JPH0220609B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は一般式（） （式中、Ｒはイミダゾリル基、チアゾリル基又ピ
リジル基を、ｎは１〜３の整数を、ｍは１〜４の
整数を意味する。）で表わされる化合物又はその
塩を含有する虚血性心疾患用剤に関する。 ＜従来の技術＞ 虚血性心疾患の例としては狭心症、心筋硬塞等
があげられるが、一部の狭心症の患者では発作時
にトロンボキサンA₂（以下、TXA₂）の産生が亢
進することが解明され（M.Tadaら、サーキユレ
ーシヨン（Circulation）64巻、６号、1107頁、
1981年）、TXA₂の合成阻害と虚血性心疾患の治
療との結びつきが注目されている。 TXA₂の産生を抑制する化合物としてはアスピ
リン、インドメサシン等のシクロオキシゲナーゼ
阻害薬とダゾキシベン（４−〔２−（１−イミダゾ
リル）エトキシ〕安息香酸塩酸塩）、OKY−046
（(E)−３−（４−（１−イミダゾリルメチル）フエ
ニル）プロペン酸塩酸塩）、CGS−13080（イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−カプロン酸塩酸
塩）等のTXA₂合成阻害薬が知られている。前者
のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はTXA₂以外のプ
ロスタグランデイン類、例えばプロスタグランデ
インI₂（以下、PGI₂）、プロスタグランデインE₂
等の産生も抑制する。PGI₂はTXA₂と相反する
生理活性、すなわち強力な血小板凝集阻害作用と
血管拡張作用が知られている。従つて、虚血性心
疾患にはPGI₂の産生抑制は好ましくない。一方
後者のTXA₂合成阻害薬はTXA₂の産生を抑制
し、PGI₂の産性は増加させるので虚血性心疾患
には好ましいと考えられるが、ダゾキシベン等で
高用量にするとシクロオキシゲナーゼの阻害作用
が認められる。 本発明者らは優れたTXA合成抑制作用並びに
虚血性心疾患の予防及び治療効果を有する化合物
について鋭意検討した結果、本発明を完成した。 ＜発明の構成＞ 本発明は一般式（）の化合物又はその塩を含
有する虚血性心疾患用剤に関する。 式（）の化合物の塩としては塩酸、硫酸、硝
酸等の無機酸及びフマル酸、酒石酸、マレイン
酸、コハク酸、シユウ酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機
酸との酸付加塩又はカルボキシル基のナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩及びカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が
あげられる。 式（）の化合物は以下の反応式に示される方
法により製造することができる。 （式中、R₁は低級アルキル基を示し、ｎ，ｍ及
びＲは前記に同じ。） 即ち、式（）の化合物を塩酸、硫酸等の無機
酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリを用いて加水分解することにより式（）
の化合物を製造することができる。 式（）の化合物は置換基Ｒの定義に従い種々
の製造法により合成可能であり、その代表的なも
のとして以下の(a)，(b)及び(c)に示す方法をあげる
ことができる。 (a) Ｒが１−イミダゾリル基の場合 （式中、X₁はｐ−トルエンスルフオニルオキ
シ基又はメタンスルフオニルオキシ基を示し、
R₁，ｎ及びｍは前記に同じ。） 即ち、式（ａ）の化合物をジメチルホルム
アミド等の溶媒中水素化ナトリウム又はカリウ
ム第三級ブトキシドの存在下イミダゾールと反
応させることにより式（ａ）の化合物を製造
することができる。 (b) Ｒが５−チアゾリル基の場合 （式中、R₁，ｎ及びｍは前記に同じである。） 即ち、式（ｂ）の化合物をジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等の溶媒中亜硝酸第三級ブチルの如き
亜硝酸エステルと反応させることにより式（
ｂ）の化合物を製造することができる。 又、式（ｂ）の化合物は次のような方法で
製造することも可能である。即ち、式（ｂ）
の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン等
の溶媒中塩化第二銅及び亜硝酸第三級ブチルと
反応させるか、或いは無機酸中亜硝酸ナトリウ
ムと反応させ、次いで塩化第一銅と処理する。
生成する化合物を酢酸等の有機酸中で亜鉛、
錫、鉄等の金属と処理することにより式（
ｂ）の化合物を製造することができる。 (c) Ｒがピリジル基の場合 （式中、R₁，ｎ及びｍは前記に同じ。） 即ち、式（ｃ）の化合物をパラジウム炭、
白金又はラネイニツケル等の触媒を用い、エタ
ノール等のアルコール中で接触還元することに
より式（ｃ）の化合物を製造することができ
る。 上記製造法で用いられる式（ａ）、（ｂ）及
び（ｃ）の化合物は公知の製造法を用いて製造
することができる。 ＜発明の効果＞ 式（）の化合物はin vitro及びex vivoの
TXA₂合成阻害試験及びコラーゲン誘導による血
小板凝集抑制において優れた活性を示し、又心筋
虚血障害モデル、例えば冠動脈結紮再潅流モデル
及びラツトメタコリン誘発狭心症モデル等におい
てクレアチンホスホキナーゼ（以下、CPK）活
性流出抑制効果等の優れた効果を示し、狭心症、
心筋硬塞等の虚血性心疾患の予防及び治療に有用
である。又式（）の化合物は前記の薬理作用か
ら血栓症、脳血管疾患等の予防及び治療にも有用
である。 式（）の化合物の経口よる急性毒性値
（LD₅₀）はマウス（雄）で0.25〜2.3g／Kgの範囲
