DE3887064T2

DE3887064T2 - Heterozyklische Verbindungen und ihre Herstellung und Verwendung.

Info

Publication number: DE3887064T2
Application number: DE88309153T
Authority: DE
Inventors: Holger Claus Hansen; Frank Waetjen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-03
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2008-10-04
Also published as: ZA887313B; FI884595A; EP0311321A3; AU2334188A; ES2061675T3; EP0311321A2; NO884431D0; CA1323365C; IE64931B1; ATE100107T1; FI91759B; IL87780A; DE3887064D1; KR890006653A; PT88673B; JPH01121291A; KR0130978B1; AU611718B2; IE882794L; FI884595A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch aktive heterozyklische Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen. Die neuartigen Verbindungen sind für psychopharmazeutische Anwendungsgebiete geeignet, z. B. bei der Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems wie z. B. als Mittel gegen Konvulsionen oder als Anxiolytikum.
Es ist bekannt (Squires, R.F. und Braestrup, C in Nature (London) 266 (1977) 732-734) daß bestimmte Stellen im Zentralnervensystem von Wirbeltieren eine hohe spezifische Affinität zur Bindung von 1,4- und 1,5-Benzodiazepinen aufweisen. Diese Stellen werden Benzodiazepin-Rezeptoren genannt.
Es wurde nun gefunden, daß Stoffe einer neuartigen Gruppe heterzyklischer Verbindungen eine starke Affinität für die Benzodiazepin-Rezeptoren aufweisen, was sie für psychopharmazeutische Präparationen geeignet macht.
Dementsprechend ist es Aufgabe der Erfindung, solche neuartige, heterozyklische Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
Die erfindungsgemäßen heterozyklischen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
in denen
oder CO&sub2;R' ist,
worin R¹ = C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethyl ist;
R&sup4; = C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
-S- =
oder
ist und
worin R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl sind.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen. Dieses Verfahren umfaßt:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin -S- und R&sup4; die oben definierten Bedeutungen haben und worin Y eine abspaltbare Gruppe ist,
mit einer Verbindung der Formel III
CN - CH&sub2; - R³ (III)
worin R³ die oben definiert Bedeutung hat, zur Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung, oder
b) Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin -S- und R&sup4; die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R' - C(=NOH)NH&sub2; (V)
worin R' die oben definierte Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R³
ist, worin R' die oben definierte Bedeutung hat, oder
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin -S- und R&sup4; die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R' - C(OCH&sub3;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; (VII)
worin R' die oben definierte Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
worin -S- und R&sup4; die oben definierten Bedeutungen haben, und Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit NH&sub2;OH oder einem anderen Aminierungsmittel,
zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R³
ist, worin R' die oben definiert Bedeutung hat, oder
d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
worin -S- und R&sup4; die oben definierten Bedeutungen haben, mit NH&sub2;OH zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel X
worin -S- und R&sup4; die oben definierten Bedeutungen haben, und Umsetzen der Verbindung der Formel (X) mit R'-COCl oder (R'CO)&sub2;O, worin R' die oben definierte Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R³
ist, worin R' die oben definierte Bedeutung hat.
Die abspaltbare Gruppe Y kann jede beliebige abspaltbare Gruppe sein, z. B. wie jene, die in US-P 4 031 079 oder 4 359 420 beschrieben worden sind, z. B. Halogen, Alkylthio wie Methylthio, Aralkylthio, N-Nitrosoalkylamino, Alkoxy, Mercapto, -OP(O)(OR)&sub2;, worin R ein niederes Alkyl ist oder OP(O)(NR'R"), worin R' und R" jeweils ein niederes Alkyl oder Phenyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterozyklisches Radikal wie Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino oder Methylpiperazino bedeuten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, d. h. in Anwesenheit einer Base, und von diesen Alkalimetallbasen werden z. B. Kalium oder Natrium, Alkoxide oder Hydride bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich mit den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht umsetzt. Besonders ein wasserfreies Lösungsmittel und vorzugsweise ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) oder dergleichen wird eingesetzt. Der angewendete Temperaturbereich kann jeder für die Reaktion geeignete sein, bei dem die Reaktion in angemessener Geschwindigkeit und ohne unnötige Verzögerung oder Zersetzung fortschreitet; ein Bereich von -40º C bis Raumtemperatur ist gewöhnlich besonders geeignet.
Die Ausgangsmaterialien können aus kommerziell erhältlichen Benzolderivaten und unter Anwendung bekannter synthetischer Verfahren hergestellt werden, wie dies in Synthesis Bd. 10, S. 681-682 beschrieben worden ist.
Die pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch veranschaulicht werden, daß deren Fähigkeit zum Ersetzen radioaktiv markierten Flunitrazepams an Benzodiazepin-Rezeptoren gezeigt wird.
Die Verdrängungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Bestimmung des ED&sub5;&sub0;-Wertes gefunden werden. Die ED&sub5;&sub0;-Werte repräsentieren die Dosis (mg/kg) einer Testsubstanz, die eine Reduzierung einer spezifischen Bindung von Flunitrazepam an Benzodiazepin-Rezeptoren in einem lebenden Gehirn auf 50% des Vergleichswertes bewirkt.
Ein solcher in-vivo-Test wird wie folgt durchgeführt:

Prinzip.

Zwanzig Minuten nach einer Gabe von ³H-Flunitrazepam (³H-FNM) (200 uCi/kg i.v.) hat die Menge der spezifischen ³H- FNM-Bindung an den Benzodiazepin-Rezeptoren im Gehirn den maximalen Wert erreicht. Diese spzifische Bindung von ³H-FNM kann teilweise oder vollständig durch gleichzeitige oder vorherige Verabreichung von pharmakologisch aktiven Benzodiazepinen und einigen Benzodiazepin-artigen Mitteln verhindert werden (Chang und Snyder, Eur. J. Pharmocol. 48, 212-218 (1978).

Testverfahren.

Suspensionen der Testsubstanzen (2 mg/ml) werden mit 5% Duphasol-X (TM Duphar, Rizinusöl-ethylenoxid- Derivat zum Emulgieren und Löslichmachen von Öl und anderen wasserunlöslichen Substanzen) hergestellt, und zwar durch 10 Min. lange Schallbehandlung unter Verwendung eines "Branson B15-Microtip Ultrasonifier" (Einstellung 7). Gruppen von drei Mäusen (weiblich, NMR, 18-22 g) wird die Testsubstanz mit 100 mg/kg intraperiotoneal injiziert. 15 Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz wird den Mäusen 4 uCi ³H-FNM (70- 90 Ci/Mol) in 200 ul physiologischer Salzlösung intravenös verabreicht. 20 Min. nach der Verabreichung werden die Mäuse enthauptet, die Vorderhirne rasch herausgeschnitten (innerhalb von 30 Sek.) und in 12 ml eiskaltem 25 mM KH&sub2;PO&sub4;, PH-Wert 7,1, unter Verwendung eines Ultra-Turrax Homogenisiergerätes, ausgestattet mit einer N-10-Welle, homogenisiert. Zwei Teilmengen von 1 ml werden sofort durch einen Whatman GF/C- Glasfaserfilter filtriert und 2 Mal mit 5 ml der obigen Pufferlösung gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird mit herkömmlicher Szintillation bestimmt. Eine Gruppe nicht behandelter Mäuse dient als Vergleich. 25 ug/kg Clonazepam werden 1 bis 3 Mäusen i.p. 30 Min. vor dem ³H-FNM injiziert, um die Menge nicht-spezifischer ³H-FNM-Bindung zu bestimmen, die zwischen 8-15% der gesamten Bindung liegen sollte. Wenn Dosierungen von 100 mg/kg etwas mehr als 50% der spezifischen ³H-Flunitrazepam-Bindung verhindern, werden Testsubstanzen in Dosierungen verabreicht, deren Faktor 3,16 Mal niedriger ist als 100 mg/kg. Der ED&sub5;&sub0;-Wert für eine Testsubstanz wird als die Dosis definiert, die 50% der spezifischen ³H-FNM-Bindung verhindert. Die spezifische Bindung ist die Bindungsmenge der Vergleichsproben minus der Bindungsmenge bei Clonazepam-behandelten Mäusen.

Ergebnisse.

