KR0130978B1

KR0130978B1 - 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR0130978B1
Application number: KR1019880012905A
Authority: KR
Inventors: 배트옌 프랑크; 클라우스 한센 홀거
Original assignee: 클라우스 브래스트루프; 노보노르디스크에이/에스
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-04
Publication date: 1998-04-16
Also published as: AU2334188A; KR890006653A; IE882794L; PT88673B; JPH01121291A; EP0311321A2; NO168646B; ZA887313B; ATE100107T1; NZ226461A; DE3887064D1; US4866065A; ES2061675T3; IL87780A; AU611718B2; NO168646C; EP0311321B1; IE64931B1; FI91759B; NO884431L

Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법 및 용도

본 발명은 치료활성을 갖는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용한 치료방법에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 얘를 들면 중추신경계 질환의 치료에 있어서 진경제 또는 불안해소제로서의 정신약제학적 용도로 유용하다. 척추동물의 중추신경계의 특정부위가 1,4- 및 1,5-벤조디아제핀과이 결합에서 고특이 친화성을 나타낸다는 것은 널리 공지되어 잇다[참조: Squires, R. F. and Braestrup, C. in Nature (London) 266 (1977) 732-734]. 이들 부위는 벤조디아제핀 수용기로 불리운다. 본 발명에 이르러 새로운 그룹의 헤테로사이클릭 화합물이 이들을 정신약제학적 제제로서 유용하게 만드는 벤조디아제핀 수용기에 대해 강력한 친화성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 신규한 헤테로사이클릭 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 일반식(I)을 갖는다.

상기식에서,

R3 는

또는 CO₂R'이고;

R'는 C_1-6-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 C_1-6-알콕시 메틸이고:

R₄는 C_1-6-알킬이고:

R₅및 R₆는 독립적으로 수소, C_1-6-알킬, 또는 아릴이다. 본 발명은 또한 상술한 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 이 방법은 (a) 일반식(II)의 화합물을 일반식 (III)의 화합물과 반응시켜 본 발명이 화합물을 생성시키거나, (b) 일반식 (IV)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식

(V)의 화합물과 반응시켜 R₃가

(여기에서,

R'는 상술한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 생성시키거나, (c)일반식 (VI)의 화합물을을 일반식 (VII)이 화합물과 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 생서시키고 일반식(VIII)의 화합물을 NH₂OH 또는 다른 아미노화제와 반응시켜 R₃가

(여기에서, R'는 상술한 바와 같다)인

일반식(I)의 화합물을 생성시키거나,

(d) 일반식(IX)의 화합물을 NH₂OH와 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 생성시키고, 일반식(X)의 화합물을 R'-COCl 또는

(R'CO)₂O와 반응시켜 R₃가

(여기에서, R'는 상술한 바와 같다)일 일반식(I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 한다.

R'-C(=NOH)NH₂(V)

R'-C(OCH₃)₂N(CH₃)₂(VII)

상기식에서,

R₃, R₄, -S- 및 R'는 상술한 바와 같고, Y는 이탈그룹이다. 이탈그룹 Y는 예를 들면 할로겐, 알킬티오(예: 메틸티오), 아르알킬티오, N-니트로소알킬아미노, 알콕시, 머캅토, -OP(O)-(OR)₂(여기에서, R은 저급-알킬이다) 또는 -OP(O)(NR'R)(여기에서, R' 및 R는 각각 저급 알킬 또는 페닐을 나타내거나,이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피레리디노, 또는 메틸피레라지노와 같은 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다)와 같은, 예를 들면 미합중국 특허 제 4,031,079호 또는 제 4,359,420호에 기술된 적합한 이탈 그룹일 수 있다. 반응은 알칼리성 조건, 즉 염기의 존재하에서 바람직하게 수행되며, 염기중에서 알칼리 금속(예: 칼륨 또는 나트륨), 알콕사이드 또는 수소화물이 바람직하다. 반응은 반응물 및 반응조건하의 반응 생성물과 반응하지 않는 유기 용매, 특히 무수 용매 및 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)등과 같은 무수 비양성자성 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 사용되는 온도범위는 지나치게 지연되고 분해됨이 없이 이상적인 속도로 반응이 수행되도록 하는 범위가 적합하며 따라서 보통 -40℃ 내지 약 실온의 범위가 특히 적합할 것이다. 출발물질은 시판되는 벤젠 유도체로부터 문헌[Synthesis, Vol. 10, pp. 681-682]에 익히 공지되어 있는 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 약제학적 특성은 벤조디아제핀 수용기로부터 방사선 표지된 플루니트라제팜을 치환시키는 이들이 능력을 측정함으로써 설명될 수 있다. 본 발명 화합물의 치환 활성은 ED50 값을 측정함으로써 밝혀질 수 있다. ED₅₀값은 생체 뇌중 벤조디아제핀 수용기에 대한 플루니트라제팜의 특이 결합을 대조값의 50%로 감소시키는 시험 물질의 용량(mg/kg)을 나타낸다. 상기와 같은 생체내 시험을 다음과 같이 수행한다:

