PL165358B1 - Sposób wytwarzania nowego 5-[4-(2-metyloimidazo[4,3-c]pirydylo-1)fenylo]-1,8-dwumetylo-3-(pirydylo-3)-1, 6 , 7, 8 -tetrahydropirazolo[3,4-b][1,4]-diazepinonu-7 PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego 5-[4-(2- m e ty lo im id a z o [4 ,3 - c ]fe n y lo ]-1,8-dw u- metylo-3-(pirydylo-3)-1,6,7,8-tetrahydro- pirazolo[3,4-b][1,4]-diazepinonu-7 o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 3 i powstaly zwiazek o wzorze 4 poddaje sie cyklizacji, po czym ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w jego farm akologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowego 5-[4-(2-metyloimidazo[4,3-c]pirydylo-1)fenylo]-1,8-dwumetylo-3-(pirydylo-3)-1,6,7,8-tetrahydropirazolo[3,4-b][1,4]-diazepinonu-7 o wzorze oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, będących silnymi antagonistami czynnika aktywującego płytki krwi. Związki te są użyteczne w leczeniu stanów alergicznych i zapalnych, takich jak astma i zapalenie stawów.

Czynnik aktywujący płytki krwi (PAF, 1-0-alkilo-2-acetylo-sn-glicerylo-3-fosforylocholina) jest eterowym fosfolipidem, którego budowę wyjaśniono po raz pierwszy w 1979 roku. Jest on wytwarzany i uwalniany przez wiele pro-zapalnych komórek, płytki krwi i nerki, przy czym istnieją wzajemne oddziaływania między nim a źródłami jego powstawania. Oprócz silnego działania powodującego agregację płytek krwi, PAF wykazuje szerokie spektrum aktywności biologicznej, przejawiającej się albo bezpośrednio albo przez uwalnianie innych silnie działających mediatorów, takich jak tromboksan A 2 lub leukotriony. In vitro PAF stymuluje ruch i agregację granulocytów obojętnochłonnych oraz uwalnianie z nich enzymów niszczących tkanki i rodników tlenowych. Czynności te przyczyniają się do działania PAF in vivo, zgodnie z jego istotną rolą w reakcjach zapalnych i alergicznych. Tak więc stwierdzono, że PAF podawany śródskórnie wywołuje reakcję zapalną z towarzyszącym bólem, nagromadzeniem komórek zapalnych i zwiększoną przepuszczalnością naczyń, porównywalną z reakcją alergiczną skóry, następującą po narażeniu jej na działanie alergenu. Podobnie, zarówno ostre zwężenie oskrzeli jak i przewlekłe reakcje zapalne wywołane alergenami w przypadku astmy można naśladować podając PAF dotchawiczo. Zgodnie z tym, środki antagonizujące działanie PAF, a tym samym również zapobiegające uwalnianiu mediatora przez PAF, będą miały zastosowanie kliniczne w leczeniu różnych stanów alergicznych i zapalnych, takich jak astma i zapalenie stawów.

Ponadto uważa się, że PAF ma związek z licznymi innymi stanami medycznymi. Tak więc w przypadku udaru krążeniowego, charakteryzującego się podciśnieniem układowym, nadciśnieniem płucnym i zwiększoną przepuszczalnością naczyń płucnych, objawy te można naśladować przez infuzję PAF. To, w połączeniu z faktem że infuzja endotoksyny powoduje zwiększenie poziomu PAF w obiegu, wskazuje że PAF jest głównym mediatorem w pewnych rodzajach wstrząsów. Podanie szczurom PAF w dawce 20-200 pmoli kg¹ min^-1 przez infuzję dożylną wywołuje powstanie rozległych nadżerek krwotocznych w błonie śluzowej żołądka, a więc PAF jest najsilniejszym z opisanych dotychczas czynników powodujących owrzodzenie żołądka, którego uwalnianie endogenne może stanowić podstawę lub przyczyniać się do powstania pewnych postaci wrzodów żołądka. Łuszczyca jest chorobą zapalną i rozprzestrzeniającą się, charakteryzującą się uszkodzeniami skóry. PAF działa pro-zapalnie i wyodrębniono go ze złuszczonej uszkodzonej skóry pacjentów chorych na łuszczycę, co wskazuje, że pAF odgrywa rolę w łuszczycy. I wreszcie, wzrastająca liczba dowodów potwierdza potencjalną rolę patofizjologiczną PAF w chorobach

