FI92700B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92700B FI92700B FI880815A FI880815A FI92700B FI 92700 B FI92700 B FI 92700B FI 880815 A FI880815 A FI 880815A FI 880815 A FI880815 A FI 880815A FI 92700 B FI92700 B FI 92700B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- halogen
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- JGWRDXAKPGDTBM-UHFFFAOYSA-N 4h-imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC3=CN=CN3C2=C1 JGWRDXAKPGDTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 morpholino, pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 9
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDRMGNMSGRSFNS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2-trimethylsilylethynyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=C1 IDRMGNMSGRSFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDIIRORDAQESJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-6-phenylmethoxyimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(C=4N=C(ON=4)C4CC4)N=CN3C2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IEDIIRORDAQESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C[N+]#[C-])=NC(C2CC2)=N1 KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMHWRUMVIPIGW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC)C(=O)NC2=C1 LPMHWRUMVIPIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFGZKCYBINPOTA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=C1 LFGZKCYBINPOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDQHQLYSPHGVPM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 YDQHQLYSPHGVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWSIHMDVHQTNC-UHFFFAOYSA-N n-[(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]formamide Chemical compound CCC1=NOC(CNC=O)=N1 VVWSIHMDVHQTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMVWLSKCIHUXHO-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]formamide Chemical compound CC1=NOC(CNC=O)=N1 ZMVWLSKCIHUXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N n-[(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound O=CNCC1=NOC(C2CC2)=N1 OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDFAEDFXACWGIQ-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]formamide Chemical compound COCC1=NOC(CNC=O)=N1 IDFAEDFXACWGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMFPYJORUCLEY-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1C(O)=O GNMFPYJORUCLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(N)=O MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetonitrile Chemical compound COCC#N QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKYMJGYLOBHVQU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CC=C2C HKYMJGYLOBHVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOQNHGFWVGLHB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-(dimethylamino)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N(C)C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 NAOQNHGFWVGLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTUXUVIWDTTEG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxoimidazo[1,5-a]quinazoline-6-carbonitrile Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(C#N)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 ORTUXUVIWDTTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWBYUJVZBXSTIX-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-6-phenoxyimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(C=4N=C(ON=4)C4CC4)N=CN3C2=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 PWBYUJVZBXSTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKDADJARJLLGA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-6-piperidin-1-ylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(C=4N=C(ON=4)C4CC4)N=CN3C2=CC=CC=1N1CCCCC1 ZZKDADJARJLLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLMEYYGEKFZMU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(4-fluorophenoxy)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(C=4N=C(ON=4)C4CC4)N=CN3C2=CC=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1 YPLMEYYGEKFZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZKMIWZUWJRMC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(dimethylamino)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N(C)C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 QIZKMIWZUWJRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWKTMOKXZBSRT-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound O1C(CC)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4C(=O)N3C)C=N2)=N1 KSWKTMOKXZBSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHTWJGRUZYQST-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-5-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 OOHTWJGRUZYQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCZADOABZFKMG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NOC(C[N+]#[C-])=N1 BMCZADOABZFKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEYODOJUADBSN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC=C3C(=O)N(CC)C2=C1C1=NC(COC)=NO1 ALEYODOJUADBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAFLTMZWPQWURM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound O1C(C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4C(=O)N3C)C=N2)=N1 XAFLTMZWPQWURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEASHCVCEXMQCN-UHFFFAOYSA-N 5-(isocyanomethyl)-3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=NOC(C[N+]#[C-])=N1 IEASHCVCEXMQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOANNIAVAISUCI-UHFFFAOYSA-N 