JPH0631221B2

JPH0631221B2 - ジヒドロピリジン抗アレルギー剤

Info

Publication number: JPH0631221B2
Application number: JP2504651A
Authority: JP
Inventors: クーパー，ケルヴィン
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1989-04-01
Filing date: 1990-03-14
Publication date: 1994-04-27
Anticipated expiration: 2009-04-27
Also published as: GR900100230A; IE901162L; CA2048684A1; JPH04503673A; PT93603A; US5248681A; WO1990012015A1; GR1000531B; GB8907401D0; EP0467895A1

Description

【発明の詳細な説明】ジヒドロピリジン抗アレルギー剤本発明は、ジヒドロピリジン類、特にヒトおよび動物に
おけるアレルギーおよび炎症状態の治療に有用である特
定の１，４−ジヒドロピリジン類に関する。

多数の１，４−ジヒドロピリジン類が、これまでに抗虚
血および抗高血圧剤として記述されてきた。これらの化
合物は、カルシウムの細胞内への移動を阻害することが
でき、この結果、種々の心臓状態の治療または予防に、
あるいは抗高血圧剤として活性である（例えばＥＰ−Ａ
−１００１８９参照）。しかしながら、本発明の化合物
は、血小板活性化因子の有効で選択的な拮抗物質であ
り、そのようなものとしてこれらは、種々の分野で、す
なわち各々ぜん息および関節炎のようなアレルギーおよ
び炎症状態を治療するために、臨床的有用性を有する。

血小板活性化因子（ＰＡＦ）（１−０−アルキル−２−
アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン）
は、その構造が１９７９年にはじめて明らかにされたエ
ーテルリン脂質である。このものは、多くの前炎症性細
胞、血小板および腎臓によって産生され、ここから放出
されそしてこれらと相互作用する。有効な血小板凝集作
用に加えて、ＰＡＦは、直接にまたはトロンボキサンA₂
またはロイコトリエン類のような他の強力な媒介物質の
放出によってひき出される広範囲にわたる生物学的活性
を示す。試験管内では、ＰＡＦは、好中球の運動および
凝集および、それからの組織損傷酵素および酵素ラジカ
ルの放出を刺激する。これらの活性は、それが炎症およ
びアレルギー反応に重大な役割を演じることと一致し
て、生体内でのＰＡＦの作用に寄与する。すなわち、皮
内ＰＡＦは、アレルゲンへの暴露後のアレルギー性皮膚
反応と比較できる、関連する痛み、炎症細胞の蓄積およ
び増大した血管透過性をともなう炎症反応を誘発するこ
とが示された。同様に、ぜん息においてアレルゲンによ
り誘発される急性気管支収縮と、慢性炎症反応の両方
が、ＰＡＦの気管内投与によって模擬されることができ
る。従って、ＰＡＦの作用に拮抗し、そしてその結果Ｐ
ＡＦによる媒介物質の放出を妨げもする薬剤は、ぜん
息、関節炎、鼻炎、気管支炎およびじんま疹のような種
々のアレルギー、炎症および分泌過多状態の治療におい
て臨床的有用性を有するであろう。

上記のことに加えて、ＰＡＦは、多くの他の医学的状態
に関係しているとして結びつけられてきた。すなわち、
全身性の低血圧症、肺高血圧症および増大した肺血管透
過性によって特徴づけられる循環性ショックにおいて、
諸症状はＰＡＦの注入によって増大させられることを示
す証拠と組み合わせられて、ＰＡＦが一定の形のショッ
クにおける主媒介物質であることを示す。ＰＡＦを用量
２０−２００ｐｍｏｌ kg^-1ｍｉｎ^-1でラットに静脈内
注入すると、その結果胃の粘膜に広い出血性びらんの形
成がおこり、このため、ＰＡＦは、これまで開示され
た、その内因性放出が一定の形の胃潰瘍の基礎となるか
またはこれに寄与するであろう最も有力な胃潰瘍発生因
子である。乾癬は、皮膚の病変によって特徴づけられる
炎症性でしかも増殖性の病気である。ＰＡＦは前炎症性
であって、乾癬患者の病変した鱗屑から単離され、ＰＡ
Ｆが乾癬の病気において役割を果たすことを示してい
る。そして最後に、次第に増加する証拠は、心臓血管病
におけるＰＡＦに対する強力な病態生理学的な役割を支
持する。すなわち、アンギーナ患者における最近の研究
は、ＰＡＦが心房整調（ｐａｃｉｎｇ）中に放出される
ことを示す。豚にＰＡＦを冠状動脈内注入すると、冠状
動脈流に長時間にわたる減少が誘発され、モルモットの
心臓においては、それによって局部的迂回および虚血が
誘発される。さらに、ＰＡＦは、外因的に投与されたと
きも内因的に投与されたときもともに、腸間膜動脈標本
において血栓の形成を開始することが示された。さらに
最近では、ＰＡＦは、発作の動物モデルにおいて誘発さ
れる脳虚血に役割を果たすことで示された。