원리 ; 3H-플루니트라제팜(3H-FNM)(200μ C1/kg, 정맥내) 투여한지 20분후, 뇌의 벤조디아제핀 수용기에 대한 특이 3H-FNM의 특이 결합량이 최대치에 도달한다. 이러한 3H-FNM의 특이 결합은 약리학적 활성 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀 유사제를 동시에 또는 선행 투여함으로써 부분적으로 또는 완전히 방지될 수 있다[참조: Chang and Snyder; Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)].

시험방법 : 브란스 B15 마이크로팀 한외음파 파쇄기(Branson B15 microtip ultrasonifier, 7로 세팅)를 사용하여 10분동안 음파 파쇄시켜 5% 듀파졸(Duphasol)-X(TM 듀파, 오일과 다른 수불용성 물질을 유화시키고 용해시키기 위한 아주까리 오일-에틸렌 옥사이드 유도체)중에 시험물질의 현탁액(2mg/ml)을 제조한다. 3마리의 마우스(암컷, NMR, 18 내지 22그람)군에 시험물질을 100mg/kg으로 복강내 주사한다. 시험물질을 투여한지 15분 후, 마우스에게 생리염수 200㎕중 3H-FNM 4μC1(70 내지 90Cl/mole)를 정맥내 투여한다. 3H-FNM을 투여한지 20분 후에, 마우스를 참수시키고, 전뇌를 신속하게 적출하여(30호내에) N10샤프트(Shaft)로 맞춘 한외-튜락스 균질기(ultra-Turrax homogenizer)를 사용하여 pH가 7.1인 빙냉 25mM KH₂PO₄12ml중에서 균질화한다. 1ml씩의 2개의 분취량을 즉시 와트만(Whatman) GF/C 유리섬유여과지를 통하여 여과하고 상술한 완충액으로 세척한다. 여과지상에서의 방사선의 양을 통상의 섬광계수로 측정한다. 비처리된 마우스이 일군을 대조군으로 제공한다. 1 내지 3마리의 마우스에게 ³H-FNM을 투여하기 30분전에 클론아제팜 25㎍/㎏을 복강내 주사하여 비-특이 ³H-FNM 결합량을 측정하면, 종결합의 8 내지 15%일 것이다. 100mg/kg이 용량이 특이 ³H-플루니트라제팜 결합을 50% 이상 억제하는 경우, 100㎎/㎏ 보다 3.16배 낮은 용량으로 시험물질을 투여한다. 시험물질에 대한 ED₅₀은 특이 ³H-FNM 결합의 50%를 억제하는 용량으로 정의된다. 특이 결합은 대조군에서의 결합량에서 클론아제팜-처리된 마우스에서의 결합량을 뺀 것이다.

결과: ED₅₀값은 용량 반응공선으로부터 측정한다. 시험물질을 단일 용량만으로 투여하는 경우, ED₅₀값은 다음과 같이 계산하는데, 단 특이결합의 억제는 25 내지 75% 범위내에 있다:

여기에서 Co는 대조군에서의 특이결합이고 Cx는 시험물질로 처리된 마우스에서의 특이결합이다. 본 발명의 몇몇 화합물을 시험하여 수득한 시험 결과를 하기 표I에 나타내었다.