Der ED&sub5;&sub0;-Wert wird aus Kurven der Dosiswirkung bestimmt. Wird nur eine Dosis der Testsubstanz verabreicht, wird der ED&sub5;&sub0;-Wert wie folgt errechnet (unter der Voraussetzung, daß die Verhinderung der spezifischen Bindung innerhalb des Bereichs von 25-75% liegt): (verabreichte Dosis)
wobei Co die spzifische Bindung bei der Vergleichsgruppe und Cx die spezifische Bindung bei mit der Testsubstanz behandelten Mäusen ist.
Die Testergebnisse, die man durch Testen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen erhielt, stehen in der folgenden Tabelle I. Tabelle I Verbindung ED&sub5;&sub0;-Wert (mg/kg)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem herkömmlichen Zusatzstoff, Träger oder Verdünnungsmittel, und gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes von diesen, in die Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung sowie Dosierungseinheiten von dieser eingebracht werden, und in solcher Form können Sie als Feststoffe wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, als Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixire oder als damit gefüllte Kapseln, jeweils zur oralen Verwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Anwendung oder in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung angewendet werden. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen, und solche Formen von Dosierungseinheiten können jede geeignete wirksame, Beschwerden des Zentralnervensystems lindernde Menge des aktiven Bestandteils, entsprechend der täglichen, zu verabreichenden Dosierung enthalten. Tabletten, die ein (1) Milligramm des aktiven Bestandteils oder - allgemein - ein (1) bis dreißig (30) Milligramm pro Tablette enthalten, sind entsprechende geeignete, repräsentative Beispiele von Dosierungseinheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Formulierung pharmazeutischer Präparationen, d. h. zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säugetiere einschließlich dem Menschen, in Übereinstimmung mit herkömmlichen Methoden der galenischen Pharmazie verwendet werden.
Herkömmliche Arzneimittelträger sind solche pharmazeutisch verwendbaren organische oder anorganische Trägersubstanzen, die zur parenteralen oder oralen Anwendung geeignet sind und nicht nachteilig mit der aktiven Verbindung reagieren.
Beispiele solcher Trägermittel sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, Polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Laktose, Amylyose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäure-monoglyzeride und -diglyzeride, Pentaerythrit-fettsäureester, Hydroxymethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und gegebenenfalls mit Hilfsmitteln gemischt werden wie: Schmiermitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffer- und/oder Farbsubstanzen und dergleichen, die sich nicht in schädlicher Weise mit der aktiven Verbindung umsetzen.
Zur parenteralen Verabreichung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen besonders geeignet, vorzugsweise wässrige Lösungen mit der in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelösten aktiven Verbindung.
Ampullen sind zweckmäßige Formen von Dosierungseinheiten. Zur oralen Verabreichung sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlehydratträger oder Bindemittel oder dergleichen besonders geeignet, wobei das Trägermittel vorzugsweise Laktose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixir oder dergleichen kann verwendet werden, wenn ein gesüßtes Trägermittel angewendet werden kann. Im allgemeinen kann die erfindungsgemäße Verbindung in Form von Dosierungseinheiten zubereitet werden, welche 0,05-100 mg als breiteren Bereich pro Dosierungseinheit in einem pharmazeutisch verwendbaren Träger verteilt, umfassen.
Eine typische Tablette, die mit herkömmlichen Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält:
Aktive Verbindung 1,0 mg
Laktosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite IRP 88 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,25 mg Ph.Eur.
Wegen ihrer hohen Affinität für die Benzodiazepin-Rezeptoren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten und Störungen des Zentralnervensystems außerordentlich geeignet, wenn sie in einer Menge verabreicht werden, die zur Linderung, Besserung oder Beseitigung von diesen wirksam ist. Die wichtige Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem umfaßt sowohl Aktivitäten gegen Konvulsionen als auch gegen Ängste bei geringer Toxitität, was einen außerordentlich günstigen therapeutischen Index ergibt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Individuum verabreicht werden, d. h. einem lebenden Säugetier einschließlich dem Menschen, die diese zur Behandlung, Linderung, Besserung oder Beseitigung einer Indikation benötigen, die mit dem Zentralnervensystem und den sogenannten Benzodiazepin-Rezeptoren verbunden ist, wenn eine solche psychopharmazeutische Behandlung erforderlich ist, z. B. besonders bei Zuständen vom Konvulsionen und/oder Ängsten. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze verwendet werden (wie Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, hergestellt in herkömmlicher Weise wie Verdampfung zur Trockene der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure), und zwar im allgemeinen gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutische verwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel, besonders und bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschl. subkutanem) Wege, in einer pharmazeutisch wirksamen, die Beschwerden des Zentralnervensystems lindernden Menge, d. h. einer antikonvulsiven oder anxiolytischen Menge. Auf jeden Fall wird eine Menge angewendet, die wegen ihrer Affinität gegenüber den Benzodiazepin-Rezeptoren zur Linderung solcher Krankheiten des Zentralnervensystems wirksam ist. Geeignete Dosierungsbereiche sind 1-200 Milligramm täglich, 1-100 Miligramm täglich und besonders 1-30 Milligramm täglich, was -wie gewöhnlich- abhängig ist von der genauen Art der Verabreichung, Form der Verabreichung, der entsprechenden Indikation, dem betroffenen Individuum und dessen Körpergewicht sowie der Präferenz und der Erfahrung des jeweiligen Arztes oder Tierartes.
Die Erfindung wird in weiteren Details durch die folgenden Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