従って、本発明の化合物はＰＡＦの作用に拮抗する能力
のため、上記の状態のいずれかの治療に有用であると考
えられる。

我々の同時係属中の公表された特許出願ＥＰ−Ａ−２５
８０３３，ＥＰ−Ａ−２６６９８９，ＥＰ−Ａ−２９９
７２７およびＥＰ−Ａ−３１０３８６には、ＰＡＦ拮抗
剤として４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン類が
開示されている。

本発明に従えば、式（Ｉ）［式中、R²はフェニル基または、別個にニトロ基、ハロ
ゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基、アリー
ル（C₁−C₄）アルコキシ基、過フルオロ（C₁−C₄）−ア
ルコキシ基、C₁−C₄アルキルチオ基、C₁−C₄−アルキル
スルホニル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基お
よびシアノ基から選択される１個以上の置換基によって
置換されたフェニル基であるか、またはジオキソラン環
に縮合したフェニル基であり； R¹はＨ、C₁−C₆アルキル基およびアリール（C₁−C₄）ア
ルキル基から選択され； Hetは、環内に１個以上の窒素原子を含有する５−また
は６−員芳香族複素環基（この環は場合によりベンゼン
環または１個以上の窒素原子を含有する別の５−または
６−員芳香族複素環に縮合していてもよい）であって、
上記の複素環の少なくとも１つは、場合により酸素また
は硫黄原子をも含有していてもよく且つ場合により、別
個にC₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル基およびシアノ基から選択され
る１個以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＺは、ジヒドロピリジン環の５−位に結合したカルボニ
ル基を有する５−または６−員炭素環または複素環を形
成し、上記の炭素環または複素環は場合により、上記カ
ルボニル基に加えて、別個にC₁−C₄アルキル基、C₃−C₇
シクロアルキル基、アリール（C₁−C₄）アルキル基、ア
ミノ基およびオキソ基から選択される３個までの置換基
によって置換されているかまたはベンゼン環に縮合して
いてもよく；Ｚによって形成される環は、複素環である
ときは、１個の酸素または１または２個の窒素原子を含
有している］の化合物およびその薬学的に受容できる塩類が提供され
る。

上記の定義において、“ハロゲン”は、フッ素、塩素、
臭素または沃素を意味し、“アリール基”は、場合によ
り各々別個にハロゲン、トリフルオロメチル基、C₁−C₄
アルキル基、ヒドロキシ基、C₁−C₄アルコキシ基、（C₁
−C₄アルコキシ）カルボニル基、スルファモイル基およ
びシアノ基から選択される１個以上の置換基によって置
換されていてもよいフェニル基を意味する。３個以上の
炭素原子を含有するアルキル基およびアルコキシ基は、
直鎖または分枝鎖であることができる。

R²は、好ましくは２−クロロフェニル基、２−トリフル
オロメトキシフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル
基、４−シアノフェニル基または１，３−ベンゾジオキ
ソール−４−イル基である。

好ましくは、Ｚは下記の群：（式中、R³はＨ，C₁−C₄アルキル基、C₃−C₇シクロアル
キル基またはアリール−（C₁−C₄）アルキル基であ
る。）から選択される。最も好ましくは、R³はＨ，シクロヘキ
シル基またはベンジル基である。

Hetは場合により１または２個のC₁−C₄アルキル基で置
換されていてもよい１，２，４−トリアゾリル基である
か、または場合により３個までのハロゲンまたはC₁−C₄
アルキル基で置換されていてもよいか、または場合によ
り１個のC₁−C₄アルキル基またはＣF₃基で置換されてお
り且つベンゼンまたはピリジンまたはピリミジン環（こ
れは１個以上のC₁−C₄アルキル基またはC₁−C₄−アルコ
キシ基またはハロゲンで置換されていてもよい）に縮合
しているイミダゾリル基であることができる。Hetはま
た、場合により１個から３個までのC₁−C₄アルキル基ま
たはＣF₃基で置換されていてもよいピリジル基であって
もよい。

これに代えて、Hetは、場合により２個までのC₁−C₄ア
ルキル基で置換されていてもよいオキサゾリルまたはチ
アゾリル基、または、場合によりC₁−C₄アルキル基また
はＣF₃基で置換されており、且つオキサゾリルまたはチ
アゾリル環に縮合していてもよいイミダゾリル基であっ
てもよい。

