JP3122792B2 - 新規な活性化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明の目的は、外因的または内因的に刺激された胃
酸分泌を阻止しそしてその結果、消化性潰瘍の予防およ
び治療に使用できる新規な化合物およびその治療的に許
容し得る塩を提供するものである。

本発明は、また、ヒトを包含する哺乳動物における胃
酸分泌を阻止するために本発明の化合物を使用すること
に関するものである。より一般的な観念においては、本
発明の化合物は、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流食
道炎およびゾリンガ−エリソン症候のようなヒトを包含
する哺乳動物における胃腸炎症性疾患および胃酸−関連
疾患の予防および治療に使用することができる。さら
に、化合物は、例えばガストリノーマの患者および急性
上部胃腸出血の患者におけるような胃の抗分泌作用が望
まれる他の胃腸疾患の治療に対して使用することができ
る。これらの化合物は、また酸吸入およびストレス潰瘍
形成を防止するために、集中治療状態でおよび手術前お
よび手術後に、患者に使用することもできる。本発明
は、また、活性成分として本発明の少なくとも１種の化
合物またはその治療的に許容し得る塩を含有する医薬組
成物に関するものである。さらに他の見地においては、
本発明は、このような新規な化合物の製造方法および上
述した医薬目的に使用される医薬組成物を製造するため
の活性化合物の使用に関するものである。

従来の技術 あるピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンは、 saify Pak.J.Pharmacol.86 Vol 2（２）pp43−36（19
85）,Saify,J.Pharm.Univ.Kar.2（２）:99−103（198
4）,Timpe et al.J.Prakt.Chem.80 Vol 322（３）pp 51
7−21（1980）,Oqali et al.,Indian Jurnal of Chemis
try Vol.27B,656−651（1988） に開示されている。

発 明 次の式Ｉの化合物は、胃酸分泌の阻止剤として有効で
あるということが見出された。式Ｉの化合物は、胃腸H⁺
K⁺−ATPアーゼ酵素を阻害することによりこの作用を示
す。本発明の化合物は、次の一般式Ｉ を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩であ
る。

上記式において、 Ｘは、 または−CH₂を示し、 R¹は、Ｈ、低級アルキル、−CH₂O−R⁷、ハロゲン、フ
ェニルまたは（１−6c）アルキル、（１−6c）アルコキ
シ、（１−6c）アシル、ハロゲン、CF₃、CN、NH₂、NO₂
または（１−6c）アルコキシカルボニル置換されたフェ
ニルを示し、 R²は、Ｈ、低級アルキル、CH₂CN、 ハロゲン、Ｏ−R⁸、 Ｓ−CN、CH₂OH、CH₂C≡CH、CF₃、CH₂NCまたはNH₂を示
し、 R³は、Ｈ、低級アルキル、CF₃、Ｏ−R⁹、NH₂、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、CN、 Ｓ−R¹⁰またはNHCOR¹⁰を示し、 R⁴およびR⁵は、同一または異なりそして、Ｈ、低級ア
ルキル、CN、ハロゲン、Ｏ−R¹¹、NO₂、NH₂、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｓ−R¹²、NHCO
R¹³、 CF₃または を示し、 R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹¹およびR¹³は、同一または異なり
てそして、Ｈまたは低級アルキルを示し、 R¹⁰は、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルを
示し、 R¹²およびR¹⁴は、同一または異なりてそして低級アル
キルを示し、 R¹⁵は、Ｈ、低級アルキル、OHまたは低級アルコキシ
を示し、そして但し、R¹およびR²は、同時にＨであるこ
とはない。

本明細書において使用されるような、炭化水素基、ア
ルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、フェニルアルキルチ
オ、フェニルアルキルスルフィニル、アシルアミノまた
はアルコキシカルボニル基に適用される場合の“低級”
なる用語は、６個までの炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の炭化水素基を包含する。

ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を
包含する。

純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２種のエ
ナンチオマーの等しくない混合物は、すべて本発明の範
囲内にある。可能なすべてのジアステレオマー形態（純
粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物）が本発明の範
囲内にあることは理解されなければならない。また式Ｉ
の化合物の生物学的機能を有する式Ｉの化合物の誘導体
も本発明の範囲に包含される。

方法条件および出発物質によって、天然または塩形態
の両形態の式Ｉの最終化合物が得られる。遊離の塩基ま
たは酸およびこれらの最終生成物の塩は、本発明の範囲
内にある。

新規な化合物の酸付加塩は、アルカリのような塩基性
剤を使用してまたはイオン交換によって、それ自体既知
のやり方で、遊離塩基に置換することができる。得られ
た遊離塩基は、また、有機酸または無機酸を使用して塩
を形成することができる。酸付加塩の製造においては、
好ましくは、治療的に許容し得る塩を形成するような酸
が使用される。

このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、スルホン
酸、燐酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環
式カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、
エチレンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸またはナフチルスルホン酸である。

新規なピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンのこれらのまたは
他の塩、例えばピクリン酸塩は、得られた遊離塩基の精
製剤として役立つ。塩基の塩を形成し、溶液から分離し
そしてそれから新規な塩溶液から高純度で採取すること
ができる。

新規な化合物の塩基付加塩は、無機酸または有機酸を
使用して酸形態に変換しそしてそれからそれぞれNaOHお
よびKOHの添加によってナトリウムおよびカリウム塩の
ような治療的に適当な塩に再変換することができる。

式Ｉの化合物の好ましい群は、 1. Ｘが または−CH₂−でありそしてR⁶が上述した通りである化
合物、 2. R¹が低級アルキル、場合によっては置換されていて
もよいフェニル、CH₂OR⁷またはハロゲンでありそしてR⁷
が上述した通りである化合物、 3. R²がＨ、低級アルキル、CH₂C≡CH、CH₂OH、CH₂CN、 CH₂NC、NH₂、 SCN、ハロゲンまたはCF₃である化合物、 4. R³がＨ、低級アルキル、Ｏ−R⁹、NH₂、低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｃ≡NH、Ｓ−R¹⁰、 ハロゲン、CF₃またはNHCOR¹⁰でありそしてR⁹およびR¹⁰
が上述した通りである化合物、 5. R⁴およびR⁵が同一または異なりそしてＨ、低級アル
キル、Ｃ≡Ｎ、ハロゲン、Ｏ−R¹¹、NO₂、NH₂、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｓ−R¹²、NHCOR
¹³、CF₃または から選択されたものでありそしてR¹¹、R¹²、R¹³およびR
¹⁵が上述した通りである化合物 である。

式Ｉの化合物のより好ましい群は、 1. Ｘが または−CH₂−である化合物、 2. R¹がCH₃、C₂H₅、CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₃、Cl、Br
またはフェニルである化合物、 3. R²がＨ、CH₃、C₂H₅、CH₂CN、 Ｆ、Cl、Br、SCN、CH₂OH、CH₂C≡CH、CF₃またはCH₂NCで
ある化合物、 4. R³がＨ、CH₃、C₂H₅、CH（CH₃）_２、CH₂CH₂CH₃、C
F₃、OH、OCH₃、OC₂H₅、OCH（CH₃）_２、NH₂、NHCH₃、NHC
₂H₅、Ｎ（CH₃）_２、Ｎ（C₂H₅）_２、Ｆ、Cl、Br、Ｓ−CH
₃、Ｓ−C₂H₅、 またはNHCOCH₃である化合物、 ５ .R⁴およびR⁵が同一または異なりてそしてＨ、CH₃、
C₂H₅、CH（CH₃）_２、Ｆ、Cl、Br、OH、OCH₃、OC₂H₅、OC
H（CH₃）_２、NO₂、NH₂、NHCH₃、NHC₂H₅、Ｎ（CH₃）_２、
Ｎ（C₂H₅）_２、Ｓ−CH₃またはCF₃である化合物 である。

基R³は、式Ｉの化合物の４、５または６−位、好まし
くは５または６−位にある。

基R⁴およびR⁵は、フェニル核の２、３、４、５または
６−位にある。

本発明のもっとも好ましい化合物は、 である。

本発明の他の好ましい化合物は、次の通りである。

製 造 本発明は、また、一般式Ｉを有する化合物の製造方法
を提供する。これらの化合物は、次の方法で製造するこ
とができる。

A. 一般式II （式中、R¹、R²およびR³は上述した通りである）の化合
物を、一般式III （式中、Ｘ、R⁴はR⁵および上述した通りでありそしてＹ
は、ハライド、トシルオキシまたメシルオキシのような
除去基である）の化合物と反応させて一般式Ｉ（式中、
Ｘ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は上述した通りである）の
化合物を得る。この反応は、溶剤中で行うことが有利で
ある。反応に対して使用される溶剤は、好ましくは、極
性溶剤、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミドまたはアルコール、例えばエタノールまたはイソプ
ロパノールである。

反応温度は、普通的20℃〜使用した溶剤の沸点、より
好ましくは約20℃〜約80℃の範囲にある。反応時間は、
約0.1〜96時間の範囲にある。

B. 例えばNaBH₄、LiAlH₄のような還元剤と反応させる
ことによるかまたは接触水素添加により式Ｉ（式中、Ｘ
はＣ＝ＯでありそしてR¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は上述し
た通りである）の化合物を還元することによって、式Ｉ
（式中、ＸはCHOHでありそしてR¹、R²、R³、R⁴およびR⁵
は上述した通りである）の化合物を製造する。

C. 式Ｉ（式中、Ｘ、R¹、R³、R⁴およびR⁵は上述した通
りでありそしてR²はＯ（１−6C）アルキルである）の化
合物をＢ（Br）_３または（CH₃）₃SiIのような脱アルキ
ル化剤と反応させることによって、式Ｉ（式中、R²はOH
でありそしてＸ、R¹、R³、R⁴およびR⁵は上述した通りで
ある）の化合物を製造する。

D. 式Ｉ（式中、ＸはCHOHでありそしてR¹、R²、R³、R⁴
およびR⁵は上述した通りである）の化合物を式IV R⁶−Ｚ IV （式中、R⁶は上述した通りでありそしてＺは反応性のエ
ステル化されたヒドロキシ基である）の化合物と反応さ
せることによって、式Ｉ（式中、ＸはCHO−R⁶でありそ
してR¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は上述した通りである）の
化合物を製造する。

E. 式Ｉ（式中、Ｘ、R¹、R²、R³およびR⁵は、R⁵がR⁴と
異なっているということを条件として上述した通りであ
りそしてR⁴は２−Ｏ（C₁−C₆アルキル）である）の化合
物をＢ（Br）_３または（CH₃）₃SiIのような脱アルキル
化剤と反応させることによって、式Ｉ（式中R⁴は２−OH
であり、R⁵はR⁴とは異なっておりそしてＸ、R¹、R²およ
びR³は上述した通りである）の化合物を製造する。

次に、このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要
に応じて、医薬的に許容し得る塩に変換することができ
る。

実施例 実施例 １ ２−メチル−７−（２−フェニルエチル）−ピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジンの製造 アセトニトリル1ml中の２−メチル−ピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン85mg（0.64ミリモル）および（２−ブロモ
エチル）ベンゼン140mg（0.76ミリモル）の溶液を40時
間還流する。溶剤を蒸発しそして残留物をエーテルで処
理する。形成した固体を濾過により単離して、２−メチ
ル−７−（２−フェニルエチル）−ピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジン臭化水素酸塩188mg（62％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.78（s,3H）,3.44（t,2
H）,5.40（t,2H）,6.44（s,1H）,6.97（dd,2H）,7.08
（dd,1H）,7.18（m,3H）,7.31（d,1H）,8.17（d,1H）。

実施例 ２ ３−クロロ−２−メチル−７−（２−フェニルエチル）
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド0.4ml中の３−クロロ−２−メ
チルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン28.4mg（0.17ミリモ
ル）および（２−ブロモエチル）ベンゼン36mg（0.2ミ
リモル）の溶液を、80℃で20時間加熱する。溶剤を蒸発
する。形成した固体を酢酸エチルで処理しそして濾過に
より単離して、３−クロロ−２−メチル−７−（２−フ
ェニルエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸
塩30mg（50％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.77（s,3H）,3.45（t,2
H）,5.40（t,2H）,6.95（dd,2H）,7.14（dd,1H）,7.2
（m,3H）,7.28（d,1H）,8.24（d,1H）。

実施例 ３ ３−シアノメチル−２−メチル−７−（２−フェニルエ
チル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン アセトニトリル2ml中の３−シアノメチル−２−メチ
ルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン130mg（0.76ミリモル）お
よび２−ブロモエチル−ベンゼン150mg（0.18ミリモ
ル）の溶液を、40時間還流する。溶剤を蒸発しそして粗
製生成物を、100:12:4の酢酸エチル：メタノール：水を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
少量の1:1のエーテル：石油エーテルから再結晶して、
３−シアノメチル−２−メチル−７−（２−フェニルエ
チル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン53mg（25％）を得
た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.59（s,3H）,3.34（t,2
H）,3.83（s,2H）,4.84（t,2H）,6.66（dd,1H）,7.01
（dd,2H）,7.07（d,1H）,7.23（m,3H）,7.94（d,1H）。

実施例 ４ ３−メチル−７−（２−フェニルエチル）ピロロ〔2,3
−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 アセトニトリル10ml中の３−メチルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン0.3g（2.3ミリモル）および（２−ブロモ
エチル）ベンゼン0.5g（2.7ミリモル）の溶液を、72時
間還流する。溶剤を、蒸発しそして形成した固体をエー
テルで処理する。酢酸エチルから再結晶して白色の固体
として標記化合物0.2g（27％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.35（s,3H）,3.45（t,2
H）,5.4（t,2H）,6.9−7.0（m,2H）,7.1（t,1H）,7.2−
7.3（m,3H）,7.4（dd,1H）,7.55（s,1H）,8.25（dd,1
H）。

実施例 ５ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−７−（２−フェニ
ルエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 アセトニトリル5ml中の２−ヒドロキシメチル−３−
メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.11g（0.68ミリモ
ル）および（２−ブロモエチル）ベンゼン0.13g（７ミ
リモル）の溶液を24時間還流する。溶剤を蒸発する。溶
離剤として塩化メチレンおよびメタノール（10:1）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、所
望の生成物（0.03g,13％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.35（s,3H）,3.4（t,2
H）,4.95（s,2H）,5.1（t,2H）,6.95−7.0（m,2H）,7.0
5（t,1H）,7.2−7.25（m,3H）,7.35（dd,1H）,8.15（d
d,2H）。

実施例 ６ ２−クロロ−３−メチル−７−（２−フェニルエチル）
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン アセトニトリル10ml中の２−クロロ−３−メチルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.1g（0.6ミリモル）および（２
−ブロモエチル）ベンゼン0.14g（0.78ミリモル）の溶
液を72時間還流する。溶剤を蒸発した。形成した固体を
エーテルおよび酢酸エチルで処理しそして濾過により単
離する。溶離剤として塩化メチレンおよびメタノール
（10:1）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理して所望の生成物（0.03g,18％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.3（s,3H）,3.35（t,2
H）,4.8（t,2H）,6.65（t,1H）,6.95−7.0（m,2H）,7.0
5（dd,1H）,7.2−7.25（m,3H）,7.8（dd,1H）。