5-(isocyanomethyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C[N+]#[C-])=N1 XOANNIAVAISUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALRRQSYXWVSJR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=C1 MALRRQSYXWVSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQBTCGGEPIJLZ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenoxy)-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(C=4N=C(ON=4)C4CC4)N=CN3C2=CC=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1 YEQBTCGGEPIJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOCIJZUVMYCJD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Br)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 QFOCIJZUVMYCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRESDHBWUUSCNK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(ON=1)=NC=1C1CC1 LRESDHBWUUSCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQWLQVRDAQWLT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 IKQWLQVRDAQWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAODREJQEUOUAM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=C2NC=NC2=C1 UAODREJQEUOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPHINACYLHLTG-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-4-methyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound O1C(C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC(=C4C(=O)N3C)C#C)C=N2)=N1 IHPHINACYLHLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VXYTYHWYCLLXHH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(N)=NO.C(CC)(N)=NO.C(C)(N)=NO Chemical compound C1(CC1)C(N)=NO.C(CC)(N)=NO.C(C)(N)=NO VXYTYHWYCLLXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCAEKWSZMGWJC-OXFYSEKESA-N C1(CC1)C1=NC(=NO1)C=1N=CN2C1N(C(C1=C(C=CC=C21)O[C@H]2[C@@H](CC[C@H](C2)C)C(C)C)=O)C Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C=1N=CN2C1N(C(C1=C(C=CC=C21)O[C@H]2[C@@H](CC[C@H](C2)C)C(C)C)=O)C HKCAEKWSZMGWJC-OXFYSEKESA-N 0.000 description 1
- ABJVBWBOMBUGFS-UHFFFAOYSA-N CC=1C=CC=C(C1C(=O)OC(C=1C(NC(=O)O)=CC=CC1C)=O)NC(=O)O.BrC=1C=CC=C(C1C(=O)OC(C=1C(NC(=O)O)=CC=CC1Br)=O)NC(=O)O.ClC=1C=CC=C(C1C(=O)OC(C=1C(NC(=O)O)=CC=CC1Cl)=O)NC(=O)O Chemical compound CC=1C=CC=C(C1C(=O)OC(C=1C(NC(=O)O)=CC=CC1C)=O)NC(=O)O.BrC=1C=CC=C(C1C(=O)OC(C=1C(NC(=O)O)=CC=CC1Br)=O)NC(=O)O.ClC=1C=CC=C(C1C(=O)OC(C=1C(NC(=O)O)=CC=CC1Cl)=O)NC(=O)O ABJVBWBOMBUGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- RENMOFHRPDTNGH-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(carboxyamino)benzoyl]oxycarbonylphenyl]carbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(O)=O RENMOFHRPDTNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBCCEOJUWMBPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC=O GMBCCEOJUWMBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUUPNHHSNMXRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-5-oxoimidazo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3N(CC)C(=O)C2=C1 JSUUPNHHSNMXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1 LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UNKQCVYVFHGUTQ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methoxyethanimidamide Chemical compound COCC(N)=NO UNKQCVYVFHGUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)C(N)=NO JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULPLKDCCLPDEX-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]formamide Chemical compound O1C(CNC=O)=NC(C2CC2)=N1 HULPLKDCCLPDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHCGNUSTHNQRK-UHFFFAOYSA-N n-[(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound CCC1=NC(CNC=O)=NO1 RVHCGNUSTHNQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNUTYFQHHSKSG-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound CC1=NC(CNC=O)=NO1 UGNUTYFQHHSKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
92700
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso[l,5-a]kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien 5-okso-4,5-dihydro-imidat- so[l,5-a]kinatsoliinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on rry^ Y (I) R 0 15 P ""n
jossa R3 on —^ jl / 9 C02R
20 jolloin R' on C1.4-alkyyli, syklopropyyli tai C^-alkoksi-metyyli, R"' on C^-alkyyli ja R4 on vety, halogeeni, CN, C1.4-alkyyli, C2.4-alkynyyli, trimetyylisilyyli-C^-alky-nyyli, bentsyylioksi- tai fenoksiryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla; C3.7-sykloalkoksi, joka voi ol-25 la substituoitu yhdellä tai useammalla C^-alkyyliryhmäl-lä; piperidyyli tai NR""R"", jossa R"" ja R""' tarkoittavat C1.4-alkyyliä; sillä edellytyksellä, että R4 ei ole vety tai halogeeni, kun R3 on 3-R'-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli, 5-R'-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli tai C02R' ja R' on 30 C1.4-alkyyli tai syklopropyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisissa käyttötarkoituksissa, kuten hoidettaessa keskushermoston sairauksia esimerkiksi antikonvul-siivisina aineina tai anksiolyytteinä.
2 92700
On sinänsä tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C, Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), että selkärankaisten keskushermoston tietyillä kohdilla on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien si-5 tomiseen. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiiniresop-toreiksi.
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiinire-septoreihin, mikä tekee niistä hyödyllisiä psykofarma-10 seuttisissa valmisteissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on ζχχ.