통상의 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물, 경우에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태인 본 발명의 화합물을 약제학적 조성물 및 이의 단위용량형으로 제형화시킬 수 있고, 상기 제형에서 경구투여용으로는 고체(예: 정제 또는 충전된 캅셀제), 또는 액체(예: 액체, 현탁액제, 유제, 엘렉서, 또는 액체로 충전된 캅셀제)로서; 직장 투여용좌제의 형태로; 비경구 투여용(피하투여 포함)으로는 멸균 주사용 액제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량형은 추가의 활성 화합물 또는 활성소와 함께 또는 없이, 통상의 비율로 통상의 성분을 함유할 수 있으며, 상기 단위 용량형은 사용할 일일 용량 범위와 사응하는, 적합한 중추신경계질환 경감 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 1정당 1밀리그램 또는, 더욱 광범위하게는 1 내지 30밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제는 적합한 대표적인 단위용량형이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 사람을 포함하는 포유류에게 경구 및 비경구 투여하기 위한 약제학적 제제의 제형화에 생약학의 통상의 방법에 사용될 수 있다. 통상의 부형제는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는, 비경구 또는 경구 투여에 적합한, 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체이다. 상기와 같은 담체의 예로는 물, 염액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화된 아주까리 오일, 젤라틴, 락토오즈, 아밀로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐 피롤리돈이었다. 약제학적 제제는 멸균되고 경우에 따라, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충액 및/또는 착색제 등과 같은, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 함께 혼합될 수 있다. 비경구 투여용으로는, 주사용 액제 또는 현탁액제, 바람직하게는 폴리하이드록실화된 아주까리 오일에 용해시킨 활성 화합물을 포함하는 수용액젝 특히 적합하다. 엠풀은 편리한 단위 용량형이다. 경구 투여용으로는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정, 또는 캅셀제가 특히 적합하고, 담체는 락토오즈 및/또는 옥수수전분 및/또는 감자전분이 바람직하다. 감미된 비이클을 사용할 수 있는 경우 시럽제, 엘릭서 등을 사용할 수 있다. 일반적으로, 광범위한 범위로서, 본 발명의 화합물은 단위용량당 약제학적으로 허용되는 담체에 0.05 내지 100mg으로 함유되는 단위 용량형으로 사용된다. 통상의 타정 방법으로 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음과 같은 성분을 함유한다:

활성 화합물 1.0mg

락토섬 67.8mg 유럽 약전

아비셀31.4mg

암버라이트IRR 88 1.0mg

마그테시 스테아라스 0.25mg 유럽 약전

벤조디아제핀 수용기에 대한 이의 고도의 친화성에 기인하여, 본 발명의 화합물은 중추 신경계 질병 또는 질환의 경감, 회복, 또는 제거에 유효한 양으로 투여할 경우, 이의 치료에 극히 유용하다. 본 발명 화합물의 중요한 CNS 활성은 대부분의 바람직한 치료지수를 나타냄과 함께, 낮은 독성을 갖는 진경 및 불안해소 활성을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정신약제학적 치료, 예를 들면, 특히 경련 및/또는 흥분상태의 치료를 필요로 하는 대상, 즉 중추신경계 및 소위 벤조디아제핀 수용기와 관련된 징후의 치료, 경감, 회복, 또는 제거를 필요로 하는 예를 들면 사람을 포함하는 살아있는 포유동물체에게, 경우에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염(통상의 방법, 예를 들면 산과 함께 용액중에서 유리 염기를 증발 건조시켜 제조된 브롬화 수소산염, 염산염, 또는 황산염)의 형태로, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 보통 동시에, 특히 바람직하게는 이의 약제학적 조성물의 형태로, 예를 들면 경구적, 직장, 또는 비경구적(피하내 포함)경로로, 정신약제학적 중추신경계 질환의 경감에 유효한 양, 예를 들면 진경 및/또는 불안 해소량으로, 및 특정 경우 이의 벤조디아제핀 수용기 친화성에 기인한 중추 신경계 질환을 경감시키기에 유효한 양으로 투여할 수 있다. 적합한 용량 범위는 투여방법, 투여형, 투여에 대한 징후, 치료 대상 및 치료 대상의 체중, 및 당해 분야의 의사 또는 수의사의 처방 및 경험에 따라서 일일 1 내지 200밀리그람, 일일 1 내지 100밀리그람, 및 특히 일일 1 내지 30밀리그람이다. 본 발명은 다음 실시예를 참고로 하여 더욱 상세하게 기술된다.

