JPS6160074B2 - - Google Patents

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JPS6160074B2
JPS6160074B2 JP53018004A JP1800478A JPS6160074B2 JP S6160074 B2 JPS6160074 B2 JP S6160074B2 JP 53018004 A JP53018004 A JP 53018004A JP 1800478 A JP1800478 A JP 1800478A JP S6160074 B2 JPS6160074 B2 JP S6160074B2
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JP
Japan
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oxepin
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oxodibenz
dihydro
acid
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JP53018004A
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Jun Uno
Yasutaka Nagai
Hideo Nakamura
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Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to CA321,833A priority patent/CA1126739A/en
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Priority to ES477791A priority patent/ES477791A1/es
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、抗炎症並びに鎮痛作用を有する、新
規で有用なジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン誘導体
に関する。更に詳しくは、一般式（） ［式中、R1は水素原子、原子番号35以下のハ
ロゲン原子または低級アルキル基を意味し、R2
は水素原子または低級アルキル基を意味し、R3
は水素原子、ジ（低級）アルキルアミノアルキル
基またはヒドロキシアルコキシアルキル基を意味
する。但し、R1が水素原子でR2が低級アルキル
基のとき、R3はジ（低級）アルキルアミノアル
キル基またはヒドロキシアルコキシアルキル基を
意味する。］ で表わされるジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン誘導
体およびその生理的に許容される塩類に関する。 本発明における生理的に許容される塩類には、
式（）においてR3が水素原子である化合物と
無機または有機塩基との塩類、および式（）に
おいてR3がジ（低級）アルキルアミノアルキル
基である化合物と無機または有機酸との塩類が含
まれる。無機塩基との塩類としては、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
アルミニウム、アンモニウム塩が、また有機塩基
との塩類としては、例えばイソプロピルアミン、
ジエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジ
ン、トロメタミンとの塩が挙げられる。一方、無
機酸との塩類としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸塩が、また有機
酸との塩類としては、例えばクエン酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、乳酸、
メタンスルホン酸塩が挙げられる。 上記式（）においてR2が低級アルキル基で
ある化合物では不斉炭素原子が存在するので、ラ
セミ体および１対の光学異性体が存在し得る。本
発明にはこれらのラセミ体および各光学異性体が
包含される。 上記式（）における低級アルキル基とは、炭
素原子数１〜３個の直鎖状または分枝鎖状のもの
を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基が挙げられる。ハロゲン原子とは、フツ素原
子、塩素原子または臭素原子を意味する。ジ（低
級）アルキルアミノアルキル基としては、例えば
ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル
基が挙げられる。また、ヒドロキシアルコキシア
ルキル基としては、例えば２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エチル基、２−（２，３−ジヒドロキ
シプロポキシ）エチル基が挙げられる。 特開昭49−124086，50−35179，50−58084，52
−27790，J.Med.Chem.19，941−946（1976）等
には、一般式（） （式中、R4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはトリフルオ
ロメチル基を意味し、R5は水素原子または低級
アルキル基を意味し、R6は水素原子、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基または置換アミノアル
キル基等を意味する。） で表わされるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導
体が開示されているが、骨格の全く異なる式
（）の本発明化合物については何ら示唆されて
いない。 本発明化合物のうちで好適なものは、式（）
において、置換基R1が７または８位に位置し、
かつ置換分
【式】が２または３位に位 置する化合物である。 更に好適なものは、式（）において、R1が
水素原子または７もしくは８位のメチル基であ
り、R2が水素原子またはメチル基で、かつ置換
分
〔Brit.J.Pharm.Chemother.22，246（1964）に記載の方法に準ずる〕
STD−ddY系雄性マウスを１群10匹以上用い
た。試験化合物の経口投与30分後に0.5％エバ
ンスブルー液0.1ml／10ｇを静注し、その直後
に0.6％酢酸0.25mlを腹腔内に注射した。酢酸
注射30分後に屠殺、開腹し、生理食塩水で腹腔
内を洗浄した。洗浄液について610mμでの吸
光度を測定し、漏出色素量を求めた。 (2) 鎮痛作用 フエニルキノン法 〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.95，729（1957）
に記載の方法に準ずる〕 dd−Ｎ系雌性マウス１群10匹を用いた。試
験化合物の経口投与30分後に0.03％フエニルキ
ノン溶液（0.5％エタノール溶液）0.1ml／10ｇ
を腹腔内に投与し、その５分後から15分間にわ
たりライシングの数を数えた。対照群の平均の
半数以下のライシングを発現したマウスを有効
とみなし、その使用動物数に対する有効率より
ED50を求めた。