実施例 ７ ６−アミノ−2,3−ジメチル−７−（２−フェニルエチ
ル）−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 CH₃CN30ml中の６−アミノ−2,3−ジメチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン（1.0g,6.2ミリモル）および臭化
フェネチル（1.7g,9.3ミリモル）の溶液を48時間還流す
る。混合物を冷却しそして沈殿を除去する。溶離剤とし
て塩化メチレンおよびメタノール（9:1）を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、所望の生成
物（0.1g,6％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃＋CD₃OD）,2.10（s,3H）,2.2
5（s,3H）,3.20（t,2H）,4.70（t,2H）,6.60（d,1H）,
7.10（dd,2H）,7.15−7.20（m,3H）,7.75（d,1H）。

実施例 ８ 2,3−ジメチル−７−フェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジン CH₃CN3ml中の2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン146mg,1ミリモル）および塩化フェナシル（170mg,1.1
ミリモルの溶液を、4.5時間還流する。混合物を冷却し
そして沈殿した生成物を濾去しそして少容量の氷冷CCl₄
で洗浄して、塩酸塩として純粋な標記化合物207mg（69
％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.29（s,3H）,2.42
（s,3H）,6.66（s,2H）,7.65（m,3H）,7.80（t,1H）,8.
11（d,2H）,8.47（d,1H）,8.62（d,1H）,13.5（b,1
H）。

実施例 ９ ３−クロロ−２−メチル−７−フェナシルピロロ〔2,3
−ｂ〕ピリジン塩酸塩 CH₃CN10ml中の３−クロロ−２−メチルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン200mg（1.2ミリモル）および２−クロロア
セトフェノン204mg（1.3ミリモル）の溶液を、48時間還
流する。反応混合物を室温に冷却しそして１時間撹拌す
る。沈殿を濾去して、３−クロロ−２−メチル−７−フ
ェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩260mg（67
％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,DMSO−d₆）,2.50（s,3H）,6.62
（s,2H）,7.68（t,2H）,7.78（m,2H）,8.11（d,2H）,8.
62（d,1H）,8.70（d,1H）。

実施例 10 2,3−ジメチル−７−（ｐ−ブロモフェナシル）ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 この化合物は、実施例８の操作にしたがって、2,3−
ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンを臭化ｐ−ブロモ
フェナシルと反応させることにより製造した。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.29（s,3H）,2.41
（s,3H）,6.47（s,2H）,7.63（dd,1H）,7.92（m,2H）,
8.03（m,2H）,8.43（d,1H）,8.64（d,1H）,12.8（d,1
H）。

実施例 11 2,3−ジメチル−７−（２−フェニル−２−ヒドロキシ
エチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン MeOH3ml中の2,3−ジメチル−７−フェナシルピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン（120mg,0.4ミリモル）の溶液をNa
BH₄部分20mgで２度処理しそして室温で２時間反応させ
る。溶剤を蒸発しそして残留物をCH₂Cl₂50mlと2.5％NaO
H25mlとの間に分配する。有機層を分離し、2M HCl10ml
で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し次に蒸発して塩酸塩として
標記化合物113mg（94％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.26（s,3H）,2.48
（s,3H）,4.81（dd,1H）,4.97（dd,1H）,5.15（dd,1
H）,5.91（dd,1H）,7.37（m,3H）,7.53（t,1H）,7.61
（d,2H）,8.51（t,2H）,13.4（b,1H）。

実施例 12 ３−クロロ−２−メチル−７−（２−フェニル−２−ヒ
ドロキシエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン メタノール2ml中の３−クロロ−２−メチル−７−フ
ェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩120mg（0.37
ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム30mg（0.79
ミリモル）を加える。混合物を、室温で20時間撹拌す
る。溶剤を蒸発しそして残留物を、0.2M塩酸2mlおよび
酢酸エチル2mlの間に分配する。水性層を、2M水酸化ナ
トリウムの添加により塩酸性にしそして塩化メチレン2m
lで２度抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして溶剤を蒸発する。残留物を、アセトニトリ
ルで処理しそして沈殿を濾去して、３−クロロ−２−メ
チル−７−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）ピ
ロロ−〔2,3−ｂ〕ピリジン20mg（19％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.55（s,3H）,4.76（dd,1
H）,4.91（dd,1H）,5.32（dd,1H）,6.73（dd,1H）,7.20
（d,1H）,7.25（m,1H）,7.28（m,4H）,7.88（d,1H）。

実施例 13 2,3−ジメチル−７−（２−（ｐ−シアノフェニル）−
２−ヒドロキシエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、主に実施例11による0.4ミリモルの規
模で製造して、黄色の固体として純粋な標記化合物68mg
（61％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.27（s,3H）,2.51（s,3
H）,4.73（dd,1H）,4.91（dd,1H）,5.36（dd,1H）,6.65
（t,1H）,7.03（d,1H）,7.40（d,2H）,7.56（d,2H）,7.
78（d,1H）。

実施例 14 ２−メチル−７−フェナシル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩 ２−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（0.5g,3.78
ミリモル）、塩化フェナシル（0.62g,4.0ミリモル）お
よびアセトニトリル（10ml）を、12時間還流する。固体
を濾去しそして冷四塩化炭素（2ml）で洗浄する。粗製
生成物を1:1のクロロホルム／エーテルから再結晶して
標記化合物0.95g（88％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,1.25（s,3H）,6.65
（s,2H）,6.70（s,1H）,7.65（m,3H）,7.80（t,1H）,8.
10（d,2H）,8.50（d,1H）,8.65（d,1H）。

実施例 15 2,3−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチルフェナ
シル）−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 標記化合物は、実施例14からの一般的な方法によっ
て、アセトニトリル（5ml）中の2,3−ジメチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン（438mg,3ミリモル）および２−ト
リフルオロメチルフェナシルブロマイド（798mg,3ミリ
モル）から製造した。収量0.44g（36％）。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.45（s,3H）,2.50
（s,3H）,6.55（s,2H）,7.65（t,1H）,7.95（t,1H）,8.
05（m,2H）,8.40（d,2H）,8.65（d,1H）。

実施例 16 ３−ブロモ−２−メチル−７−フェナシル−ピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 標記化合物は、実施例14からの一般的な方法によっ
て、アセトニトリル（50ml）中の３−ブロモ−２−メチ
ル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（250mg,1.19ミリモ
ル）および臭化フェナシル（200mg,1.3ミリモル）から
製造した。収量146mg（37％）。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.5（s,3H）,6.7（s,2
H）,7.65（t,1H）,7.75（m,3H）,8.1（d,2H）,8.6（m,2
H）。

実施例 17 ２−クロロ−３−メチル−７−フェナシルピロロ〔2,3
−ｂ〕ピリジン塩酸塩 アセトニトリル50ml中の２−クロロ−３−メチルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン1.2g（7.2ミリモル）および塩化
フェナシル1.3g（8.7ミリモル）の溶液を、48時間還流
する。溶液を冷却しそして沈殿した生成物を濾去しそし
て乾燥して純粋な標記化合物1.5g（65％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.35（s,3H）,7.0（s,2
H）,7.4（dd,1H）,7.55（t,2H）,7.65（t,1H）,7.8（d,
1H）,8.2−8.3（m,3H）。

実施例 18 ２−クロロ−３−メチル−７−（２−フェニル−２−ヒ
ドロキシエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン メタノール50ml中の２−クロロ−３−メチル−７−フ
ェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.8g（2.5ミリモ
ル）の溶液を０℃に冷却する。それから、それを、NaBH
₄で、すべての出発物質が反応するまで処理する。（反
応はTLCにより追跡する）。溶剤を蒸発しそして残留物
を、塩化メチレンおよび水の間に分配する。有機層を分
離し、Na₂SO₄上で乾燥しそして蒸発する。残留物をエー
テルで処理しそして濾過により単離して、白色の固体と
して標記化合物0.6g（84％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CD₃OD）,2.3（s,3H）,4.5（dd,1
H）,4.9（dd,1H）,5.25（dd,1H）,6.95（t,1H）,7.25−
7.4（m,3H）,7.5（d,2H）,7.85（d,1H）,8.0（d,1H）。

実施例 19 ３−メトキシ−２−メチル−７−フェナシルピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジン塩酸塩 アセトニトリル50ml中の３−メトキシ−２−メチルピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.75g（4.6ミリモル）および
塩化フェナシル0.75g（4.8ミリモル）の溶液を、14時間
還流する。実施例17と同じ方法で処理して、所望の生成
物0.5g（34％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.55（s,3H）,3.95（s,3
H）,7.0（s,2H）,7.35（t,1H）,7.5（t,2H）,7.6（t,1
H）,7.9（d,1H）,8.25（d,2H）,8.35（d,1H）。

実施例 20 ２−メトキシメチル−３−メチル−７−フェナシルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩 アセトニトリル20ml中の２−メトキシメチル−３−メ
チルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.13g（0.74ミリモル）
および塩化フェナシル0.16g（1.1ミリモル）の溶液を15
時間還流する。実施例17と同じ方法で処理して標記化合
物0.05g（20％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.4（s,3H）,3.45（s,3
H）,4.8（s,2H）,7.05（s,2H）,7.4（dd,1H）,7.55（t,
2H）,7.65（t,1H）,7.85（d,1H）,7.25（d,2H）,8.35
（d,1H）。

実施例 21 ２−クロロ−３−メチル−７−（ｐ−フルオロフェナシ
ル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩 アセトニトリル50ml中の２−クロロ−３−メチルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン1.2g（7.2ミリモル）および塩化
ｐ−フルオロフェナシル1.5g（8.7ミリモル）の溶液を4
8時間還流する。混合物を冷却しそして沈殿した生成物
を濾去する。この固体を酢酸エチルで処理しそして再び
濾去して所望の生成物1.4g（57％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CD₃OD）,2.4（s,3H）,6.45（s,2
H）,7.4（dd,2H）,7.65（dd,1H）,8.25（dd,2H）,8.45
（c1,1H）,8.7（d,1H）。

実施例 22 ２−クロロ−３−メチル−７−（２−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジン メタノール50ml中の２−クロロ−３−メチル−７−
（ｐ−フルオロフェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン塩酸塩1.0g（2.8ミリモル）の溶液を、実施例18にお
けると同じ方法で、NaBH₄で処理して、白色の固体とし
て標記化合物0.85（99％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CD₃OD）,2.3（s,3H）,4.5（dd,1
H）,4.9（dd,1H）,5.3（dd,1H）,6.95（t,1H）,7.1（t,
2H）,7.45−7.55（m,2H）,7.8（d,1H）,8.0（d,1H）。

実施例 23 ２−クロロ−３−シアノメチル−７−フェナシルピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン アセトニトリル40ml中の２−クロロ−３−シアノメチ
ルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.66g（3.4ミリモル）お
よび臭化フェナシル0.65g（3.8ミリモル）の溶液を20時
間還流する。混合物を冷却しそして沈殿した生成物を濾
去しそしてアセトニトリルから再結晶する。溶離剤とし
て酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理して、所望の生成物（0.094g,9％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,3.9（s,2H）,6.15（s,2
H）,7.05（t,1H）,7.5−7.65（m,3H）,7.7（t,1H）,8.1
（d,2H）,8.25（d,1H）。

実施例 24 2,3−ジメチル−７−（ｏ−メチルチオフェナシル）ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.2g（1.4
ミリモル）および臭化ｏ−メチルチオフェナシル0.34g
（1.4ミリモル）の溶液を室温で４時間撹拌する。沈殿
した生成物を濾去してそして乾燥して標記化合物0.11g
（20％）を得た。

（¹H−NMR,300MHZ,CDCl₃）,2.25（s,3H）,2.45（s,3
H）,2.6（s,3H）,6.9（s,2H）,7.35−7.45（m,3H）,7.6
（t,1H）,7.75（d,1H）,8.25（d,1H）,8.65（d,1H）。

実施例 25 ３−ヒドロキシ−２−メチル−７−フェナシルピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン 塩化メチレン10ml中の３−メトキシ−２−メチル−７
−フェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.05g（0.16ミ
リモル）の溶液に、塩化メチレン中のボルトリブロマイ
ド（1M）0.5ml（0.2ミリモル）を室温で加える。反応
は、T.L.C.により追跡する。混合物を20時間撹拌しそし
て蒸発する。生成物を、10/1の塩化メチレン／メタノー
ル2mlおよび小量の水に溶解しそしてこの混合物を、溶
離剤として10/1の塩化メチレン／メタノールを使用し
て、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して油とし
て生成物を得る。この油をエーテルで処理して黄色の固
体として標記化合物を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.35（s,3H）,6.45
（s,2H）,7.55（bs,1H）,7.7（t,2H）,7.8（t,1H）,8.1
5（d,2H）,8.4（d,1H）,8.6（d,1H）。

実施例 26 2,3−ジメチル−５−トリフルオロメチル−７−フェナ
シルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン アセトニトリル5ml中の2,3−ジメチル−５−トリフル
オロメチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.1g（0.47ミ
リモル）および２−クロロアセトフェノン0.13g（0.84
ミリモル）の溶液を48時間還流する。溶剤を蒸発する。
溶離剤として塩化メチレンおよびメタノール（100:5）
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して
所望の生成物（0.023g,15％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.3（s,3H）,2.45（s,3
H）,6.15（s,2H）,7.55（t,2H）,7.65（t,1H）,7.75
（s,1H）,7.95（s,1H）,8.05（d,2H）。

実施例 27 2,3−ジメチル−７−（ｐ−シアノフェナシル）ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₃CN3ml中の2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン（146mg,1ミリモル）および臭化ｐ−シアノフェナシ
ル（248mg,1.1ミリモル）の溶液を1.5時間還流する。混
合物を冷却しそして沈殿した生成物を濾去しそして小容
量の氷冷CCl₄で洗浄して臭化水素酸塩として純粋な標記
化合物313mg（85％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.30（s,3H）,2.50（s,3
H）,7.10（s,2H）,7.40（dd,1H）,7.68（d,2H）,8.00
（d,1H）,8.29（d,1H）,8.39（d,2H）,13.6（b,1H）。

実施例 28 2,3−ジメチル−７−（ｐ−フルオロフェナシル）ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、１ミリモルの規模で、実施例27の操作
にしたがって、2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ンおよび臭化ｐ−フルオロフェナシルから臭化水素酸塩
として純粋な生成物260mg（64％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.28（s,3H）,2.56（s,3
H）,6.99（s,2H）,7.18（m,2H）,7.38（dd,1H）,7.83
（d,1H）,8.24（d,1H）,8.35（m,2H）,13.8（b,1H）。

