JP2662426B2

JP2662426B2 - ヘテロ環式化合物ならびにその製造方法および使用方法

Info

Publication number: JP2662426B2
Application number: JP63251001A
Authority: JP
Inventors: フランク・ウエツトイエン; ホルゲル・クラウス・ハンセン
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-06
Publication date: 1997-10-15
Anticipated expiration: 2012-10-15
Also published as: IE882794L; ATE100107T1; EP0311321B1; IE64931B1; FI884595A; AU2334188A; AU611718B2; NZ226461A; DE3887064D1; NO168646B; IL87780A; DE3887064T2; DK522187D0; FI884595A0; EP0311321A3; NO884431D0; NO884431L; JPH01121291A; ZA887313B; PT88673B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は治療上活性なヘテロ環式化合物、その化合物
の製造方法、その化合物を含む薬学的組成物、そしてそ
の組成物を用いた治療方法に関する。新規化合物は向精
神薬学的投与において、例えば、中枢神経系（central
nervous system）疾患の治療において、例えば、抗けい
れん薬または温和安定薬として有用である。

脊椎動物の中枢神経系における特定の部位が1,4−お
よび1,5−ベンゾジアゼピンの結合に対して高い特異的
親和力を示すことは良く知られている（Squires,R.F.お
よびBraestrup,C.Nature（London）266（1977）732−73
4参照）。これらの部位はベンゾジアゼピン受容体と呼
ばれている。

本発明は今や新規グループのヘテロ環式化合物がベン
ゾジアゼピン受容体−この化合物を薬学的製剤において
有用となす−に対して強い親和力を有していることを見
出した。

従って、本発明の目的はこのような新規ヘテロ環式化
合物を提供することである。

本発明のヘテロ環化合物は式Ｉ〔式中、 R³はまたはCO₂R′（但し、Ｒ′はC_1-6−アルキル基、C_3-7−
シクロアルキル基またはC_1-6−アルコキシメチル基であ
る。）であり、 R⁴はC_1-6−アルキル基であり、そして、（但し、R⁵およびR⁶は互いに無関係に水素原子、C_1-6−
アルキル基またはアリール基である。）である。〕で表される。

本発明は上述の化合物の製造方法にも関する。この方
法は：ａ）式II 〔式中、およびR⁴は上述の意味を有し、そしてＹは脱離基であ
る。〕で表される化合物と式III CN−CH₂−R³ （III）〔式中、R³は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて式Ｉの化合物となす、
またはｂ）式IV 〔式中、およびR⁴は上述の意味を有する。〕で表される化合物の反応性誘導体と一般式ＶＲ′−Ｃ（＝NOH）NH₂ （Ｖ）〔式中、Ｒ′は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて、R³が（但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）である一般式Ｉに化合物となすことを特徴とする。

脱離基Ｙは適当な脱離基、例えば、米国特許第4,031,
079号または同4,359,420号明細書に開示されてる脱離
基、例えば、ハロゲン原子、アルキルチオ基、例えば、
メチルチオ基、アルアルキルチオ基、Ｎ−ニトロソアル
キルアミノ基、アルコキシ基、メルカプト基、−OP
（Ｏ）−（OR）_２基〔但しＲは低級アルキル基または−
OP（Ｏ）（NR′Ｒ″）（但しＲ′およびＲ″はそれぞれ
低級アルキル基またはフェニル基を表すかまたはＲ′お
よびＲ″はそれらが付いている窒素原子と共にヘテロ環
基、例えばモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたは
メチルピペラジノを表す。）である。〕であることがで
きる。反応は好ましくはアルカリ性条件下で、即ち、塩
基の存在化で行われ、そして塩基の中ではアルカリ金
属、例えば、カリウムまたはナトリウム、アルコキシド
または水素化物が好ましい。反応は好ましくは反応物お
よび反応生成物と反応条件下で反応しない有機溶剤、特
に無水溶剤および好ましくは無水の非プロトン性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド（DMF）等の存在下で行わ
れる。使用する温度範囲は反応が適度な速度でかつ不適
当な遅滞または分解なしに進行するのに適当な範囲であ
ることができ、従って−40℃〜約室温の範囲が通常特に
適している。

出発原料は市販のベンゼン誘導体からよく知られた合
成法を用いてそしてSynthesis,第10巻,681−682頁に記
載されているように製造することができる。

本発明の化合物の薬学的特性は放射同位体で置換して
識別したフルニトラゼパムをベンゾジアゼピン受容体か
ら追い出す能力を測定することにより説明することがで
きる。

本発明の化合物の置換活性はED₅₀値を求めることによ
り調べることができる。ED₅₀値は生脳内におけるベンゾ
ジアゼピン受容体に対するフルニトラゼパムの特異的結
合を対照値の50％に減ずる試験物質の用量（mg/kg）を
表す。

