスタグラン
ジンの収縮作用に対する本発明のオキセピンの拮
抗作用は標準の薬理技術を用いて試験管内でおよ
び生体内で確認されている。それ故本発明のオキ
セピンはヒトおよび温血動物の喘息のようなアレ
ルギー性症状の治療および制御するための医薬処
方物における必須活性成分として服用単位形態に
使用することが考えられる。

＊ TXA₂はトロムボキサン−A₂として通常使
用される略語である。

本発明の新規な６，11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンツ〔b.e〕オキセピンは次の構造式： および （式中R₁、R₂およびR₃は前に定義した通りであ
る。）を有する２−（または９）−シアノ中間体か
ら製造される。これらの２−（または９）−シアノ
−６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンツ〔b.e〕
オキセピン中間体は市販で入手し得るまたは化学
文献にすでに十分に記載されている通例の技術に
よつて製造することができる公知の出発物質から
容易に製造される。

たとえば２−シアノ−６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンツ〔b.e〕オキセピン（）を次の
一般反応図式に従つて製造することができる。

式中R₂′及びR₃′は、それぞれR₂およびR₃の定
義と同じものを意味する。（適当に置換された
R₂′および／またはR₃′O−イルイル酸を塩化チオ
ニルで処理して対応する酸クロライドを得、次に
メタノール（またはあらゆる所望の低級アルカノ
ール）で処理して対応するメチル（または低級ア
ルキル）エステルを得ることによる。次いでエス
テルをＮ−ブロモサクシンイミドで還流して対応
するメチル（または低級アルキル）α−ブロモ−
Ｏ−トルエートを生成し、ｐ−ブロモフエノール
と反応して対応するメチル（または低級アルキ
ル）−Ｏ−（ｐ−ブロモフエノキシ）ベンゾエート
を得る。この化合物の加水分解は対応するＯ−
（ｐ−ブロモフエノキシメチル）安息香酸を生成
する。三フツ化ホウ素−エーテル複合体の存在
下、酸をトリフルオロ酢酸無水物での環化は対応
する２−ブロモ−６，11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンツ〔b.e〕オキセピンを生成する。シアノ
基はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中還流下、２
−ブロモ化合物をシアン化第一銅で処理すること
によつて導入され、式の所望のR₂′および／
R₃′置換２−シアノ−６，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンツ〔b.e〕オキセピンを生成する。

９−シアノ−６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンツ〔b.e〕オキセピン（Ａ）を次の一般反
応図式に従つて製造することができる。

式中R₂′及びR₃′は、それぞれR₂およびR₃の定
義と同じものを意味する。Ｏ−トルイル酸を鉄末
の存在下臭素と反応させて５−ブロモ−Ｏ−トル
イル酸を得ることによる。反応混合物から得た生
成物は５−ブロモ異性体がいくらか存在すること
ができるけれども所望の５−ブロモ異性体が優位
である。所望ならば純粋な５−ブロモ異性体を通
常の技術によつて分離することができ、次の段階
のための出発物質として純粋な形態で使用するこ
とができる。しかしながら分離は不要であり、反
応混合物から得られた生成物は通常さらに精製せ
ずに次の段階で使用する。５−ブロモ酸を次に硫
酸のような強酸の存在下メタノール（またはあら
ゆる所望の低級アルカノール）で処理してメチル
（または低級アルキル）エステルを生成し、次に
還流下、ベンゾイルパーオキサイドの存在下でＮ
−ブロモサクシンイミドで処理してメチル（また
は低級アルキル）α，５−ジブロモ−Ｏ−トルエ
ートを生成する。ジブロモエステルを次にジメチ
ルホルムアミドおよび炭酸カリウムの存在下で適
当に置換したR₂′および／またはR₃′フエノールと
反応させ、対応するメチル（または低級アルキ
ル）５−ブロモ−α−（R₂′および／またはR₃′置
換フエノキシ）−Ｏ−トルエートを得る。メタノ
ールおよび水酸化ナトリウムでのエステルの加水
分解は酸性化の際遊離酸を生成し、その時トリフ
ルオロ酢酸無水物および三フツ化ホウ素−エチル
エーテル複合体の存在下で環化して対応する９−
ブロモ−６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンツ
〔b.e〕オキセピンを生成する。シアノ基をジメチ
ルホルムアミドの存在下シアン化第一銅で９−ブ
ロモ化合物を処理することによつて前に記載した
ように導入し、式Ａの所望のR₂′および／また
はR₃′置換９−シアノ−６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンツ〔b.e〕オキセピンを得る。

２−（または９）位の置換基がカルボキシであ
る本発明の新規な６，11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンツ〔b.e〕オキセピンは水性塩酸および氷
酢酸の混合液中式またはＡの２−（または９）
−シアノ中間体を還流することによつて製造す
る。反応は通常完結に18〜160時間を必要とし、
式またはＡの所望の６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンツ〔b.e〕オキセピン−２−（または
９）−カルボン酸を冷却時反応混合液から回収す
る。

２−（または９）位の置換基が５−テトラゾリ
ルである本発明の新規な６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンツ〔b.e〕オキセピンもまた式ま
たはＡの２−（または９）シアノ中間体から製
造する。ニトリルをジメチルホルムアミドのよう
な適当な有機溶媒中アジトナトリウムおよび塩化
アンモニウムの混合液中で加熱する。通例反応は
還流で行ない、通常完結に４〜30時間を必要とす
る。過剰の水または過剰の炭酸ナトリウムで希釈
し、エチルアセテートで抽出した後、水相を酸性
化し、式またはＡの所望の２−（または９−）
−（1H−テトラゾール−５−イル）−６，11−ジ
ヒドロ−11−オキソジベンツ〔b.e〕オキセピン
を得る。

２−（または９）位の置換基が３−ヒドロキシ
−１，２，５−チアジアゾール−４−イルである
本発明のそれらの６，11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンツ〔b.e〕オキセピンはラネ−ニツケル合
金の存在下、ギ酸中式またはＡの２−（また
は９）−シアノ中間体を還流することによつて製
造し、対応する６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンツ〔b.e〕オキセピン−２−（または９）−カ
ルボキサルデヒドを得る。アルデヒド生成物を次
にアンモニアで飽和したアルコール性溶媒中およ
び塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの
存在下シアン化ナトリウムで処理して対応する２
−（または９）−（２−アミノアセトニトリル）に
転化する。反応は通常室温で行なわれ、完結に８
〜16時間を必要とする。そのように製造したアミ
ノアセトニトリルを濃塩酸で室温において20〜45
分間処理して対応する２−（または９）−（２−ア
ミノアセトアミド）を得、次にジメチルホルムア
ミド中、一塩化イオウで処理して式およびＡ
の所望の２−（または９）−（３−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−６，11−
ジヒドロ−11−オキソジベンツ〔b.e〕オキセピ
ンを得る。この反応順序は次の図式に具体的に示
し、最終生成物の３−ヒドロキシ−１，２，５−
チアジアゾール−４−イル置換基の位置が適当な
２−（または９）−シアノ出発物質の選択に依存す
ることが理解される。

２−位の置換基が４−ヒドロキシ−３−ピロリ
ン−２，５−ジオン−３−イルである本発明のそ
れらの６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンツ
〔b.e〕オキセピンは次の一般反応図式に従つて製
造することができる。

式中、R₂′及びR₃′は、それぞれR₂およびR₃の
定義と同じものを意味する。適当に置換された
R₂′および／またはR₃′フタライドをｐ−ヒドロキ
シフエニル酢酸のニナトリウム塩で170〜250℃に
おいて２〜３時間処理して対応する４−（２−カ
ルボキシベンジルオキシ）フエニル酢酸を得るこ
とによる。酸を水性水酸化ナトリウム塩で処理
し、混合液を蒸発乾固してｐ−ヒドロキシフエニ
ル酢酸のニナトリウム塩を生成する。フタライド
を次に添加し、反応を上記に記載した通り実施す
る。そのように製造したカルボキシベンジルオキ
シフエニル酢酸を70〜80℃で１〜３時間圧力ビン
中トリフルオロ酢酸無水物と撹拌することによつ
て環化する。中間体R₂′および／またはR₃′置換
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸混合
無水物を次に塩基で処理し、酸性化して遊離酸を
得る。次に遊離酸を塩化チオニル次いでアンモニ
アで処理して、対応するアセトアミドを生成し、
カリウムｔ−ブトキサイドの存在下ジメチルホル
ムアミド中ジエチルオキサレートで処理して式
の所望のR₂′および／またはR₃′置換２−（４−ヒ
ドロキシ−Δ³−ピロリン−２，５−ジオン−３
−イル）−６，11−ジヒドロ−11−オキソジベン
ツ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを生成する。

９−位の置換基が４−ヒドロキシ−Δ³−ピロ
リン−２，５−ジオン−３−イルである本発明の
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンツ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンを次の一般反応図式に従つて製造
することができる。

式中、R₂′及びR₃′は、それぞれR₂およびR₃の
定義と同じものを意味する。６−メチルフタライ
ドを適当に置換されたR₂′および／またはR₃′置換
ナトリウムフエノレートで190〜230℃の温度にお
いて0.5〜３時間処理することによつて、対応す
る２−フエノキシメチル−５−メチル安息香酸を
得、次に塩化チオニルで処理し、塩化アンモニウ
ムの存在下で還化して、対応する９−メチル−
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンを生成する。次いで９−メチル誘
導体を臭素化し、そのように製造したブロモメチ
ル化合物をシアン化ナトリウムで処理して対応す
る９−シアノメチル誘導体を生成する。この中間
体を次に対応する９−酢酸誘導体に加水分解し、
塩化チオニルで次にアンモニアによつて処理して
既に記載した技術によつて対応する９−アセトア
ミド誘導体を生成する。次いでアセトアミドをカ
リウムｔ−ブトキサイドの存在下、ジメチルホル
ムアミド中ジエチルオキサレートで処理して式
Ａの所望の９−（４−ヒドロキシ−Δ³−ピロリン
−２，５−ジオン−３−イル）−６，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを
生成する。

上記で述べたようなそれらの治療特性の他に、
本発明の２−（または９）−カルボン酸誘導体は式
およびＡの他のR₁置換６，11−ジヒドロ−
11−オキソジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピンの製造
において価値のある中間体として働く。このよう
にカルボン酸をチオニルハライド、好ましくは塩
化チオニルで処理することによつて式（または
Ａ）の２−（または９）カルボン酸を対応する
酸ハライド、好ましくは酸クロライドに容易に転
化することができる。生成した２−（または９）−
ハロカルボニル−６，11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（即ち、式また
はＡの２−（または９）−クロロカルボニル化合
物）を次に種々のよく知られている試薬で処理し
て、所望のエステルおよびアミド誘導体を生成す
ることができる。

従つて具体的には式およびＡのクロルカル
ボニル化合物を (a) 具体例としてメタノール、エタノール、２−
プロパノール、ブタノールおよび２−ブタノー
ルのような低級アルカノールで処理して対応す
る低級アルキルエステル、およびＡを生成
することができる。

(b) アンモニアで処理して対応するカルボキサミ
ド、およびＡを生成することができる。

(c) 具体例としてメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミンおよびブ
チルアミンのようなＮ−低級アルキルアミンま
たは具体例としてジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジプロピルアミンおよびジブチルアミン
のようなＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミンで処理
して対応するＮ−低級アルキルカルボキサミド
またはＡ、またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
カルボキサミド、XIまたはXIＡを生成すること
ができる。