実施例 29 2,3−ジメチル−７−（ｐ−メトキシフェナシル）ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、実施例27の操作にしたがって、2,3−
ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（120mg,0.82ミリ
モル）および臭化ｐ−メトキシフェナシル（207mg,0.90
ミリモル）から製造し、明るい黄色の固体として純粋な
臭化水素酸塩223mg（73％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.27（s,3H）,2.58（s,3
H）,3.88（s,3H）,6.91（s,2H）,7.00（m,2H）,7.37（d
d,1H）,7.81（d,1H）,8.22（d,1H）,8.28（m,2H）。

実施例 30 2,3−ジメチル−７−（ｍ−メトキシフェナシル）ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、実施例27に記載したと同じ方法で、0.
9ミリモルの規模で、2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジンおよび臭化ｍ−メトキシフェナシルから製造
し、臭化水素酸塩として純粋な生成物228mg（70％）を
得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.27（s,3H）,2.57（s,3
H）,3.91（s,3H）,6.97（s,2H）,7.18（dd,1H）,7.37
（dd,1H）,7.43（t,1H）,7.75（bt,1H）,7.79（d,1H）,
7.89（d,1H）,8.22（d,1H）。

実施例 31 2,3−ジメチル−７−（ｏ−メトキシフェナシル）ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、１ミリモルの規模で実施例27に記載し
たと同じ方法で、2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジンおよび臭化ｏ−メトキシフェナシルから製造し、明
るい黄色の固体として純粋な臭化水素酸塩244mg（71
％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.26（s,3H）,2.60（s,3
H）,4.20（s,3H）,6.71（s,2H）,7.04（m,1H）,7.11
（d,1H）,7.35（dd,1H）,7.59（m,1H）,7.69（d,1H）,
7.95（dd,1H）,8.20（d,1H）。

実施例 32 2,3−ジメチル−７−（2,4−ジフルオロフェナシル）ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、１ミリモルの規模で実施例27に記載し
た操作にしたがって、2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジンおよび臭化o,p−ジフルオロフェナシルから製
造し、黄色の固体として純粋な塩酸塩194mg（56％）を
得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.27（s,3H）,2.53（s,3
H）,6.76（d,2H）,6.96（ｍオーバーラッピングシグナ
ル,2H）,7.34（dd,1H）,7.80（d,1H）,8.15（m,1H）,8.
22（d,1H）,14.9（b,1H）。

実施例 33 ５−クロロ−３−シアノメチル−２−メチル−７−フェ
ナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₃CN12ml中の５−クロロ−３−シアノメチル−２−
メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン147mg,0.7ミリモ
ル）および臭化フェナシル（142g,7ミリモル）の混合物
を22時間還流する。反応混合物を冷却しそして沈殿した
標記化合物を集めそして小量の氷冷ジエチルエーテルで
洗浄する。濾液をジエチルエーテルで処理して、純粋な
標記化合物の第２および第３のロットを得る。臭化水素
酸塩として計算257mg（91％）の全収量を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.53（s,3H）,4.24
（s,2H）,6.50（s,2H）,7.70（t,2H）,7.83（t,1H）,8.
10（d,2H）,8.90（d,1H）,9.042（s,1H）。

実施例 34 2,3−ジメチル−７−（２−フェニル−２−メトキシエ
チル）−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 乾燥THF25ml中の2,3−ジメチル−７−（２−フェニル
−２−ヒドロキシエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
（塩基として）（266mg,1.0ミリモル）の溶液を、脱空
気しそして油中の55％NaH分散液（48mg,1.1ミリモル）
で30分処理する。沃化メチル（62μ,1.0ミリモル）を
加えそして50分反応させる。溶剤を蒸発しそして残留物
をCH₂Cl₂100mlおよび５％NaOH20mlの間に分配する。有
機層をMgSO₄上で乾燥しそして蒸発する。残留物を、ク
ロマトグラフィー処理（シリカゲル,NH₃で飽和したCH₂C
l₂）する。純粋なフラクションを集めそして蒸発してゴ
ム状物質を得る。このものは、部分的に結晶化する。ジ
エチルエーテルとともにすりつぶして、純粋な標記化合
物207mg（65）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.29（s,3H）,2.54（s,3
H）,3.14（s,3H）,4.41（dd,1H）,4.86（dd,1H）,4.99
（dd,1H）,6.64（t,1H）,7.38（オーバーラッピングシ
グナル,6H）,7.75（d,1H）。

実施例 35 2,3−ジメチル−７−（ｏ−ニトロフェナシル）ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、５ミリモルの規模で実施例27に記載し
たと同じ方法で、2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジンおよび臭化ｏ−ニトロフェナシルから製造し、黄色
の固体として純粋な臭化水素酸塩1.3g（66％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.30（s,3H）,2.47
（s,3H）,6.38（s,2H）,7.68（dd,1H）,7.97（dt,1H）,
8.08（t,1H）,8.21（dt,2H）,8.37（d,1H）,8.67（d,1
H）,12.9（b,1H）。

実施例 36 2,3−ジメチル−７−（ｏ−アミノフェナシル）ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン 2,3−ジメチル−７−（ｏ−ニトロフェナシル）ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（1.02g,2.6ミリモル）を無水Et
OH39mlに溶解しそしてSnCl₂・2H₂O（4.75g,21ミリモ
ル）および濃HCl13mlで80℃で３時間処理する。反応混
合物を冷却しそしてそれから2M HCl500mlおよびCH₂Cl₂2
50mlの間に分配する。有機層をさらに2M HCl150ml＋50m
lで抽出する。水性層を合しそしてジエチルエーテル400
mlで洗浄する。pHを12に調節しそして塩基性生成物をCH
₂Cl₂800＋400＋200mlで抽出する。後者の有機層を合
し、MgSO₄上で乾燥しそして蒸発して強烈な黄色の固体
として純粋なアミン340mg（46％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.28（s,3H）,2.47（s,3
H）,6.09（s,2H）,6.21（b,2H）,6.71（m,2H）,6.81
（t,1H）,7.33（m,2H）,7.82（d,1H）,7.88（d,1H）。

実施例 37 2,3−ジメチル−７−（ｐ−メチルフェナシル）ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₃CN4.5ml中の2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジン（0.16g,1.1ミリモル）および臭化ｐ−メチルフェ
ナシル（0.26g,1.2ミリモル）の溶液を加温還流して明
るい黄色の固体として生成物を結晶化させる。沈殿を、
実施例27に記載したように単離して純粋な臭化水素酸塩
0.29g（74％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.27（s,3H）,2.41（s,3
H）,2.57（s,3H）,6.94（s,2H）,7.32（d,2H）,7.37（d
d,1H）,7.80（d,1H）,8.17（d,2H）,8.23（d,1H）,13.8
（b,1H）。

実施例38および39 （ＲおよびＳ）−2,3−ジメチル−７−（２−フェニル
−２−ヒドロキシエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
塩酸塩 Ｒ（−）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を、０℃
でSOCl₂3mlに溶解し、そして室温で４時間反応させる。
過剰のSOCl₂を蒸発しそして残留物を、CH₂Cl₂20ml中の
実施例11により製造した2,3−ジメチル−７−（２−フ
ェニル−２−ヒドロキシエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
リジンのラセミ混合物（302mg,1.0ミリモル）およびEt₃
N（279μ,2.0ミリモル）の溶液で処理する。室温で16
時間反応した後、混合物をCH₂Cl₂150mlと2M HCl50mlと
の間に分配する。有機層を集め、５％Na₂CO₃50mlで洗浄
し、MgSO₄上で乾燥しそして蒸発する。ジアステレオマ
ー１および２をクロマトグラフィー処理（シリカ、NH₃
で飽和したCH₂CN₂/ジエチルエーテル,1:1）により分離
する。ジアステレオマー２を、さらにクロマトグラフィ
ー処理（シリカ,NH₃で飽和したCH₂Cl₂）により精製す
る。収量：それぞれ異性体１および２、149mg（36％）
および90mg（22％）。それぞれの異性体（１の149mg,0.
36ミリモルおよび２の89mg,0.21ミリモル）を、MeOH数m
lに溶解しそしてH₂O数mlに溶解したLiOH（５−倍モル過
剰）を加えそして室温で１時間反応させる。溶剤を蒸発
しそしてそれぞれの残留物をCH₂Cl₂100mlと５％Na₂CO₃5
0mlとの間に分配する。それぞれの有機層を2M HCl50ml
で１度洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして蒸発してエナン
チオマー1 100mg（92％）およびエナンチオマー2 52mg
（82％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）。実施例11参照。

実施例 40 2,3−ジメチル−７−（ｏ−ヒドロキシフェナシル）ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₂Cl₂20ml中の2,3−ジメチル−７−（ｏ−メトキシ
フェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（75mg,0.2ミ
リモル）の溶液を０℃に冷却しそしてCH₂Cl₂中の1M BBr
₃（200μ,0.2ミリモル）で処理する。さらに１時間反
応した後、反応混合物を、５％NaHCO₃の撹拌溶液に注加
する。水性層をCH₂Cl₂50＋10mlで抽出しそして合した有
機層を2M HClで洗浄する（CH₂Cl₂10mlで３回再抽出す
る）。合した有機層をMgSO₄上で乾燥しそして蒸発す
る。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカ,CH₂Cl₂/
MeOH,9/1）して純粋な標記化合物35mg（62％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.27（s,2H）,2.50（s,3
H）,6.40（b,2H）,6.93（b,1H）,6.98（d,1H）,7.14
（t,1H）,7.40（b,1H）,7.65（d,1H）,7.85（b,1H）,8.
07（d,1H）。

実施例 41 2,3−ジメチル−６−メチルチオ−７−フェネチルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₃CN5ml中の2,3−ジメチル−６−メチルチオピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン（100mg,0.5ミリモル）の還流溶液
を、臭化フェネチル（85μ,1.2ミリモル）で５回（そ
れぞれ24時間）処理する。

溶剤を蒸発しそして残留物をクロマトグラフィー処理
（シリカ,NH₃で飽和したCH₂Cl₂/ジエチルエーテル／石
油エーテル,5/2/3）して、純粋な標記化合物20mg（13
％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.27（s,3H）,2.52（s,3
H）,2.53（s,3H）,3.25（m,2H）,5.10（m,2H）,6.75
（d,1H）,7.25（m,1H）,7.31（オーバーラッピングシグ
ナル,4H）,7.68（d,1H）。

実施例 42 2,3−ジメチル−７−フェネチル−６−フェネチルチオ
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩 CH₃CN9ml中の2,3−ジメチル−６−メチルチオ−ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（391mg,2.0ミリモル）の還流溶
液を臭化フェネチル（553μ,4.0ミリモル）で５回
（それぞれ24時間）処理する。錠剤を蒸発しそして残留
物をクロマトグラフィー処理（シリカ,NH₃で飽和したCH
₂Cl₂/ジエチルエーテル／石油エーテル,5/2/3）する。
純粋なフラクションを集め、CH₂Cl₂で２倍容量にうすめ
そして2M HCl50mlで洗浄する。有機層をMgSO₄上で乾燥
しそして蒸発して純粋な生成物221mg（26％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.29（s,3H）,2.55（s,3
H）,2.90（t,2H）,3.16（t,2H）,3.24（m,2H）,5.14
（m,2H）,6.92（d,1H）,7.13（d,2H）,7.23（オーバー
ラッピングシグナル,4H）,7.29（オーバーラッピングシ
グナル,4H）,7.68（d,1H）。

実施例 43 2,3−ジメチル−６−メチルチオ−７−フェナシルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₃CN3ml中の2,3−ジメチル−６−メチルチオピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン（100mg,0.5ミリモル）および塩化
フェナシル（804mg,5ミリモル）の混合物を72時間還流
する。溶剤を蒸発しそして残留物をクロマトグラフィー
処理（シリカ,59/5のCH₂Cl₂/MeOH）する。純粋なフラク
ションを集め、蒸発しそしてCH₂Cl₂100mlにとる。有機
層を2M HCl25mlで洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして蒸発
して塩酸塩として純粋な生成物64mg（35％）を得た。

（遊離塩基の¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.25（s,3H）,
2.45（s,3H）,2.53（s,3H）,6.62（b,2H）,7.05（d,1
H）,7.55（m,2H）,7.66（m,1H）,7.85（d,1H）,8.12
（m,2H）。

実施例 44 2,3−ジメチル−５−メチルチオ−７−フェナシルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、0.6ミリモルの規模で実施例43に記載
したようにして、2,3−ジメチル−５−メチルチオピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン〔2,3−ジメチル−６−メチルチ
オ−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンに対して記載した操作
により製造した〕および塩化フェナシルから製造し、塩
酸塩として純粋な標記化合物140mg（63％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.26（s,3H）,2.57（s,3
H）,2.60（s,3H）,6.95（b,2H）,7.60（m,2H）,7.69
（m,2H）,8.22（s,1H）,8.30（m,2H）。

実施例 45 2,3−ジメチル−５−メチルスルフィニル−７−フェナ
シルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₂Cl₂20ml中の2,3−ジメチル−５−メチルチオ−７
−フェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（35mg,0.1ミ
リモル）の溶液を−20℃に冷却しそして71％ｍ−CPBA
（27mg,0.1ミリモル）で30分処理する。容量をCH₂Cl₂で
50mlに調節しそして有機層を５％Na₂CO₃50mlで２度そし
て2M HClで１度洗浄する（CH₂Cl₂25mlで３回再抽出す
る）有機層をMgSO₄上で乾燥しそして蒸発して純粋な標
記化合物15mg（41％）を得た。

（塩酸塩の¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.31（s,3H）,2.
59（s,3H）,2.95（s,3H）,7.05（s,2H）,7.54（t,2H）,
7.66（t,1H）,8.16（s,1H）,8.25（d,2H）,8.36（s,1
H）。

実施例 46 2,3−ジメチル−７−（ｏ−カルボキシフェネチル）ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₃CN11ml中の2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジン（554mg,3.8ミリモル）および臭化ｏ−ブロモフェ
ネチル（1000mg,3.8ミリモル）の溶液を、16時間還流す
る。溶剤を蒸発しそして残留物をクロマトグラフィー処
理（シリカ,9/1のCH₂Cl₂/MeOH）して標記生成物に富ん
だ生成物546mgを得る。第２のクロマトグラフィー処理
（シリカ,7/3のNH₃で飽和したCH₂Cl₂/石油エーテル）に
よって純粋な2,3−ジメチル−７−（ｏ−ブロモフェネ
チル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンを得る。

乾燥THF25ml中の2,3−ジメチル−７−（ｏ−ブロモフ
ェネチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（249mg,0.76ミ
リモル）の脱空気溶液を−78℃に冷却しそしてヘキサン
中の1.6M n−BuLi（576μ,0.91ミリモル）で処理す
る。３分後に、CO₂（ｇ）のはげしい流れを溶液を通し
て導入する。この溶液を室温に加温しそしてH₂O1.5mlを
加える。溶剤を蒸発しそして残留物をクロマトグラフィ
ー処理し（逆相シリカ,6/4のMeOH/H₂O）して純粋なアミ
ノ酸51mg（23％）を得た。

