DE69614102T2

DE69614102T2 - Pyrazol[1,5-a]pyrimidin derivate

Info

Publication number: DE69614102T2
Application number: DE69614102T
Authority: DE
Inventors: Kinji Hashimoto; Makoto Inoue; Masayuki Ohara; Takashi Okamura; Yasuo Shoji; Tsuneo Yasuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1995-04-10
Filing date: 1996-04-05
Publication date: 2002-03-21
Anticipated expiration: 2016-04-06
Also published as: CN1181082A; DE69614102D1; CA2217728A1; EP0820997B1; US5985882A; AU5162996A; CA2217728C; EP0820997A1; ATE203537T1; CN1066450C; WO1996032394A1; AU691413B2; KR100271998B1; TW399054B; EP0820997A4; KR19980703766A; ES2159729T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazolo[1,5- a]pyrimidinderivate.

Stand der Technik

Bei den erfindungsgemäßen Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die bisher in der Literatur nicht beschrieben worden sind.
JP-A-6157587 beschreibt Verbindungen der folgenden Formel
in der R¹ H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkanoyl, Benzoyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder [-CH&sub2;CH=C(CH&sub3;)CH&sub2;-]pH (p = 2-5) bedeutet; R² H, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet; R³ und R&sup4; H oder Alkyl bedeuten; X N oder CR&sup5; bedeutet (R&sup5; bedeutet H, Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Phenyl); Y = O, S(O)m (m = 0-2), NH oder NH-(CH&sub2;)n-A bedeutet (n = 1-3 und A bedeutet eine Einfachbindung oder S); Z bedeutet eine Einfachbindung, CH&sub2; oder NH, sowie Salze davon. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist 7-Benzylthio-3-methyl-5-phenylpyrazolo[1,5- a]pyrimidin. Die beschriebenen Verbindungen lassen sich beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung, wie 7- Mercapto-3-methyl-5-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin und eine Verbindung, wie Benzylbromid, in einem Lösungsmittel, wie DMF, bei 0 bis 150ºC für mehrere Stunden umsetzt und anschließend gegebenenfalls eine Oxidation mit einem Peroxid, wie m-Chlorperbenzoesäure, durchführt. Die Verbindungen eignen sich als Antiulkusmittel mit geringen Nebenwirkungen.
JP-A-5125079 stellt Verbindungen der folgenden Formel bereit Gruppe bedeutet; R² H oder halogensubstituiertes Phenyl in
der R¹ eine niederalkylsubstituierte heterocyclische bedeutet; A eine der folgenden Gruppen bedeutet
(R³ und R&sup4; bedeuten H, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl; R&sup5; bedeutet Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl; R&sup6; bedeutet Hydroxy oder Niederalkyl); mit der Maßgabe, dass R³ nicht Carboxyl und Niederalkoxycarbonyl bedeutet, wenn R² halogensubstituiertes Phenyl darstellt. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist 7-Hydroxy-5-methyl-2-[2-(1-methyl)- pyrolyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin. Die vorstehenden Verbindungen eignen sich als entzündungshemmende Mittel, antirheumatische Mittel, antiallergische Mittel, antipyretische Mittel oder analgetische Mittel.