(d) 低級アルキルスルホンアミドで処理して対応
応するＮ−低級アルキルスルホニル−カルボキ
サイド、XIIおよびXIIＡを生成することができ
る。

(e) ２−イミノ−３−メチルチアゾリジンで処理
して対応する（３−メチル−２−チアゾリジニ
リデン）−カルボキサミド、およびＡ
を生成することができる。

(f) 具体例としてエチレングリコール、トリメチ
レングリコールおよび４−ブタンジオールのよ
うな低級アルキルジオールで処理して、対応す
るヒドロキシ低級アルキルエステル、およ
びＡを生成することができる。

(g) 具体例としてＮ，Ｎ−ジメチルエタノールア
ミン、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパ
ン−１−オールおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）ブタン−１−オールのようなＮ，Ｎ−
ジ低級アルキルアミノ低級アルカノールで処理
して対応するＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低
級アルキルエステルおよびＡを生成す
ることができる。

(h) 具体例としてグリシン、アラニンおよびバリ
ンのようなアミノ酸で処理して対応するＮ−カ
ルボキシ−低級アルキルカルボキサミドお
よびＡを生成することができる。

(i) 具体例としてヒドロキシ酢酸、３−ヒドロキ
シ酪酸およびβ−ヒドロキシプロピオン酸のよ
うなヒドロキシ低級アルカン酸のアルカリ金属
塩で処理して、対応するカルボキシ低級アルキ
ルエステルおよびＡを生成することが
できる。

R₄がヒドロキシであり、R₅が水素である式
およびＡのそれらの６，11−ジヒドロジベンツ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン（例えば６，11−ジヒドロ
−11−ヒドロキシジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン）は対応する11−オキソ化合物（R₁，R₂およ
びR₃は前に定義した通りである）を還元剤で処
理することによつて容易に製造することができ
る。従つて具体的には式またはＡの２−（ま
たは９）−（1H−テトラゾール５−イル）−６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピンをエタノールのような適当な有機溶媒中通
常室温でナトリウムボロハイドライドで処理する
ことができる。反応混合液を水で希釈し、酸性化
した時、所望の２−（または９）−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−６，11−ジヒドロ−11−ヒド
ロキシジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（式
またはＡ）を分離する。同様に式または
Ａの２−（または９）カルボン酸、好ましくは
式またはＡの低級アルキルエステルの形態
で、対応する11−ヒドロキシ化合物に還元するこ
とができ、エステル基を加水分解によつて除去し
て式XIIまたはXIIＡの６，11−ジヒドロ−
11−ヒドロキシジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン２
−（または９）カルボン酸を生成することができ
る。これらの反応は次の図式に具体的に示され
る。

上記で記載したように還流下塩化チオニルで処
理した際製造された式およびＡの11−ヒドロ
キシ化合物（R₁，R₂およびR₃は前に定義した通
りである）は対応する11−クロロ化合物に容易に
転化され、本発明の他の11−置換化合物の製造に
対する中間体として働く。11−クロロ中間体は分
離することができ、次の転化に対する出発物質と
してそれ自身使用することができる。しかしなが
ら、所望ならば11−クロロ中間体をその位置のま
ま生成することができ、分離せずに次の反応に使
用することができる。

従つて具体的には式またはＡの２−（また
は９）−カルボン酸、好適には式まＡの低級
アルキルエステルの形態で、塩化チオニルで還流
して対応する６，11−ジヒドロ−11−クロロジベ
ンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−（または９）−低
級アルキルカルボキシレートを生成することがで
きる。反応は通常５〜20分で完結し、塩化チオニ
ルを条去した後、生成物（式または
Ａ）を得る。

式およびＡの11−低級アルキルチオ化合物
（R₁，R₂およびR₃は前に定義した通りである）は
ナトリウム塩のようなメタンスルフイン酸アルカ
リ金属塩でジメチルホルムアミド中対応する11−
クロロ中間体を処理することによつて製造するこ
とができる。約10％過剰の塩を使用し、反応は室
温で進行する。通常約３〜６時間を反応を完結す
るために必要とする。水で希釈した後、生成物を
過によつて回収し、通常の再結晶によつて精製
する。

従つて具体的には式ＸまたはＸＡ
の６，11−ジヒドロ−11−クロロジベンツ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン２−（または９）−低級アルキルカ
ルボキシレートをジメチルホルムアミド中メタン
スルフイン酸ナトリウム塩で処理して対応する
６，11−ジヒドロ−11−メチルスルホニルジベン
ツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン２−（または９）−低級ア
ルキルカルボキシレート（式または
Ａを得ることができ、通常の技術によつて加
水分解して式またはＡの遊離酸
を得ることができる。

式およびＡの11−低級アルキルチオ化合物
（R₁，R₂，R₃は前に定義した通りである）の製造
を低級アルキルチオールでジメチルホルムアミド
中対応する11−クロロ中間体を処理することによ
つて達成する。反応は通例室温で進行し、通常完
結に１〜３時間を必要とする。生成物をエーテル
に抽出、塩基で洗浄、乾燥および蒸発乾固によつ
て回収する。

従つて具体的には式またはＡ
の６，11−ジヒドロ−11−クロロジベンツ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−（または９）−低級アルキル
カルボキシレートを乾燥ジメチルホルムアミド溶
液中メタンチオールで室温において処理して式
またはＡの対応する６，11−ジヒ
ドロ−11−メチルチオジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−（または９）−低級アルキルカルボキシ
レートを得ることができる。通例の加水分解によ
つてエステルを式またはＡの遊
離酸に転化することができる。

11−アリールチオ誘導体を所望する場合、前述
の反応において使用した低級アルキルチオールを
アリールチオールに置き換えるだけを必要とす
る。従つて具体的には上記で使用した低級アルキ
ルチオールを具体的にはオルト−、メタ−または
パラ−低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキルチオまたはトリフルオロメチルフエニルチ
オールのようなフエニルチオールまたは環置換フ
エニルチオールに置き換えることによつて対応す
る11−フエニルチオ11−置換フエニルチオ化合物
を得る。

上記で記載した11−低級アルキルチオ化合物の
酸化は式またはＡの対応する11−低級アルキ
ルスルフイニル誘導体（R₁およびR₃は上記で記
載した通りである）を生じる。11−低級アルキル
チオ化合物は酢酸のような酸性溶媒の存在下過酸
化水素でまたは具体例としてｍ−クロロ過安息香
酸などを包含するパーオキシ酸のような有機パー
オキサイドで酸化することができる。還元剤に対
する酸化剤の１：１モル比は所望の低級アルキル
スルフイニル化合物を製造する。具体的には酢酸
溶液中式およびＡの６，11−ジ
ヒドロ−11−メチルチオジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−（または９）カルボン酸を30％過酸
化水素で処理して式およびＡの
対応する６，11−ジヒドロ−11−メチルスルフイ
ニルジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボ
ン酸を得ることができる。

同様な方法で式およびＡの11−クロロ中間
体（R₁，R₂およびR₃は前に定義した通りである）
をメタンチオールカリウム塩（カリウムtert−ブ
トキサイドおよびメタンチオールからその位置で
生成される）で、カリウムtert−ブトキサイドの
存在下、具体例としてメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ルなどのような低級アルカノールでおよびイミダ
ゾールで処理して各々式およびＡの対応する
11−未置換（R₄およびR₅は水素である）、11−低
級アルコキシおよび11−イミダゾリル化合物を生
成することができる。

式およびＡの11−クロロ中間体（R₁，R₂
およびR₃は前に定義した通りである）もまたホ
ルムアミドで処理して対応する11−ホルムアミド
化合物を得ることができ、次に通例の加水分解に
委ねて対応する11−アミノ化合物を得ることがで
きる。従つて具体的には式または
Ａの６，11−ジヒドロ−11−クロロジベンツ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−（または９）−低級ア
ルキルカルボキシレートをホルムアミドと100〜
120℃で２〜４時間加熱し、冷却し、水で希釈し、
過して式およびＡの対応する
６，11−ジヒドロ−11−ホルムアミドジベンツ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−（または９）−低級ア
ルキルカルボキシレートを得ることができる。所
望されたこれらの化合物の酸加水分解は11−アミ
ノ化合物を生成する。加水分解が緩かな条件下で
実施される場合（５〜15％塩酸のような希水性酸
および35〜50℃のような中庸温度）、加水分解は
式ＬおよびLAの対応する６，11−ジヒドロ
−11−アミノジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２
−（または９）−低級アルキルカルボキシレートの
形で生成する11−ホルムアミド基で起こる。さら
に激しい条件下では（濃塩酸のような濃縮酸およ
び80〜100℃のようなさらに上昇した温度）、加水
分解は式ＬおよびＬＡの対応する６，11
−ジヒドロ−11−アミノジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−（または９）カルボン酸の形で生成
するホルムアミド基およびエステル基の両方で起
こる。遊離アミノ酸のホルムアミド基の再生はギ
酸の存在下遊離アミノ酸をギ酸−酢酸無水物で処
理することによつて容易に達成し、式Ｌまた
はＬＡの対応する６，11−ジヒドロ−11−ホ
ルムアミド〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−（または
９）−カルボン酸の形で生成する。

式およびａの11−ヒドロキシ−11−低級ア
ルキル化合物（R₁，R₂およびR₃は前に定義した
通りである）は対応する２−（または９）−カルボ
ン酸、好ましくは低級アルキルエステルの形で、
例えばメチルマグネシウムヨーダイド、エチルマ
グネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウ
ムヨーダイド、プロピルマグネシウムヨーダイ
ド、ｎ−ブチルマグネシウムブロマイドなどのよ
うな適当なグリニヤール試薬で処理し、生成低級
アルキルカルボキシレートを加水分解することに
よつて製造して遊離酸を生成することができる。
従つて具体的には式またはＡの６，11−ジヒ
ドロ−11−オキソジベンツ〔ｂ，ｅ〕２−（また
は９）−低級アルキルカルボキシレートをメチル
マグネシウムヨーダイドで処理して式Ｌまた
はＬＡの対応する６，11−ジヒドロ−11−ヒ
ドロキシ−低級アルキルジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−（または９）−低級アルキルカルボキ
シレートを生成し、次に式ＬまたはＬＡ
の対応する２−（または９）−カルボン酸を生成す
ることができる。

上記で製造したような11−ヒドロキシ−11−低
級アルキル−２（または９）−低級アルキルカルボ
キシレートをｐ−トルエンスルホン酸の存在下ベ
ンゼンと加熱して式またはａの対応する11−
アルキリデン−２−（または９）−低級アルキルカ
ルボキシレートを生成し、加水分解の際、対応す
る遊離酸を生成することができる。遊離酸の還元
は対応する11−メチル化合物を生成する。従つて
具体的には式ＬまたはＬＡの６，11−ジ
ヒドロ−11−ヒドロキシ−11−メチルジベンツ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−（または９）−低級ア
ルキルカルボキシレートをｐ−トルエンスルホン
酸の存在下ベンゼンと加熱して式Ｌまたは
ＬＡの対応する11−メチレン誘導体を生成する
ことができ、加水分解して式ＬまたはＬ
Ａの遊離酸を生成することができそして次に触媒
作用で還元した式ＬおよびＬＡの対応す
る11−メチル誘導体を生成することができる。