R o 20 jossa R" ' ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, alkyylitio, aral-kyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(OR)2, jossa R on alempi alkyyli; tai .25 -0P(O) (NR'R" ), jossa R’ ja R" tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä tai fenyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyklisen ryhmän, kuten morfolino-, pyrrolidi-no-, piperidino- tai metyylipiperatsinoryhmän; saatetaan 30 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on kaava cn-ch2-r3 (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai
II
3 92700 b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, 5 f=\ R o 10 jossa kaavassa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 R'-C(=N0H)NH2 (V) jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on
20 /° XN
S
XN-^ri jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai cl) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa 25 samaa kuin edellä ja R4 on halogeeni, saatetaan reagoimaan i) bentsyylialkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on bentsyylioksi, joka voi olla substituoitu halogeenilla, tai 30 ii) C3.7-sykloalkanolin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on C3.7-sykloalkoksi, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla C^-al-kyyliryhmällä.
4 92700 c2) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on halogeeni, saatetaan reagoimaan fenolin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on fenoksi, joka voi olla substituoitu 5 halogeenilla, tai c3) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on halogeeni, saatetaan reagoimaan i) di-C^-alkyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan 10 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on di-C1_4-alkyyliami- no, tai ii) piperidiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on piperidyyli.
Menetelmävaihtoehdossa a) poistuva ryhmä Y voi ol-15 la mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, esimerkkinä ne, joita on esitetty US-patenttijulkaisuissa 4 031 079 tai 4 359 420, kuten halogeeni, alkyylitio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2, jossa R on alempi alkyyli, tai 20 -0P(0)(NR'R"), jossa R' ja R" tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä tai fenyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyklisen ryhmän, kuten morfolino-, pyrrolidi-no-, piperidino- tai metyylipiperatsinoryhmän. Reaktio •25 suoritetaan edullisesti aikalisissä olosuhteissa eli emäksen läsnäollessa ja emäksistä ovat edullisia alkali-metallien, esim. kaliumin tai natriumin, alkoksidit tai hydridit. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, joka ei reagoi reaktion reagenssien tai 30 tuotteiden kanssa, erityisesti vedettömässä liuottimessa ja edullisesti vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF) tai muussa sellaisessa. Käytettävä lämpötila-alue voi olla mikä tahansa sopiva alue, jolla reaktio etenee kohtuullisella nopeudella ja 35 ilman tarpeetonta viivytystä tai hajoamista, ja niin ol- I: 5 92700
Ien yleensä alue -40°C:sta noin huoneen lämpötilaan on erityisesti sopiva.
Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saatavista bentseenijohdannaisista ja käyttäen sinänsä tunnet-5 tuja synteesimenetelmiä ja niin kuin on esitetty teoksessa Synthesis, Voi. 10, s. 681 - 682.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky korvata radioaktiivisesti leimattu flunitratsepaami 10 bentsodiatsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden korvausaktiivisuus voidaan saada selville määrittämällä ED50-arvo. ED50-arvo tarkoittaa annosta (mg/kg) testattavaa ainetta, joka aiheuttaa elävässä aivossa flunitratsepaamin spesifisen 15 bentsodiatsepiinireseptoreihin sitoutumisen vähenemisen 50 %:iin vertailuarvosta.
Tällainen in vivo -koe suoritettiin seuraavasti:
Periaate. 20 minuuttia 3H-flunitratsepaamiannoksen (3H-FNM) (200 pCi/kg, suonensisäisesti) antamisen jälkeen 20 3H-FNM:n spesifisen sitoutumisen määrä aivon bentsodiatsepiinireseptoreihin on saavuttanut suurimman arvonsa.
Tämä 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan osittain tai kokonaan estää antamalla samanaikaisesti tai ennen farmakologisesti vaikuttavia bentsodiatsepiineja ja joi-25 takin bentsodiatsepiinin kaltaisia aineita (Chang ja
Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212 - 218 (1978)).
Koemenettely. Testattavien aineiden suspensiot (2 mg/ml) valmistetaan 5-%:iseen Duphasol-X:iin (TM Duphar, risiiniöljy-etyleenioksidijohdannainen öljyn ja 30 muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) homogenoimalla ultraäänellä 10 minuuttia käyttäen Branson B15 mikrokärki-ultraäänilaitetta (asetus 7). Kolmen hiiren ryhmille (naaraita, NMR, 18 - 22 g) 6 92700 injektoidaan testattavaa ainetta intraperitoneaalisesti 100 mg/kg. 15 minuutin kuluttua testattavan yhdisteen antamisesta hiirille annetaan 4 pCi 3H-FNM (70 - 90 Ci/mol) suonensisäisesti 200 pl:ssa fysiologista suolaliuosta. 20 5 minuuttia 3H-FNM:n antamisen jälkeen hiiret lopetetaan kaulankatkaisulla, etuaivot leikataan pois nopeasti (30 sekunnin kuluessa) ja homogenoidaan 12 ml:ssa jääkylmää 25 mM KH2P04, pH 7,1 käyttäen Ultra-Turrax-homogenoijaa, johon on sovitettu N 10 akseli. Kaksi yhden ml:n osaa 10 suodatetaan välittömästi Whatman GF/C lasivillasuodatti-men läpi ja pestään 2x5 ml:11a edellä mainittua puskuriliuosta. Radioaktiivisuuden määrät suodattamilla määritetään tavanomaisella tuikelaskennalla. Yksi käsittelemättömien hiirien ryhmä toimii vertailuryhmänä. 1-3 15 hiirelle injektoidaan 25 pg/kg klonatsepaamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM:ia, jotta voitaisiin määrittää ei-spesifisen 3H-FNM:n sitoutumisen määrä, jonka tulisi olla välillä 8 - 15 % kokonaissitoutumisesta. Jos annokset 100 mg/kg estävät yli 50 % 3H-flunitratsepaamin spesifis-20 tä sitoutumista, testattavaa yhdistettä annetaan annoksina, jotka ovat 3,16 kertaa pienempiä kuin 100 mg/ kg.
ED50 testattavalle yhdisteelle on määritelty annoksena, joka estää 50 % 3H-FNM:n spesifisestä sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisen määrä verrokeilla .25 miinus sitoutumisen määrä klonatsepaamilla käsitellyillä hiirillä.
Tulokset. ED50-arvo määritetään annos-vastekäyris-tä. Jos on annettu vainyksi annos testattavaa yhdistettä, ED50-arvo lasketaan seuraavasti edellyttäen, että spesi-30 fisen sitoutumisen estäminen on välillä 25 - 75 %: ED50 = annettu annos) x 1 mg/kg (— ) 'c 1 x 1
II
7 92700 jossa CD on spesifinen sitoutuminen verrokeilla ja Cx on spesifinen sitoutuminen testattavalla yhdisteellä käsitellyillä hiirillä.
Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden testauk-5 sesta saadut tulokset käyvät ilmi seuraavasta taulukosta 1.
Taulukko I
®9~1 R4 15 in vivo sit.
4 3 R X -A- R ED^ mg/kg 20 N_° -C=CSiMe C -C(=0)-fMe- A V 3,7 N-0 -O-0-F C -C(=0)-NMe- 2r9 25 Cl C -C(=0)-NMe- COOC2H5- 2,9
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten muotoon ja sen annostusyksiköksi 30 yhdessä tavanomaisen lisäaineen, kantajan tai laimentimen kanssa ja, jos halutaan, sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana ja tällaisessa muodossa sitä voidaan käyttää kiinteinä, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina tai nesteinä, kuten liuoksina, suspen-35 sioina, emulsioina, eliksiireinä tai sillä täytettyinä 8 92700 kapseleina, jotka kaikki ovat oraaliseen käyttöön, peräpuikkoina peräsuolen kautta annettavaksi tai steriileinä injektoitavina liuoksina parenteraalista (mukaan lukien ihonalainen) käyttöä varten. Tällaiset farmaseuttiset 5 koostumukset ja niiden annostusyksikkömuodot voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa, toisten vaikuttavien yhdisteiden tai tekijöiden kanssa tai ilman ja tällaiset annosyksikkömuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan tehokkaan keskushermoston sai-10 rautta lievittävän määrän vaikuttavaa aineosaa, joka on sopusuhtainen käytettäväksi aiotun päivittäisen annostus-alueen kanssa. Tabletit, jotka sisältävät 1 mg vaikuttavaa aineosaa tai laajemmin 1 - 30 mg tablettia kohti, ovat niin ollen sopivia, edustavia annostusyksikkömuoto-15 ja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää farmaseuttisten valmisteiden formulointiin, esim. oraalista ja parenteraalista annostelua varten nisäkkäille mukaan lukien ihmiset, galeenisen farmasian tavanomaisten 20 menetelmien mukaisesti.
Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farma seuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka soveltuvat parenteraaliseen tai oraaliseen käyttöön ja jotka eivät reagoi haitallisesti .25 vaikuttavan aineen kanssa.
Esimerkkejä tällaisista kantajista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydrok-sietoksyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappojen mo-30 noglyseridit ja diglyseridit, pentaerytritolin rasvahap- poesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrro-lidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja sekoittaa, jos halutaan, lisäaineiden kanssa, kuten liu-35 kastavat aineet, säilöntäaineet, stabiloimisaineet, kos- 9 92700 tutusaineet, emulgaattorit, osmoottiseen paineeseen vaikuttava suola, puskurit ja/tai väriaineet ja muut sellaiset, jotka eivät reagoi haitallisesti vaikuttavan yhdisteen kanssa.
5 Parenteraalista käyttöä varten erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, edullisesti vesiliuokset, joissa vaikuttava yhdiste on liuotettu po-lyhydroksyloituun risiiniöljyyn.
Ampullit ovat käteviä annostusyksikkömuotoja.
10 Oraalista käyttöä varten erityisen sopivia ovat tabletit, rakeet tai kapselit, joissa on talkki- ja/tai hiilihydraattikantajaa tai sideainetta tai muuta sellaista, jolloin kantaja on edullisesti laktoosi ja/tai mais-sitärkkelys ja/tai perunatärkkelys. Voidaan käyttää sii-15 rappia, eliksiiriä tai muuta sellaista, jos voidaan käyttää makeutettua väliainetta. Yleensä, laajemmilla alueilla, keksinnön yhdiste valmistetaan annostusyksikkömuo-toon, joka sisältää sitä 0,05 - 100 mg farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa annostusyksikköä kohti.
20 Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa ta vanomaisella tabletoimistekniikalla, sisältää: vaikuttava yhdiste 1,0 mg laktoosi 67,8 mg Ph.Eur.
AviceR 31,4 mg 25 AmberliteR IRP 88 1,0 mg magnesiumstearaatti 0,25 mg Ph.Eur.
Johtuen kaavan I mukaisten yhdisteiden suuresta affiniteetista bentsodiatsepiinireseptoreihin, ne ovat erittäin hyödyllisiä keskushermoston sairauksien ja häi-30 riöiden hoidossa, kun ne annostellaan määränä, joka on tehokas niiden lievittämiseen, parantamiseen tai eliminoimiseen. Kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeään CNS-vaikutukseen kuuluu sekä antikonvulsiiviset että anksio-lyyttiset vaikutukset yhdessä alhaisen myrkyllisyyden 35 kanssa, kun ne samalla omaavat mitä edullisimman terä- * 10 92700 peuttisen indeksin. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten antaa kohteelle, esim. elävälle eläimelle ihminen mukaan lukien, silloin kun sitä tarvitaan keskushermostoon ja nk. bentsodiatsepiinireseptoreihin liittyvän 5 tällaista psykofarmaseuttista hoitoa vaativan indikaation, esim. erityisesti kouristus- ja/tai tuskaisuustilo-jen, hoitamisessa, lievittämisessä, parantamisessa tai eliminoimisessa, jos niin halutaan sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa (kuten vetybro-10 midina, vetykloridina tai sulfaattina, joka on kussakin tapauksessa valmistettu tavallisella tai tavanomaisella tavalla, esim. haihduttamalla liuoksessa oleva vapaa emäs kuiviin yhdessä hapon kanssa), tavallisesti rinnakkain, samanaikaisesti tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttä-15 vän kantajan tai laimentimen kanssa, erityisesti ja edullisesti sen farmaseuttisen koostumuksen muodossa joko oraalista, rektaalista tai parenteraalista (ihonalainen mukaan lukien) tietä tehokas psykofarmaseuttinen keskushermoston sairautta lievittävä määrä, esim. antikonvul-20 siivinen ja/tai anksiolyyttinen määrä ja kussakin tapauksessa määrä, joka on tehokas lievittämään tällaista keskushermoston sairautta johtuen niiden affiniteetista bentsodiatsepiinireseptoreihin. Sopivia annostusalueita ovat 1 - 200 mg päivittäin, 1 - 100 mg päivittäin ja eri-25 tyisesti 1 - 30 mg päivittäin riippuen, kuten tavallista, tarkasta annostelutavasta, muodosta, jona annostellaan, indikaatiosta, jota vastaan annostelu on suunnattu, kyseessä olevasta kohteesta ja kyseisen kohteen ruumiin painosta ja vastuussa olevan lääkärin tai eläinlääkärin 30 valinnasta ja kokemuksesta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
It 11 92700
Esimerkki 1 Lähtöaineiden valmistus (kintasoliineja) A. N-karboksiantraniilianhydridi 7,5 g 2-aminobentsoehappohydrokloridia sekoitet-5 tiin 10 ml:n kanssa difosgeenia ja seosta sekoitettiin 150 ml:ssa dioksaania 40 minuuttia palautusjäähdyttäen. Saatu seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Saanto 5,7 g otsikon yhdistettä.
Samalla tavalla syntetisoitiin sopivista amino-10 bentsoehapoista seuraavat yhdisteet: 6-kloori-N-karboksiantraniilianhydridi 6-bromi-N-karboksiantraniilianhydridi 6-metyyli-N-karboksiantraniilianhydridi B. 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-dioksokinat- 15 soliini 6 g kohdassa A valmistettua N-karboksiantraniili-anhydridiä sekoitettiin 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania (THF) ja metyleeniamiinia johdettiin seoksen läpi viisi minuuttia. Saatu liuos haihdutettiin ja jäännös 20 liuotettiin jälleen THF:iin (100 ml) ja siihen laitettiin 15 ml 30-%:ista fosgeenin tolueeniliuosta. Seosta kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan ja lisättiin uusi 15 ml fosgeeniliuosta. Neljän tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jään-25 nöstä käsiteltiin vedellä ja kiteet kerättiin suodatta malla. Saanto oli 3,5 g. Sp. 240,4 - 240,5°C.
Samalla tavalla syntetisoitiin sopivista substi-tuoiduista N-karboksiantraniilianhydrideistä seuraavat yhdisteet: 30 3-metyyli-5-kloori-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro- kinatsoliini. Sp. 226 - 229°C.
3-metyyli-5-bromi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-kinatsoliini. Sp. 280°C.
3-metyyli-5-metyyli-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahyd-35 rokinatsoliini.
12 92700 C. 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-diokso-5-tri-metyylisilyylietynyylikinatsoliini
Liuokseen, josta oli poistettu kaasut ja jossa oli kohdassa B valmistettua 5-bromi-3-metyyli-2,4-diokso-5 1,2,3,4-tetrahydrokinatsoliinia (1,0 g, 4,0 mmol) 20 ml:ssa DMF ja 20 ml:ssa trietyyliamiinia, lisättiin trimetyylisilyyliasetyleeniä (1,6 ml, 12 mmol), 50 mg trifenyylifosfiinia, 20 mg palladium(II)asetaattia ja 1 mg kupari(I)jodidia. Seosta sekoitettiin typpikehässä 10 70°C:ssa. Seitsemän tunnin kuluttua lisättiin 0,4 ml li sää trimetyylisilyyliasetyleeniä ja lämmitystä jatkettiin neljä tuntia. Sitten seosta haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä uutettiin 100 ml:11a dikloorimetaania ja 200 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti 15 100 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa- tilla, käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin seliittityy-nyn läpi ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin eette-rin/petrolieetterin (1:1) kanssa ja se suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,50 g (46 %) 1,2,3,4-tet-20 rahydro-3-metyyli-2,4-diokso-5-trimetyylisilyylietynyyli- kinatsoliinia, joka on välituote, jota käytetään jäljempänä esimerkissä 1.1.
D. 1,2,3,4-tetrahydro-3-etyyli-2,4-dioksokinatso-liini (R” = H) 25 Seokseen, jossa oli 12,23 g etyyliamiinihydroklo- ridia, 35 ml 4 M natriumhydroksidia ja 175 ml metyleeni-kloridia, lisättiin 16,3 g kohdassa A valmistettua N-kar-boksiantraniilianhydridiä. Tätä seosta sekoitettiin neljä tuntia ja vesifaasi tehtiin emäksiseksi 4 M natriumhyd-30 roksidilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin vakuumissa.