a. Ethyl-4-methyl-2-(N'-methylureido)thiophen-3-carboxylat

Zu einer gerührten, eiskalten Lösung von Ethyl-2-amino-4- methyl-thiophen-carboxylat (1,85 g, 10 mMol) und Triethylamin (1,4 ml, 10 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise eine Phosgenlösung (11 mMol in Toluol) zugegeben. Die Mischung wurde dann 30 Min. unter Rückfluß erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und 5 Min. einem Methylamin- Gasstrom ausgesetzt. Nach 15 Min. zusätzlichen Rührens wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle.
¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (TpM): (1,5, T 3H), (2,4, S 3H), (2,9, D 3H), (4,4, Q 2H), (5,7, breit NH), (6,2, S 1H), (10,8, breit, NH).
In exakt gleicher Weise wurden Ethyl-4-phenyl-2-(N'-methylureido)-thiophen-3-carboxylat, Schmelzpunkt 109-12º C und Ethyl-2-(N'-ethylureido)-4-phenyl-thiophen-3-carboxylat, Schmelzpunkt 129-33º C, aus Ethyl-2-amino-4-phenyl-thiophen- 3-carboxylat (Gewald et al, Chem. Ber. 99, 94 (1966) und Methylamin bzw. Ethylamin hergestellt.

b. 4,5-Dihydro-3,5-dimethyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3'2-e]pyrimidin

Eine gerührte Lösung von Ethyl-4-methyl-2-(N'-methylureido)- thiophen-3-carboxylat (2,3 g), Triphenylphosphin (2,62 g), Triethylamin (1,4 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (5 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde 30 Min. unter Rückfluß gehalten und nachfolgend unter Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wurde zweimal mit kochendem Petrolether extrahiert. Die kombinierten Petrolether-Lösungen wurden eingedampft und ergaben N- Methyl-N'(3-carbomethoxy-4-methyl-thien-2-yl)-carbodiimidals ein Öl. Die Anwesenheit der Carbodiimid-Einheit wurde durch ein IR-Absorptionsband bei 2140 cm&supmin;¹ bestätigt.
Das Öl wurde wie untenstehend ohne jede weitere Reinigung verwendet.
Zu einer gerührten, -30º C kalten Lösung von Kalium-t-butylat (1,13 g) in trockenem DMF (40 ml) wurde 3-Isocyanomethyl-5- methyl-1,2,4-oxadiazol (1,4 g) zugegeben. Diese Lösung wurde zu einer Lösung des oben beschriebenen Carbodiimids in trockenem DMF (20 ml) zugegeben.
Man ließ die Endlösung auf Raumtemperatur ansteigen, bevor Essigsäure (1 ml) zugegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der ölige Rückstand wurde danach in Ethylacetat (25 ml) / 2N HCl (25 ml) getrennt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Kaliumcarbonat neutralisiert, wobei die Titelverbindung als ölige Kristalle ausfiel. Das Rohprodukt wurde durch SiO&sub2;-Fraktionieren mit Ethylacetat/Methanol = 9:1 als Eluierungsmittel gereingt.
Diese Behandlung ergab die Titelverbindung als blasse Kristalle. Schmelzpunkt 207-208º C (Verbindung 1)

Beispiel 2

a. Methyl-3-(N'-methylureido)thiophen-2-carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von Methyl-3-amino-thiophen-2- carboxylat (5 g, 31,8 mMol) und Triethylamin (4,43 ml, 31,8 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise eine 20%ige Phosgenlösung in Toluol (31,8 mMol) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 30 Min. unter Rückfluß erhitzt und danach bei Raumtemperatur filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, worauf der kristalline Rückstand in Wasser (200 ml) suspendiert wurde. Eine Filtration der Suspension ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 141-142º C.

b. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieono[3,2,-d]pyrimidin

Methyl-3-(N'-methylureido)thiophen-2-carboxylat (4,2 g, 20 mMol) wurde unter Rühren in 5% wässrigem Kaliumhydroxid (50 ml) suspendiert. Dimethylformamid wurde zugefügt, bis man eine klare Lösung erhielt. Es wurde 30 Min. weitergerührt, wonach die Lösung mit Essigsäure neutralisiert wurde. Dies ergab einen kristallinen Niederschlag der Titelverbindung, die durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde. Schmelzpunkt > 300º C.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5-phenyl-thieno[2,3- d]-pyrimidin, Schmelzpunkt 260-262º C, aus Ethyl-2-(N'- methylureido)-4-phenyl-thiophen-3-carboxylat
3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-s-phenyl-thieno[2,3,- d]-pyrimidin, Schmelzpunkt 255-260º C, aus Ethyl-2-(N'- ethylureido]-4-phenyl-thiophen-3-carboxylat

c. Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,3,-e]pyrimidin-3-carboxylat

Lösung A:

Zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl- 2,4-dioxo-thieno[3,2-d]pyrimidin (2,73 g, 15 mMol) in trockenem DMF (30 ml) wurde Natriumhydrid (0,87 g, 55% in Mineralöl, 20 mMol) zugegeben. Nach 20 Minuten Rühren wurde die Lösung auf 0º C abgekühlt und Chlordiethyl-phosphat (2,87 ml, 20 mMol) wurde zugegeben. Es wurde 20 Min. bei 0º C weitergerührt, worauf die Lösung B (siehe unten) zugegeben wurde.

Lösung B:

Zu einer -30º C kalten, gerührten Lösung von Kalium-t-butylat (2,25 g, 20 mMol) in trockenem DMF (20 ml) wurde Ethylisocyanoacetat (2,3 ml, 20 mMol) zugegeben. Nach einer Rührdauer von 5 Min. wurde die Lösung zu Lösung A zugegeben.
Man ließ die Temperatur der Endmischung auf Raumtemperatur ansteigen, ehe diese in Wasser (100 ml) gegossen wurde.Um einen neutralen pH-Wert zu erhalten, wurde Essigsäure zugegeben. Das ausgefällte Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt und durch Behandlung mit heißem Ethanol gereinigt. Schmelzpunkt 258-259º C (Verbindung 2).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-4,5-dihydro-4-methyl- 5-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,3-3)pyrimidin, Schmelzpunkt 178- 179º C, aus 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[3,2- d]-pyrimidin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (Verbindung 3).
Ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl-imidazo[1,5-a]- thieno-[3,2-e]pyrimidin-6-carboxylat, Schmelzpunkt 268-69º C, aus 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5-phenyl-thieno[2,3- d]pyrimidin und Ethylisocyanoacetat (Verbindung 4).
4,5-Dihydro-4-methyl-3-[5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5- oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin, Schmelzpunkt 200- 201º C, aus 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[3,2- d]-pyrimidin und 3-Isocyanomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (Verbindung 5).
6-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-methyl- 4-oxo-3-phenyl-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin,Schmelzpunkt 235-236º C, aus 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo- 5-phenyl-thieno[2,3-d)pyrimidin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (Verbindung 6).
6-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 4-oxo-3-phenyl-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin,Schmelzpunkt 190-192º C, aus 3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo- 5-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (Verbindung 7).

Beispiel 3

3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,dihydro-4-methyl- 5-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin

Natrium (50 mg) wurde in trockenem Ethanol (20 ml) gelöst. Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,3- e]pyrimidin-3-carboxylat (0,55 g, 2 mMol), Cyclopropancarboxamid-oxim (0,5 g, 5 mMol) und 5 g zerkleinerte Molekularsiebe 4 wurden zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann auf Raumtemperatur gekühlt und Methylenchlorid zugefügt (30 ml). Die Molekularsiebe wurden abfiltriert und das Filtrat durch Verdampfen unter Vakuum auf 5 ml reduziert. Die Zugabe von Wasser (25 ml) ergab einen kristallinen Niederschlag der Titelverbindung, der durch Filtration gesammelt wurde. Schmelzpunkt 215-217º C (Verbindung 8).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4,5-Dihydro-3-(3-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4- methyl-5-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,2-e]pyrimidin, Schmelzpunkt 206-207º C, aus Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxoimidazo[1,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin-3-carboxylat und Methoxyacetamid-oxim (Verbindung 9).
4,5-Dihydro-4-methyl-3-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5- oxo-imidazo[1,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin, Schmelzpunkt 263- 265º C, aus Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[1,5- a]thieno[2,3-e]pyrimidin-3-carboxylat und Acetamidoxim (Verbindung 10).
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxoimidazo[1,5-a]thieno[2,3-e]pyrimidin, Schmelzpunkt 212- 215º C, aus Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo[1,5- a]thieno[2,3-e]pyrimidin-3-carboxylat und Propionamidoxim. (Verbindung 11).
4,5,Dihydro-5-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4- oxo-3-phenyl-imidazo[1,5-a]-thieno[3,2-e]pyrimidin, Schmelz punkt 258-61º C, aus Ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-3- phenyl-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin-6-carboxylat und Acetamidoxim.
(Verbindung 12)

Beispiel 4

a. Ethyl-2-amino-thiophen-3-carboxylat

wurde durch Kondensation von 1,4-Dithian-2,5-diol mit Ethylcyanoacetat hergestellt, wie dies in der Literatur von
K. Gewald, Chem.Ber. 98, 3571 (1965) beschrieben worden ist.

b. Ethyl-2-(N'-methylureido)-thiophen-3-carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-amino-thiophen-3- carboxylat (5,0 g, 29 mMol) und Triethylamin (4,1 ml, 29 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (16 ml, 32 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 10 Min. lang einem Gassstrom von Methylamin ausgesetzt. Nach weiterem Rühren für einen Zeitraum von 30 Min. wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wonach der kristalline Rückstand in Wasser suspendiert, abfiltriert und getrocknet wurde, was die Titelverbindung als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt 127º C.
In der gleichen Weise wurde Ethyl-2-(N'-ethylureido)-thiophen- 3-carboxylat, Schmelzpunkt 83-87º C, unter Verwendung von Ethylamin anstelle von Methylamin nach dem obigen Verfahren hergestellt.

c. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[2,3-d]pyrimidin

Eine Mischung von Ethyl-2-(N'-methylureido)-thiophen-3- carboxylat (4,78 g, 21 mMol), 5%igem wässrigen Kaliumhydroxid (80 ml) und 96% Ethanol (80 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, danach wurde Essigsäure (40 ml) zugegeben. Die entstandene Mischung wurde bei 0º C 30 Min. gerührt, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet und ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 315-318º C.
In der gleichen Weise wurde 3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxo-thieno[2,3-d]pyrimidin, Schmelzpunkt 263-265º C, aus Ethyl-2-(N'-Ethylureido)-thiophen-3-carboxylat hergestellt.

d. Ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin-6-carboxylat

Die Umsetzung erfolgte unter Stickstoff.

Lösung A:

Zu einer gerührten Suspension von 1,2,3,4-Tetrahydro-3- methyl-2,4-dioxo-thieno[2,3-d]pyrimidin (1,0 g, 5,5 mMol) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) wurde Natriumhydroxid (55% in Mineralöl-Dispersion, 0,31 g, 7 mMol) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde die Lösung auf -30º C gekühlt und Chlordiethylphosphat (1,0 ml, 7.1 mMol) zugefügt. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, wonach die Lösung B (siehe unten) zugegeben wurde.

Lösung B:

Zu einer gerührten Lösung von Kalium-t-butoxid (0,8 g, 7,1 mMol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde bei -30º C Ethylisocyanoacetat (0,8 ml, 7,1 mMol) zugegeben. Nach 5 Minuten langem Rühren wurde die Lösung zu der Lösung A zugegeben.
Man ließ die Temperatur der Endmischung auf Raumtemperatur ansteigen. Dann wurde Essigsäure (3 ml) zugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (25 ml) und 1M wässrigem Natriumhydroxid (25 ml) getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 191- 192º C. (Verbindung 13)
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-methyl- 4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, Schmelzpunkt 174- 176º C, aus 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[2,3- d] pyrimidin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (Verbindung 14).
6-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, Schmelzpunkt 154- 155º C, aus 3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-thieno[2,3- d]pyrimidin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (Verbindung 15).
4,5,-Dihydro-5-methyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4- oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin, Schmelzpunkt 221- 222º C, aus 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-thieno[2,3- d]pyrimidin und 3-Isocyanomethyl-5-methyl-oxadiazol (Verbindung 16).