式およびＡの他の11−低級アルキリデン化
合物（R₁，R₂およびR₃は前に定義した通りであ
る）をtert・ブチルリチウムの存在下、低級アル
キルトリフエニルホスホニウムブロマイドで式
またはＡの対応する２−（または９）−シアノ−
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンツ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンを処理することによつて製造する
ことができる。次に２−（または９）−シアノ基を
上記に記載した方法によつて２（または９）−カル
ボン酸、２−（または９）−テトラゾリルまたは他
の所望のR₁基に転化することができる。低級ア
ルキルトリフエニルホスホニウムブロマイドを環
置換低級アルキルフエニルトリフエニルホスホニ
ウムブロマイドに置き換えて対応する11−フエニ
ル低級アルキリデンまたは11−環置換フエニル低
級アルキリデン化合物の形を生成する。

上記に特に言及した通り、本発明の新規なオキ
セピンの医薬的に使用し得る塩もまた本発明の範
囲内に包含される。用語、医薬的に使用し得る塩
は医薬的に使用し得る無毒性酸から誘導される塩
および塩基、例えばアンモニウム塩、ナトリウム
およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグ
ネシウムおよびカルシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、トリメチルアミン、ジメチルアミンお
よびトリエタノールアミンのようなモノ−、ジお
よびトリ低級アルキルまたは低級アルカノイルア
ミンから誘導されるアミン塩のような有機塩基の
塩、ピペリジン、１−メチルピペリジン、ピペラ
ジンおよびモルフオリンのような複素環式アミン
から誘導される塩、および塩酸、硫酸、酒石酸お
よびプロピオン酸のような医薬的に使用し得る酸
から誘導される塩などを包含することを意味す
る。

式および のオキセピンはPGF₂〓またはプロ
スタグランジン生合成中間体のような過度の望ま
しくない収縮作用が一因であるヒトまたは温血動
物の疾病症状の治療および予防に有用である。特
に喘息のようなアレルギー性症状の治療および制
御に価値がある。

式およびＡの化合物の予防または治療投与
量の大きさは勿論治療される症状の性質および重
さでおよび式およびＡの特定化合物でおよび
投与経路で変化する。一般に１日当りの投与量範
囲は体重Kg当り0.2〜100mgの範囲内にある。

本発明の医薬組成物は活性成分として式およ
びＡの化合物からなり、医薬的に使用し得る担
体および適宜他の治療成分を含有することもでき
る。組成物はあらゆる投薬される場合において最
も適当な経路は治療される症状の性質および重さ
にそして活性成分の性質に依存するけれども経口
的、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所または非経口
的（皮下、筋肉内および静脈内を包含する）投与
に対して適当な組成物を包含する。それらは通例
単位使用形態で存在することができ、医薬技術に
おいてよく知られているあらゆる方法によつて調
製することができる。

静脈内投与用組成物を使用する用途に対して、
適当な１日当りの使用量範囲は体重１Kg当り式
および の化合物0.2〜25mg（好ましくは２〜15
mg）であり、経口投与を使用する場合には適当な
１日当りの使用量範囲は体重１Kg当り式および
Ａの化合物約１〜60mg、好ましくは10〜40mg／
Kgである。

喘息治療の場合に経口投与におよび吸入に適当
な本発明の医薬組成物は各々活性成分の予め定量
した量を含有するカプセル剤、カシエー剤または
錠剤、散剤または顆粒剤、または水性液体または
非水性液体中の液剤または懸濁液剤、水中油型乳
剤または油中水型液体乳剤のような個々別々の単
位として存在することができる。かかる組成物は
医薬のあらゆる方法によつて調製することができ
るがすべての方法は１種またはそれ以上の必要な
成分を構成する担体と活性成分を併用する段階を
包含する。一般に組成物は活性成分を液体担体ま
たは微細固体担体またはその両方と均質にそして
密に混和することによつて、次に必要ならば生成
物を所望の形にすることによつて調製する。具体
的には錠剤は適宜１種またはそれ以上の補助成分
で圧縮または成型することによつて製造すること
ができる。圧縮錠剤は結合剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と適宜混
合した散剤または顆粒剤のような自由流れ形態の
活性成分を適当な機械で圧縮することによつて製
造することができる。成型錠剤は不活性液体希釈
剤で湿らせた粉末化合物の混合物の適当な機械で
成型することによつて製することができる。望ま
しくは各錠剤は活性成分50〜500mgを含有し、各
カシエー剤またはカプセル剤は活性成分50〜500
mgを含有する。

本発明を実施するために出願人によつて企図さ
れた最良の方法は次の作業実施例で具体的に説明
する。しかしながら添付された特許請求の範囲で
述べたようにそれらに限定されるものではない。

なお、実施例１、６、９〜14、16〜19、23、
26、29、31、34および38は参考のための例であ
る。

実施例 １ ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａ：メチルα−ブロモ−ｏ−トルエート 41ｇ（0.3モル）のｏ−トルイル酸及び100c.c.の
塩化チオニルの混合物を60〜70℃で１時間加熱す
る。過剰の塩化チオニルをベンゼンと共留去させ
る。残渣（酸クロライド）を60c.c.のベンゼンに溶
解し、この溶液を迅速な滴下速度300c.c.のメタノ
ールに添加する。混合物を１時間撹拌後、溶媒を
留去する。残渣（メチルエステル）を500c.c.の四
塩化炭素に溶解する。59ｇのＮ−ブロモサクシニ
ミド（10％過剰を添加して７時間還流させる。混
合物を冷却し、過し、液より溶媒を除去して
黄色油にする。この粗製メチルα−ブロモ−ｏ−
トルエート（68ｇ）を更に精製することなく次の
工程に使用する。

工程Ｂ：ｏ−（ｐ−ブロモフエノキシメチル安息
香酸メチルエステル 50％の油分散物の水酸化ナトリウム15.12ｇ
（0.315モル）をヘキサンで油がなくなるまで洗浄
し、250c.c.のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に
懸濁させる。54.5ｇ（0.315モル）のｐ−ブロモ
フエノールを水素を発生させながら少しずつ添加
する。ガスの発生がおさまつた後、メチルα−ブ
ロモ−ｏ−トルエート68ｇ（0.3モル）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド50c.c.溶液を迅速な滴下速
度で添加する。混合物を45分間撹拌し、３の冷
水中に注入する。固体を過により分離し、水洗
乾燥を行い90ｇの粗製ｏ−（ｐ−ブロモフエノキ
シメチル）安息香酸メチルエステルを得、これを
更に精製することなく次の工程に用いる。

工程Ｃ：ｏ−（ｐ−ブロモフエノキシメチル）安
息香酸 工程Ｂからの粗製ｏ−（ｐ−ブロモフエノキシ
メチル）安息香酸メチルエステル90ｇを500c.c.の
メタノール及び250c.c.の10％水酸化ナトリウム水
溶液の混合物で還流させる。メタノールを蒸発さ
せ、得られた水溶液を等容量の水で稀釈する。濃
塩酸で酸性にする。固体を別し、水洗後真空乾
燥して目的生成物を得る（融点183〜185℃）。

工程Ｄ：２−ブロモ−６，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕−オキセピン 120ｇのｏ−（ｐ−ブロモフエノキシメチル）−
安息香酸を0.5c.c.の三フツ化ホウ素（エーテル）
錯体を含有する無水トリフルオロ酢酸500c.c.中で
３ 1/2時間還流させる。冷却後固体を別し、エ
ーテルで洗浄して目的生成物を得る（融点136〜
139℃）。

工程Ｅ：２−シアノ−６，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕−オキセピン 43ｇ（0.1488モルの２−ブロモ−６，11−ジヒ
ドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
及び16ｇの（0.178モル，20％過剰）のシアン化
第一銅を150c.c.のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中で24時間還流させる。100℃に冷却後撹拌しな
がら塩化第二鉄100ｇの５％塩酸水溶液140c.c.の溶
液に注加する。混合物を70℃で30分間保ち、冷
却、過し固体を水洗する。固体を塩化メチレン
に溶解しシリカゲルの短いカラムを通して過精
製する（融点160〜161℃）。

工程Ｆ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 ２−シアノ−６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを300c.c.の37％塩酸
水溶液及び300c.c.の氷酢酸の混合物中で24時間還
流させる。冷却後水で稀釈し固体を別して目的
生成物を得る（融点250℃、分解）。

実施例 ２ ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸 工程Ａ：５−ブロモ−ｏ−トルイル酸 140ｇ（0.875モル）の臭素及び2.45ｇの鉄粉を
氷浴中で冷却し93.31ｇ（0.7モル）ｏ−トルイル
酸を15分間にわたつて少しずつ添加する。反応フ
ラスコを氷浴より取出し２時間撹拌する。得られ
たカユ状の固体を室温で一晩放置する。反応混合
物を窒素でパージする。得られた固体ケーキを微
粉末にすりつぶし、水、チオ硫酸ナトリウム液水
で洗浄した後乾燥し、目的生成物を３−ブロモ異
性体と共に得る（収量144.7ｇ、融点112〜148
℃）。この生成物を更に精製することなく次の工
程に用いる。

工程Ｂ：５−ブロモ−ｏ−トルイル酸メチルエス
テル 54.30ｇ（0.252モル）の５−ブロモ−ｏ−トル
イル酸、400mlのメタノール及び５mlの濃硫酸の
混合物を18.5時間還流させる。メタノールを真空
除去する。残渣をベンゼンに溶解し、水、重炭酸
水溶液、水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶媒を真空除去し、、残渣油を蒸留し
て目的生成物を３−ブロモ異性体と共に無色の油
として得る（収量41.6ｇ、沸点132〜135℃／0.1
mm）。油を１時間冷蔵庫中で冷やし固体を分離し
て12.53ｇの白色固体を得る（融点42〜46℃、主
として５−ブロモ異性体）。

工程Ｃ：５−ブロモ−α−フエノキシ−ｏ−トル
イル酸メチルエステル ５−ブロモ−ｏ−トルイル酸メチルエステル
17.48ｇ（0.0763モル）の四塩化炭素85ml溶液を
14.26ｇ（0.0801モル）のＮ−ブロモ−サクシニ
ミド及び152mgの過酸化ベンゾイルの混合物で30
分間にわたつて少しずつ処理する。得られる混合
物を３時間加熱還流させる。室温まで冷却後サク
シニミドを別する。溶媒を真空除去してα，５
−ジブロモ−ｏ−トルイル酸メチルエステルを黄
色残渣油として得る。7.18ｇ（0.0763モル）のフ
エノール、85mlのジメチルフオルムアミド、
31.63ｇ（0.2289モル）の炭酸カリウム及び上記
で得られたα，５−ジブロモ−ｏ−トルイル酸メ
チルエステルの混合物を55〜60℃で２時間加熱す
る。混合物を冷却して350mlの水中に注加する。
得られた油をエーテル中に抽出し、水洗して無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を真空除
去し残留油（24.51ｇ）を一晩放置する。形成さ
れた混合物を多孔板上において分離する。この固
体を石油エーテルで洗浄し、目的化合物を得る
〔収量13.33ｇ、融点69.5〜70.5℃、pmr（CDCl₃）、
3.90（3H，ｓ，CH₃O−）、5.40（2H，ｓ，CH₂O
−）〕。