Jäännös liuotettiin 300 ml:aan tetrahydrofuraania (THF) ja siihen lisättiin 75 ml fosgeeniliuosta (20 % toluee-nissa). Saatua seosta sekoitettiin 80°C:ssa kaksi tuntia. Saostuma suodatettiin pois ja emäliuos haihdutettiin, 35 jolloin jäi 5,2 g otsikon yhdistettä, joka on välituote, 92700 jota käytetään jäljempänä esimerkissä 1.2. Sp. 189,8 -189,9°C.
F. 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyll-l,2,4-oksa-diatsolin valmistus (lähtöaine) 5 a. 3-syklopropyyll-5-formyyliaminometyyli-l,2,4- oksadiatsoll
Liuokseen, jossa oli etyyliformyyliaminometyyli-karboksylaattia (150 mmol) ja syklopropyylikarboksiamidi-oksiimia (100 mmol) 100-%:isessa EtOH:ssa (100 ml), lai-10 tettiin Na (200 mg) ja murskattua molekyyliseulaa (4A) (10 g). Näin saatua seosta sekoitettiin ja lämmitettiin palautusjäähdyttäen kahdeksan tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin suodatuksen apuaineen läpi ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Öljymäinen jään-15 nös partitioitiin CHCl3-faasiin, joka kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin.
3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat-soli, 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-20 atsoli valmistettiin aivan samalla tavalla sopivista kar-boksiamidioksiimeista.
b. 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-syklopropyy-*· 25 li-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (60 mmol) ja trietyyliamiinia (176 mmol) CH2Cl2:ssa (100 ml), laitettiin pisaroittain P0C13 (60 mmol) 0°C:ssa. Seos jätettiin sitten 30 minuutiksi 0°C:seen sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli Na2C03 (60 mmol) 30 HzO:ssa (50 ml). Seosta lämmitettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä. Öljyä prosessoitiin ilman lisä-35 puhdistusta. Yhdiste tunnistettiin sen IR-absorptiovyös-tä alueella 2 160 cm"1.
14 92700 3-etyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsolista samalla tavalla. IR: 2 170 cm'1.
3-metyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli 5 valmistettiin 3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-ok- sadiatsolista samalla tavalla. IR: 2 170 cm'1.
3-metoksimetyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiat-soli valmistettiin 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolista samalla tavalla. IR: 2 170 cm'1.
10 G. 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksa- diatsolin valmistus (lähtöaine) a. Formyyliaminometyylikarboksiamidioksiimi 0,55 mmoolia juuri vapautunutta hydroksyyliamii- nia, joka oli liuotettu 370 ml:aan metanolia, lisättiin 15 53,6 g:aan (0,638 mmol) N-formyyliaminoasetonitriiliä.
Käytettiin jäähaudetta, jotta lämpötila saatiin pysymään alle 20°C:ssa lisäyksen aikana. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleina ki-20 teinä. Hajoaa 104 - 110°C:ssa.
b. 3-formyyliaminometyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jossa oli 35 ml etyylisyklopropyylikarbok-sylaattia, 20 g formyyliaminometyylikarboksiamidioksii-25 mia, 1 g natriumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4A), palautusjäähdytettiin 300 ml:ssa absoluuttista EtOH kahdeksan tuntia, minkä jälkeen lisättiin 1 g lisää natriumia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma öljymäinen jäännös suspendoitiin 300 ml:aan CHC13, 30 suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä. H-NMR (50 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J = 6 Hz), 7,8 (1H, leveä NH), 8,2 (1H, s).
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla taval-35 la sopivista etyyliestereistä: • n 15 92700 3-formyyliaminometyyli-5-etyyli-l,2,4-oksadiatso- li. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t, J = 8 Hz), 2,9 (2H, q, J = 8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, leveä NH), 8,25 (1H, s).
5 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiat- soli. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J = 3 Hz), 7,4 (1H, leveä NH), 8,25 (1H, s).
