JPH01121291A

JPH01121291A - ヘテロ環式化合物ならびにその製造方法および使用方法

Info

Publication number: JPH01121291A
Application number: JP63251001A
Authority: JP
Inventors: Frank Waetjen; フランク・ウエツトイエン; Holger C Hansen; ホルゲル・クラウス・ハンセン
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-06
Publication date: 1989-05-12
Anticipated expiration: 2012-10-15
Also published as: AU2334188A; KR890006653A; IE882794L; PT88673B; EP0311321A2; NO168646B; ZA887313B; ATE100107T1; NZ226461A; DE3887064D1; US4866065A; ES2061675T3; IL87780A; AU611718B2; NO168646C; EP0311321B1; IE64931B1; FI91759B; NO884431L; KR0130978B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は治療上活性なヘテロ環式化合物、その化合物の
製造方法、その化合物を含む薬学的組成物、そしてその
組成物を用いた治療方法に関する。

新規化合物は向精神薬学的投与において、例えば、中枢
神経系（ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅ
ｍ）疾患の治療において、例えば、抗けいれん薬または
温和安定薬として有用である。

を推動物の中枢神経系における特定の部位が１．４−お
よび１．５−ベンゾジアゼピンの結合に対して高い特異
的親和力を示すことは良く知られている（Ｓｑｕｉｒｅ
ｓ、　Ｒ，Ｆ、およびＢｒａｅｓｔｒｕｐ、　Ｃ，Ｎａ
ｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）　２６６　　（１９７７）　
７３２−７３４参照）。これらの部位はベンゾジアゼピ
ン受容体と呼ばれている。

本発明は今や新規グループのへテロ環式化合物がベンゾ
ジアゼピン受容体−この化合物を薬学的製剤において有
用となす−に対して強い親和力を有していることを見出
した。

従って、本発明の目的はこのような新規へテロ環式化合
物を提供することである。

本発明のへテロ環化合物は式■ 〔式中、（但し、Ｒ″はＣｌ−６−アルキル基、Ｃ８−１−シク
ロアルキル基またはＣ０−６−アルコキシメチル基であ
る。）であり、Ｒ４はＣＩ−ｂ−アルキル基であり、そして、（但し、
Ｒ５およびＲ６は互いに無関係に水素原子、Ｃ１−６−
アルキル基またはアリール基である。）である。〕で表される。

本発明は上述の化合物の製造方法にも関する。

この方法は：ａ）式■ υ 〔式中、−３−およびＲ４は上述の意味を有し、そして
Ｙは脱離基である。〕で表される化合物と式■ ＣＮ−ＣＩ（ｚ−Ｒ”　　　　　（ｍ　）ｃ式中、Ｒ″
は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応さ
せて式■の化合物となす、またはｂ）弐■ す〔式中、−５−およびＲ４は上述の意味を有する。〕で
表される化合物の反応誘導体と一般式ＶＲ’−Ｃ（−！
Ｊｏｔ（）ＮＩ１２　　　　（Ｖ）Ｃ式中、Ｒ゛は上述
の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて、
ｌ？３が（但し、Ｒ゛は上述の意味を有する。）である
−数式■の化合物となす、またはＣ）−数式■ 〔式中、−３−およびＲ４は°上述の意味を有する。〕
で表される化合物と一般式■ Ｒ’　−Ｃ（ＯＣＨ３）　Ｊ（ＣＨ２）２（■）〔式中
、Ｒ′は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを
反応させて式■ υ 〔式中、−３−およびＲ４は上述の意味を有する。〕で
表される化合物となし、そして式（■）で表される化合
物とＮＨ２ＯＨまたは別のアミノ化剤とを反応させて、
Ｒ３が（但し、ｅ′は上述の意味を有する。）である一般弐Ｔ
の化合物となす、またはｄ）−数式■ Ｃ式中、−Ｓ−およびＲ４は上述の意味を有する。〕で
表される化合物とＮＨ２ＯＨとを反応させて一般式〔式
中、−８−および１７４は上述の意味を有する。〕で表
される化合物となし、そして式（Ｘ）で表される化合物
とＲ’−ＣＯＣＩまたは（１？’ｃＯ）２０（但し、Ｒ゛
は上述の意味を有する。）とを反応させて、Ｒ３が（但し、Ｒ゛は上述の意味を有する。）で表される式Ｉ
の化合物となす、ことを特徴とする。

脱離基Ｙは適当な脱離基、例えば、米国特許第４、０３
１．０７９号または同４，３５９．４２０号明細書に開
示されてる脱離基、例えば、ハロゲン原子、アルキルチ
オ基、例えば、メチルチオ基、アルアルキルチオ基、Ｎ
−ニトロソアルキルアミノ基、アルコキシ基、メルカプ
ト基、−ＯＰ　（０）　−（ＯＲ）　２基〔但しＲは低
級アルキル基または一０Ｐ（０）　（ＮＲ’Ｒ”）（但
しＲ゛およびＲ”はそれぞれ低級アルキル基またはフェ
ニル基を表すかまたはＲ′およびＲ”はそれらが付いて
いる窒素原子と共にヘテロ環基、例えばモルホリノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノまたはメチルピペラジノを表す。

）である。〕であることができる。反応は好ましくはア
ルカリ性条件下で、即ち、塩基の存在化で行われ、そし
て塩基の中ではアルカリ金属、例えば、カリウムまたは
ナトリウム、アルコキシドまたは水素化物が好ましい。

反応は好ましくは反応物および反応生成物と反応条件下
で反応しない有機溶剤、特に無水溶剤および好ましくは
無水の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）等の存在下で行われる。使用する温度範囲は
反応が適度な速度でかつ不適当な遅滞または分解なしに
進行するのに適当な範囲であることができ、従って一４
０°Ｃ〜約室温の範囲が通常特に適している。

出発原料は市販のベンゼン誘導体からよく知られた合成
法を用いてそして５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、第則巻。

６８１−６８２頁に記載されているように製造すること
ができる。

本発明の化合物の薬学的特性は放射同位体で置換して識
別したフルニトラゼパムをベンゾジアゼピン受容体から
追い出す能力を測定することにより説明することができ
る。

本発明の化合物の置換活性はＥＤ、。値を求めることに
より調べることができる。ＥＤｓｏ値は生脳内における
ベンゾジアゼピン受容体に対するフルニトラゼパムの特
異的結合を対照値の５０％に減する試験物質の用量（■
／ｋｇ）を表す。

このような生体内（ｉ、ｖ、）試験は次のように行われ
る。

原理３Ｈ−フルニトラゼバム（３Ｈ−ＦＩＪＭ）　（２００
μＣ４／ｋｇ、　ｉ。

ｖ、）の投薬２０分後に、脳のベンゾジアゼピン受容体
に’１１−ＦＮＭが特異的に結合する量が最大値に達す
る。’Ｈ−ＦＮＨのこの特異的結合は、薬理学的に活性
なベンゾジアゼピンを同時にまたは先に投与することに
よりおよびあるベンゾジアゼピン様剤により部分的・に
または完全に妨げることができる（Ｃｈａｎｇおよび５
ｎｙｄｅｒ、　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　
４Ｌ２１２−２１８　（１９７８）。

試験方法試験物質の懸濁液（２ｍｇ　／　ｍＲ）を、５χＤｕｐ
ｈａｓｏｌ−Ｘ　（ＴＭ　Ｄｕｐｈａｒ、油を乳化およ
び可溶化するためのひまし油−エチレンオキシド誘導体
および別の水不溶性物質）の中でＢｒａｎｓｏｎ　Ｂ１
５マイクロチツプ超音波装置（７にセット）を用いて１
０分間音波処理することにより調製する。マウス（雌、
ＮＭＲ，１８〜２２ｇ）　３匹を１群として試験物質を
１００■／ｋｇで腹腔内に注射する。試験物質の投与１
５分後に、２００μｉの生理的食塩水に溶解させた３Ｈ
−ＦＮＭ　（７０〜９０　Ｃｉ／ｍｏｌｅ）の４μＣｉ
をマウスに静脈注射する。’）ｌ−ＦＮＨの投与２０分
後にマウスを断頭して殺し前脳を素早く切除しく３０分
以内で）そして氷冷した２５１１１Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４，
ＰＨ７，１１２ｍ１中で、Ｎ１０のシャフトを備えたＵ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを用いて均質
にする。１　ｍｌのアリコートを２つ直ちにＷｈａｔｍ
ａｎ　ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで濾過しそして上
述の緩衝液５戚で２回洗浄する。フィルター上の放射能
量は通常のシンチレーション計数により測定する。未処
理のマウス１群を対照として用いる。１〜３匹のマウス
に３■−ＦＮＨの３０分前に２５μｇ／ｋｇのクロナゼ
バムｉ、ｐ、を注射して非特異的な”Ｈ−ＦＮＭ結合の
量を測定する。但し、この量は全結合の８〜１５％の間
にあるべきである。用量１００■／ｋｇで３Ｈ−フルニ
トラゼパムの特異的結合が５０％より多く阻害される時
は、試験物質を１００■／ｋｇより低い３．１６倍のフ
ァクターである用量で投与する。試験物質のＥＤＳ。は
、Ｈ−ＦＮＭの特異的結合の５０％を阻害する用量とし
て定義される。特異的結合は、対照における結合量マイ
ナスクロナゼパム処理マウスにおける結合量である。

ＥＤｓｏ値は用量反応曲線から求める。試験物質の１用
量のみが投与される場合、ＥＤ、。値は、特異的結合の
阻害が２５〜７５％の範囲内にあるならば、次のように
計算される：（式中、Ｃｏは対照における特異的結合であり、そして
Ｃｘは試験物質で処理したマウスにおける特異的結合で
ある。）本発明のいくつかの化合物で試験することにより得られ
た試験結果は次の第１表から明らかである。

第１表本発明の化合物は、通常の補助剤、基剤、または希釈剤
とともに、そして所望ならば薬学的に容認できる酸を付
加したその塩の形で、薬学的組成物およびその単位投薬
の形態の中に置かれることができ、そのような形態にお
いて、固体、例えば錠剤、充填カプセル剤、または液体
、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、または液
体を満たしたカプセル剤として、全て経口的に使用する
ために、または直腸投与のための座剤の形態で、または
非経口的（皮下を含む）に使用するための無菌の注射可
能な溶液の形態で、使用されることができる。このよう
な薬学的組成物およびその単位剤形は、慣用の成分を慣
用の割合で、付加的な活性化合物または成分とともにま
たはなしで含むことができ、このような単位剤形は、使
用されるべき予定された一日の用量に比例した中枢神経
系疾患を軽減するのに適した有効量の活性成分を含むこ
とができる。従って１錠あたり１■の活性成分または、
より広範には、１〜３０ｍｇの活性成分を含む錠剤は適
当な代表的単位剤形である。

従って、本発明の化合物は薬学的製剤の処方に、例えば
、ヒトを含む哺乳動物に対する経口および非経口投与に
、製剤学の伝統的な方法に従って、使用することができ
る。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない
非経口または経口投与に適当なこのような薬学的に容認
できる有機または無機基剤物質である。

このような基剤の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリ
エチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシラート化
したひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪モノグ
リセリドおよびジグリセリド、エリトリトール脂肪エス
テル、ヒドロキシメチルセルロースならびにポリビニル
ピロリドンである。

薬学的製剤は、滅菌され、所望であれば、活性化合物と
有害な反応をおこさない補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、
緩衝剤および／または着色物質等と混合されることがで
きる。

非経口投与の際に特に適しているのは、注射可能な溶液
または懸濁液であり、好ましくはポリヒドロキシラード
化したひまし油に溶解した活性化合物を有する水溶液で
ある。

アンプルは、便利な単位剤形である。

経口投与の際に特に適しているのは、タルクおよび／ま
たは炭水化物基剤または結合側等を有する錠剤、糖衣錠
、またはカプセル剤であり、その際、基剤は好ましくは
乳糖および／またはコーンスターチおよび／またはポテ
トスターチである。

シロップ剤、エリキシル剤等は、甘味の付いたビヒクル
を用いることができる場合に使用可能である。一般に、
より広い範囲に関して、本発明の化合物は、単位用量あ
たり薬学的に容認できる基剤の中に０．０５〜１００■
含む単位剤形に調剤される。

伝統的な錠剤化技術により製造される典型的な錠剤は、活性化合物　　　　　　　　１．０　　■乳糖（Ｌａｃ
ｔｏｓｕｍ）　　　　　　６７．８　　ｍｇ　Ｐｈ、Ｅ
ｕｒ。

アビセル（Ａｖｉｃｅｌ：商標）　　３１．４　　ｍｇ
チアンーライト　（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ：商標）Ｉｌ？
Ｐ　８８１．０　　　■ ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｉ　５ｔｅ
ａｒａｓ）０．２５　　■Ｐｈ、Ｅｕｒ。

本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に対する親
和力の度合が高いため、中枢神経系疾患または障害の治
療において、その軽減、改善または除去に有効な量で投
与される場合、非常に有用である。本発明の化合物の重
要なＣＮＳ活性は抗けいれんおよび穏和安定活性を低い
毒性で含み、それと共に最も好ましい治療指数を示す。

従って、本発明の化合物は、治療対象、例えば、ヒトを
含む生きている哺乳動物体に、中枢神経系およびいわゆ
るベンゾジアゼピン受容体と関連した兆候−このような
抗精神薬学的治療を必要とする、例えば、特にけいれん
および／または不安状態−の治療、軽減、改善または除
去のために本発明の化合物が必要である場合に、所望で
あれば薬学的に容認できる酸を付加した塩（例えば、通
常または慣用の方法、例えば、溶液状態にある遊離塩を
酸と一緒に乾燥するまで蒸発させることにより製造され
る場合、臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩）の形態で
、たいてい薬学的に容認できる基剤または希釈剤上同時
にまたは共に、特にそして好ましくはその薬学的組成物
の形態で、経口、直腸または非経口（皮下を含む）経路
により、中枢神経系疾患を軽減する有効な抗精神薬学的
な量、例えば抗けいれんおよび／または穏和安定量、弘
してとにかく、当該化合物のベンゾジアゼピン受容体親
和力によるこのような中枢神経系疾患の軽減に有効な量
で投与されることができる。適当な用量範囲は１日あた
り１〜２００■、好ましくは１日あたり１〜１００■、
そして特に１日あたり１〜３０ｍｇであり、通常通り、
投与の正確な方法、投与される形態、投与を向ける兆候
、関係のある対象、関係のある対象の体重、ならびに担
当の医師または獣医師の好みおよび経験に依る。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

例」− ａ、　　４−メチル−２−（Ｎ’−メチルニレイド）チ
オフェン−３−カルボン　エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エ
チル（１，８５ｇ、　１０ミリモル）およびトリエチル
アミン（１，４１ｄ、　１０ミリモル）の攪拌され氷冷
された溶液にホスゲン溶液（１１ミリモル、トルエン中
）を筒部する。その後この混合物を３０分間加熱して還
流し、次いで室温に冷却して５分間メチルアミンのガス
流にさらす。さらに１５分間攪拌したのち、この混合物
を濾過し、濾液を蒸発させると、標題の化合物が白色結
晶として得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　（ｐｐｍ
）：　（１，５，７３Ｈ）。

（２，４，Ｓ　３）１）、　　（２，９Ｄ　３Ｈ）、　
（４，４，口２■）　（５，７゜ブロードＮｕ）、　　
（６，２，Ｓ　ＩＩ（）　　（１０，８，ブロード。

Ｎ■）。

正確に同一の方法で、４−フェニル−２−（Ｎ”−メチ
ルウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸エチル、融
点１０９〜１２°Ｃおよび２−（Ｎ’−エチルウレイド
）−４−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチル
、融点１２９〜３３“Ｃが、２−アミノ−４−フェニル
−チオフェン−３−カルボン酸エチル（Ｇｅｗａｌｄら
＋　Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、　　９９．９４　（１９６６））ならびニメチ
ルアミンオヨびエチルアミンからそれぞれ製造される。

ｂ、　　４．５−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−（
５−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−３−イル
）−４−オキソ−イミダゾＣＬ５−ａ　　チェノ３．２
−ｅ　　ピッミジン４−メチル−２−（Ｎ’−メチルウ
レイド）−チオフェン−３−カルボン酸エチル（２，３
ｇ）、ｌ−リフェニルホスフィン（２，６２ｇ）　、）
リエチルアミン（１，４１ｄ）およびカルボンテトラク
ロリド（５ｍ）をＣＨ２Ｃｌ２　（５０ｍｌ）　　に溶
解した、攪拌された溶液を３０分間還流し、その後減圧
下に蒸発させる。油状の残留物を沸騰している石油エー
テルで２回抽出する。合わせた石油エーテル溶液を蒸発
させるとＮ−メチル−Ｎ”−（３−カルボメトキシ−４
−メチル−チエノー２−イル）カルボジイミドが油状物
として得られる。カルボジイミド部分の存在は２１４０
ｃｍ−’でのＩＲ吸収バンドにより確認される。

油状物はさらに精製せずに以下で使用される。

カリウム−ｔ−ブチラー）　（１，１３ｇ）を無水ＤＭ
Ｆ（４０ｍｆｆ）に溶解した攪拌された一３０°Ｃの冷
溶液に３−イソシアノメチル−５−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール（１，４ｇ）を添加する。この溶液
を上述のカルボジイミドを無水ＤＭＦ（２０ｍ）に溶解
した溶液に添加する。

最終の溶液を、酢酸（１ｄ）を添加する前に室温に達成
させる。この溶剤を減圧下に除去し、油状残留物をその
後酢酸エチル（２５ｍｌ）／２Ｎ　ＨＣＩ（２５ｍｌｌ
）の間に分配させる。水相を分離し炭酸カリウムで中和
すると、それにより標題の化合物が油状の結晶として沈
澱する。この粗生成物をＳｉＯ□分別により酢酸エチル
／メタノール−９：１を溶離剤として用いて精製する。

この処理で標題の化合物が色の薄い結晶として残る。融
点２０７〜２０８°Ｃ，（化合物１）。

■又ａ、　　３−（Ｎ’−メチルウレイド）チオフェン−２
−カルボン　メチルメチル−３−アミノ−チオフェン−２−カルボキシラー
ド（５ｇ、　３１．８　ミリモル）およびトリエチルア
ミン（４，４３ｍｌ、　３１．８ミリモル）を無水テト
ラヒドロフラン（１００ｍｊりに溶解した攪拌された溶
液にトルエン（３１，８ミリモル）中２０％濃度のホス
ゲン溶液を部属する。添加完了後、この混合物を３０分
間加熱して還流し、次いで室温で濾過する。濾液を減圧
下に蒸発させ、その後、結晶性残留物を水（２０Ｍ）に
＠濁させる。懸濁液の濾過で標題の化合物が白色結晶と
して残る。融点１４１〜１４２°Ｃ０ｂ、　　１．２．
３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ
−チェノ３２−ｄ−ピ１ミヂン３−（Ｎ’−メチルウレイド）チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル（４，２ｇ、　２０　ミリモル）を５％濃度
の水酸化カリウム水（５０ｍｆｌ）中で攪拌しながら懸
濁する。ジメチルホルムアミドを、透明な溶液が得られ
るまで添加する。攪拌を３０分間続け、その後、この溶
液を酢酸で中和する。これにより標題の化合物の結晶性
沈澱物が得られる。濾過により分離し水で洗浄する。融
点＞３００’Ｃ。

同様の方法で次の化合物が製造される。

２−（Ｎ“−メチルウレイド）−４−フェニル−チオフ
ェン−３−カルボン酸エチルから、Ｌ２，３．４−テト
ラヒドロ−３−メチル−２，−４−ジオキソ−５〜フェ
ニル−チェノ［２，３−ｄｉ−ピリミジン、融点２６０
〜２６２℃。

２−（Ｎ’−メチルウレイド）−４−フェニル−チオフ
ェン−３−カルボン酸エチルから、３−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−フェ
ニル−チェノ［２，３−ｄｌ−ピリミジン、融点２５５
〜２６０°Ｃ０ｃ−４＋５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミ
ダゾ［１，５−ａｌ　チェノ［２，３−ｅｌ　　ピリミ
ジン−３−カルボン　エチル捜這しく二１．２，３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−
ジオキソ−チェノ［３，２−ｄｌ　　ピリミジン（２，
７３ｇ、　１５ミリモル）を無水ＤＭＦ　（３０ｍｌり
に溶解した攪拌された溶液に、水素化ナトリウム（０，
８７ｇ　　鉱油中５５％、　２０ミリモル）を添加する
。２０分間攪拌した後、この溶液を０°Ｃに冷却し、ク
ロロジエチルホスファート（２，７８７，２０ミリモル
）を添加する。ｏ　”ｃでの攪拌を２０分間続け、その
後、溶液Ｂ（以下参照）を添加する。

撥斂旦上カリウムｔ−ブチラード（２，２５ｇ、　２０ミリモル
）を無水ＤＭＦ（２０ｍｐ、）　ニ溶解した攪拌された
一３０’Ｃの冷溶液にイソシアノ酢酸エチル＜２．３ｍ
Ｌ　２０ミリモル）に添加する。５分間攪拌後、この溶
液を溶液Ａに添加する。

最終の混合物を、水（１００ｄ）に注ぐ前に室温に達成
させる。酢酸を中性のｐＨになるまで添加する。

沈澱する粗生成物を濾過により集め、熱エタノールで処
理することにより精製する。融点２５８〜２５９℃。（
化合物２）。

同様の方法で次の化合物が製造される。

１．２．３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−
ジオキソ−チェノ［３，２−ｄｌ−ピリミジンおよび５
−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４
−オキサジアゾールから、３−（５−シクロプロピル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−
ジヒドロ−４−メチル−５−オキ゛へイミダゾｒＬ５−
ａｌ　チェノ［２，３−ｅｌ　ピリミジン、融点１７８
〜１７９°Ｃ，（化合物３）。

１．２，３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−
ジオキソ−５−フェニル−チェノ［２，３−ｄｌ　　ピ
リミジンおよびイソシアノ酢酸エチルから、４．５−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−イミ
ダゾ［１，５−ａｌ　　チエノー［３，２−ｅｌピリミ
ジン−６−カルボン酸エチル、融点２６８〜６９°Ｃ，
（化合物４）。

１．２．３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−
ジオキソ−チェノ［３，２−ｄｌ−ピリミジンおよび３
−イソシアノメチル−５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾールがら、４．５−ジヒドロ−４−メチル−３−
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−５−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　チェノ［
２，３−ｅｌ　　ピリミジン、融点２００〜２０１°Ｃ
，（化合物５）。

１．２，３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−
ジオキソ−５−フェニル−チェノ［２，３−ｄｌ　　ピ
リミジンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメ
チル−１，２，４−オキサジアゾールがら、６−（５−
シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）〜４．５−ジヒドロー５−メチルー４−オキソ−
３−フェニルーイミダゾ［Ｃ５−ａｌ　チェノ［３，２
−ｅｌ　　ピリミジン、融点２３５〜２３６”Ｃ０（化
合物６）。

３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−
ジオキソ−５−フェニル−チェノ［２，３−ｄｌ　　ピ
リミジンおよび５−シクロプロピル−３−イソシアノメ
チル−１，２，４−オキソジアゾールから、６−（５−
シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−５−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−
３−フェニル−イミダゾ［１，５−ａｌ　チェノ［３，
２−ｅｊ　　ピリミジン、融点１９０〜１９２°Ｃ，（
化合物７）。

■ユ３−（３−シクロプロピル−Ｃ２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−
オキソーイミ　ゾ［１，５−ａ　　チェノ［２，３〜ｅ
　ピリミジンナトリウム（５０■）を無水エタノール（
２０ｄ）に溶解する。４，５−ジヒドロ−４−メチル−
５〜オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　チェノ［２，３
−ｅｊ−ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０，５５
ｇ、　２　ミリモル）、シクロプロパンカルボキサミド
オキシム（０，５ｇ、　５ミリモル）および５ｇの破砕
したモレキュラーシーブ４人を添加する。この混合物を
６時間還流し、次いで室温に冷却し、ここに塩化メチレ
ンを添加（３０ｍＢ、＞する。モレキュラーシーブを濾
去し、濾液を減圧下に蒸発させることにより５　ｍｌに
なるまで減少きせる。水（２５ｍｊりを添加すると標題
の化合物の結晶性沈澱物が得られ、これを濾過により集
める。融点２１５〜２１７　’Ｃ（化合物８）。

同様の方法で次の化合物が製造される。

４．５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミダゾ
［Ｃ５−ａｌ　チェノ［２，３−ｅｌ　　ピリミジン−
３−カルボン酸エチルおよびメトキシアセトアミドオキ
シムから、４．５−ジヒドロ−３−（３−メトキシメチ
ル〜Ｌ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メ
チル−５−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　チェノ［
２，３−ｅｊ　ピリミジン、融点２０６〜２０７℃。（
化合物９）。

４．５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミダゾ
（１，５−ａｌ　チェノ［２，３−ｅｌ　　ピリミジン
−３−カルボン酸エチルおよびアセトアミドオキシムか
ら、４．５−ジヒドロ−４−メチル−３−（３−メチル
−Ｃ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−オキ
ソ−イミダゾ［１，５−ａ］チェノ［２，３−ｅｊ　　
ピリミジン、融点２６３〜２６５°Ｃ０（化合物１０）
。

４．５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−イミダゾ
［Ｃ５−ａｌ　チェノ［２，３−ｅｊ　　ピリミジン−
３−カルボン酸エチルおよびプロピオンアミドオキシム
から、３−（３−エチル−Ｃ２，４−オキサゾール−５
−イル）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
−イミダゾ［１゜５−ａｌ　チェノ［２，３−ｅｊ　　
ピリミジン、融点２１２〜２１５°Ｃ０（化合物１１）
　。

４．５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェ
ニル−イミダゾＥｌ、５−ａ］　チェノ［３，２−ｅｌ
　　ピリミジン−６−カルボン酸エチルおよびアセトア
ミドオキシムから、４，５−ジヒドロ−５−メチル−６
−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−
イル）−４−オキソ−３＝フエニルーイミダゾ［１，５
−ａｊチェノ［３，２−ｅｊ　ピリミジン、融点２５８
〜６１℃。（化合物１２）。

五土ａ、　２−アミノ−チオフェン−３−カルボン　エチル
を、１．４−ジチアン−２，５−ジオールとシアノ酢酸
エチルとを文献３に従って縮合することにより製造する
。

”　Ｋ、　Ｇｅｗａｌｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　９８
．３５７１　（１９６５）ｂ、　２−（Ｎ’−メチルウ
レイド）−チオフェン−３−カルボン　エチル２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エチル（５゜
０ｇ、　２９　ミリモル）とトリエチルアミン（４，１
ｍＩ！、。

２９ミリモル）とを無水テトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）に溶解した攪拌された溶液にホスゲンをトルエン（
１６ｍｌ　、　３２　ミリモル）に溶解した２０％濃度
の溶液を添加する。この混合物を３時間加熱して還流し
、次いで室温に冷却してメチルアミンのガス流に１０分
間さらす。さらに３０分間攪拌した後、この混合物を濾
過し、濾液を減圧下に蒸発させ、その後結晶性残留物を
水に懸濁し、濾取しそして乾燥すると標題の化合物が無
色の結晶として得られる。融点１２７℃。

同様の方法で、上記手順のうちメチルアミンの代わりに
エチルアミンを用いて、２−（Ｎ’−エチルウレイド）
−チオフェン−３−カルボン酸エチルが製造される。

ｃ、　１，２，３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２
，４−ジオキソ−チェノ［２，３−４−ピリミジン２−
（Ｎ’−メチルウレイド）−チオフェン−３−カルボン
酸エチル（４，７８ｇ、　２１ミリモル）、５％濃度の
水酸化カリウム水（８０ｍＡ）　および９６％濃度のエ
タノール（８０ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、
その後、酢酸（４０ｄ）を添加する。この結果得られる
混合物を０°Ｃで３０分間攪拌し、沈澱物を濾取し乾燥
すると標題の化合物が無色の結晶、融点３１５〜３１８
°Ｃとして得られる。

同様の方法で、３−エチル−Ｌ２．３．４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソ−チェノ［２，３−ｄｌ　　ピリ
ミジン。

融点２６３〜２６５°Ｃを２−　（Ｎ’−エチルウレイ
ド）−チオフェン−３−カルボン酸エチルから製造する
。

ｄ、　４．５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　チェノ［３，２−ｅｌ　　ピリ
ミジン−６−カルボン　エチルこの反応は窒素下で行われる。

痘斂人上１．２，３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−
ジオキソ−チェノ［２，３−ｄｌ　　ピリミジン（１，
０ｇ、　５．５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド
（２５ｍｌ）に溶解した攪拌された懸濁液に、水素化ナ
トリウム（鉱油分散物中５５％、　０．３１ｇ＋　７ミ
リモル）を添加する。

１５分間攪拌した後、−３０″Ｃに冷却し、そしてクロ
ロジエチルホスファート（１，０ｍ、７．１　ミリモル
）を添加する。次いでこの溶液を加温して室温にし、そ
の後溶液Ｂ（以下参照）を添加する。

箪辰旦上カリウムｔ−ブトキシド（０，８ｇ、　７．１ミリモル
）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍ）に溶解した撹
拌された溶液に一３０°Ｃでイソシアノ酢酸エチル（０
゜８ｄ、７．１　ミリモル）を添加する。５分間攪拌し
た後、この溶液を溶液Ａに添加する。

最終の混合物を室温に達成させる。次いで酢酸（３ｄ）
を添加し、溶剤を減圧下に除去する。残留物をジクロロ
メタン（２５ｄ）とＩＭの水酸化ナトリウム水（２５ｍ
ｌ）の間に分配する。有機層を分離し硫酸ナトリウムで
乾燥し蒸発させると標題の化合物が無色の結晶（融点１
９１−１９２°Ｃ）として得られる（化合物１３）。

同様の方法で次の化合物が製造される。

１．２，３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−
ジオキソ−チェノ［２，３−ｄｌ　　ピリミンおよび５
−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４
−オキサジアゾールから、６〜（５−シクロプロピル−
Ｌ２，４−オキサジアゾール−３−イル）　−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−イミダゾ［１，５
−ａｌ　チェノ［３，２−ｅｌ　ピリミジン、融点１７
４〜１７６　’Ｃ（化合物１４）。

３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−
ジオキソ−チェノ［２，３−ｄｌ　　ピリミジンおよび
５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，
４−オキサジアゾールから、６−（５−シクロプロピル
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−エ
チル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−イミダゾ［１，
５−ａｌ　チェノ［３，２−ｅｌ　　ピリミジン、融点
１５４〜１５５°Ｃ（化合物１５）。

１．２，３．４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−
ジオキソ−チェノ［２，３−ｄｌ　　ピリミジンおよび
３−イソシアノメチル−５−メチル−オキサジアゾール
から、４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−（５−メチ
ル−Ｌ２，４−第キサジアゾールー３−イル）−４−オ
キソ−イミダゾ［１゜５−ａｌ　チェノ［３，２−ｅｌ
　　ピリミジン、融点２２１〜２２２℃（化合物１６）
。

開１４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４〜オキソ
−イミダゾ［１，５−ａｌ　チェノ［３，２−ｅｌ　ピ
リミジンナトリウム（５０ｍｇ）を無水エタノール（５
０ｍ［に溶解する。４，５−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌチェノ［３，２−ｅ
ｌ　　ピリミジン−６−カルボン酸エチル（０，４ｇ、
　１．４ミリモル）、アセトアミドオキシム（０，８ｇ
、　１１　ミリモル）および破砕したモレキュラーシー
ブ４人（５ｇ）を添加する。

この混合物を８時間還流した後、アセトアミドオキシム
（０，４ｇ）をさらに添加し、加熱を８時間より長く続
ける。次いでこの混合物を室温に冷却しジクロロメタン
（２００ｍ）を添加する。モレキュラーシーブをセライ
トのパッドを通して濾去し、濾液を減圧下に蒸発させる
。残留物を水（２０ｒｄｌ＞に懸濁させ、標題の化合物
の結晶性沈澱物を濾過により集める。融点２６８〜２７
０℃（化合物１７）。

同様の方法で、６−（３−シクロプロピル−Ｌ２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−イミダゾ［Ｌ５−ａｌ　チェノ
［３，２−ｅｌ　　ピリミジン、融点２１８〜２１９°
Ｃを４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−イミ
ダゾ［１，５−ａｌ　チェノ［３，２−ｅｌ　　ピリミ
ジン−６−カルボン酸エチルおよびシクロプロパンカル
ボキサミドオキシムから製造する（化合物１８）、。

■旦３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，
４−オキサジアゾールａ、　　３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチ
ル−１，２，４−オキサジアゾールホルミルアミノメチル−カルボン酸エチル（１５０ミリ
モル）およびシクロプロピルカルボキサミドオキシム（
１００ミリモル）を１００％濃度のエタノール（１００
ｄ）に溶解した溶液にＮａ　（２００■）および破砕し
たモレキュラーシーブ４人（Ｌｏｇ）を入れる。

こうして得られた混合物を攪拌し８時間加熱して還流す
る。この混合物を室温に冷却し、濾過助剤を通して濾過
し濾液を減圧下に蒸発させる。油状の残留物をＣ）ｌｃ
］３相に分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させる。

３−メチル−５−ホルミルアミノメチル−１，２，４−
オキサジアゾール、３−エチル−５−ホルミルアミノメ
チル−１，２，４−オキサジアゾール、および３−メト
キシメチル−５−ホルミルアミノメチル−１，２，４−
オキサジアゾールを正確に同一の方法で適当なカルボキ
サミドオキシムから製造する。

ｂ、　　３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−
１，２，４−オキサジアゾール３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−１゜
２．４−オキサジアゾール（６０ミリモル）とトリエチ
ルアミン（１フロミリモル）とをＣＨ２Ｃｌ２　（１０
０ｄ）に溶解した攪拌された溶液にＰＯＣＩｓ　（６０
ミリモル）を０℃で滴下して入れる。次いでこの混合物
を０℃で３０分間攪拌しておき、その後ＮａｔＣＯ３（
６０ミリモル）をｕｚＯ（５０ｍ）に溶解した溶液を添
加する。この混合物を室温に加熱し、その後有機相を分
離し乾燥し減圧下に蒸発させる。残留物をエーテルで処
理し、デカントしこの溶液を蒸発させると、標題の化合
物が油状物として得られる。この油状物をさらに精製せ
ずに処理する。この化合物を２１６０Ｃ１’でのＩＲ吸
収バンドにより確認する。

３−エチル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾールを３−エチル−５−ホルミルアミノメチル
−１，２，４−オキサジアゾールから同様の方法で製造
する。ＩＲ：　ａｍ−’：　２１７０゜３−メチル−５
−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールを
３−メチル−５−ホルミルアミノメチル−Ｌ２，４−オ
キサジアゾールから同様の方法で製造する。ＩＲ：　ａ
ｍ−’：　２１７０゜３−メトキシメチル−５−イソシ
アノメチル−１，２，４−オキサジアゾールを３−メト
キシメチル−５−ホルミルアミノメチル−１，２，４−
オキサジアゾールから同様の方法で製造する。ＩＲ：　
ｃｔａ−’：　２１７０゜尻重５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，
４−オキサジアゾールａ、　ホルミルアミノメチル−カルボキサミドオキシムメタノール３１０ｄに溶解した遊離したてのヒドロキシ
アミン０．５５ミリモルをＮ−ホルミルアミノ−アセト
ニトリル５３．６ｇ　（０，６３８ミリモル）に添加す
る。添加する間水浴を使用して温度を２０℃未満に保つ
。溶液を室温で一装置き、その後蒸発させると標題の化
合物が色の薄い結晶として得られる６分解１０４〜１１
０°Ｃ９ｂ、　　３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−１，
２，４−オキサジアゾール酢酸エチル３５ｄ、ホルミルアミノ−メチルカルボキサ
ミドオキシム２０ｇ　、ナトリウム１ｇおよび破砕され
たモレキュラーシーブ（４人）３０ｇの混合物を３００
　ｄの無水エタノール中で８時間還流し、その後ナトリ
ウムをさらに１ｇ添加する。反応混合物を濾過し濾液を
蒸発させる。薄黒い油状の残留物を３００戚のＣＩ？Ｃ
Ｉ３に懸濁させ、濾過し、そして濾液を蒸発させると標
題の化合物が油状物として得られる。Ｈ−ＮＭＲ（６０
Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）　（ｐｐｍ）：　１．４　（
３Ｈ。

ｔ＋　　Ｊ＝８　１１ｚ）、　　２．９　　（２１（、
Ｑ、　　Ｊ　　＝　　８１１ｚ）　　４．５５　　（２
１＋、’ｓ）、　７．８　（ＩＩＬ　　ブロード−ＮＨ
）、　８．２５　（ＬＨ，ｓ）。

次の化合物は適当なエチルエステルから同様の方法で合
成される。

３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール。Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｈ）　（ｐｐｍ）；２．６（３１（、ｓ）、　４．６　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３　Ｈｚ）、　７．４（ＩＦ＋、ブ
ロード−ＮＨ）、　　８．２５　　（ＩＮ、　　ｓ）。

３−ホルミルアミノメチル−５−メトキシメチル−１゜
２．４−オキサジアゾール。Ｆｌ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ
。

（：［ｌＣＩり　　（ｐｐｍ）：　３．５　＜３Ｈ，ｓ
）、　４．７　（４Ｈ，ｓ＋ｄ。

Ｊ＝６　Ｈｚ）、　７．８　（ＬＨ，ブロード−ＮＨ）
、　８．２５　（Ｈ，ｓ）ｃ、　　５−シクロプロピル
−３−ホルムルアミノメチル」呈ムｔニオーｔ’ｌ乙ヱ
ツ上ソＬ／−一−−−−−−−−−−〇−シクロプロパ
ンカルボニルホルムルアミノエタンアミドオキシム（Ｍ
　＝　１８５．３．１３モル、　１０００ｇ。

５８％）を脱塩したなま水（ｔａｐ　ｗａｔｅｒ）　（
９００戚）に溶解させる。０〜シクロプロパンカルボニ
ルホルミルアミノエタンアミドオキシＬは、オキシムを
アセトン中でアクリラート化することにより作られると
、モル比１：１でトリエチルアンモニウムクロリドを含
む。

溶液を４時間還流する。反応が完了したことをＨＰＬＣ
で確認する。この溶液を２０″Ｃに冷却し、濾過し、そ
して濾液を４００ｍ１の塩化メチレンで３回抽出する。

合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム（１２０
ｇ）で少なくとも４回、撹拌しながら乾燥する。

硫酸ナトリウムをデカントおよび濾過により除去し濾液
を蒸発させると、標題の化合物が油状物として得られる
。■−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＤＣｌ５）（ｐｐ
：　１．２　（４Ｈ，ｍ）、　２．８　（１■、　ｍ）
＋　４．５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．８　（ＬＨ，ブロード−Ｎｆｔ）
、　８．２　（１■、Ｓ）。

６、　５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−Ｌ
ム１≦（［丈ツｊじθ：火−−−−−−−−−−−−−
５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノ−メチル−Ｌ
２，４−オキサジアゾール（６０ミリモル）およびトリ
エチルアミン（１フロミリモル）をＣＬＣＩ２（１００
Ｉｄ）に溶解した攪拌された溶液にＰＯＣｌ３　（６０
ミリモル）を０℃で滴下して入れる。次いでこの混合物
を０°Ｃで３０分間攪拌しておき、その後、ＮａｔＣＯ
ｚ（６０ミリモル）をＨｚＯ（５０ｍＮ）に溶解した溶
液を添加する。この混合物を室温に加熱し、その後有機
相を分離し乾燥しそして減圧下に蒸発させる。残留物を
エーテルで処理し、デカントしそしてこの溶液を蒸発さ
せると標題の化合物が油状物として得られる。この油状
物をさらに精製することなく処理する。この化合物は２
１６０ｃｌ’でのＩＲ吸収バンドにより確認される。

５−エチル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−１
，２゜４−オキサジアゾールおよび５−メトキシメチル
−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ルを同様の方法で製造する。全ての化合物は油状物であ
り、２１６０ｃｒ”でのＩＲ伸縮バンドにより確認され
る。

劃」− メトキシアセトアミドオキシム無水メタノール３３ｍに溶解したナトリウム２．３ｇを
、無水メタノール６６ｔｒｔｆ）、に溶解したヒドロキ
シアミン塩酸塩６．５５ｇと混合する。この混合物を濾
過しメトキシアセトニトリル７．８ｇを濾液に筒部する
。

この混合物を４８時間放置する。次いでこの混合物を４
°Ｃに冷却する。濾過および濾液の蒸発により標題の化
合物８．７ｇが得られる。

次の化合物は適当なニトリルから類似の方法で合成され
る。

アセトアミドオキシムプロピオンアミドオキシムシクロプロパンカルボキサミドオキシムイソプロピルカ
ルボキサミドオキシムイソブチルアミドオキシム

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾３▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼またはＣＯ＿２Ｒ′ （但し、Ｒ′はＣ＿１＿−＿６−アルキル基、Ｃ＿３＿
−＿７−シクロアルキル基またはＣ＿１＿−＿６−アル
コキシメチル基である。）であり、Ｒ＾４はＣ＿１＿−＿６−アルキル基であり、そして、
−Ｓ−は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾５およびＲ＾６は互いに無関係に水素原子
、Ｃ＿１＿−＿６−アルキル基またはアリール基である
。）である。〕で表されるヘテロ環式化合物。
（２）３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］−チエノ［２
，３−ｅ］−ピリミジンである請求項１記載の化合物。
（３）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］−チエノ［２
，３−ｅ］−ピリミジンである請求項１記載の化合物。
（４）中枢神経系疾患を治療する際に使用するのに適し
た、このような障害の軽減に有効な請求項１記載の化合
物のある量を薬学的に容認できる基剤または希釈剤と共
に含む薬学的組成物。
（５）１〜１００ｍｇの活性化合物を含む経口用量単位
の形態にある請求項４記載の薬学的組成物。
（６）中枢神経系疾患の治療が必要な対象にこのような
疾患の軽減に有効な請求項１記載の化合物のある量を投
与する段階を含む、当該対象において中枢神経系疾患を
治療する方法。
（７）中枢神経系疾患の治療が必要な対象にこのような
疾患の軽減に有効な請求項１記載の化合物のある量を、
当該化合物のある量が薬学的に容認できる基剤または希
釈剤と共に存在する当該化合物の薬学的組成物の形態で
投与する段階を含む、当該対象において中枢神経系疾患
を治療する方法。
（８）請求項１記載の化合物を製造する方法において、ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、−Ｓ−およびＲ＾４は上述の意味を有し、そし
てＹは脱離基である。〕で表される化合物と式III ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３（III）〔式中、Ｒ＾３は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて式 I の化合物となす
、またはｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、−Ｓ−およびＲ＾４は上述の意味を有する。〕
で表される化合物の反応誘導体と一般式ＶＲ′−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２（Ｖ）〔式中、Ｒ′は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて、Ｒ＾３が▲数式、化
学式、表等があります▼ （但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）である一般式 I の化合物となす、またはｃ）一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）〔式中、−Ｓ−およびＲ＾４は上述の意味を有する。〕
で表される化合物と一般式VII Ｒ′−Ｃ（ＯＣＨ＿３）＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２（VII
）〔式中Ｒ′は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）〔式中、−Ｓ−およびＲ＾４は上述の意味を有する。〕
で表される化合物となし、そして式（VIII）で表される
化合物とＮＨ＿２ＯＨまたは別のアミノ化剤とを反応さ
せて、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）である一般式 I の化合物となす、またはｄ）一般式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）〔式中、−Ｓ−およびＲ＾４は上述の意味を有する。〕
で表される化合物とＮＨ＿２ＯＨとを反応させて一般式
Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）〔式中、−Ｓ−およびＲ＾４は上述の意味を有する。〕
で表される化合物となし、そして式（Ｘ）で表される化
合物とＲ′−ＣＯＣｌまたは（Ｒ′ＣＯ）＿２Ｏ（但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）とを反応させて、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）で表される式 I の化合物となす、ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
（９）段階ａ）の反応がアルカリ性条件下に行われる請
求項８記載の方法。