工程Ｄ：５−ブロモ−α−フエノキシ−ｏ−トル
イル酸 13.33ｇ（0.0415モル）の５−ブロモ−α−フ
エノキシ−ｏ−トルイル酸メチルエステルを水酸
化ナトリウム3.32ｇ（0.0830モル）水23ml及びメ
タノール200mlの溶液に添加し１時間加熱還流さ
せる。メタノールを真空除去する。残渣を200ml
の水の溶解し濃塩酸でコンゴレツドの終点まで酸
性化する。固体を別乾燥して目的生成物を得る
（収量12.02ｇ、融点160〜163℃）。

工程Ｅ：９−ブロモ−６，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11.72ｇ（0.0381モル）の５−ブロモ−α−フ
エノキシ−ｏ−トルイル酸、70mlの無水トリフオ
ロ酢酸及び５mlの酸フツ化ホウ素−エチルエーテ
ル錯体の混合物を室温において２時間撹拌する。
反応混合物を750mlの氷水に注加する。固体を
別乾燥して目的生成物を得る（収量10.70ｇ、融
点101〜104℃）。ヘキサンより再結晶させる〔融
点107.5〜108.5℃、pmr（CDClC）5.10（2H，ｓ，
CH₂O−）〕。

元素分析：C₁₄H₉BrC₂に対する計算値： C58.16；H3.14 測定値：C58.14；H3.27 工程Ｆ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カルボニトリル 9.13ｇ（0.0316モル）の９−ブロモ−６，11−
ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン、6.03ｇ（0.0673モル）のシアン化第一銅及
び32mlのジメチルホルムアミドの混合物を激しく
撹拌しながら還流させる。反応液を冷却し、45ml
のクロロホルム、32mlの飽和シアン化ナトリウム
溶液及び32mlの水の混合物と共に全固体を溶解す
るまで振とうする。有機層を分離しシアン化ナト
リウム溶液及び水で洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、溶媒を除去して目的生成物を
得る（収量7.43ｇ、融点116〜127℃）。

工程Ｇ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸 7.43ｇ（0.0316モル）の６，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カ
ルボニトリル、130mlの酢酸、13mlの水及び13ml
の濃塩酸の混合物を156時間還流させる。反応液
を冷却し固体を別乾燥する（収量6.20ｇ、融点
264〜269℃）。酢酸から再結晶させて目的生成物
を得る（融点270.5〜271.5℃）。

元素分析： C₅H₁₀O₄に対する計算値：C70.86；H3.96 測定値：C71.08；H4.24 実施例 ３ ６，11−ジヒドロ−３−イソプロピル−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カル
ボン酸 工程Ａ：メチル５−ブロモ−α−（３−イソプロ
ピルフエノキシ）−ｏ−トルエート 実施例２工程Ｂによつて調製されたメチル−５
−ブロモ−ｏ−トルエート15ｇ（0.0655モル）の
四塩化炭素75ml溶液を少しずつ30分間にわたつて
12.24ｇ（0.0688モル）のＮ−ブロモサクシニミ
ド130mgの過酸化ベンゾイルの混合物で処理する。
得られた混合物を３時間加熱還流させる。室温に
冷却後サクシニミドを別する。溶媒を真空除去
してα，５−ジブロモ−ｏ−トルイル酸エステル
を黄色残留油として得る。8.92ｇ（0.655モル）
の３−イソプロピルフエノール、75mlのジメチル
フオルムアミド、27.16ｇ（0.1965モル）の炭酸
カリウム及び上記で得られたα，５−ジブロモ−
ｏ−トルイル酸メチルエステルの混合物を55〜60
℃で２時間加熱する。混合物を冷却して350mlの
水中に注加する。得られた油をエーテル中に抽出
し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶媒を真空除去し、目的生成物を橙赤色残留
油として得る〔収量23.7ｇ、pmr（CDCl₃）1.23
（6H，ｄ，（CH₃）₂CH−）、2.85（1H，ｍ，
（CH₃）₂CＨ−）、3.90（3H，ｓ，CH₂O−）、5.40
（2H，ｓ，CH₂O−）〕。

工程Ｂ：５−ブロモ−α−（３−イソプロピルフ
エノキシ）−ｏ−トルイル酸 23.79ｇ（0.0655モル）の５−ブロモ−α−（３
−イソプロピルフエノキシ）−ｏ−トルイル酸メ
チルエステルを水酸化ナトリウム5.24ｇ（0.1310
モル）の水35ml及びメタノール315mlの溶液に添
加する。３時間加熱還流後、メタノールを真空除
去し残留溶液を300mlの水で稀釈する。エーテル
で抽出し、水層を濃塩酸でコンゴレツド終点まで
酸性化する。得られた油をエーテル中に抽出し、
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒
を真空除去して残留油（21.33ｇ）を一晩放置す
る。形成された固体を石油エーテルで洗浄し、目
的化合物を得る。〔収量10.94ｇ、融点103〜122
℃、pmr（CDCl₃）1.20（6H，ｄ，（CH₃）₂CH−）、
2.82（1H，ｍ，（CH₃）₂CH−）、5.47（2H，ｓ，
CH₂O−）、9.18（1H，ブロードｓ，COOＨ）〕 工程Ｃ：９−ブロモ−６，11−ジヒドロ−３−イ
ソプロピル−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン 9.54ｇ（0.0273モル）の５−ブロモ−α−（３
−イソプロピルフエノキシ）−ｏ−トルイル酸、
80mlの無水トリフルオロ酢酸及び5.7mlのフツ化
ホウ素エチルエーテルを室温において２時間撹拌
する。反応液を600mlの氷水中に注ぐ。得られた
油をエーテル中に抽出し水洗後無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。溶媒を真空除去する。得ら
れた油（8.96ｇ）をベンゼン対シクロヘキサンの
１：１混合物を溶離液として用いてシリカゲルの
カラムクロマトグラフイーによつて精製して目的
生成物を黄色残留油として得る〔収量6.39ｇ、ベ
ンゼン−シクロヘプタン（１：１）を溶媒系とす
るシリカゲル上の薄層クロマトグラフにおいて単
一スポツト、R_f＝0.33を示す、pmr（CDCl₃）1.20
（6H，ｄ，（CH₃）₂−CH−）、2.82（1H，ｍ，
（CH₃）₂CＨ）、5.08（2H，：，CH₂O−）〕 工程Ｄ：６，11−ジヒドロ−３−イソプロピル−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９
−カルボニトリル 8.39ｇ（0.0253モル）の９−ブロモ−６−11−
ジヒドロ−３−イソプロピル−11−オキソジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン、4.83ｇ（0.0539モル）
のシアン化第一銅及び30mlのジメチルホルムアミ
ドの混合物を激しく撹拌しながら８時間還流させ
る。反応液を冷却し、36mlのクロロホルム、25ml
の飽和シアン化ナトリウム溶液及び25mlの水と共
に全固体が溶解するまで振とうさせる。有機層を
分離し、シアン化ナトリウム水溶液及び水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を
真空除去し、得られた油をベンゼンを溶離液とし
て用いてシリカゲルカラムクロマトグラフにより
得られた油（7.01ｇ）を精製して目的生成物を得
る。〔収量2.8ｇ、融点101〜108℃、ベンゼンを溶
媒系とするシリカゲルの薄層クロマトグラフにお
いて単一スポツト、R_f＝0.18を示す。pmr
（CDCl₃）1.23（6H，ｄ，（CH₃）₂（CH−）、2.95
（1H，ｍ，（CH₃）₂CＨ−）、5.20（2H，ｓ，
CH₂O）〕 工程Ｅ：６，11−ジヒドロ−３−イソプロピル−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９
−カルボン酸 2.8ｇ（0.010モル）の６，11−ジヒドロ−３−
イソプロピル−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−９−カルボニトリル、50mlの酢酸、５
mlの水及び５mlの濃塩酸の混合物を140時間還流
させる。反応液を冷却し固体を別して乾燥させ
る（収量2.07ｇ、融点202〜204℃）。トルエンよ
り再結晶させて目的生成物を得る。（融点203〜
204.5℃）。

元素分析：C₁₈H₁₆O₄に対する 計算値：C72.96；H5.44 測定値：C73.16；H5.62 実施例 ４ ６，11−ジヒドロ−２，３−メチレンジオキシ
−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
９−カルボン酸 工程Ａ：５−ブロモ−α−（３，４−メチレンジ
オキシフエノキシ）−ｏ−トルイル酸メチルエ
ステル ５−ブロモ−ｏ−トルイル酸メチルエステル
15.0ｇ（0.0655モル）の四塩化炭素75ml溶液を少
しずつ30分間にわたつて12.83ｇ（0.0721モル）
のＮ−ブロモ−サクシニミド及び130mgの過酸化
ベンゾイルの混合物で処理する。得られた混合物
を３時間還流加熱する。室温に冷却後サクシニミ
ドを別する。溶媒を真空除去しメチルα，５−
ジブロモ−ｏ−トルエートを黄色残留油として得
る。9.05ｇ（0.0655モル）の３，４−メチレンジ
オキシフエノール、75mlのジメチルホルムアミ
ド、27.16ｇ（0.1965モル）の炭酸カリウム及び
上記で得られたα，５−ジブロモ−ｏ−トルイル
酸メチルエステルを55〜60℃で２時間加熱する。
混合物を冷却し350mlの水に注加する。得られた
油をエーテル中に抽出し、水洗後無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を真空除去して目的生
成物をワツクス状固体として得る（収量23.92
ｇ）。シクロヘキサンより再結晶して黄色針状結
晶として純粋生成物を得る。〔収量16.12ｇ、融点
93〜98℃、pmr（CDCl₃）3.88（3H，ｓ，CH₃O
−）、5.30（2H，ｓ，CH₂O−）、5.85（2H，ｓ，
OCH₂O−）〕 工程Ｂ：５−ブロモ−α−（３，４−メチレンジ
オキシフエノキシ）−ｏ−トルイル酸 16.07ｇ（0.044モル）の５−ブロモ−α−（３，
４−メチレンジオキシフエノキシ）−ｏ−トルイ
ル酸メチルエステルを水酸化ナトリウム3.52ｇ
（0.088モル）の水24ml及びメタノール212mlの溶
液に添加する。混合物を１時間加熱還流させる。
メタノールを真空除去し残渣を225mlの水に溶解
する。濃塩酸でコンゴレツド終点まで酸性化させ
る。固体を別して乾燥させる。（収量14.14ｇ、
融点167〜177℃）。エタノール−水より再結晶さ
せて黄褐色針状結晶として純粋生成物を得る。
（融点177〜180℃） 工程Ｃ：９−ブロモ−６，11−ジヒドロ−２，３
−メチレンジオキシ−11−オキソ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11.0ｇ（0.0313モル）の５−ブロモ−α−（３，
４−メチレンジオキシフエノキシ）−ｏ−トルイ
ル酸、90mlの無水トリフルオロ酢酸及び６mlのフ
ツ化ホウ素エチルエーテルの混合物を室温で23時
間撹拌する。反応液を660mlの氷水に注ぎ、固体
を別して乾燥する（収量10.43ｇ、融点148〜
172℃）。イソプロピルアルコールより再結晶させ
て黄褐色針状結晶として純粋生成物を得る。〔融
点178〜180℃、pmr（CDCl₃）5.05（2H，ｓ，
CH₂O−）、5.97（2H，ｓ，OCH₂O−）〕 工程Ｄ：６，11−ジヒドロ−２，３−メチレンジ
オキシ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−９−カルボニトリル 9.26ｇ（0.0278モル）の９−ブロモ−６，11−
ジヒドロ−２，３−メチレンジオキシ−11−オキ
ソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン、5.23ｇ
（0.0584モル）のシアン化第一銅及び33mlのジメ
チルホルムアミドの混合物を激しく撹拌しながら
９時間加熱還流させる。反応液を冷却し、45mlの
クロロホルム、32mlの飽和シアン化ナトリウム溶
液及び32mlの水の混合物と共に全固体が溶解され
るまで振とうさせる。有機層を分離し、シアン化
ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させる。溶媒を真空除去して目
的生成物を得る（収量7.76ｇ、融点217〜220℃）。
酢酸より再結晶させて黄褐色のプリズム状結晶と
して純粋生成物を得る。〔融点224〜225℃、pmr
（CDCl₃）5.03（2H，ｓ，CH₂O）、617（2H，ｓ，
OCH₂O−）〕 工程Ｅ：６，11−ジヒドロ−２，３−メチレンジ
オキシ−11−オキソ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−９−カルボン酸 4.98ｇ（0.0178モル）の６，11−ジヒドロ−
２，３−メチレンジオキシ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カルボニトリル、90
mlの酢酸、９mlの濃塩酸の混合物を74時間加熱還
流させる。反応液を冷却し固体を別して乾燥す
る（収量3.45ｇ）。この固体を水に懸濁させＮ−
メチルピペラジンで処理する。塩基不溶物を別
除去し液を濃塩酸でコンゴレツド終点まで酸性
化する。固体を別して乾燥させる。酢酸より再
結晶により精製して生成物を得る。（融点320〜
321℃）。