Beispiel 5

4,5-Dihydro-5-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4- oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin

Natrium (50 mg) wurde in trockenem Ethanol (50 ml) gelöst. Ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2- e]pyrimidin-6-carboxylat (0,4 g 1,4 mMol), Acetamidoxim (0,8 g, 11 mMol) und zerkleinerte Molekularsiebe 4 (5 g) wurden zugefügt. Nachdem die Mischung 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde eine zusätzliche Menge Acetamidoxim (0,4 g) zugegeben und nochmals 8 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben. Die Molekularsiebe wurden durch Filtration durch eine Celit-Einlage entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) suspendiert, und der kristalline Niederschlag der Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt. Schmelzpunkt 268-270º C. (Verbindung 17).
In der gleichen Weise wurde 6-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol- 5-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2- e]pyrimidin, Schmelzpunkt 218-219ºC, aus Ethyl-4,5-dihydro- 5-methyl-4-oxo-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-e]pyrimidin-6-carboxylat und Cyclopropan-carboxamid-oxim hergestellt. (Verbindung 18)

Beispiel 6

3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol

a. 3-Cyclopropyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol

Zu einer Lösung von Ethylformylaminomethyl-carboxylat (150 mMol) und Cyclopropyl-carboxamid-oxim (100 mMol) in 100% EtOH (100 ml) wurde Na (200 mg) und zerkleinerte Molekularsiebe (4 ) (10g) zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, durch ein Filtrierhilfsmittel filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung einer CHCl&sub3;-Phase einem Trennverfahren unterworfen, die dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und verdampft wurde.
3-Methyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol, 3-Ethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol und 3-Methoxymethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol wurden in exakt gleicher Weise aus den entsprechenden Carboxamidoximen hergestellt.

b. 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol

Zu einer gerührten Lösung von 3-Cyclopropyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol (60 mMol) und Triethylamin (176 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde tropfenweise POCl&sub3; (60 mMol) bei 0ºC zugegeben. Man ließ die Mischung 30 Minuten bei 0ºC unter Rühren stehen, worauf eine Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (60 mMol) und H&sub2;O (50 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, wonach die organische Phase abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum verdampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, dekantiert und die Lösung eingedampft, was die Titelverbindung als ein Öl ergab. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Die Verbindung wurde durch ihr IR-Absorptionsband bei 2160 cm&supmin;¹ identifiziert.
3-Ethyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol wurde aus 3-Ethyl- 5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol in ähnlicher Weise hergestellt. IR: cm&supmin;¹: 2170.
3-Methyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol wurde aus 3-Methyl- 5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol in ähnlicher Weise hergestellt. IR: cm&supmin;¹: 2170.
3-Methoxymethyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol wurde aus 3- Methoxymethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol in ähnlicher Weise hergestellt. IR: cm&supmin;¹: 2170.

Beispiel 7

5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol

a. Formylaminomethyl-carboxamid-oxim

0,55 mMol frisch freigesetztes Hydroxylamin, gelöst in 370 ml Methanol wurde zu 53,6 g (0,638 mMol) N-Formyl-aminoacetonitril zugegeben. Um die Temperatur während der Zugabe unter 20º C zu halten, wurde ein Eisbad benutzt. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, wonach diese eingedampft wurde und die Titelverbindung als blasse Kristalle ergab. Zers. 104-110º C.

b. 3-Formylaminomethyl-5-ethyl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung aus 35 ml Ethylacetat, 20 g Formylamino-methylcarboxamid-oxim, 1 g Natrium und 30 g zerkleinerte Molekularsiebe (4 ) wurden 8 Stunden in 300 ml absolutem EtOH unter Rückfluß erhitzt, wonach weiterhin 1 g Natrium zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand wurde in 300 ml CHCl&sub3; suspendiert, filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab die Titelverbindung als ein Öl. H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (TpM): 1,4 (3H, t, J= 8 Hz), 2,9 (2H, q, J= 8Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, breit-NH), 8,25 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Ethylestern in ähnlicher Weise synthetisiert:
3-Formylaminomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol, H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (TpM): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (1H, breit-NH), 8,25 (1H, s).
3-Formylaminomethyl-5-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (TpM): 3,5 (3H, s), 4,7 (,4H, s+d, J=6 Hz), 7,8 (1H, breit-NH), 8,25 (H, s).