165 358 układu sercowo-naczyniowego. Tak więc ostatnie badania nad pacjentami z dusznicą bolesną wykazują, że PAF jest uwalniany podczas ruchu przedsionka. Śródwieńcowe wstrzyknięcie PAF świniom wywołuje przedłużone zmniejszenie przepływu wieńcowego, a w sercach świnek morskich wywołuje miejscowy przeciek i niedokrwienie. Wykazano również, że PAF inicjuje tworzenie się skrzepów w preparacie tętnicy krezkowej, zarówno w przypadku podawania z zewnątrz jak i uwalniania endogennego. Ostatnio stwierdzono, że pAF odgrywa rolę w niedokrwieniu mózgu, wywołanym przez udar u modeli zwierzęcych.

Tak więc związki wytwarzane sposobem według wynalazku, dzięki ich zdolności antagonizowania działania PAF, są cennymi środkami w leczeniu opisanych powyżej chorób.

Związek o wzorze 1 jest chiralny, a zatem istnieje jako para izomerów, które można rozdzielić znanymi metodami. Zakresem wynalazku objęte są enancjomery, czy to rozdzielone czy też nierozdzielone.

Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związku o wzorze 1 z kwasami są to sole kwasów tworzących nietoksyczne sole addycyjne, np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwaśne fosforany, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian, winian, metanosulfonian i dwumetanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania nowego związku o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli polega na tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem 3 i powstały związek o wzorze 4 poddaje się cyklizacji, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.

Korzystnie związek o wzorze 4 wyodrębnia się i następnie poddaje się cyklizacji w obecności alkoholanu metalu alkalicznego.

Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w znany sposób, korzystnie stosując etanol jako rozpuszczalnik. Można również stosować inne obojętne rozpuszczalniki, takie jak tetrahydrofuran lub dwumetyloformamid - dobór rozpuszczalnika jest czynnością rutynową w laboratorium. Podobnie jak w przypadku innych reakcji związków organicznych, wyższa temperatura zapewnia wyższą szybkość reakcji. Tak więc reakcję można prowadzić w temperaturze do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, lecz w razie potrzeby można ją prowadzić w temperaturze poniżej temperatury wrzenia. Produkt o wzorze 4 można wyodrębniać i oczyszczać znanymi sposobami, drogą ekstrakcji rozpuszczalnikiem i chromatografii.

Reakcję cyklizacji związku o wzorze 4 również prowadzi się w znany sposób, korzystnie stosując etanol jako rozpuszczalnik. Produkt o wzorze 1 wyodrębnia się i oczyszcza znanymi sposobami, drogą ekstrakcji rozpuszczalnikiem i chromatografii.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano określając ich zdolność inhibitowania działania PAF powodującego agregację płytek krwi in vitro. Próbę przeprowadza się następująco.

Pobiera się próbki krwi królika lub człowieka do 0,1 objętości buforu zawierającego sól dwusodową kwasu dwuaminoczterooctowego i wiruje się je przez 15 minut w celu uzyskania osocza bogatego w płytki. Osocze wiruje się dalej dla uzyskania granulki płytek, którą przemywa się roztworem buforowym (4mM KH2PO4, 6mM Na₂HPO4, 100 mM NaCl, 0,1% glukozy i 0,1% albuminy surowicy bydlęcej, pH 7,25) i w końcu ponownie dysperguje w roztworze buforowym do osiągnięcia stężenia 2 X 108 płytek/ml. Próbkę (0,5 ml) pre-inkubuje się zmieszając przez 2 minuty w 37°C w agregometrze Patona, albo w samy nośniku albo w nośniku zawierającym badany związek. PAF dodaje się w stężeniu niezbędnym dla wywołania maksymalnej reakcji agregacji bez obecności badanego związku (w stężeniu 10”8 - 10^_e molowym) i mierzy się agregację płytek śledząc rosnącą przepuszczalność światła przez roztwór. Eksperyment powtarza się w obecności badanego związku w pewnym zakresie stężeń i rejestruje się stężenie związku potrzebne dla zmniejszenia reakcji o 50% jej maksymalnej wartości, to jest wartość IC50.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano również in vivo oceniając ich zdolność ochrony myszy przed śmiertelnym skutkiem wstrzyknięcia PAF. Miesza4

165 358 ninę PAF (50 pg/kg) i DL-propranololu (5 mg/kg) w 0,9% (udział wagowo-objętościowy) roztworze chlorku sodowego wstrzykuje się (0,2 ml) myszy do żyły ogonowej. Badane związki albo wstrzykuje się do żyły ogonowej bezpośrednio przed wstrzyknięciem mieszaniny PAF/propranolol albo podaje doustnie przez zgłębnik 2 godziny wcześniej. Związki bada się przy różnych dawkach w grupach po 5 myszy i rejestruje się dawkę zmniejszającą śmiertelność o 50%, to jest wartość PD50.

Związki badano również pod względem ich zdolności zmniejszania wywołanego PAF zwężenia oskrzeli u uśpionych świnek morskich. W próbie tej oblicza się opór oddechowych i dynamiczną podatność płuc ze wskazań przepływu powietrza i ciśnienia przez-opłucnowego i obliczenia objętości wypuszczonego powietrza. Określa się zwiężenie oskrzeli wywołane PAF (100 mg/kg). W godzinę po podaniu początkowej dawki PAF podaje się badany związek i powietrza się próbę. Zdolność związku do zmniejszania zwężenia oskrzeli wywołanego PAF rejestruje się jako stosunek.

W celach leczniczych związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się zwykle w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem dobranym stosowanie do przewidywanej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub globulkach, same lub w mieszaninie z zaróbkami, względnie w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe lub barwniki. Związki można wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym najkorzystniej stosuje się jałowe roztwory wodne, które mogą zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy by nadać im izotoniczność z krwią.

W przypadku podawania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku ludziom, w leczeniu lub profilaktyce alergicznych stanów oskrzeli i zapalenia stawów, dawka doustna wynosi na ogół 2-1000 mg dziennie w przypadku przeciętnego dorosłego pacjenta o wadze 70 kg. Tak więc przeciętnemu pacjentowi podawać się będzie tabletki lub kapsułki zawierające 1-500 mg substancji czynnej. Substancja czynna jest w tych preparatach zmieszana z odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Dawka dożylna wynosi zwykle 1-10 mg, podawana jako dawka pojedyncza. W leczeniu nadreaktywnych stanów alergicznych i oskrzelowych korzystną drogą podawania może być inhalacja za pomocą rozpylacza lub stosowanie aerozolu. Dawka podawana tą drogą jako dawka pojedyncza powinna wynosić 0,1-50 mg. W praktyce najodpowiedniejszą dawkę wyznacza lekarz, przy czym będzie się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji danego pacjenta. Powyższe dawki są jedynie dawkami przykładowymi.

Wynalazek ilustruje poniższy przykład.

Przykład . Wytwarzanie 5-[4-(2-metyłoimidazo[4,3-c]pirydylo1))eenylo-1l,--dwu metylo-3-(pirydylo-3)- 1l6l7l8-tetrahydΓopirazolo-3,4-bC-1 ^-diazepinonu-,.

a) 3 mmole związku o wzorze 2,3 mmole związku o wzorze 3 i 0,6 mmola chlorku cynkowego w etanolu mieszano i refluksowano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie i roztwór przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO[ i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent 20% roztwór metanolu w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt odparowano i otrzymano związk o wzorze 4.

b/ 1,4 mmola związku o wzorze 4 rozpuszczono w 7 ml etanolu i do roztworu dodano 1,5 mmola wodorku sodowego w oleju. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze gazu obojętnego, po czym odparowano etanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano dwuchlorometanem, roztwór przemyto roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i odparowno, po czym produkt poddano chromatografii tak jak powyżej. Otrzymano związek tytułowy o 1.1. 240-242°C.

Analiza elementarna (%)

Obliczono: C 67,65, H 4,84, N 22385

Stwierdzono: C 67,52, H 4,79 , N 24,23.

Wytwarzanie związku o wzorze 3,4--2-metrloimidazo-4,5--Cpirydylo-1)benroilooctanu etylu, opisano poniżej.

165 358 5

Metoda A. (zasadniczo zgodna z metodą Y. Kishi'ego i S. M. Hannicka, J. Org. Chem. 48, 1983, 3833).

894 mg (13,7 mmola) pyłu cynkowego zdyspergowano w 3 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i zawiesinę poddano sonifikacji w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Po dodaniu 2 kropli bromooctanu etylu mieszaninę refluksowano przez 5 minut. Do mieszaniny dodano roztwór 640 mg (2,74 mmola) 1-(4-cyjanofenylo)-2-metyloimidazo[4,5-c;]pHydyny w 6 ml bezwodnego THF i całość refluksowano przez 5 minut. Do mieszaniny w trakcie refluksowania wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór 1,822 g (10,94 mmola) bromooctanu etylu w 2 ml bezwodnego THF i po 10 minutach pozwolono by mieszanina ochłodziła się do temperatury pokojowej. Po dodaniu 1 ml 90% wodnego roztworu K 2CO 3 mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym przesączono przez Arbocel i osad przemyto THF. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano żółtą żywicę. Substancję tę potraktowano mieszaniną 10 ml 20% wodnego roztworu kwasu trójfluorooctowego i 50 ml dwuchlorometanu w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Mieszaninę zobojętniono dodając nasycony wodny roztwór NaHCO 3 i wyekstrahowano dwuchlorometanem (2 X 30 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO 4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, stosując jako eluent 10-20% roztwory metanolu w octanie etylu. Otrzymano 480 mg (54%) 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-1)benzoilooctanu etylu w postaci żółtej żywicy. Produkt uzyskany metodą A był białą substancją stałą o 1.1. 111-112°C (po rekrystalizacji z octanu etylu).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,32 (3H, t, J = 6 Hz), 2,61 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9 Hz), 8,23 (2H, d, J = 9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6 Hz), 0,09 (1H,s).

Metoda B.

(a) Wytwarzanie chlorowodorku 4-(4-acetylofenyloamino)-3-nitropirydyny.

Roztwór 9,75 g (50 mmoli) chlorowodorku 4-chloro-3-nitropirydyny w 40 ml etanolu dodano do zawiesiny 6,76 g (50 ml) p-aminoacetofenonu w 25 ml etanolu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę ochłodzono w lodzie. Po odsączeniu żółtej substancji stałej i wysuszeniu jej pod próżnią otrzymano 10,1 g (69%) produktu o 1.1. 197-200°C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 2,61 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7 Hz), 9,36 (1H, s), 10,74 (1H, s).

(b) Wytwarzanie 4-(4-acetylofenyloamino)-3-aminopirydyny.

2,0 g (71,8 mmola) ^F(4- acetylofenyloamino)-3-nitropirydyny rozd zieldno między wodny roztwór NaOH i dwuchlorometan (3X20 ml). Połączone fazy organiczne poddano uwodornieniu przez 3,5 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną brązową substancję stałą (1,8 g) użyto bezpośrednio w następnej reakcji bez oczyszczania. Miała ona 1.1. 165-166°C (po rekrystalizacji z etanolu).

iH-NMR (300 MHz, DMSO-de): 2,47 (3H, s), 5,00 (2H, br, s), 7,04 (3H, m), 7,70 (1H, br, s), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 7,98 (1H, br, s), 8,12 (1H, s).

(c) Wytwarzanie 1-(4tacetylyfeadly)-2-metyloimidazy[a,5-c]pirddday.

Roztwór 68,0 g (0,3 mmola) 4-(4-acetylofendlyaminy)-3-ammypίrddyad w 204 ml kwasu octowego i 204 ml bezwodnika octowego ogrzewano w 95°C przez 1,5 godziny, po czym ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml wody i roztwór zanalizowano dodając nasycony wodny roztwór amoniaku. Produkt odsączono, przemyto wodą (2X 100ml) i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 61,0 g (81%) związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej o 1.1. 155-156°C (po rekrystalizacji z wody).

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): 2,59 (3H, s), 2,72 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5 Hz), 9,04 (1H, s).

(d) Wytwarzanie 4-(2-metylyimidazo[4,5-c]pirydylo-1)bennoilyoctanu etylu.

Roztwór 17,5 g (69,7 mmola) 1-(a-acetylofenyly)-2-metdloimidano[4,5-c]pizyddnd w 175 ml bezwodnego THF dodano do zawiesiny 3,68 g (153 mmola) wodorku sodowego w mieszaninie 35 ml bezwodnego THF i 24,7 g (209 mmola) węglanu dwuetylu, refluksując i mieszając przez 45 minut. Następnie po 1 godzinie mieszaninę ochłodzono i dodano do niej 200 ml heksanu. Powstały osad odsączono i przemyto heksanem (2 X 100 ml). Substancję stałą nddspergywaao w 200 ml

165 358 octanu etylu i do zawiesiny dodano 10,2 g kwasu octowego. Po mieszaniu przez 15 minut i dodaniu 200 ml wody oddzielono warstwę organiczną. Fazę wodną wyekstrahowano 100 ml octanu etylu i połączone roztwory organiczne przemyto 200 ml wody, wysuszono nad MgSO 4 i zatężono, uzyskując 17,3 g (77%) żywicy. Substancję tę można jeszcze bardziej oczyścić, w razie potrzeby, drogą chromatografii rzutowej, stosując jako eluent octan etylu/metanol (7:1) z wytworzeniem związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

Metoda C.

(a) Wytwarzanie kwasu 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-1)benzoesowego.

Mieszaninę 12,0 g (51,3 mmola) 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-1)benzonitrylu i 55 ml

40% wodnego roztworu NaOH w 55 ml etanolu refluksowano przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a brązową pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór ochłodzono do 0°C dodając lód i potem powoli dodano doń około 33 ml lodowatego kwasu octowego. Wytrąconą ciemnożółtą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 70°C. Otrzymano 9,14g (70%) produktu.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d^: 2,49 (3H, s), 7,25 (1H, d, J = 6 Hz), 7,22 (2H, J = 6 Hz), 8,17 (2H, d, J = 6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6 Hz), 8,92 (1H, s).

(b) Wytwarzanie 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-1)benzoilooctanu etylu.

17,0 ml (184 mm ole) chlorku oks dilu dodano dn mie szaniny il,64g (46 mm oh) owasu 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-1)benzoesowego w 0,2 ml bezwodnego dwdmetylcfcrmamidd i 200 ml bezwodnego dwdchlcrometand, w atmosferze azotu, chłodząc za pomocą lodu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę poddawano sonifikacji przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i ponownie zdyspergowano w 200 ml bezwodnego dwdchlcrometand.

Do oddzielnej kolby, zawierającej roztwór 18,14 g (137 mmoli) kwasu etylcmalcnowego w 100 ml bezwodnego dwuchlorcmetand, w 0°C wkroplono w ciągu 20 minut 137 ml 2m roztworu chlorku izcpropylomagnezd (274 mmole) w tetrahydrofuranie. Po 20 minutach roztwór ten dodano w temperaturze pokojowej do zawiesiny chlorku kwasowego, sporządzonej uprzednio. Czerwoną mieszaninę poddano sonifikacji w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie ochłodzono w lodzie, jednocześnie dodając 250 ml 4n HCl. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i po rozcieńczeniu 200 ml dwuchlorometanu rozdzielono warstwy. Warstwę wodną zobojętniono nasyconym wodnym roztworem NaHCO 3 i wyekstrahowano dwuchlorometanem (3 X 200 ml). Połączone ekstrakty wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano żółtą żywicę, powoli krystalizującą podczas stania. Otrzymano 12,10 g (80%) produktu.

(^3 Ο

Ν-<

_zch₃

N-Ν

Xy-NHCH₃ νη₂

Wzór 2

16:5358

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowego 5-[4-(2-metyloimidazo[4,3-c]pirydylo-1)fenylo]-1,8-dwumetylo-3-(pirydylo-3)-1,6,7,8-tetrahydropirazolo[3,‘4-b][1,4]-diazepinonu-7 o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem 3 i powstały związek o wzorze 4 poddaje się cyklizacji, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 4 wyodrębnia się i następnie poddaje się cyklizacji w obecności alkoholanu metalu alkalicznego.