Ｈｅｔは、より好ましくは、２−メチルイミダゾ［４，
５−ｃ］ピリド−１−イル基、イミダゾール−１−イル
基、ベンズイミダゾール−１−イル基、２−メチルベン
ズイミダゾール−１−イル基、３，５−ジメチル−１，
２，４−トリアゾール−４−イル基、２−トリフルオロ
メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル基、２
−ブチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル基、
２−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル
基、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イ
ル基、２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−
イル基、７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［４，５−
ｄ］ピリミド−３−イル基、２−メチルイミダゾ［４，
５−ｃ］ピリド−３−イル基、２，４，６−トリメチル
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル基、２，４−
ジメチルイミダゾール−１−イル基、２−メチルイミダ
ゾール−１−イル基、２，４，５−トリメチルイミダゾ
ール−１−イル基、４−メチルイミダゾール−１−イル
基、２−メチルピリド−３−イル基、２，６−ジメチル
ピリド−３−イル基、３，５−ジメチル−１，２，４−
トリアゾール−１−イル基、４−メチルオキサゾール−
５−イル基、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル
基、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール−５
−イル基、または４−メチルチアゾール−５−イル基で
ある。

特に好ましい化合物は、８−（２−クロロフェニル）−
２，４−ジメチル−７−エトキシカルボニル−１，２，
３，４，５，８−ヘキサヒドロ−６−［４−（２−メチ
ルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）フェニ
ル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１，３−ジオ
ンである。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を含有
し、このため１対以上のエナンチオマーとして存在する
と考えられ、このような個々の異性体対は、物理的方
法、例えば親化合物あるいはその適当な塩または誘導体
の分別結晶またはクロマトグラフィーによって分離する
ことができるであろう。別法として、特定の異性体は、
本発明の化合物の製造に使用する前駆体の相当する光学
異性体を用いて製造することができる。本発明には、分
離されているといないとにかかわらず、式（Ｉ）の化合
物のすべてのエナンチオマーが包含される。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩類は、
無毒の酸付加塩を形成する酸から形成される塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸
塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こはく酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスル
ホン酸塩、である。

式（Ｉ）の化合物は、本発明に従って多くの異なる方法
によって得ることができる：（ａ）一法においては、本化合物は、下記の反応工程に
従ってハンチ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）合成によって得られ
る：（式中、R¹，R²，ＺおよびＨｅｔは、先に定義した通り
である）。

典型的な手順では、ケト−エステル（III）およびアル
デヒドを適当な有機溶剤、例えばエタノールのようなC₁
−C₄アルカノール中で、式（II）の化合物とともに１６
時間までの時間加熱して還流させる。次に式（Ｉ）の生
成物を常法により、例えば分配、再結晶またはクロマト
グラフィーにより、単離し、精製することができる。

別法として、典型的にはやや過剰のケトエステル（II
I）をアルデヒドとともに、触媒としてピリジンを含有
するイソプロピルアルコールのような適当な有機溶剤中
で室温で４８時間かくはんすることにより、該ケトエス
テルとアルデヒドとを反応させ、式（IV）：の中間体化合物を得る。

所望ならばこの中間体化合物は、例えば反応混合物を蒸
発させて、残留物を研和し、生成物を過および適当な
溶媒からの再結晶によって精製することによって、単離
することができる。式（IV）の化合物は次に、例えばア
ルコール性溶媒中６０°−１３０℃、好ましくは還流温
度にこれらの化合物を加熱することによって、化合物
（II）と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することが
できる。こうして生成された化合物は、常法によって単
離することができる。

式（III）のケト−エステル類は、公知化合物であるか
または、欧州特許出願８８３０９０３９．１に記載され
たように製造することができる。

式（II）の化合物は公知化合物であるか、または常法に
より製造することができる。

アルデヒドR²ＣＨＯは、公知であるかまたは文献の先例
に従って公知方法によって製造することができる。

（ｂ）別法においては、Ｚが［式中、R³はＨ，C₁−C₄アルキル基、C₃−C₇シクロアル
キル基またはアリール−（C₁−C₄）アルキル基である］である式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）：［式中、R⁴は（C₁−C₆）アルキル基（メチル基のよう
な）またはアリール（C₁−C₄）−アルキル基である］の化合物から、窒素下０℃でクロロホルム中の過臭化臭
化−ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍｂｒｏｍｉ
ｄｅｐｅｒｂｒｏｍｉｄｅ）およびピリジンとともに
約１時間かくはんし、場合により続いて適当なアミンR³
ＮH₂、例えばシクロヘキシルアミン、ベンジルアミンま
たはアンモニアを添加することによって製造する。次に
混合物を３時間までの時間還流させる。その後式（Ｉ）
の生成物を常法、例えば分配、再結晶またはクロマトグ
ラフィーにより単離し精製することができる。

式（Ｖ）の出発物質は、常法により、例えば（ａ）で記
載したハンチ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）合成により製造され
る。