元素分析：C₁₆H₁₀O₆に対する 計算値：C64.43；H3.38 測定値：C64.58；H3.53 実施例 ５ ２−（1H−テトラゾール−５−イル）−６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン 25ｇ（0.106モル）の２−シアノ−６，11−ジ
ヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン、8.28ｇ（0.127モル）のナトリウムアジド及
び7.37ｇ（0.138モル）の塩化アンモニウムの混
合物を250mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で140℃に27時間加熱する。冷却し、500c.c.の水で
稀釈して20％塩酸水溶液で酸性化する。固体を
別分離しエタノールより結晶化させて目的生成物
を得る（融点248℃、分解）。

実施例 ６ ９−（1H−テトラゾール−５−イル）−６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン 実施例２、工程Ｆのニトリル800mg、ナトリウ
ムアジド293ｇ及び塩化アンモニウム265mgを25ml
のジメチルホルムアミド中で130〜135℃で６時間
加熱する。混合物を水及び過剰の炭酸ナトリウム
で稀釈する。酢酸エチルで抽出し、水層を酸性化
し、析出物を別分離して目的生成物を得る。

実施例 ７ ２−（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジア
ゾール−４−イル）−６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ａ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボクスアルデ
ヒド 5.0ｇの２−シアノ−６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン及び75％
（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液60ml中に含まれるラネーニ
ツケル合金4.0ｇを還流点において1.5時間加熱す
る。室温にまで冷却し過する。少容量まで濃縮
し、塩化メチレンで抽出を行う。抽出物を水及び
重炭酸ナトリウムで中性になるまで洗浄する。中
性抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾
固し、目的生成物を得る。

工程Ｂ：２−アミノ−２−（６，11−ジヒドロ−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２
−イル）アセトニトリル 5.85ｇの塩化アンモニウム、5.35ｇのシアン化
ナトリウム、75mlの水酸化アンモニウム、100ml
のアンモニアで飽和されたエタノール及び12ｇの
工程Ａのカルボクスアルデヒドの混合物を室温で
12時間撹拌する。反応液を300mlの水中に注加し、
エーテルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮乾固して目的生成物を得る。

工程Ｃ：２−アミノ−２−（６，11−ジヒドロ−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２
−イル）アセタミド 工程Ｂのアミノアセトニトリル5.0ｇを濃塩酸
30ml中で室温において30分間撹拌する。反応液を
冷水酸化アンモニウム中にゆつくり注ぐ。混合物
をエーテルで抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。抽出物を蒸発乾固させて目的生成物を得
る。

工程Ｄ：２−（３−ヒドロキシ−１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）−６，11−ジヒドロ
−11−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ｃのアセタミド1.365ｇ、一塩化イオウ
1.989ｇ及びジメチルホルムアミド５mlの混合物
を室温で一晩撹拌する。反応液を過し、次いで
氷水（75ml）及び酢酸エチル（75ml）の間で分配
を行う。有機層を過分離し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。蒸発乾固して残渣を200mlの沸騰エタノール
中に溶解し、木炭で処理し、過する。25mlに濃
縮し、固体を別して目的生成物を得る。（融点
275〜278℃）。

上記工程Ａで用いられた２−シアノ−６，11−
ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピンの代りに９−シアノ−６，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを用いる
ことにより対応する９−（３−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール−４−イル）−６，11−
ジヒドロキシ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピンが得られる。

実施例 ８ ２−（４−ヒドロキシ−Δ³−ピロリン−２，５
−ジオン−３−イル）−６，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ａ：４−（２−カルボキシベンジルオキシ）
フエニル酢酸 15mlの40％水酸化ナトリウム水溶液と11.41ｇ
のｐ−ヒドロキシフエニル酢酸とを混合すること
によりｐ−ヒドロキシフエニル酢酸の二ナトリウ
ム塩を調製する。混合物を蒸発乾固し、ベンゼン
で処理して残留水を除去する。蒸発乾固して得ら
れた固体残渣を10ｇのフタライドと共に180℃に
おいて30分間、次いで210℃において2.5時間撹拌
する。冷却して、300mlの水に溶解する。塩酸で
酸性にし、析出物を別して目的生成物をクリー
ム状着色固体として得る（融点171〜174℃、
lit.181〜183℃結晶化）。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸 工程Ａのカルボキシベンジルオキシフエニル酢
酸12ｇを加圧ビン内の50mlの無水トリフルオロ酢
酸中に懸濁させ70〜80℃で2.25時間撹拌する。反
応液を蒸発させてシロツプ状にする。これを50ml
のテトラヒドロフランに溶解しPH８になるまで炭
酸ナトリウムで処理する。15分間撹拌して
5NHClで酸性にする。水で稀釈してエーテルで
抽出を行う。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。濃縮乾固して、酢酸エチ
ル／ヘキサンより再結晶させて目的生成物を得
る。

工程Ｃ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−アセタミド 工程Ｂより得られた酸5.0ｇ及び塩化チオニル
40mlの混合物を20分間還流させる。30mlずつの四
塩化炭素を用いて２回蒸発を行う。残渣を20mlの
テトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液を冷
却されて、撹拌された60mlのテトラヒドロフラン
アンモニア飽和溶液（氷浴）に滴下する。そして
同様に溶液中にアンモニアを通過させる。撹拌を
室温において更に15分間続ける。混合物を蒸発乾
固させる。12mlのエタノール及び60mlの水の混合
物を添加して懸濁液を30分間撹拌する。固体を分
離し、水洗し、次いでエタノールで洗浄し、最後
にエーテルで洗浄して目的生成物を得る。

工程Ｄ：２−（４−ヒドロキシ−Δ³−ピロリン−
２，５−ジオン−３−イル）−６，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ｃのアミド5.118ｇ、シユウ酸ジエチル
2.939ｇ、カリウムｔ−ブトキシド4.723ｇ及びジ
メチルホルムアミド40mlの混合物を室温で６時間
撹拌する。反応液を300mlの氷−水に注ぎ、300ml
の酢酸エチルで抽出する。6N塩酸で酸性にし、
酢酸エチルで抽出を行う。飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。蒸発乾固させて残渣を温かい水−ジオキサン
中に溶解する。やゝ過剰の濃水酸化アンモニウム
で処理し、固体を別する。ジオキサンで洗浄
後、乾燥させる。固体を水（400ml）に懸濁させ
る。6N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出を行
う。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、約15mlまで
蒸発を行う。残渣を沸騰するまで加熱し、１時間
室温に放置する。固体を別し、酢酸エチルで洗
浄して目的生成物を得る（融点278〜280℃、分
解）。

実施例 ９ ９−（４−ヒドロキシ−Δ³−ピロリン−２，５
−ジオン−３−イル）−６，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ａ：２−フエノキシメチル−５−メチル安息
香酸 1.0ｇの６−メチルフタライド及び0.64ｇのナ
トリウムフエノレートを200〜210℃の温度で１時
間撹拌する。反応液を冷却し水に溶解する。５％
の塩酸で酸性にして、エーテルで抽出を行う。蒸
発乾固し、残渣をシリカゲル上でクロロホルム／
メタノール（50：１）で溶離させてクロマトグラ
フを行う。溶離液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチ
ル／ベンゼンより結晶化させて目的生成物を得
る。

工程Ｂ：９−メチル−６，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ａのフエノキシメチル安息香酸0.2ｇ塩化
チオニル１ml、乾燥ベンゼン10mlを混合する。１
時間還流した後、真空中で濃縮乾固させる。残渣
を10mlの乾燥１，２−ジクロロエタンに溶解し、
氷浴中で撹拌させながら無水塩化アルミニウム
0.3ｇを添加する。10分後に反応液を氷水に注ぎ、
クロロホルムで抽出し水洗して硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。濃縮乾固し、残渣をクロロホル
ムで溶離しながらシリカゲル上でクロマトグラフ
を行う。溶離液を濃縮乾固してヘキサンより結晶
化させて目的生成物を得る。

工程Ｃ：９−ブロモメチル−６，11−ジヒドロ−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ｂの９−メチル化合物2.0ｇの１，２−ジ
ブロモエタン５mlの撹拌されて照射された（タン
グステンランプ）溶液に臭素1.7ｇの１，２−ジ
ブロモエタン５ml溶液を１時間に亘つて150℃で
滴下する。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、水
で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮
乾固し、残渣をイソプロピルエーテルより結晶化
させて目的生成物を得る。

工程Ｄ：９−シアノメチル−６，11−ジヒドロ−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ｃのブロモメチル化合物6.4ｇをジメチル
ホルムアミド75c.c.に溶解し、2.95ｇのシアン化ナ
トリウムを添加する。混合物を室温において1.5
時間撹拌する。600c.c.の水で稀釈を行い、３回エ
ーテルで抽出を行う。有機抽出物を合体して水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して固体残渣を得
る。ヘキサン中で粉砕を行い、固体を過により
回収する。

工程Ｅ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−酢酸 工程Ｄのニトリル2.0ｇを30c.c.の20％水酸化ナ
トリウム溶液及び30c.c.のエタノール混合物中で４
時間還流させる。アルコールを除去して酢酸エチ
ルで洗浄し水相を塩酸で酸性にする。析出物を
別し水洗乾燥する。

工程Ｆ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−アセタミド 工程Ｅの酸5.0ｇ及び塩化チオニル40mlの混合
物を20分間還流させる。真空下に蒸発乾固させ、
30mlずつの四塩化炭素を用いて２度蒸発を行う。
残渣を20mlのテトラヒドロフランに溶解し、この
溶液を冷却され、撹拌された60mlのテトラハイド
ロフランアンモニア飽利溶液（氷浴）に滴下す
る。そして同時に、アンモニアを溶液中を通過さ
せる。室温において、更に撹拌を15分間続ける。
混合物を蒸発乾固し、12mlのエタノールと60mlの
水の混合物を添加し、懸濁液を30分間撹拌する。
固体を分離し、水、次いでエタノール、最後にエ
ーテルで洗浄し目的生成物を得る。