このような生体内（i.v.）試験は次のように行われ
る。

原理 ³H−フルニトラゼパム（³H−FNM）（200μCi/kg,i.
v.）の投薬20分後に、脳のベンゾジアゼピン受容体に³H
−FNMが特異的に結合する量が最大値に達する。³H−FNM
のこの特異的結合は、薬理学的に活性なベンゾジアゼピ
ンを同時にまたは先に投与することによりおよびあるベ
ンゾジアゼピン様剤により部分的にまたは完全に妨げる
ことができる（ChangおよびSnyder,Eur.J.Pharmacol.4
8,212−218（1978）。

試験方法試験物質の懸濁液（2mg/ml）を、５％ Duphasol−Ｘ
（TX Duphar,油を乳化および可溶化するためのひまし油
−エチレンオキシド誘導体および別の水不溶性物質）の
中でBranson B15マイクロチップ超音波装置（７にセッ
ト）を用いて10分間音波処理することにより調製する。
マウス（雌、NMR,18〜22g）３匹を１群として試験物質
を100mg/kgで腹腔内に注射する。試験物質の投与15分後
に、200μの生理的食塩水に溶解させた³H−FNM（70〜
90Ci/mole）の４μCiをマウスに静脈注射する。³H−FNM
の投与20分後にマウスを断頭して殺し前脳を素早く切除
し（30分以内で）そして氷冷した25mM KH₂PO₄,PH7.1 12
ml中で、N10のシャフトを備えたUltra−Turraxホモジェ
ナイザーを用いて均質にする。1mlのアリコートを２つ
直ちにWhatman GF/Cガラス繊維フィルターで濾過しそし
て上述の緩衝液5mlで２回洗浄する。フィルター上の放
射能量は通常のシンチレーション計数により測定する。
未処理のマウス１群を対照として用いる。１〜３匹のマ
ウスに³H−FNMの30分前に25μg/kgのクロナゼパムi.p.
を注射して非特異的な³H−FNM結合の量を測定する。但
し、この量は全結合の８〜15％の間にあるべきである。
用量100mg/kgで³H−フルニトラゼパムの特異的結合が50
％より多く阻害される時は、試験物質を100mg/kgより低
い3.16倍のファクターである用量で投与する。試験物質
のED₅₀は、³H−FNMの特異的結合の50％を阻害する用量
として定義される。特異的結合は、対照における結合量
マイナスクロナゼパム処理マウスにおける結合量であ
る。

結果 ED₅₀値は用量反応曲線から求める。試験物質の１用量
のみが投与される場合、ED₅₀値は、特異的結合の阻害が
25〜75％の範囲内にあるならば、次のように計算され
る：（式中、C_Oは対照における特異的結合であり、そしてC_X
は試験物質で処理したマウスにおける特異的結合であ
る。）本発明のいくつかの化合物で試験することにより得ら
れた試験結果は次の第Ｉ表から明らかである。

本発明の化合物は、通常の補助剤、基剤、または希釈
剤とともに、そして所望ならば薬学的に容認できる酸を
付加したその塩の形で、薬学的組成物およびその単位投
薬の形態の中に置かれることができ、そのような形態に
おいて、固体、例えば錠剤、充填カプセル剤、または液
体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、または
液体を満たしたカプセル剤として、全て経口的に使用す
るために、または直腸投与のための座剤の形態で、また
は非経口的（皮下を含む）に使用するための無菌の注射
可能な溶液の形態で、使用されることができる。このよ
うな薬学的組成物およびその単位剤形は、慣用の成分を
慣用の割合で、付加的な活性化合物または成分とともに
またはなしで含むことができ、このような単位剤形は、
使用されるべき予定された一日の用量に比例した中枢神
経系疾患を軽減するのに適した有効量の活性成分を含む
ことができる。従って１錠あたり1mgの有効成分また
は、より広範には、１〜30mgの有効成分を含む錠剤は適
当な代表的単位剤形である。

従って、本発明の化合物は薬学的製剤の処方に、例え
ば、ヒトを含む哺乳動物に対する経口および非経口投与
に、製剤学の伝統的な方法に従って、使用することがで
きる。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさな
い非経口または経口投与に適当なこのような薬学的に容
認できる有機または無機基剤物質である。

このような基剤の例は、水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシラート
化したひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪モノ
グリセリドおよびジグリセリド、エリトリトール脂肪エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロースならびにポリビニ
ルピロリドンである。

薬学的製剤は、滅菌され、所望であれば、活性化合物
と有害な反応をおこさない補助剤、例えば潤滑剤、防腐
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える
塩、緩衝剤および／または着色物質等と混合されること
ができる。

非経口投与の際に特に適しているのは、注射可能な溶
液または懸濁液であり、好ましくはポリヒドロキシラー
ト化したひまし油に溶解した活性化合物を有する水溶液
である。

アンプルは、便利な単位剤形である。

経口投与の際に特に適しているのは、タルクおよび／
または炭水化物基剤または結合剤等を有する錠剤、糖衣
錠、またはカプセル剤であり、その際、基剤は好ましく
は乳糖および／またはコーンスターチおよび／またはポ
テトスターチである。シロップ剤、エリキシル剤等は、
甘味の付いたビヒクルを用いることができる場合に使用
可能である。一般に、より広い範囲に関して、本発明の
化合物は、単位用量あたり薬学的に容認できる基剤の中
に0.05〜100mg含む単位剤形に調剤される。

伝統的な錠剤化技術により製造される典型的な錠剤
は、活性化合物 1.0mg 乳糖（Lactosum） 67.8mg Ph.Eur. アビセル（Avicel:商標） 31.4mg アンバーライト（Amberlite:商標）IRP 88 1.0mg ステアリン酸マグネシウム（Magnesii stearas） 0.25mg Ph.Eur. 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に対する
親和力の度合が高いため、中枢神経系疾患または障害の
治療において、その軽減、改善または除去に有効な量で
投与される場合、非常に有用である。本発明の化合物の
重要なCNS活性は抗けいれんおよび緩和安定活性を低い
毒性で含み、それと共に最も好ましい治療指数を示す。
従って、本発明の化合物は、治療対象、例えば、ヒトを
含む生きている哺乳動物体に、中枢神経系およびいわゆ
るベンゾジアゼピン受容体と関連した兆候−このような
抗精神薬学的治療を必要とする、例えば、特にけいれん
および／または不安状態−の治療、軽減、改善または除
去のために本発明の化合物が必要である場合に、所望で
あれば薬学的に容認できる酸を付加した塩（例えば、通
常または慣用の方法、例えば、溶液状態にある遊離塩と
酸と一緒に乾燥するまで蒸発させることにより製造され
る場合、臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩）の形態
で、たいてい薬学的に容認できる基剤または希釈剤と同
時にまたは共に、特にそして好ましくはその薬学的組成
物の形態で、経口、直腸または非経口（皮下を含む）経
路により、中枢神経系疾患を軽減する有効な抗精神薬学
的な量、例えば抗けいれんおよび／または穏和安定量、
そしてとにかく、当該化合物のベンゾジアゼピン受容体
親和力によるこのような中枢神経系疾患の軽減に有効な
量で投与されることができる。適当な用量範囲は１日あ
たり１〜200mg、好ましくは１日あたり１〜100mg、そし
て特に１日あたり１〜30mgであり、通常通り、投与の正
確な方法、投与される形態、投与を向ける兆候、関係の
ある対象、関係なる対象の体重、ならびに担当の医師ま
たは獣医師の好みおよび経験に依る。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

例１ a. ４−メチル−２−（Ｎ′−メチルエレイド）チオフ
ェン−３−カルボン酸エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸
エチル（1.85g,10ミリモル）およびトリエチルアミン
（1.4ml,10ミリモル）の撹拌され氷冷された溶液にホス
ゲン溶液（11ミリモル，トルエン中）を滴加する。その
後この混合物を30分間加熱して還流し、次いで室温に冷
却して５分間メチルアミンのガス流にさらす。さらに15
分間撹拌したのち、この混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せると、標題の化合物が白色結晶として得られる。¹ H−NMR（60MHz,CDCl₃）（ppm）：（1.5,T 3H），（2.
4,S 3H），（2.9 D 3H），（4.4,Q 2H）（5.7,ブロード
NH），（6.2,S 1H）（10.8,ブロード,NH）。

正確に同一の方法で、４−フェニル−２−（Ｎ′−メ
チルウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸エチル、
融点109〜12℃および２−（Ｎ′−エチルウレイド）−
４−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチル、融
点129〜33℃が、２−アミノ−４−フェニル−チオフェ
ン−３−カルボン酸エチル（Gewaldら,Chem.Ber.99,94
（1966））ならびにメチルアミンおよびエチルアミンか
らそれぞれ製造される。

b. 4,5−ジヒドロ−3,5−ジメチル−６−（５−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−４−オキソ
−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミジン４−メチル−２−（N¹−メチルウレイド）−チオフェ
ン−３−カルボン酸エチル（2.3g）、トリフェニルホス
フィン（2.62g）、トリエチルアミン（1.4ml）およびカ
ルボンテトラクロリド（5ml）をCH₂Cl₂（50ml）に溶解
した。撹拌された溶液を30分間還流し、その後減圧下に
蒸発させる。油状の残留物を沸騰している石油エーテル
で２回抽出する。合わせた石油エーテル溶液を蒸発させ
るとＮ−メチル−Ｎ′−（３−カルボメトキシ−４−メ
チル−チエン−２−イル）カルボジイミドが油状物とし
て得られる。カルボジイミド部分の存在は2140cm^-1での
IR吸収バンドにより確認される。

油状物はさらに精製せずに以下で使用される。

カリウム−ｔ−ブチラート（1.13g）を無水DMF（40m
l）に溶解した撹拌された−30℃の冷溶液に３−イソシ
アノメチル−５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
（1.4g）を添加する。この溶液を上述のカルボジイミド
を無水DMF（20ml）に溶解した溶液に添加する。

最終の溶液を、酢酸（1ml）を添加する前に室温に達
成させる。この溶剤を減圧下に除去し、油状残留物をそ
の後酢酸エチル（25ml）/2N HCl（25ml）の間に分配さ
せる。水相を分離し炭酸カリウムで中和すると、それに
より標題の化合物が油状の結晶として沈澱する。この粗
生成物をSiO₂分別により酢酸エチル／メタノール−9:1
を溶離剤として用いて精製する。

この処理で標題の化合物が色の薄い結晶として残る。
融点207〜208℃。（化合物１）。

例２ a. ３−（Ｎ′−メチルウレイド）チオフェン−２−カ
ルボン酸メチルメチル−３−アミノ−チオフェン−２−カルボキシラ
ート（5g,31.8ミリモル）およびトリエチルアミン（4.4
3ml,31.8ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（100m
l）に溶解した撹拌された溶液にトルエン（31.8ミリモ
ル）中20％濃度のホスゲン溶液を滴加する。添加完了
後、この混合物を30分間加熱して還流し、次いで室温で
濾過する。濾液を減圧下に蒸発させ、その後、結晶性残
留物を水（200ml）に懸濁させる。懸濁液の濾過で標題
の化合物が白色結晶として残る。融点141〜142℃。

b. 1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキ
ソ−チエノ［3,2−ｄ］−ピリミヂン３−（Ｎ′−メチルウレイド）チオフェン−２−カル
ボン酸メチル（4.2g,20ミリモル）を５％濃度の水酸化
カリウム水（50ml）中で撹拌しながら懸濁する。ジメチ
ルホルムアミドを、透明な溶液が得られるまで添加す
る。撹拌を30分間続け、その後、この溶液を酢酸で中和
する。これにより標題の化合物の結晶性沈澱物が得られ
る。濾過により分離し水で洗浄する。融点＞300℃。

同様の方法で次の化合物が製造される。

２−（Ｎ′−メチルウレイド）−４−フェニル−チオ
フェン−３−カルボン酸エチルから、1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ−５−フェニル−
チエノ［2,3−ｄ］−ピリミジン，融点260〜262℃。

２−（Ｎ′−メチルウレイド）−４−フェニル−チオ
フェン−３−カルボン酸エチルから、３−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−５−フェニル−チ
エノ［2,3−ｄ］−ピリミジン，融点255〜260℃。

c. 4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミダ
ゾ［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン−３−カル
ボン酸エチル溶液A: 1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−チエノ［3,2−ｄ］ピリミジン（2.73g,15ミリモル）
を無水DMF（30ml）に溶解した撹拌された溶液に、水素
化ナトリウム（0.87g鉱油中55％,20ミリモル）を添加す
る。20分間撹拌した後、この溶液を０℃に冷却し、クロ
ロジエチルホスファート（2.78ml,20ミリモル）を添加
する。０℃での撹拌を20分間続け、その後、溶液Ｂ（以
下参照）を添加する。

溶液B: カリウムｔ−ブチラート（2.25g,20ミリモル）を無水
DMF（20ml）に溶解した撹拌された−30℃の冷溶液にイ
ソシアノ酢酸エチル（2.3ml,20ミリモル）に添加する。
５分間撹拌後、この溶液を溶液Ａに添加する。

最終の混合物を、水（100ml）に注ぐ前に室温に達成
させる。酢酸を中性のpHになるまで添加する。沈澱する
粗生成物を濾過により集め、熱エタノールで処理するこ
とにより精製する。融点258〜259℃。（化合物２）。

同様の方法で次の化合物が製造される。

1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−チエノ［3,2−ｄ］−ピリミジンおよび５−シクロプ
ロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾ
ールから、３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル
−５−オキソ−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］
ピリミジン，融点178〜179℃。（化合物３）。

1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−５−フェニル−チエノ［2,3−ｄ］ピリミジンおよび
イソシアノ酢酸エチルから、4,5−ジヒドロ−５−メチ
ル−４−オキソ−３−フェニル−イミダゾ［1,5−ａ］
チエノ−［3,2−ｅ］ピリミジン−６−カルボン酸エチ
ル，融点268〜69℃。（化合物４）。

1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−チエノ［3,2−ｄ］ピリミジンおよび３−イソシアノ
メチル−５−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから、
4,5−ジヒドロ−４−メチル−３−（５−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル）−５−オキソ−イミダ
ゾ［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン，融点200
〜201℃。（化合物５）。

1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−５−フェニル−チエノ［2,3−ｄ］ピリミジンおよび
５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾールから、６−（５−シクロプロピル−1,
2,4−オキサジアゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−イミダゾ［1,
5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミジン、融点235〜236
℃。（化合物６）。

３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ
−５−フェニル−チエノ［2,3−ｄ］ピリミジンおよび
５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−
オキソジアゾールから、６−（５−シクロプロピル−1,
2,4−オキサジアゾール−３−イル）−５−エチル−4,5
−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−イミダゾ［1,
5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミジン，融点190〜192
℃。（化合物７）。

例３３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジンナトリウム（50mg）を無水エタノール（20ml）に溶解
する。4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミ
ダゾ［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン−３−カ
ルボン酸エチル（0.55g,2ミリモル）、シクロプロパン
カルボキサミドオキシム（0.5g,5ミリモル）および5gの
破砕したモレキュラーシーブ４Åを添加する。この混合
物を６時間還流し、次いで室温に冷却し、ここに塩化メ
チレンを添加（30ml）する。モレキュラーシーブを濾去
し、濾液を減圧下に蒸発させることにより5mlになるま
で減少させる。水（25ml）を添加すると標題の化合物の
結晶性沈澱物が得られ、これを濾過により集める。融点
215〜217℃（化合物８）。

同様の方法で次の化合物が製造される。

4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミダゾ
［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン−３−カルボ
ン酸エチルおよびメトキシアセトアミドオキシムから、
4,5−ジヒドロ−３−（３−メトキシメチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）−４−メチル−５−オキソ
−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン、
融点206〜207℃。（化合物９）。

4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミダゾ
［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン−３−カルボ
ン酸エチルおよびアセトアミドオキシムから、4,5−ジ
ヒドロ−４−メチル−３−（３−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イル）−５−オキソ−イミダゾ［1,
5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン、融点263〜265
℃。（化合物10）。

4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミダゾ
［1,5−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン−３−カルボ
ン酸エチルおよびプロピオンアミドオキシムから、３−
（３−エチル−1,2,4−オキサゾール−５−イル）−4,5
−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミダゾ［1,5
−ａ］チエノ［2,3−ｅ］ピリミジン、融点212〜215
℃。（化合物11）。

4,5−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェ
ニル−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミジ
ン−６−カルボン酸エチルおよびアセトアミドオキシム
から、4,5−ジヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−４−オキソ
−３−フェニル−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［3,2−
ｅ］ピリミジン、融点258〜61℃。（化合物12）。

例４ a.2−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エチルを、
1,4−ジチアン−2,5−ジオールとシアノ酢酸エチルとを
文献^＊に従って縮合することにより製造する。^＊ K.Gewald,Chem.Ber.98,3571（1965） b.2−（Ｎ′−メチルウレイド）−チオフェン−３−カ
ルボン酸エチル２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エチル（5.
0g,29ミリモル）とトリエチルアミン（4.1ml,29ミリモ
ル）とを無水テトラヒドロフラン（100ml）に溶解した
撹拌された溶液にホスゲンをトルエン（16ml,32ミリモ
ル）に溶解した20％濃度の溶液を添加する。この混合物
を３時間加熱した還流し、次いで室温に冷却してメチル
アミンのガス流に10分間さらす。さらに30分間撹拌した
後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ、そ
の後結晶性残留物を水に懸濁し、濾取しそして乾燥する
と標題の化合物が無色の結合として得られる。融点127
℃。

同様の方法で、上記手順のうちメチルアミンの代わり
にエチルアミンを用いて、２−（Ｎ′−エチルウレイ
ド）−チオフェン−３−カルボン酸エチルが製造され
る。

c.1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−チエノ［2,3−ｄ］−ピリミジン２−（Ｎ′−メチルウレイド）−チオフェン−３−カ
ルボン酸エチル（4,78g,21ミリモル）、５％濃度の水酸
化カリウム水（80ml）および96％濃度のエタノール（80
ml）の混合物を室温で２時間攪拌し、その後、酢酸（40
ml）を添加する。この結果得られる混合物を０℃で30分
間撹拌し、沈澱物を濾取し乾燥すると標題の化合物が無
色の結晶、融点315〜318℃として得られる。

同様の方法で、３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−2,4−ジオキソ−チエノ［2,3−ｄ］ピリミジン，融点
263〜265℃を２−（Ｎ′−エチルウレイド）−チオフェ
ン−３−カルボン酸エチルから製造する。

d.4,5−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−イミダゾ
［1,5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミジン−６−カルボ
ン酸エチルこの反応は窒素下で行われる。

溶液A: 1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−チエノ［2,3−ｄ］ピリミジン（1.0g,5.5ミリモル）
を無水ジメチルホルムアミド（25ml）に溶解した撹拌さ
れた懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油分散物中55％,
0.31g,7ミリモル）を添加する。15分間撹拌した後、−3
0℃に冷却し、そしてクロロジエチルホスファート（1.0
ml,7.1ミリモル）を添加する。次いでこの溶液を加温し
て室温にし、その後溶液Ｂ（以下参照）を添加する。

溶液B: カリウムｔ−ブトキシド（0.8g,7.1ミリモル）を無水
ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解した撹拌された溶
液に−30℃でイソシアノ酢酸エチル（0.8ml,7.1ミリモ
ル）を添加する。５分間撹拌した後、この溶液を溶液Ａ
に添加する。

最終の混合物を室温に達成させる。次いで酢酸（3m
l）を添加し、溶剤を減圧下に除去する。残留物をジク
ロロメタン（25ml）と1Mの水酸化ナトリウム水（25ml）
の間に分配する。有機層を分離し硫酸ナトリウムで乾燥
し蒸発させると標題の化合物が無色の結晶（融点191−1
92℃）として得られる（化合物13）。

同様の方法で次の化合物が製造される。

1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−チエノ［2,3−ｄ］ピリミンおよび５−シクロプロピ
ル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾール
から、６−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジア
ゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリ
ミジン，融点174〜176℃（化合物14）。

３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ
−チエノ［2,3d］ピリミジンおよび５−シクロプロピル
−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールか
ら、６−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）−５−エチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミ
ジン，融点154〜155℃（化合物15）。

1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
−チエノ［2,3−ｄ］ピリミジンおよび３−イソシアノ
メチル−５−メチル−オキサジアゾールから、4,5−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−（５−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イル）−４−オキソ−イミダゾ［1,
5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミジン，融点221〜222℃
（化合物16）。

例５ 4,5−ジヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−５−イル）−４−オキソ−イミダ
ゾ［1,5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミジンナトリウム（50mg）を無水エタノール（50ml）に溶解
する。4,5−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−イミ
ダゾ［1,5−ａ］チエノ［3,2−ｅ］ピリミジン−６−カ
ルボン酸エチル（0.4g,1.4ミリモル）、アセトアミドオ
キシム（0.8g,11ミリモル）および破砕したモレキュラ
ーシーブ４Å（5g）を添加する。この混合物を８時間還
流した後、アセトアミドオキシム（0.4g）をさらに添加
し、加熱を８時間より長く続ける。次いでこの混合物を
室温に冷却しジクロロメタン（200ml）を添加する。モ
レキュラーシーブをセライトのパッドを通して濾去し、
濾液を減圧下に蒸発させる。残留物を水（20ml）に懸濁
させ、標題の化合物の結晶性沈澱物を濾過により集め
る。融点268〜270℃（化合物17）。

同様の方法で、６−（３−シクロプロピル−1,2,4−
オキサジアゾール−５−イル）−4,5−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ［3,2
−ｅ］ピリミジン，融点218〜219℃を4,5−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−イミダゾ［1,5−ａ］チエノ
［3,2−ｅ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルおよび
シクロプロパンカルボキサミドオキシムから製造する
（化合物18）。

例６３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール a. ３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−
1,2,4−オキサジアゾールホルミルアミノメチル−カルボン酸エチル（150ミリ
モル）およびシクロプロピルカルボキサミドオキシム
（100ミリモル）を100％濃度のエタノール（100ml）に
溶解した溶液にNa（200ml）および破砕したモレキュラ
ーシーブ４Å（10g）を入れる。こうして得られた混合
物を撹拌し８時間加熱した還流する。この混合物を室温
に冷却し、濾過助剤を通して濾過し濾液を減圧下に蒸発
させる。油状の残留物をCHCl₃相に分配し、Na₂SO₄で乾
燥して蒸発させる。

３−メチル−５−ホルミルアミノメチル−1,2,4−オ
キサジアゾール,3−エチル−５−ホルミルアミノメチル
−1,2,4−オキサジアゾール、および３−メトキシメチ
ル−５−ホルミルアミノメチル−1,2,4−オキサジアゾ
ールを正確に同一の方法で適当なカルボキサミドオキシ
ムから製造する。

b. ３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,
4−オキサジアゾール３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−1,
2,4−オキサジアゾール（60ミリモル）とトリエチルア
ミン（176ミリモル）とをCH₂Cl₂（100ml）に溶解した撹
拌された溶液にPOCl₃（60ミリモル）を０℃で滴下して
入れる。次いでこの混合物を０℃で30分間撹拌してお
き、その後Na₂CO₃（60ミリモル）をH₂O（50ml）に溶解
した溶液を添加する。この混合物を室温に加熱し、その
後有機相を分離し乾燥し減圧下に蒸発させる。残留物を
エーテルで処理し、デカントしこの溶液を蒸発させる
と、標題の化合物が油状物として得られる。この油状物
をさらに精製せずに処理する。この化合物を2160cm^-1で
のIR吸収バンドにより確認する。

３−エチル−５−イソシアノメチル−1,2,4−オキサ
ジアゾールを３−エチル−５−ホルミルアミノメチル−
1,2,4−オキサジアゾールから同様の方法で製造する。I
R:cm^-1:2170。

３−メチル−５−イソシアノメチル−1,2,4−オキサ
ジアゾールを３−メチル−５−ホルミルアミノメチル−
1,2,4−オキサジアゾールから同様の方法で製造する。I
R:cm^-1:2170。

３−メトキシメチル−５−イソシアノメチル−1,2,4
−オキサジアゾールを３−メトキシメチル−５−ホルミ
ルアミノメチル−1,2,4−オキサジアゾールから同様の
方法で製造する。IR:cm^-1:2170。

例７５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール a. ホルミルアミノメチル−カルボキサミドオキシムメタノール370mlに溶解した遊離したてのヒドロキシ
アミン0.55ミリモルをＮ−ホルミルアミノ−アセトニト
リル53.6g（0.638ミリモル）に添加する。添加する間氷
浴を使用して温度を20℃未満に保つ。溶液を室温で一晩
置き、その後蒸発させると標題の化合物が色の薄い結晶
として得られる。分解104〜110℃。

b.3−ホルミルアミノメチル−５−エチル−1,2,4−オキ
サジアゾール酢酸エチル35ml、ホルミルアミノ−メチルカルボキサ
ミドオキシム20g、ナトリウム1gおよび破砕されたモレ
キュラーシーブ（４Å）30gの混合物を300mlの無水エタ
ノール中で８時間還流し、その後ナトリウムをさらに1g
添加する。反応混合物を濾過し濾液を蒸発させる。薄黒
い油状の残留物を300mlのCHCl₃に懸濁させ、濾過し、そ
して濾液を蒸発させると標題の化合物が油状物として得
られる。Ｈ−NMR（60MHz,CDCl₃）（ppm）:1.4（3H,t,J
＝8Hz）,2.9（2H,Q,J＝8Hz）4.55（2H,s）,7.8（1H,ブ
ロード−NH）,8.25（1H,s）。

次の化合物は適当なエチルエステルから同様の方法で
合成される。

３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール。Ｈ−NMR（60MHz,CDCl₃）（ppm）;2.6
（3H,s）,4.6（2H,d,J＝3Hz）,7.4（1H,ブロード−N
H）,8.25（1H,s）。

３−ホルミルアミノメチル−５−メトキシメチル−1,
2,4−オキサジアゾール。Ｈ−NMR（60MHz,CDCl₃）（pp
m）:3.5（3H,s）,4.7（4H,s＋d,J＝6Hz）,7.8（1H,ブロ
ード−NH）,8.25（H,s）。

c. ５−シクロプロピル−３−ホルムルアミノメチル−
1,2,4−オキサジアゾール０−シクロプロパンカルボニルホルムルアミノエタン
アミドオキシム（Ｍ＝185,3.13モル,1000g,58％）を脱
塩したなま水（tap water）（900ml）に溶解させる。０
−シクロプロパンカルボニルホルミルアミノエタンアミ
ドオキシムは、オキシムをアセトン中でアクリラート化
することにより作られると、モル比1:1でトリエチルア
ンモニウムクロリドを含む。

溶液を４時間還流する。反応が完了したことをHPLCで
確認する。この溶液を20℃に冷却し、濾過し、そして濾
液を400mlの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた塩
化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム（120g）で少なくと
も４回、撹拌しながら乾燥する。

硫酸ナトリウムをデカントおよび濾過により除去し濾
液を蒸発させると、標題の化合物が油状物として得られ
る。Ｈ−NMR（60MHz,CDCl₃）（ppm）:1.2（4H,m）,2.8
（1H,m）,4.5（2H,d,J＝6Hz）,7.8（1H,ブロード−N
H）,8.2（1H,s）。

d. ５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,
4−オキサジアゾール５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノ−メチル−
1,2,4−オキサジアゾール（60ミリモル）およびトリエ
チルアミン（176ミリモル）をCH₂Cl₂（100ml）に溶解し
た撹拌された溶液にPOCl₃（60ミリモル）を０℃で滴下
して入れる。次いでこの混合物を０℃で30分間撹拌して
おき、その後、Na₂CO₃（60ミリモル）をH₂O（50ml）に
溶解した溶液を添加する。この混合物を室温に加熱し、
その後有機相を分離し乾燥しそして減圧下に蒸発させ
る。残留物をエーテルで処理し、デカントしそしてこの
溶液を蒸発させると標題の化合物が油状物として得られ
る。この油状物をさらに精製することなく処理する。こ
の化合物は2160cm^-1でのIR吸収バンドにより確認され
る。

５−エチル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−1,2,
4−オキサジアゾールおよび５−メトキシメチル−３−
イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールを同様の
方法で製造する。全ての化合物は油状物であり、2160cm
^-1でのIR伸縮バンドにより確認される。

例８メトキシアセトアミドオキシム無水メタノール33mlに溶解したナトリウム2.3gを、無
水メタノール66mlに溶解したヒドロキシアミン塩酸塩6.
55gと混合する。この混合物を濾過しメトキシアセトニ
トリル7.8gを濾液に滴加する。この混合物を48時間放置
する。次いでこの混合物を４℃に冷却する。濾過および
濾液の蒸発により標題の化合物8.7gが得られる。

次の化合物は適当なニトリルから類似の方法で合成さ
れる。

アセトアミドオキシムプロピオンアミドオキシムシクロプロパンカルボキサミドオキシムイソプロピルカルボキサミドオキシムイソブチルアミドオキシム

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）〔式中、 R³はまたはCO₂R′ （但し、Ｒ′はC_1-6アルキル基、C_3-7アルキル基または
C_1-6アルコキシメチル基である。）であり、 R⁴はC_1-6アルキル基であり、（但し、R⁵およびR⁶は互いに無関係に水素原子、C_1-6ア
ルキル基またはアリール基である。）である。〕のヘテロ環式化合物。
【請求項２】３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−イミダゾ［1,5−ａ］−チエノ［2,3−
ｅ］−ピリミジンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−イミダゾ［1,5−ａ］−チエノ［2,3−
ｅ］−ピリミジンである請求項１記載の化合物。
【請求項４】ベンゾジアゼピン受容体に親和性を示すの
に有効な量で請求項１記載の化合物を、薬学的に容認さ
れた基剤または希釈剤と共に含有する、ベンゾジアゼピ
ン受容体阻害剤。
【請求項５】経口投与の単位投薬形で有効化合物１−10
0mgを含有する、請求項４記載のベンゾジアゼピン受容
体阻害剤。
【請求項６】式II （式中、およびR⁴は上述の意味を有し、Ｙは離脱基である。）の化合物と式III CN−CH₂−R³ （III）（式中、R³は上述に意味を有する。）の化合物とを反応させて、請求項１記載の式Ｉの化合物
を製造する方法。
【請求項７】式IV （式中、およびR⁴は上述の意味を有する。）の化合物の反応誘導体と式ＶＲ′−Ｃ（＝NOH）NH₂ （Ｖ）（式中Ｒ′は上述の意味を有する。）の化合物と反応させて、R³が（式中Ｒ′は上述の意味を有する。）である請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。