Offenbarung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, als Arzneistoffe geeignete Verbindungen bereitzustellen. Die Verwendung der Verbindungen als Arzneistoffe wird nachstehend erläutert.
Erfindungsgemäß werden neue Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate der nachstehenden Formel (1) bereitgestellt, in der R¹ Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkanoyloxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Furyl oder Thienyl bedeutet, R² Pyridyl, 1-Oxidpyridyl, niederalkylsubstituiertes Pyrazinyl, niederalkylsubstituiertes Pyrimidinyl oder Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen bedeutet, R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet und A eine Einfachbindung oder Niederalkylen bedeutet.
Nachstehend sind Beispiele für die einzelnen Gruppen in den Verbindungen der Formel (1) aufgeführt.
Die Niederalkylgruppe umfasst geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergl.
Die Niederalkenylgruppe umfasst Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1- Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4- Hexenyl, 5-Hexenyl und dergl.
Die Hydroxyniederalkylgruppe umfasst Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 3- Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl und dergl.
Die Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe umfasst Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, Heptanoyloxymethyl, 2- Acetoxyethyl, 3-Acetoxypropyl, 3-Acetoxybutyl, 4- Acetoxybutyl, 5-Acetoxypentyl, 6-Acetoxyhexyl und dergl.
Die Niederalkoxyniederalkylgruppe umfasst Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2- Ethoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 3-Methoxybutyl, 4-Methoxybutyl, 5-Methoxypentyl, 6-Methoxyhexyl und dergl.
Die Furylgruppe umfasst 2-Furyl und 3-Furyl.
Die Thienylgruppe umfasst 2-Thienyl und 3-Thienyl.
Die Pyridylgruppe umfasst 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl.
Die 1-Oxidpyridylgruppe umfasst 1-Oxid-2-pyridyl, 1-Oxid-3- pyridyl und 1-Oxid-4-pyridyl.
Das Halogenatom umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Niederalkoxygruppe umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergl.
Die Niederalkylthioniederalkylgruppe umfasst Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Butylthiomethyl, Pentylthiomethyl, Hexylthiomethyl, 2- Methylthioethyl, 2-Ethylthioethyl, 3-Methylthiopropyl, 3- Methylthiobutyl, 4-Methylthiobutyl, 5-Methylthiopentyl, 6- Methylthiohexyl und dergl.
Die niederalkylsubstituierte Pyrimidinylgruppe umfasst 4- Methyl-2-pyrimidinyl, 5-Methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-Dimethyl-2- pyrimidinyl, 4-Ethyl-2-pyrimidinyl, 5-Ethyl-2-pyrimidinyl, 4,6-Diethyl-2-pyrimidinyl, 4-Propyl-2-pyrimidinyl, 5-Propyl- 2-pyrimidinyl, 4,6-Dipropyl-2-pyrimidinyl, 4-Butyl-2- pyrimidinyl, 5-Butyl-2-pyrimidinyl, 4,6-Dibutyl-2- pyrimidinyl, 4-Pentyl-2-pyrimidinyl, 5-Pentyl-2-pyrimidinyl, 4,6-Dipentyl-2-pyrimidinyl, 4-Hexyl-2-pyrimidinyl, 5-Hexyl-2- pyrimidinyl, 4,6-Dihexyl-2-pyrimidinyl und dergl.
Die niederalkylsubstituierte Pyrazinylgruppe umfasst 2- Methyl-5-pyrazinyl, 2-Methyl-3-pyrazinyl, 2-Methyl-6- pyrazinyl, 2-Ethyl-5-pyrazinyl, 2-Propyl-5-pyrazinyl, 2- Butyl-5-pyrazinyl, 2-Pentyl-5-pyrazinyl, 2-Hexyl-5-pyrazinyl und dergl.
Die Niederalkylengruppe umfasst Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen und dergl.
Die Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen aufweisen kann, umfasst Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4- Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert.- Butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 4-Hexylphenyl, 2,3- Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6- Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2- Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 4- Pentyloxyphenyl, 4-Hexylaxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4- Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,3,4- Trimethoxyphenyl, 2,3,5-Trimethoxyphenyl, 2,3,6- Trimethoxyphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,4,6- Trimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,4,5- Triethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Iodphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Methoxy-4-methylphenyl, 3-Chlor-4- methylphenyl, 3-Chlor-4-methoxyphenyl und dergl.
Die erfindungsgemäßen Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate der Formel (1) besitzen eine starke analgetische Wirkung und eignen sich als Analgetika zur Linderung von Schmerzen, z. B. von postoperativen Schmerzen, Migräne, Gicht, Krebsschmerzen, chronischen Schmerzen und neuropathischen Schmerzen. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Derivate frei von den typischen Nebenwirkungen herkömmlicher Analgetika, rufen keine Halluzinationen oder Geistesstörungen hervor und machen nicht abhängig.
Die folgenden Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate der Erfindung eignen sich zur Verwendung als Analgetika: Verbindungen der Formel (1), worin R¹ Furyl bedeutet und R² Phenyl bedeutet, das 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen aufweisen kann; und Verbindungen, bei denen R² Pyridyl oder 1-Oxidpyridyl bedeutet und A Niederalkylen bedeutet.
Unter diesen geeigneten Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivaten werden Verbindungen der Formel (1) bevorzugt, in der R¹ Niederalkenyl bedeutet, R² Pyridyl oder 1-Oxidpyridyl bedeutet, R³ Wasserstoff bedeutet und A Niederalkylen bedeutet, sowie Verbindungen, bei denen R¹ Furyl bedeutet, R² Phenyl mit 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten bedeutet, R³ Wasserstoff bedeutet und A Niederalkylen bedeutet. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, bei denen R¹ 3-Butenyl oder 2-Furyl bedeutet und A Methylen bedeutet.
Zu besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Pyrazolo[1,5- a]pyrimidinderivaten gehören 5-(3-butenyl)-7-(4- pyridylmethoxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4-[5-(3-Butenyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yloxymethyl}-pyridin-1-oxid und 5-(2-Furyl)-7-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin.
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel (1) lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Nachstehend sind einige beispielhafte Verfahren schematisch dargestellt. Reaktionsschema 1
worin A die vorstehend definierte Bedeutung hat, R1a Niederalkenyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Furyl oder Thienyl bedeutet. R2a Pyridyl, niederalkylsubstituiertes Pyrazinyl, niederalkylsubstituiertes Pyrimidinyl oder Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen aufweist, bedeutet, X Halogen bedeutet und Z Niederalkyl bedeutet.
Die Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (2) und 3- Aminopyrazol (3) im Reaktionsschema 1 wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Essigsäure, Ethanol, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF) und dergl. Die Verbindung (2) und 3-Aminopyrazol (3) werden vorzugsweise in annähernd äquimolaren Verhältnissen verwendet. Die Umsetzung wird für etwa 2 bis 5 Stunden durchgeführt, wodurch man die gewünschte Verbindung (4) erhält.
Die anschließende Halogenierungsreaktion der Verbindung (4) wird in Gegenwart eines geeigneten Desacidifizierungsmittels, wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, Triethylamin oder dergl., unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder dergl., durchgeführt. Da die Halogenierungsmittel auch als Lösungsmittel fungieren, besteht keine Notwendigkeit, andere Lösungsmittel bei der Umsetzung zu verwenden, wobei jedoch ein inertes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl., gegebenenfalls verwendet werden kann. Das Desacidifizierungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge vom etwa 1- bis 10-fachen des Gewichts der Verbindung (4) verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 150ºC durchgeführt und ist innerhalb von 0,5-12 Stunden beendet.