工程Ｇ：２−（４−ヒドロキシ−Δ³−ピロリン−
２，５−ジオン−３−イル）−６，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程Ｆのアミド5.118ｇ、シユウ酸ジエチル
2.939ｇ、カリウムｔ−ブトキシド4.723ｇ及びジ
メチルホルムアミド40mlの混合物を室温において
６時間撹拌する。反応液を300mlの氷水中に注ぎ、
300mlの酢酸エチルで抽出を行なう。6N塩酸で酸
性にして、酢酸エチルで抽出を行う。飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄して乾燥させる。蒸発乾固し
て、残渣を温かいジオキサンに溶解させる。やゝ
過剰のアンモニアで処理し、固体を別する。ジ
オキサンで洗浄して乾燥させる。生成物を水に懸
濁させ、6N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出
を行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発を行つ
て目的生成物を得る。

実施例 10 ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸メチルエステ
ル 工程Ａ：９−クロロカルボニル−６，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸5.16ｇを100c.c.
のクロロホルム及び50c.c.の塩化チオニル中に溶解
し、混合物に1.0c.c.のジメチルホルムアミドを添
加する。混合物を室温において72時間放置する。
混合物を蒸発乾固させて目的酸クロライドを得
る。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸メチル
エステル 工程Ａの酸クロライド2.0ｇの1.0c.c.のメタノー
ル及び４c.c.のピリジンを含有するテトラヒドロフ
ラン20c.c.中に溶解する。混合物を室温において24
時間放置し、次いで蒸発乾固させる。残渣を１：
４のエーテル／ヘキサンに溶解しシリカゲルを通
して過させる。液を蒸発乾固して目的生成物
を得る。

実施例16の方法を用い、工程Ｂのメタノールの
代りに、例えば、エタノール、２−プロパノー
ル、ｎ−ブタノール及び２−ブタノールのような
別の低級アルカノールを用いて対応する６，11−
ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−９−カルボン酸の低級アルキルエステルが
得られる。

実施例 11 ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル 実施例10の工程Ａの６，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カルボ
ン酸の代りに６，11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸を用
いて実施例10の方法を繰返して目的生成物を得
る。必要に応じて、例えばエタノール、２−プロ
パノール、ブタノール及び２−ブタノールのよう
な他の低級アルカノールを工程Ｂのメタノールの
代りに用いることにより対応する６，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
２−カルボン酸の低級アルキルエステルが得られ
る。

実施例 12 ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボキサミド 工程Ａ：２−クロロカルボニル−６，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン ５ｇの６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸及び40ml
の塩化チオニルの溶液を20分間加熱還流させる。
反応液を真空下に蒸発乾固させる。蒸発は30mlず
つの四塩化炭素を用いて２度繰返される。残渣を
ジイソプロピルエーテルより結晶化させて目的生
成物を得る。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボキサミド 工程Ａの酸クロライドを20mlの乾燥テトラヒド
ロフランに溶解し溶液を撹拌しながら冷却された
（氷浴）60mlのテトラヒドロフランのアンモニア
飽和溶液に滴下する。同時に反応液中には15分間
アンモニアを通じる。室温において更に15分間撹
拌後、反応液を蒸発乾固する。12mlのエタノール
及び60mlの水の混合物を残渣に添加し、室温にお
いて更に30分間撹拌する。固体を別し、水次い
でエタノール、更にエーテルで洗浄する。真空中
で乾燥させて目的生成物を得る。

同様にして、工程Ａの６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カル
ボン酸の代りに６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸を
用いることにより６，11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カルボキサ
ミドが得られる。

実施例 13 ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−Ｎ−メチルカルボキサミ
ド 6.0ｇの２−クロロカルボニル−６，11−ジヒ
ドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
を塩化メチレン100ml中のメチルアミン４ｇに０
〜５℃において添加する。13mlのトリエチルアミ
ンを10分間に亘つて添加した後、反応液を室温に
おいて一晩撹拌する。反応液を水で抽出し、有機
層を乾燥して蒸発乾固する。200：20のトルエ
ン／ジオキサンで溶離させてシリカゲル上でクロ
マトグラフを行う。溶離液を蒸発乾固し、メタノ
ールより残渣を再結晶させて目的生成物を得る。

上記で用いたメチルアミンの代りに別のＮ−低
級アルキルアミン、例えばエチルアミンプロピル
アミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンなど
あるいはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミン、例え
ば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピ
ルアミン、ジブチルアミンなどを用いる他は同様
にして対応する６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−Ｎ−低級アル
キルカルボキサミドあるいは２−Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルボキサミドが得られる。又、上記
で用いた２−クロロカルボニル−６，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンの
代りに９−クロロカルボニル−６，11−ジヒドロ
−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを用
いることにより対応する６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カル
ボキサミド、９−Ｎ−低級アルキルカルボキサミ
ド及び９−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルボキサ
ミドが得られる。

更に又、同様にして、例えばグリシン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシンなどのカルボキシ低
級アルキルアミンあるいは、例えばＮ−メチルグ
リシン、Ｎ−プロピルロイシン、Ｎ−ブチルイソ
ロイシンなどのそのＮ−低級アルキル誘導体を置
換することによつて対応する６，11−ジヒドロ−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９
（又は２）−カルボキシ低級アルキルカルボキサミ
ドあるいはそのＮ−低級アルキル誘導体が得られ
る。

実施例 14 Ｎ−メタンスルホニル６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボキサミド 5.0ｇの６，11−ジヒドロ−11−オキソジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸を50c.c.
の塩化チオニル中で15分間加熱還流した後、過剰
の塩化チオニルを留去する。残渣を少量のベンゼ
ンを用いて２回蒸発させる。得られる酸クロライ
ドを塩化メチレン100ml中のメタンスルホンアミ
ド4.0ｇに０〜５℃において添加する。15mlのト
リエチルアミンを10分間に亘つて滴下する。混合
物を室温において一晩撹拌する。反応液を100c.c.
の0.5N水酸化ナトリウムで抽出し、アルカリ性
抽出物をエーテルで洗浄し6N塩酸で酸性にする。
固形分を別し真空中で水酸化カリウム上で乾燥
させる。200：20：３のトルエン／ジオキサン／
酢酸で溶離させてシリカゲル上でクロマトグラフ
を行う。溶離液を蒸発乾固させ、残渣をメタノー
ルから再結晶化させ目的生成物を得る。

上記で用いたメタンスルホンアミドの代りに別
の低級アルキルスルホンアミドなど、例えばエタ
ンスルホンアミド、プロパンスルホンアミド、ブ
タンスルホンアミドなどを用いる他は同様にして
対応するＮ−低級アルキルスルホニル６，11−ジ
ヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−２−カルボキサミドが得られる。又、上記で
用いた６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸の代りに
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸を用いることに
より対応する６，11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−Ｎ−低級アルキ
ルスルホニルカルボキサミドが得られる。

実施例 15 Ｎ−３−メチル−２−チアゾリジニリジン６，
11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン−２−カルボキサミド 1.041ｇの６，11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸を15
c.c.の塩化チオニル中で30分間還流させる。反応液
より揮発分を除去して乾固し、残渣を25c.c.の塩化
メチレンに溶解する。２−イミノ−３−メチルチ
アゾリジン1.0ｇの塩化メチレン10c.c.の溶液を添
加する。室温で30分間撹拌後、水を添加する。更
に10分間撹拌を続ける。有機相を分離して水洗
し、硫酸ナトリウム上で一晩乾燥させる。揮発分
を除去して乾固させる。残渣をエーテル中で次い
でメタノール中で撹拌粉砕する。得られた固体を
20％酢酸エチルを含むベンゼンで溶離させてシリ
カゲル上でクロマトグラフを行う。蒸発乾固させ
て目的生成物を得る（融点168〜168℃）。

実施例 16 ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸−β−ヒドロ
キシエチルエステル ２−クロロ−カルボニル−６，11−ジヒドロ−
11−オキソ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン1.0
ｇの塩化メチレン50c.c.の溶液を撹拌させ、これに
エチレングリコール３ｇを添加し混合物を室温で
18時間撹拌する。溶媒及び過剰のエチレングリコ
ールを高真空下（0.1mm）において留去する。残
渣を10％の酢酸エチルを含むベンゼンで留去させ
てシリカゲルカラム（100ｇ）上でクロマトグラ
フを行つて目的生成物を得る。

エチレングリコールの代りにトリメチレングリ
コール及び１，４−ブタンジオールなどの別の低
級アルキルジオールを用いる他は同様にして対応
するヒドロキシ低級アルキルエステルが得られ
る。又、上記で使用された２−クロロカルボニル
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンの代りに９−クロロカルボニル
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンより対応するヒドロキシ低級アル
キル９−カルボキシレートエステルが得られる。

実施例 17 ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸−β−ジメチ
ルアミノエチルエステル 実施例10の工程Ａで作られた９−クロロカルボ
ニル−６，11−ジヒドロ−11−オキソ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン1.0ｇを撹拌しながら無水テ
トラヒドロフラン10c.c.中に溶解させ２mlのＮ，Ｎ
−ジ−メチルエタノールアミンを添加する。室温
において18時間撹拌後、混合物を蒸発乾固させ
る。残渣をエーテルと稀塩酸の間で分配を行い水
層を分離する。この水層をアンモニア水で塩基性
にして酢酸エチルで抽出を行う。有機層を留去
し、残渣をシリカゲル上で90％クロロホルムメタ
ノール溶液を用いて溶離し、クロマトグラフ分析
を行い目的生成物を得る。

Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンの代りに別
のＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルカノー
ル例えば、ジメチルエタノールアミン、ジエチル
エタノールアミン、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
プロパン−１−オール、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノブタン−１−オールなどを用いる他は同様に
して対応するＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級
アルキルエステルが得られる。又、上記で用いた
９−クロロカルボニル−６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンの代りに２
−クロロカルボニル６，11−ジヒドロ−11−オキ
ソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを用いることに
よりＮ，Ｎ−ジ低級アルキル２−カルボキシレー
トエステルが得られる。

実施例 18 Ｎ−カルボキシ低級アルキル６，11−ジヒドロ
−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
２−カルボキサミド 1.0ｇの２−クロロカルボニル−６，11−ジヒ
ドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
を2.0ｇのグリシンを含有する20c.c.の酢酸エチル
中で５時間還流させる。混合物を蒸発乾固させて
固体残渣に30c.c.の水を添加し、室温で１時間撹拌
を行う。固体を別し、エタノールより結晶化さ
せて目的生成物を得る。

グリシンの代りにアラニン又はバリンのような
別のアミノ酸を用いる他は同様にして対応する２
−カルボキシル低級アルキルカルボキサミドが得
られる。

又、上記で用いた２−クロロカルボニル−６，
11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピンの代りに９−クロロカルボニル−６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピンを用いることによつて対応する９−カルボ
キシ低級アルキルカルボキサミドが得られる。

実施例 19 ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸−β−カルボ
キシエチルエステル 1.0ｇの２−クロロカルボニル−６，11−ジヒ
ドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
を20c.c.のテトラハイドロフランに溶解し1.0ｇの
β−ヒドロキシプロピオン酸のナトリウム塩を添
加する。混合物を室温で18時間撹拌する。過を
行い、液を蒸発乾固する。固体残渣をエタノー
ルから再結晶させて目的生成物を得る。