（ｃ）他の別法では、Ｚが、である式（Ｉ）の化合物を、式（VI）：の化合物をアンモニウム塩の存在において（ａ）からの
式（III）の化合物と反応させることにより、例えば酢
酸アンモニウムおよび氷酢酸の存在において約５分間還
流させることにより、製造することができる。次にこの
生成物を中和し、そして常法により、例えばクロマトグ
ラフィーにより、単離し製造することができる。

本発明の化合物の活性は、それらが試験管内でＰＡＦの
血小板凝集作用を阻害する能力によって示される。試験
は以下のようにして行なわれる。

血液試料を、兎またはヒトから、０．１容のエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム緩衝剤中にとり、これらの試
料を、１５分間遠心分離して血小板に富む血漿を得る。
この血漿をさらに遠心分離して血小板ペレットを得て、
これを緩衝液（４ｍＭＫH₂ＰO₄，６ｍＭＮa₂ＨＰ
O₄，１００ｍＭＮａＣｌ，0.1％グルコースおよび
０．１％ウシ血清アルブミン、pH7.2５）で洗浄し、最
後に、濃度２×１０⁸血小板／ｍとなるように緩衝液
中に再懸濁させる。試料（0.5ｍ）を、担体単独とと
もに、または試験中の特定化合物を含有する担体ととも
に、かくはんしながらペイトン（Ｐａｔｏｎ）血小板凝
集計中で２分間３７℃に予備保温する。ＰＡＦを、試験
化合物の不在で最大の凝集反応を与えるのに十分な濃度
（１０^-8ないし１０^-9モル）で添加し、この溶液の光の
透過率の増加を追うことによって血小板凝集を測定す
る。この濃度範囲の試験化合物の存在でこの実験をくり
返し、反応をその最大値の５０％まで減少させるのに必
要な化合物の濃度をＩＣ₅₀値として記録する。

式（Ｉ）の化合物の活性はまた、それらがマウスを、Ｐ
ＡＦの注射の致死効果から保護する能力によって、生体
内でも証明される。0.9％ｗ／ｖ塩化ナトリウム中のＰ
ＡＦ（５０μｇ／kg）およびＤＬ−プロプラノール（５
mg／kg）の混合物を、尾の静脈を通してマウスに注射す
る（0.2ｍ）。試験中の化合物を、ＰＡＦ／プロプラ
ノール注射の直前に尾の静脈内に注射するか、または２
時間前に胃管栄養法によって経口的に投与する。本化合
物を、５匹づつのマウス群においていくつかの用量で試
験し、死亡率を５０％まで低下させる用量を、ＰＤ₅₀値
として記録する。

本化合物は、麻酔をかけたモルモットにおいてＰＡＦに
より誘発される気管支収縮を減少させる能力についても
試験する。この試験では、気道抵抗および動的肺コンプ
ライアンスを、気流および経胸膜圧の記録および一回呼
吸量を計算から計算する。ＰＡＦ（１００ｎｇ／kg）に
より誘発される気管支収縮を測定する。初回分のＰＡＦ
投与の１時間後に、試験中の化合物を投与し、そしてこ
の試験をくり返す。本化合物がＰＡＦの気管支収縮薬効
果を低下させる能力を比率として記録する。

治療用のためには、式（Ｉ）の化合物は一般に、意図さ
れた投与経路および標準的な製剤法に関して選択される
製剤用キャリヤーと混合して投与されるであろう。例え
ば、これらは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有
する錠剤の形で、あるいは単独または賦形剤と混合した
カプセル剤または小卵状態で、あるいは矯味矯臭剤また
は着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤形で、経
口的に投与することができる。これらは非経口的に、例
えば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもでき
る。非経口投与用には、これらを無菌水溶液の形で使用
するのが最も良く、この無菌水溶液は他の物質、例えば
溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコー
スを含有していてもよい。

アレルギー性気管支状態および関節炎の治療または予防
の目的でヒトに投与するためには、本化合物の経口投与
量は、一般に平均的な成人患者（７０kg）に対して１日
に２−１０００mgの範囲内であろう。すなわち、典型的
な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、適
当な薬学的に受容できる賦形剤またはキャリヤー中に１
ないし５００mgの活性化合物を含有する。静脈内投与の
ための用量は、典型的には必要に応じて１回の投与あた
り１ないし１０mgの範囲内であろう。アレルギー性およ
び気管支の過反応性状態の治療のためには、噴霧器また
はエーロゾルによる吸入が好ましい投薬経路であろう。
この経路による用量水準は、必要に応じて１回の投与あ
たり0.1ないし５０mgの範囲内であろう。実際には医師
が、個々の患者にとって最適であると思われる具体的用
量を決定するであろうし、その量は、その特定の患者の
年令、体重および反応によって変わるであろう。上記の
用量は、平均的な場合の一例であるが、もちろんこれよ
り高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の例もあ
り、このような場合も本発明の範囲内である。