Das durch die Umsetzung erhaltene Halogenid (5) wird mit einem Alkoholderivat (6) umgesetzt, wodurch man eine erfindungsgemäße Verbindung (1a) erhält. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Desacidifizierungsmittels durchgeführt.
Beispiele für geeignete Desacidifizierungsmittel sind anorganische Basen, z. B. Hydroxide von Alkalimetallen, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Bicarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat; und Carbonate, wie Kaliumcarbonat; sowie tertiäre Amine, wie Triethylamin, N,N-Diethylanilin, N- Methylmorpholin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin.
Zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören inerte Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z. B. Methanol und Ethanol; gerade oder cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran (THF) und 1,4-Dioxan; und N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO). Bei Verwendung einer anorganischen Base als Desacidifizierungsmittel wird vorzugsweise ein Lösungsmittelgemisch aus einem inerten Lösungsmittel und Wasser verwendet. Zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.
Hinsichtlich der Menge des Alkoholderivats (6) und des Desacidifizierungsmittels in Relation zum Halogenid (5) gibt es bei der vorstehenden Umsetzung keine Beschränkungen. Die Bestandteile werden vorzugsweise in nahezu äquimolaren Mengen bis zu einem jeweiligen molaren Überschuss verwendet. Die Umsetzung läuft unter beliebigen der nachstehend aufgeführten Bedingungen ab: Kühlen, Raumtemperatur und Erwärmen. Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt und ist innerhalb von 0,5-15 Stunden beendet. Reaktionsschema 2
worin R2a A, X und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, ψ Niederalkyl mit einer geschützten Carbonylgruppe bedeutet, Φ Niederalkyl mit einer Carbonylgruppe bedeutet, R1b Hydroxyniederalkyl bedeutet und R1c Niederalkanoyloxyniederalkyl bedeutet.
Im Reaktionsschema 2 kann die Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (7) und dem 3-Aminopyrazolderivat (3) auf ähnliche Weise wie bei der Umsetzung der Verbindung (2) und des 3-Aminopyrazolderivats (3) im Reaktionsschema 1 durchgeführt werden.
Was den durch ψ wiedergegebenen "Niederalkylrest mit geschütztem Carbonyl" in der Verbindung (7) betrifft, sind Beispiele dafür Niederalkylgruppen, die als geschützte Carbonylgruppe den Rest von Diniederalkylacetal, wie Dimethylacetal, Methylethylacetal, Diethylacetal, Dipropylacetal, Dibutylacetal, Dipentylacetal, Dihexylacetal und dergl., aufweisen, und Niederalkylgruppen, die als geschützte Carbonylgruppe den Rest eines cyclischen Acetals, wie Ethylenacetal, Trimethylenacetal, Tetramethylenacetal und dergl., aufweisen.
Die anschließende Hydrolysereaktion der Verbindung (8) gemäß dem Reaktionsschema 2 kann unter Verwendung einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergl., durchgeführt werden. Unter diesen organischen Säuren können Carbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, auch als Lösungsmittel fungieren. Bei Verwendung einer derartigen Carbonsäure sind keine weiteren Lösungsmittel erforderlich. Aber auch in einem solchen Fall können weitere geeignete inerte Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl., gegebenenfalls verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für eine Zeitspanne von 10-80 Stunden durchgeführt, wodurch man die Verbindung (9) erhält.
Die durch Φ wiedergegebene "Niederalkylgruppe mit einer Carbonylgruppe" in der Verbindung (9) umfasst Gruppen, die durch Entfernung der Schutzgruppe von der entsprechenden "Niederalkylgruppe mit einer geschützten Carbonylgruppe" im Rahmen von ψ erhalten werden. Beispiele hierfür sind Formyl, Formylmethyl, Acetyl, 2-Formylethyl, 2-Oxopropyl, Propionyl, 3-Formylpropyl, 3-Oxobutyl, 2-Oxobutyl, Butyryl, 4- Formylbutyl, 4-Oxopentyl, 3-Oxopentyl, 2-Oxopentyl, Valeryl, 5-Formylpentyl, 5-Oxohexyl, 4-Oxohexyl, 3-Oxohexyl, 2- Oxohexyl, Hexanoyl und dergl.
Die anschließende Reduktionsreaktion der Verbindung (9) wird unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Zu Beispielen für Reduktionsmittel gehören Borhydridverbindungen, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriethylborhydrid und dergl.; und Lithiumaluminumhydridverbindungen, wie Lithiumaluminumhydrid, Lithiumtributoxyaluminiumhydrid und dergl.
Bei Verwendung einer Borhydridverbindung als Reduktionsmittel gehören zu geeigneten inerten Lösungsmitteln Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Lösungsmittelgemische aus einem Alkohol und einem weiteren Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether, und dergl. Bei Verwendung einer Lithiumaluminiumhydridverbindung als Reduktionsmittel gehören zu geeigneten Lösungsmitteln Diethylether, THF und ähnliche Ether. Das Reduktionsmittel wird vorzugsweise in einem mindestens etwa äquimolaren Anteil in Bezug zur Verbindung (9) verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis Raumtemperatur für eine Zeitspanne von 0,5-3 Stunden durchgeführt.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (10) wird unter Verwendung eines Alkanoylierungsmittels in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, Lutidin, DMF oder DMA, alkanoyliert. Zu geeigneten Alkanoylierungsmitteln gehören Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Hexansäureanhydrid, Heptansäureanhydrid und ähnliche Säureanhydride. Das Alkanoylierungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten in Bezug zur Verbindung (10) verwendet. Um nicht die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung der Verbindung (10) zu alkanoylieren, werden die Reaktionsbedingungen vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis Raumtemperatur und für eine Zeitspanne von etwa 0,5 bis 2 Stunden gewählt.
Die Halogenierungsreaktion der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (11) kann auf ähnliche Weise wie bei der im Reaktionsschema 1 dargestellten Umsetzung der Verbindung (4) durchgeführt werden.
Zum Schluss wird die auf diese Weise erhaltene Verbindung (12) mit einem Alkoholderivat (6) umgesetzt, wodurch man die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen (1b) und (1c) erhält. Diese Umsetzung kann auf ähnliche Weise wie bei der Umsetzung unter Verwendung eines Alkoholderivats (6) im Reaktionsschema 1 durchgeführt werden. Wenn bei der Umsetzung etwa 1 Äquivalent eines Desacidifizierungsmittels verwendet wird, entsteht die Verbindung (1b) als Hauptprodukt. Bei Verwendung eines Desacidifizierungsmittels in einem Überschuss wird die Verbindung (1c) als Hauptprodukt erhalten. Reaktionsschema 3
worin R1d Niederalkenyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkyl, Furyl oder Thienyl bedeutet und R³ und A die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
Wie im Reaktionsschema 3 dargelegt, wird die Verbindung (1d) zu einer Verbindung (1e) oxidiert. Die Oxidation kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, tert.- Butanol, Dichlormethan, Chloroform, Essigsäure oder Methanol/Wasser, und in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels, wie m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, wässrige Wasserstoffperoxidlösung oder tert.- Butylhydroperoxid, durchgeführt werden. Das Oxidationsmittel wird üblicherweise in einer äquimolaren Menge bis zu einem geringen Überschuss in Bezug zur Verbindung (1d) verwendet. Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis Raumtemperatur für eine Zeitspanne von etwa 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt. Reaktionsschema 4
worin R¹, R² und A die vorstehend definierten Bedeutungen haben und R3a Halogen bedeutet.
Die Halogenierungsreaktion der Verbindung (1f) im Reaktionsschema 4 kann unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie N-Bromsuccinimid (NBS), N- Chlorsuccinimid (NCS)oder Brom, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, Dimethoxyethan/Wasser, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder dergl., durchgeführt werden. Das Halogenierungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem geringfügigen Überschuss in Bezug zur Verbindung (1f) verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis Raumtemperatur für eine Zeitspanne von etwa 0,5 bis 5 Stunden durchgeführt werden. Reaktionsschema 5