β−ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム塩の代
りに、例えば、ヒドロキシ酢酸、３−ヒドロキシ
酪酸などのアルカリ金属塩のような別のヒドロキ
シ低級アルカン酸塩を用いる他は同様にして対応
するカルボキシ低級アルキル−２−カルボキシレ
ートエステルが得られる。又、２−クロロカルボ
ニル−６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピンの代りに９−クロロカルボ
ニル−６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピンを用いることにより対応す
るカルボキシ低級アルキル−９−カルボキシレー
トエステルが得られる。

実施例 20 ２−（1H−テトラゾール−５−イル）−６，11
−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン １ｇの２−（1H−テトラゾール−５−イル）−
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンを100c.c.の無水エタノール中に懸
濁させ、過剰のホウ水素化ナトリウムを分割添加
する。得られた溶液を水で稀釈し濃塩酸で酸性化
する。固形分を別し、酢酸エチルより再結晶さ
せて目的生成物を得る（融点335℃）。

実施例 21 ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸８ｇを１c.c.の硫
酸を含有するメタノール600c.c.中で19時間還流さ
せる。冷却後固形分を別して目的生成物を得る
（融点130〜131℃）。

更に追加産物を得るために過剰の重炭酸ナトリ
ウムを液に加えて蒸発乾固してクロロホルムで
抽出する。

実施例 22 ６，11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａ：６，11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メ
チルエステル ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
4.4ｇを加温しながら500c.c.のメタノール中に溶解
させる。過剰のホウ水素化ナトリウムを分割添加
する。混合物を蒸発乾固させて残渣を水及びクロ
ロホルム間に分配する。有機相を分離し蒸発を行
つて目的生成物を得る。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 ６，11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル900mgを20c.c.のテトラヒドロフランに溶解
する。20c.c.の1N水酸化ナトリウム水溶液を添加
する。室温で48時間撹拌する。水で稀釈後エーテ
ルで抽出を行う。水性部分を塩酸で酸性化しエー
テルで抽出を行う。有機相を蒸発させて目的生成
物を得る（融点275℃、分解）。

実施例 23 ６，11−ジヒドロ−11−クロロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル ６，11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル3.14ｇ及び塩化チオニル15c.c.を10分間還流
させる。過剰塩化チオニルを蒸発させる。塩化チ
オニルの微量分をベンゼンと共蒸留させて除去す
ることにより目的生成物を得る（収量3.35ｇ、
100％）。

実施例 24 ６，11−ジヒドロ−11−メチルスルホニルジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａ：６，11−ジヒドロ−11−メチルスルホニ
ルジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ６，11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル1.4ｇを６c.c.の塩化チオニル中で10分間還
流させる。過剰の塩化チオニルを留去し得られた
クロロ中間体を14c.c.のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中に溶解する。582ｇのメタンスルフイン酸
ナトリウム塩（10％過剰）を添加する。室温にお
いて５日間撹拌する。水で稀釈後、固形分を別
する。15c.c.のベンゼンより結晶化させて目的生成
物を得る（収量1.18ｇ、68.6％）。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−メチルスルホニ
ルジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボ
ン酸 工程Ａのエステル１ｇ及び40c.c.の1N水酸化ナ
トリウム溶液を15分間還流させる。蒸発乾固させ
て残渣を水に溶解させる。水性塩酸で酸性にし、
固形分を別して目的生成物を得る（融点251℃、
分解）。

実施例 25 ６，11−ジヒドロ−11−メチルチオジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａ：６，11−ジヒドロ−11−メチルチオジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メ
チルエステル メタンチオールを40mlの乾燥ジメチルホルムア
ミドを通して約10分間溶液が飽和になるまで吹込
む。8.6ｇの６，11−ジヒドロ−11−クロロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを添加し、メタンチオールを引続き吹
込みながら室温で20分間撹拌する。メタンチオー
ルの添加を停止して撹拌を室温で２時間続ける。
反応液を500c.c.のエーテルで稀釈し、100c.c.の５％
水酸化カリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して目的組成物
得る（収量8.49ｇ、95％）。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−メチルチオジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａのスルフイドエステル4.0ｇをメタノー
ル25ml、テトラヒドロフラン25ml及び40％水酸化
ナトリウム水溶液50mlの混合物に懸濁させ窒素雰
囲気下に20分間還流させる。室温まで冷却し、氷
上に注加する。濃塩酸で酸性にして300mlの塩化
メチレンで２回抽出を行う。抽出液を合わせて飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し蒸発乾固して目的生成物を得る
（融点198〜200℃）。

工程Ａのメタンチオールの代りに、例えばエタ
ンチオール、プロピルチオール、イソプロピルチ
オール、ｎ−ブチルチオールなどの他の低級アル
キルチオールを用いることによつて対応する11−
低級アルキルチオ化合物が得られる。又、上記に
おいて用いられた６，11−ジヒドロ−11−クロロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステルの代りに９−メチルカルボン酸エ
ステルを用いることにより対応する９−カルボン
酸が得られる。

実施例 26 ６，11−ジヒドロ−11−メチルスルフイニルジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 ６，11−ジヒドロ−11−メタルチオジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸380mgを温
めながら38mlの氷酢酸中に溶解する。反応液を40
℃の油浴内に入れ30％過酸化水素を1.5ml添加す
る。混合物を40℃において３ 1/2時間、溶液が透
明になるまで撹拌する。300mlの水で稀釈し析出
物を別して目的生成物を得る。

実施例 27 ６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−２−カルボン酸 工程Ａ：６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−２−カルボン酸メチルエステル 4.4ｇの６，11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メ
チルエステルを20mlの塩化チオニルと共に10分間
還流させる。過剰塩化チオニルを留去し、残渣を
30mlのジメチルホルムアミドに溶解する。この混
合物をカリウムtert−ブトキシ3.4ｇのメタンチオ
ールで飽和されたジメチルホルムアミド75mlの溶
液に添加する。室温で24時間撹拌し、水で稀釈し
てエーテルで抽出を行う。蒸発乾固してシリカゲ
ル上でトルエンで溶離してクロマトグラフを行
う。溶離液を蒸発乾固して油状の目的生成物を得
る（収量3.03ｇ、84％）。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−２−カルボン酸 工程Ａのエステル1.4ｇの15mlのエタノールに
溶解し、15mlの20％水酸化ナトリウム水溶液を添
加する。スチーム浴上で完全な溶液が得られるま
で静かに加温する。蒸発乾固後に水に溶解させ
る。濃塩酸で酸性にして析出物を別する。メタ
ノールから結晶させて目的生成物を得る（融点
240〜244℃）。

実施例 28 ６，11−ジヒドロ−11−メトキシジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａ：６，11−ジヒドロ−11−メトキシジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル 0.415ｇのカリウムtert−ブトキシド５mlのメタ
ノール及び５mlのジメチルホルムアミドを混合
し、混合物を６，11−ジヒドロ−11−クロロベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル1.07ｇのジメチルホルムアミド40mlの溶
液に添加する。室温で３日間撹拌を行う。水で稀
釈後エーテルで抽出を行う。蒸発乾固してシリカ
ゲル上でベンゼンを溶離溶媒として用いてクロマ
トグラフを行い目的生成物を得る。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−メトキシジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａのエステル695mgを15mlのメタノールに
溶解する。20％の水酸化ナトリウム水溶液10mlを
添加して100分間還流させる。200mlの水で稀釈し
てエーテルで抽出を行う。水性部分を濃塩酸で酸
性にしてエーテル中に抽出を行う。蒸発乾固して
メタノールより結晶化させて目的生成物を得る
（融点185℃分解）。

実施例 29 ６，11−ジヒドロ−11−フエニルチオジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａ：６，11−ジヒドロ−11−フエニルチオジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル 0.5ｇの炭酸カリウムを５mlのジメチルホルム
アミドに懸濁させてなる70℃の懸濁液に0.12mlの
ベンゼンチオールを添加する。窒素雰囲気下に10
分間撹拌を行う。0.27ｇの６，11−ジヒドロ−11
−クロロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを添加して15分間撹拌を
行う。水で稀釈後エーテルで抽出を行う。抽出液
を５％水酸化カリウム水溶液で洗浄し、更に飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナト
リウム上で乾燥後、濃縮乾固して目的生成物を得
る（収量0.226ｇ）。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−フエニルチオジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａのエステル650mgを15mlのメタノールに
溶解する。20％水酸化ナトリウム水溶液10mlを添
加して10分間還流させる。200mlの水で稀釈して
エーテルで抽出を行う。水性抽出液を濃塩酸で酸
性にしてエーテル中に抽出を行う。蒸発乾固して
メタノールより結晶化させて目的生成物を得る。

実施例 30 ６，11−ジヒドロ−11−（１−イミダゾリル）
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸 工程Ａ：６，11−ジヒドロ−11−（１−イミダゾ
リル）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸メチルエステル ６，11−ジヒドロ−11−クロロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
4.0ｇをイミダゾール2.0ｇのジメチルホルムアミ
ド15mlの78℃の溶液に添加する。窒素雰囲気下に
１時間撹拌を行う。室温まで冷却して15mlの水に
注加する。125mlのエーテルで２回抽出を行う。
エーテル抽出液を合わせて50mlの水で２回及び25
mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。無水硫
酸ナトリウム上で乾燥を行い、蒸発乾固して目的
生成物を得る（収量3.12ｇ）。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−（１−イミダゾ
リル）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸 工程Ａのエステル3.1ｇを60mlのメタノール及
び60mlのテトラヒドロフランの混合物中に溶解す
る。60mlの５％水酸化カリウム水溶液を添加して
混合物を窒素雰囲気下に70℃において５時間加熱
する。反応液を氷上に注ぎ、濃塩酸でPH５に酸性
化する。固形分を別し、水洗して60℃において
真空下で２時間乾燥させ目的生成物を得る（融点
244〜255℃分解）。

実施例 31 ６，11−ジヒドロ−11−ホルムアミドジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル 2.35ｇの６，11−ジヒドロ−11−クロロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステルを20mlのホルムアミドに添加する。混合
物を110℃において３時間加熱撹拌する。室温に
冷却し、水で稀釈して固形分を別分離して目的
生成物を得る（収量2.18ｇ、90％）。

実施例 32 ６，11−ジヒドロ−11−アミノジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩 600mgの６，11−ジヒドロ−11−ホルムアミド
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステルを20mlのジオキサンと24mlの10％
塩酸との混合物に添加する。混合物を40℃におい
て18時間加熱撹拌する。蒸発乾固後、残渣をテト
ラヒドロフラン中で粉砕する。固形分を別し、
水に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に
する。エーテル中に抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、過する。溶液中にガス状の塩化
水素を15分間吹込み固形分を分離する。テトラヒ
ドロフラン中で粉砕し、過を行つて目的生成物
を得る（融点224℃、分解）。

実施例 33 ６，11−ジヒドロ−11−アミノジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸塩酸塩 340mgの６，11−ジヒドロ−11−ホルムアミド
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル、10mlのジオキサン及び10mlの濃
塩酸を100℃において５時間一緒に加熱する。蒸
発乾固して残渣を水に溶解し、バイオ−ラツド
（Bio−Rad）AG−50W−X8樹脂（スルホン酸
型）を通過させる。10％の水酸化アンモニウム溶
液で溶離して酸を採集する。蒸発乾固して残渣を
テトラヒドロフランに溶解し、塩酸水溶液で酸性
にする。蒸発乾固してメタノール／エタノールか
ら再結晶させて目的生成物を得る（融点245℃、
分解）。