c. 5-Cyclopropyl-3-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol

O-Cyclopropancarbonylformylaminoethanamidoxim (M = 185, 3,13 Mol, 1.000 g, 58%) wurde in entmineralisiertem Leitungswasser (900 ml) aufgelöst. O-Cyclopropancarbonylformylaminoethanamidoxim wurde durch Acylierung des Oxims in Aceton hergestellt und enthielt Triethylammonium-chlorid in einem Molanteil von 1:1.
Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Durch HPLC wurde geprüft, daß die Umsetzung vollständig erfolgt war. Die Lösung wurde auf 200 abgekühlt, filtriert und das Filtrat dreimal mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchlorid-Extrakte wurden über Natriumsulfat (120 g) wenigstens 4 Mal unter Rühren getrocknet.
Das Natriumsulfat wurde durch Dekantieren und Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft und ergab die Titelverbindung als ein Öl. H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (TpM): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J=6Hz), 7,8 (1H, breit- NH), 8,2 (1H, s).

d. 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol

Zu einer gerührten Lösung von 5-Cyclopropyl-3-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol (60 mMol) und Triethylamin (176 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde tropfenweise POCl&sub3; (60 mMol) bei 0º C zugegeben. Man ließ die Mischung dann 30 Min. bei 0º C unter Rühren stehen, wonach eine Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (60 mMol) in H&sub2;O (50 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, dekantiert und die Lösung verdampft und ergab die Titelverbindung als ein Öl. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Die Verbindung wurde durch ihr IR-Absorptionsband bei 2160 cm&supmin;¹ identifiziert.
5-Ethyl-3-isocyanomethyl-1,2-4-oxadiazol, 5-Methyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol und 5-Methoxymethyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol wurden in ähnlicher Weise hergestellt. Alle Verbindung waren Öle und wurden durch ihr gestrecktes IR-Band bei 2160 cm&supmin;¹ identifiziert.

Beispiel 8

Methoxyacetamid-oxim

2,3 g Natrium in 33 ml trockenem Methanol wurde mit 6,55 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 66 ml trockenem Methanol vermischt. Die Mischung wurde filtriert und 7,8 g Methoxyacetonitril wurde tropfenweise dem Filtrat zugefügt. Man ließ die Mischung 48 Stunden stehen. Danach wurde die Mischung auf 4º C abgekühlt. Das Filtrieren und Eindampfen des Filtrats ergab 8,7 g der Titelverbindung.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Nitrilen in analoger Weise synthetisiert:
Acetamid-oxim
Propionamid-oxim
Cyclopropan-carboxamid-oxim
Isopropyl-carboxamid-oxim
Isobutyramid-oxim.

Claims

1. Heterozyklische Verbindungen der Formel I

in denen

R³

oder CO&sub2;R' ist,

worin R' = C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethyl ist,

R&sup4; = C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und

-S-

oder

ist,

worin R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(3-Cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxoimidazo[1,5-a]thieno[2,3-e]-pyrimidin.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(5-Cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo- imidazo[1,5-a]-thieno[2,3-e]-pyrimidin.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur therapeutischen Verwendung.

5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Störung des Zentralnervensystems.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:

Umsetzen einer Verbindung der Formel II

worin -S- und R&sup4; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und worin Y eine abspaltbare Gruppe ist,

mit einer Verbindung der Formel III

CN - CH&sub2; - R³ (III)

in der R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, zur Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung, oder

b) Umsetzen eines reaktiven Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin -S- und R&sup4; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R' - C(=NOH)NH&sub2; (V)

worin R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R³

ist

worin R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder

c) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

worin -S- und R&sup4; die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R'-C(OCH&sub3;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; (VII)

worin R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

worin -S- und R&sup4; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,

und Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit NH&sub2;OH oder einem anderen Aminierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der

R³

ist,

worin R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder

d) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

worin -S- und R&sup4; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,

mit NH&sub2;OH zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel X

worin -S- und R&sup4; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,

und Umsetzen der Verbindung der Formel (X) mit R'-COCl oder (R'CO)&sub2;O, worin R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R³

ist,

worin R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Umsetzung nach Schritt a) unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird.