DD292914A5 - Verfahren zur herstellung von diazepin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Hergestellt werden PAF-Antagonisten der Formel * (II) oder (III), worin A wahlweise substituiertes Benzol, Pyridin, Naphthalin, Chinolin, Thiophen, Benzothiophen, Pyrazol oder Isothiazol ist,{Diazepin-Derivate; PAF-Antagonisten; oral aktiv; antiallergisch; entzuendungshemmend}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Diazepin-Derivate, die potente, oral aktive Antagonisten des thrombozytenaktivierenden Faktors sind und als solche klinische Eignung zur Behandlung allergischer und entzündlicher Zustände, wie Asthma bzw. Arthritis, haben.
Der thrombozytenaktivierende Faktor („platelet activating factor" = PAF, i-O-AlkvI-Z-acetyl-sn-glyceryl-S-phosphorylcholin) ist ein Ethorphospholipid, dessen Struktur zuerst 1979 aufgeklärt wurde. Er wird von Pro-Entzündungszellen, Thrombozyten und der Niere produziert, freigesetzt und geht mit diesen eine Wechselwirkung ein. Neben einer potenten Thrombozyten aggregierenden Aktivität zeigt PAF ein breites Spektrum biologischer Aktivitäten, die entweder direkt oder über die Freisetzung anderer starker Mediatoren, wie Thromboxan A2 oder die Leukotriene, hervorgebracht werden. In vitro stimuliert PAF die Bewegung und Aggregation von Neutrophilen und die Freisetzung gewebeschädigender Enzyme und Sauerstoffradikale aus diesen. Diese Aktivitäten tragen in vivo zu Wirkungen des PAF bei, die dessen signifikanter Rolle im entzündlichen und allergischen Ansprechen entsprechen. So induziert, wie nachgewiesen wurde, intradermales PAF eine Entzündung, die mit Schmerz, der Akkumulierung von Entzündungszellen und einer erhöhten vaskulären Permeabilität verbunden ist, die einer allergischen Hautreaktion nach dem Kontakt mit einem Allergen vergleichbar ist. In ähnlicher Weise können sowohl die durch Allergene bei Asthma hervorgerufene, akute Bronchokonstriktion als auch chronische Entzündungsreaktiunen durch intratracheale Verabreichung von PAF nachgeahmt werden. Daher haben Mittel, die die Wirkungen von PAF antagonisieren und somit auch eine Mediatorfreisetzung durch PAF verhindern, klinische Eignung bei der Behandlung vieler verschiedener allergischer und entzündlicher Zustände, wie Asthma bzw. Arthritis.
Neben den obigen Aussagen wurde auch nahegelegt, daß PAF an zahlreichen anderen medizinischen Zuständen beteiligt ist. So können beim Kreislaufschock, der durch systemische Hypotension, pulmonäre Hypertension und erhöhte vaskuläre Permeabilität der Lunge gekennzeichnet ist, die Symptome durch eine PAF-Infusion nachgeahmt werden. Dies, zusammen mit dem Nachweis, daß die zirkulierenden PAF-Spiegel durch Endotoxin-Infusion erhöht werden, zeigt, daß PAF ein Hauptmediator bei bestimmten Formen des Schocks ist. Die intravenöse Infusion von PAF in Dosen von 20 bis 20OpMoI kg"' min'1 führt bei Ratten zur Bildung ausgedehnter hämorrhagischer Erosionen der Magenschleimhaut, und somit ist PAF das potenteste bisher beschriebene Magen-Ulzerogen, dessen endogene Freisetzung verschiedenen Formen der Magenulzeration zugrunde liegen odor zu diesen beitragen kann. Psoriasis ist eine entzündliche und proliferative, durch Hautläsionen gekennzeichnete Erkrankung. PAF ist pro-entzündlich und wurde aus läsionierten Schuppen von Psoriasis-Patidnten isoliert, was anzeigt, daß PAF eine Rolle bei der Erkrankung der Psoriasis spielt. Schließlich gibt es verstärkte Anzeichen für die potentielle pathophysiologische Rolle von PAF bei kardiovaskulären Erkrankungen. So zeigen neuere Studien an Angina-Pactoris-Patienten, daß PAF während der arteriellen Rhythmusbildung freigesetzt wird, und bei Schweinen induziert eine intrakoronare PAF-Injektion eine lang andauernde Abnahme des Koronarflusses, während sie in Meerschweinchenherzen eine regionale Shunt-Bildung und Ischämie induziert. PAF leitet auch, wie nachgewiesen wurde, eine Thrombus-Bildung in einem Arterienpräparat des Mesenteriums ein, und zwar sowohl bei exogener Verabreichung als auch bei endogener Freisetzung. In jüngster Zeit wurde nachgewiesen, daß PAF eine Rolle bei der Gehirnischämie spielt, die in Tiermodellen des Schlaganfalls induziert wurde.
Daher könnten die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit, die Wirkungen von PAF zu antagonisieren, sehr wohl bei der Behandlung irgendeines der obigen Zustände von Wert sein
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III)
He c
(D
(II)
oder
Hec
(III)
A einen ankondensierten Benzol-, Pyridin-, Naphthalin-, Chinolin-, Thiophen-, Benzothiophen-, Pyrazol- oder Isothiazolring bedeutet, der bzw. die wahlweise durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann (können), die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-AIkYl, C4-C7-Cycloalkyl, Haiogen, Perfluor-(C,-C4)alkyl, Cyano, (Ci-C4-Alkoxy)carbonyl, Nitro, Amino, Amino, substituiert durch (C|-C4-Alkyl)sulfonyl, Amino, substituiert durch (C,-C4-Alkyl)oxalyf, CHVAIkoxy-ICt-C^alkyDimino, Hydroxy(C,-C4-alkyl), (C,-C4-Alkoxy)-C,-C4-alkyl, (C,-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)-C,-C4-alkyl,-CONR6R6, worin R6 und Re jeweils unabhängig H oder C1-C6-AIkYl sind oder Rs ist H oder C1-C4-A^yI und R6 ist C3-C7-A^yI oder 2-Pyridyl, oder R6 und R6 werden verbunden, um mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe zu bilden, und Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C,-C4-Alkoxy)carbonyl oderCarbamoyl;
Y 1,4-Phenylen oder eine Gruppe der Formel / \__ ist;
Π' entweder H oder C|-C4-Alkyl, wahlweise substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, Halogenplienyl,
zwei C^-Alkoxygruppen, oder (CH2JnCONR7R8 ist, worin η = 1 bis 4 ist und R7 und R8 jeweils unabhängig H oder C,-C4-Alkyl
bedeuten;
6gliedrigen heterocyclischen Ring, der 2 Stickstoffatome enthält, bedeutet, wobei der kondensierte 5- oder 6gliedrige Ringwahlweise durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C,-C4-Alkyl, C,-C4-Halogenalkyl,
und „Het" entweder ein 5gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit 2 oder 3 Stickstoffatomen oder ein Pyridinring ist,der wahlweise an einen Benzol- oder Pyridinring oder an einen weiteren 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringkondensiert sein kann, wobei mindestens einer dieser heterocyclischen Ringe wahlweise ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthält und mindestens einer dieser Ringe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus C1-C4-AIkYl,
und worin die gestrichelte Linie eine wahlweise Bindung bedeutet;und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt.
In den hier angegebenen Definitionen bedeutet die Bezeichnung „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehreren Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Beispiele des durch A dargestellten kondensierten Ringes umfassen Benzol, Dimethylbenzol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Anilin, Fluorbenzol, Chlorbenzol, Pyridin, Chinolin, Methylpyridin, Dimethylpyridin, Ethoxycarbonylpyridin, Pyrid-2-yl-carbamoylpyridin, Morpholinocarbonylpyridin, Diethylcarbamoylpyridin, t-Butylcarbamoylpyridin, Thiophan, 2-Methoxycarbonyl-5-methylthiophen, 1-Methyl-C-phenylpyiazol, i-Phenyl-3-mathylpyrazol, i-Methyl-3-t-butylpyrazol, 1,2-Dimethylpyrazol, 1,3-Dimethylpyrazol, 1-Pyrid-2-yl-3-methylpyrazol, 1-t-Butyl-3-methylpyrazol, 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methylpyrazol, 1-Methyl-3-pyrid-3-ylpyrazol, 1-Methy!-3-pyrid-4-ylpyrazol, 1-Methyl-3-pyrid-2-ylpyrazol, 1-(2-Hydroxyethyl)-3-phenylpyrazol, 1-{2-Methoxyethoxy)methyl-1 -methylpyrazol, 1 -Methyl-3-cyclohexylpyrazol, 1 -Methyl-3-(t-butylhydroxymethyl)-pyrazol, 1 -Methyl-3-hydroxymethylpyrazol, 3-Cyclohexylpyrazol, 1-Methyl-3-(3-isobutoxymethyl)-pyrazol, 1-Methyl-3-(4-chlorphenyl)pyrazol, 1 -Methy l-3-isopropylpy razol, 1 -Pyrid^-yl-S-phenylpyrazol, 1 -Methyl-3-(2-ohlorphenyl)pyrazol, 1 -Methyl-3-(3-trifluormethyDphenylpyrazol, 1-Methy l-3-thienylpy razol, Brompyridin, 1-Ethoxyethyliminobenzol, N-Ethylsulfoxyanilin, 3-Methylisothiazol und Ethoxycarbonylcarbamidobenzol.
Beispiele von R' sind H, Methyl, Ethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzol, -CH2CO2Et, -CH2CH2N(CH3)2 und CH2CON(CH3J2, CH2CH2CH(OCH3I2 und 4-Hydroxybutyl. Beispiele des durch B dargestellten kondensierten Ringes sind Imidazol, Methylimidazol, Triazol, Methyltriazol, Trifluormethyltriazol, Triazolon, Tetrazol, Pyrimidon, Imidazolin und Tetrahydropyrimidin. R: ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, R3 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
Beispiele von „Het" sind Dimethylpyridyl, 1,2,4-Triazolyl, wahlweise substituiert mit 1 oder 2 C,-C4-Alkylgruppen, und Imidazolyl, wahlweise substituiert mit bis zu 3 Gruppen, ausgewählt aus C1-C4-A^yI, Halogen und Formyl, oder wahlweise substituiert mit einer C(-C4-Alkyl· oder CF3-Gruppe und an einen Benzol-, Thiazol- oder Pyridinring kondensiert. „Het" ist vorzugsweise 2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl, 2,4,6-Trimethylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl, 3,S-Dimethyl-1,2,4-triazol-4-yl, 1,6-Dimethylpyrid-3-yl, ö-Chlor-Z-methylimidazol-i-yl, 5-Chlor-4-formyl-2-methylimidazol-1-yl oder 4-Methylimidazo[1,2-d]thiazol-5-yl.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 8,9-Dichlor-5-[4-(2-methyl-1 H-imidazo[4,5-c]pyrid-1 -yl)phenyl]-4H-imidazo[1,2-a]-(1,5)benzodiazepin, 8,9-Dichlor-1-methyl-5-[4-(2-methylimidazo-[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-4H-imidazo[1,2-a)[1,5]benzodiazepin, 3,5-Dihydro-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c)pyrid-1-yl)phenyl]-5,7,9-trimethyl-1H-pyrido[2,3-bJ[1,4ldiazepin-4-on, 8-Brom-3,5-dihydro-1-methyl-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-clpyrid-1-yl)phenyll-4H-pyridol2,3-b](1,4]diazepin-4-on, 1,3-Dihydro-1,8-dimethyl-6-methoxycarbonyl-4-(4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-2H-thieno[3,4-b][1,4jdiazepin-2-on, 5-[4-(2-Methylimidazo-[4,5-clpyrid-1-yl)phenylJ-1,6,7,8-tetrahydro-1,3,8-trimethyl-pyrazolo[3,4-bl[1,4]diazepin-7-on,3-Cyclohexyl-1,8-dimethyl-5-[4-(2-methylimidazo(4,5-c]pyrid-1-yl)phenyll-1,6,7,8-tetrahydropyrazolol3,4-b][1,4]diazepin-7-on, 1,8-Dimethyl-5-[4-(2-methylimidazoKB-cJpyrid-i-yDphenylJ-S-pyrid-S-yl-i.e^.e-tetrahydropyrazoloO^-bJII^Jdiazepin^-onundi.e^.e-Tetrahydro-1,8-dimethyl-5-[4-(2-methyl-1H-imidazo[4,5-clpyrid-1-yl)-phenyll-7-oxo-3-(3-pyridyl)pyrazolo[3,4-b)[1,4)diazepin. Selbstverständlich kann für die Verbindung der Formel (I), wenn R2 H ist und die gestrichelte Linie eine wie in Formel (I a) gezeigte Bindung bedeutet, diese Formel alternativ auch als Formel (I b) geschrieben werden, wobei diese Formen der Verbindung tautomer sind. In ähnlicher Weise kann die Formel (Ha) als Formel (Nb) und Formel (lila) als (HIb) geschrieben werden.
κ Υ.
HeL
I Ib)
Hat
111.'.)
K γ
her
(lib)
He c
(HIb)
Ke c
(Id)
(Ic)
physikalische Maßnahmen, Wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können. Die Erfindungumfaßt alle-getrennten oder nicht getrennten-Tautomeren.
(III), in welchen die gestrichelte Linie fehlt (d. h. im Ring zwischen R3 und Y eine einfache Bindung statt einer Doppelbindungvorliegt), sind chiral und liegen daher als Paare von Isomeren vor, die durch übliche Mittel getrennt werden können. Die
gebildet, die nicht-toxische Additionssalze bilden, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisuifat, Phosphat oder
1H-imidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-6H-irnidazo(1,2-a](1,5]-benzodiazepin.
können Verbindungen der Formel (I) nach der folgenden Synthese hergestellt werden:
4-
He t
(IV)
(V)
(I)
worin A, Y und Het wie oben definiert sind und Q eine sich abtrennende Gruppe, wie C,-C4-AIkOXy, ist. Bei einer typischen
einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, für die Dauer, die zur Beendigung der Reaktion notwendig ist, typischerweise 5h, unter
dem Lösungsmittel gewaschen.
von Verbindung (V) reagieren, werden im allgemeinen zwei Regio-Isomere der Verbindung (I) gebildet; diese Isomeren sind nuridentisch, wenn das Diamin (IV) um die Bindung von Ring A, der die amintragenden Kohlenstoffatome verbindet, symmetrischist. Die unterschiedlichen Isomeren werden gewöhnlich durch Chromatographie getrennt.
wasserfreien Lösungsmittel, wie Toluol, wahlweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Siliciumdioxidgel, oder in
erhitzt, und dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird anschließend in einem alkoholischen
ersten Stufe kondensiert, und in der zweiten Stufe erfolgt der Ringschluß unter Bildung des Diazepine, wie im folgenden Schemagezeigt:
(IVi
4-
!V, »iec
ZnCL /EtOH
He c
(I)
Nach Wunsch kann die Zwischenstufenverbindung (IV) vor der zweiten Stufe isoliert und gereinigt werden. Wenn Ring A in der Verbindung von Formel (I) eine Aminogruppe als Substituent trägt, kann die obige Synthese unter Verwendung des entsprechenden nitrosubstituierten Diamins der Formel (IV) durchgeführt werden, und die Nitrogruppe in der erhaltenen Verbindung (I) kann anschließend nach üblichen Methoden unter Bildung der entsprechenden Aminverbindung reduziert werden.
Wenn Ring A in der Verbindung der Formel (I) eine Carbamoylgruppe als Substituent trägt, kann die Verbindung aus der entsprechenden, einen Halogensubstituenten, wie Brom, tragenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, indem die Halogenverbindung mit dem geeigneten Amin in einer Kohlenmonoxidatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie Tetrakis-triphenylphosphin-Paüadium, zur Umwandlung der Halogengruppe in eine Carbamoylgruppe umgesetzt wird. Wenn „Het" in Formel (I) ein Formylderivat einer heterocyclischen Gruppe umfaßt, kann die obige Synthese erfolgen, indem eine Verbindung (V) verwendet wird, in welcher „Het" das entsprechende Dloxolanderivat ist. Das Formylderivat wird aus der Umsetzung der Verbindung (IV) und der Dioxolanverbindung (V), gefolgt von der Hydrolyse des Rohproduktes, erhalten. Die Verbindungen der Formel (I) oder (III), worin X O ist und R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können aus der entsprechenden Verbindung, in welcher R1 H ist, durch Behandlung der Verbindung mit dem geeigneten Alkylhalogenid, phenylsubstituierten Alkylhalogenid, Ester einer halogensubstituierten Carbonsäure oder halogensubstituierten Amin bzw. Amid erhalten werden. Die verwendete Halogenverbindung ist zweckmäßig das Bromid oder Jodid. Bei einer typischen Arbeitsweise wird die Verbindung von Formel (I) oder (III), in welcher R1 H ist, in einer Suspension von Natriumhydrid in einem trockenen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, unter Stickstoff dispergiert, gefolgt von der Zugabe der Halogenverbindung und mit fortgesetzten Rühren bis zur Beendigung der Reaktion (typischerweise 3h). Dann kann die Reaktionsmischung mit wäßriger Säure, z. B. Salzsäure, behandelt und das Produkt durch Waschen mit einem organischen Lösungsmittel, Neutralisieren der organischen Schicht, z. B. mit wäßrigem Natriumcarbonat, und Extrahieren des Produktes mit einem Lösungsmittel, wie Dlchlormethan, abgetrennt werden. Der erhaltene Extrakt kann dann getrocknet und konzentriert und die gewünschte Verbindung durch Blitzchromatographie gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X S ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, in welchen X O ist, durch Behandlung der letzteren mit Pho&phorpentasulfid, typischerweise durch Erhitzen der Oxoverbindung von Formel (I) mit P2S5 in einem trockenen Lösungsmittel, wie Pyridin, in einer inerten Atmosphäre, Eingießen der abgekühlten Lösung in Wasser und Isolieren des gewünschten Thioamids durch Abfiltrieren des festen Produktes, Trocknen desselben durch azeotrope Destillattion, Lösen des Rückstandes in Dichlormethan und Eluieren der Lösung durch Siliciumdioxidgel, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können aus den Verbindungen der Formel (I b) hergestellt werden, in welcher R1 und R3 H sind, X S ist und die gestrichelte Linie eine Bindung (Formel Ie) bedeutet. Bei einer Arbeitsweise wird die Verbindung von Formel (Ie) zuerst mit Hydrazin unter Bildung einer Zwischenstufenverbindung der Formel (Vl) reagieren gelassen:
NH.
+· HK ,.NH
He t
(Ie) (VP
Diese Reaktion kann erfolgen, indem man das Thioamid von Formel (Ie) mit Hydri zinhydrat und entweder einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder rotem Quecksilber-ll-oxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie n-Butanol, erhitzt und die Verbindung von Formel (Vl), falls notwendig, durch Filtrieren isoliert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Die Verbindung (Vl) kann entsprechend der Identität von Substituent (B) nach verschiedenen Methoden in eine Verbindung (II) umgewandelt werden. Wenn B oi Kondensierter Tetrazolring ist, kann die Verbindung (II) durch Diazotieren von Verbindung (Vl), gewöhnlich durch deren Behandlung mit Natriumnitrit in wäßriger Salzsäure bei niedriger Temperatur, gefolgt vom Neutralisieren der Lösung, Extrahieren der Verbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat/Butanol, Trocknen und Konzentrieren des Extraktes und Reinigen durch Blitzchromatographie, gefolgt von Umkristallisieren, erhalten werden:
NH.NH.
(VI)
Wenn B ein kondensierter 1,2,4-Triazolring ist, der durch eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe substituiert sein kann, kann die Verbindung (Vl) mit einem Trialkylorthoformiat und Ameisensäure (zur Erzielung des unsubstituierten Triazols) oder dem geeigneten Trialkylorthocarboxylat und der entsprechenden Carbonsäure (zur Erzielung eines substituierten Triazols) behandelt werden:
.NH. NH
R11C(OAIk)
R4CO,H
Uet
He c
(VI)
worin R4 H, C1-C4-AIlCyI oder Halogenalkyl ist. Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionsteilnehmer zusammen zum
organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Die gewünschte Verbindung kann durch übliche Methoden au* dein Extrakt isoliertwerden.
gewünschten Verbindung von Formel (II) umgesetzt werden.
Wenn B ein kondensierter 3-Oxo-i,2,4-triazolring ist, kann die Verbindung (II) durch Behandoin einer Verbindung der Formol (lo) mit einem Alkylcarbazat, wie Ethylcarbazat, unter Bildung eines Zwischenstufencarbazatos (VII) hergestellt werden:
N.NH.CO jU
'Vl f )
Dann kann die Verbindung (VII) in Gegenwart von Natriumhydrid zur gewünschten Verbindung der Formel (Il c) cyclisiert werden: O
Diese Herstellung erfolgt, indem man die Verbindung (Ie) mit Ethylcarbazat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie n-Butanol, zum Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und den Rückstand durch Blitzchromatographie reinigt, um das Zwischenstufencarbazat zu erhalten. Dieses kann dann in einem trockenen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst werden, worauf Natriumhydrid zugefügt und bei Raumtemperatur gerührt wird, um das Zwischenstufencarbazat zu cyclisieren. Die gewünschte Verbindung kann dann nach üblichen Methoden extrahiert und gereinigt werden.
Wenn B ein unsubstituierter Imidazolring ist, kann die Verbindung (II) aus der entsprechenden Verbindung der Formel (Ie) durch Reaktion der Verbindung (I e) mit einem Acetal von Aminoacetaldehyd, wie Aminoacetaldehyd-dimethylacetal, in Gegenwart entweder von p-Toluolsulfonsäure oder rotem Quecksilber-ll-oxid in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt vom Ringschluß, z. B. durch Behandlung mit konz. Schwefelsäure oder Ameisensäure, hergestellt werden:
(le)
2ClI (CCH3J3
Hec
Bei einer Arbeitsweise wird die Verbindung (Ie) mit Aminoacealdehyd-dimethylacetal und entweder p-Toluolsulfonsäure oder rotem Quecksilber-ll-oxid in n-Butanol in einer inerten Atmosphäre zum Rückfluß erhitzt, und die Mischung wird abgekühlt, mit Methanol verdünnt und, falls notwendig, filtriert; das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und, falls notwendig, wird die Zwischenstufe durch Blitzchromatographie gereinigt. Dann wird die Zwischenstufe in konz. Schwefelsäure gelöst und auf 10O0C orhitzt. Anschließend wird die Lösung auf Eis gegossen, neutralisiert und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Die gewünschte Verbindung wird durch Konzentrieren des Lösungsmittels und Reinigen durch Blitzchromatographie gewonnen. Die konz. Schwefelsäure kann durch Ameisensäure ersetzt werden.
Bestimmte Verbindungen, in welchen B ein substituierter Imidazolring ist, können in ähnlicher Weise unter Verwendung des entsprechenden Homologs des Aminoacetaldehydacetals, z.B. 2-Amino-1,1-diethoxypropan, unter Bildung eines methylsubstituierten Imidazolringes hergestellt werden.
Andere Verbindungen (II), in welchen B ein durch eine Methylgruppe substituierter Imidazolring ist, können aus Verbindung (Ie) durch Behandeln derselben mit Propargylamin in Anwesenheit von rotem Quecksilber-ll-oxid hergestellt werden.
+ HC
Ϊ — Het
Y — Kec
Bei einer Arbeitsweise wird Verbindung (I e) mit Propargylamin und rotem Quecksilber-ll-oxid in n-Butanol zum Rückfluß erhitzt, die erhaltene Mischung wird mit Methanol verdünnt und filtriert und zu der rohen Verbindung konzentriert, die durch Blitzchromatographie gereinigt wird. Entsprechende Verbindungen, in welchen der Substituent auf dem Imidazolring ein von Methyl verschiedener ist, können unter Verwendung des geeigneten Homologs von Propargylamin hergestellt werden. Bei einer Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), in welcher B ein Imidazolinring ist, wird eine Verbindung der Formel (I e) mit Ethanolamin zu einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt, die dann zur Dihydro-imidazoverbindung cyclisiert werden kann:
.OH
(VIII)
Bei einer Arbeitsweise wird die Verbindung (Ie) mit rotem Quecksilber-ll-oxid und Ethanolamin in einem geeigneten Lösungsmittel zur Bildung der Verbindung (VIII) zum Rückfluß erhitzt, die dann abgetrennt und mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel zum Schließen des Imidazolinringes behandelt wird. Substituierte Imidazolinringe können in ähnlicher Weise unter Verwendung eines entsprechend substituierten Ethanolamins gebildet werden.
Die gleiche Methode kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) angewendet werden, in welcher B ein substituierter oder unsubstituierter Tetrahydropyrimidinring ist, indem man 3-Amino-i-propanol oder ein substituiertes Derivat desselben anstelle von Ethanolamin verwendet.
Wenn B ein Pyrimidonring ist, kann die Verbindung (II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ie) mit Ammoniak unter
werden:
(IX)
Hcc
Die Verbindung von Formel (I) kann mit rotem Quecksilber-ll-oxid in einem mit Ammoniak gesättigten Lösungsmittel erhitzt werden, und die gebildete 2-Aminoverbindung wird isoliert und mit Methylpropiolat zur Bildung von Verbindung (II) zum Rückfluß erhitzt, die dann nach üblichen Methoden isoliert wird.
Die oben beschriebenen Synthesen beziehen sich auf Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III), in welchen die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet. Die entsprechenden Verbindungen, in welchen diese Bindung fehlt, d. h. Verbindungen mit einer einfachen anstelle einer Doppelbindung an dieser Stelle, können durch Reduzieren der Verbindung mit einer Doppelbindung hergestellt werden. Diese Reduktion kann z. B. durch Behandlung der doppelt gebundenen Verbindung mit Natriurncyanoborhydrid erfolgen.
Die obigen Methoden der Herstellung beziehen sich auf Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III), in welchen R* = R3 = H ist. Diese Verbindungen können in die entsprechenden Verbindungen, in welchen R2 oder R3 eine C,-C4-Alkylgruppe ist, durch Reaktion mit dem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel umgewandelt werden. Selbstverständlich ergibt die Protonenentfernung bei Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, R2 = H und X O ist, ein ambidentes Anion, das entweder am Stickstoff- und/oder dem Kohlenstoffatom und/oder dem Sauerstoffatom reagieren kann, was von der betreffenden Verbindung, den Reaktionsbedingungen und dem verwendeten Alkylhalogenid abhängt.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch deren Fähigkeit nachgewiesen, die thrombozytenaggregicrende Aktivität von PAF in vitro zu inhibieren. Das Testen wird wie folgt durchgeführt:
Blutproben werden vom Kaninchen oder dem Menschen in 0,1 Vol. Dinatriumethylendiamin-tetraessigsäure-Puffer abgenommen, und die Proben werden 15min zur Erzielung eines thrombozytenreichen Plasmas zentrifugiert. Das Plasma wird weiter zentrifugiert, um ein Thrombozytenpellet zu ergeben, das mit einer Pufferlösung (4mM KH1PO4,6mM Na2HPO4,10OmM NaCI, 0,1 % Glucose und 0,1 % Rindorserumalbumin, pH 7,25) gewaschen und dann erneut in Pufferlösung auf eine Konzentration von 2 χ 10*Thrombozyten/ml suspendiert wird. Eine Probe (0,5ml) wird 2 min bei 37"C in einem Paton-Aggregometer unter Rühren, entweder mit dem Vehikel allein oder mit einem die besondere Testverbindung enthaltenden Vehikel, vorinkubiert. PAF wird in ausreichender Konzentration zugefügt, um in Abwesenheit der Testverbindung ein maximales Aggregationsansprechen
zu ergeben (10~8 bis 10~8 molar), und die Thrombozytenaggregation wird gemessen, indem man die Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit der Lösung verfolgt. Das Experiment wird in Gegenwart der Testverbindung bei einem Bereich von Konzentrationen wiederholt, und die Konzentration an Verbindung, die notwendig ist, um das Ansprechen auf 50% seines maximalen Wertes zu verringern, wird als ICM-Wert aufgezeichnet: .
Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III) wird auch in vivo durch ihre Fähigkeit nachgewiesen, Mäuse vor der letalen Wirkung einer PAF-Injektion zu schützen. Eine Mischung aus PAF (5(tyg/kg) und DL-Propranolol (5mg/kg) in 0,9% Gew./VoI. Natriumchlorid wird Mäusen über die Schwanzvene injiziert (0,2 ml). Die Testverbindungen werden entweder unmittelbar vor der PAF/Propanolol-Injektion in die Schwanzvene injiziert oder 2h früher oral durch Magensonde verabreicht. Die Verbindungen werden bei mehreren Dosen in Gruppen von 5 Mäusen getestet, und die Dosis, die die Mortalität auf 50% verringert, wird als PDM-Wert aufgezeichnet.
Ferner werden die Verbindungen auf ihre Fähigkeit getestet, eine PAF-induzierte Bronchokonstriktion bei anästhesierten Meerschweinchen zu verringern. Bei diesem Test werden der Luftwegwiderstand und die dynamische Lungenkompliance aus Aufzeichnungen des Luftflusses und des transpleuralen Druckes und der Berechnung des Atemzugvolumens berechnet. Die durch PAF (100ng/kg) induzierte Bronchokonstriktion wird bestimmt. 1 Stunde nach der PAF-Anfahgsdosis wird die Testverbindung verabreicht, und der Test wird wiederholt. Die Fähigkeit der Verbindung, den Bronchokonstriktor-Effekt von PAF zu verringern, wird als Verhältnis aufgezeichnet.
Zur therapeutischen Verwendung werden die Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III) im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis gewählt wird. Die Verbindungen können z. B. oral in Form von Tabletten gegeben werden, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Dragees, allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten. Sie können parenteral, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, enthalten kann, um sie blutisotonisch zu machen. Zur Verabreichung an den Menschen bei der kurativen oder prophylaktischen Behandlung allergischer Bronchialzustände und von Arthritis liegen die oralen Dosen der Verbindungen gewöhnlich im Bereich von 1 bis 1000 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln von 1 bis 500 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger. Dosen zur intravenösen Verabreichung wurden, nach Bedarf, typischerweise im Bereich von 1 bis 10mg pro Einzeldosis liegen. Zur Behandlung von allergischen und Bronchial-Überreaktionszuständen kann die Inhalation mittels Nebulisator oder Aerosol der bevorzugte Verabreichungsweg des Arzneimittels sein. Dosierungen für diesen Weg liegen, nach Bedarf, gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 50mg pro Einzeldosis. Die Erfahrung des Arztes wird die tatsächliche Dosis bestimmen, die für einen individuellen Patienten am zweckmäßigsten ist, und diese wird mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosen sind Beispiele des Durchschnittsfalles, aber selbstverständlich kann es Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche günstig sind, und diese liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Ferner umfaßt die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zur Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung allergischer und entzündlicher Zustände bei einem Menschen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1 2,3-Dlhydro-4-[4-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenylJ-1H-[1,5]benzodiazepln-2-on
Eine Mischung von 1,2-Diaminobenzol (1,839g, 17,03mMol) und Ethyl-4'-(2-methylimidazo[4,5H:Jpyrid-1-yl)benzoylacetat (5,00g, 15,48mMol) in trockenem Toluol (50ml) wurde 5h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Produkt wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen, um einen lederfarbenen Feststoff zu ergeben; 4,097g (72%), Fp. 2920C. Analyse für C22H17N6CVj H2O ber.: C 70,19 H 4,82 N 18,61 gef.: C 70,31 H 4,73 N 18,88
Die folgenden (in Tabelle 1 gezeigten) Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem geeigneten 1,2-Diaminobenzol und 4-heterocyclisch substituierten Benzoylessigsäureester hergestellt.
Ute
Be'.spiel | Wet | R1 | R2 | η?. | Analyse % (Theorie in Klammern) CHN |
2 | _ ,A» | CH3 | CH3 | 238-239°C | 70,51 5.56 16.56 (70.41 5.82 16.56)* |
3 | A3 -Λ ö ^- N | C) | Cl | 22 2 -4 0C | 59.23 3.59 15.38 (59.10 3.96 15.20)// . |
NJ (O IS)
Beispiel | llnC | R1 | R2 | FP. | Analyse % | in Klammern) | N |
(Theorie | H | ||||||
C | 16.31 | ||||||
CH- | 5.89 | ||||||
4 | A | CH3 | CH3 | 279-281°C | 73.65 | 16.54) | |
-H IJ | 5.95 | ||||||
\ / | (73.73 | ||||||
ρ-«·, | |||||||
11.14 | |||||||
6.Π | 11.37) | ||||||
5 | CH3 | CH3 | 253-5*C | 77.96 | 6.27 | ||
(78.02 | 18.15 | ||||||
CH | A. 18 | ||||||
6 | JL ' | F | 234-236eC | 68.81 | 18.17) | ||
-An | '..18 | ||||||
W | Il | (68.56 | |||||
<D | |||||||
\—' >—M | |||||||
H | |||||||
ι·· | |||||||
Mischung | |||||||
erhalten |
Beispiel | IU:t | CH3 | „1 | I I i | Ch3 | Fp. | eC | Analyse % | in Klammern) | N | 73 | |
H Cl | (Theorie | H | 16. | 05)f | ||||||||
Cl H | CH3 | C | 4.21 | 17. | ||||||||
7 | Mischung | 203-205 | 64.47 | 4.17 | ||||||||
erhalten | *C | (64.31 | 52 η | |||||||||
Q | CH3 | 12. | 55) | |||||||||
0C | .S. 3 3 | 12. | 61 | |||||||||
-An | CH3 | 240-242 | 70.97 | 5.42 | i.. | 76) | ||||||
(71.27 | 4.96 | |||||||||||
9 | 125-128 | 66.09 | 5.03 | |||||||||
(66.49 | ||||||||||||
Beispiel | Hec | ,.' | κ2 | η?. | Analyse %. (Theorie in Klammern) CHN |
10 | Λ -N N | Cl | Cl | 26O-262°C | 56.83 3.89 16.73 A* (56.51) 4.Cl 17.04) |
11 | A' -A» W CH3 | CII3 | C3 | 26O-262°C | fto. /, 7 ή. on ly.SH AAHi (69.30 5.95 19.24) |
# berechnet für 0,3 StCH.0,5 H3O Solvat
*" berechnet für 0,4 EtCH.0,5 H3O Solvat
** berechnet für 0,3 MeCH
*** berechnet für 0,25 H-O
Beispiel 12 2,3-Dihydro-4-[2-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyrld-5-ylJ-1H-[1,5]bei)zodiazepln-2-on
CH.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,2-Diaminobenzol (86mg, 0,76mMol) und Ethyl-2-(2-methylimidazot4,5-c]pyrid-1-yl)pyrid-5-oylacetat (260 mg, 0,8OmMoI) wiederholt. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie (Eluieren mit Ethylacetat/Methanol = 6:1), gefolgt von Umkristallisation aus Aceton gereinigt und ergab die Titelverbindung (40mg, 14%) als lederfarbenen Feststoff, Fp. 208-2100C. Analyse für C21H16NeOVzH2OO^eMe2CO ber.: C 66,70 H 4,68 N 21,71% gef.: C 66,90 H 4,45 N 21,62%
Beispiel 13 2,3-Dihydro-4-[4-(2-methyllmidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-6-nltro-1H-[1,5]-benzodlazep!n-2-on
Eine Mischung von 3-Nitro-1,2-phenylendiamin (5g, 33mMol) und Ethyl-4'-(2-methylimidazo[4,5-c)pyrid-1-yl)benzoylacetat (9,7g, 3OmMoI) in 100ml Toluol wurde 16h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der rot/orangefarbene
Niederschlag (12g) filtriert und mit Ether gewaschen.
Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung im folgenden Beispiel 14 verwendet; Fp. 2000C (breit) 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) 2,52 (3H, 2), 4,30 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,27 (1H, d, J 5Hz), 7,82 und 8,29 (jeweils 2H, d, J 8Hz), 8,33
(1H, d, J 5Hz), 8,92 (1H, s) und 9,70 (1H, brs).
Beispiel 14 6-Amlno-2,3-dlhydro-4-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)-phenylMH[1,5]benzodlazepln-2-on
NB
Eine Lösung des Produktes von Beispiel 13 (10,3g, 25mMol) und Zinn-ll-chlorid-dihydrat (28g, 125mMol) in 2m HCI (20ml), Ethanol (40ml) und Wasser (75ml) wurde 20min zum Rückfluß erhitzt, dann bei Umgebungstemperatur über Nacht (16h) stehen gelassen. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert, dann wurde das Filtrat durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 6 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet
(Magnesiumsulfat) und zu einem Feststoff (3g) eingeengt.
Zwei wie oben erhaltene rohe Chargen wurden an Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 2 bis 10% Diethylamin in Ethylacetat eluiert und die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (3,7g, 20%), Fp. 259-2630C.
Analyse für C22H|BNe0.1/2 H2O ber.: C 67,51 H 4,89 N 21,47% gef.: C 67,63 H 4,86 N 21,56%
Beispiel 15 2,3-Dlhydro-6-(1-ethoxyethyllmlno)-4-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]pvrld-1-yl)phenvl]-1H-[1,5]benzodiazepln-2-on
CH
gerührt. Das Produkt wurde filtriert und aus Toluol umkristallisiert (60mg, 13%). Fp. 214-2170C.
ber.: C 69,01 H 5,35 N 18,57%gef.: C 60,78 H 5,39 N 18,34%.
Beispiel 16 2,3-Dlhydro-6-ethyloxalamldo-4-[4-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-1H-[1,5]benzodlnzepin-2-on
CH.
Oxalylchlorid (87 μΙ, 1 mMol) wurde unter Rühren zu einer Suspension des Anilins von Beispiel 14 (0,19g, 0,5 mMol) in Chloroform (2 ml, enthaltend 2 % Gew./Gew. Ethanol) zugefügt. Nach 2 h wurde Pyridin (0,3 g) zugefügt, und es wurde erneut 1 h gerührt. Die Mischung wurde zwischen Chloroform und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatograpiiie (unter Eluieren mit 5% Methanol in Chloroform) gereinigt und ergab einen weißen Feststoff (75 mg, 31 %), Fp. 269-273°C. Analyse für C26H22N6O4 · '/2H2O ber.: C 63,53 H 4,72 N 17,10% gef.: C 63,57 H 4,48 N 17,19%.
Beispiel 17 2,3-Dlhydro-6-ethansulfonylamlno-4-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]-pyrld-1-yl)phenyl]-1H-[1,5]benzodlazep!n-2-on
CH.
Eine Suspension des Anilins von Beispiel 14 (0,5g, 1,3 mMol) in trockenem Pyridin (3 ml) wurde mit Ethansulfonylchlorid (0,133ml, 1,4 mMol) behandelt. Nach 1 h wurde die Mischung zur Trockne eingeengt, dann zwischen Dichlormethan und
verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einemgelben Feststoff eingeengt, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde (0,37g, 69%); Fp. 258-2600C.
bee: C 57,41 H4.43 N 16,04 S 6,13%
gef.: C 57,58 H 4,86 N 15,75 S 6,63%.
Beispiel 18 2,3-DIhydro-7,8-dlmethγl-4-[4-(5-chlor-4-formvl-2-methvHmldazol-1-vl)ρhenvll·1H·[1,5]bθnzodlazepln·2·on
CH.
Eine Lösung von 4-[5-Chlor-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylimidazol-1-yl)benzoylacetat aus Herstellung 5 (155mg, 0,38mMol) und 4,5-Dimethyl-1,2-diaminobenzol (55mg, 0,4mMol) in Toluol (4ml) wurde 4,5h zum Rückfluß erhitzt, dann zur Trockne eingeengt und durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat) zu einem blaßgelben Harz gereinigt. 1 m HCI (2 ml) wurde zur Lösung des Rückstandes in THF (2 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 1 h auf 7O0C erhitzt. Das THH wurde abgedampft und der Rückstand zwischen wäßrigem Natriumbicarbonat und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Blitzchromatographie (unter Eluieren mit 2% Methanol in Ethylacetat) ergab einen blaßgelben Feststoff (0,048g, 31 %). 1H-NMR(300MHz, CDCI3): 2,34 (6H,brs),2,40(3H,s),3,63(2H,s),6,90(1 H, s), 7,33(1 H, s), 7,41 (2 H, d,J8Hz),8,14(1 H, br s),8,33 (2H,d, J 8Hz), 9,97(1 H, s).
Beispiel 19 2,3-Dihydro-7,8-dimethyl-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrld-1-yl)-phenyl]-1H-[1,5]benzodiazepln-2-thlon
CH.CH.
CH,
c]pyrid-1-yl)phenyl]-1 H-[1,5]benzodiazepin-2-on (Beispiel 2) in trockenem Pyridin (21 ml) unter Stickstoff zugefügt. Die Mischungwurde 45min zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und auf Eis-Wasser (200 ml) gegossen. Das feste Material wurde abfiltriert,durch azeotrope Destillation mit Toluol getrocknet, dann in Dichlormethan gelöst und auf Siliciumdioxidgel (200mesh)adsorbiert. Dieses Material wurde auf eine Säule von Blitz-Siliciumdioxidgel gebracht, und das Produkt wurde durch Eluieren mit
orangefarbenen Feststoff ergab (2,1 g, 73%), Fp. 233-235°C.
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,38 (6H, s), 2,64 (3H, s),4,05 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,18 (1H, d, J 4Hz), 7,38 (1H, s), 7,58 (2H, d, J 6Hz),8,50 (1H, d, J 4Hz), 8,56 (2H, d, J 6Hz), 9,14 (1H, s), 9,62 (1H, s).
(vgl. Beispiele 1 bis 11) hergestellt.
χ: ζ
N.M.R. (300 MHz) ; (Lösungsmittel) | (DMSO-d ) 2.54 (3H. s), A.00 (2H, br.s) . 6.91 (IH, br.s), 7.28 (IH. d, J 6Hz) , 7. 3A (3H, m). 7.50 (IH, d. J 7Hz). ?.77 (2H, d. J 8Hz). 8.31 (IH. d, J 6 Hz), 8.46 (2H. d, J 8Uz), 8.93 (IH, s). |
ft Ct4 | O O r-4 I |
CN CC | X |
l—t cc | X |
Het | X jb~ "^Y^^Z |
Beispiel | O fs) |
Beispiel | Het | n1 | K2 | Fp. | N.M.R. (300 MHz) (Lösungsmittel) |
21 | ™, -An | Cl | Cl | 195-198eC | (CDCl.) 2.63 (3H. s), «.12 (2H, s), 7.15 (IH, br.s), 7.17 (IH. d, J AIIz). 7.40 (IH. s), 7.57 (2H, d. J 6Hz)1 7.72 (IH, s). 8.43 (IH, d, J «Hz) , 8.55 (2H. d, J 6Hz) . 9.10 (IH, s). |
22 | -tr\ c/3 | CH3 | CH3 | 245-248°C | (CDCl.) 2.35 (6H, s). 2.57 (3H, s), 2f6O (3H, s). 2.93 (3H, s) , 4.08 (2H, s) . 6.86 (IH, s), 7.00 (IH. s) , 7.34. (IH, s) , 7.50 (2H, d, J 6Hz). 8.53 (2H, d, J 6Hz) , 9.96 (IH, s). |
CD IS)
Beispiel | Dec | κ1 | κ2 | Fp. | N.M.R. (300 ΜΉζ) |
23 | -N N | C] | Cl | 26O-262°C | (DMSO-d ) 2.16 (6H,s), U.08 (2H,br,s). 7.13 (lH.br.s), 7.58(lH,s) 7.65(2H.d J 8.5 Hz) 7.77 (IH,s) und 8.37 (2H,d,J 8.5Hz) |
24 | -Λν ö | It F F 11 als Lösung erhalten | 173-18O0C | ||
2,3-Dihydro-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-cIpyridyl)phenyl)-1 H-[1,5l-benzodiazepin-2-on (367 mg, 1,0 mMol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 48mg, 1,2mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (3,5ml) zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h unter Stickstoff gerührt. Methyljodid (142mg, 1,OmMoI) wurde zugesetzt und die Mischung weitere 3h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2η Salzsäure (15ml) behandelt und mit Toluol (15ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und das Produkt in Dichlormethan (2x 50ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO^, unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat:Methanol = 3:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung als weißlichen Feststoff, 107 mg, (28%), Fp. 1470C. Analyse für C23H19N6O · 0,25H2O ber.: C 71,58 H 5,09 N 18,15% gef.: C 71,30 H 4,91 N 18,04%.
Die in der folgenden Tabelle 3 angegebenen Verbindungen der Beispiele 26 und 27 wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung von Benzylbromid und Ethylbromacetat anstelle von Methyljodid hergestellt.
Beispiel | R | Fp. | C | Analyse % (Theorie in Klammern) H | N |
26 | CH2Ph | 125-1280C | 75,40 (75,38 | 5,01 5,13 | 14,99 15,16)· |
27 | CH2CO2Et | 105-1100C | 68,46 (68,86 | 5,14 5,11 | 15,28 15,44) |
berechnet für 0,7.5 H2O
Beispiel 28 1,2-Dihydro-8,9-dlmethyl-5-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]-6H-[1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,5]benzodlazepln-1-on
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7,8-dimethyl-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-1H-l1,5lbenzodiazepin-2-thion (411 mg, 1,OmMoI), Ethylcarbazat (210mg, 2mMol) und p-Toluolsulfonsäure (10mg) in n-Butanol (5ml) wurde über Nacht bei Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol = 9:1) gereinigt. Das Zwischenstufencarbazat wurde dann in trockenem Tetrahydrofuran (5ml) gelöst und durch Zugabe von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 40mg, 1 mMol) und 3stündiges Rühren bei Raumtemperatur cyclisiert. Die Mischung wurde zwischen 2 η Salzsäure (5 ml) und Ethylacetat (20ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat:Tetrahydrofuran = 1:1 (2x 30ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol - 10:1) gereinigt. Das Produkt wurde weiter durch Umkristallisation aus Methanol/Dichlormethan gereinigt und ergab einen weißen Feststoff (85mg, 20%), Fp.>325°C
Analyse für C26H21N7O ber.: C 68,94 H 4,86 N 22,52% gef.: C 68,98 H 4,99 N 22,31%.
Beispiel 29 8,9-D,methyl-5-[4-(2-methyllmidazo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]-6H-[1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a][1,5]benzodiazepln
CH.
Das entsprechende Hydrazinobenzodiazepin (aus dem entsprechenden Benzodiazepinthion, 411 mg, wie in Herstellung 6 beschrieben) wurde in 2 η Salzsäure gelöst und auf -5°C abgekühlt. Wäßriges Natriumnitrit (72 mg in 11 ml Wasser) wurde innerhalb von 2min unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 5 min bei -50C gehalten, dann mit 2 η wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat:Butanol = 2:1 (2x 50ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol = 9:1), gefolgt von Umkristallisation aus Isopropanol, ergab die Titelverbindung als braunen Feststoff (68mg, 16%), Fp. 3150C
Analyse für C24H20N8 0,25H2O ber.: C 67,82 H 4,86 N 26,36% gef.: C 67,63 H 5,15 N 26,63%.
Beispiel 30 8,9-Dimethyl-5-[4-(2-methyllmldazo[4<5-4:]pyrid-1-yl)phenyl]-6H-[U,4]trfazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepin
Das entsprechende Hydrazinobenzodiazepin (aus dem entsprechenden Benzodiazepinthion, 411 mg, wie in Herstellung 6 beschrieben) wurde mitTriethylorthoformiat (9ml) und Ameisensäure (2ml) 10min bei Rückfluß behandelt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert und in 1 η Salzsäure (10ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Ethylacotat (20ml) gewaschen, mit verdünntem wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Ethylacetat:Tetrahydrofuran = 1:1 (3x 50ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit EthylacetatiMethanol = 9:1) gereinigt und ergab einen weißen Feststoff (95mg, 23%), Fp. 302-3040C (Aceton). Analyse für C26H2iN7 ber.: C 71,58 H 5,05 N 23,37% gef.: C 71,42 H 5,14 N 23,25%.
5-[4-(2-Methylimldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)ph8nyl]-1,8,9-trimethyl-6H-[1,2,4Jtriazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepln CH.
CH.
CH
ber.: C 70,56 H 5,46 N 22,16%gef.: C 70,95 H 5,45 N 22,39%.
Beispiel 32 8,9-Dichlor-5-[4-(2-methyllmidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenylJ-1-trifluormethyl-6H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepin
CL
Eine Lösung von 7,8-Dichlor-2-hydrazino-4-[4-(2-methylimidazo(4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-3H-[1,5]benzodiazepin (aus dem entsprechenden Benzodiazepinthion, 452mg, wie in Hersteilung 7 beschrieben) in Trifluoressigsäure (3ml) wurde unter Stickstoff 30min bei Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Die Lösung wurde durch Zugabe von 2 η wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und die Mischung mit Ethylacetat:n-Butanol = 4:1 (insgesamt 200ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat:Methanol = 5:1) gereinigt und ergab einen lederfarbenen Feststoff, der mit Ethylacetat verrieben und im Vakuum zur Titelverbindung getrocknet wurde (60mg, 11%), Fp. 145-15O0C.
1H-NMR (CDCl3): 2,55 (3H, s), 6,19(1 H, s), 6,41(1 H, br. s), 6,84(1 H, s), 7,10(1 H, d, J 6Hz),7,38(2H,d, J 8Hz), 7,50(1 H, s), 7,91 (2H, d, J 8Hz), 8,35 (1H, d, J 6Hz), 9,00 (1H, s).
Beispiel 33 8,9-DImethyl-5-[4-(2-methylimld8zo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]-6H-lmldazo[1,2-a][1,5]benzodiazepln
CH
Eine Mischung von 2,3-Dihydro-7,8-dimethyl-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-1H-[1,5]benzodiazepin-2-thion (575mg, 1,4mMol), Aminoacetaldehyddimethylacetal (294mg, 2,8mMol) und p-Toluolsulfonsäure (14mg) in n-Butanol (7ml) wurde 8h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat/Methanol = 6:1) gereinigt. Die so erhaltene Zwischenstufe wurde in konz. Schwefelsäure (5ml) gelöst und 20min auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und auf Eis gegossen und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde in Dichlormethan (2x 150 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat:Methanol = 6:1) ergab die Titelverbindung als lederfarbenen Feststoff (180mg, 31%); Fp. 193-1950C nach Lösen in Methanol und Ausfällen mit Aceton. Analyse für C26H22N6 · H2O · Aceton ger.: C 70,41 H 6,11 N 16,99% gef.: C 70,70 H 5,80 N 16,62%.
(a) 7,8-Dlchlor-2-(2^-dlmethoxyethylamlno)-4-[4-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]-3H[1,5]benzodiazepln
OCH,
Cl
Eine Mischung von 7,8-Dichlor-2,3-dihydro-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1 -yl)phenyll-1 H-H,5]benzodiazepin-2-thion (1,36g, 3,OmMoI), Aminoacetaldehyddimethylacetal (630mg, 6,OmMoI) und rotem Quecksilber-ll-oxid (650mg,3,OmMoI) in n-Butanol (15ml) wurde 2,5h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Methanol (50ml) verdünnt und durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, was einen Schaum ergab, der in
1H-NMR (300MHz, CDCI3), 2,61 (3H,s),3,36(2H,brs),3,42(6H,s),3,60(2H,t,J = 5Hz),4,53(1 H,t,J = 5Hz),5,38(1 H,t,J = 5Hz),7,15 (1H, d, J = 5Hz),7,46 (1 H, s),7,51 (2H, d, J = 8Hz),7,64 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 8Hz), 8,42 (1H, d, J = 5Hz), 9,13 (1H, s).
(b) 8,9-Dichlor-5-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-6H-lmldazo[4,5-c][1,5]benzodlazepln
Cl
7,8-Dichloi-2-(2,2-dimethoxyethylamino)-4-[4-(2-methylimidazol4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-3H-[1,5lbenzodiazepin (1,10g,2,1OmMoI) wurde in konz. Schwefelsäure (10ml) gelöst, und die Mischung wurde 30min auf 1000C erhitzt, abgekühlt und auf Eisgegossen. Die Lösung wurde mit 4 η wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Dichlormethan (3x 100ml) extrahiert. Die
wurde als lederfarbener Feststoff erhalten (340mg, 25%), Fp. 241-2430C.
ber.: C61.54 H3.66 N 17,95%gef.: C 61,58 H 3,56 N 18,07%.
geeigneten Thioamids hergestellt.
CH.
Beispiel | R1 | R2 | Fp1 0C | Analyse % (Theorie in Klammern) CHN | 4,48 4,84 | 20,78 20,88)· |
35 | H | H | 193-195 | 71,44 (71,61 | 4,13 4,30 | 19,97 20,28)»» |
36 | F H H F Mischung erhalten | 203-207 | 69,68 (69,55 |
• berechnet für VjH2O ·· berechnet för VaH2O
Beispiel 37 8,9-Dlmethyl-5-[4-(2,4,6-trlmethylimldazo[4,5-c]pyr!d-1-yl)phenvl]-4H-lmldazo[1^-a][1,5]benzodiazeptn
CH.
CH,
CH.
Die Arbeitsweise von Beispiel 34 wurde unter Verwendung des entsprechenden Thioamids von Beispiel 22 zur Bildung der Titelverbindung wiederholt (Ausbeute 14%).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2.40 (6H, s), 2,56 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,91 (3H, s), 4,05 (2H, brs), 6,80 (1 H, s), 7,15 (1 H, s),7,36 (1 H, s), 7,40 (2 H, s), 7,45 (2 H, d, J 8 Hz), 8,34 (2 H, d, J 8 Hz).
Beispiel 38 8,9-Dichlor-1-methyl-5-[4-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]-4H-imodazo[1,2-a][1,5]benzodia2epin
CL
Eine Mischung von 7,8-Dichlor-2,3-dihydro-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-1H-[1,5]benzodiazepin-2-thion (452mg, 1,OmMoI), Propargylamin (110mg, 2,OmMoI) und rotem Quecksilber-ll-oxid (216mg, 1,OmMoI) in n-Butanol (5ml) wurde 10h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Methanol (50ml) verdünnt und durch eine Arbocel· Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat:Methanol = 3:1) gereinigt. Das Produkt wurde durch Verreiben mit Ether weiter gereinigt und ergab die Titelverbindung als lederfarbenen Feststoff (170mg, 38%), Fp. 242-2460C. Analyse für C26H18CI2N6 · H2O ber.: C61.11 H4,10 N 17,10% gef.: C 61,10 H 3,66 N 16,99%.
Beispiel 39 8,9-Dlchlor-1-methyl-5-(4-(3,5-dimethvM,2,4-trlazol-4-yt)phenyl]-4H-lmidazo[1.2-a][1.5]benzodiazepln
CH.
Cl
Das Verfahren von Beispiel 38 wurde unter Verwendung des entsprechenden Thioamids von Tabelle 2 wiederholt und ergab die Titelverbindung (Ausbeute 12%), Fp. 165°C.
7,57 (1H, s), 7,72(1 H, s), 8,30 (2H,d, J 8Hz).
Nach der Methode von Beispiel 38 wurde das Thioamid von Beispiel 20 (383mg, 1,OmMoI) in 1-Methyl-5-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]-4H-lmldazo[1,2-a][1,5]benzodiazep!n umgewandelt (110mg, 27%), Fp. 213-215°C.
CH.
CH.
ber.: C 72,09 H 5,16 N 20,18% gof.: C 72,02 H 5,07 N 20,13%
Beispiel 41 8,9-Dichlor-2-inethyl-5-[4-(2-methyl!mldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)prienyl]-4H-lmldazo[1,2-a][1,5]benzodIazepln
CH.
CH.
Cl
Die Arbeitsweise von Beispiel 34 wurde unter Verwendung von 2-Amino-1,1-diethoxypropan anstelle von Aminoacetaldehyddiethylacetal und Ameisensäure bei Rückfluß anstelle der konz. Schwefelsäure wiederholt. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat:Methanol = 6:1 gereinigt. Das Produkt wurde durch Ausfällen
-33- 292 914 aus heißem Ethylacetat durch Zugabe von Pentan weiter gereinigt. Der erhaltene gelbe Feststoff (16% Ausbeute) lag, wie
festgestellt wurde, als Mischung der Imin- und Enamin-Tautomeren (Verhältnis 85:15) vor.
ber.: C 61,10 H 4,10 N 17,10%gef.: C 60,83 H 3,90 N 16,59%.
1H-NMR (300MHz, CDCI3) (nurlmintautomer) 2,32 (3 H, s), 2,62 (3 H, s), 4,03 (2 H, br. s), 7,13 (2 H, br. s),7,53 (2 H, d, J 8Hz), 7,67 (1H,
s),7,75 (1H, s), 8,37 (2H, d, J 8Hz), 8,57 (1H, d, J 5Hz), 9,10 (1 H, s).
CL
(a) Eine Mischung von 7,8-Dichlor-2,3-dihydro-4-|4-(2-methylimidazo(4,5-c]pyrid-1-yl)phenyll-1H-[1,5]benzodiazepin-2-thion (453mg, 1,OmMoI), Ethanolamin (122mg, 2,OmMoI) und rotem Quecksilber-ll-oxid (216mg, 1,OmMoI) wurde in n-Butanol (5ml) 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit einem gleichen Volumen Toluol verdünnt und durch Arbocel-Filterhilfe nitriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Blitzchromatographie unter Eluieren mit EthylacetatiEthanol = 4:1 gereinigt. Produkthaltige Fraktionen wurden eingeengt und ergaben 7,8-Dichlor-2-[2-hydroxyethylamino]-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-3H-[1,5]benzodlazepln als gelben Schaum (345mg, 72%). 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,60 (3H, s), 3,40 (2H, br s), 3,60 (2H, br s), 3,88 (2H, m), 6,38 (1H, br s), 7,14 (1H, d, J 4Hz), 7,38 (2H, d, J6Hz),7,46(1H,s),7,60(1H,s),8,18(2H,d,J6Hz),8,35(1H,d,J4Hz),9,17(1H,s).
(b) Das obige Produkt von (a) (340 mg) und Triphenylphosphin (242 mg, 0,92 mMol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gelöst. Diethylazodicarboxylat (160mg, 0,92mMol) wurde zugesetzt und die Mischung 20min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Blitzchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat:Methanol:Diethylamin = 85:15:1 gereinigt. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus der Lösung in heißem Ethylacetat durch Zugabe von Pentan weiter gereinigt. Das Produkt fiel als gelber Feststoff an (95mg, 29%), Fp. 159-1620C. Analyse für C24Hi8CI2N8 '/2H2O
ber.: C61.28 H4.07 N 17,87% gef.: C 60,94 H 3,93 N 17,52%.
Beispiel 43 9,10-Dlchlor-6-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]1^,3,5-tetrahydro-5H-pyrlmido[1,2-e][1,5]benzodlazepin
Cl
CH.
(a) Nach der Methode von Beispiel 42(a) wurde unter Verwendung von 3-Amino-1-propanol anstelle von Ethanolamin 7,8-
hergestellt.
1H-NMR (300MHz, CDCI3) 1,80 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,42 (2H, br s), 3,60 (2H, m), 3,77 (2H, t, J 3Hz), 5,05 (1H, br s), 6,63 (1H, t, J5Hz),7,12(1H,d,J4Hz),7,34(2H,d,J6Hz),7,46(1H,s),7,80(1H,s),8,18(2H,d,J6Hz),8,32(1H,d,J4Hz),9,07(1H,s).
(b) Das Produkt aus (a) wurde wie in Beispiel 42 (b) in die Titelverbindung umgewandelt, was einen cremefarbenen Feststoff ergab (62%), Fp. 157-158°C.
ber.: C 61,98 H 4,37 N 17,35% gef.: C 62,05 H 4,06 N 17,41%
CH
Eine Mischung des Thioamids (von Beispiel 19) (2,98g, 7,24mMol) und rotem Ouecksilber-ll-oxid (1,57g, 7,24 mMol) in n-Butanol (40ml) wurde Lei Raumtemperatur mit Ammoniakgas gesättigt und dann 3h bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Methanol (150ml) verdünnt und durch Arbocel-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat:Methanol:Diethylamin = 100:10:5) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und ergaben die Titelverbindung als leuchtend gelben Feststoff (1,085g, 33%), Fp. 299-3020C
Analyse für C24H22H8 · VaH2O ber.: C 71,98 H 5,71 N 20,99% gef.: C 72,25 H 5,65 N 20,88%
Beispiel 45 2-Amino-4-[4-(2-methyllmidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-3H-[1,5]benzodlazepln
CH.
Die Titelverbindung wurde nach der in Beispiel 44 beschriebenen Methode hergestellt, wobei das Thioamid von Beispiel 20 das Thioamid von Beispiel 19 ersetzte. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten (21 % Ausbeute), Fp. 201-2030C. 'H-NMR(300MHz, CDCI3),1,70 (2 H, br s), 2,62 (3 H, s), 3,42 (2H,brs), 7,16(1 H, d, J 5Hz), 7,29 (3H,m), 7,52 (2 H, d,J8Hz), 7,55(1 H, d,J8Hz),8,29(2H,d,J8Hz),8,43(1H,d,J5Hz),9,10(1H,s).
Belsp!el46
Eine Lösung von 2-Amino-7,8-dimethyM-l4-(2-rnethylimidazo[4,5-clpyrid-1-yl)phenyl]-3H-[1,5]benzodiazepin (Beispiel 44) (395 mg, 1,OmMoI) und Methylpropiolat (168 mg, 2,OmMoI) in n-Butanol (4 ml) wurde 16h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat:Methanol:Diethylamin = 100:10:5) gereinigt. Produkthaltige Fraktionen wurden konzentriert, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan behandelt, was etwas unlösliches teeriges Material hinterließ. Die Dichlormethanlösung wurde dekantiert, konzentriert, und der erhaltene braune Feststoff wurde mit Hexan verrioben und ergab die Titelverbindung (46 mg, 10%), Fp. 192-1940C.
Analyse für C27H22N6O · 1A Hexan Vi H2O ber.: C 71,08 M 5,65 N 17,45% gaf.: C 71,01 H 5,41 N 17,13%.
Beispiel 47 4,5-Dihydro-8,9-dlmethyl-5-[4-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)-phenyl]-eH-lmtdazo[1,2-a][1,5]benzodlazeptn
CH.
0,24 mMol) in Dichlormethan wurde mit überschüssigem etherischen Chlorwasserstoff gerührt, bis die Ausfällung beendetwar.
war, gelöst. Nach 16stündigem Rühren wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert, dann wurde der pH durch
weißen Feststoff (30mg, 30%), Fp. 223-2270C.
ber.: C71.21 H 5,98 N 19,16%gef.: C71.12 H 5,87 N 18,80%.
1,3-Dihydro-7,9-dimethvl-4-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)-phenyl]-2H-pyr!do[2,3-b][1,4]diazepln-2-on (Verbindung A)
iiiiion (Verbindung B)
CH
Eine Mischung von 2,3-Diamino-4,6-dimethylpyrin (6,85g, 5OmMoI), Ethyl-4'-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoylacetat (19,40g, 6OmMoI), Siliciumdioxidgel (Merck Kieselgel 60,40-63μ, 25g) und Toluol (500ml) wurde unter Stickstoff 6h zum
Analyse
ber.: C 68,2 H 5,2 N 20,7%gef.: C 68,5 H 5,2 N 20,7%.
(8,40 g, 42%), Fp. 244-2480C Analyse für C23H20N0O · '/2H2O ber.: C 68,2 H 5,2 N 20,7% gef.: C 68,5 H 5,1 N 20,8%.
3,5-Dihydro-2-[4-(2-methyl!mldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]-5,7,9-trlmethyl-4H-pyrldo[2,3-b][1,4]diazepln-4-on (a) Methode A
CH,
CH
3,5-Dihydro-7,9-dimethyl-2-[4-(2-methylimidazo|4,5-clpyrid-1-yl)phenyU-4H-pyrido|2,3-bl(1,4ldiazepin-4-on (3,19g, 8mMol) (Beispiel 48B) wurde in trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff gerührt. Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,40g, 1OmMoI) wurde zugefügt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Jodmethan (1,28g, 9mMol) wurde zugesetzt, und nacii weiterem 2stündigem Rühren wurde die Mischung in Wasser (100ml) gegossen. Dieses wurde dann mit Dichlormethan (1 x 100ml, 2x 50ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Eindampfen
der Lösung ergab das Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit
Dichlormethan:Methanol = 96:4 gereinigt wurde. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert (2,99 g, 91 %), Fp.
272-2760C.
Analyse'
ber.: C 70,2 H 5,4 N 20,5% gef.: C 69,9 H 5,5 N 20,2%.
(b) Methode B
Eine Lösung von 3-Amino-4,6-dimethyl-2-methylaminopyridin (0,52g, 3,4 mMol) und Ethyl-4'-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1 yl)-benzoylacetat (1,2g, 3,7 mMol) in Toluol (25ml) wurde zum Rückfluß erhitzt, wobei Wasser mit einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt wurde. Nach 12h wurde die Lösung abkühlen gelassen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol = 9:1 gereinigt und das Produkt aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, was die Titelverbindung (1,0g, 75%) ergab, die in jeder Hinsicht mit dem nach Methode A hergestellten Produkt identisch war.
Die in den folgenden Tabellen 5 und 6 gezeigten Verbindungen wurden nach den Verfahren der Beispiele 48 und 49(a) unter Verwendung des geeigneten 2,3-Diaminopyridins anstelle von 2.3-Diamino-4,6-dimethylpyridin hergestellt. Die Schmelzpunkte und Analysen der erhaltenen Verbindungen sind in den Tabellen angegeben.
Beispiel | R | R' | R" | R'" | Fp. | C | Analyse % (Theorie in Klammern) H N | 22,0 22,1) |
50 | H | H | CH3 | H | 303-3050C | 69,1 (69,0 | 4,7 4,7 | 20,6 20,6)» |
51 | H | H | CH3 | CH3 | 239-2410C | 68,9 (69,0 | 5,1 5,1 | 20,3 20,1)» |
52 | H | CH3 | CH3 | CH3 | 230-2330C | 69,5 (69,4 | 5,5 5,5 | 21,5 21,5)· |
53 | H | CH3 | H | H | 253-256"C | 67,5 (67,6 | 4,9 4,8 | 20,9 20,8)# |
54 | H | CH3 | H | CH3 | 234-2360C | 68,7 (68,5 | 5,1 4,9 | 18,2 18,4)· |
55 | Br | H | H | H | 250-2520C | 55,1 (55,3) | 3,2 3,5) | 18,0 18,2) |
56 | Br | H | H | CH3 | 249-2510C | 57,2 (57,3 | 3,7 3,7 | 22,39 22,27)· |
57 | H | H | H | H | 228-23O0C | 67,06 (66,83 | 4,37 4,54 |
Beispiel | R | R' | R" | R'" | Fp. | C | Analyse % (Theorie in Klammern) H N | 20,93 20,99) |
58 | H | H | H | CH3 | 155-1560C | 66,16 (65,96 | 4,65 5,03 | 18,55 18,89)· |
59 | CO2Et | H | H | H | 246-2480C | 64,73 (64,79 | 4,59 4,61 | 18,51 18,50) |
60 | CO2Et | H | H | CH3 | 201-204X | 65,98 (66,08 | 4,84 4,85 |
• berechnetfürO,25HjO
# berechnet fur Vi H]O ·· Röckfluß für 16 h
Tabelle β
Beispiel | R | R' | R" | R'" | Fp. | C | Analyse % (Theorie in Klammern) H N | 22,0 21,7) |
61 | H | H | CH3 | H | 292-2940C | 69,1 (68,7 | 4,7 4,8 | 21,0 20,8)» |
62 | H | H | CH3 | CH3 | 252-2550C | 68,9 (68,7 | CM O in m | 19,8 19,9)+ |
63 | H | CH3 | H | H | 252-2550C | 63,5 (03,4 | 4,5 4,4 | 20,3 20,5)# |
64 | H | CH3 | H | CH3 | 251-2530C | 66,7 (66,9 | 5,3 5,1 | 18,6 18,4)* |
65 | Br | H | H | H | 258-26O0C | 55,4 (55,3) | 3,3 3,5 | 18,2 18,2) |
66 | Br | H | H | CH, | 252-254"C | 57,3 (57,3 | 3,8 3,7 | 21,92 22,27)* |
67 | H | H | H | H | 252-2530C | 66,49 (66,83 | 4,27 4,54 | 22,06 21,98) |
68 | H | H | H | CH3 | 252-2550C | 69,19 (69,10 | 4,81 4,74 | 18,44 18,83) P |
69 | CO2Et | H | H | H | 243-2450C | 64,85 (64,57 | 4,81 4,78 | 18,23 18,50) |
70 | CO2Et | H | H | CH3 | 211-2130C | 66,00 (66,08 | 4,90 4,85 |
• berechnet für 0,25 H2O + berechnet für 0,5 CH2CI2
# berechnet für 1,0 H2O
* berechnet für 0,5 H2O P berechnet für P,33 H2O
Hefc
Beispiel | He C | 27O-289°C | Analyse X/ H-NMR (Theorie in Klemnern) CHN |
71 | -ίγ~\ N | 66.16 6.09 21.15 | |
) N | 248-252°C | (66.43 6.16 20.81)* | |
72 | B | !89-1920C | (CDCl.) 2.50, 2.56und 2.63 (jew. 3H, s), 3.00 br (IH. s), 3.53 (3H, s), 4.32 br (IH, a), 6.84 (IH, d J - 4.4 Hz), 7.02 (III. ε) , 7.55 (IH, d J - 4.4 Hr). 7.60 und 8.31 (jew. 2H. d J- 8.3 Hz) . |
73 | CH3 | 75.07 6.38 14.91 | |
^**^^*^ C M.. j | (74.97 6.29 14.57) | ||
* berechnet für 1/3 Ethylacetat
N) (O N)
(0
Beispiele 74 bis 82
Die Verbindungen in Tabelle 8 wurden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 48,49 (a) und 49 (b) unter Verwendung des
geeigneten heterocyclischen Diamins anstelle von 2,3-Diamino-4,6-dimethylpyridin hergestellt.
CH.
I. ieispiel | A | Δ | R | *· | Analyse % (Theorie in Klantnern) OHN' |
TC | H | 240-2*0 | 66.33 5.06 20.11 (66.65 5.35 20.27)/.' | ||
75 | H | :62-3°C | 67.00 5.20 20.15 (66.65 5.35 20.21)4 |
Beispiel | A | 3 | CO2CH3 | S | CH, | R | Fp. | Analyse % | in Klemmern) H N | 19.72 |
Cl | (Theorie C | 20.03)0 | ||||||||
CH3 » | Ct | 5.36 | 18.76 | |||||||
76 | /if | Ar* | f6YNY | CH3 | 24O-leC | 68.76' | 5.52 | 18.34) | ||
S | (68.69 | 4.05 | 15.72 | |||||||
77 | H | 293-50C | 64.32 | 3.93 | ||||||
(64.03 | 4.24 | 15.72) | ||||||||
78 | H | 268-9°C | 61.92 | |||||||
4.30 | 17.90 | |||||||||
(62.00 | ||||||||||
α.52 | 18.08) | |||||||||
79 | CH. | 217-90C | 64.86 | Iu. 76 | ||||||
4.42 | 15.2«) | |||||||||
(65.09 | 4.72 | |||||||||
80 | CH. | 218- | 62.41 | ά.61 | 15.73 | |||||
220-C | (62.73 | 19.03)+ | ||||||||
t.Sl | ||||||||||
81 | CK | 278-282"C | 71.17 | α. 79 | ||||||
(70.73 | ||||||||||
ι Beispie | A | R | Fp. | NMR Analyee |
82 | H | 1H NMR (300 MHz)1CDCl.) 2.39(3H,s), 2.63(3H,sT, 3.77(2H,brs), 3.93(3H,s) 7.14(lH,d,J»5Hz), 7.49 .(2H,d,J-8Hz), 8.42(3H,m), 9.08(lH,s). |
^- Verbindung existiert als 1:1 Mischung von Amid-Tautomeren
1 Verbindung existiert nur als das Enamin-Tautomer
+ Analyse für Hemihydrat
# AnalysefürHydrat
Beispiel 83 5-Methyl-2-[4-(2-mf>thyl!mIdazo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]8-pyrid-2-yl-amInocarboxy)-5H-pyrido[2,3-b][1,4]dlazepln-4-on
Me
Me
8-Brom-5-methyl-2-(4-(2-methyl-imidazo[4,5-c)pyridin-1-yl)-phenyl]-5H-pyrido(2,3-bl(1,4)diazepin-4-on (435mg, 0,94mMol),2-Aminopyridin (132 mg, 1,4mMol),Tetrabistriphenylphosphin-Palladium (O) (50mg, 0,04mMol) und Dimethylacetamid (10ml) wurden gemischt und unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre (Ballon) 8 h auf 120°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50ml) gegossen und mit Ethylacetat (3x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde du; cn Säulenchromatographie (SiO2 Merck Kieselgel 60) unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol = 97:3 weiter gereinigt. Die produkthaitigen Fraktionen wurden zur Trockne eingeengt und aus Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute 222mg (47%), Fp. 276-228°C.
Analyse für C28H22N8O2 · 0,5H2O
ber.: C65/74 H4.53 N 21,90%
gef.: C 65,59 H 4,59 N 21,71%.
von 2-Aminopyridin hergestellt.
R2NCO
Beispiel | R2N | Fp | • | i · | C | Analyse % | C | H | O2-H2O | 18 | N |
(Theorie in Klammern) | .39 | 5.U2 | 18 | .,3 | |||||||
.36 | 5.40 | C α | .76) | ||||||||
C | 64 | 25N7 | O3 0.5H7O 0.25 | 19 | »10° | ||||||
8α | O N | 167-173 | 0C Zen | (64 | .02 | 5.70 | 19 | .,0 | |||
C | 27H | .25 | 5.95 | .01) | |||||||
67 | 2N7° | 2 °·25 c,H10u | 19 19 | ||||||||
85 | Ec2N | 195-198 | 0C | (67 | .69 .92 | 5.68 5.85 | .33 .63) | ||||
27H | 27N7 | ||||||||||
86 | Tl CH3-J—MH- | 307-309 | 0C | 6«. (64 | |||||||
CH3 | 27H | ||||||||||
Die in Tabelle 10 gezeigten Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 19 aus dem geeigneten Pyridodiazepinon hergestellt.
CH.
Beispiel | t | Br | -ν. | A | Fp. | 0C | Analyse % (Theorie in Klammern) CHN | 3.5 | 16.0 |
87 | cn | N | 316-8 | 53.2 | 3.9 | 16.3)* | |||
JQL | (53.5 | ||||||||
0C | 5.0 5.0 | 19.8 19.9)rf | |||||||
38 | Ö | 257-9 | 65.9 (65.6 | ||||||
> berechnet für 0,5 Ethylacelat # berechnetfürO,5HaO
87 hergestellt. Tabelle 11
CH.
Beispiel | I | A | Fp. | Analyse % (Theorie in Kiemnern) C K | 3.4 | 20 | N |
89 | J Br | 258- | 57.6 | 3.6 | 20 | .5 | |
αί3 Ί | 2610O | (57.6 | 5.0 | 23 | .5)* | ||
90 | I | 2^2- | 72.0 | 5.0 | 23 | # 2 | |
2<i-.°C | ι' 7 1.6 | • A) | |||||
CH3 | |||||||
* berechnet für Vj H2O
erfindungsgemäßer substituierter Pyrazoiodiazepine.
(Verbindung C)
1,3·Dlmethyl·7·[4·(2-methvllmldazo[4,5·c]pγrid-1·yl)phenvll·1Λ5,6-tetrahvdropyrazolo[3,4-b][1,4]diazep!n·5-on (Verbindung D)
Methode I
CH
CH.
Eine Mischung von 4,5-Diamino-1,3-dimethylpyra*ol (8,98g, 71,2mMol), Ethyl-4'-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yljbenzoylacetat (23,0g, 71,2mMol), Siliciumdioxidgel (Merck Kieselgel 60,40-63μ, 14g) und Toluol (330ml) wurde unter Stickstoff 21 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Siliciumdioxid abfiltriert und mit Methanol und einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:1 !gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (300ml) gelöst, und Natriumhydrid (2,6g, 60%ige Öldispersion, 66mMol) wurde in Portionen bei Raumtemoeratur zugefügt, und die Mischung wurde 1 h unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand an Siliciumdioxidgel (60-200μ) absorbiert und dann durch Blitzchromatographie (Geradientenelution mit Ethylacetat/Diethylamin/Methanol) gereinigt. Zuerst wurde Verbindung (D) eluiert, die durch Umkristailisation aus Methanol weiter zu einem leuchtend gelben Pulver gereinigt wurde (600 mg, 2%), Fp. 237-238°C.
Analyse für C21H19N7O · V4H2O ber.: C 63,22 H 5,18 N 24,58% gef.: C 63,27 H 5,18 N 24,49% Das zweite eluierte Isomer (Verbindung [C]) wurde durch Umkristailisation aus Methanol weiter zu einem blaßgelben Pulver gereinigt (10g, 38%), Fp. 313-3150C.
Analyse für C21Hi9N7O · 3AH2O ber.: C63.22 H 5,18 N 24,58% gef.: C 63,40 H 5,02 N 24,66%
1,8-Dimβthyl-3·(2·mθthoxyθthoxy)methyl·5[4·(2·mθthvlimldazo[4,5-c]pyrld-1·yl)phθnγl]·1,6,7,8-tβtrahydropyrazolo[3,4·b][1,4]diazepln-7-on
Methode!!
Ethyl-3-[3-(2-methoxyethoxymethyl-1-methyl-5-methylaminopyrazol-4-yl]amino-3-[4'-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl)propenoat (0,72g, 1,4mMol) (vgl. Herstellung 69) wurde in Ethanol (7ml) gelöst, und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,6g, 1,5mMol), wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18h unter Stickstoff gerührt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Schaum wurde in Dichiormethan (50 ml) gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20ml) gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit 20% Methanol in Ethylacetat chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum wurde 20 min in Ether beschallt, der weiße Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,29g, 44%), Fp. 142-1440C
Analyse für C26H2SN7O3 ber.: C 63,68 H 5,34 N 20,79% gef.: C 63,30 H 5,76 N 20,98%.
Die Verbindungen von Tabelle 12 wurden nach der Methode von Beispiel 92 unter Verwendung des entsprechend substituierten Aminopyrazols hergestellt.
12
Fp.
189-1910C
Analyse %
gef
C
68.13 6.05 20.A0
ber.
C H
C27H29N7O-0.5 H2O erfordert 68.05 6.34 20.57
CH..
CH
65.53 6.24 20.47
C?6H29N7°2'0*25
65.59 6.24 20.59
HuCH2-
299-30O0C
02.28 5.10 23.57
C22H21N7O2-0.5H2O erfordert 62.25 5.22 23.10
Beispiel 96 S-M-ia-Met Methode III
CH.
M'
Eine Suspension von 1,3-Dimethyl-5-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b)[1,4)diazepin-7-on (Beispiel 91) in trockenem Dimethylformamid (11ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (56mg, 60%ige Dispersion in Öl, 1,4mMol) behandelt und 30min zur Bildung einer roten Lösung gerührt. Methyljodid (182 mg, 1,27 mMol) wurde zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur weitere 16h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Blitzchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat: Diethylamin = 20:1 gereinigt. DioTitelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (220mg, 48%), Fp. 248-25O0C (aus Methanol). Analyse für C22H2IN7O ber.: C 66,15 H 5,30 N 24,55% gef.: C 65,83 H 5,26 N 24,24%
Beispiele 97 bis Die in den Tabellen 13 und 14 gezeigten Verbindungen wurden durch die Verfahren der Beispiele 90 bis 96 (Methoden I bis III) unter Verwendung der geeigneten Diaminopyrazole und Halogenide hergestellt. Die Schmelzpunkte und Analysen der erhaltenen Verbindungen sind in den Tabellen angegeben.
Methode
IfJ
Cl!..
l'h
CH..
CH.,
C-Bu
l'h
CH.,
CH.
CH.
Fp.
315-32O0C
>300eC
245-2AS0C
183.1850C
179-1810C
* berechnet für 0,25 H3O + berechnet für 0,5 H3O # berechnet für H_o
Analyse % (Theorie in Klammern) C H N | 6.02 | 22.72 | I |
67.S3 | 5.89 | 22.94) | O I |
(67.42 | 4.70 | 21.69 | ro (C |
69.29 | . 4.70 | 21.69)* | (0 _ι *. |
(69.29 | 4.81 | 21.48 | |
68.35 | 4.85 | 21.45)+ | |
(68.40 | 6.12 | 24.13 | |
64.51 | 6.28 | 24.07)+ | |
(64.49 | 5.69 | 22.96 | |
61.23 | 5.77 | 22.94)# | |
(61.46 | |||
Beispiel | Methode | R1 | R2 . | R3 | *- | 0C | Analyse % (Theorie in Klammern) CHN | 5.37 5.28 | 22. 22. | 88 85)1 |
102 | ι | CH3 | CM -CH OH | H | 238-240 | "C | 61.56 (61.58 | 4.90 5.08 | 19. 19. | 53 78)11 |
103 | ί | Ph | CH2-CH .,0H | H | 185-190 | 65.29 (65.'»2 | ||||
berechnet für 0,75 H-O
II berechnet für -H.,0
ID | έ | vO cv» | υ | Nr | C | O H | I | υ | I | X | ο £ | |
S-S | 1*4 | <r | 0 | |||||||||
g | « · | OO | * · | |||||||||
F-I <-( | X | CN I | ο ο | |||||||||
1 | CN CM | O | in | Ό O —4 | CN C-) | |||||||
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vO vO | CN | νθ vC | ||||||||||
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C | σ» | |||||||||||
Methode | Cl | αο | ||||||||||
Beispiel | ||||||||||||
Cl | ι*» | |||||||||||
3 | χ | |||||||||||
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0 | 0 | |||||||||||
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Beispiel | Methode | κ1 | Xi | I.2 | κ3 | 232°C | Analyse % (Theorie in Klammern) CHN |
1! I | CH3 | 255°C | 69.93 5.07 20.83 (70.26 5.02 21.23) | ||||
ι :ü | I | H | 233-235°C | 66.94 4.53 24.78 (66.95 4.49 24.99 | |||
111 | Ii | C3 | CH3 | J86-188°C | 67.49 4.80 24.19 (67.52 4.79 24.22) | ||
1 12 | i I | H | >300°C | 69.17 4.36 21.19 (69.34 4.46 21.56)+ | |||
1 13 | I | H | >325°C | 64.81 4.25 20.06 (64.79 4.18 20.35) | |||
1 }/( | 1 | C3 | H | 218-22O°C | 64.96 4.20 20.34 (64.79 4.18 20.35) | ||
115 | IiI | CH3 | CH3 | 65.60 4.51 19.94 (65.39 4.47 19.77) | |||
+ berechnet für Hydrat
E | cjv | CN | vO | 'J | »^ | O | CN | ON | CN | σι | |
03 | O | ι—I | vO | ,-I | (-i | O | |||||
O) H (O V !C | CT> | QO | I | en | CN | i-H | O | CN | |||
Z | Analy! Le in 1 | >-* | r-i | 00 | CN | CN | CN | cn | |||
O | r-4 | r-t | V0 | 00 | ΙΛ | ||||||
o r | Oi | 1—4 | u-i | cn | |||||||
O | CNI | -J | |||||||||
! H | CN | CN | cn | CN | |||||||
cn | σ* | C | r^ | CN | cn | cn | nT | ||||
v£> | CN | cn | i | O\ | CN | NT | VO | ||||
vO | vO | CN | vO | vc | |||||||
0 | 'J | V | I | 'J | |||||||
CN | 0 | ) | |||||||||
W | CN | i vO | — | O | O | ||||||
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I | — | I | CN | ||||||||
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26 | S | = | CN | ||||||||
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0) | r | cn | K | ||||||||
8 | A V) | r | J | ||||||||
Meth | |||||||||||
iel | |||||||||||
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00 | — | ||||||||||
- | |||||||||||
rH | |||||||||||
Beispiel | Methode | κ1 | H2 | k3 | η?. | Analyse % (Theorie in Klammern) CHN |
120 | Ii | ClI, | H | 305-31O0C | 63.37 A.71 23.28 (63.15 A.87 23.56 | |
12 1 | 1 11 | CH3 | 272°C | 67.41 A.73 23.86 (67.52 A.79 2A.23) | ||
I2:> | 1 | CH3 | Il | 322-324°O |
° berechnet für 0,25 H-O
+ berechnet für Hemxhydrat /a berechnet für 1.5 H3O
1Ii-NMK (JOOMIIz. CDCl ). 2.62(JH,β). 3.87(2H.br s) ,. 4.03(3H,s), 7 .16 ( IH ,d, Jf-=7Hz) , 7 .44 (IH ,dd,J-5 und 7Hz)
7. 53(211, d.J-BIIz), 8. 37(2H .d ,.J-8Hz). 8.45 (2H,d , J-7Hz) , 8 .66(111, J-SHz) , 9.H(IH,s), 9.43(lH,s) ppm.
cn α> I
Beispiel | Methode | κ1 | κ2 | R1 | 240-2420C | Analyse % (Theorie in Klanrmern) CHN |
12J | U or III | 0- | CH, | CH3 | 226-227°C | 67.65 4.84 23.85 (67.52 4.79 24.23) |
12/, | ( I 1 | CH, | CH2CH3 | 326-328°C | 66.84 4.95 22.75 (66.79 5.19 23.08) | |
12S | Il | H | 2000C | 63.98 4.98 22.99 (64.07 4.95 23.44)4 | ||
126 | 1 I L | ο- | CH3 | CH3 | 66.30 4.84 23.50 (66.23 4.92 23.76) *r | |
Δ berechnet für 1/2 MeCH. 3/4 H3O + berechnet für Hemihydrat $ diese Reaktion ergab weiterhin das folgende Produkt:
Fp. 198-2000C
Analyse für C27H24NgO. 1/2 H3O
ber.: C 66,79 H 5,19 N 23,08 % gef.: C 66,98 H 5,08 N 23,10 %
TABELIJ3 14
CH,
Beispiel | Methode * | κ1 | κ2 | R1 , | Ft). | Analyse % (Theorie in Klammern) ι: H N | 5.74 | 22. | 70 |
127 | 1 | CH3 | CH3 | CH3 | 258-26O°C | 63.95 | 5.84 | 22. | 73)* |
(64.03 | 5.83 | 23. | OO | ||||||
128 | L | t-bu | Ci3 | H | 265-27O°C | 66.81 | 5.95 | 22. | 70)+ |
(66.72 | A.75 | 21. | 56 | ||||||
129 | ι | CU, | Ph | H | >300°C | 69.55 | 4.73 | 21. | 91) |
(69.78 |
* berechnet für 1,0 CH3OH + berechnet für 0,25 H2O
CJl CO
IS} (O M
Bei spiel | Methode | R1 | R2 | R3 | Fp. | Analyse % (Theorie in Klammern) CHN |
no | ι | i:h.,.ch .oh | i:n., | H | 29/.-?97°C | 62.01 5.49 22.53 (62.24 5.22 23.09)5- |
131 | I | CH7-CH9OH | Ph | H | 285-2<>O°C | 67.78 4.93 20.33 (67.91 4.85 20.53) |
132 | I | CH3 | H | 32O°C | 67.1? 4.5C 24.97 (66.95 4.49 24.98) | |
13 J | 1 1 ί | t-Bu | CH3 | CH3 | 270-2720C | 67.99 6.37 21.95 (68.01 6.16 22.21) |
134 | ι | CH-J | H | 2O5-2O8°C | 63.78 4.07 20.07 (63.60 4.31 19.97)* |
J berechnet für 0,5 H-O
Die in Tabelle 15 gezeigten Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 19 aus dem geeigneten Pyrazodiazepinon
hergestellt. Tabelle 15
Beispiel | R | η?. | Aus beute | 1H NMROOOMHz ,CDCl3ZCD3OD)^= 2.38(3H,s), 2.55(3H,s), 3.80(3H,s), 4.07(2,1,s), 7.13(lH,d,J-5Hz), 7.45(2H,d,J=6Hz), 8.31(lH,d,J=SHz), 8.44(2H1(I1J-OHz), 8.95(lH,s). |
135 | CH3 | 52Ζ | 1H NMR(300MHz,CDC1») 2.62(3H,s) 4.OK3H.S), 4.25(2H,s), 7.18(lH,d,J-5Hz), 7.51(ftH,m), 8.10(lH,d,J=9Hz), 8.L5(lH,d,J=SHz), 3.^(lH,d,J=5Hz), 3.15(2H,m,), 9.H(IH,s). | |
13 6 | 2O3-2O5°C | 7IZ | Analyse für C25H20NgS.1,75 H3O ber.: C 60,53 H 4,77 N 22,59 gef.: C 60,67 H 4,61 N 22,25 | |
13 7 | 270-275 Ό | 6 Π | ||
1,6-Dil^ydro·1,9-dlmθthyl·5·[4·(2·methyllmίdazo[4,5-cIpyrld-1·vl)prιθnyll·3·(3·pyr!dyl)triazolo[3,4-g]pyrazolo[3l4-b][1,4]dlazepln
Das Thion vom Beispiel 139 (464mg, 1 mMol), Hydrazinhydrat (100mg, 2 mMoi), rotes Quecksilber-ll-oxid (216mg, 1 mMol) und n-Butanol wurden unter Stickstoff 15 min zusammen bei Rückfluß und 1 h bei Raumtemps'atur gerührt. Die Mischung wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Triethylortlioacetrat (9ml) bei Rückfluß suspendiert. Essigsäure (3 ml) wurde zugesetzt und die erhaltene Lösung 1,5h auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1 m Salzsäure (20ml) gelöst, mit Ethylacetat gewaschen, und die wäßrige Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde in Dichlormethan (2x 20ml) extrahiert, getrocknet (MgSO«) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol = 85:15), gefolgt vom Verreiben mit Ethylacetat:Ether = 1:3, gereinigt. Die Titelverbindung wurde als lederfarbener Feststoff erhalten (95mg, 20%), F. 2080C.
1H-NMR (500MHz, CDCI3): 2,59 (3Hs,), 2,73 (3H,s), 3,51 (1H,d,J = 15Hz), 4,11 (3H, s), 5,05 (1 H, d, J = 15Hz), 7,12 (1 H, d, J = 5Hz),7,44(1H,dd,J6und8Hz),7,51(2H,d,J = 8Hz),8,38(2H,d,J = 8Hz),8,43(2H,m),8,66(1H,d,J6Hz),9,07(1H,s),9,40
Beispiele 139 bis 141
Die Verbindungen von Tabelle 16 wurden nach der Methode von Beispiel 34 unter Verwendung der Thione der Beispiele 135 bzw. 137 und Durchführung des Ringschlusses mit Ameisensäure hergestellt.
Beispiel | R | CH3 | Fp. - | Aus beute | Analyse % |
(Theorie in Klammern) | |||||
CHN | |||||
139 | 268-27O0C | 143! | 66.42 5.10 26.44 | ||
(66.16 5.07 26.84)+ | |||||
140 | 245-2480C | 292 | 1HNMR(SOOMHr1CDCl3). | ||
2.59(3H1S), 4.16(3H,s), | |||||
4.2O(2H,brs), | |||||
7.13(lH,d,J=5Hz), | |||||
7.33(lH,s), 7.48(5H1Di), | |||||
8.11(lH.d,H=7Hz), | |||||
Ν-. | 8.16(lH,d,J-6Hz), | ||||
8.40(3H,m), | |||||
9.10(lH,s)ppra. | |||||
14 i | 243-245°t | 16% | 67.19 4.47 25.87 | ||
(67.49 4.61 26.23) |
+ berechnet für Hemihydrat
1,3-Dimethyl-5-[4-(2-methylimidazo[4,5-clpyrid-1-yl)phenyl]-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-bl[1,4ldiazepin-7-on (Beispiel 91) (752mg, 2,OmMoI) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (80mg, 60%ige Dispersion in Öl, 2,OmMoI) in trockenem Dimethylformamid (10ml) unter Stickstoff bei Raumtemperaturzugefügt. Die Mischung wurde 5 min beschallt, dann 1 h gerührt. Methyljodid (284mg, 2,OmMoI) wurde zugesetzt und nach 30min weiteres Natriumhydrid (120mg, 60%ige Dispersion in Öl, 3mMol). Nach weiteren 30min wurde Methyljodid (284mg, 2,OmMoI) zugefügt und die dunkelbraune Mischung bei Raumtemperatur weitere 2 h gerührt. Dann wurde die Mischung in geeistes Wasser (50ml) gegossen und mit Dichlormethan (4x 30ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck konzentriert, und das erhaltene braune Harz wurde durch Säulenchromatographie (Merck Silicagel, 70g, 10-4Om) unter Eluieren mit EthylacetatiDiethylamin = 20:1 gereinigt. Produkthaltige Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat/ Methanol zur Titelverbindung als weißer Feststoff umkristallisiert; Fp. 222-225°C. Analyse für C23H23N7O · 'Λ H2O ber.: C 65,86 H 5,69 N 23,37% gef.: C 66,00 H 5,77 N 23,01% '
Beispiel 143 8,9-Dlchlor-6-methyl-5-[4-(2-methylfmldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)-phenyl]-6H-imldazo[1,2-a][1,5]benzodtazepIn
Eine Lösung von 8,9-Dichlor-5-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-3H-imidazo[1,2-al[1,5)benzodiazepin (230mg, 0,5mMol) in trockenem Dimethylsulfoxid (2ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (20mg, 60%ige Dispersion in Öl, 0,5mMol) in trockenem Dimethylsulfoxid (1ml) unter Stickstoff und mit Kühlen mittels Kaltwasserbad zugefügt. Die Mischung wurde 1,5h bei etwa 15°C und 30min bei Raumtemperati·'' geführt und ergab eine dunkelbraune Lösung. Methyljodid (78mg, 0,55MoI) wurde zugesetzt und die Mischung 45min gerührt. Die Mischung wurde in Dichlormethan (150ml) gegossen und mit Wasser (7x 70ml) und Kochsalzlösung (50ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel (20g, 10-40 μ) unter Eluieren mit Ethylacetat:Diethylamin = 19:1 gereinigt. Das Produkt wurde durch Verreiben mit trockenem Ether weiter gereinigt und ergab die Titelverbindung als braunen Feststoff (5mg, 2%), Fp. 268-270°C.
1H-NMROOOMHz, CDCI3): 2,64 (3H,s),3,07(3H,s),6,28(1H,s)7,17(1 H, d,J5Hz), 7,23(1 H,s), 7,28(1 H, s), 7,39(1 H,s), 7,41(1 H, s), 7,47 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (2H, d, J 8Hz), 8,43 (1H2 d, J 5Hz), 9,10 (1H, s).
(a) ö-Brom-a-methYM-nitroisothiazol (J. Chem. Soc, [1959), 3061) (1,12g, 5,OmMoI) wurde in Ethanol (20ml) bei 0°C
suspendiert, und gasförmiges Methylamin wurde 20min hindurchgeperlt. Die Mischung wurde 30min bei Raumtemperctur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100ml) gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (50ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Dichlormethan) gereinigt und ergab 3-MethyI- S-methylamino^-nitroisothiazol (662 mg, 77%) als weißen Feststoff; Fp. 1530C. Analyse für C6H7N3O2S
ber.: C 34,68 H 4,07 N 24,26% gef.; C 34,58 H 4,00 N 23,73% 1H-NMR (250MHz, CDCI3): 2,65 (3H,s), 3,23 (3H, d, J 5Hz),8,20 (1H, br s).
(b) 3-Methyl-5-methylamino-4-nitroisothiazol (520mg, 3,OmMoI) wurde nach dem Verfahren von Herstellung 11 (d) zu 4-Amino-3-methyl-5-methylaminoisothiazol (422mg,98%) reduziert.
1H-NMR (250MHz, CDCI3): 2,20 (2H, br s), 2,30 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,30 (1 H, br s).
(c) Eine Mischung von 4-Amino-3-methyl-5-methylaminoisothiazol (420mg, 2,9 mMol), Ethyl-4'-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1 yl)-benzoylacetat (969mg, 3,0ml) und wasserfreiem Zinkchlorid (39mg, 0,29mMol) wurde in Ethanol 18h bei Rückfluß gerührt. Eine weitere Menge (39mg) Zinkchlorid wurde zugefügt, und es wurde in einem geschlossenen Gefäß 6 h auf 100°C weitererhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und Natriumfiydrid (120mg, 60%ige Öldispersion, 3,OmMoI) wurde zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (150ml) gelöst und mit Kochsalzlösung (50ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol = 9:1), gefolgt von Umkehrphasen-HPLC (C18-silyliertes Siliciumdioxid, Methanol:Wasser = 70:30), gereinigt und ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (190mg, 16%), Fp. 214-2160C.
Analyse für C21H18N6OS · 0,5H2O ber.: C 61,30 H 4,65 N 20,42% gef.: C 61,05 H 4,58 N 20,19%.
Herstellung 1
Ethyl-4'-(2-methyl[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoylacetat
Methode A
Im wesentlichen die Methode von Y. Kishi, S. M. Hannick, J. Org. Chem., 1983,48,3833.
Zinkstaub (894mg, 13,7 mMol) wurde in trockenem 1 .irahydrofuran (3ml) unter Stickstoff suspendiert und bei Raumtemperatur 10min beschallt. Ethylbromacetat (2 Tropfen) wurde zugefügt und die Mischung 5min zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazo[4,5-clpyridin (640mg, 2,74mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (6ml) wurde zugefügt und die Mischung 5 min zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von Ethylbromacetat (1,822g, 10,94 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (2ml) wurde über 1 h bei Rückfluß zugetropft, und nach weiteren 10min wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 50%iges wäßriges Kaliumcarbonat (1 ml) wurde zugefügt und die Mischung 45min bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Arbocel-Filterhilfe unter Waschen mitTHFfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druckzu einem gelben Harz konzentriert. Dieses Material wurde mit einer Mischung von 20%iger wäßriger Trifluoressigsäure (1 OmI) und Dichlormethan (50ml) bei Raumtemperatur 15min behandelt. Die Mischung wurde durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Dichlormethan (2x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit 10-20% Methanol in Ethylacetat) gereinigt und ergab Ethyl-4'-(2-methylimidazo(4,5-c)pyrid-1-yl)benzoylacetat (480mg, 54%) als gelbes Harz.
Das nach Methode A erhaltene Material war (nach Umkristallisation aus Ethylacetat) ein weißer Feststoff, Fp. 111-112°C.
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 1,32 (3H, t, J 6Hz), 2,61 (3H, s),4,09 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6Hz), 7,16 (1H, d, J 6Hz), 7,55 (2H, d, J 9Hz), 8,23 (2H, d, J 9Hz), 8,46 (1H, d, J 6Hz), 9,09 (1H, s).
Methode B
(a) 4-(4-Acetylphenyl)amlno-3-niUopyrldln-hydrochlorld
Eine Lösung von 4-Chlor-3-nitropyridin-hydrochlorid (9,75g, 5OmMoI) in Ethanol (40ml) wurde zu einer Aufschlämmung von p-Aminoacetophenon (6,76g, 50ml) in Ethanol (25ml) zugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde in Eis abgekühlt, und der gelbe Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 10,1 g (69%), Fp. 197-2000C.
1H-NMROOOMHz, DMSOd6): 2,61 (3H,s), 7,19(1 H, d,J7Hz),7,53(2H,d,J8Hz),8,07(2H,d,J8Hz),8,33(1 H, d,J 7Hz), 9,36(1 H, s), 10,74(1 H, s).
(b) 4-(4-Acetylphenyl)amlno-3-amlnopyridin
4-(4-Acetylphenyl)amino-3-nitropyridin-hydrochlorid (2,0g, 71,8 mMol) wurde zwischen wäßrigem Natriumhydroxid und Dichlormethan (3x 20ml) vei teilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden 3,5h erhitzt.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, was einen braunen Feststoff (1,8g) ergab, der direkt ohne Reinigung für die nächste Reaktion verwendet wurde; Fp. 165-166°C (nach Umkristallisation aus Ethanol). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d„): 2,47 (3H, s), 5,00 (2 H, br.s), 7,04 (3 H, m), 7,70 (1H, br.s), 7,83 (2 H, d, J 8 Hz), 7,98 (1H, br.s), 8,12 (1H, s).
(c) 1-(4-Acetyl)phenyl-2-methyllmidazo[4,5-c]pyrldln
Eine Lösung von 4-(4-Acetylphenyl)amino-3-aminopyridin (68,0g, 0,3mMol) in Essigsäure (204ml) und Essigsäureanhydrid (204ml) wurde 1,5h auf 950C erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (500ml) gelöst und durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (2x 100ml) gewaschen und im Vakuum zur Titelverbindung (61,0g, 81 %) als brauner Feststoff getrocknet; Fp.
155-1560C (nach Umkristallisation aus Wasser).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,59 (3 H, s), 2,72 (3 H, s), 7,12(1 H,d,J5Hz), 7,53 (2 H, d, J 8 Hz), 8,22 (2 H, d, J 8 Hz), 8,40(1 H, d,J5Hz),
(d) Ethyl-4'-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrld-1-yl)benzoylacetat
wurdezu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (3,68g, 153mMol) in einer Mischung von trockenem Tetrahydrofuran (35ml) und Diethylcarbonat (24,7 g, 209mMol) bei Rückfluß unter Rühren innerhalb von 45min zugefügt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung abgekühlt, Hexan (200ml) wurde zugefügt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Hexan (2x 100ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (200ml) suspendiert, und Essigsäure (10,2g) wurde zugefügt. Nach 15min langem Rühren wurde Wasser (200 ml) zugefügt und die organische Schicht getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (100ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser (200ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Harz (17,3g, 77%) konzentriert. Dieses Material könnte nach Wunsch durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat.Methanol = 7:1) zur Titelverbindung als weißer Feststoff weiter gereinigt werden.
Methode C
(a) 4-(2-Methylim!dazo[4,5-c]pyrld-1-yl)benzoes8ure
Eine Mischung von 4-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzonitril (12,0g, 51,3mMol) und 40%igem wäßrigem Natriumhydroxid (55ml) in abs. Ethanol (55ml) wurde 1,5h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der braune Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Eis auf O0C abgekühlt. Eisessig (etwa 33ml) wurde langsam zugefügt. Der ausfallende lederfarbene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Ausbeute 9,14g (70%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-ds): 2,49 (3H, s), 7,25 (1 H, d, J 6Hz), 7,72 (2H, d, J 6Hz), 8,17 (2H, d, J 6Hz), 8,30 (1 H, d, J 6Hz), 8,92
(b) Ethyl-4'-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrld-1-Yl)benzoylacetat
Oxalylchlorid (17,0ml, 184mMol) wurde zu einer Mischung von 4-(2-Methylimidazo[4,5-c)pyrid-1-yl)benzoesäure (11,64g, 46mMol) und trockenem Dimethylformamid (0,2ml) in trockenem Dichlormethan (200ml) unter Stickstoff und mit Eiskühlung zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 1 h bei Raumtemperatur beschallt, dann unter vermindertem Druck konzentriert und erneut in trockenem Dichlorethan (200 ml) suspendiert.
In einem getrennten Kolben wurde Isopropylmagnesiumchlorid (137ml einer 2m Lösung in Tetrahydrofuran, 274mMol) über 20min zu einer Lösung von Ethylmalonsäure (18,14g, 137 mMol) in trockenem Dichlormethan (100ml) bei O0C zugetropft. Nach weiteren 20min wurde die Lösung bei Raumtemperatur zur oben gebildeten Suspension des Säurechlorids zugefügt. Die rote Mischung wurde bei Raumtemperatur 30min beschallt und dann in Eis gekühlt, während 4 η Salzsäure (250ml) zugefügt wurde. Die Mischung wurde 10min bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (200ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan (3 x 200ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zu einem gelben Harz konzentriert, das beim Stehen langsam kristallisierte. Ausbeute 12,10g (80%).
Herstellung 2
Ethyl-4'-(2,4,5-trimethylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoylacetat
Das Verfahren von Herstellung 1, Methode A, wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien Zinkstaub (11,54g), 1-(4-Cyanophenyl)-2,4,6-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin (9,30g) und Ethylbromacetat (23,7 g) verwendet wurden. Die Ausbeute an Titelverbindung betrug 10,50g, 84%, als gelbes Harz.
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 1,37 (3H,t, J 7Hz), 2,60 (3H,s), 2,63 (3H,s), 2,92 (3H,s),4,11 (2H,s),4,32 (2H,q, J 7Hz), 6,82(1 H, s).
7,55 (2 H, d, J 8 Hz), 8,23 (2 H, d, J 8 Hz).
Herstellung 3
Ethyl-4-(2,6-dlmethylpyrld-3-yl)benzoylacetat
Das Verfahren von Herstellung 1, Methode A, wurde wiederholt, wobei jedoch 3-(4-Cyanophenyl)-2,6-dimethylpyridin anstelle von 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazo[4,5-clpyridin verwendet wurde; man erhielt die Titelverbindung.
1HNMR (CDCl3): 1,30 (3H,t. J 6Hz), 2,52 und 2,62 (jew. 3H,s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J 6Hz), 7,11 (1 H, d, J 6Hz), 7,45 (3 H, m),8,08(2H,d,J9Hz).
Herstellung 4 Ethyl-2-(2-methylimida2o[4,5-c]pyrid-1-yl)pyrid-5-oyl-acetat
(a) 4-Chlor-1-(5-ethoxycarbonylpyrld-2-yl)-2-methylimldazo[4,5-c]pyridin
4-Chlor-2-methylimidazo[4,5-c)pyridin (hergestellt nach der in Chem. Pharm. Bull., 1964,12, (8), 866-872, beschriebenen Mothode) (3,34y, 20mMol) und Ethyl-6-chlornikotinat (3,71 g, 26,2mMol) wurden in N,N-Dimethylformamid (42ml) gelöst. Kaliumcarbonat (2,76g, 2OmMoI) wurde zugefügt und die Mischung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Blitzchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt. Produkthaltige Fraktionen wurden eingeengt, und der erhaltene Schaum wurde mit Ether verrieben. Der Feststoff wurde filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet und ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (3,2 g, 51%).
1H-NMROOOMHz, CDCI3): 1,47 (3 H, t, J 6 Hz), 2,84 (3 H, s), 4,56 (2 H, q,J6Hz), 7,38(1 H,d,J4Hz), 7,59(1 H, d, J 6Hz), 8,25(1 H, d, J 4 Hz), 8,63 (1 H, d, J 6 Hz), 9,36 (1H, s).
(b) 1-(5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimldazo[4,5-c]-pyridln
E>ne Lösung von 4-Chlor-1-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin in Ethanol (100 ml) wurde über 30% Palladium-auf-Kohle (3g) und Magnesiumoxid (0,8g) bei 50psi (345kPa) 30h hydriert. Die Mischung wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und der Filterkuchen mit siedendem Ethanol (6 χ 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurdo unter vermindertem Druck konzentriert und ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (2,75g, 96%).
1H-NMR (300MHz Methanol-d«): 1,51 (3H, t, J 6Hz), 2,83 (3H,s), 4,53 (2H,q, J 6Hz), 7,70(1 H, d, J 4Hz), 7,92(1 H, d, J 6Hz), 8,43 (1 H, d, J 4 Hz), 8,72 (1 H, d, J β Hz), 8,97 (1 H s), 9,32 (1 H, s).
(c) 6-(2-Methylimldazo[4,5-c]pyrldip 3-carbonsäure
HS-ethoxycarbonylpyrid^-yD^-methylimidazoKS-cjpyridin (2,75g, 9,75mMol) wurde in Ethanol (15ml) gelöst, und 2n wäßriges Natriumhydroxid (5,8ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünntem Säuresalz neutralisiert (pH 6) und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (1,70g, 69%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-de): 2,70 (3H, s), 7,58 (1H, d, J 4Hz), 7,93 (1H, d, J 6Hz), 8,36 (1H, d, J Hz), 8,58 (1H, d, J 6Hz), 8,96 (1H, s), 9,18(1 H, s).
(d) Ethyl-2-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyr!d-1-yl)pyrid-5-oylacetat
Die Methode von Herstellung 1, Methode C(b), wurde wiederholt, wobei die Pyridin-3-carbonsäure von (c) oben anstelle von 4-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoesäure verwendet wurde. Die Titelverbindung war ein orangefarbenes Harz. 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 1,40 (3H, t, J 6Hz), 2,80 (3H,s), 4,11 (2H, s), 4,35 (2H,q, J 6Hz), 7,40(1 H, d, J 4Hz), 7,58(1 H, d, J 6Hz), 8,38 (1H, d, J 4Hz), 8,57 (1H, d, J 6Hz), 9,10 (1H, s), 9,25 (1 H, s).
Herstellung 5 EthyM'-r.S-chloM-CI.S-dioKolan^-yll^-methyllmlriazoM-yllbenzoylacetat
(a) 5-Chlor-1-(4-cyanophenyl)-2-methylimidazol
Eine Lösung von 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazol (3g, 16,4mMol) und N-Chlorsuccinimid (2,18g, 16,3mMol) in Chloroform (180 ml) wurde 4 h zum Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Verreiben mit Ether hinterließ einen blaßgelben Feststoff (2,38 g, 67 %). 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,30 (3H, s), 6,99 (1H, s), 7,43 (2H, d, J, 8,5Hz) und 7,88 (2H, d, J 8,5Hz).
(b) 5-ChIoM -(4-cyanophenyl)-4-Jod-2-metr"/llmldazo!
Jodchlorid (3,2g, 2OmMoI) in Essigsäure (10ml) wurde schnell in Tropfen unter Rühren zu einer Lösung des Produktes aus (a) (1,6g, 7,3 mMol) und Natriumacetat in Essigsäure (40ml) zugefügt. Nach 2stündigem Erhitzen zum Rückfluß wurde die Mischung zur Trockne eingeengt und zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat (das überschüssiges Natriumthiosulfat enthält) und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Verreiben mit Ether-Pentan (1:1) ergab einen blaßgelben Feststoff (1,8g, 72%)
1H-NMR (300MHz,CDCI3): 2,30(3H, s), 7,42 (2H,d, J 8,5Hz) und 7,88 (2H,d, J 8,5Hz).
(c) 5-Chlor-i -(4-cyanophenyl)-2-methylimidazol-4-carboxaldehyd
unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre gebracht und auf 50°C erhitzt. Tributylzinnhydrid (0,96g, 3,3 mMol) in THF (40ml) wurdedurch motorgetriebene Spitze innerhalb von 4,5 h zugetropft. Nach einer weiteren halben Stunde wurdedie Mischung mit 100ml 10%iger Kaliumfluoridlösung 15 min gerührt, dann zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangefarbenen Feststoff eingeengt.
Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat:Ether = 1:1) ergab einen weißen Feststoff (0,245g, 33%).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,34 (3H,s), 7,48 (2H, d, J8,3Hz), 7,95 (2H, d, J8,3Hz) und 9,96 (1H, s).
(d) S-ChloM-U.a-dloxolan^-yOl-K-cyanophenyll^-methyllmldazol
Zu einer Lösung des Aldehyds aus (c) (0,24g, 1 mMol), 4-Toluolsulfonsäure-hydrat (0,21 g, 1,1 mMol) und Ethan-1,2-diol (0,5 ml, 8mMol) in Dichlormethan (8ml) wurde unter Rühren durch eine Dean-Stark-Falle, die 4A Molekularsiebe enthielt, 6h zum Rückfluß erhitzt. Nach 70h Stehen bei 250C wurde die Mischung mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und zu einem geiben Feststoff eingeengt.
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,30 (3H, s), 4,P8 (2H, m), 4,31 (2H, m), 5,95 (1H. s), 7,41 (2H, d, J 8,3Hz), 7,88 (2H, d, J 8,3Hz).
(e) l
'H-NMR (300MHz, CDCI3): 1,27 (3H, t, 7Hz), 2,27 (3H, s), 4,04 (4H br, s),4,28 (4H, m), 5,93 (1H, s), 7,37 (2H, d, J8,3Hz), 8,12 (2H,
7,8-Dimethyl-2-hydrazino-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-3H-[1,5]benzodiazepln
(411mg, 1,OmMoI), Hydrazinhydrat (60mg, 1,2mMol) und p-Toluolsulfonsäure (10mg) in n-Butanol (5ml) wurde 1,5h auf 1000Cerhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt direkt für die Beispiele 29 bis 31verwendet.
7,8-Dlchlor-2-hydrazlno-4-[4-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-3H-[1,5]benzodlazepln
(452mg, 1,OmMoI), Hydrazinhydrat (100mg, 2mMol) und rotem Quecksilber-ll-oxid (217mg, 1,OmMoI) in n-Butanol wurde30min auf 1000C erhitzt. Die Mischung wurde mit Methanol (300ml) verdünnt, durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und das Filtratunter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde direkt für Beispiel 32 verwendet.
Herstellung 8 4,5-Diamino-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylpyrazol
(a) 5-Amino-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylpyrazol wurde mit Natriumnitrit in wäßriger Essigsäure gemäß dem in J. Amer. Chem. Soc, 1959,81,2456, beschriebenen Verfahren behandelt. Das aus der Reaktionsmischung ausgefallene rote feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 76%.
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 1,62 (9H, s), 2,68 (3H, s), 7,10 (2H br s, tauscht mit D2O aus).
(b) 5-Amino-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methyl-4-nitrosopyrazol (2,32g, 12,7 mMol), erhalten aus (a), in Ethanol (150ml) wurde bei 20psi (138 kPa) über 10% Palladium-auf-Tierkohle (230mg) 90min bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, was das Produkt als instabilen roten Feststoff ergab (1,68g, 73%).
Herstellung 9 4,5-D!amino-1-(2-hydroxyethyl)3-methylpyrazol
(a) 5-Amino-1 -(2-hydroxyethyl)-3-methyl-4-nitrosnpyrazol
5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)-3-methylpyrazol (Bull. Soc. Chim. France, 255 (1975)) (1,41 g, 1OmMoI) wurde in einer Mischung von
1H-NMROOOMHz, DMS0-d6): 2,75 (3H,s), 3,30 (2 H, br),3,62(2H,t,J = 4Hz),3,85(2H,t,J = 4Hz),J,85(2H,t,J =4Hz),7,50(1H,breit).
(b) 4,5-Diamino-1 -(2-hydroxyethyl)-3-methylpyrazol
5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-4-nitrosopyrazol (0,9g, 5,3mMol) wurde in einer Mischung aus Ethanol (40ml) und Dichlormethan (40 ml) gelöst und über 10% Pd/C (0,1 g) bei 20 psi (138 kPa) und 2O0C 2 h hydriert. Der Katalysator wurde auf Arbocel filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als Schaum ergab (800mg, 97%).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,15 (3H, s), 2,20 (5H, breit), 3,94 (2H, t, J 5Hz), 4,05 (2H, t, J 5Hz).
4,5-Dlamlno-3-methyl-1-(2-pyridyl)pyrazol
(a) 5-Amlno-3-methyl-1-(2-pyridyl)pyrazol
3-Aminocrotonitril (1,98g, 24,1 mMol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2-Hydrazinopyridin (2,63g, 24,1 mMol) in einer
(5ml) zugefügt und die Mischung 30min unur Rückfluß erhitzt. Sie wurde abgekühlt und durch Zugabe von gesättigtemwäßrigem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab die
1H-NMR (300 MH:, CDCI3): 2,25 (3 H, s), 5,37 (1H, s), 5,92 (2 H, br s), 7,07 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 7 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6Hz) ppm
Analyse für C9Hi0N4
bar.: C62.05 H5,79 N32,16%
c;ef.: C62,05H5,77 N32,25%
(b) 5-Am!no-3-methyl-4-nitroso-1 -(2-pyridyl)pyrazol
Nach der Methode von Herstellung 8(a) wurde 5-Amino-3-methyl-1-(2-pyridyl)pyrazol (2,21 g, 12,7 mMol) mit Natriumnitrit in wäßriger Essigsäure behandelt. Der ausgefallene Feststoff wurde mit Methanol (250ml) verrieben, und die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck konzentriert und ergaben die Titelverbindung als rotbraunen Feststoff (1,37g, 53%). 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,84 (SH, s), 7,22 (1 H, m), 7,88 (1H, m), 7,97 (1 H, d, J = 7 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 3 Hz), 9,20 (2 H, br s) ppm.
(c) 4,5-Dlamino-3-methyl-1 -(2-pyridyl)pyrazol
Nach der Methode von Herstellung 8 (b) wurde 5-Amino-3-methyl-4-nitroso-1-(2-pyridyl)pyrazol (1,37 g, 6,75 mMol) in 4:1-Ethanol.-Dichlormethan (50ml) über 10% Pd/C bei 20psi (138kPa) hydriert, was die Titelverbindung ergab (1,27g, 100%). 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,24 (3H, s), 7,05 (1 H, m), 7,77 (1 H, m), 7,89 (1 H, d, J = 6Hz), 8,31 (1 H, d, J = 3Hz) ppm.
Ferner wurde eine sehr breite Resonanz zwischen 2 und 6ppm, vermutlich entsprechend den t JH2-Gruppen, beobachtet.
Herstellung 11 2-Hydroxyimino-3-oxo-3-phenylpropannitrll
HOAc/H O
Eine Suspension von Benzoylacetonitril (11,7g, 80,7 mMol) in einer Mischung aus Eisessig (34ml) und Wasser (1 ml) wurde bei 100C heftig gerührt, während eine wäßrige Lösung von Natriumnitrit (6,1 g, 88,4mMol in 7 ml) über 30 min zugetropft wurde. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in geeistes Wasser (600 ml) gegossen. Der ausgefallene gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet, 7,8g (56%); Fp. 126-128°C (Literatur Fp. 117-119°C; DOS 2722416(1978])
Analyse für C9H6N2O2 ber.:C62,07H3,47N16,08% gef.:C62,10H3,64Ni6,16%.
Die folgenden 2-Hydroxyimino-B-ketonitrile (Tabelle 17) wurden nach der Methode von Herstellung 11 hergestellt, wobei von dem entsprechenden B-Ketonitril oder - im Fall von pyridylsubstituierten Verbindungen - vom Natriumsalz des B-Ketonitrils ausgegangen wurde.
Il
OH
Herst. | Ar | Cl | 104-108 | 0C | Ausbeut | Analyse % (Theorie in Klannern) CHN |
12 | C | > | 130-131 | "C | 7 72 | + |
L3 | + | |||||
-70- 291 914
ι !erst. | Ar | Fp. | 0C | Ausbeut | Analyse \ | .46 | I | N |
(Theorie | .66 | i in Klammern) ·) | ||||||
0C | C | .78 | H | |||||
14 | öl | 56* | ♦ | .86 | 15.37 | |||
0F3 | °C | .76 | 15.55) | |||||
15 | 168-171 | 9 Π | 46 | .86 | 2.18 | 23.39 | ||
0C | (46 | .12 | 2.24 | 23.89) | ||||
16 | 211-212 | 61t | 54 | .86 | 3.08 | 24.02 | ||
(54 | 2.88 | 23.89) | ||||||
17 | 188-190 | 77% | 54 | 2.93 | 23.55 | |||
(54 | 2.88 | 23.99) | ||||||
18 | 222-223 | 66: | 55 | 2.89 | ||||
(54 | 2.88 | |||||||
+ bekannte Verbindung: DOS 2 722 416 (1978)
-71- 291
Herstellung 19 5-Amino-1-methyl-4-nltroso-3-phenylpyrazol
NMe
CN
OH
MeNHNH-
EtOH
Eine Mischung von 2-Hydroxyimino-3-oxo-3-phenylpropannitril (2,61 g, 15mMol) und Methylhydrazin (1,1 ml, 21 mMol) wurde 2 h in Ethanol bei Rückfluß gerührt, abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ether (5OmI) und verdünnter Salzsäure (50 ml, 2 η Lösung) verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Dor ausgefallene rote Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab die Titelverbindung, 1,4Og (46%), Fp.230-231 °C (Literatur Fp.230-2310C, Gazz. Chim. Ital., [1968], 98, 569).
Herstellungen 20 bis 28
Die folgenden Aminonitrosopyrazole von Tabelle 18 wurden nach der Methode zur Herstellung 19, ausgehend von dem entsprechenden 2-Hydroxyimino-3-ketonitril und substituierten Hydrazin, hergestellt.
NR
Ar
RNHNHn
Ar
NH.
NO
OH
Herstellung
20 21 22 23 24
Ar
CH CH OH
CH
CK
2O5-2O7°C
193-197°C
2O3-2O6°C
27O-273°C
251-252°C
Ausbeute
39%
32Z
222
65Z
58X
Analyse % (TlTeorie in Klamnem)CHN
63.27 (63.39
4.20 4.18
26.24 26.40)
56.88
(56.89
~5~Ö79T
(50.75
5.17 5.21
23.90 24.12)
3.92 3.83
23.49 23.67)
50.69 (50.75
3.74 3.63
23.58 23.68)
49.06 (48.89
3.41 3.36
20.37 20.74)
25
235-236°C Zers.
1OX
46.28 (46.14
3.72 3.87
26.71 26.91)
26
238-24O°C
502
52.80 (53.20
4.46 4.46
34.77 34.46)
Herstellung | Ar | R | 201-21O0C | Ausbeute | Analyse % (Theorie in Klamnern) C H N |
27 | N ν O | CH3 | 32O-321°C | 51Z | 53.23 4.52 34.47 (53.20 4.46 34.46) |
28 | CH3 | 662 | 53.14 4.34 34.14 (53.20 4.46 34.46) | ||
-74- 291914
Herstellung 29 4,5-Diamtno-1-methyl-3-(2-thienyl)pyrazol
Γ3
öl
NO
Pd/C
Eine Suspension von 5-Amino-4-nitroso-1-methyl-3-(2-thienyl)-pyrazol (1,255g, 6,03 mMol) in Ethanol (90ml) wurde bei 20psi (138kPa) über 10% Pd/C (130mg) bei Raumtemperatur 2h hydriert. Die Mischung wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung als rotbraunen Feststoff ergab (1,133g, 97%), Fp. 154-1550C.
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,60 (2 H, br s), 3,38 (2H, br s), 3,74 (3 H, s), 7,11 (1 H, dd, J2 und 3 Hz), 7,27 (1 H, d, J 3 Hz), 7,41 (1 H, d, J
Herstellungen 30 bis 38
Die DiaminopyrolevonTabelle 19 wurde nach der Methode von Herstellung 29 unter Verwendung der Aminonitrosopyrazole der Herstellungen 20 bis 28 aus Ausgangsmaterialien hergestellt.
Ar
ibeute
30
142-143°C
9IZ
2.0-4.O(4H,br), 7.H(IH.m), 7.39-7.5O(3H,b) .
81(lH.in), 7.90(2H,d,J-6Hz) , 8.08(lH,d,J-6Hz). 8.36(lH,dJ«4Hz)ppm.
31
>300°C
98Z
(DMSO-d,.) 3.40 (2H, br s), 3.65(2H,ro), 3.92(2H.t,J-5Hz), 4.58(2H.s), 4.92(IH,c ,J-AHz), 7.17(lH,t.J=5Hz). 7.31(2H,c,J-5Hz), 7.82(lH,d,J=5Hz)ppm.
2.6O(4H.br s), 3.75(3H,s), 7.34(lH,d,J-5Hz), 7.43(2H,t,J-SHz), 7 .56(2H,d,J-5Hz)ppm.
32
CH.
240-2420C+
90X
(25OMHz, DMSO-d,), 3.55(3H,a), 5.63( H, br s)»
7.45(2H,m), 7.58(lH,dJ-6Hz) zeigt bes. feines Kuppeln), 7.65(lH,d,J-8Hz zeigt bes. feine· Splitten),, 8.42(2H,3)ppm.
33
CH.
218-22O°C+
76Z
34
Cl
CH.
184-187°C+
91Z
(DMSO-d ) , 3.51(3H,d,J-1.5Hz), 7.25(2H,br s), 7.32(2H,m), 7.57(2H,m) , 10.07(2H, br e)ppm.
35
CH.
2 15-217 0Ci-
91*
(CD3CD). 3.78OH.S) 7.76(lH,t,J-7Hz).
7.86(IH,d,J= 711z), 7 .92 (lH,d, J-7Hz) , 8.02(lH,s).
Herstellung | Ar | R | 155-16O°C | Ausbeute | H NMR (300MHz, CuCl3 falls nicht anders . anqeqeben) |
36 | / N o- | CH3 | U3-U6°C | 932 | 2.95(4H,br s). 3.78(3H,s), 7.12(lH,m) 7.69(lH,tJ-6Hz), 7.93(lH.d.J-6H2), 8.55(lH,d,J-AHz). |
37 | N—x €> | CH., | 184-187°C | 98Z | 2.AO(2H.br s), 3.A0(2H,br s), 3.76(3H,s). 7.34(lH,m), 8.H(IH,d, J=6Hz) , 8.56(lH,d,J=4Hz) , 9.07(lH.s)ppm. |
38 | O- | CH3 | 98°C | (DMSO-d ) 3.48(2H,br s), 3.55(3H,s). 4.74(2H,br s), 7.79(2H,d,J-5Hz), 8.45(2H,d,J-5Hz)ppm. | |
-77- 291 914
Herstellungen 39 bis 42
Die Verbindungen von Tabelle 20 wurden nach den in der DOS 2023453 und C.A.Rojahr, Ber., (1922), 55,295S, beschriebenen
Methoden hergestellt.
Cl
Herstellung | 1 R* | CH3 | CH- / | * | CH3 | 1H NMR (30OMHz, CDCl3) |
39 | CH3 | 2.35(3H,s), 6.25(lH,s), | ||||
7.31(lH,m), 7.68(lH,d,J-SHz), | ||||||
Kt V | 7.83(lH.m), | |||||
CH3 | 8.58(lH,d,J-3Kz). | |||||
40 | 1.25(6H,d,J«5Hz), | |||||
2.9O(lH,d,J=SHs), | ||||||
3.79(3H,getr.) | ||||||
6.03(lH,s). | ||||||
3.92(3H,s), 6.57(lH,s), | ||||||
7.3u(lH,dd,J=5 «nd | ||||||
3Hz), 8.05flH,dc,J38 | ||||||
Vid 2Hz) , | ||||||
8.57(lH,dd,J=: and « Hz | ||||||
3.97flH,d,J-2H?.). |
-78- 291 914
Herstellung | • | R1 | R2 | 1H NMR (30OMHz, CDCl.) |
42 | H | (500MHz) 1.26(lH,m), | ||
O | L.41(4H,m), 1.74(lH,d,J | |||
13Hz), 1.82(2H,m), | ||||
1.99(2H,m), 3.73(lH,m), | ||||
5.97(lH,s). |
Herstellung 43 4-Amlno-3-(2-methoxyethoxy)methyl-5-methylamlnopyrazol
(a) a-Brommethyl-B-chlor-i-methyl^-nltropyrazol
S-Chlor-I.S-dimethyl^-nitropyrazol (43g, 0,29mMol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (430ml) gelöst, Brom (12ml) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 48 h unter Beleuchten mit einer 500W Lichtquelle zum Rückfluß erhitzt. Ein zweiter Anteil Brom (12 ml) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 48 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und an Siliciumdioxid chromatographiert (Gradientenelution, beginnend mit Hexan und den Anteil an Dichlormethan von O bis 100% erhöhend). Produkthaltige Fraktionen wurden eingedampft und ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (35g, 47%)
'H-NMR (300MHz, CDCI3): 3,92 (3H, s), 4,64 (2H, s).
(b) 3·(2·ΜθΙηοχγθΙηοχν^θΙηνΙ·5·οηΙθΓ-1-ΓηβΙηγΙ-4·ηΚκ)ργΓβζοΙ
3-Brommethyl-5-chlor-1-methyl-4-nitropyrazol (2,42g, 9,5mMol) und Silbertetrafluorborat (2,22g, 11,4mMol) wurden in 2-Methoxyethanol (25 ml) 6 h bei Rückfluß gerührt. Der schwarze Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Öl wurde in Ethylacetat (100ml) gelöst und mit Wasser (100ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem D'ick entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit 10% Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt. Produkthaltige Fraktionen wurden eingedampft und ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,54g, 65%).
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 3,41 (3H, s), 3,63 (2H, m), 3,81 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,90 (2H, s).
(c) a-IZ-MethoxYethoxvlmethYl-VmethYl-S-methylamlno^-nitropyrazol
3-(2-Methoxyethoxy)methyl-5-chlor-1-methyl-4-nitropyrazol (1,44g, 5,8mMol) wurde in Ethanol suspendiert. Methylamin wurde 20 min mit Eiskühlung in die Suspension geperlt. Dann wurde die Lösung in einem geschlossenen Gefäß 3 h auf 1000C erhitzt, abgekühlt, und das Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der gelbe feste Rückstand wurde in Dichlormethan (150ml) gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (1,34g, 95%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,24 (3 H, d, J 5 Hz), 3,40 (3 H, s), 3,63 (2 H, t, J 4 Hz), 3,80 (2 H, t, J 4 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,81 (2 H, s), 7,01 (1H, brs).
(d) 4-Amino-3-(2-methoxyethoxy)methyl-5-methylamlnopyrazol 3-(2-Methoxyethoxy)methyl-1-methyl-5-methylamino-4-nitropyrazol (0,73g, 3mMol), Hydrazinhydrat (0,5ml) und Raney-Nickel
(200 mg) wurden in Ethanol (12 ml) bei 5O0C 1,5 h gerührt. Raney-Nickel wurde abfiltriert und das Ethanol unter vermindertem
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2,83 (6H, m), 3,39 (3H, s), 3,58 (2 H, m), 3,65 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,58 (2H, m).
-79- 291
Herstellung | R | (30OtIHz,CDCl3) 0.94(6H,d,J 5Hz), 1.96 (IH,α) 3.39(2H,d,J 5Hz), 3.93(3H,s) £.3O(2H,s) |
CH2CH(CH3)2 | /30OMHz1CDCl3) 2.84ÜH, brs); 3.93 (3H,s), «».91(2K,s) | |
H | ||
Herstellung 46 B-Chlor-S-cyclohexyl-i-methyl^-nltropyrazol
B-Chlor-S-cyclohexyl-i-methylpyrazol (hergestellt gemäß US-PS 4044013) (7,51 g, 37,8mMol) wurde in konz. Schwefelsäure (19ml) gelöst und auf -10°C abgekühlt. Rauchende Salpetersäure (12ml) wurde innerhalb von 0,75h zugesetzt, wobei die Temperatur unter O°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei O0C und dann 3 h bei 5°C gerührt. Sie wurde auf Eis (250ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 χ 250ml) extrahiert. Die Extrakte wurden verainigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titeiverbindung als weißen Feststoff ergab (7,7g, 84%)
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 1,26-1,54 (5H, m), 1,75-1,99 (5H, m), 3,29 (1H, m), 3,88 (3H, s).
-80- 291 914
Cl
Herstellung | R1 | R2 | 3 | 1H-NMR (300MHz, CDCl3) |
47 | CH3 | /—N | 2.69(3H,s), 7.49UH,dd,J=<« and 7Hz), 7.71(lH,d,J=7Hz), 8.00(LH,t,J=7Hz), 8.68(lH,d,J=<4Hz). | |
48 | l-Pr | CH3 | 1.31(6H,d,J=5Hz), 3.62(lH,getr'.,H=5Hz), 3.88(3H,s). | |
49 | O | H | 1.23-1.58(6H,m). 1.9O(3H,m), 3.A4(lH,m), L1.05(lH,br s). | |
50 | 2.68(3H,s), 7.43(1H1Ki"), 7.7O(lH,d,J-6Hz), 7.98(lH,m), 8.65(lH,d,J>3Hz). |
Herstellungen 51 bis 59
Die Verbindungen von Tabelle 23 wurden nach der Methode von Herstellung 43 (c) unter Verwendung des geeignet
substiutierten 5-Chlorpyrazols hergestellt.
NHR
Herstellung | R1 | R2' | R3 | 1H-NMR (300MHz,CDCl3) |
51 | ο | CH3 | CH3 | 1.28-1.99(1OH,m), 3.20(lH,m), 3.2<4(3H,d,J»4Hz, 3.87(3H,s), 7.15(lH,s). |
52 | Vv CH3 - * | CK3 | CH3 | O.92(6H,d,J=-5Hz) , L.97(1H1Di), 3.2=.(3H,d,J-4Hz) , 3.39(2H,d,J-5Hz), 3.92(3H,s), ««.71(2H1S)1 7.OKlH,br |
-82-291 914
Herstellunc | R1 | R2 | R3 | 1H. WiR (30OMHz1CDCl3) |
53 | CH-OH | CH3 | CH3 | 3.17(IH,C1J-SHz), |
3.27(3H,d,J-SHz), | ||||
3.92(3H,s), | ||||
4.75(2H,d,J»5Hz), | ||||
7.10(1H,br s). | ||||
5·4 | CH3v | CH3 | CH3 | 1.28(6H,d,J=6Hz), |
V-CH CH3 | 3.23(3H,d,J-5Hz), 3.5O(lH,Septett), | |||
3.87(3H,s), 7.16C1H, | ||||
br s) | ||||
55 | Λ"ν | CH3 | H | 1.28(lH,m), |
Vy* | 1.47(4H,m), 1.82(3H,m), | |||
2.00(2H,b), 3.24(LH,m), | ||||
3.6<4(3H,s), 5.65(2H,br | ||||
s). | ||||
56 | r\> | H | CH3 | L. Ui* (i»H ,m) , 1.65(3H,m), |
V_/ | 2.07(3H,m), | |||
3.05(3H,d,J=4Hz), | ||||
3.26(lH,m)f 3.45(3H,s), | ||||
6.52dH.br s). |
-83- 291914
Herstellung | R1 | H | R3 | 1K NMR (300KHz,CDCI3) |
57 | (CH^OH | 1.2-2.1(UH,komplex), | ||
3.3O(lH,m), 3.5O(2H,m), | ||||
CH3 | 3.35(2H,m), 6.85(LK.m). | |||
58 | CH3 | 3.32(3H,d,J=5Hz), 4.O2l3H,s), 7.23(lH,br | ||
s), .7.38(lH,dd,J-5 und | ||||
7Hz), 7.97(lH,d,J«7Hz), | ||||
8.68(lH,dd,J-5 Und | ||||
& | 2Hz), 8.87(lH,d,J-2Hz). | |||
59 | CH3 | CH3 | 2.55(3H,s), 3.09(3H,d,J=UHz), | |
7.28(lH,m), 7.89(2H,m), | ||||
8.««5(lH,d,J-5Hz), | ||||
9.OL(IH, br s). | ||||
-84- 291914
substituierten Nitropyrazols hergestellt.