従って、別の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に
受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物
を提供する。

本発明はまた医療、特にヒトのアレルギーおよび炎症状
態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に受容できる塩をも包含する。

本発明の化合物の製法を以下の実施例によってさらに具
体的に説明する。

実施例８−（２−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−６−
エトキシカルボニル−１，２，３，４，５，８−ヘキサ
ヒドロ−６−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリド−１−イル）−フェニル］−ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−１，３−ジオンエタノール（８ｍ）中の６−アミノ−１，３−ジメチ
ルウラシル（３１０mg，2.0ミリモル）、２−クロロベ
ンズアルデヒド（２８０mg，2.0ミリモル）および４′
−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イ
ル）ベンゾイル酢酸エチル（６４７mg，2.0ミリモル）
の混合物を、窒素下で１４時間還流温度に加熱した。混
合物を冷却して過した。固体をジクロロメタン中でか
くはんし、不溶性の物質を去した。液を減圧下で濃
縮し、残留物をエタノールとともに研和して、標題化合
物（４６０mg，４％）を黄色褐色固体として得た、融点
２１６−２１９℃。

分析％実測値：C,61.13；H,4.86；N,13.82 C₃₁H₂₇ClN₆O₄・3/2H₂Oの必要値：C,61.03；H,4.95；N,1
3.77 製造例１４′−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１
−イル）ベンゾイル酢酸エチル方法Ａ本質的には、ワイ・キシ（Ｙ・Ｋｉｓｈｉ），エス・エ
ム・ハニック（Ｓ．Ｍ．Ｈａｎｎｉｃｋ），Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，３８３３の方法であ
る。

亜鉛末（８９４mg，１3.7ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン（３ｍ）中に窒素下で懸濁させ、室温で１０
分間音波処理した。ブロモ−酢酸エチル（２滴）を加え
て、混合物を５分間還流させた。乾燥テトラヒドロフラ
ン（６ｍ）中の１−（４−シアノフェニル）−２−メ
チルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６４０mg，2.7
４ミリモル）の溶液を加えて、混合物を５分間還流させ
た。乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ）中のブロモ酢酸
エチル（1.8２２ｇ，１0.9４ミリモル）の溶液を還流温
度で１時間にわたって滴加し、さらに１０分後に、混合
物を室温まで放冷した。５０％炭酸カリウム水溶液（１
ｍ）を加え、混合物を室温で４５分間かくはんし、次
に、アルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）過助剤を通して
過し、ＴＨＦで洗浄した。液を減圧下で濃縮して、黄
色ガム状物を得た。この物質を室温で１５分間、２０％
トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍ）およびジクロロメ
タン（５０ｍ）の混合物で処理した。混合物を、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液の添加によって中和した後、
ジクロロメタン（２×３０ｍ）で抽出した。合わせた
抽出物を乾燥させ（ＭｇＳO₄）、減圧下で濃縮し、そし
て粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル中の１０−２０％メタノールで溶出する）により精製
して、４′−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル）ベンゾイル酢酸エチル（４８０mg，５４
％）を黄色ガム状物として得た。