(실시예 1)

a. 에틸 4-메틸-2-(N'-메틸우레이도)티오펜-3-카복실레이트 무수 테트라하이드로푸란(50ml)중 에틸 2-아미노-4-메틸-티오펜-3-카복실레이트(1.85g, 10mmole) 및 트리에틸아민(1.4ml, 10mml)의 교반된 빙냉 용액에 포스겐 용액(11mmole, 톨루엔중)을 적가한다. 혼합물을 30분 동안 환류가열한 다음 실온으로 냉각시키고 메틸 아민의 가스 기류에 5분동안 노출시킨다. 추가로 15분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 백색결정으로서 표제 화합물을 수득한다.

1H-NMR(60MHz, CDCl)(ppm) : (1.5, T3H), (2,4,S, 3H), (2,9,D 3H), (4, 4, Q 2H), (5.7, 브로드 NH), (6.2,S 1H)(10.8브로드, NH). 동일한 방법으로, 에틸 2-아미노-4-페닐-티오펜-3-카복실레이트 및 각각 메틸아민 및 에틸아민으로부터 에틸-4-페닐-2-(N'-메틸우레이도)-티오펜-3-카복실레이트(융점: 129 내지 133℃)를 제조한다[참조: Gewald et. al., Chem. Ber. 99, 94 (1966)].

b. 4,5-디하이드로-3,5-디메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-옥소-이미다졸[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘

CHCl(50ml)중 에틸 4-메틸-2-(N¹-메틸우레이도)-티오펜-3-카르복실레이트(2.3g),트리페닐포스핀(2.62g),트리에틸아민(1.4ml) 및 사염화탄소 (5ml)의 교반된 용액을 30분동안 환류시킨 후, 진공하에서 증발시킨다. 오일성 잔사를 비등하는 석유 에테르로 2회 추출한다. 석유 에테르 용액을 합하고 증발시켜 오일로서 N-메틸 N'-(3-카보메톡시-4-메틸-2-티엔-2-일)-카보디이미드를 수득한다. 카보디이미드 부위의 존재는2140cm-¹에서 IR 흡수 밴드로 확인한다.

상기 오일을 더 정제하지 않고 하기에서 사용한다.

무수DMF(40ml)중 칼륨-t-부틸레이트(1.13g)의 교반된 -30℃냉용액에 3-이소시아노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(1.4g)을 가한다. 이 용액을 무수DMF(20ml)중 상술한 카보디이미드의 용액에 가한다.

최종 용액을 실온이 되도록 한다음 아세트산(1ml)을 가한다. 용매를 진공하에서 제거하고 오일성 잔사를 에틸 아세테이트(25ml)/2N HCl(25ml)사이에 분할한다. 수성상을 분리하고 탄산칼퓸으로 중화시켜 오일성 결정으로 표제 화합물을 침전시킨다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올 9:1로 SlO2 분활화하여 정제한다.

상기 처리로 엷은색 결정으로서 표제화합물이 남게된다. 웅점 207 내지 208℃ (화합물 1)

(실시예 2)

a. 메틸 3-(N'-메틸우레이도)티오펜-2-카복실레이트 무수 테트라하이드로푸란(100ml)중 메틸 -3-아미노-티오펜-2-카복실레이트(5g, 31.8mmole) 및 트리에틸아민(4.43ml, 31.8mmole)의 교반된 용액에 톨루엔(31.8mmole)중 20%포스겐 용액을 적가한다. 적가를 완결한 후, 혼합물을 30분 동안 환류가열하고, 실온에서 여과한다. 여액을 진공하에서 증발시킨 후, 결정성 잔사를 물(200ml)에 현탁시킨다. 현탁액을 여과하여 백색 결정으로서 표제화합물을 수득한다. 융점 141 내지 142℃

b. 1,2,3,4-테트라 하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[3,2-d]-피리미딘

메틸 3-(N'-메틸우레이도)티오펜-2-카복실레이트 (4.2g, 20mmole)를 교반하면서 5% 수산화칼륨 수용액(50ml)에 현탁시킨다. 디메틸포름아미드를 등명 용액이 수득될 때까지 가한다. 30분동안 교반을 계속한 후, 용액을 아세트산으로 중화시킨다. 상기 과정으로 표제화합물의 결정성 침전물을 수득하고 이를 여과로 분리하여 물로 세척한다. 융점 : 〉300℃

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:

에틸 2-(N'-메틸우레이도)-4-페닐-티오펜-3-카르복실레이트부터 1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-5-페닐-티에노[2,3-d]-피리미딘, 융점 260 내지 262℃. 에틸 -(N'-에틸우레이도)-4-페닐-티오펜-3카복실레이트부터 3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-5-페닐-티에노[2,3-d]-피리미딘, 융점 255 내지 260℃.

c. 에틸 4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다졸[1,5-a] 티에노-[2,3-e]피리미딘-3-카르복실레이트

용매 A :

무수 DMF(300ml)중, 1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[3,2-d]피리미딘(2.73g, 15mmole)의 교반된 용액에 수소화나트륨(광유증 55%, 0.87g, 20mmole을 가한다). 20분동안 교반시킨 후 용액을 0℃로 냉각시키고 클로로디에틸 포스페이트(2,87ml, 20mmole)를 가한다. 0℃에서 20분동안 교반을 계속한 후, 용액 B를 가한다(하기 참조)

용액 B :

무수 DMF(20ml)중, 칼륨 t-부틸레이트(2.25g, 20mmole)의 -30℃냉교반된 용액에 에틸 이소시아노아세테이트(2.3ml, 20mmole)을 가한다. 5분동안 교반시긴 후 상기 용액을 용액 A에 가한다. 최종 혼합물을 실온이 되도록 한다음 물(100ml)에 붓는다. 중성 pH가 되도록 아세트산을 가한다. 침전된 조생성물을 여과수집하고 뜨거운 에탄올로 처리하여 정제한다. 융점 258 내지 259℃(화합물 2).

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :

1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[3,2-d]-피리미딘 및 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4,-옥사디아졸로부터 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5,-a]티에노[2,3-e]피리미딘, 융점 178 내지 179℃(화합물 3).

1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-5-페닐-티에노[2,3-d]-피리미딘 및 에틸 이소시아노아세테이트로부터-에틸 4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘-6-카르복실레이트, 융점 268 내지 269℃(화합물 4)

1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[3,2,-d]-피리미딘 및 3-이소시아노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 4,5-디하이드로-4-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-오고-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피리미딘, 융점 200 내지 201℃(화합물 5).

1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-5-페닐-티에노[2,3-d]-피리미딘 및 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디아이드로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘, 융점 235 내지 236℃(화합물 6)

3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-5-페닐-티에노[2,3-d]-피리미딘 및 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-에틸-4,5,-디하이드로-4-옥소-3-페닐-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘, 융점 190 내지 192℃(화합물 7).

(실시예 3)

3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디히이드로-4-메틸-5-옥소-아미다조[1.5-a]티에노[2,3-e]피리미딘

나트륨(50㎎)을 무수 에탄올(20㎖)에 용해시킨다. 에틸 4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5,a]티에노[2,3-e]피리미딘-3-카복실레이트(0.55g, 2mmole), 사이클로 프로판 카복스아미드옥심(0.5g, 5mmole), 및 분쇄된 분자체 4Å 5g을 가한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(30㎖)를 가한다. 분자체를 여과제거하고 여액을 진공하에서 증발시켜 5㎖로 감소시킨다. 물(25㎖)을 가하여 표백화합물의 결정성 침전물을 수득하고 이를 여과 수집한다. 융점 215 내지 217℃ (화합물 8).

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:

에틸 4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피리미딘-3-카복실레이트 및 메톡시아세트아미드옥심으로부터 4,5-디하이드로-3-(3-메톡시메틸-1,2,4-옥시디아졸-5-일)-4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피리미딘, 용점 206내지 207℃(화합물 9).

에틸 4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피리미딘-3-카복실레이트 및 아세트아미드 옥심으로부터 4,5-디하이드로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-아미다조[1,5,a]티에노[2,3-e]피라미딘, 용점 263 내지 265℃(화합물 10).

에틸 4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피리미딘-3-카복실레이트 및 프로피온아미드 옥심으로부터 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로 -4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피라미딘, 용점 212 내지 215℃(화합물 11).

에틸 4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-아미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피라미딘-6-카르복실레이트 및 아세트아미드 옥심으로부터 4,5-디하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-옥소-3-페닐-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피리미딘, 융점 258 내지 261℃(화합물 12).

(실시예 4)

a, 에틸 2-아미노-티오펜-3-카르복실레이트

1,4-디티안-2,5-디올을 문헌*에 따라서 에틸 시아노아세테이트와 축합반응시켜 제조한다.

* K, Gewald, Chem. Ber. 98, 3571(1965)

b, 에틸 2-(N'-에틸우레이도)-티오펜-3-카복실레이트

무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중, 에틸 2-아미노-티오펜-3-카복실레이트(5.0g,29mmol) 및 트리에틸아민(4.1㎖,29mmol)의 교반된 용액에 틀루엔(16㎖, 32mmol)중 포스겐 20%용액을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 메틸아민의 가스 기류에 10분 동안 노출시킨다. 30분 동안 교반을 더 시킨후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켜, 결정성 잔사를 물에 현탁시키고 여고하여 건조시켜 무색 결정으로서 표제화합물을 수득한다. 융점 127℃.

상기 방법중의 메틸아민 대신 에틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 에틸 2-(N'-에틸우레이도)-티오펜-3-카복실레이트를 제조한다.(융점 83 내지 87℃).

c. 1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]-피리미딘

특허 제130978호 8/

에틸 2-(N'-메틸우레노이도)-티오펜-3-카복실레이트(4.78g, 21mmol), 수산화칼륨 5% 수용액(80㎖), 및 96% 에탄올(80㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 아세트산(40㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 침전물을 여과하여 건조시켜 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다. 용점 315 내지 318℃.

동일한 방법으로 에틸 2-(N'-에틸우레이도)-티오펜-3-카복실레이트로부터 3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]-피리미딘을 제조한다. 용점 263 내지 265℃.

d. 에틸 4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘-6-카복실레이트 상기반응은 질소하에서 수행한다.

용액 A:

무수 디메틸포름아미드(25㎖)중, 1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘(1.0g, 5.5mmol)의 교반된 현탁액에 수소화나트륨(광유중 55% 분산액, 0.31g, 7mmol)을 가한다. 15분 동안 교반시킨후 용액을 -30℃로 냉각시키고 클로로디에틸 포스페이트(1.0㎖, 7.1mmol)를 가한다음, 용액을 실온으로 가온하여 용액 B(하기 참조)를 가한다.

용액 B:

무수 디메틸포름아미드(10㎖)중, 칼륨 t-부록사이드(0.8g, 7.1mmol)의 -30℃에서 교반된 용액에 에틸 이소시아노아세테이트(0.8g, 7.1mmol)를 가한다. 5분 동안 교반시킨 후, 용액을 용액 A에 가한다.

최종 혼합물을 실온이 되도록 한다. 그다음 아세트산(3㎖)를 가하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(25㎖) 및 1M 수산화나트륨 수용액 (25㎖) 사이에 분할한다.유기층을 분리하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 무색 결정으로서 표제화합물을 수득한다. 융점 191 내지 192℃ (화합물 13).

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:

1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘 및 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘, 융점 174 내지 176℃ (화합물 14).

3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘 및 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 6-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-에틸-4,5-디하이드로-4-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘, 융점 154 내지 155℃ (화합물 15).

1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘 및 3-이소시아노메틸-5-메틸-옥사디아졸로부터 4,5-디하이드로-5-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘, 융점 221 내지 222℃ (화합물 16).

(실시예 5)

4,5-디하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-옥소-아미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘

나트륨(50㎎)을 무수 에탄올(50㎖)에 용해시킨다. 에틸-4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-아미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘-6-카르복실레이트(0.4g 1.4mmol), 아세트아미드 옥심(0.8g 11mmol) 및 분쇄된 분자체 4Å(5g)을 가한다.

혼합물을 8시간동안 환류시킨 후, 추가량의 아세트아미드옥심(0.4g)을 가하고 8시간 이상동안 가열을 계속한다. 그다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄(200㎖)를 가한다. 셀라이트 대(pad)를 통하여 분자체를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 물(20㎖)에 현탁시키고 표제 화합물의 결정성 침전물을 여과 수집한다. 융점 268 내지 270 ℃(화합물 17).

동일한 방법으로, 에틸 4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-이미다조-[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘-6-카복실레이트 및 사이클로프로판 카복스아미드 옥심으로부터 6-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-e]피리미딘,융점 218내지 219℃(화합물 18).

(실시예 6)

3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸

a. 3-사이클로프로필-5-포르말아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸 100% EtOH(100㎖)중, 에틸 포르밀아미노 메틸-카복실레이트(150mmol) 및 사이클로프로필 카복스아미드옥심(100mmol)의 용액을 Na(200㎎) 및 분쇄된 분자체(4Å)(10g)으로 채운다. 수득한 혼합물을 교반하고 8시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과지로 여과하여 여액을 진공하에서 증발시킨다. 오일성 잔사를 CHC1상으로 분할시켜 이 상을 NaSO로 건조시키고 증발시킨다.

3-메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸,3-에틸-5-포르말아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 및 3-메톡시메틸-5-포르말아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 적합한 카복스아미드 옥심으로부터 정확히 동일한 방법으로 제조한다.

b. 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸 CHC(100㎖)중, 3-사이클로프로필-5-포르말아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸(60mmol) 및 트리에틸아민(176mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 POC(60mmol)으로 적가처리한다. 그다음 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시킨 후, H0 (50㎖)중 NaCO(60mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가열한 후, 유기상을 분리하고 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에테르로 처리하고 경사시켜 용액을 증발시켜 오일로서 표제화합물을 수득한다. 상기 오일은 더 정제하지 않고 사용한다. 본 화합물을 2160㎝에서 이의 IR흡수 밴드로 특징지워진다.

3-에틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 유사한 방법으로 3-에틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다. IR : ㎝:2170.

3-메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 유사한 방법으로 3-에틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다. IR : ㎝:2170.

3-메톡시메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 유사한 방법으로 3-메톡시메틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다. IR : ㎝:2170.

(실시예 7)--------0-------------`

5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸

a. 포르밀아미노메틸-카복스아미드옥심

메탄올 370㎖에 용해시킨 방금 분리된 하이드록실아민 0.55mmol을 N-포르밀아미노-아세트니트릴 53.6g(0.638mmol)에 가한다. 빙욕을 사용하여 적가중 온도를 20℃미만으로 유지한다. 용액을 실온에 밤새도록 방치시킨후, 증발시켜 엷은색결정으로서 표제화합물을 수득한다. 분해 104 내지 110℃.

b. 3-포르밀아미노메틸-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸

에틸아세테이트 35㎖, 포르밀아미노-메틸카복스아미드옥심 20g, 나트륨 1g 및 분쇄된 분자체(4Å) 30g의 혼합물을 무수 EtOH 300㎖ 중에서 8시간 동안 환류시킨 후, 나트륨 1g을 더 가한다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 증발시킨다. 암색 오일성 잔사를 CHCl300㎖에 현탁시키고 여과하여 여액을 증발시켜 오일로서 표제화합물을 수득한다.

H-NMR (60MHz, CDC) (ppm) : 1.4 (3H, t, j=8Hz), 2.9 (2H, q, j=8Hz), 4.55 (2H, s), 7.8 (1H, 브로드 -NH), 8.25(1H, s).

다음 화합물을 유사한 방법으로 적합한 에틸 에스테르로부터 합성한다.

3-포르말아미노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸.

H-NMR (60MHz, CDCl) (ppm) : 2.6 (3H, s), 4.6 (2H, d, j=3Hz), 7.4 (1H, 브로드 -NH), 8.25(1H, s).

3-포르말아미노메틸-5-매톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸.