（塩酸塩の¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.22（s,3H）,2.
56（s,3H）,3.55（t,2H）,5.07（t,2H）,6.86（d,1H）,
7.04（m,1H）,7.19（m,1H）,7.24（m,1H）,7.83（dd,1
H）,7.91（d,1H）,8.09（d,1H）。

実施例 47 ５−ブロモ−2,3−ジメチル−７−フェネチルピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₃CN15ml中の５−ブロモ−2,3−ジメチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン〔６−ブロモ−2,3−ジメチル−ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンと同様な方法で製造した〕（2
00mg,0.9ミリモル）および臭化フェナシル（200mg,1.3
ミリモル）の溶液を16時間還流した。混合物を冷却しそ
して沈殿した生成物を濾去しそして小量のジエチルエー
テルで洗浄して塩酸塩として純粋な標記化合物243mg（7
2％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,DMSO−d₆）,2.28（s,3H）,2.43
（s,3H）,6.58（s,2H）,7.68（t,2H）,7.81（t,1H）,8.
09（d,2H）,8.84（s,1H）,8.95（s,1H）。

実施例 48 ５−シアノ−2,3−ジメチル−７−フェナシルピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン CH₃CN12ml中の５−シアノ−2,3−ジメチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン（77mg,0.5ミリモル）および塩化
フェナシル（650mg,4.2ミリモル）の混合物を62時間還
流する。混合物を、飽和Na₂CO₃溶液で塩基性にしそして
CH₂Cl₂で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥しそして蒸
発する。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカ,7/3
のCH₂Cl₂/ジエチルエーテル〕して純粋な標記化合物34m
g（26％）を得た。

（DI−MS,E1 at 70eV）m/z 289（25）,260（15）,171
（38）,170（50）,146（32）,105（100）。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.26（s,3H）,2.43（s,3
H）,6.09（s,2H）,7.54（t,2H）,7.68（t,1H）,7.75
（d,1H）,7.89（d,1H）,8.06（オーバーラッピングシグ
ナル,2H）。

実施例 49 ３−シアノメチル−２−メチル−７−フェナシル−ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造 アセトニトリル50ml中の３−シアノ−メチル−２−メ
チルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン1.0g（5.8ミリモル）お
よび塩化フェナシル1.08g（7.0ミリモル）の溶液を14時
間還流する。実施例17に記載したと同じ方法で処理して
所望の標記化合物0.5g（58％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.50（s,3H）,4.25
（s,2H）,6.62（s,2H）,7.6−7.83（m,4H）,8.10（d,2
H）,8.56（d,1H）,8.79（d,1H）。

実施例 50 ３−（１−ピラゾロ）メチル−２−メチル−７−フェナ
シルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン アセトニトリル1ml中の３−（１−ピラゾロ）メチル
−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン30mg（0.14ミ
リモル）および塩化フェナシル32mg（0.21ミリモル）の
溶液を10時間還流する。溶剤を蒸発しそして粗製生成物
をアセトニトリルで処理しそして生成物を濾過により単
離する。生成物を、塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナト
リウム溶液の間に分配する。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥しそして溶剤を蒸発して標記化合物18mg（39％）
を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CD₃OD）,xHCl,2.60（s,3H）,5.60
（s,2H）,6.32（t,1H）,6.42（b,2H）,7.5−7.8（m,6
H）,8.15（m,2H）,8.33（d,1H）,8.49（d,1H）。

実施例 51 ３−シアノメチル−２−メチル−７−（４−フルオロフ
ェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造 アセトニトリル1ml中の３−シアノメチル−２−メチ
ルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン75mg（0.44ミリモル）お
よび塩化４−フルオロフェナシル99mg（0.57ミリモル）
の溶液を48時間還流する。溶剤を蒸発しそして残留物を
アセトニトリル0.4mlで処理する。濾過後、固体をメタ
ノール0.3mlおよびアセトニトリル0.4mlで処理して標記
化合物75mg（55％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,DMSO−d₆）,2.50（s,3H）,4.25
（s,2H）,6.62（s,2H）,7.53（m,1H）,7.75（m,1H）,8.
20（dd,2H）,8.55（d,1H）,8.80（d,1H）。

実施例 52 2,3−ジメチル−７−（２−（２−アセトアミノフェニ
ル）−エチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸
塩 アセトニトリル2ml中の2,3−ジメチルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン73mg（0.5ミリモル）および（２−ブロモ
エチル）アセトアニリド122mg（0.5ミリモル）の溶液を
10時間還流する。溶剤を蒸発しそして粗製生成物を1:1
の石油エーテル：エーテル5mlで処理しそして不溶性フ
ラクションをエーテルで処理する。エーテル層を油性残
留物から分離する。これをアセトニトリルから結晶化し
て標記化合物15mg（77％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.20（s,3H）,2.38（s,3
H）,2.42（s,3H）,3.38（t,2H）,5.08（t,2H）,6.48
（m,1H）,6.73（m,1H）,7.08（m,1H）,7.23−7.35（m,2
H）,8.09（d,1H）,8.55（m,1H）,10.1（s,1H）。

実施例 53 2,3−ジメチル−７−（2,6−ジフルオロフェナシル）ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩の製造 アセトニトリル2ml中の2,3−ジメチルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン100mg（0.68ミリモル）および臭化2,6−ジ
フルオロフェナシル193mg（0.82ミリモル）の溶液を３
時間還流する。実施例17に記載したと同じ方法で処理し
て所望の生成物145mg（54％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.28（s,3H）,2.62（s,3
H）,6.72（s,2H）,7.07（m,2H）,7.38（m,1H）,7.58
（m,1H）,7.73（d,1H）,8.24（d,1H）。

実施例 54 ３−チオシアノ−２−メチル−７−フェナシルピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造 2:1のアセトニトリル：ジメチルホムルアミド3ml中の
３−チオシアノ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン100mg（0.53ミリモル）および塩化フェナシル122mg
（0.79ミリモル）の溶液を70℃で36時間加温する。反応
混合物を室温に冷却しそしてアセトニトリルを蒸発す
る。残留物に、ジエチルエーテル10mlを加える。沈殿し
た生成物を濾去しそしてアセトニトリルで洗浄して標記
化合物37mg（2.3％）を得る。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.65（s,3H）,6.66
（s,2H）,7.7（m,2H）,7.79−7.9（m,2H）,8.11（d,2
H）,8.68（d,1H）,8.85（d,1H）。

実施例 55 ２−（ｐ−ブロモフェニル）−３−メチル−７−フェナ
シルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、1.7ミリモルの規模で実施例８に記載
した操作によって、２−（ｐ−ブロモフェニル）−３−
メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンおよび臭化フェナ
シルから製造し、生成物620mg（74％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.55（s,3H）,7.35（s,2
H）,7.50（t,1H）,7.60（t,2H）,7.65（d,2H）,7.70
（t,1H）,7.85（m,3H）,8.35（d,2H）,8.45（d,1H）。

実施例 56 メチル−ｐ〔３−メチル−７−フェナシルピロロ〔2,3
−ｂ〕−ピリジン−２−イル〕ベンゾエート 標記化合物は、0.4ミリモルの規模で実施例８に記載
した操作によって、メチル−〔ｐ−（３−メチルピロロ
〔2,3−ｂ〕−ピリジン−２〕イルベンゾエートおよび
臭化フェナシルから製造し、生成物70mg（46％）を得
た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.55（s,3H）,3.90（s,3
H）,6.15（s,2H）,6.90（t,1H）,7.55（m,3H）,7.65
（m,1H）,8.0（m,5H）,8.15（m,2H）。

実施例 57 イソプロピル−〔ｐ（３−メチル−７−フェナシル−ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕−ピリジン−２〕イルベンゾエート 標記化合物は、0.2ミリモルの規模で実施例８に記載
した操作によって、イソプロピル−〔ｐ−（３−メチル
ピロロ〔2,3−ｂ〕−ピリジン−２〕イルベンゾエート
および臭化フェナシルから製造し、生成物25mg（30％）
を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,1.35（s,3H）,1.40（s,3
H）,2.55（s,3H）,5.25（m,1H）,6.15（s,2H）,6.85
（t,1H）,7.55（m,3H）,7.65（t,1H）,8.05（m,5H）,8.
15（d,2H）。

実施例 58 ３−メチル−２−フェニル−７−フェナシルピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、４ミリモルの規模で実施例８に記載し
た操作によって、３−メチル−２−フェニルピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジンおよび臭化フェナシルから製造し、生
成物1.58g（97％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.24（s,3H）,7.39−7.56
（いくつかのオーバーラッピングシグナル,8H）,7.65
（t,1H）,7.87（d,1H）,7.93（オーバーラッピングd,2
H）,8.33（オーバーラッピングd,2H）,8.39（d,1H）,1
3.6（b,1H）。

実施例 59 ３−メチル−２−（ｐ−メチルフェニル）−７−フェナ
シルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、３ミリモルの規模で実施例８に記載し
た操作によって、３−メチル−２−（ｐ−メチルフェニ
ル）−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンおよび臭化フェナシ
ルから製造し、生成物1.21g（96％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.37（s,3H）,2.52（s,3
H）,7.29（d,2H）,7.37（s,2H）,7.43（dd,1H）,7.53
（t,2H）,7.63（t,1H）,7.81（d,2H）,7.86（d,1H）,8.
33（オーバーラッピングシグナル,3H）,13.5（b,1H）。

実施例 60 ２−（ｐ−メトキシフェニル）−３−メチル−７−フェ
ナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、10ミリモルの規模で実施例８に記載し
た方法によって、２−（ｐ−メトキシフェニル）−３−
メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンおよび臭化フェナ
シルから製造し、生成物4.02g（92％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.50（s,3H）,3.83（s,3
H）,7.00（d,2H）,7.36（s,2H）,7.42（dd,1H）,7.53
（t,2H）,7.63（t,1H）,7.82（d,1H）,7.91（d,2H）,8.
33（オーバーラッピングシグナル,3H）,13.5（b,1H）。

実施例 61 2,3−ジメチル−７−（２−フェニル−２−メトキシイ
ミノエチル）−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（Ｅおよび
Ｚ異性体） MeOH3mlおよびピリジン4.5ml中の2,3−ジメチル−７
−フェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン塩酸塩（301m
g,1ミリモル）およびメトキシアミン塩酸塩（460mg,5ミ
リモル）の混合物を、室温で５日間反応させる。メタノ
ールを蒸発しそして残留物をCH₂Cl₂150mlと2M HCl50ml
との間に分配する。有機層を集め、MgSO₄上で乾燥しそ
して蒸発する。クロマトグラフィー処理（シリカ,92.5/
7.5のCH₂Cl₂/MeOH）によって、それぞれ、それぞれの異
性体179mgおよび74mgを得た。

それぞれの異性体を、CH₂Cl₂100mlに溶解しそして2M
HCl20mlで洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして蒸発して異性
体１ 198mg（60％）および異性体２ 70mg（21％）を
得た。この段階において立体化学を確立する試みは行わ
なかった。

（異性体１の¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.27（s,3H）,
2.57（s,3H）,4.10（s,3H）,6.02（s,2H）,6.71（t,1
H）,7.27（残留CHCl₃とオーバーラッピングするシグナ
ル,3H）,7.38（d,1H）,7.70（m,2H）,7.74（d,1H）。

（異性体２の¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.22（s,3H）,
2.60（s,3H）,3.86（s,3H）,6.19（s,2H）,7.13（t,1
H）,7.31（m,残留CHCl₃とオーバーラッピングシグナル,
3H）,7.77（m,2H）,7.85（d,1H）,7.98（d,1H）。

実施例 62 ２−クロロ−３−シアノメチル−７−（２−フェニル−
２−ヒドロキシエチル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン MeOH3ml中の２−クロロ−３−シアノメチル−７−フ
ェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（15mg,0.05ミリモ
ル）の溶液を、NaBH₄10mgで処理しそして室温で30分反
応させる。溶剤を蒸発しそして残留物をCH₂Cl₂と水との
間に分配する。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥しそし
て蒸発する。溶離剤としてエーテルを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理して所望の生成物（7mg,
46％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CD₃OD）,4.0（s,2H）,4.55（dd,1
H）,4.95（s,2H）,5.3（dd,1H）,7.05（dd,1H）,7.25−
7.4（m,3H）,7.5（d,2H）,7.95（d,1H）,8.2（d,1H）。

実施例 63 ３−（シアノメチル）−５−フルオロ−２−メチル−７
−フェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩 アセトニトリル（5ml）中の３−（シアノメチル）−
５−フルオロ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
（0.28g,1.5ミリモル）および臭化フェナシル（0.32g,
1.6ミリモル）の混合物を、アルゴン下で３時間還流す
る。この時間の間に、初期の溶液は懸濁液に変換する。
それから、この懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過し次にジ
エチルエーテル（２×2ml）で洗浄する。結晶性生成物
を、熱アセトニトリルからの再結晶により精製して標記
化合物0.52g（90％）を得た。

MS m/z（相対温度）307（14,M＋）,306（８）,279（1
0）,278（20）,105（100）,91（41）,77（97）。

実施例 64 ５−ブロモ−３−メチル−７−フェナシル−２−フェニ
ルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンの製造 アセトニトリル（20ml）中の５−ブロモ−３−メチル
−２−フェニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（0.34g,1.2
ミリモル）および臭化フェナシル（0.49g,2.4ミリモ
ル）を、一夜還流して透明な溶液を得る。冷却した溶液
を、炭酸ナトリウム溶液（10％）でアルカリ性にしそし
て塩化メチレンで抽出する。MgSO₄上で乾燥し、濾過し
そして溶剤を蒸発して残留物を得る。これを最小量のエ
タノールに溶解する。結晶および母液を冷蔵庫中に数日
保持することによって、結晶化を完了させる。熱エタノ
ールに溶解しそして冷蔵庫中で一夜冷却することによっ
て再結晶して、黄色の結晶0.35g（73％）を得た。

（遊離塩基,¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.50（s,3H）,
6.12（s,2H）,7.29（dt,1H,J₁7.5Hz,J₂1Hz）,7.40（t,2
H,J7Hz）,7.52−7.60（m,3H）,7.65−7.70（m,1H）,7.8
6−7.89（m,2H）,8.01（d,1H,J2Hz）,8.12（d,2H,J7H
z）。

実施例 65 ３−（シアノメチル）−７−フェナシル−２−フェニル
ピロロ〔12.3−ｂ〕ピリジンの製造 アセトニトリル（5ml）中の３−（シアノメチル）−
２−フェニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（0.35g,1.5ミ
リモル）および臭化フェナシル（0.36g）を、18時間還
流する。得られた固体の生成物を濾過により単離しそし
てジエチルエーテルで洗浄して、純粋な３−（シアノメ
チル）−７−フェナシル−２−フェニルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩（0.46g,70％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,4.40（s,2H）,6.68
（s,2H）,7.56−7.4（m,8H）,7.78−7.91（m,2H）,8.12
（d,2H.J7Hz）,8.74（d,1H,J6Hz）,9.04（d,1H,J8H
z）。