実施例 34 ６，11−ジヒドロ−11−ホルムアミドジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 1.77ｇ（５ミリモル）の６，11−ジヒドロ−11
−アミノジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸の５mlの90％ギ酸中の混合物に1.5ｇの
無水酢酸−ギ酸を10℃において撹拌しながら添加
する〔無水酢酸−ギ酸はL.ムラマツらの方法（日
本化学会誌38，244，1965年）によつて作られ
る〕。１時間後混合物を室温まで温め、３時間撹
拌を継続する。揮発分を真空蒸発させて目的生成
物を得る。

実施例 35 11−ヒドロキシ−11−メチル−６，11−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボ
ン酸 工程Ａ：11−ヒドロキシ−11−メチル−６，11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−
カルボン酸メチルエステル 268mg（１ミリモル）の６，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸を15mlのテトラヒドロフランに溶解す
る。メチルヨウ化マグネシウムのエーテル溶液を
少しずつ薄層クロマトグラフにより出発カルボン
酸が微量になることが示されるまで添加する。赤
色溶液を赤色が消えるまで稀塩酸水溶液で酸性に
する。エーテルで抽出を行つて有機層を分離して
シリカゲル上で５％酢酸エチル／ベンゼンで溶解
させてクロマトグラフを行い目的生成物を得る。

工程Ｂ：11−ヒドロキシ−11−メチル−６，11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−
カルボン酸 11−ヒドロキシ−11−メチル−６，11−ジヒド
ロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル450mgを20mlのエタノールに溶解
し、20mlの５％水酸化ナトリウム水溶液を添加す
る。室温において１時間撹拌する。アルコールを
留去し、残留ナトリウム塩溶液を40mlの水で稀釈
する。氷浴中で冷却し5N塩酸で酸性にする。固
形分を別分離して乾燥させる（収量250mg）。ベ
ンゼンより再結晶させて目的生成物を得る（収量
200mg、融点258℃）。

実施例 36 11−メチレン−６，11−ジヒドロベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａ：11−メチレン−６，11−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル １ｇの11−ヒドロキシ−11−メチル−６，11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを少量のｐ−トルエンス
ルホン酸結晶を含有するベンゼン100mlに10分間
で溶解させる。反応液を蒸発乾固させて目的生成
物を得る。

工程Ｂ：11−メチレン−６，11−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 上記工程Ａの残渣を40mlのエタノール中に温め
ながら溶解する。冷却して40mlの20％水酸化ナト
リウム溶液を添加する。２時間放置してアルコー
ルを留去する。水で稀釈後5N塩酸で酸性にする。
固形分を別分離して、乾燥し、目的生成物を得
る（収量850mg）。エタノールより再結晶させて精
製する（融点255〜257℃）。

実施例 37 11−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 514ｇの11−メチレン−６，11−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸を
150mlのエタノール中に溶解する。100mgの５％パ
ラジウム−炭素触媒を添加する。20psi（約1.4
Kg／cm²）において水素添加を30分間行う）。過
を行い、液を蒸発乾固させる。残渣をイソプロ
パノールより再結晶させて目的生成物を得る（収
量365mg、融点224〜226℃）。

実施例 38 ６，11−ジヒドロ−11−エチリデンジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 工程Ａ：２−シアノ−６，11−ジヒドロ−11−エ
チリデンジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 23.6ｇのエチルトリフエニルホスホニウムブロ
マイドを200mlの乾燥テトラヒドロフラン中に懸
濁させ、24mlのｔ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液を撹拌しながら室温で窒素雰囲気下に滴下す
る。３時間撹拌を続け、次いでドライアイス浴内
で−70℃に冷却する。10ｇの２−シアノ−６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピンの乾燥テトラヒドロフラン75ml溶液を30分
間に亘つて滴下する。撹拌を−70℃において30分
間続け室温まで温め更に一晩窒素雰囲気下に撹拌
を続ける。反応液を400mlのエーテルに注ぎ、
過して液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾
固させる。残渣をシリカゲル上で５％酢酸エチル
のヘキサンで溶離させてクロマトグラフを行い、
最終生成物を得る（5.73ｇ）。

工程Ｂ：６，11−ジヒドロ−11−エチリデンジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸 2.8ｇの工程Ａのニトリル、50mlの酢酸及び５
mlの水及び５mlの濃塩酸の混合物を140時間還流
させる。反応液を冷却し、固形分を別分離して
乾燥させる。トルエンより再結晶化させて目的生
成物を得る。

工程Ａで用いたエチルトリフエニルホスホニウ
ムブロマイドの代りに別の低級アルキルトリフエ
ニルホスホニウムブロマイド、例えばプロピル、
イソプロピルあるいはｎ−ブチルトリフエニルホ
スホニウムブロマイドあるいはベンジルあるいは
環置換ベンジルトリフエニルホスホニウムブロマ
イドなどを用いることにより対応する11−低級ア
ルキルデンあるいは11−ベンジルデン誘導体が得
られる。又、対応する９−シアノ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンが出発物質として用
いられる場合には対応する９−カルボン酸が得ら
れる。これらの化合物を次いで上記の如く還元す
ることにより対応する11−低級アルキルあるいは
11−トルイル誘導体を形成することができる。

本発明は前記明細書中において、本明細書中に
開示されるオキセピンの過剰な望ましくないプロ
スタグランジン及びプロスタグランジン生合成中
間体及び特に喘息の過剰な望ましくない収縮性の
活動によつて特徴づけられるヒト及び温血動物の
病態の治療及び抑制における用途について説明を
行つたが、収縮性プロスタグランジン類の慢性阻
害的肺病（例えば喘息）への関与の外にプロスタ
グランジン類はその他のアレルギー性状態ならび
に炎症、下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、
大脳けいれん、早期流産及び月経不順などにも役
割を演ずることは当業者の周知のことである。
又、本発明のオキセピン類は強力な血小板凝集を
阻止するTXA₂生合成防止剤であり、アテローム
性動脈硬化及び心筋梗塞のような病気においても
重要である。本出願人は茲に開示され、特許請求
されているオキセピンのこれらの病態への適用は
本願によつて開示されている発明の自明の均等物
であり、本願発明の範囲内に含まれるものと考え
ている。

本出願人が発明と考えている主題及び茲に特許
請求されている主題は、特に特許請求の範囲にお
いて指摘され明確に記載されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R₁及びR₃は独立的に水素、カルボキシ、
   低級アルコキシカルボニル、５−テトラゾリル、
   ３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−
   ４−イル、４−ヒドロキシ−Δ³−ピロリン−２，
   ５−ジオン−３−イル又は（Ｎ−メチル−２−チ
   アゾリジニリデン）カルバモイルであり、その
   際、R₁とR₃の一方は水素であり、他方は水素以
   外である； R₂は水素又は低級アルキルであるか、又はR₁
   とR₂が一緒になつてメチレンジオキシを形成す
   る； R₄は水素、ヒドロキシ、低級アルキルスルホ
   ニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、イミ
   ダゾリル又はアミノであるか、又はR₄とR₅は一
   緒になつて＝Ｏ又は＝CH₂を形成し、その際、
   R₄とR₅とが＝Ｏを形成し、そしてR₂とR₃とが水
   素の場合に、R₁は５−テトラゾリル及びカルボ
   キシ以外のものである〕の化合物又はその薬学的
   に許容しうる塩。 ２ R₄が低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
   低級アルキルスルホニル、又はアミノでありR₅
   が水素である場合；R₄が水素でありR₅が低級ア
   ルキルである場合；又はR₄及びR₅が一緒になつ
   てメチレンである特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ３ R₄がメトキシ、メチルチオ、メチルスルホ
   ニル及びアミノからなる群から選択されたもので
   あり、R₅が水素である場合；R₄が水素でありR₅
   がメチルである場合；又はR₄及びR₅が一緒に結
   合してメチレンである場合でR₂及びR₃が水素で
   あり、そしてR₁が５−テトラゾリル及びカルボ
   キシからなる群から選択されたものである特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R₁が５−テトラゾリルであり、R₄が水素で
   あり、そしてR₅がメチルである特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ５ R₁が５−テトラゾリルであり、そしてR₄及
   びR₅が一緒に結合してメチレンである特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 ６ R₁が５−テトラゾリルであり、R₄がメチル
   チオであり、そしてR₅が水素である特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ７ R₁が５−テトラゾリルであり、R₄がメチル
   スルホニルであり、そしてR₅が水素である特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ８ R₁が５−テトラゾリルであり、R₄がメトキ
   シであり、そしてR₅が水素である特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ９ R₁が５−テトラゾリルであり、R₄がアミノ
   であり、そしてR₅が水素である特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 １０ R₁がカルボキシであり、R₄が水素であり、
   そしてR₅がメチルである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 １１ R₁がカルボキシであり、そしてR₄及びR₅
   一緒に結合してメチレンである特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 １２ R₁がカルボキシであり、R₄がメチルチオ
   であり、そしてR₅が水素である特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 １３ R₁がカルボキシであり、R₄がメチルスル
   ホニルであり、そしてR₅が水素である特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 １４ R₁がカルボキシであり、R₄がメトキシで
   あり、そしてR₅が水素である特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 １５ R₁がカルボキシであり、R₄がアミノであ
   り、そしてR₅が水素である特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 １６ 式 〔式中、R₁及びR₃は独立的に水素、カルボキシ、
   低級アルコキシカルボニル、５−テトラゾリル、
   ３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−
   ４−イル、４−ヒドロキシ−Δ³−ピロリン−２，
   ５−ジオン−３−イル又は（Ｎ−メチル−２−チ
   アゾリジニリデン）カルバモイルであり、その
   際、R₁とR₃の一方は水素であり、他方は水素以
   外である； R₂は水素又は低級アルキルであるか、又はR₁
   とR₂が一緒になつてメチレンジオキシを形成す
   る； R₄は水素、ヒドロキシ、低級アルキルスルホ
   ニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、イミ
   ダゾリル又はアミノであるか、又はR₄とR₅は一
   緒になつて＝Ｏ又は＝CH₂を形成し、その際、
   R₄とR₅とが＝Ｏを形成し、そしてR₂とR₃とが水
   素の場合に、R₁は５−テトラゾリル及びカルボ
   キシ以外のものである〕の化合物又はその薬学的
   に許容しうる塩の治療的に有効な量の化合物を含
   有する薬学的に使用し得る担体を含む喘息の治療
   及び制御のための薬学組成物。 １７ R₄が低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
   低級アルキルスルホニル、又はアミノでありR₅
   が水素である場合；R₄が水素でありR₅が低級ア
   ルキルである場合；又はR₄及びR₅が一緒になつ
   てメチレンである特許請求の範囲第１６項記載の
   薬学組成物。 １８ R₄がメトキシ、メチルチオ、メチルスル
   ホニル及びアミノからなる群から選択されたもの
   であり、R₅が水素である場合；R₄が水素であり
   R₅がメチルである場合；又はR₄及びR₅が一緒に
   結合してメチレンである場合でR₂及びR₃が水素
   であり、そしてR₁が５−テトラゾリル及びカル
   ボキシからなる群から選択されたものである特許
   請求の範囲第１７項記載の薬学組成物。