H-NMR (60MHz, CDCl) (ppm) : 3.5 (3H, s), 4.7 (4H, s+d, j=6Hz), 7.8(1H, 브로드 -NH), 8.25(H, s).

c. 5-사이클로프로필-3-포르물아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸

0-사이클로프로판카보닐포르몰아미노에탄아미드옥심(M=185, 3.13mol, 1000g, 58%)을 탈염수(900㎖)에 용해시킨다. 옥심을 아세톤중에서 아실화시켜 0-사이클로프로판카보닐포르밀아미노에탄아미드옥심을 제조하면 이는 몰비 1:1로 트리에틸암모늄 클로라이드를 함유한다.

상기 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결되었는지 HPLC로 검사한다. 용액을 20℃로 냉각시키고 여과하여, 여액을 메틸렌 클로라이드 400㎖로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출액을 합하여 4회 이상 교반시키면서 황산나트륨(120g)상에서 건조시킨다.

황산나트륨을 경사시켜 제거하고 여과하여 여액을 증발시켜 오일로서 표제화합물을 수득한다.

H-NMR (60MHz, CDCl) (ppm) : 1.2 (4H, m), 2.8 (1H, m),4.5(2H, d, j=6Hz), 7.8(1H, 브로드 -NH), 8.2(1H, s).

d. 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸

CHCl(100㎖)중, 5-사이클로프로필-3-포르밀아미노-메틸-1,2,4-옥사디아졸(60mmol) 및 트리에틸아민(176mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 POCl(60m㏖)로 적가처리한다.

그다음 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시키면서 방치시킨 후, H0 (50㎖)중 NaCO(60mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 유기상을 분리하고 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에테르로 처리하고 경사시켜 버리고 용액을 증발시켜 오일로서 표제화합물을 수득한다. 본 오일은 더 정제하지 않고 사용한다. 본 화합물을 2160㎝에서 이의 IR흡수 밴드로 특징지워진다.

5-에틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 5-메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 5-메톡시메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 유사한 방법으로 제조한다. 모든 화합물은 오일이며 2160㎝에서 이의 IR신축 밴드로 특징지워진다.

(실시예 8)

메톡시아세트아미드옥심

무수 메탄올 33㎖중 나트륨 2.3g을 무수 메탄올 66㎖중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 6.55g과 혼합한다.

혼합물을 여과하고 메톡시 아세토나트릴 7.8g을 여액에 적가한다. 혼합물을 48시간동안 방치한다. 그 다음 혼합물을 4℃로 냉각시킨다. 여액을 여과하고 증발시켜 표제화합물을 8.7g을 수득한다.

다음 화합물을 유사한 방법으로 적합한 니트릴로부터 합성한다:

아세트아미드옥심

프로피온아미드옥심

시이클로프로판카복스아미드옥심

이소프로필카복스아미드옥심

이소부티르아미드옥심

Claims

일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물

상기식에서,

R³는
또는 CO₂R' 이고,

R'는 C_1-6-알킬, C_3-7-사이클로알킬 또는 C_1-6-알콕시 메틸이고; R⁴는 C_1-6알킬이고,

-S-는
또는
이고,

R⁵및R⁶는 독립적으로 수소, C_1-6-알킬, 또는 아릴이다.
제1항에 있어서, 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피리미딘의 화합물.
제1항에 있어서, 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-e]피리미딘인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 중추신경계 질환을 경감시키기에 유요한 양의 제1항의 화합물을 함유하는, 중추신경계 질환의 치료에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 활성 화합물 1내지 100㎎을 함유하는 경구용 용량 단위형인 약제학적 조성물.
중추신경계 질환을 경감시키기에 유효한 양의 제1항의 화합물을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 제외한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 사람을 제외한 포유동물의 중추신경계 질환을 지료하는 방법.
중추신경계 질환을 경감시키기에 유효한 양의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제1항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물형태로 상기 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 제외한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 사람을 제외한 포유동물의 중추신경계 질환을 치료하는 방법.
일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여 제 1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R³,R⁴및 -S-는 제1항에서 정의한 바와 같고,Y는 이탈 그룹이다.
제8항에서 있어서, 반응을 알칼리성 조건하에서 수행하는 방법.
일반식(IV)의 화합물을 반응성 유도체를 일반식(V)의 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하여,

R³가

(여기서, R'는 하기에서 정의하는 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서

R⁴,-S- 및 R'는 제1항에서 정의한 바와 같다.