実施例 66 ３−（カルバモイルメチル）−７−フェナシル−２−フ
ェニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン臭化水素酸塩の製造 アセトニトリル（5ml）中の３−（カルバモイルメチ
ル）−２−フェニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（0.35
g,1.4ミリモル）および臭化フェナシル（0.33g）を、ア
ルゴン下で３時間還流する。得られた黄色の懸濁液を、
濾過により単離する（0.4g）。難溶性の生成物を、メタ
ノール（20ml）および塩化メチレン（480ml）の混合物
に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（Si
O₂,96:4のCH₂Cl₂:MeHO）に負荷しそして（ａ）2.5:97.5
のMeOH:CH₂Cl₂1000ml、（ｂ）5:95のMeOH:CH₂Cl₂1000m
l、（ｃ）1:9のMeOH:CH₂Cl₂1000mlで溶離して純粋な３
−（カルバモイルメチル）−７−フェナシル−２−フェ
ニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンを得た。このものは、
その臭化水素酸（0.14g,22％）として単離した。

（遊離塩基,¹H−NMR,500MHz,CDSO−d₆）,3.7（s,2
H）,6.33（s,2H）,6.68−7.71（t,2H,J7Hz）,7.27（t,1
H,J7.5Hz）,7.37（t,2H,J7.5Hz）,7.44（br s,D₂Oの添
加で消失）,7.64（t,2H,J8Hz）,7.77（t,1H,J7Hz）,7.8
9（d,2H,J8Hz）,8.01（d,1H,J6Hz）,8.17（D,2H,J7.5H
z）,8.23（d,1H,J7.5Hz）。

実施例 67 ５−クロロ−３−シアノメチル−２−メチル−７−（２
−フェニル−２−ヒドロキシエチル）ピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン 標記化合物は、0.33ミリモルの規模で実施例11に記載
した操作によって、５−クロロ−３−シアノメチル−２
−メチル−７−フェナシルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
（実施例33）およびNaBH₄から製造した。粗製物質のク
ロマトグラフィー処理（シリカ,96/4のCH₂Cl₂/MeHO）に
よって、純粋な生成物45mg（42％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.54（s,3H）,3.78（s,2
H）,4.67−4.90（m,2H）,5.30（m,1H）,7.32（同時シグ
ナル,6H）,7.95（d,1H） 実施例 68 ３−シアノメチル−２−メチル−７−（2,4−ジフルオ
ロフェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンの製造 標記化合物は、2.3ミリモルの規模で実施例８に記載
した操作によって、IIIおよび２−クロロ−２′,4′−
ジフルオロアセト−フェノンから製造し、生成物500mg
（68％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.50（s,3H）,4.25
（s,2H）,6.45（m,2H）,7.40（dt,1H）,7.65（dt,1H）,
7.75（t,1H）,8.10（m,1H）,8.55（d,1H）,8.80（d,1
H）。

実施例 69 ３−シアノメチル−２−メチル−７−（２−メトキシフ
ェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンの製造 標記化合物は、4.2ミリモルの規模で実施例８に記載
した操作によって、IIIおよびｗ−ブロモ−２−メトキ
シアセトフェノンから製造し、生成物0.9g（54％）を得
た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.50（s,3H）,4.10
（s,3H）,4.25（s,2H）,6.25（s,2H）,7.15（t,1H）,7.
40（d,1H）,7.75（m,2H）,7.90（dd,1H）,8.60（d,1
H）,8.80（d,1H）。

実施例 70 ３−シアノメチル−２−メチル−７−（２−ヒドロキシ
フェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンの製造 CH₂Cl₂60ml中の実施例69による化合物（3.6g,8.9ミリ
モル）の脱空気溶液に、CH₂Cl₂中の1M BBr₃10.6ml（1
0.6ミリモル）を滴加する。溶液を、室温で３時間撹拌
しそしてそれから1M NaHCO₃50mlに注加する。水層をCH₂
Cl₂100mlで３回抽出しそして合した有機層を2M HCl100m
lで１回洗浄する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥しそして蒸
発する。残留物をCH₂CNから再結晶して生成物2.2g（73
％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,DMSO−d₆）,2.50（s,3H）,4.25
（s,2H）,6.35（s,2H）,7.00（t,1H）,7.20（d,1H）,7.
60（t,1H）,7.70（t,1H）,7.85（d,1H）,8.60（d,1H）,
8.75（d,1H）。

実施例 71 ３−シアノメチル−５−フルオロ−２−メチル−７−
（４−フルオロフェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン塩酸塩の製造 アセトニトリル（0.2ml）中の３−（シアノメチル）
−５−フルオロ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン（10mg,0.053ミリモル）および塩化４−フルオロフェ
ナシル（19mg,0.11ミリモル）の混合物を、アルゴン下
で26時間還流する。この時間の間に、初期の溶液は、懸
濁液に変換される。それから、この懸濁液を室温に到達
させ、ジエチルエーテル（2ml）でうすめそして濾過す
る。結晶性生成物をジエチルエーテルで洗浄して標記化
合物8mg（42％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CD₃OD）,8.7（dd,1H,J₁8Hz,J₂2H
z）,8.66（m,1H）,8.23（m,2H）,7.39（t,1H,J8.5Hz）,
6.47（s,2H）,4.12（s,2H）,2.57（s,3H）。

実施例 72 ３−シアノメチル−５−フルオロ−２−メチル−７−
（（2,9−ジフルオロフェナシル）フェナシル）ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジンの製造 標記化合物は、実施例71に記載したと同じやり方で、
アセトニトリル（0.2ml）中の３−（シアノメチル）−
５−フルオロ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
（10mg,0.053ミリモル）および2,4−ジフルオロフェナ
シルクロライド（128mg,0.67ミリモル）から製造した。
収量16mg（80％） （¹H−NMR,500MHz,CD₃OD）,8.77（dd,1H,J₁7.5Hz,J
₂1.5Hz）,8.65（m,1H）,8.16（m,1H）,8.07（m,1H）,7.
33（m,1H）,7.23（m,1H）,6.32（s,2H）,4.12（s,2H）,
2.57（s,3H）。

実施例 73 ３−シアノメチル−５−フルオロ−２−メチル−７−
（２−メトキシフェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン臭化水素酸塩の製造 アセトニトリル（0.2ml）中の３−（シアノメチル）
−５−フルオロ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン（20mg,0.11ミリモル）および臭化２−メトキシフェ
ナシル（30mg,0.13ミリモル）の混合物を、アルゴン下
で６時間還流する。この時間の間に、初期の溶液は懸濁
液に変換される。それから、懸濁液を室温に到達させ、
ジエチルエーテル（2ml）でうすめ、濾過しそしてジエ
チルエーテルで洗浄し、標記化合物36mg（81％）を得
る。

（¹H−NMR,500MHz,CD₃OD）,8.74（dd,1H,J₁8,J₂2H
z）,8.68（m,1H）,8.00（dd,1H,J₁8Hz J₂2Hz）,7.73
（m,1H）,7.34（d,1H,J8Hz）,7.12（t,1H,J7.5Hz）,6.2
9（s,2H）,4.15（s,3H）,4.12（s,2H）,2.56（s,3H）。

実施例 74 ３−シアノメチル−５−フルオロ−２−メチル−７−
（２−ヒドロキシフェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジン ３−シアノメチル−５−フルオロ−２−メチル−７−
（２−メトキシフェナシル）ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン臭化水素酸塩（25mg,0.06ミリモル）、塩化メチレン
（2ml）および塩化メチレン中のBBr₃（1M;0.4ml）の混
合物を、アルゴン下で８時間還流する。赤色のゴム状物
質を塩化メチレン−水性重炭酸ナトリウム混合物で処理
する。有機相を無水のNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして
蒸発して黄色の結晶性生成物を得た。収量19mg（98
％）。

（¹H−NMR,500MHz,CD₃OD）,8.17（dd,1H,J₁8.5Hz,J₂2
Hz）,8.09（m,1H）,7.98（dd,1H,J₁8Hz,J₂1.5Hz）,7.57
（m,1H）,7.02（m,2H）,3.96（s,2H）,3.34（s,2H）,2.
40（s,3H）。

次の表１は、本発明の化合物の例を示す。

以下の実施例は、前述した実施例に例示された化合物
の製造に有用な中間体を説明するものである。

実施例 Ｉ ３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−メチルピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジンの製造 メタノール2.5ml中の２−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジン200mg（1.5ミリモル）、ジメチルアミノ塩酸塩
200mg（2.5ミリモル）およびパラホルムアルデヒド73mg
（2.5ミリモル）の溶液を４日間還流する。反応混合物
を室温に冷却しそして溶剤を減圧下で蒸発する。残留物
に、水2mlおよび塩化メチレン2ml入を加えそしてpHを、
2M水酸化ナトリウムで11に調節する。有機層を水で１回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶剤を蒸発し
て標記化合物0.17g（60％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.25（s,6H）,2.50（s,3
H）,3.55（s,2H）,7.03（dd,1H）,7.92（d,1H）,8.01
（dd,1H）。

実施例 II ３−〔（トリメチルアミノ）メチル〕ピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジンの製造 エタノール1ml中の実施例Ｉの化合物163mg（0.86ミリ
モル）および沃化メチル135mg（0.95ミリモル）の溶液
を室温で40時間撹拌する。溶剤を蒸発しそして粗製生成
物270mg（95％）を直接次の工程に使用した。

（¹H−NMR,500MHz,DMSO−d₆）,3.10（s,9H）,3.30
（s,3H）,4.62（s,2H）,7.12（dd,1H）,8.08（d,1H）,
8.19（d,1H）。

実施例 III ３−シアノメチル−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジンの製造 ジメチルホルムアミド2.5ml中の実施例IIの化合物270
mg（0.82ミリモル）の溶液に、シアン化ナトリウム44mg
（0.90ミリモル）を加えそして撹拌しながら100℃で1.5
時間加熱し、反応混合物を室温に冷却しそして水および
塩化メチレンの間に分配する。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして溶剤を蒸発して標記化合物130mg（98
％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.53（s,3H）,3.77（s,2
H）,7.12（dd,1H）,7.92（dd,1H）,8.27（dd,1H）。

実施例 IV ３−クロロ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンの
製造 氷酢酸2.5ml中の２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン0.7g（5.3ミリモル）の溶液に、室温でそして撹拌し
ながら、塩化スルフリル0.8g（5.9ミリモル）を滴加す
る。反応混合物を１時間撹拌する。溶剤を蒸発しそして
残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液
の間に分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して溶剤を蒸発する。残留物を、5:1のエーテル：酢酸
エチルから結晶化させて標記化合物0.45g（51％）を得
た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.50（s,3H）,7.12（dd,1
H）,7.84（dd,1H）,8.25（dd,1H）。

実施例 Ｖ ２−ヒドロキシメチル−３−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジンの製造 2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（0.2g,0.0
014モル）を、酢酸3ml中において、等分子量の臭素で処
理しそして５分後に、黄色の沈殿を形成する。この固体
を濾去しそして水3mlで60分処理する。混合物を重炭酸
塩でアルカリ性にしそして塩化メチレンで抽出する。有
機層を乾燥しそして蒸発して、生成物（0.12g,53％）を
黄色の油として単離した。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.2（s,3H）,4.7（s,2
H）,7.0（dd,1H）,7.8（dd,1H）,8.25（dd,1H）。

実施例 VI ３−クロロ−３−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンの
製造 ３−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（0.5g,0.0038
モル）を、酢酸2ml中において、等分子量の塩化スルフ
リルで０℃で５分処理する。混合物を室温に加温しそし
て５分撹拌する。蒸発後、残留物を塩化メチレンに溶解
しそして重炭酸塩で処理する。有機層を分離し、乾燥し
そして減圧下で除去する。溶離剤として酢酸エチルを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して所望
の生成物（0.18g,29％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.25（s,3H）,7.05（dd,1
H）,7.75（dd,1H）,8.25（dd,1H）。

実施例 VII 2,3−ジメチル−５−トリフルオロメチルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジンの製造 ｎ−プロパノール35ml中の２−クロロ−５−トリフル
オロメチルピリジン（10g,0.055モル）およびヒドラジ
ンモノ水和物（2.7g,0.055モル）の混合物を、２時間還
流しそしてそれから室温で20時間撹拌する。この溶液
に、メチルエチルケトン4.35g（0.06モル）を加えそし
て混合物を30分還流する。溶剤を減圧下で除去した後、
残留物を塩化メチレンおよび重炭酸塩溶液の間に分配す
る。有機層をNa₂SO₄上で乾燥しそして蒸発する。残留物
をジエチレングリコール80mlに溶解しそして５時間還流
する。反応混合物を氷水に注加しそして塩化メチレンで
抽出する。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥しそして蒸
発する。残留物を温石油エーテル（60〜80）で処理し、
これを傾瀉分離しそして蒸発し、塩化メチレン／メタノ
ールに酢酸エチル２を使用してシリカゲル上で２度クロ
マトグラフィー処理して所望の生成物（0.2g,1.7％）を
得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.3（s,3H）,2.45（s,3
H）,8.0（s,1H）,8.5（s,1H）。

実施例 VIII ３−メトキシ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
の製造 エタノール50ml中の２−ヒドラジノピリジン7.4g（68
ミリモル）およびメトキシアセトン6.0g（68ミリモル）
の溶液を１時間還流する。溶剤を減圧下で除去する。得
られた油を、ジエチレングリコールに溶解しそして1.5
時間還流する。混合物を冷却しそして氷−水に注加す
る。塩化メチレンで抽出して黒色の油状残留物を得、こ
れを沸騰石油エーテル（60〜80）で処理する。傾瀉分離
した後、溶剤を冷却しそして沈殿した生成物を濾去して
黄色の固体として純粋な標記化合物4.5g（41％）を得
た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.45（s,3H）,3.9（s,3
H）,7.0（t,1H）,7.85（d,1H）,8.15（d,1H）。

実施例 IX ２−クロロ−３−シアノメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジン ３−シアノメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（1.55
g,0.098モル）を、酢酸5ml中において、等分子量の塩化
スルフリルで０℃で５分処理する。混合物を、室温に加
温しそして５分撹拌する。蒸発後、残留物を塩化メチレ
ンに溶解しそして重炭酸塩で処理する。有機層を分離
し、Na₂SO₄上で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去する。
溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理して所望の生成物（0.4g,21％）を
得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,3.85（s,2H）,7.2（t,1
H）,8.05（d,1H）,8.4（d,1H）。