にあり低毒性を示した。 式（）の化合物は公知の製剤技術により錠
剤、散剤、カプセル剤又は注射剤等の剤型に製剤
化可能であり、通常経口、皮下又は静脈内に投与
される。 式（）の化合物の投与量は経口投与において
成人一人あたり通常30〜500mg／日の範囲である。 ＜実施例＞ 以下本発明をさらに参考例、実施例で説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。 参考例 １ ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
塩酸塩 (1) ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル臭
化水素酸塩 ６−ニトロ−４−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ルエステル24.5gをエタノール450ml中10％パラ
ジウム炭0.5gを触媒に接触還元する。7.0の
水素吸収したところで触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮する。残渣を酢酸１に溶かし濃硫酸
5.2gを加える。10％パラジウム炭7gを加え、赤
外線ランプ照射して加温しつつ水素下に接触還
元する。水素吸収の終了したところで触媒を濾
去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を水300mlに
溶かし、炭酸水素ナトリウムで中和した後クロ
ロホルムにて抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナ
トリウムにて乾燥後減圧濃縮する。残渣をエタ
ノール100mlに溶かし氷冷し、48％臭化水素酸
30mlを加え減圧乾固する。得られた結晶をエタ
ノール、エーテル混液より再結晶し、標記化合
物の無色粉末19.3gを得る。融点163〜166℃
（分解）。 (2) ６−プロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル (1)で製した化合物7.5gを水50mlと48％臭化水
素酸４mlにけん濁する。氷冷し亜硝酸ナトリウ
ム1.73gを水５mlに溶かした溶液を滴下し、氷
冷下に20分撹拌してジアゾニウム塩の溶液とす
る。 硫酸銅・五水和物15.6gと臭化ナトリウム
7.5gを水50mlに溶かして60〜80℃に加温撹拌
し、亜硫酸水素ナトリウム3.38gと水酸化ナト
リウム2.23gを水25mlに溶かした溶液を加え、
60〜80℃にて10分間撹拌後氷冷して析出する結
晶を傾斜法でとり、更に水洗する。これに48％
臭化水素酸50mlを加え氷冷し、この中に先のジ
アゾニウム塩の溶液を滴下する。30分間氷冷下
に撹拌した後、室温にて30分間撹拌し、ついで
60℃に加温して30分間撹拌する。 反応液を氷冷し水200mlを加え、クロロホル
ムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウ
ム上乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトにて精製してクロロホルム
溶出液より標記化合物の淡黄色油状物4.6gを得
る。 (3) ６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン (2)で製した化合物5.4gをテトラヒドロフラン
20mlに溶かした溶液を水素化リチウムアルミニ
ウム0.72gとテトラヒドロフラン40mlのけん濁
液中に滴下する。室温にて１時間撹拌した後、
反応液を氷冷し水１ml、15％水酸化ナトリウム
水溶液１ml、水３mlを順次滴下し、不溶物を濾
去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ムにて抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリ
ウム上乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の無色
油状物4.28gを得る。 (4) ６−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシメチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン (3)で製した化合物4.28gを２，３−ジヒドロ
ピラン1.6gと混合し、これに濃塩酸２滴加えて
15時間室温にて撹拌する。反応液をエーテルで
抽出する。抽出液を1N水酸化ナトリウム、水
で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃
縮すれば標記化合物の淡黄色油状物5.48gを得
る。 (5) ２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフタレンカルボン酸 マグネシウム1gとテトラヒドロフラン10ml
を窒素気流下に60〜70℃に加熱する。この中に
(4)で製した化合物2.44gと臭化エチル1.65gとテ
トラヒドロフラン20mlの混液を滴下する。滴下
した後更に窒素気流下に２時間加熱還流した
後、氷冷しドライアイス15gを加える。反応液
に水７ml、6N塩酸７mlを加え撹拌後、減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチルにて油出し、抽出液
は水洗、硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮し
石油エーテルにて結晶とし、標記化合物の無色
粉末1.5gを得る。このものは粗製のまま次の反
応に使用した。 (6) ６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチル
エステル 粗製の(5)で製した化合物0.9gを濃硫酸0.5ml
及びエタノール60mlと混合し18時間加熱還流す
る。反応液に水40mlを加え減圧濃縮し、残渣を
クロロホルムにて抽出する。抽出液は1N水酸
化ナトリウム、水にて順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の淡
黄色油状物0.73gを得る。 (7) ２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチルエステル (6)で製した化合物0.97gをピリジン15mlに溶
かし、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド
1.58gを加えて６時間室温にて撹拌する。反応
液を氷水70mlに注加し20分間撹拌する。析出す
る粉末を濾集し、標記化合物の無色粉末1.45g
を得る。融点76〜78℃。 (8) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチルエステル 50％水素化ナトリウム0.56gを無水ジメチル
ホルムアミド60mlにけん濁し、これにイミダゾ
ール0.79gを加え室温にて20分間撹拌後、(7)で
製した化合物4.5gを少量づつ加えた後、室温で
３日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し残渣をク
ロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸
ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製し、クロロホ
ルムとメタノールの98：２の混合溶液にて溶出
し、標記化合物の無色油状物2.31gを得る。 (9) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 (8)で製した化合物2.31gを水酸化ナトリウム
0.49g、メタノール60ml、水20mlと共に４時間
加熱還流する。メタノールを減圧留去し、水50
mlを加えクロロホルムにて抽出する。水層を分
取し2N塩酸にてPH６とする。析出する結晶を
濾集、水洗して６−（１−イミダゾリルメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸の無色粉末1.14gを得る。融点
224〜226℃。 ここで得られた遊離1.14gを少量のエタノー
ルにけん濁し濃塩酸を加え、減圧乾固する。残
渣をエタノール、エーテル混液より再結晶して
標記化合物の無色粉末1.05gを得る。融点240〜
252℃。 元素分析値 C₁₅H₁₆N₂O₂・HClとして 計算値 Ｃ 61.54，Ｈ 5.85，Ｎ 9.57 実験値 Ｃ 61.30，Ｈ 5.84，Ｎ 9.50 参考例 ２ ７−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
塩酸塩 (1) ７−ブロモ−２−〔ビス（メチルチオ）メチ
レン〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン カリウム第三級ブトキシド11.8gをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド30mlに加え氷冷する。こ
の溶液中に７−ブロモ−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン11.3g、二硫
化炭素5gと無水ベンゼン30mlの混液を窒素ガ
ス気流下に滴下する。４時間室温にて撹拌した
後、ヨウ化メチル15gを滴下し、室温にて４時
間撹拌する。次に３時間加熱還流する。冷後反
応液を氷水300ml中に加え撹拌する。反応液を
ベンゼンにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル300gを
用いてカラムクロマトにて精製して標記化合物
の油状物10.5gを得る。 (2) ２−〔ビス（メチルチオ）メチレン〕−７−ブ
ロモ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン (1)で製した化合物10.5gをクロロホルム40ml
とエタノール80mlの混液に溶かす。この溶液中
に水素化ホウ素ナトリウム6gを加え１時間加
熱還流する。更に水素化ホウ素ナトリウム4g
を加え１時間加熱還流する。冷後、減圧濃縮
し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後減圧濃縮して標記化
合物の油状物10.3gを得る。 (3) ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸メチル (2)で製した化合物10.3gを三フツ化ホウ素エ
ーテラート22mlと混合し、室温にて５分間撹拌
する。次にメタノール70mlを加え、18時間加熱
還流する。冷後、減圧濃縮し、残渣に水を加え
クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、減圧濃縮して標記化合物の油状物8gを
得る。 (4) ７−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 (3)で製した化合物を参考例１(3)，(4)，(5)，
(6)，(7)，(8)及び(9)と同様に反応させて標記化合
物の1/2水和物として無色結晶を得る。融点269
〜271℃。 ¹H−NMR（ジメチルスルホキシド−d₆）δ： 1.20〜2.20（3H，ｍ、ナフタレン６，７位水
素） 2.64〜3.04（4H，ｍ、ナフタレン５，８位水
素） 4.26〜（2H，ｄ，

【式】） 7.22（1H，ｄ、ナフタレン４位水素） 7.60〜7.96（4H，ｍ、ナフタレン１，３位水
素、イミダゾール４，５位水素） 9.28（1H，ｓ、イミダゾール２位水素） 元素分析値 C₁₅H₁₆N₂O₂・HCl・1/2H₂Oとし
て 計算値 Ｃ 59.70，Ｈ 6.01，Ｎ 9.28 実験値 Ｃ 60.02，Ｈ 5.82，Ｎ 9.20 参考例 ３ ２−（１−イミダゾリルメチル）−５−インダカ
ルボン酸塩酸塩 ５−ブロモ−２−インダンカルボン酸エチルを
参考例１(3)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)及び(9)と同様
に
反応させて標記化合物の結晶を得る。融点258〜
262℃。 ¹H−NMR（ジメチルスルホキシド−d₆）δ： 2.6〜3.3（5H，ｍ、インダン１，２，３位水
素） 4.35（2H，ｄ、

【式】） 7.32（1H，ｄ、インダン７位水素） 7.7〜7.93（4H，ｍ、インダン４，６位水素、
イミダゾール４，５位水素） 9.25（1H，ｓ、イミダゾール２位水素） 元素分析値、C₁₄H₁₄N₂O₂・HClとして 計算値 Ｃ 60.33，Ｈ 5.42，Ｎ 10.05 実験値 Ｃ 60.51，Ｈ 5.45，Ｎ 10.01 参考例 ４ ６−（５−チアゾリルメチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸ナ
トリウム (1) ６−ブロモ−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン ６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン24.1gを
ピリジン300mlに溶かし、氷冷下にｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド38.1gを加え、室温にて
16時間撹拌する。反応液を氷水２中に注加
し、析出する結晶を濾集、水洗して標記化合物
の無色粉末36.5gを得る。融点87〜89℃。 (2) ２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルメチル）マロン酸 ナトリウム2.1gとエタノール100mlより製し
たアルコラートの溶液にマロン酸エチル20.4g
を加える。続いて、(1)で得られた化合物36gを
加え、室温にて20時間撹拌した後、24時間加熱
還流する。減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに
て抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し
て赤色油状物44.5gを得る。これを水酸化ナト
リウム10g、水100mlと混合し４時間加熱還流
する。冷後50％硫酸にて酸性とし、析出する粉
末を濾集し水洗して標記化合物の粉末18gを得
る。 (3) ３−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸エ
チル(2)で得られた化合物18gを180℃に20分加
熱後エタノール250ml、濃硫酸５mlを加え４時
間加熱還流する。減圧濃縮し、氷水を加えクロ
ロホルムにて抽出する。抽出液を水、2N水酸
化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄する。乾
燥後、減圧濃縮して標記化合物の油状物17.4g
を得る。 (4) ６−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (3)で製した化合物を実施例１(3)，(4)，(5)及び
(6)と同様に反応させて標記化合物の油状物を得
る。 (5) ６−（２−ホルミルエチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル (4)で得た化合物11.6g及びジクロロメタン20
mlの溶液を氷冷下にピリジニウムクロロクロメ
ート14.3gとジクロロメタン90mlのけん濁液中
に滴下した後、室温にて1.5時間撹拌する。エ
ーテル100mlを加え上澄液を分取し水洗、乾燥
後、減圧濃縮する。残査をシリカゲルのカラム
クロマトにて精製し、クロロホルム溶出液より
標記化合物の淡黄色油状物10.5gを得る。 (6) ６−（２−アミノチアゾール−５−イルメチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸エチル 臭素２mlをジオキサン６mlに滴下する。10分
間撹拌した後、これをジクロロメタン25mlに溶
かす。この溶液を(5)で製した化合物10.5gをジ
クロロメタン20mlに溶かした溶液中に−10〜−
５℃にて窒素ガス気流下に滴下する。滴下後−
５℃にて１時間撹拌した後、炭酸ナトリウム
3.1g及び水13mlよりなる溶液を滴下する。クロ
ロホルムにて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後減
圧濃縮する。残渣をエタノール180mlに溶かし、
チオ尿素3gを加え10時間加熱還流する。飽和
炭酸水素ナトリウム水にて中和し、減圧濃縮す
る。残渣をクロロホルムにて抽出し、抽出液を
水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトにて精製し、クロロホルム溶
出液より標記化合物の無色粉末5.73gを得る。
融点150〜153℃。 (7) ６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (6)で得た化合物2.1gをリン酸23mlに溶かし、
濃硝酸12mlを加え−10〜−５℃にて亜硝酸ナト
リウム0.46g及び水４mlの溶液を滴下する。更
に−８℃で20分間撹拌後、反応液を塩化第一銅
5.28g及び濃塩酸７mlの溶液中に−５℃にて加
える。−８〜０℃にて1.5時間撹拌後、氷水100
mlを加え、炭酸ナトリウムで中和し、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液は水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、残渣を酢酸15mlに溶かし、亜鉛末
1.44gを加下に少量づつ加える。２時間加熱還
流した後、冷却し不溶物を濾去する。濾液を減
圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、水
洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトにて精製する。２％メタノール
含有クロロホルム溶出液より標記化合物の油状
物1.27gを得る。 (8) ６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸ナトリウム (7)で得た化合物3.92gを10％水酸化ナトリウ
ム水溶液10ml及びメタノール30mlの混液に加
え、これを１時間加熱還流した後、反応液を減
圧乾固する。残渣を水に溶かし、少量の不溶物
を濾去し、濾液を塩酸でPH約６とする。析出す
る粉末を濾集し、標記化合物の遊離カルボン酸
の粉末2.71gを得る。この粉末を水20mlにけん
濁し、水酸化ナトリウム0.42gを加え濾過し、
濾液を減圧濃縮する。得られる残渣をエタノー
ル及びエーテルの混液より再結晶し、標記化合
物の無色粉末1.92gを得る。融点280℃以上。 元素分析値 C₁₄H₁₄NO₂SNaとして 計算値 Ｃ 61.00，Ｈ 4.77，Ｎ 4.74 実験値 Ｃ 60.95，Ｈ 4.91，Ｎ 4.73 ¹H−NMR（D₂O）δ： 6.99（1H，ｄ、Ｊ＝8Hz、ナフタレン４位水
素） 8.4〜8.7（3H，ｍ、ナフタレン１，３位水素、
チアゾール４位水素） 8.73（1H，ｓ、チアゾール２位水素） この他に1.5〜4ppmにナフタレン５，６，
７，８位水素とナフタレン６位に置換したメチ
レン基水素のシグナルが認められる。 参考例 ５ ２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダンカ
ルボン酸ナトリウム (1) ２−インダンカルボン酸エチル ２，２−インダンジカルボン酸11.7gを200℃
に30分間加熱する。発泡が鎮まつた後冷却し、
エタノール150mlに溶かし、濃硫酸４mlを加え
て４時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、
残渣を炭酸カリウム水溶液にて中和し、クロロ
ホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧濃縮して標記化合物の油状物9.4gを得る。 (2) ２−（ヒドロキシメチル）インダン (1)で製した化合物3.5gを第三級ブタノール50
mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム1.75gを
加える。このけん濁液を加熱還流し、メタノー
ル10mlを１時間を要して滴下する。滴下後、１
時間還流した後、水を加え過剰の水素化ホウ素
ナトリウムを分解し、減圧濃縮する。残渣をク
ロロホルムにて抽出し、抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮して標記化合物の油状物3.4gを得
る。 (3) ２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
インダン (2)で製した化合物142gを参考例１(7)と同様
に反応させて標記化合物の無色結晶282gを得
る。融点95〜97℃。 (4) ３−（２−インダニル）プロピオン酸エチル (3)で製した化合物282gを参考例４(2)及び(3)
と同様に反応させて標記化合物の無色油状物
123gを得る。沸点137〜139℃／３mmHg。 (5) ２−（３−ヒドロキシプロピル）インダン (4)で製した化合物123gを本実施例(2)と同様
に反応させて標記化合物の油状物99gを得る。 (6) ２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−インダ
ンカルボン酸エチル (5)で製した化合物155gを１，２−ジクロロ
エタン１に溶かし氷冷する。無水塩化アルミ
ニウム246gを少しづつ加える。次にアセチル
クロリド99mlを滴下する。滴下後、10分間撹拌
し反応液を氷水中に注加し、濃塩酸80mlを加
え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物を
ジオキサン1.5に溶解し氷冷する。これに臭
素118mlを水酸化ナトリウム243g及び水２よ
りなる溶液中に滴下して調整した次亜臭素酸ナ
トリウム水溶液を10℃にて滴下する。滴下後、
10℃以下にて１時間撹拌した後、室温にて３時
間撹拌後、反応液を酢酸エチルにて洗浄する。
水層を分取し濃塩酸を加え酸性とし、析出する
結晶を濾集する。 得られた結晶にエタノール800ml、濃硫酸30
mlを加えて12時間加熱還流する。反応液を減圧
濃縮し、残液を炭酸カリウムにて中和し、酢酸
エチルにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧濃縮する。残留物をシリカゲル1.5Kgを用
いてカラムクロマトにて精製し、標記化合物の
油状物112gを得る。 (7) ２−（２−アミノチアゾール−５−イルメチ
ル）−５−インダンカルボン酸エチル (6)で製した化合物を参考例４(5)及び(6)と同様
に反応させて標記化合物を得る。 (8) ２−（２−クロロチアゾール−５−イルメチ
ル）−５−インダンカルボン酸エチル 塩化第二銅26.6gをアセトニトリル500mlに加
え、次に亜硝酸第三級ブチル25gを加える。こ
の溶液を60℃に加温し、(7)で製した化合物50g
をアセトニトリル200mlに溶かした溶液を滴下
する。滴下後、更に60℃で加温撹拌し、発泡が
鎮まつた後約15分間冷却し、15％塩酸300mlを
加える。クロロホルムにて抽出し、抽出液を乾
燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル300g
を用いカラムクロマトにて精製し、標記化合物
の油状物44gを得る。 (9) ２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダン
カルボン酸エチル 亜鉛末20gを５％塩酸100mlに加え、１分間
撹拌した後、濾集し水及びメタノールにて洗浄
する。この亜鉛末を、(8)で製した化合物を酢酸
700mlに溶かした溶液の還流している中に少量
づつ加えた後、反応液を４時間加熱還流する。
冷後不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残
渣に水200ml、クロロホルム500mlを加え、次い
で炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、不溶
物を濾去する。濾液のクロロホルム層を分取
し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
300gを用いてカラムクロマトにて精製して標
記化合物の無色結晶27gを得る。融点47〜49
℃。 (10) ２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダン
カルボン酸ナトリウム (9)で製した化合物を参考例４(8)と同様に反応
させて標記化合物の結晶を得る。融点267〜280
℃。 ¹H−NMR（重水）δ： 2.3〜3.2（7H，ｍ、インダン１，２，３位水
素及び

【式】） 7.13（1H，ｄ、インダン７位水素） 7.51（1H，ｓ、チアゾール４位水素） 7.68（1H，ｍ、インダン４位水素） 7.68（1H，ｄ，インダン６位水素） 8.73（1H，ｓ、チアゾール２位水素） 元素分析値 C₁₄H₁₂NO₂SNaとして 計算値 Ｃ 59.77，Ｈ 4.30，Ｎ 4.98 実験値 Ｃ 58.99，Ｈ 4.27，Ｎ 4.92 参考例 ６ ６−（３−ピリジルメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩酸
塩 (1) ６−（３−ピリジルメチリデン）−５−オキソ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチル ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル5.0gを３−
ピリジンアルデヒド2.5g、酢酸10ml及びピペリ
ジン10mlと混合し、100℃で４時間撹拌する。
減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、10
％塩酸にて抽出する。塩酸層を分取し、炭酸水
素ナトリウムにて中和し、クロロホルムにて抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製して
標記化合物の淡黄色結晶5.6gを得る。融点112
〜114℃。 (2) ６−（３−ピリジルメチル）−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸エチル (1)で製した化合物6.3gをエタノール50ml及び
酢酸エチル50ml中で10％パラジウム炭1gを用
いて接触還元する。水素の吸収終了後、触媒を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトにて精製して標記化合物の油
状物4.8gを得る。 (3) ６−（３−ピリジルメチル）−７，８−ジヒド
ロ−２−ナフタレンカルボン酸エチル (2)で製した化合物3gをエタノール50mlに溶
かし、水素化ホウ素ナトリウム0.9gを少量づつ
加え、１時間加熱還流する。減圧濃縮し残渣に
水を加えクロロホルムにて抽出する。抽出液を
水洗し乾燥後減圧濃縮し油状物を得る。この油
状物をエタノール80mlに溶かし、濃塩酸20mlを
加え５時間加熱還流する。炭酸水素ナトリウム
にて中和した後、減圧濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトにて精製して標記化合物の油状
物1.8gを得る。 (4) ６−（３−ピリジルメチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル (3)で製した化合物1.8gをエタノール100mlに
溶かし、10％パラジウム炭1gを用いて接触還
元する。水素の吸収終了後、触媒を濾去し、濾
液を減圧濃縮し標記化合物の油状物1.8gを得
る。 (5) ６−（３−ピリジルメチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩
酸塩 (4)で製した化合物1.8gを6N−塩酸50mlと混
合し４時間加熱還流後、減圧乾固する。得られ
た残渣をメタノールより再結晶して標記化合物
の無色結晶1.04gを得る。融点222〜226℃。 ¹H−NMR（ジメチルスルホキシド−d₆）δ： 1.8〜2.2（2H，ｍ、ナフタレン７位水素） 2.4〜3.3（7H，ｍ、ナフタレン５，６，８位
水素、メチレン水素） 7.1〜8.9（7H，ｍ、芳香環水素） 元素分析値 C₁₇H₁₇NO₂・HClとして 計算値 Ｃ 67.21，Ｈ 5.97，Ｎ 4.61 実験値 Ｃ 67.17，Ｈ 6.02，Ｎ 4.55 参考例 ７ 式（）の化合物を含有する製剤型の例として
以下の処方よりなる錠剤を示す。 即ち、下記の混合比で配合した後打錠し、１錠
あたり100mgの錠剤を得る。 処方例 参考例１の化合物 20mg 乳 糖 50mg とうもろこしデンプン 25.5mg ヒドロキシプロピルセルロース ４mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 総 量 100mg／錠 実施例 １ 血小板TXA₂生成抑制作用 血小板TXA₂生成に対する式（）の化合物の
作用を次の方法により測定した。 １ in vitro 芦田と安孫子の方法（トロンボシス ヘモス
テイシス（Thrombosis Haemostasis）40，
542，1978）に従い抗凝固剤として0.1容の3.13
％クエン酸ナトリウムを用いてウイスター今道
系雄性ラツトより頚動脈血を採取し、これを遠
心して多血小板血漿（PRP）を調製した。
PRPに試験化合物を加えたのち、アラキドン
酸（最終濃度0.5mM）を添加して室温で６分
間加温し血小板のTXA₂合成を惹起せしめた。
インドメサシン（最終濃度100μM）を加えて
反応を停止させたのち、反応液を遠心して上清
を得た。この上清につき、TXA₂の安定代謝物
であるトロンボキサンB₂（以下、TXB₂）の濃
度をMorrisらのラジオイムノアツセイ法（プ
ロスタグランデインズ（Prostaglandins）21，
771，1981）にて測定した。試験化合物の代り
に生理食塩水のみを加えて同様に操作した場合
のTXB₂生成量を基準にして、試験化合物の
TXA₂生成抑制率を算出した。 表１に、この方法で試験した式（）の化合
物及び既知化合物の血小板TXA₂生成に対する
50％抑制濃度（IC₅₀）を示す。 ２ en vivo 試験化合物の投与前及び投与後の動物から採
取した血液について、自然凝固後のTXA₂生成
量を測定した。 即ち、ウイスター今道系雄性ラツト（200〜
300g）に試験化合物を水に溶解し１mg／Kgの
用量で経口投与し、一定時間後にペントバルビ
タール麻酔（40mg／Kg、腹腔内投与）下で、抗
凝固剤を用いることなく血液を採取して、ガラ
ス試験管に入れ、37℃で60分間加温して自然凝
固させた。この凝固血を遠心して血清を得、血
清中に含まれるTXB₂の量を上述のラジオイム
ノアツセイ法により測定した。試験化合物の代
りに水のみを投与した動物を同様に処理して、
この動物の血清中のTXB₂量を基準にして試験
化合物投与後のTXB₂生成抑制率を算出した。 表１にこの方法で試験した式（）の化合物
及び既知化合物の経口投与１，３及び６時間後
のTXA₂生成抑制作用を示す。

【表】 表１から明らかなようにin vitroにおいて式
（）の化合物は既知化合物より優れたTXA₂
凝集抑制作用を示した。又、式（）の化合物
は１mg／Kgの低投与量で血清中のTXA₂産生を
強力及び持続的に抑制した。 実施例 ２ ヒト血小板凝集抑制作用 ヒトの血小板凝集に対する式（）の化合物の
作用を次の方法により測定した。 抗凝固剤として0.1容の3.13％クエン酸ナトリ
ウム溶液を用いてヒト静脈血を採取した。血小板
凝集はクロノログ全血凝集計を用いCardinalと
Howerらのインピーダンス法（ジヤーナル オ
ブ フアルマコロジカル メソツズ（J.
Pharmacol，Methods），３，135，1980）によ
つて37℃で測定した。即ち、血液１mlと試験化合
物を混和し、キユベツトに入れて電極を装着し、
37℃で３分間加温したのち、コラーゲンけん濁液
（ホルム社製）を最終濃度5μg／mlになるように
添加して凝集反応を惹起した。又、対照の凝集反
応として試験化合物を加えないで同様に処理し、
コラーゲン添加５分後のインピーダンス変化を比
較して、試験化合物の血小板凝集抑制率を算出し
た。結果を表２に示した。

【表】 表２に示すごとく式（）の化合物は10μMの
濃度でコラーゲン誘導によるヒト血小板凝集を抑
制した。血小板凝集の亢進により血栓が形成さ
れ、その血栓が虚血性心疾患の原因となり得るこ
とが知られている。従つて、式（）の化合物は
抗血栓作用並びに虚血性心疾患の予防及び治療効
果が期待される。 実施例 ３ ラツト冠動脈結紮再潅流モデルに対する効果 ラツトの冠動脈の結紮及び再潅流時における心
電図異常及び血清中のCPK活性流出に対する式
（）の化合物の抑制効果を次の方法により測定
した。即ち、体重220〜300gのSD−SLC系雄性ラ
ツトを一夜絶食させたのち、試験化合物を水に溶
解して経口投与した。１時間後にイナクチン麻酔
（40mg／Kg、腹腔内投与）下で開胸して心臓を露
出し、直ちに、縫合絹糸で冠動脈を結紮した。60
分間結紮を継続したのち、縫合絹糸を取り除き冠
動脈を再開通させ、この状態を240分間継続した。
実験期間中、第誘導による心電図（ECG）を
経時的に測定して、Ｓ波の変化を求めた。また、
経時的に頚静脈より0.2mlの血液を採り、自然凝
固させたのち遠心して血清を得た。この血清につ
き市販のキツト（ベーリンガーマンハイム社製）
を用いて、CPK活性を測定した。対照として、
試験化合物の代りに水のみを投与し、同様に処理
した動物では、冠動脈結紮直後からECG上でＳ
波の電位が上昇し、この上昇は再潅流によつてさ
らに増大した。これらのECG変化は心筋に虚血
障害及び再潅流障害が起きていることを示唆して
いる。また、血清CPK活性は冠動脈結紮解除後
急速に上昇した。この血中へのCPK流出は再潅
流によつて心筋細胞の破壊が起こることを示唆し
ている。上記の対照における結紮直後及び再潅流
直後のＳ波電位を基準として試験化合物のＳ波の
電位の抑制率を算出し、また、対照における
CPK流出活性を基準に試験化合物のCPK流出抑
制作用を検討した。結果を表３に示した。

【表】 表３から明らかなように式（）の化合物は３
及び10mg／Kgの投与量でECG上のＳ波の増高を
結紮時及び再潅流時ともに抑制し、また10mg／Kg
の投与量で再潅流時の血中へのCPK流出を抑制
した。これらの成績は式（）の化合物が冠動脈
結紮時の心筋虚血障害のみならず再潅流時の心筋
障害をも強く抑制することを示唆している。 本実施例の病態モデルは心筋梗塞に類似する。
又、心筋梗塞に対しては冠動脈内血栓溶解療法
（Percutaneous Transluminal Coronary
Recaralizution）及び経皮的経管冠動脈成術
（Pecutaneous Trans−luminal Coronary
Angioplasty）等が行なわれるが、このときに心
筋傷害が発生し、その傷害に本実施例の病態モデ
ルが類似することが知られている。従つて、式
（）の化合物は心筋梗塞並びに心筋傷害の予防
及び治療に有用である。 実施例 ４ ウサギの冠動脈結紮再潅流モデルに対する効果 ウサギの冠動脈の結紮及び再潅流時における血
漿TXB₂濃度の上昇、心電図異常及び心筋からの
CPKの流出に対する式（）の化合物の抑制効
果を次の方法により測定した。 即ち、体重２〜３Kgのニユージランドホワイト
系雄性ウサギを一夜絶食させたのち、式（）の
化合物を水に溶解し経口投与した。投与30分後に
ペントバルビタール麻酔（30mg／Kg、静脈内投
与）を施し、開胸して心臓を露出し、さらに60分
経過後に縫合絹糸にて左冠動脈回旋枝を結紮し
た。60分間結紮を継続したのち、縫合絹糸を取り
除き、冠動脈を再び開通させた。30分間冠動脈を
再潅流させたのち心臓を摘出して、心筋CPK活
性の測定を行なつた。実験期間中、経時的に第
誘導による心電図測定を行ない、Ｔ波の上昇
（ΔT）及びST分節の上昇（ΔST）を求めた。ま
た、抗凝固剤として0.1容の５％エチレンジアミ
ン四酢酸−1mMインドメサシン混液を用いて頚
静脈血を採取し、冷却後遠心して血漿を得、
TXB₂とPGI₂の安定分解物である６−ケトプロス
タグランデインF_1a（以下、６−Keto PGF_1a）を
ラジオイムノアツセイ法により定量した。さら
に、経時的に股静脈より0.5mlの血液をとり、自
然凝固させたのち遠心して血清を得、上述のごと
く清中のCPK活性を測定した。又、対照として
試験化合物代りに水のみを投与し、同様に処理し
た。これらの結果を表４に示した。

【表】 表４に示すごとく、対照の動物群では冠動脈の
結紮により血漿中のTXB₂の上昇、心電図上のＴ
波及びST分節の増高が観察され、心筋に虚血性
変化を生じていることが示された。一方、再潅流
時には血漿中のTXB₂濃度がさらに増加し、血清
中CPK活性も著しく上昇して、心筋障害を生じ
ていることが示された。また、非虚血域である右
心室のCPK活性を正常値とみなして、これから
虚血域の左心室の残存CPK活性を差し引いて求
めた指標即ち、ΔCPKは虚血性変化によつて心臓
から流出したCPK量に相当し、虚血性心筋障害
の強度を示すが、実験終了時点にこの値が上昇し
たことから心筋障害を生じていることが示され
た。式（）の化合物は１〜10mg／Kgの投与量
で、本病態モデルにおける血漿中のTXB₂濃度の
上昇、Ｔ波及びST分節の増高及び心筋からの
CPK流出を抑制し、虚血性心筋障害を阻止する
ことが明かになつた。従つて、式（）の化合物
は心筋梗塞及び狭心症などの虚血性心疾患の予防
及び治療に有用である。 実施例 ５ ラツトのメタコリン誘発狭心症モデルに対する
効果 メタコリンにより誘発したラツト冠動脈攣縮モ
デルの虚血性変化に対する式（）の化合物の効
果を酒井らの方法（J.Pharmacol.Methods ５，
325，1981）により測定した。即ち、体重300〜
450gのSD−SLC系雄性ラツトにペントバルビタ
ール麻酔（40mg／Kg、腹腔内投与）下でまずメタ
コリンを10μｇ／Kg冠動脈内留置カテーテルを用
いて冠動脈内に投与し、第誘導によるECG上
のST分節の上昇度を測定した。次いで試験化合
物又は生理食塩水を大腿静脈より投与したあと１
分、３分、５分、10分、20分及び30分の各経過時
間にメタコリンを10μg／Kg冠動脈内に投与して
ECG上のST分節の上昇度を測定した。試験化合
物投与前のメタコリン投与による上昇度を100％
とし、試験化合物投与後の各時間のメタコリン投
与による上昇度の試験化合物投与前上昇度に対す
る割合（％）を算出した。結果を表５に示した。

【表】 表５に示すごとく、対照化合物投与群の動物で
はメタコリンの冠動脈内投与により虚血性変化の
指標であるST分節の増高が観察された。式（）
の化合物はこのST分節の上昇を抑制し、狭心症
に対し予防及び治療効果を有することが判明し
た。 実施例 ６ 式（）の化合物の経口投与による急性毒性値
を表６に示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはイミダゾリル基、チアゾリル基又は
   ピリジル基を、ｎは１〜３の整数を、ｍは１〜４
   の整数を意味する。）で表わされる化合物又はそ
   の塩を含有する虚血性心疾患用剤。