worin R², R³ und A die vorstehend definierten Bedeutungen haben und Q eine Einfachbindung oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylen bedeutet.
Die Umwandlungsreaktion einer Verbindung (1h) zu einer Verbindung (1i), die in Reaktionsschema 5 dargestellt ist, wird durch Hydroborierung (Oxidation) der Verbindung (1h) durchgeführt. Speziell wird die Verbindung (1h) mit 1 bis 3 Äquivalenten einer Borhydridverbindung, wie Diboran, Boran- THF-Komplex, Boran-Dimethylamin-Komplex, Boran-Methylsulfid- Komplex, 9-BBN(9-Borabicyclo[3,3,1]nonan) oder dergl., in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Diethylether, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50ºC bis Raumtemperatur für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 10 Stunden umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Alkalilösung, wie einer wässrigen NaOH-Lösung oder einer wässrigen KOH-Lösung und einem Überschuss einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50ºC bis Raumtemperatur für eine Zeitspanne von etwa 0,5 bis 5 Stunden behandelt.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen lassen sich in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführen, die ebenfalls unter den Umfang der Erfindung fallen. Zu Beispielen für geeignete Säuren zur Bildung derartiger Salze gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und ähnliche anorganische Säuren; und Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure und ähnliche organische Säuren. Diese Säureadditionssalze können nach herkömmlichen Verfahren gebildet werden.
Die gewünschte Verbindung lässt sich bei den einzelnen vorstehenden Verfahren leicht durch herkömmliche Trenn- und Reinigungsmaßnahmen isolieren. Zu geeigneten Isolierungsverfahren gehören verschiedene herkömmliche Verfahren, wie die Adsorptionschromatographie, die präparative Dünnschichtchromatographie, die Umkristallisation, die Lösungsmittelextraktion und dergl.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen (1) können in Form von optischen Isomeren mit einem Kohlenstoffatom als Asymmetriezentrum vorliegen. Die Erfindung umfasst sämtliche optischen Isomeren (razemische Derivate, R-Derivate und S- Derivate). Ferner können einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) als cis- oder trans-Isomere vorliegen. Die Erfindung umfasst auch diese Isomeren.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in allgemeine Dosierungsformen von pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Verwendung geeigneter, pharmazeutisch verträglicher Trägerstoffe übergeführt werden.
Zu Beispielen für geeignete pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe gehören herkömmliche Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Volumenbildner, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und dergl. Diese Trägerstoffe werden selektiv je nach der gewünschten Form der Dosierungseinheit verwendet. Die Form der Dosierungseinheit für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann aus einer Vielzahl von Formen je nach der vorgesehenen medizinischen Behandlung ausgewählt werden. Zu typischen Beispielen gehören Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionsflüssigkeiten (Lösungen, Suspensionen und dergl.), Salben und dergl.
Tabletten lassen sich beispielsweise unter Verwendung der folgenden, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffe formen: Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und Kaliumphosphat; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucosesirup, Stärkelösungen, Gelatinelösungen, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, geringfügig substituierte Hydroxypropylcellulose, trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhyrogencarbonat und Calciumcarbonat; oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat und Stearylmonoglycerid; Zerfallsinhibitoren, wie Saccharose, Stearin, Kakaobutter und hydriertes Öl; Absorptionspromotoren, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat; Feuchthaltemittel, wie Glycerin und Stärke; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Gleitmittel, wie gereinigtes Talcum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver und Polyethylenglykol.
Ferner lassen sich die Tabletten gegebenenfalls mit einem Überzug versehen, um mit Zucker beschichtete Tabletten, mit Gelatine beschichtete Tabletten, mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene Tabletten, mit einem Film beschichtete Tabletten und dergl. bereitzustellen, oder es kann eine Verarbeitung zu doppelschichtigen oder mehrschichtigen Tabletten vorgenommen werden.
Pillen lassen sich unter Verwendung von pharmazeutisch verträglichen Trägerstofen, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin und Talcum; Bindemitteln, wie Gummi arabicum-Pulver, Traganthpulver, Gelatine und Ethanol; und Sprengmitteln, wie Laminaran und Agar, herstellen.
Suppositorien lassen sich unter Verwendung von pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole oder deren Ester, Gelatine, halbsynthetische Glyceride und dergl., herstellen.
Kapseln lassen sich üblicherweise durch Vermischen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen gemäß den vorstehenden Ausführungen und Einfüllen in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln und dergl. nach herkömmlichen Verfahren herstellen.
Injektionsflüssigkeiten in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergl. lassen sich unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethylalkohol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, herstellen. Sie werden vorzugsweise sterilisiert und in Bezug auf Blut isotonisch gemacht. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin können den pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer zur Bildung isotonischer Lösungen ausreichenden Menge einverleibt werden. Lösungsvermittler, Pufferungsmittel, Analgetika und andere Additive, die üblicherweise verwendet werden, können ebenfalls zugesetzt werden.
Ferner können farbgebende Mittel, Konservierungsmittel, Parfums, Aromastoffe, Süßungsmittel und andere Arzneimittel gegebenenfalls den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen einverleibt werden.
Salben in Form von Pasten, Cremes, Gelen und dergl. lassen sich unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, wie weiße Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyethylenglykol, Silicon und Bentonit, herstellen.
Der Anteil der Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist nicht kritisch, sondern kann innerhalb eines breiten Bereichs gewählt werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, dass die Wirkstoffmenge etwa 1 bis 70 Gew.-% der endgültigen Zusammensetzung beträgt.
Hinsichtlich der Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gibt es keine Beschränkungen. Ein geeignetes Verfahren kann je nach der Dosierungsform, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, der Schwere der Erkrankung und anderen Bedingungen festgelegt werden. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Injektionsflüssigkeiten werden allein oder im Gemisch mit herkömmlichen Ergänzungsmitteln, wie Glucose oder Aminosäuren, intravenös verabreicht und gegebenenfalls allein auf intramuskulärem, intradermalem, subkutanem oder intraperitonealem Weg verabreicht. Suppositorien werden intrarektal verabreicht.
Die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen wird in geeigneter Weise je nach dem Verabreichungsverfahren, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Zuständen des Patienten, der Schwere der Erkrankung und dergl. gewählt. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffverbindung beträgt vorzugsweise etwa 0,5-20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Diese Menge kann auf einmal oder in 2-4 unterteilten Dosen täglich verabreicht werden.

Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung

Nachstehend wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf Referenzbeispiele und Beispiele näher erläutert. Die Referenzbeispiele erläutern die Herstellungsverfahren für die Ausgangsverbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Beispiele erläutern Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen.

Referenzbeispiel 1

Herstellung von 5-n-Butyl-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Stufe (1)

Eine Suspension (120 ml) von 100 g 3-Aminopyrazol und 190 g Methyl-3-oxoheptanoat in Toluol wurde hergestellt und 3 Stunden unter Erwärmen auf 100ºC unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gewonnen und mit Diethylether und sodann mit Acetonitril gewaschen. Man erhielt 184 g 5-n-Butyl-7-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin in Form von farblosen Kristallen.

Stufe (2)

40 g der in Stufe (1) erhaltenen Kristalle wurden zu Toluol gegeben. Es wurden 400 ml einer Suspension erhalten. Die Suspension wurde mit 80 ml Phosphoroxychlorid und 44 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde sodann mit Natriumacetat neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde gewonnen, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 9) gereinigt. Man erhielt 41 g der Titelverbindung in Form einer hellgelben öligen Verbindung.
¹H-NMR (δ : ppm) (CDCl&sub3;): 0,96 (3H, t, J = 7,3), 1,4-1,5 (2H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,8), 6,69 (1H, d, J = 2,3), 6,86 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 2,3)
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

(1) 5-(3-Butenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Ölige Verbindung

¹H-NMR (δ : ppm) (CDCl&sub3;): 2,5-2,6 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 5,0-5,1 (2H, m), 5,8-6,0 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 2,5), 6,86 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,5)

(2) 7-Chlor-5-ethoxymethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Ölige Verbindung

¹H-NMR (δ : ppm) (CDCl&sub3;): 1,31 (3H, t, J = 6,9), 3,65 (2H, q, J -6,9), 4,63 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 2,5), 7,22 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,5)

(3) 7-Chlor-5-(2-furyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

F.: 84-86ºC
(Umkristallisationslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan)

(4) 7-Chlor-5-(3-furyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

F.: 143-145ºC
(Umkristallisationslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan)

(5) 7-Chlor-5-(2-thienyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

F.: 120-122ºC
(Umkristallisationslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan)

(6) 7-Chlor-5-(3-thienyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

F.: 123-125ºC
(Umkristallisationslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan)

(7) 7-Chlor-5-ethylthiomethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Ölige Verbindung

¹H-NMR (δ : ppm) (CDCl&sub3;): 1,26 (3H, t, J = 7,4), 2,5-2,6 (2H, q, J = 7,4), 3,82 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 2,5), 7,14 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 2,5)

Referenzbeispiel 2

Herstellung von 7-Chlor-5-(3-acetoxybutyl)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin

Stufe (1)

Unter Verwendung von 0,9 g 3-Aminopyrazol und 1,9 g Methyl-2- methyl-β-oxo-1,3-dioxolan-2-valerat wurde das Verfahren von Referenzbeispiel 1 eingehalten. Als Ergebnis wurden 1,85 g 7- Hydroxy-5-[2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin in Form von farblosen Kristallen erhalten.

Stufe (2)

22 g der in Stufe (1) erhaltenen Verbindung wurden in 500 ml Essigsäure/Wasser (4 : 1) gelöst und 3 Tage bei 50ºC gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Verbleibende Essigsäure/Wasser wurde azeotrop mit Benzol abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 11 g 7-Hydroxy-5-(3-oxobutyl)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin in Form von farblosen Kristallen.

Stufe (3)

5,7 g der in Stufe (2) erhaltenen Verbindung wurden in 120 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit 0,53 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert und sodann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde gewonnen, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 4,16 g 7-Hydroxy-5-(3- hydroxybutyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin in Form von farblosen Kristallen.

Stufe (4)

4,16 g der in Stufe (3) erhaltenen Kristalle wurden in 40 ml Essigsäureanhydrid und 40 ml Pyridin gelöst und sodann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhielt 4,2 g 5-(3-Acetoxybutyl)-7- hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin in Form von farblosen Kristallen.

Stufe (5)

Die in Stufe (4) erhaltene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Stufe (2) von Referenzbeispiel 1 behandelt. Die Titelverbindung wurde in Form einer hellgelben öligen Verbindung erhalten.
¹H-NMR (δ : ppm) (CDCl&sub3;): 1,30 (3H, t, J = 6,4), 2,03 (3H, s), 2,0-2,1 (2H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 2,0), 6,87 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,0)

Beispiel 1

Herstellung von 5-(3-Butenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

0,55 g 60%iges Natriumhydrid wurden unter Eiskühlung zu 10 ml einer Lösung von 1,6 g 4-(Hydroxymethyl)-pyridin in DMF gegeben. Nach 30-minütigem Rühren des Gemisches bei 0ºC wurde eine DMF-Lösung (2,5 ml) mit einem Gehalt an 2,6 g 5- (3-Butenyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin unter Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und sodann mit Diethylether gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1,5 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Die Struktur und der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel I lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
* 5-(3-Butenyl)-7-(3-pyridylmethoxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(2-pyridylmethoxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(5-methylpyrazin-2-ylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-benzyloxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(4-methylphenoxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-phenoxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(4-chlorphenoxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(3-chlorphenoxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(2-chlorphenoxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(4-chlorbenzyloxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(4-methoxybenzyloxy)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
* 5-(3-Butenyl)-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(3-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(2-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(5-methylpyrazin-2-yl-methoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-benzyloxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(4-methylphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-phenoxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(4-chlorphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(3-chlorphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(2-chlorphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(2,4-dichlorphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(4-chlorbenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(4-methoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Acetoxybutyl)-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethoxymethyl-7-(3-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethoxymethyl-7-(5-methylpyrazin-2-ylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethoxymethyl-7-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-Benzyloxy-5-ethoxymethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethoxymethyl-7-(4-methylphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethoxymethyl-7-phenoxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(4-Chlorphenoxy)-5-ethoxymethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(3-Chlorphenoxy)-5-ethoxymethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(2-Chlorphenoxy)-5-ethoxymethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-ethoxymethylpyrazolo[1,5a]pyrimidin
* 7-(4-Chlorbenzyloxy)-5-ethoxymethylpyrazolo[1,5a]pyrimidin
* 5-Ethoxymethyl)-7-(4-methoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethoxymethyl)-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethylthiomethyl)-7-(3-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a] pyrimidin
* 5-Ethylthiomethyl)-7-(2-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethylthiomethyl)-7-(5-methylpyrazin-2-yl-methoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethylthiomethyl)-7-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-Benzyloxy-5-ethylthiomethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethylthiomethyl-7-(4-methylphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethylthiomethyl-7-phenoxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(4-Chlorphenoxy)-5-ethylthiomethylpyrazolo[1,5- a]pyrimidin
* 7-(3-Chlorphenoxy)-5-ethylthiomethylpyrazolo[1,5- a]pyrimidin
* 7-(2-Chlorphenoxy)-5-ethylthiomethylpyrazolo[1,5- a]pyrimidin
* 7-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-ethylthiomethylpyrazolo- [1,5-a]pyrimidin
* 7-(4-Chlorbenzyloxy)-5-ethylthiomethylpyrazolo- [1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethylthiomethyl-7-(4-methoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-Ethylthiomethyl-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(2-Furyl)-7-(5-methylpyrazin-2-ylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Furyl)-7-(5-methylpyrazin-2-ylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(5-Methylpyrazin-2-ylmethoxy)-5-(2-thienyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(5-Methylpyrazin-2-ylmethoxy)-5-(3-thienyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(2-Furyl)-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Furyl)-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yloxy)-5-(2-thienyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yloxy)-5-(3-thienyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Beispiele 2-18

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. In Tabelle 1 sind die Struktur und die Schmelzpunkte der erhaltenen Verbindungen aufgeführt.

Beispiel 19

Herstellung von 5-(3-Hydroxybutyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 340 mg 4-(Hydroxymethyl)-pyridin, 280 mg 5- (3-Acetoxybutyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin und 105 mg 60%iges Natriumhydrid sowie DMF als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Titelverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen (50 mg) erhalten. Die Struktur und der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise wie in Beispiel 19 herstellen:
* 5-(3-Hydroxybutyl)-7-(3-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Hydroxybutyl)-7-(2-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Hydroxybutyl)-7-(5-methylpyrazin-2-yl-methoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Hydzoxybutyl)-7-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-Benzyloxy-5-(3-hydroxybutyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Hydroxybutyl)-7-(4-methylphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Hydroxybutyl)-7-phenoxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(4-Chlorphenoxy)-5-(3-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(3-Chlorphenoxy)-5-(3-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(2-Chlorphenoxy)-5-(3-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-(3-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(3-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Hydroxybutyl)-7-(4-methoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(3-Hydroxybutyl)-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Beispiel 20

Herstellung von 4-[5-(3-Butenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid

500 mg 5-(3-Butenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin (Verbindung von Beispiel 1) wurden in Dichlormethan unter Bildung einer Lösung mit einem Volumen von 5 ml gelöst. Diese Lösung wurde mit 660 mg 70%iger m- Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde gewonnen, nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol = 10 : 1) gereinigt und aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 110 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Die Struktur und der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 herstellen.
* 4-[5-(3-Acetoxybutyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 4-[5-(Ethoxymethyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 2-[5-(Ethoxymethyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 4-[5-(2-Furyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 3-[5-(2-Furyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 2-[5-(2-Furyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 4-[5-(3-Furyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 4-[5-(2-Thienyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 4-[5-(3-Thienyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxymethyl]-pyridin-1-oxid

Beispiel 21

Herstellung von 3-Brom-5-(3-butenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

500 mg 5-(3-Butenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin (Verbindung von Beispiel 1) wurden in 10 ml Dimethoxyethan/Wasser (3 : 1) gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 380 mg NBS versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und ferner 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die rohen Kristalle wurden aus Dichlormethan/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 440 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Die Struktur und der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 herstellen.
* 5-(3-Acetoxybutyl)-3-brom-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-butyl-7-(5-methylpyrazin-2-ylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-ethoxymethyl-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-ethoxymethyl-7-(2-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(2-furyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(2-furyl)-7-(3-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(2-furyl)-7-(2-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(2-furyl)-7-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-Benzyloxy-3-brom-5-(2-furyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(2-furyl)-7-(4-methylphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(2-furyl)-7-phenoxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-7-(4-chlorphenoxy)-5-(2-furyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(3-furyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-7-(4-pyridylmethoxy)-5-(2-thienyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-7-(4-pyridylmethoxy)-5-(3-thienyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-7-(4-chlorbenzyloxy)-5-(2-furyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin]
* 3-Brom-7-(4-methoxybenzyloxy)-5-(2-furyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(3-hydroxybutyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 4-[3-Brom-5-(3-butenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yloxymethyl]-pyridin-1-oxid
* 3-Brom-5-(4-hydroxybutyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-7-(3-chlorphenoxy)-5-(2-furyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-7-(3-chlorphenoxy)-5-(2-furyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-7-(2,4-dichlorphenoxy)-5-(2-furyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-(2-furyl)-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-7-(4-chlorphenoxy)-5-(2-thienyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 3-Brom-5-ethylthiomethyl-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Beispiel 22

Herstellung von 5-(4-Hydroxybutyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

300 mg 5-(3-Butenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin (Verbindung von Beispiel 1) wurden in 3,0 ml wasserfreiem THF gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise mit 4,3 ml einer THF-Lösung mit einem Gehalt an 0,5 M 9-BBN bei 0ºC unter einem Argonstrom versetzt. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde bei 0ºC und zusätzlich 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden nacheinander 0,5 ml Wasser und 0,6 ml wässrige 3 M NaOH-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wurden 0,6 ml einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde gewonnen, nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 20 : 1) gereinigt und aus Chloroform/Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 70 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Die Struktur und der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 lassen sich die folgenden Verbindungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R¹ Niederalkenyl (3-Butenyl) bedeutet, herstellen.
* 5-(4-Hydroxybutyl)-7-(3-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(4-Hydroxybutyl)-7-(2-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(4-Hydroxybutyl)-7-(5-methylpyrazin-2-ylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(4-Hydroxybutyl)-7-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-Benzyloxy-5-(4-hydroxybutyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(4-Hydroxybutyl)-7-(4-methylphenoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(4-Hydroxybutyl)-7-phenoxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(4-Chlorphenoxy)-5-(4-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(3-Chlorphenoxy)-5-(4-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(2-Chlorphenoxy)-5-(4-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-(4-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 7-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(4-hydroxybutyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(4-Hydroxybutyl)-7-(4-methoxybenzyloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
* 5-(4-Hydroxybutyl)-7-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Beispiele 23-28

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. In Tabelle 1 sind die Struktur und die Schmelzpunkte der erhaltenen Verbindungen aufgeführt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.)
* In Spalte A bedeutet "SB" eine Einfachbindung.
** Referenzbeispiel

Pharmakologisches Testbeispiel 1

6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten (n = 7/Gruppe) wurden zur Bestimmung der Schmerzschwelle an der linken Hinterpfote der Ratten unter Verwendung eines Analgesie-Meßgeräts (Unicom) gemäß dem Randall-Selitto-Verfahren herangezogen (L. O. Randall und J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 111 (1957), S. 409). Der auf diese Weise erhaltene Wert wurde als "Vorwert" bezeichnet.
1 Stunde nach der Messung des Vorwerts wurden 0,1 ml einer 20%igen Hefesuspension subkutan in die linke Hinterpfote der einzelnen Ratten injiziert. Unmittelbar nach der Hefeinjektion erhielten die Ratten der Testgruppe auf oralem Wege eine 5%ige Gummi arabicum-Suspension mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Menge von 10 ml/kg, während den Ratten der Kontrollgruppe in ähnlicher Weise eine 5%ige Gummi arabicum-Suspension (ohne erfindungsgemäße Verbindung) verabreicht wurde.
Die Schmerzschwelle an der linken Hinterpfote der einzelnen Ratten wurde auf die vorstehend angegebene Weise in einem Abstand von genau 1 Stunde nach der Hefeinjektion ermittelt. Der erhaltene Wert wurde als "Nachwert" bezeichnet.
Die Wiederherstellung (%) der Schmerzschwelle wurde aus den Nachwerten und Vorwerten der Ratten in jeder Gruppe gemäß folgender Formel berechnet:
Die Ergebnisse (höchste prozentuale Wiederherstellung) sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2