実施例 Ｘ ２−メトキシメチル−３−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
リジン 2,3−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.5g（0.00
34モル）を、酢酸7ml中において、等分子量の臭素で処
理しそして５分後に、黄色の沈殿を形成する。固体を濾
去しそしてメタノール20mlで処理する。混合物を30分還
流しそしてそれから蒸発する。残留物を塩化メチレンお
よび重炭酸塩溶液の間に分配する。有機層を分離し、Na
₂SO₄上で乾燥しそして蒸発する。残留物を沸騰石油エー
テル（60〜80）で処理し、これを傾瀉分離しそして冷却
する。沈殿した生成物を濾去して白色の固体として生成
物0.13g（22％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.3（s,3H）,3.4（s,3
H）,4.65（s,2H）,7.05（dd,1H）,7.85（d,1H）,8.3
（d,1H）。

実施例 XI ６−ブロモ−2,3−ジメチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ンの製造 プロパノール400ml中の2,6−ジブロモピリジン（47.4
g,0.3モル）およびヒドラジンモノ水和物（97.2ml,2.0
モル）の混合物を19時間還流する。溶剤を蒸発しそして
残留物をCH₂Cl₂1000mlにとる。この有機層を、５％Na₂C
O₃500mlで洗浄し（CH₂Cl₂500＋250＋250mlで再抽出）、
MgSO₄上で乾燥しそして蒸発する。残留物を無水のEtOH1
00mlから再結晶して２−ブロモ−６−ヒドラジノピリジ
ン30.0gを得た。母液の再処理によりさらに2.5gを得
た。収率32.5g（87゜）。

無水のEtOH中の２−ブロモ−６−ヒドラジノピリジン
（32.5g,0.17モル）の懸濁液を、還流下でエチルメチル
ケトン（20ml,0.22モル）で１時間処理する。反応混合
物を、冷却しそしてすべての出発物質がTLCにより消失
するまで、さらにエチルメチルケトン（10＋３＋1ml）
で処理する。反応混合物をジエチレングリコール150ml
にとりそしてEtOHを減圧下70℃で蒸発する。残った溶液
を脱空気しそして22時間加熱還流する。反応混合物を冷
却しそしてCH₂Cl₂1250mlおよび2M HCl1000mlの間に分配
する（CH₂Cl₂250mlで再抽出）。有機層を、さらに2M HC
l500mlおよびH₂O500mlで洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそし
て蒸発する。クロマトグラフィー処理（シリカ,95/5のC
H₂Cl₂/ジエチルエーテル）によって、６−ブロモ−2,3
−ジメチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン6gを得た。無
水のEtOH120mlから再結晶して生成物4.2g（11％）を得
た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.19（s,3H）,2.42（s,3
H）,7.16（d,1H）,7.59（d,1H）,9.12（b,1H）。

実施例 XII 2,3−ジメチル−６−メチルチオピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジンの製造 乾燥THF25ml中の６−ブロモ−2,3−ジメチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン（225mg,1.0ミリモル）の脱空気溶
液を、−78℃に冷却しそしてヘキサン中の1.6M n−BuLi
（1.5ml,2.4ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃
にしそしてリチエート（lithiate）を二硫化ジメチル
（444μ,5ミリモル）でトラップする。５分反応した
後、H₂O1.5mlを加えそしてTHFを蒸発する。残留物をCH₂
Cl₂100mlにとりそして５％NaHCO₃50ml、2M HCl50ml（CH
₂Cl₂25mlで２回再抽出）および５％NaHCO₃50mlで洗浄す
る。有機層をMgSO₄上でで乾燥しそして蒸発して純粋な
2,3−ジメチル−６−メチルチオ−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
リジン160mg（83％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.17（d,3H）,2.36（s,3
H）,2.60（s,3H）,6.94（d,1H）,7.58（d,1H）,8.42
（b,1H）。

実施例 XIII ３−チオシアノ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ンの製造 酢酸5ml中の２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン30
0mg（2.36ミリモル）およびチオシアン酸ナトリウム920
mg（11.3ミリモル）の溶液に、酢酸1ml中の臭素450mg
（2.8ミリモル）を５℃で加える。反応混合物を、５℃
で30分撹拌しそしてその後室温で16時間撹拌する。固体
を濾去する。濾液を水20mlを加える。沈殿した生成物を
濾去しそして水で洗浄して標記化合物160mg（37％）を
得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.55（s,3H）,7.22（d
d,1H）,7.97（dd,1H）,8.28（dd,1H）,12.5（s,1H）。

実施例 XIV ３−（１−ピラゾロ）メチル−２−メチルピロロ〔2,3
−ｂ〕ピリジンの製造 ジメチルホルムアミド1.0ml中の３−〔（トリメチル
アンモニオ）−メチル〕ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン95m
g（0.29ミリモル）の溶液に、ピラゾール24mg（0.35ミ
リモル）を加えそして撹拌しながら100℃で1.5時間加熱
する。反応混合物を室温に冷却しそして水および塩化メ
チレンの間に分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして溶剤を蒸発して標記化合物30mg（48％）を得
た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.55（s,3H）,5.45（s,2
H）,6.20（m,1H）,7.03（m,1H）,7.52（m,1H）,7.62
（d,1H）,7.7（m,1H）,8.21（m,1H）。

実施例 XV ５−シアノ−2,3−ジメチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン オートクレーブに、５−ブロモ−2,3−ジメチルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン〔６ブロモ−2,3−ジメチル−ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンと同様な方法で製造した〕（2
47mg,1.1ミリモル）およびCuCN（135mg,1.5ミリモル）
を充填する。混合物を、ピリジンでカバーしそして12時
間220゜に加熱する。冷後、反応混合物を、FeCl₃ヘキサ
水和物（0.9g）、濃HCl（0.5ml）および水（10ml）の混
合物に注加する。混合物を80℃に１時間加熱しそしてCH
₂Cl₂で抽出する。有機層を、2M HClで４回洗浄し、MgSO
₄上で乾燥しそして蒸発して５−シアノ−2,3−ジメチル
−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン77mg（40％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.18（s,3H）,2.35
（s,3H）,8.32（d,1H）,8.45（d,1H）。

実施例 XVI ５−クロロ−３−シアノメチル−２−メチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン プロパノール140ml中の2,5−ジクロロピリジン（10.7
g,0.07モル）およびヒドラジンモノ水和物（34.0ml,0.7
モル）の混合物を17時間還流する。溶剤を蒸発しそして
残留物をCH₂Cl₂500mlにとる。この有機層を、５％NaHCO
₃200mlで洗浄し（CH₂Cl₂100mlで再抽出）、MgSO₄上でで
乾燥しそして蒸発する。残留物を無水のEtOHから再結晶
して、５−クロロ−２−ヒドラジノピリジン4.7gを得
る。母液を再処理して、さらに0.1gを得る。収量4.8g
（48％）。

無水のEtOH10ml中の５−クロロ−２−ヒドラジノピリ
ジン（4.9g,34ミリモル）およびα−（メチルチオ）ア
セトン（3.5g,34ミリモル）の混合物を加熱還流する。
反応混合物を、冷却しそしてジエチレングリコール30ml
にとる。EtOHを70℃で減圧下で蒸発しそして残った溶液
を脱空気しそして1.5時間加熱還流する。反応混合物を
冷却しそしてCH₂Cl₂500mlにとる。有機層をH₂O400mlで
２回洗浄し（それぞれの部分をCH₂Cl₂100mlで再抽出す
る）、MgSO₄上で乾燥しそして蒸発する。残留物を、溶
離剤としてCH₂Cl₂を使用してシリカを通して濾過する。
生成物を含有するフラクションを集め、小量の無水のEt
OHを加えそしてCH₂Cl₂で蒸発する。沈殿した５−クロロ
−２−メチル−３−メチルチオ−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
リジンを集めそして小量のリグロインで洗浄し純粋な生
成物1.5g（20％）を得る。母液を再処理してさらに物質
1.0g（14％）を得る。

1,4−ジオキサン45ml中の５−クロロ−２−メチル−
３−メチルチオ−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（1.1g,5.
0ミリモル）の脱空気溶液を、70℃に加熱しそしてGC−M
Sによりすべての出発物質が消失するまで小量ずつのラ
ネーNiで処理する（全反応時間:48時間）。触媒を濾去
しそして５％Na₂CO₃で数回洗浄する。純粋な５−クロロ
−２−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンが濾液中に
白色沈殿として現出する。このものを集める。濾液を蒸
発し、それを2M HClに溶解しそしてこの溶液にNa₂CO₃で
注意深く塩基性にした後、第２のロットが得られる。収
量0.6g（74％）。

ブタノール12ml中の５−クロロ−２−メチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン（514mg,3.1ミリモル）パラホルム
アルデヒド（102mg,3.4ミリモル）およびジメチルアン
モニウム塩酸塩（277mg,3.4ミリモル）の混合物を1.5時
間還流する。大部分の溶剤を蒸発しそして残った湿った
残留物を、氷冷ジエチルエーテルで処理する。沈殿を集
めそして乾燥して、５−クロロ−３−ジメチルアミノメ
チル−２−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンおよび
相当する塩酸塩の1:1混合物707mg（93％）を得る。

５−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−２−メチル
−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンおよび相当する塩酸塩の
1:1混合物（674mg,140ミリモル）および濃HCl（1.16ml,
140ミリモル）を、DI−MSによりすべての出発物質が消
失するまで12時間反応させる。反応混合物を５％Na₂CO₃
200mlにとりそしてCH₂Cl₂200mlで２回抽出する。合した
有機層をMgSO₄上で乾燥しそして蒸発して、５−クロロ
−３−シアノメチル−２−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジン147mg（26％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.51（s,3H）,3.72（s,2
H）,7.87（d,1H）,8.21（d,1H）,9.16（b,1H）。

実施例 XVII ２−（ｐ−ブロモフェニル）−３−メチル−ピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジン 95％EtOH85ml中のヒドラジノピリジン（11.1g,0.10モ
ル）およびｐ−ブロモプロピオフェノン（25g,0.12モ
ル）の混合物を、12時間還流する。溶剤を蒸発して、相
当するヒドラゾンの定量的収量を得る。

（DI−ms,EI,70eV）m/z 303（５）,274（70）,283
（100）,155（65）。

残留物を、DEG100mlに溶解し、脱空気しそして窒素雰
囲気下で６時間激しく還流する。反応混合物を冷却しそ
してH₂O700mlに注加する。沈殿した生成物を集めそして
EtOHから再結晶して所望の生成物6.48g（22％）を得
た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.45（s,3H）,7.10（dd,1
H）,7.50（d,2H）,7.65（d,2H）,7.90（dd,1H）,8.25
（d,1H）。

実施例 XVIII ２−（ｐ−カルボキシフェニル）−３−メチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン ２−（ｐ−ブロモフェニル）−３−メチル−ピロロ−
〔2,3−ｂ〕ピリジン（1g,3.5ミリモル）を乾燥THF200m
lに溶解し、脱空気しそして−78℃に冷却する。ｎ−ブ
チルリチウム（5.19ml,8.4ミリモル）を滴加しそして混
合物を室温に到達させ、CO₂（ｇ）を溶液に10分導入す
る。

過剰のｎ−ブチルリチウムを小量の水で分解する。溶
剤を蒸発しそして残留物をCH₂Cl₂100mlおよび５％Na₂CO
₃100mlの間に分配する。水層を2M HClで酸性（pH2）に
する。沈殿した生成物を濾去しそして乾燥して標記化合
物0.38g（44％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,D₂O）,2.35（s,3H）,7.15（bs,1
H）,7.65（d,2H）,7.95（m,3H）,8.20（bs,1H）。

実施例 XIX ｐ−〔３−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕−ピリジン−
２〕イル−ベンゾイルクロライド ２−（ｐ−カルボキシフェニル）−３−メチル−ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（1g,4ミリモル）を、０℃で塩
化チオニル20mlに溶解する。溶液を、室温で２時間反応
させる。溶剤を蒸発する。残留物を、CH₂Cl₂を使用して
２回蒸発して過剰の塩化チオニルを除去して、標記化合
物の定量的収量を得る。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.50（s,3H）,7.40（t,1
H）,7.80（d,2H）,8.20（m,3H）,8.40（d,1H）。

実施例 XX メチル−〔ｐ−（３−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕−ピ
リジン）−２〕イルベンゾエート ｐ−〔３−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕−ピリジン−
２〕イルベンゾイルクロライド（0.41g,1.5ミリモル）
を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（95:5のCH
₂Cl₂:MeOH）して標記化合物0.28g（69％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,2.50（s,3H）,3.95（s,3
H）,7.10（dd,1H）,7.75（d,2H）,7.95（d,1H）,8.15
（d,2H）,8.20（d,1H）。

実施例 XXI イソプロピル−〔ｐ−（３−メチル−ピロロ〔2,3−
ｂ〕−ピリジン−２〕イルベンゾエート ｐ−〔３−メチル−ピロロ〔2,3−ｂ〕−ピリジン−
２〕イルベンゾイルクロライド（1.1g,4ミリモル）を、
CH₂Cl₂20mlに溶解する。２−プロパノール（1.20g,20ミ
リモル）およびトリエチルアミン（0.4g,4ミリモル）を
加えそして混合物を室温で24時間反応させる。溶剤を蒸
発しそして残留物をクロマトグラフィー（シリカ,97:3
のCH₂Cl₂:MeOH）により精製して、標記化合物102mg（９
％）を得た。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,1.40（s,3H）,1.45（s,3
H）,2.55（s,3H）,5.35（m,1H）,7.10（dd,1H）,7.85
（d,2H）,7.95（d,1H）,8.20（m,3H）。

実施例 XXII ３−メチル−２−フェニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン 95％EtOH160ml中の１−ヒドラジノピリジン（21.8g,2
0ミリモル）およびプロピオフェノン（29.3g,22ミリモ
ル）の混合物を３時間還流する。溶剤を蒸発して相当す
るヒドラゾンの定量的収量を得た。

（DI−MS,EI,70eV）m/z 225（８）,196（100）,148
（15）。

残留物を、DEG200mlに溶解し、脱空気しそして窒素雰
囲気下で４時間はげしく還流する。反応混合物を一夜冷
却しそしてH₂O1000mlに注加する。沈殿した生成物を集
めそしてEtOHから再結晶して所望の生成物18.4g（44
％）を得た。

（¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.49（s,3H）,7.07（dd,1
H）,7.42（t,1H）,7.55（t,2H）,7.73（d,2H）,7.91
（d,1H）,8.21（d,1H）,11.38（b,1H）。

実施例 XXIII ３−メチル−２−（ｐ−メチルフェニル）−ピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、10ミリモルの規模で上記実施例XXIIに
記載した操作により製造した。収量0.9g（４％）。（ヒ
ドラゾンのDI−MS,EI.70eV）m/z 239（５）,210（10
0）,148（12）。

（標記化合物の¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.45（s,3
H）,2.47（s,3H）,7.08（dd,1H）,7.34（d,2H）,7.59
（d,2H）,7.89（dd,1H）,8.23（dd,1H）,10.6（b,1
H）。