方法Ａによって得た物質は白色固体、融点１１１−１１
２℃（酢酸エチルから再結晶後）であった。¹ H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）1.32(3H,t,J
6Hz),2.61(3H,s),4.09(2H,s),4.28(2H,q,J 6Hz),7.16(1
H,d,J 6Hz),7.55(2H,d,J 9Hz),8.23(2H,d,J 9Hz),8.46
(1H,d,J 6Hz),9.09(1H,s). 方法Ｂ（ａ）４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−ニト
ロピリジン塩酸塩エタノール（４０ｍ）中の４−クロロ−３−ニトロピ
リジン塩酸塩（9.7５ｇ，５０ミリモル）の溶液を、エ
タノール（２５ｍ）中のｐ−アミノアセトフェノン
（6.7６ｇ，５０ｍ）のスラリーに加え、混合物を一
晩室温でかくはんした。混合物を氷中で冷却し、黄色固
体を過して真空乾燥させた。収量１0.1ｇ（６９
％）、融点１９７−２００℃。¹ H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆）2.61(3H,
s),7.19(1H,d,J 7Hz),7.53(2H,d,J 8Hz),8.07(2H,d,J 8
Hz),8.33(1H,d,J 7Hz),9.36(1H,s),10.74(1H,s). （ｂ）４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−アミ
ノピリジン４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−ニトロピリ
ジン塩酸塩（2.0ｇ，７1.8ミリモル）を、水酸化ナトリ
ウム水溶液およびジクロロメタン（３×２０ｍ）の間
に分配させた。合わせた有機層を水（２０ｍ）で洗浄
し、減圧下で濃縮して固体を得た。エタノール（２０ｍ
）を添加し、溶液を、５％炭素上パラジウム（0.2
ｇ）上で５０ｐ．ｓ．ｉ．（３４５ｋＰａ）で3.5時間
水素化した。触媒を去し、溶媒を減圧下で除去して、
褐色固体（1.8ｇ）を得た。このものは、精製すること
なく次の反応に直接使用した、融点１６５−１６６℃
（エタノールから再結晶後）。¹ H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆）2.47(3H,
s),5.00(2H,br.s),7.04(3H,m),7.70(1H,br,s),7.83(2H,
d,J 8Hz),7.98(1H,br.s),8.12(1H,s). （ｃ）１−（４−アセチル）フェニル−２−メチルイミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン酢酸（２０４ｍ）および無水酢酸（２０４ｍ）中の
４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−アミノピリ
ジン（６8.0ｇ，0.3ミリモル）の溶液を1.5時間９５℃
に加熱してから冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水
（５００ｍ）に溶解させ、飽和アンモニア水の添加に
よって塩基性にした。生成物を去して、水（２×１０
０ｍ）で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物（６1.
0ｇ，８１％）を褐色固体として得た、融点１５５−１
５６℃（水から再結晶後）。¹ H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）2.59(3H,s),
2.72(3H,s),7.12(1H,d,J 5Hz),7.53(2H,d,J 8Hz),8.22
(2H,d,J 8Hz),8.40(1H,d,J 5Hz),9.04(1H,s). （ｄ）４′−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル］ベンゾイル酢酸エチル乾燥テトラヒドロフラン（１７５ｍ）中の１−（４−
アセチル）フェニル−２−メチル−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン（１7.5ｇ，６9.7ミリモル）の溶液を、還
流温度でかくはんしながら４５分かけて、乾燥テトラヒ
ドロフラン（３５ｍ）および炭酸ジエチル（２4.7
ｇ，２０９ミリモル）の混合物中の水素化ナトリウム
（3.6８ｇ，１５３ミリモル）のスラリーに加えた。さ
らに１時間後に、混合物を冷却し、ヘキサン（２００ｍ
）を加え、こうして得られた沈殿を過してとり、ヘ
キサン（５２×１００ｍ）で洗浄した。この固体を酢
酸エチル（２００ｍ）中に懸濁させ、酢酸（１0.2
ｇ）を加えた。１５分間かくはんした後、水（２００ｍ
）を加え、有機層を分離した。水性相を酢酸エチル
（１００ｍ）で抽出して、合わせた有機溶液を水（２
００ｍ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳO₄）、濃縮し
て、ガム状物（１7.3ｇ，７７％）を得た。この物質
は、所望ならばフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：メタノール＝７：１で溶出する）によってさらに
精製して、標題化合物を白色固体として得ることができ
る。

方法Ｃ（ａ）４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド
−１−イル）安息香酸無水エタノール（５５ｍ）中の１−（４−シアノフェ
ニル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
（１2.0ｇ，５1.3ミリモル）および４０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（５５ｍ）の混合物を、１1/2時間還流温
度に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の残留物を
水に溶解させた。この溶液を、氷を加えることによって
０℃まで冷却した。氷酢酸（約３３ｍ）をゆっくり加
えた。沈殿した淡黄色の固体を過してとり、水で洗浄
し、７０℃で真空乾燥させた。収量9.1４ｇ（７０
％）。¹ H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆）2.49(3H,
s),7.25(1H,d,J 6Hz),7.72(2H,d,J 6Hz),8.17(2H,d,J 6
Hz),8.30(2H,d,J 6Hz),8.92(1H,s). （ｂ）４’−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル）ベンゾイル酢酸エチル塩化オキサリル（１7.0ｍ，１８４ミリモル）を、窒
素下で氷冷しながら、乾燥ジクロロメタン（２００ｍ
）中の４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル）安息香酸（１1.6４ｇ，４６ミリモル）
および乾燥ジメチルホルムアミド（0.2ｍ）の混合物
に加えた。この添加の終わりに、混合物を室温で１時間
音波処理した後、減圧下で濃縮し、乾燥ジクロロエタン
（２００ｍ）中に再懸濁させた。

分液ロートで、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラ
ヒドロフラン中の２Ｍ溶液１３７ｍ，２７４ミリモ
ル）を２０分かけて０℃で乾燥ジクロロメタン（１００
ｍ）中のマロン酸エチル（１8.1４ｇ，１３７ミリモ
ル）の溶液に滴加した。さらに２０分後に、この溶液を
室温で、上で生じた酸塩化物の懸濁液に加えた。赤色の
混合物を室温で３０分間音波処理してから、氷中で冷却
し、その間に４Ｎ塩酸（２５０ｍ）を加えた。混合物
を室温で１０分間かくはんし、ジクロロメタン（２００
ｍ）で希釈し、そして各層を分離した。水性層を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、ジクロロメタン（３
×２００ｍ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳO₄）、減圧下で濃縮して、黄色ガム状物を得
た。このものは放置するとゆっくり結晶化した。収量１
2.1０ｇ（８０％）。