CH1 CH-
N ^ NH
γ-
NH,
Herstellung | R1 | CH2OH | R2 | R3 | 1H-NMR (30OMHz,CDCI3) |
60 | CH3 | CH3 | 1.2-2.0(1OH1In), | ||
V> | 2.3O(3H,m), | ||||
2.6O(lH,t,J=5Hz), | |||||
2.80(3H,s), | |||||
3.63(3H,s). | |||||
61 | CH 0 | CH3 | CH3 | 0.93(6H1O1J=SHz)1 | |
CH3^ X°H2 | 1.92(1H1IIi), 2.6O(3H,br | ||||
S)1 2.33(3H,s», | |||||
3.26(2H.d,J=5H=) , | |||||
3.68(3H1S), | |||||
r | 4.a8(2H,s). | ||||
62 | CH3 | CH3 | 2.66(«H,br s), | ||
2.82(3H,s), | |||||
3.66(3H,s), | |||||
4.62(2H,s). |
-85- 291914
ierstellung | R1 | CH3 | R3 | 1H-NMR (30OMHz1COCl3) |
63 | CH3 r | CH3 | CH3 | 1.30(6H,d,J=5Hz), 2.40(2H, br s), 2.82(3H, br s), 2.98(lH,m) 2.8O(2H,br s), 3.67(3H1S). |
6m | O | H | H | Verbindung nicht iso liert |
65 | O | H | CH3 | Verbindung nicht iso liert |
66 | O | (CH9)^OH | 1.40(5H,m), 1.65-1.97(9H,m), 2.64(lH,m), 3.00(3K,br s), 3.29(2H,c,J=7Hz), 3.74(2H,m). | |
-86- 291914
Herstellung | R1 | CH, | R3 | 1H NMR (30OMHz1CDCl3) |
67 | N—ν | CH3 | 2.87(3H,s), 2.90OH, | |
br s), 3.79(3H,s), | ||||
7.33(lH,dd,J=5 and | ||||
7Hz), | ||||
8.10(lH,d,J=7Hz), | ||||
8.54(lH,d,J-5Hz), | ||||
CH3 | 9.05 (IH,s). | |||
68 | CH3 | 2.23(3H,s), 2.aO(2H,br | ||
s), 3.13(3H,s), | ||||
7.03(lH,c,J-5Hz), | ||||
7.3O(lH,br), | ||||
7.9O(lH,d,J=5Hz), | ||||
8.27(lK,d,J=5Hz). |
phenylj-propenoat
4-Amino-3-(2-methoxyethoxy)methyl-1-methyl-5-methy!'iminopyrazol(0,64g, 3mMol), Ethyl-4'-(2-methylimidazo[4,5-c)pyrid-1-yl)benzoylacetat (0,97g, 3mMol) und Zinkchlorid (0,8g, 0,6mMol) wurden in Ethanol 18h bei Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50ml) gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das dunkelrote Öl wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit 20% Methanol in Ethyiacetat chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden eingeengt und ergaben die Titelverbindung als rehbraunen Schaum (0,72g, 46%).
-87- 291914
Herstellungen 70 bis 72
Die folgenden Verbindungen von Tabelle 25 wurden nach der Methode von Herstellung 69 unter Verwendung des geeignet
substituierten Diaminopyrazois hergestellt.
Herstellung | ό | 1H NMROUOMHz, CDCL ) |
70 | 0VWH,- r | L.36(3H,C,J 5Hz); l.2u-1.80(10H,m}; 2.36(lH,a\): 2.52(3H,s), 2.84(3H,d,J 5Hz), 3.04(LH,C,J 5Hz), 3.58 (3H,s), 4.27(2H,q,J 5Hz), 5.04(LH,s), 7.OKlH,d,J 5Hz)1 7.30(2H,d,J 6Hz), 7.76 (2H,d,J 6Hz),8.40(LH,d,J 5Hz), 9.06(1H1S), 9.60(lH,s). |
7L | U.93(6H,d,J 5Hz), L.36(3H,c,J 6Hz), L.93(lH,m), 2.5O(3H,s), 2.72(3H,d,J 5Hz), 2.90(LH1C1J 5Hz), 3.^8 (2H,d,J 5Hz), 3.57(3H,s), 4.26(2H,q,J 6Hz), u.3O(2H,s), 5.02(lH,s), 7.03(LH,d,J 5Hz), 7.25CH,q,J 6Hz), 7.68 (2H,d.J 6Hz), 8.38(LH,d,J 5Hz), 9.06QH1S); 9.78(lH,s). | |
-88- 291 914
72 | HUCHn- | 1.36OH | (IH | ,C,J | 6Hz) | I | ,56(3H | ,S)1 | .60 |
1.82 | OH | ,c,J | 5Hz) | , -2 | .02(IH | .m); 3 | |||
2.32 | s); | ,d.J | 5Hz) | . 3 | 6Kz) , | .06 7.62 | |||
OK, | (2H d, J | u.2 | 6CH, | q.J | .06(1H 2H.J.J | .s), 7 'JHz)1 | |||
(LH. | A ,.I | .d.J 5Kz | 5Hs) t ). 7. | LH.d.J | 5HzΊ , | ||||
(2H, | Π.Η | oH = | ). S. | ilH.s) | |||||
9.03 | ,s), | 9.53 | |||||||
Herstellung 73 S-Amino^-methylamlnochlnolin
(a) Gasförmiges Methylamin wurde 15min bei O0C durch eine Suspension von 2-Chlor-3-nitrochinolin (1,06g, 5,1 mMol) in Ethanol (20ml) geperlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der leuchtend rote Rückstand wurde in Dichlormethan (100ml) gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (50ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, was 2-Methylamino-3-nitrochinolin (940mg, 91 %) als roten Feststoff ergab; Fp. 1600C.
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 3,26 (3H, d, J 4Hz), 7,30 (1H, m), 7,74 (3H, m), 7,85 (1H, br s), 8,97 (1H, s).
(b) 2-Methylamino-3-nitrochinolin (711 mg, 3,5 mMol) wurde nach dem Verfahren von Herstellung 11 (d) zur Titelverbindung reduziert (590 mg, 97%), Fp. 133-1360C.
Analyse für C10HnN3 · 0,2H2O ber.: C 67,92 H 6,49 N 23,76% gef.: C68.10 H6.38 N23,58%.
Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den folgenden jeweiligen Veröffentlichungen beschriebenen Methoden
hergestellt:
2,3-Diamino-4,6-dimethylpyrazin Bull. Chem. Soc. Jp., 1973,46 3277-3280 2,3-Diamino-4-methylpyridin 2,3-Diamino-6-methylpyridin / 3,4-Diamino-2,6-dimethylpyridin Chem. Hos., 63,162996 3,4-Diamino-2-methoxycarbonyl-5-methylthiphen Pharmazie, 1970,25,517 4,5-Diamino-3-methyl-1-phenylpyrazol J. Het. Chem., 1975,12,279 4,5-Diamino-1 -methyl-3-phenylpyrazol Farmaco Ed. Sei., 1982,37,116 4,5-Diamino-1,3-dimethylpyrazol Chem-Ztg., 1977,101, 3,4-Diamino-1,5-dimethylpyrazol ZH. Obsch. KhIm., 1980,50,2106
Claims (10)
- Patentansprüche:A einen ankondensierten Benzol-, Pyridin-, Naphthalin-, Chinolin-, Thiophan-, Benzothiophen-, Pyrazol- oder Isothiazolring bedeutet, der bzw. die wahlweise durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann (können), die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-AIlCyI, C^Cy-Cycloalkyl, Halogen, PerfluoMC^-CJalkyl, Cyano, (^-C-Alkoxyjcarbonyl, Nitro, Amino, Amino, substituiert durch (C1-C4-Alkyl)sulfonyl, Amino, substituiert durch (C1-C4-AIkVl)OXaIyI, C1-C4-AIkOXy-(C1-C4-alkyOimino, Hydroxy(C1-C4-alkyl), (C1-C4-Alkoxy)-C1-C4-alkyl, (C1-C4-AIkOXy)-(C2-C4-BIkOXy)-C1-C4-alkyl, -CONR5R6, worin R5 und R6 jeweils unabhängig H oder C1-C6-AIkYl sind oder R5 ist H oder C1-C4-A^yI und R6 ist C3-C7-AIlCyI oder 2-Pyridyl, oder R5 und R6 werden verbunden, um mit den Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe zu bilden, und Phenyl, Thionyl oder Pyridyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Cr^-Alkoxyjcarbonyl oder Carbamoyl; X, O, S oder NH ist;Y 1,4-Phenylen oder eine Gruppe der Formelist;R1 entweder H oder C1-C4-AIkYl, wahlweise substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, Halogenphenyl, Pyridyl, (C^d-Alkoxyjcarbonyl und DMd-C-AlkyUamino, oder Cr-Ci-Alkyl, substituiert durch Hydroxyl oder durch ein oder zwei Cr-C-Alkoxygruppen, oder (CH2)nCONR7R8 ist, worin η = 1 bis 4 ist und R7 und R8 jeweils unabhängig H oder C1-C4-AIkYlbedeuten;R2HOdBrC1-C4-AIMiSt; R3HoderC,-C4-Alkylist;B einen kondensierten Bgliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, oder einen kondensierten 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der 2 Stickstoffatome enthält, bedeutet,wobei der kondensierte 5- oder 6gliedrige Ring wahlweise durch 1 oder 2 Substituentensubstituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-AIkYl, Ci-d-Halogenalkyl, Halogen undOxo;und „Het" entweder ein 5gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit 2 oder3 Stickstoffatomen oder ein Pyridinring ist, der wahlweise an einen Benzol- oder Pyridinring oder an einen weiteren 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring kondensiert sein kann, wobei mindestens einer dieser heterocyclischen Ringe wahlweise ein Schwefel- oder Sauerstoffatomenthält und mindestens einer dieser Ringe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus C-i—C4-Alkyl, Ci—C4-Alkoxy, Halogen, CF3, CN und Formyl ausgewählt sind,und worin die gestrichelte Linie eine wahlweise Bindung bedeutet, oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß(a) eine Verbindung von Formel (IV) mit einem Keto-ester der Formel (V) zu einer Verbindung derFormel (IV) umgesetzt wird:.1(iv1)worin R1 H oder C1-C4-AIkYl ist, Q eine sich abtrennende Gruppe ist und A, Y und Het wie oben
definiert sind, mit der Ausnahme, daß A nicht durch eine Amino- oder Carbamoylgruppe
substituiert ist, und die Verbindung (IV) zu einer Verbindung der Formel (Γ) cyclisiert wird:(b) falls notwendig, die Verbindung (Γ) mit Phosphorpentasulfid zu einer Verbindung der
Formel (Ie) umgesetzt wird:He c(c) falls notwendig, die Verbindung (I e) mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (I)
umgesetzt wird, in welcher R1 H oder C1-C4-AIkYl ist, X=NH ist und die gestrichelte Linie eine
Bindung bedeutet;(d) falls notwendig, die Verbindung aus (c), in welcher R1 H ist, mit einem Alkylpropiolat zu einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird, in welcher B ein Pyrimidonring ist;(e) falls notwendig, die Verbindung (Ie), in welcher R1 H ist, mit einem Alkylcarbazat umgesetzt und das Produkt zu einer Verbindung der Formel (II) cyclisiert wird, in welcher 3 ein 3-0x0-1,2,4-triazol-ring ist,(f) falls notwendig, die Verbindung (I e), in welcher R1 H ist, mit Hydrazin umgesetzt und entweder(1) das erhaltene Hydrazid zu einer Verbindung der Formel (II), in welcher B ein kondensierter Tetrazolring ist, diazotiert wird oder(2) das erhaltene Hydrazid mit einem Alkylformiat der Formel R4C(OAIk)3, worin Alk eine Alkylgruppe ist und R4 H, C1-C4-AIkVl oder Halogenalkyl ist, zu einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird, in welcher B ein substituierter oder unsubstituierter 1,2,4-Triazolring ist, oder(3) das erhaltene Hydrazid mitTrifluoressigsäurezu einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird, in welcher B ein durch eine Trifluormethylgruppe substituierter 1,2,4-Triazolring ist;(g) falls notwendig, die Verbindung (I e), in welcher R1 H ist, mit einem Acetal von Aminoacetaldehyd oder einem Homologen desselben zu einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird, in welcher B ein unsubstituierter oder substituierter Imidazolring ist;(h) falls notwendig, die Verbindung (Ie), in welcher R1 H ist, mit Propargylamin oder einem Homologen desselben zu einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird, in welcher B einsubstituierter Imidazolring ist;(i) fai/s notwendig, die Verbindung (I e), in welcher R1 H ist, mit Ethanolamin oder einem Analogen desselben umgesetzt wird, gefolgt von der Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel (II), in welcher Bein substituierter oder unsubstituierter Imidazolin- oder Tetrahydropyrimidinring ist;(j) falls notwendig, eine wie oben gebildete Verbindung der Formel (I), in welcher R1 H ist, mit einem substituierten oder unsubstituierten Alkylhalogenid, halogensubstituierten Carbonsäureester oder halogensubstituierten Amin oder Amid zu einer Verbindung der Formel (I)oder (III) umgesetzt wird, in welcher R1 eine andere Bedeutung als H hat;(k) falls notwendig, eine wie oben erhaltene Verbindung der Formel (I), (II) oder (III), in welcher R2 und R3 H sind, zu einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) alkyliert wird, in welcher mindestenseiner der Substituenten R2 und R3 eine Alkylgruppe ist;(I) falls notwendig, eine wie oben erhaltene Verbindung der Formel (I), (II) oder (III), in welcher Ring A einen Nitrosubstituenten trägt, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), (II)oder (III) reduziert wird, in welcher Ring A einen Aminosubstituenten trägt;(m) falls notwendig, eine wie oben erhaltene Verbindung der Formel (I), (II) oder (III), in welcher Ring A einen Halogensubstituenten trägt, mit Kohlenmonoxid und einem Amin in Gegenwart eines Katalysators zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) umgesetztwird, in welcher Ring A einen Carbamoylsubstituenten trägt;(n) falls notwendig, eine wie oben erhaltene Verbindung der Formel (I), (II) oder (III), in welcher die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) reduziertwird, in welcher diese Bindung fehlt; und(o) falls notwendig, eine wie oben erhaltene Verbindung mit einer Säure zu einem pharmazeutischannehmbaren Salz umgesetzt wird. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung (IV) isoliert und dann in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids cyclisiert wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung (IV) und (V) zusammen mit einem Lösungsmittel erhitzt werden, um eine Verbindung der Formel (I') zu bilden.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß A ein kondensierter Benzol-, Dimethylbenzol-, Dichlorbenzol-, Nitrobenzol-, Anilin-, Fluorbenzol-, Chlorbenzol-, Pyridin-, Chinolin-, Methylpyridin-, Dimethylpyridin-, Ethoxycarbonylpyridin-, Pyrid-2-yl-carbamoylpyridin-, Morpholinocarbonylpyridin-, Diethylcarbamoylpyridin-, t-Butylcarbamoylpyridin-, Thiophen-, 2-Methoxycarbonyl-5-methylthiophen-, 1-Methyl-3-phenylpyrazol-, 1-Phenyl-3-methylpyrazol-, 1,2-Dimethylpyrazol-, 1,3-Dimethylpyrazol-, 1-Pyrid-2-yl-3-methylpyrazol-, 1-t-Butyl-3-methylpyrazol-, 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methylpyrazol-, i-Methyl-S-pyrid-S-ylpyrazol-, 1-Methyl-3-pyrid-4-ylpyrazol-, i-Methyl-S-pyrid^-ylpyrazol-, 1-(2-Hydroxyethyl)-3-phenylpyrazol-, 3-(2-MethoxyethoxylmethyM-methylpyrazohi-Methyl-S-cyclohexylpyrazol-, 1-Methyl-3-hydroxymethylpyrazol-, 3-Cyclohexylpyrazol-, 1-Methyl-3-(3-isobutoxymethyl)-pyrazol-, 1-Methyl-3-(4-chlorphönyl)pyrazol-, i-Methyl-3-isopropylpyrazol-, i-Pyrid^-yl-S-phenylpyrazol-, 1-Methyl-3-(2-chlorphenyl)pyrazol-, 1-Methyl-3-(3-trifluormethyl)phenylpyrazol-, 1-Methyl-3-thienyl-pyrazol-, Brompyridin-, I-Ethoxyethyliminobenzol-, N-Ethylsulfoxyar.ilin-, 3-Methylisothiazol- und Ethoxycarbonylcarbamidobenzolring ist.
- 5. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, gekennzeichnet dadurch, daß R1 H, Methyl, Ethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, -CH2CO2Et, -CH2CH2N(CH3J2,-CH2CON(CH3)2, -CH2CH2CH(OCHa)2 oder 4-Hydroxybutyl ist.
- 6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß der kondensierte Ring B ein Imidazol-, Methylimidazol, Triazol-, Methyltriazol-, Trifluormethyltriazol-, Triazolon-, Tetrazol-, Pyrimidon-, Imidazolin- oderTetrahydropyrimidinring ist.
- 7. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R2 und R3 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind.
- 8. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß „Het" Dimethylpyridyl, 1,2,4-Triazolyl, wahlweise substituiert durch 1 oder 2 Cr-Gj-Alkylgruppen, oder Imidazolyl, wahlweise substituiert mit bis zu 3 Gruppen, ausgewählt aus C1-C4-AIlCyI, Halogen und Formyl, oder wahlweise substituiert mit einer Cr-C^Alkyl- oder CF3-Gruppe und an einen Benzol-, Thiazol- oder Pyridinring kondensiert, ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß Het 2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl, 2,4,6-Trimethylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl,3,5-Dimethyl-1,2/4-triazol-4-yl, 1,6-Dimethylpyrid-3-yl, B-Chlor^-methylimidazol-i-yl, 5-Chlor-4-formyl-2-methylimidazol-1-yloder4-Meihylimidazo[2,2-b]thiazol-5-yl ist.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Verbindung 8,9-Dichlor-5-[4-(2-methyl-1H-imidazol4,5-clpyrid-1-yl)phenyl]-4H-imidazo[1,2-a][1,5]benzodiazepin, 8,9-Dichlor-1-methyl-5-[4-(2-methylimidazo-(4,5-c]pyrid-1-yl)phenyll-4H-imidazo[1,2-a][1,5]benzodiazepin,3,5-Dihydro-2-(4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-5,7,9-trimethyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on,8-Brom-3,5-dihydro-1-methyl-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on,1,3-Dihydro-1,8-dimethyl-6-methoxycarbonyl-4-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-2H-thion[3,4-b][1,4]diazepin-2-on,5-[4-(2-Methylimidazo-[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-1,6,7,8-tetrahydro-1,3,8-trimethylpyrazolo[3,4b][1,4]diazepin-7-on,3-Cyclohexyl-1,8-dimethyl-5-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyll-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b][1,4]diazepin-7-on,8-Brom-5-l4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-4H-imidazo[1,2-g]pyrido[2,3-b][1-4]-diazepin
oder1,6,7,8-Tetrahydro-1,8-dimethyl-5-[4-(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-7-oxo-3-(3-pyridyl)pyrazolo[3,4-bl(1,4]-diazepin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.
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