実施例 XXIV ２−（ｐ−メトキシフェニル）−３−メチル−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン 標記化合物は、20ミリモルの規模で上記実施例XXIIに
記載した操作によって製造した。収量6.0g（13％）。
（ヒドラゾンのDI−MS,EI.70eV）m/z 255（８）,226（1
00）,211（12）。

（標記化合物の¹H−NMR,500MHz,CDCl₃）,2.45（s,3
H）,3.90（s,3H）,7.06（m,3H）,7.63（d,2H）,7.87（d
d,1H）,8.12（dd,1H）,10.7（b,1H）。

実施例 XXV ５−フルオロ−２−ヒドラジノビリジンの製造 テフロン容器中におけるｎ−プロパノール（40ml）中
の２−クロロ−５−フルオロピリジン（5g,0.038モル）
およびヒドラジンモノ水和物（15ml,0.32モル）の混合
物を、アルゴンでパージしそしてステンレススチールボ
ンベ中で200℃で19時間加熱する（磁気撹拌）。真空中
で溶剤および過剰のヒドラジンモノ水和物を蒸発して固
体の残留物（5.9g）を得、これを重炭酸ナトリウム溶液
（５％）に溶解しそして酢酸エチル（６×50ml）で抽出
する。合した抽出液を無水のNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し
そして蒸発して油（2.9g）を得る。この油は、精製する
ことが困難であることが判ったそしてそれ故にそのまま
次の工程に使用した。粗製生成物は、所望の生成物、２
−クロロ−５−ヒドラジノピリジンおよび５−ヒドラジ
ノピリジンの３成分混合物からなる。

（¹H−NMR,500MHz,DMSO−d₆）,6.73（dd,1H,J₁9Hz,J₂
3.5Hz）,7.41（td,1H,J₁9.5Hz,J₂3Hz）,7.95（d,1H,J₁3
Hz）。

実施例 XXVI ５−フルオロ−２−メチル−３−メチルチオピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジンの製造 エタノール（99.5％,15ml）中の粗製の５−フルオロ
−２−ヒドラジノピリジン（6.7g,0.053モル）および
（α−メチルチオ）アセトン（6.04g,0.058モル）の溶
液を、２分間加熱還流しそしてそれから減圧下で蒸発し
て油（11.5g）を得る。ジエチレングリコール（50ml）
中のこの油の溶液を、アルゴン下で還流温度で８時間加
熱する。反応混合物を、室温に冷却し、Na₂CO₃溶液（10
％,200ml）でうすめそしてジエチルエーテル（200ml）
および塩化メチレン（２×200ml）で抽出する。合した
抽出液を、無水のNa₂SO₄上で乾燥しそして真空中で蒸発
して油を得る。この油から、フラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO₂,MeOH:CH₂Cl₂0.1および２％）によって、標
記化合物（0.22g,2％,2工程）を単離した。

MS m/z（相対強度）196（100,M⁺）,181（100）,137
（58）。

実施例 XXVII ５−フルオロ−２−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
の製造 ラネーNi（10gの湿潤合金，アルドリッヒW2,脱イオン
化水10×50mlおよびジオキサン５×40mlで洗浄）を、ジ
オキサン（50ml）中の５−フルオロ−２−メチル−３−
メチルチオピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（0.5g,2.5ミリ
モル）の溶液に懸濁させる。反応混合物を、水素下で43
時間撹拌する。さらに、ラネーNi（湿潤5g）を加えそし
て水素下での撹拌を週末にわたって（69時間）つづけ
る。セライトを通して濾過しそして蒸発して粗製生成物
0.24gを得た。ラネーNiのソックスレット抽出によっ
て、追加の粗製生成物（0.48g）を単離した。この粗製
生成物を、前もっての精製なしに次の工程に使用した。

MS m/z（相対強度）150（75,M⁺）,149（100）,122（1
5） 実施例 XXVIII ３−（シアノメチル）−５−フルオロ−２−メチルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジンの製造 マンニッヒ試薬（0.8ml,Liebigs（1971）Ann.Chem.,7
43,95−111によって製造した）を、撹拌下において、ア
ルゴン下で、予備冷却（−78℃）した５−フルオロ−２
−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン（0.33g,2.2ミリモ
ル）に加える。それから、反応混合物を含有するフラス
コを氷浴に入れそして撹拌をつづけて白色の懸濁液を得
る。氷のかたまりは２時間以内にとけそして得られた水
浴は室温に到達させる。24時間後に、殆んどすべての懸
濁液は溶解する。反応混合物を、氷浴中で冷却し、脱イ
オン化水（8ml）でうすめそしてジエチルエーテル（２
×5ml）で抽出して、若干の残った出発物質および副生
成物（おそらく、相当するマンニッヒ二量体）を除去す
る。シアン化ナトリウム（1.08g,0.022モル）を、３−
（ジメチルアミノメチル）−５−フルオロ−２−メチル
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンを含有していると仮定され
る水相に加えそして得られた溶液を２時間還流して懸濁
液を得、これを濾去により単離する。フラッシュクロマ
トグラフィー（SiO₂,19:1のCH₂Cl₂:MeOH）により精製し
て、３−（シアノメチル）−５−フルオロ−２−メチル
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン0.28g（67％,2工程）を得
た。

MS m/z（相対強度）189（100,M⁺）,188（97）,174（8
3）,163（55）,162（35）,147（18）,121（19）。

実施例 XXIX ５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジンの製造 2,5−ジブロモピリジンから出発して、標記化合物
を、５−クロロ−２−ヒドラジノピリジンと同じ方法で
製造した。

（¹H−NMR,300MHz,CDCl₃）,3.78（br s,2H）,5.83（b
r s,1H）,6.65（d,1H,J9Hz）,7.54（dd,1HJ₁9Hz,J₂2.5H
z）,8.14（d,1H,J2.5）。

実施例 XXX ５−ブロモ−３−メチル−２−フェニルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジンの製造 ５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（15.6g,0.083
モル）およびプロピオフェノン（11.1ml）を90℃（蒸気
浴）で30分加熱する。それから、トルエン（100ml）を
加えそして得られた溶液を２時間還流して共沸蒸留（ジ
エーンスターク装置）により水を除去する。溶剤を蒸発
して所望のジビラゾンであると仮定される粗製生成物2
6.4gを得る。粗製ヒドラゾン（3.02g）を、ジエチレン
グリコール（30ml）に溶解しそしてアルゴン下245℃で2
4時間加熱する。反応混合物を破粋氷上に注加しそして
塩化メチレンで抽出する。MgSO₄上で乾燥しそして溶剤
を蒸発し、タール状残留物をジエチルエーテルと一緒に
すりつぶして褐色の半結晶性の生成物0.84g（30％）を
得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,2.50（s,3H）,7.41
（t,1H,J7Hz）,7.52（t,2H,J7Hz）,7.71（d,2H,J7Hz）,
8.23（m,2H）。

実施例 XXXI ２−フェニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンの製造 アセトフェノン（28.2g,0.24モル）および２−ヒドラ
ジノピリジン（25.7g,0.24モル）の混合物を、蒸気浴上
で0.5時間加熱する。トルエン（200ml）を加えて溶液を
得、この溶液を２時間還流して共沸蒸留し（ジエーンス
ターク装置）により水を除去する。溶剤を蒸発して所望
のヒドラゾンであると仮定される粗製生成物55.4gを得
る。この粗製生成物を蒸留（Vigreux装置）により精製
して、黄色の油（38.4g,77％）を得た。新らしいヒドラ
ゾン（18g,0.085モル）を、テトラエチレングリコール
（180ml）に溶解しそしてアルゴン下で６時間還流す
る。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（250ml）
および水（250ml）で撹拌下でうすめる。相を分離しそ
して水相をジエチルエーテル（200ml）で再抽出する。
合したエーテル相を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過しそして蒸発して黒色の油（14.9g）を得、こ
れを、さらに７−ゲル−ロール（Kugel−rohr）蒸留、
フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂/MeOH:CH₂Cl₂,は
じめにメタノールなし，それから徐々にメタノールを増
大させて移動性を増大）および再結晶（塩化メチレン）
により精製して、純粋な２−フェニルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン1.5gを得た。

MS m/z（相対強度）195（15,M＋１）,194（100,M^-）,
193（20）,166（12）,139（10）,97（21）,91（18）,84
（11）。

実施例 XXXII ３−（シアノメチル）−２−フェニルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジンの製造 水性ホルムアルデヒド（36％,1.7ml）を冷却（氷浴）
し、それから酢酸（3ml）および水性ジメチルアミン（4
0％,2.5ml）を加える。この溶液を０℃に30分保持し、
その後その一部（2.6ml）を、アルゴン下で、２−フェ
ニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンを含有する予備冷却
（−78℃）したフラスコに移す。５分後に、温度を０℃
（氷浴）に変えそしてそれを２時間以内に到達させる。
得られた懸濁液の撹拌を、110時間維持する。０℃に再
冷却した脱イオン化水（25ml）およびジエチルエーテル
（7ml）を撹拌下で添加して２相を得、次にこれを分離
する。有機相は若干の残留出発物質および若干のマンニ
ッヒ二量体を含有すると思われるので、有機相は捨て
る。シアン化ナトリウム（3.6g）を、３−（ジメチルア
ミノメチル）−２−フェニルピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ンを含有すると思われる水相に加える。混合物を３時間
還流した。マンニッヒ塩基が未変化であることを示すTL
C（SiO₂,19:1のCH₂Cl₂:MeOH）外観の目立った変化はな
い。３−（ジメチルアミノメチル）−２−フェニルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジンを、次の操作によって反応混合
物から回収する。水（25ml）を加え、固体物質を濾去し
そして濾液を塩化メチレンで抽出する。マンニッヒ塩基
の大部分は、塩化メチレンによる反復洗浄によってフィ
ルターケーキから単離される。離溶性マンニッヒ塩基を
含有する合した洗液（３×100ml）を乾燥しそして沈澱
が丁度開始されるまで、蒸発する。飽和溶液を、フラッ
シュクロマトグラフィーカラム（SiO₂/CH₂Cl₂,9:1のCH₂
CL₂:MeOH中で製造）に負荷する。回収された３−（ジメ
チルアミノメチル）−２−フェニルピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジン（1.26g,68％）は、塩化メチレン−メタノール
混合物（CH₂Cl₂1,500ml;2:98のMeOH:CH₂Cl₂2,500ml;4:9
6のMeOH:CH₂Cl₂3,500ml;8:92のMeOH:CH₂Cl₂4,500ml）で
溶離することにより単離した。

沃化エチル（1.94g,0.012モル）をメタノール（10m
l）中の回収したマンニッヒと塩基（1.25g,5ミリモル）
の溶液に加える。溶液を、アルゴン下で1.5時間撹拌す
る。それから、脱イオン化水（1.8ml）中のシアン化カ
リウム（0.81g,0.012モル）の溶液を加える。反応混合
物を１時間加熱還流する。溶剤を蒸発しそして得られた
残留物を水（10ml）でうすめそして酢酸エチル（３×10
ml）で抽出する。合した抽出液を乾燥（MgSO₄）しそし
て真空蒸発して固体を得る。この固体を、フラッシュク
ロマトグラフィー処理（SiO₂/CH₂Cl₂,メタノールの増大
した量で溶離）して純粋な標記化合物（0.85g,73％）を
得た。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,4.18（s,2H）,7.17
（q,1H,J₁7.5Hz,J₂4.5Hz）,7.43−7.51（m,1H）,7.54−
7.60（m,2H）,7.67−7.71（m,2H）,8.14（dd,1H,J₁7.5H
z,J₂1.5Hz）,8.30（dd,1H,J₁4.5Hz,J₂1.5Hz）。

実施例 XXXIII ３−（カルバモイルメチル）−２−フェニルピロロ〔2,
3−ｂ〕ピリジンの製造 ３−（シアノメチル）−２−フェニルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン（0.37g,1.39ミリモル）、粉末状のKOH
（0.82g）およびｔ−ブタノール（5ml）を、アルゴン下
で３時間加熱還流する。それから、反応混合物を室温に
冷却しそして脱イオン化水（6.5ml）でうすめて沈殿を
得る。懸濁液を、塩化メチレンで抽出しそして濾過す
る。フィルターケーキは、純粋な標記化合物からなる。

（¹H−NMR,300MHz,DMSO−d₆）,3.59（s,2H）,6.96−
7.30（m,2H）,7.33−7.51（m,4H）,7.79−7.84（m,2
H）,8.13（dd,1H,J₁7.5Hz,J₂1.5Hz）,8.30（dd,1H,J₁4.
5Hz,J₂1.5Hz）。

臨床使用にあたり、本発明の化合物は、経口、直腸、
非経口または他の型の投与に適した医薬処方物に処方さ
れる。医薬処方物は、医薬的に許容し得る担体と組み合
わされた本発明の化合物を含有する。担体は、固体、半
固体または液状の希釈剤の形態であってもよく、またカ
プセルであってもよい。これらの医薬製剤は、さらに、
本発明の目的である。普通、活性化合物の量は、製剤の
0.1〜95重量％であり、非経口的使用に対しては製剤の
0.2〜20重量％そして経口的使用に対しては製剤の１〜5
0重量％の間にある。経口的投与用の投与単位の形態に
ある本発明の化合物を含有する医薬処方物の製造におい
ては、選択された化合物を、固体の粉末状の担体、例え
ばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト
ール、殿粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラ
チンまたは他の適当な担体、ならびに、滑沢剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ナトリウムステリルフマレートおよびポリエチレングリ
コールワツクスと混合することができる。それから、混
合物を、顆粒に加工するかまたは圧縮して錠剤にするこ
とができる。軟質ゼラチンカプセルは、本発明の活性化
合物、植物油、脂肪または軟質ゼラチンカプセルに対す
る他の適当なベヒクルの混合物を含有するカプセルを使
用して製造することができる。硬質ゼラチンカプセル
は、活性化合物の顆粒を含有することができる。硬質ゼ
ラチンカプセルは、また、固体の粉末状の担体、例えば
ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、馬鈴薯殿粉、とうもろこし殿粉、アミロペクチン、
セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わされた活性
化合物を含有することができる。

直腸的投与用の投与単位は、中性脂肪ベースと混合さ
れた活性物質を含有する坐剤の形態で製造することがで
きる。または、これらの投与単位は、植物油、パラフィ
ン油またはゼラチン直腸カプセルに対する他の適当なベ
ヒクルと混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カ
プセルの形態で製造することができる。またはこれらの
投与単位は、既製微小浣腸の形態で製造することができ
る、またはこれらの投与単位は、投与直前に適当な溶剤
中で再構成される転式微小浣腸処方物の形態で製造する
ことができる。