１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン（ａ）Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−アミノ−３−
ニトロピリジンＪ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，１９７
９，１３５の方法に従って、ｐ−シアノアニリン（6.8
９４ｇ，５8.4ミリモル）を、エタノール（２００ｍ
）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（9.2６ｇ，
５8.4ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で１８時
間かくはんした。得られた黄色の懸濁液を５００ｍの
氷冷希アンモニア中に注ぎ、過した。固体を１５０ｍ
の沸騰エタノールで処理し、氷中で冷却し、過し
て、Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−アミノ−３−ニ
トロピリジン、１2.1５ｇを鮮黄色粉末として得た、融
点２１０−２１１℃。¹ H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）7.15(1H,d,J
6Hz),7.45(2H,d,J 9Hz),7.79(2H,d,J 9Hz),8.43(1H,d,J
6Hz),9.36(1H,s),9.80(1H,br,s). （ｂ）３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）アミ
ノピリジンＰｈａｒｍ．Ｈｅｌｖ．Ａｃｔａ，１９７５，５０，１
８８の方法の変法に従って、塩化第一スズ二水和物（５
6.4ｇ，２５０ミリモル）を、２Ｎ塩酸水溶液（３５ｍ
）、水（１５０ｍ）およびエタノール（７５ｍ）
中のＮ−（４−シアノフェニル）−４−アミノ−３−ニ
トロピリジン（１2.0ｇ，５０ミリモル）の懸濁液に加
え、得られた化合物を、窒素下で１０分間加熱して還流
させた。混合物を氷中で冷却し、氷冷２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（４００ｍ）中に注ぎ、過した。クリー
ム色の固体を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗
浄し、その後、真空デシケーター中で乾燥させた。生成
物である３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）−
アミノピリジン9.3１ｇは、光および空気に暴露すると
徐々に赤味がかった褐色に変化する。¹ H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）3.52(2H,br,
s),6.04(1H,br,s),7.03(2H,d,J 9Hz),7.59(2H,d,J 9H
z),8.07(1H,m),8.20(1H,s). （ｃ）１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）アミノピリ
ジン（9.3１ｇ，４4.3ミリモル）、オルト酢酸トリエチ
ル（４０ｍ）および無水酢酸（３０ｍ）の混合物
を、窒素下で２時間還流温度に加熱し、冷却した後、減
圧下で濃縮した。褐色残留物を１Ｍ塩酸に溶解させ、酢
酸エチル（２００ｍ）で洗浄した。水性層を、飽和ア
ンモニア水で塩基性にして、ジクロロメタン（３×２０
０ｍ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳO₄）、濃縮して、１−（４−シアノフェ
ニル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
6.5ｇを褐色固体として得た。¹ H−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）2.61(3H,s),
7.13(1H,d,J 6Hz),7.58(2H,d,J 9Hz),7.98(2H,d,J 9H
z),8.45(2H,d,J 6Hz),9.11(1H,s).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 403/10 ２０９ 8829−4Ｃ 413/10 ２０９ 8829−4Ｃ２１５ 8829−4Ｃ 417/10 ２０９ 9051−4Ｃ２１５ 9051−4Ｃ 471/04 １０４Ｈ 8829−4Ｃ１０６Ｃ 8829−4Ｃ１０７Ｅ 8829−4ＣＺ 8829−4Ｃ１０８Ａ 8829−4Ｃ１１８Ｚ 8829−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 513/04 ３２５ 8415−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＤ 9360−4Ｃ 31/44 9360−4Ｃ 31/47 ＡＢＦ 9360−4Ｃ 31/505 ＡＢＥ 9360−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：〔式中、R²はフェニル基または、別個にニトロ基、ハロ
ゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基、アリー
ル（C₁−C₄）アルコキシ基、過フルオロ（C₁−C₄）−ア
ルコキシ基、C₁−C₄アルキルチオ基、C₁−C₄−アルキル
スルホニル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基お
よびシアノ基から選択される１個以上の置換基によって
置換されたフェニル基であるか、またはジオキソラン環
に縮合したフェニル基であり； R¹はＨ、C₁−C₆アルキル基およびアリール（C₁−C₄）ア
ルキル基から選択され； Hetは、２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イ
ル基、イミダゾール−１−イル基、ベンズイミダゾール
−１−イル基、２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ル基、3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−４−イル
基、２−トリフルオロメチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ド−１−イル基、２−ブチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ド−１−イル基、２−メチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ド−３−イル基、２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリ
ド−３−イル基、２−エチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ド−１−イル基、７−メトキシ−２−メチルイミダゾ