【表】 試験化合物は以下の通りである。 Ａ：８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オキ
ソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−酢
酸 Ｂ：２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−
２−イル）プロピオン酸 １：インドメタシン ２：フエニルブタゾン 本発明化合物（）およびその塩類は、通常有
機もしくは無機または固体もしくは液体の製剤用
担体とともに製剤の形で、経口的あるいは非経口
的に投与される。製剤用担体としては、本発明化
合物と反応しない物質、例えば水、ゼラチン、乳
糖、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、カルボキシビニールポリマ
ー、メチルセルロース、ソルビトール、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、イソプロパ
ノール、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコールが
挙げられる。製剤としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤、坐剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これら
の製剤は、治療上価値ある他の成分を含有してい
てもよい。 本発明化合物（）およびその塩類の臨床投与
量は、化合物の種類、患者の体重、年令および投
与方法等により異なるが、通常0.2〜40mg／Kg／
日、好ましくは0.3〜10mg／Kg／日である。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は
元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行なつた。 参考例 １ ２−（4′−エトキシカルボニルフエノキシ）安
息香酸 ２−ヨード安息香酸50ｇをニトロベンゼン50ml
に加え、撹拌下140〜150℃に加熱しつつ炭酸カリ
ウム14ｇを添加し、更に同温度で10分間撹拌す
る。次に、４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステ
ル33.5ｇ、炭酸カリウム28ｇおよび銅粉３ｇを加
え、150〜160℃に加熱して30分間撹拌する。冷後
水を加え、不溶物を去し、液に濃塩酸を加え
て酸性とする。析出する結晶を取し、希エタノ
ールより再結晶して目的物42ｇ（収率72％）を得
る。融点 152〜153℃ 参考例１と同様に反応・処理して表２の化合物
を得る。
【表】 参考例 ２ ４−（2′−カルボキシメチルフエノキシ）フエ
ニル酢酸 ２−（4′−エトキシカルボニルフエノキシ）
安息香酸35ｇを無水テトラヒドロフラン120ml
に溶解させた溶液を、無水テトラヒドロフラン
300mlに水素化アルミニウムリチウム9.3ｇを懸
濁させた溶液中に、室温で徐々に滴下する。滴
下終了後、撹拌しながら４時間加熱還流させ
る。次いで、冷却下水を加えて過剰の水素化ア
ルミニウムリチウムを分解したのち濃縮する。
残渣に希塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去して粗製の４−（2′−
ヒドロキシメチルフエノキシ）ベンジルアルコ
ール25ｇを油状物質として得る。このものは、
IRスペクトルでカルボニル基の吸収を示さ
ず、水酸基の吸収を3300cm-1に示す。 上記アルコール体をクロロホルム200mlに溶
解させ、塩化チオニル51ｇを室温で徐々に滴下
する。滴下終了後、１時間加熱還流させる。次
いで濃縮し、残渣をトルエンに溶解させ、トル
エン層を水洗後、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧で留去して、粗製の４−（2′−クロロメチル
フエノキシ）ベンジルクロリド27ｇを油状物質
として得る。このものは、IRスペクトルで水
酸基の吸収を示さない。 上記クロリドを、ジオキサン100ml、エタノ
ール100mlおよび水50mlよりなる混液に溶解さ
せ、シアン化ナトリウム13.5ｇを加え、撹拌下
６時間加熱還流させる。反応液を濃縮し、残渣
をトルエンに溶解させ、トルエン層を水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。トルエンを減
圧で留去して、粗製の４−（2′−シアノメチル
フエノキシ）ベンジルニトリル23.3ｇを油状物
質として得る。このものは、IRスペクトルで
ニトリルの吸収を2240cm-1に示す。 上記ニトリル体を、水75mlおよびエタノール
300mlよりなる混液に溶解させ、水酸化カリウ
ム38ｇを加え、撹拌しながら16時間加熱還流さ
せる。エタノールを減圧で留去した後、塩酸酸
性とし、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
クロロホルムを留去する。残渣の油状物質にト
ルエンを加えて溶解させた後、冷却すると結晶
が析出する。これを取し、エタノールとトル
エンの混液より再結晶して目的化合物の４−
（2′−カルボキシメチルフエノキシ）フエニル
酢酸18.5ｇを得る。融点 150〜152℃ 参考例２と同様に反応・処理して表３の化合物
を得る。
【表】
【表】 参考例 ３ ２−（10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）プロピオン酸 ２−［４−（2′−カルボキシメチルフエノキシ）
フエニル］プロピオン酸5.1ｇをポリリン酸25ｇ
に加え、攪拌下120〜130℃に２時間加熱する。冷
後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
で留去し、残渣の油状物質にトルエン５mlを加え
ると結晶が析出する。結晶を濾取し、トルエンよ
り再結晶して目的物3.4ｇ（収率73％）を得る。
融点 152〜154℃ 実施例 １ ８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸 ４−（2′−カルボキシメチル−4′−メチルフエ
ノキシ）フエニル酢酸8.5ｇにポリリン酸51ｇを
加え、撹拌下130℃に30分間加熱する。冷後、反
応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧で留去し、残渣をトルエンより再結晶
して目的物6.7ｇ（収率84％｝を得る。融点 154
〜155℃ 実施例 ２ ２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）
プロピオン酸 ２−［４−（2′−カルボキシメチル−4′−メチル
フエノキシ）フエニル］プロピオン酸15.3ｇをポ
リリン酸92ｇに加え、撹拌下110〜120℃で２時間
加熱する。冷後水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧で留去し、残渣をクロロホルム
に溶解させ、シリカゲル75ｇを用いてカラムクロ
マトグラフイーを行う。得られる粗製物をトルエ
ンから再結晶して目的物9.4ｇ（収率65％）を得
る。融点 128〜129℃ 実施例１，２と同様に反応・処理して表４の化
合物を得る。