経口的投与用の液状製剤は、シロップまたは懸濁液、
例えば活性成分0.2％〜20重量％および糖または糖アル
コールおよびエタノール、水、グリセロール、ポリピレ
ングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物を
含有する溶液または懸濁液の形態で製造することができ
る。必要に応じて、このような液状製剤は、着色剤、風
味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースま
たは他の濃化剤を含有することができる。経口的投与用
の液状製剤はまた、使用前に適当な溶剤で再構成される
乾燥粉末の形態で製造することもできる。

非経口的投与用の溶液は、好ましくは0.1〜10重量％
の濃度の医薬的に許容し得る溶剤中の本発明の化合物の
溶液として製造することができる。これらの溶液は、ま
た、単位投与アンプルまたはバイアルを安定化する剤を
含有することができる。非経口的投与用の溶液は、ま
た、使用直前に適当な溶剤で再構成される乾燥製剤とし
て製造することもできる。

活性物質の典型的な１日当りの投与量は、広い範囲内
で変化されそして例えばそれぞれの患者の個々の必要条
件、投与方法および病気のような種々な因子に依存す
る。一般に経口的および非経口的投与量は１日当り活性
物質５〜500mgの範囲にある。

活性物質として本発明の化合物を含有する医薬処方
を、以下の実施例において説明する。

実施例Ａ シロップ 次の成分から、活性物質１％（容量当りの重量）を含
有するシロップを製造する。

実施例49による化合物 1.0g 糖粉末 30.0g サッカリン 0.6g グリセロール 5.0g 風味剤 0.05g エタノール（96％） 5.0g 蒸留水 100mlの最終容量にする十分な量 糖およびサッカリンを、温水60gに溶解する。冷後、
酸付加塩を糖溶液に溶解しそしてグリセロールおよびエ
タノールに溶解した風味剤の溶液を加える。混合物を、
水でうすめて100mlの最終容量にする。

上述した活性物質は、他の医薬的に許容し得る酸付加
塩で置換することができる。

処方B. 錠剤 活性化合物50mgを含有する錠剤を、次の成分から製造
する。

I.実施例49の化合物 500g ラクトース 700g メチルセルロース 6g ポリビニルピロリドン（交叉結合した） 50g ステアリン酸マグネシウム 15g 炭酸ナトリウム 6g 蒸留水 十分な量 II.ビドロキシロプロピルメチルセルロース 36g ポリエチレングリコール 9g 着色二酸化チタン 4g 精製水 313g I.粉末状の実施例49の化合物をラクトースと混合しそし
てメチルセルロースおよび炭酸ナトリウムの水溶液で顆
粒化する。湿潤物質をふるいを通して通過させそして顆
粒をオーブン中で乾燥する。乾燥後、これらの顆粒をポ
リビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと
混合する。この乾燥混合物を、7mmの直径のパンチを使
用した打錠機で圧縮して、それぞれの錠剤が活性物質50
mgを含有する錠剤芯（10,000錠）を得る。

II.精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースお
よびポリエチレングリコールの溶液を製造する。二酸化
チタンの分散後、溶液をAccela Cota マネスチー被覆
装置中で錠剤Ｉ上に散布する。175mgの最終錠剤重量を
得た。

処方C. 静脈内投与用の溶液 1ml当り活性化合物4mgを含有する静脈内使用用の非経
口的処方物を次の成分から製造する。

実施例49の化合物 4g 注射用のポリエチレングリコール400 400g 燐酸水素二ナトリウム 十分な量 滅菌水 1,000mlの最終容量にする量 実施例49の化合物を、ポリエチレングリコール400に
溶解しそして水550mlを加える。溶液のpHを燐酸水素二
ナトリウムの水溶液の添加によりpH7.4にしそして水を
加えて100mlの最終容量にする。この溶液を0.22μｍフ
ィルターを通して濾過しそして10mlの滅菌アンプルに分
配する。アンプルを密閉する。

生物学的試験 A. 単離したウサギの胃腺における酸分泌に対する試験
管内阻止作用を、Berglindh等（1976）のActa Physiol.
scand.,97,401−414により記載されているように測定し
た。

表１における化合物の大部分が0.2〜100μＭの範囲の
IC₅₀値を有す。

B. 意識のある雌のラットにおける酸分泌に対する生体
内阻止作用を、以下の方法により測定した。

スプラグーダウレー（Sprague−Dawley）種の雌ラッ
トを使用した。これらのラットは、それぞれ胃分泌液を
集めるためおよび試験物質を投与するための、胃（管
腔）および十二指腸の上部にカニユーレ挿入フィステル
（cannulated fistulae）を具備している。試験を開始
する前に、手術後、14日の回復期間を可能にする。

分泌試験前に、動物に20時間水以外の食物を与えな
い。胃を、水道水（37℃）で胃カニユーレを通して反復
して洗浄しそしてリンゲル−グルコールを皮下的に与え
る。ペンタガストリンおよびカルベコール（それぞれ20
および110nmol/kgh）の3.0時間中の注入（1.2ml/h,s.
c.）により酸分泌を刺激する。この時間中、胃分泌液を
30分フラクションで集める。試験物質またはベヒクル
を、1ml/kgの容量で、刺激を開始した後60分で静脈内的
（iv）また皮下的（id）に与える。胃液サンプルを、Na
OH、0.1モル/LでpH7.0に滴定しそして酸排出量を滴定液
の容量および濃度のプロダクトとして計算する。さら
に、計算は４〜５匹のラットからの群平均応答に基づ
く。試験物質またはベヒクルの投与後の期間中の酸排出
量は、投与前30分期間中の酸排出量を1.0に固定して分
別応答（fractional response）として表示される。阻
止％は、試験化合物およびベヒクルにより誘出された分
別応答から計算される。ED₅₀−値は、log投与量−応答
曲線上のグラフ補間法から得られる。またはすべての投
与量−応答曲線に対して同様なスロープを仮定して単一
の投与量実験から評価される。結果は、薬剤／ベヒクル
投与後２時間中の胃酸分泌に基づく。

実施例49の化合物は、皮下投与後２μモル/kgのED₅₀
値を有す。

実施例63の化合物は、静脈内投与後1.3μモル/kgのED
₅₀値を有す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カールソン，ステイツグ スウエーデン国エス−435 31 ミヨル ンリユツケ．ヴアツルモヴエーグ３ (72)発明者 カーテル，ローベルト スウエーデン国エス−435 43 ミヨル ンリユツケ．エングスヴエーグ30 (72)発明者 キユーレル，トーマス スウエーデン国エス−414 56 イヨー テボルイ．ヴアント ガタン ２セー (72)発明者 ノルドベルイ，ペーテル スウエーデン国エス−416 63 イヨー テボルイ．ノルドギユツベロガタン12 (72)発明者 スターケ，インゲマル スウエーデン国エス−413 01 イヨー テボルイ．フリゴンクスガタン10 (72)発明者 スヴエンソン，アーネ スウエーデン国エス−431 34 ミヨル ンダール．クレヴガタン３ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 104 A61K 31/437 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 Ｘは、 または−CH₂を示し、 R¹は、Ｈ、低級アルキル、−CH₂O−R⁷、ハロゲン、フェ
   ニルまたは（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキ
   シ、（C₁〜C₆）アシル、ハロゲン、CF₃、CN、NH₂、NO₂
   または（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルで置換されたフ
   ェニルを示し、 R²は、Ｈ、低級アルキル、CH₂CN、 ハロゲン、Ｏ−R⁸、 Ｓ−CN、CH₂OH、CH₂C≡CH、CF₃、CH₂NCまたはNH₂を示
   し、 R³は、Ｈ、低級アルキル、CF₃、Ｏ−R⁹、NH₂、低級アル
   キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、CN、 Ｓ−R¹⁰またはNHCOR¹⁰を示し、 R⁴およびR⁵は、同一または異なりそしてＨ、低級アルキ
   ル、CN、ハロゲン、Ｏ−R¹¹、NO₂、NH₂、低級アルキル
   アミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｓ−R¹²、NHCOR¹³、 CF₃または を示し、 R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹¹およびR¹³は、同一または異なりそ
   してＨまたは低級アルキルを示し、 R¹⁰は、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルを示
   し、 R¹²およびR¹⁴は、同一または異なりそして低級アルキル
   を示し、 R¹⁵は、Ｈ、低級アルキル、OHまたは低級アルコキシを
   示し、そして但し、R¹およびR³は、同時にＨであること
   はない。
2. 【請求項２】Ｘが−CO−、 または−CH₂−でありそしてR⁶がＨまたは（C₁〜C₆）ア
   ルキルである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹が（C₁〜C₆）アルキル、場合によっては
   置換されていてもよいフェニル、−CH₂OR⁷またはハロゲ
   ンでありそしてR⁷がＨまたは（C₁〜C₆）アルキルである
   請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】R²がＨ、（C₁〜C₆）アルキル、−CH₂C≡C
   H、−CH₂OH、−CH₂CN、−CH₂CONH₂、−CH₂NC、−NH₂、 −SCN、ハロゲンまたは−CF₃である請求の範囲第１項記
   載の化合物。
5. 【請求項５】R³がＨ、（C₁〜C₆）アルキル、−OR⁹、−N
   H₂、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、（C₁〜C₆）ジアルキル
   アミノ、−CN、−SR¹⁰、ハロゲン、−CF₃または−NHCOR
   ¹⁰でありそしてR⁹がＨまたは（C₁〜C₆）アルキルであり
   そしてR¹⁰が（C₁〜C₆）アルキルまたはフェニル−（C₁
   〜C₆）−アルキルである請求の範囲第１項記載の化合
   物。
6. 【請求項６】R⁴およびR⁵が同一または異なりそしてＨ、
   （C₁〜C₆）アルキル、CN、ハロゲン、−OR¹¹、−NO₂、N
   H₂、（C₁〜C₆）アルキアミノ、（C₁〜C₆）ジアルキルア
   ミノ、−SR¹²、−NHCOR¹³、−CF₃または−COR¹⁵から選
   択されたものであり、R¹¹がＨまたは（C₁〜C₆）アルキ
   ルであり、R¹²が（C₁〜C₆）アルキルであり、R¹³がＨま
   たは（C₁〜C₆）アルキルでありそしてR¹⁵がＨ、（C₁〜C
   ₆）アルキル、OHまたは（C₁〜C₆）アルコキシである請
   求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｘが請求の範囲第２項に定義された通りで
   あり、R¹が請求の範囲第３項に定義された通りであり、
   R²が請求の範囲第４項に定義された通りであり、R³が請
   求の範囲第５項に定義された通りでありそしてR⁴および
   R⁵が請求の範囲第６項に定義された通りである請求の範
   囲第１項記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｘが−CO−、−CH（OH）−、−CH（OCH₃）
   −、−CH（OC₂H₅）−または−CH₂である請求の範囲第１
   項記載の化合物。
9. 【請求項９】R¹がCH₃、C₂H₅、CH（CH₃）_２、（CH₂）₂CH
   ₃、Cl、Brまたはフェニルである請求の範囲第１項記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】R²がＨ、CH₃、C₂H₅、CH₂CN、CH₂CONH₂、
    Ｆ、Cl、Br、−SCN、CH₂OH、CH₂C≡CH、CF₃またはCH₂NC
    である請求の範囲第１項記載の化合物。
11. 【請求項１１】R³がＨ、CH₃、C₂H₅、CH（CH₃）_２、（CH
    ₂）₂CH₃、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅、OCH（CH₃）_２、NH₂、
    NHCH₃、NHC₂H₅、Ｎ（CH₃）_２、Ｎ（C₂H₅）_２、Ｆ、Cl、
    Br、SCH₃、SC₂H₅、 またはNHCOCH₃である請求の範囲第１項記載の化合物。
12. 【請求項１２】R⁴およびR⁵が同一または異なりそして
    Ｈ、CH₃、C₂H₅、CH（CH₃）_２、Ｆ、Cl、Br、OH、OCH₃、
    OC₂H₅、OCH（CH₃）_２、NO₂、NH₂、NHCH₃、NHC₂H₅、Ｎ
    （CH₃）_２、Ｎ（C₂H₅）_２、SCH₃またはCF₃から選択され
    たものである請求の範囲第１項記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｘが請求の範囲第８項に定義された通り
    であり、R¹が請求の範囲第９項に定義された通りであ
    り、R²が請求の範囲第10項に定義された通りであり、R³
    が請求の範囲第11項に定義された通りであり、そしてR⁴
    およびR⁵が請求の範囲第12項に定義された通りである請
    求の範囲第１項記載の化合物。
14. 【請求項１４】活性成分として請求の範囲第１項記載の
    化合物を含有する哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌
    阻止用医薬組成物。
15. 【請求項１５】活性成分として請求の範囲第１項記載の
    化合物を含有する哺乳動物およびヒトにおける胃腸炎症
    疾患治療用医薬組成物。
16. 【請求項１６】A. 式 （式中、R¹、R²およびR³は請求の範囲第１項において定
    義した通りである）の化合物を式 （式中、Ｘ、R⁴およびR⁵は、請求の範囲第１項において
    定義した通りでありそしてＹは、ハライド、トシルオキ
    シまたはメシルオキシのような脱離基である）の化合物
    と反応させ、 B. R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵が請求の範囲第１項におい
    て定義した通りでありそしてＸがCHOHである式Ｉの化合
    物を製造するために、ＸがCOである式Ｉの化合物を還元
    し、 C. R²はOHでありそして、R¹、R³、R⁴、R⁵およびＸが請
    求の範囲第１項において定義した通りである式Ｉの化合
    物を製造するめに、R¹、R³、R⁴、R⁵およびＸが請求の範
    囲第１項において定義された通りでありそしてR²が−Ｏ
    （C₁〜C₆）アルキルである式Ｉの化合物を脱アルキル化
    剤と反応させ、 D. R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は請求の範囲第１項におい
    て定義した通りでありそしてＸが−CHOR⁶−（式中、R⁶
    は請求の範囲第１項において定義した通りである）であ
    る式Ｉの化合物を製造するために、R¹、R²、R³、R⁴およ
    びR⁵が請求の範囲第１項において定義した通りでありそ
    してＸが−CH（OH）−である式Ｉの化合物を式IV R⁶−Ｚ IV （式中、R⁶は請求の範囲第１項において定義した通りで
    ありそしてＺは反応性のエステル化ヒドロキシ基であ
    る）の化合物と反応させ、 E. Ｘ、R¹、R²およびR³は請求の範囲第１項において定
    義した通りであり、R⁴が２−位のOHでありそしてR⁵がR⁴
    と異なっている式Ｉの化合物を製造するためにＸ、R¹、
    R²およびR³が請求の範囲第１項において定義した通りで
    あり、R⁴が−Ｏ（C₁〜C₆）−アルキルでありそしてR⁵が
    R⁴と異なっている式Ｉの化合物を脱アルキル化剤と反応
    させ、 その後、このようにして得られた式Ｉの化合物を、必要
    に応じて、医薬的に許容し得る塩に変換することによ
    る、請求の範囲第１項において定義された式Ｉの化合物
    の製造方法。