Pharmakologisches Testbeispiel 2

6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten (n = 7/Gruppe) wurden zur Bestimmung der Schmerzschwelle an der linken Hinterpfote der Ratten unter Verwendung eines Analgesie-Meßgeräts (Unicom) gemäß dem Randall-Selitto-Verfahren herangezogen (L. O. Randall und J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 111 (1957), S. 409). Der auf diese Weise erhaltene Wert wurde als "Vorwert" bezeichnet.
1 Stunde nach Messung des Vorwerts erhielten die Ratten der Testgruppe eine orale Verabreichung einer 5%igen Gummi arabicum-Suspension mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Menge von 10 ml/kg, so dass die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung 1 ml/kg betrug. Die Ratten der Kontrollgruppe erhielten in ähnlicher Weise eine 5%ige Gummi arabicum-Suspension (ohne erfindungsgemäße Verbindung). 1 Stunde später wurde in die linke Hinterpfote der einzelnen Ratten eine wässrige physiologische Kochsalzlösung mit einem Gehalt an Substanz P (25 ng/0,1 ml) subkutan injiziert.
Die Schmerzschwelle an den linken Hinterpfoten der einzelnen Ratten wurde auf die vorstehend angegebene Weise in einem vorbestimmten Zeitabstand nach Verabreichung der Substanz P bestimmt. Der erhaltene Wert wurde als "Nachwert" bezeichnet.
Die Wiederherstellung (%) der Schmerzschwelle wurde aus den Nachwerten und Vorwerten der Ratten in jeder Gruppe gemäß folgender Formel berechnet:
Die Ergebnisse (höchste prozentuale Wiederherstellung) sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3
Nachstehend finden sich Zubereitungsbeispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen analgetischen Zusammensetzungen.

Zubereitungsbeispiel 1

Herstellung von Tabletten

Tabletten (1000 Tabletten) für die orale Verabreichung mit einem Gehalt an jeweils 5 mg der Verbindung von Beispiel 1 wurden gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
Verbindung von Beispiel 1 5 g
Lactose (japanische Pharmakopöe: JP) 50 g
Maisstärke (JP) 25 g
Kristalline Cellulose (JP) 25 g
Methylcellulose (JP) 1,5 g
Magnesiumstearat (JP) 1 g
Dabei wurden die Verbindung von Beispiel 1, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose unter Verwendung einer 5%igen wässrigen Methylcelluloselösung vollständig vermischt und granuliert. Das granulierte Gemisch wurde durch ein 200 mesh-Sieb gegeben und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein 200 mesh-Sieb gegeben. Das Granulat unter dem Sieb wurde mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst.

Zubereitungsbeispiel 2

Herstellung von Kapseln

Zweiteilige Hartgelatinekapseln (1000 Einheiten) zur oralen Verabreichung mit einem Gehalt an jeweils 10 mg der Verbindung von Beispiel 9 wurden gemäß folgender Rezeptur hergestellt:
Verbindung von Beispiel 9 10 g
Lactose (JP) 80 g
Maisstärke (JP) 30 g
Talcum (JP) 5 g
Magnesiumstearat (JP) 1 g
Dabei wurden die vorstehenden Bestandteile fein pulverisiert und zu einer homogenen Zusammensetzung vermischt. Diese Zusammensetzung wurde in Kapselschalen geeigneter Größe für die orale Verabreichung gefüllt.

Gewerbliche Verwertbarkeit

Die erfindungsgemäßen Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate besitzen eine starke analgetische Wirkung und eignen sich als Analgetika.

Claims

1. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate der Formel in der R¹ C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-

Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Furyl oder Thienyl bedeutet, R² Pyridyl, 1-Oxidpyridyl, C&sub1;-C&sub6;-alkylsubstituiertes Pyrazinyl, C&sub1;-C&sub6;-alkylsubstituiertes Pyrimidinyl oder Phenyl, das 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Halogen aufweisen kann, bedeutet, R³ Wasserstoff oder Halogen bedeutet und A eine Einfachbindung oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylen bedeutet.

2. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen der Formel (1), in der R¹ Furyl bedeutet und R² Phenyl, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Halogen aufweisen kann, bedeutet, sowie aus der Gruppe der Verbindungen, bei denen R² Pyridyl oder 1-Oxidpyridyl bedeutet und A C&sub1;-C&sub6;-Alkylen bedeutet.

3. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate nach Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen, in der R¹ C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl bedeutet, R² Pyridyl oder 1-Oxidpyridyl bedeutet, R³ Wasserstoff bedeutet und A C&sub1;-C&sub6;-Alkylen bedeutet, sowie aus der Gruppe der Verbindungen, bei denen R¹ Furyl bedeutet und R² Phenyl, das 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen aufweisen kann, bedeutet, R³ Wasserstoff bedeutet und A C&sub1;-C&sub6;-Alkylen bedeutet.

4. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate nach Anspruch 3, wobei R¹ 3-Butenyl oder 2-Furyl bedeutet und A Methylen bedeutet.

5. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe 5-(3-Butenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4-[5-(3-Butenyl)-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-7-yloxymethyl]-pyridin-1-oxid und 5-(2-Furyl)-7- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin.

6. Analgetische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.