〔4,5−ｄ〕ピリミド−３−イル基、２−メチルイミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−３−イル基、2,4,6−トリメチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル基、2,4−ジメチ
ルイミダゾール−１−イル基、２−メチルイミダゾール
−１−イル基、2,4,5−トリメチルイミダゾール−１−
イル基、４−メチルイミダゾール−１−イル基、２−メ
チルピリド−３−イル基、2,6−ジメチルピリド−３−
イル基、3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル基、４−メチルオキサゾール−５−イル基、2,4−ジ
メチルチアゾール−５−イル基、６−メチルイミダゾ
〔1,2−ｂ〕チアゾール−５−イル基、または４−メチ
ルチアゾール−５−イル基であり、そしてＺは下記の群：〔式中、R³はＨ、C₁−C₄アルキル基、C₃−C₇シクロアル
キル基またはアリール（C₁−C₄）アルキル基である〕から選択される〕の化合物およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項２】R²が２−クロロフェニル基、２−トリフル
オロメトキシフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル
基、４−シアノフェニル基または1,3−ベンゾジオキソ
ール−４−イル基である、請求の範囲第１項に記載の化
合物。
【請求項３】R³がＨ、シクロヘキシル基またはベンジル
基である、請求の範囲第１または２項に記載の化合物。
【請求項４】８−（２−クロロフェニル）−2,4−ジメ
チル−７−エトキシカルボニル−1,2,3,4,5,8−ヘキサ
ヒドロ−６−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリド−１−イル）フェニル〕−ピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−1,3−ジオン。
【請求項５】式：R²CHOの化合物、式（II）の化合物お
よび式（III）の化合物を反応させる：（式中、R¹，R²，ＺおよびHetは、下に定義する通りで
ある）ことを特徴とする、式（Ｉ）：〔式中、R²はフェニル基または、別個にニトロ基、ハロ
ゲン、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基、アリー
ル（C₁−C₄）アルコキシ基、過フルオロ（C₁−C₄）アル
コキシ基、C₁−C₄アルキルチオ基、C₁−C₄アルキルスル
ホニル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基および
シアノ基から選択される１個以上の置換基によって置換
されたフェニル基であるか、またはジオキソラン環に縮
合したフェニル基であり； R¹はＨ、C₁−C₆アルキル基およびアリール（C₁−C₄）ア
ルキル基から選択され； Hetは、２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イ
ル基、イミダゾール−１−イル基、ベンズイミダゾール
−１−イル基、２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ル基、3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−４−イル
基、２−トリフルオロメチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ド−１−イル基、２−ブチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ド−１−イル基、２−メチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ド−３−イル基、２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリ
ド−３−イル基、２−エチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ド−１−イル基、７−メトキシ−２−メチルイミダゾ
〔4,5−ｄ〕ピリミド−３−イル基、２−メチルイミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−３−イル基、2,4,6−トリメチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル基、2,4−ジメチ
ルイミダゾール−１−イル基、２−メチルイミダゾール
−１−イル基、2,4,5−トリメチルイミダゾール−１−
イル基、４−メチルイミダゾール−１−イル基、２−メ
チルピリド−３−イル基、2,6−ジメチルピリド−３−
イル基、3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル基、４−メチルオキサゾール−５−イル基、2,4−ジ
メチルチアゾール−５−イル基、６−メチルイミダゾ
〔1,2−ｂ〕チアゾール−５−イル基、または４−メチ
ルチアゾール−５−イル基であり、そしてＺは〔式中、R³はＨ、C₁−C₄アルキル基、C₃−C₇シクロアル
キル基またはアリール（C₁−C₄）アルキル基である〕から選択される〕の化合物またはその薬学的に受容できる塩を製造する方
法。
【請求項６】式（II），（III）およびR²CHOの化合物を
一緒に溶媒中で加熱する、請求の範囲第５項に記載の方
法。
【請求項７】式（III）の化合物および式：R²CHOの化合
物を反応させて、式IV：の化合物を生成させ、そしてこの式（IV）の化合物を式
（II）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成さ
せる、請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項８】R²が２−クロロフェニル基、２−トリフル
オロメトキシフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル
基、４−シアノフェニル基または1,3−ベンゾジオキソ
ール−４−イル基である、請求の範囲第５ないし７項の
いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】R³がＨ、シクロヘキシル基またはベンジル
基である、請求の範囲第８項に記載の方法。
【請求項１０】化合物が８−（２−クロロフェニル）−
2,4−ジメチル−７−エトキシカルボニル−1,2,3,4,5,8
−ヘキサヒドロ−６−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−ピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−1,3−ジオンである、請求の範囲第
５，６または７項に記載の方法。