【表】 実施例 ３ ２−（10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピオン酸
−２−ジエチルアミノエチルエステル ２−（10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピオン酸
2.0ｇ，２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸
塩1.34ｇおよび炭酸カリウム2.15ｇをジメチルホ
ルムアミド30mlに加え、室温で１時間、次いで50
℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧で留去後、残渣
を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧で留去後、残渣の油状物質にフマル酸
0.74ｇとエタノールを加え、加熱して溶解させた
後、エタノールを留去する。得られる結晶をエタ
ノールと酢酸エチルの混液より再結晶して、目的
物のフマル酸塩3.2ｇ（収率90％）を得る。融点
110〜111℃ 実施例３と同様に反応・処理して次の化合物を
得る。 10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン−２−酢酸−２−ジエチルアミノ
エチルエステル・フマル酸塩 融点 138〜140℃ ８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−酢酸−２−ジ
エチルアミノエチルエステル・フマル酸塩 融点 115〜116℃ 実施例 ４ ２−（10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピオン酸
−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステ
ル ２−（10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピオン酸
1.5ｇにジエチレングリコール５mlおよび濃硫酸
0.3mlを加え、撹拌下100℃に２時間加熱する。反
応液をクロロホルムに溶解させ、炭酸ナトリウム
水溶液、次いで水で洗浄する。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。
残渣の油状物質をクロロホルムに溶解させ、シリ
カゲル20ｇを用いてカラムクロマトグラフイーを
行い、最初に溶出する部分を捨てた後、続いて溶
出する部分を集める。クロロホルムを留去後、残
渣を減圧下（５mmHg）100℃に３時間加熱するこ
とにより、溶媒を除去する。目的物1.87ｇ（収率
95％）を油状物質として得る。 元素分析値 C21H22O6として 計算値：Ｃ 68.09；Ｈ 5.88 実験値：Ｃ 67.79；Ｈ 5.80 マス・スペクトル：M+370 実施例４と同様に反応・処理して次の化合物を
得る。 ８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−酢酸−２−
（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステル
油状物質 元素分析値 C21H22O6として 計算値：Ｃ 68.09；Ｈ 5.88 実験値：Ｃ 67.85；Ｈ 5.72 マス・スペクトル：M+370 10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン−２−酢酸−２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エチルエステル 油状物質 元素分析値 C20H20O6として 計算値：Ｃ 67.40；Ｈ 5.66 実験値：Ｃ 67.17；Ｈ 5.53 マス・スペクトル：M+356 ２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−イル）
プロピオン酸−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチルエステル 油状物質 元素分析値 C22H24O6として 計算値：Ｃ 68.73；Ｈ ６，29 実験値：Ｃ 68.65；H6.32 マス・スペクトル：M+384

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素原子、原子番号35以下のハ
    ロゲン原子または低級アルキル基を意味し、R2
    は水素原子または低級アルキル基を意味し、R3
    は水素原子、ジ（低級）アルキルアミノアルキル
    基またはヒドロキシアルコキシアルキル基を意味
    する。但し、R1が水素原子でR2が低級アルキル
    基のとき、R3はジ（低級）アルキルアミノアル
    キル基またはヒドロキシアルコキシアルキル基を
    意味する。］ で表わされるジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン誘導
    体およびその生理的に許容される塩類。 ２ R1が７または８位に結合し、
    【式】が２または３位に結合する特許 請求の範囲第１項記載のジベンズ［ｂ，ｆ］オキ
    セピン誘導体およびその生理的に許容される塩
    類。 ３ R1が水素原子または７もしくは８位のメチ
    ル基であり、R2が水素原子またはメチル基であ
    る特許請求の範囲第２項記載のジベンズ［ｂ，
    ｆ］オキセピン誘導体およびその生理的に許容さ
    れる塩類。 ４ ８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オキソ
    ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸または
    その生理的に許容される塩である特許請求の範囲
    第３項記載の化合物。 ５ ２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−
    オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イ
    ル）プロピオン酸またはその生理的に許容される
    塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６ ８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オキソ
    ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸−２−
    （２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステルであ
    る特許請求の範囲第３項記載のジベンズ［ｂ，
    ｆ］オキセピン誘導体。 ７ ２−（10，11−ジヒドロ−11−オキソジベン
    ズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）プロピオン
    酸−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエス
    テルである特許請求の範囲第３項記載のジベンズ
    ［ｂ，ｆ］オキセピン誘導体。
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