3-formyyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l,2,4-ok-sadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 10 (4H, s + d, J = 6 Hz), 7,8 (1H, leveä NH), 8,25 (1H, s).
c. 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksa-diatsoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-syklopropyyli- 3-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (60 mmol) ja 15 trietyyliamiinia (176 mmol) CH2Cl2:ssa (100 ml), laitettiin pisaroittain P0C13 (60 mmol) 0°C:ssa. Seos jätettiin sitten 30 minuutiksi 0°C:seen sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli Na2C03 (60 mmol) H20:ssa (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, minkä 20 jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-sikonyhdiste öljynä. Öljyä prosessoitiin ilman lisäpuh-distusta. Yhdiste tunnistettiin sen IR-absorptiovyöstä 25 alueella 2 160 cm"1.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 5-metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metok-simetyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin samalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat öljyjä 30 ja ne tunnistettiin niiden IR-venytysvöiden avulla 2 160 cm'1:n kohdalla.
16 92700
Esimerkki 1.1 3-(5-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyyli-5-oksoimidatso(1,5a)kinatso-liini (ei kaavan I mukainen) 5 3-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolii- nia (5 mmol) (valmistettu kohdassa C edellä) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin DMF (20 ml) ja siihen laitettiin natriumhydridiä (6 mmol). Saatu liuos jäähdytettiin N2-kehässä -20°C:seen, minkä jälkeen lisättiin kloo-10 ridietyylifosfaattia (6 mmol). Reaktioseosta pidettiin N2-kehässä samalla sekoittaen ja sen annettiin tasaantua huoneen lämpötilaan ja sitten siihen laitettiin kylmää -30°C:sta liuosta, jossa oli 5-etyyli-3-isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsolia (6 mmol) (valmistettu kohdassa G 15 edellä) ja K-t-butylaattia (6 mmol) kuivassa DMF:ssa (15 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja 4 M natriumhydroksidin välillä. Orgaaninen faa-20 si kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto 120 mg otsikon yhdistettä. Sp. 199,4 - 202,2°C.
Samalla tavalla syntetisoitiin seuraava yhdiste: 3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihyd-ro-4-metyyli-5-okso-6-metyyli-imidatso(1,5-a)kinatsolii-25 ni. Sp. 237 - 238°C 3-metyyli-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioksokinatsoliinin ja 5-metyyli-3-isosyanometyy-li-1,2,4-oksadiatsolin välisellä reaktiolla.
Esimerkki 1.2
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1.1 syntetisoi-30 tiin seuraavat yhdisteet:
Etyyli-4,5-dihydro-4-etyyli-5-okso-imidatso-(1,5-a)kinatsoliini-3-karboksylaatti, 3-etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsoliinin ja etyyli-isosyanoase-taatin välisellä reaktiolla.
17 92700
Esimerkki 1.3
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1.1 syntetisoitiin seuraavat yhdisteet:
Seos jossa on 5 4,5-dihydro-4-metyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-5-okso-6-trimetyylisilyylietynyyli-imidatso(1,5-a )-kinatsoliinia, sp. 214 - 217°C ja 6-etynyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-3-yyli)-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliinia, 10 sp. 202 - 206°C, 5-metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin ja 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-diokso-5-trimetyylisi-lyylietynyylikinatsoliinin välisellä reaktiolla. Raaka-tuotteen pylväskromatografointi (silikageeli)/(etyyliase-15 taatti) antoi 0,08 g (12 %) 4,5-dihydro-4-metyyli-3-(5- metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-okso-imidatso(1,5-a)-kinatsoliinia ja 0,01 g (1,9 %) 6-etynyyli-4,5-dihydro- 4-metyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliinia.
20 Esimerkki 2
Esimerkki 2.1 A. Metoksiasetamidioksiimi 2,3 g natriumia, joka oli 33 mlrssa kuivaa metano-lia, sekoitettiin 6,55 g kanssa hydroksyyliamiinihydro-. 25 kloridia, joka oli 66 mlrssa kuivaa metanolia. Seos suodatettiin ja suodokseen lisättiin pisaroittain 7,8 g met-oksiasetonitriiliä. Seoksen annettiin olla 48 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin 4°C:seen. Suodattaminen ja suo- doksen haihduttaminen antaa 8,7 g otsikon yhdistettä.
30 Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin analogisella tavalla sopivista nitriileistä: asetamidioksiimi propionamidioksiimi syklopropyylikarboksiamidioksiimi 35 isopropyylikarboksiamidioksiimi 18 92700 B. 3-(3-metoksimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 4,5-dihydro-4-etyyli-5-okso-imidatso(1,5-a)ki-natsoliini 50 mg natriumhydridiä liuotettiin 50 ml: aan 5 kuivaa etanolia, joka sisälsi 3 g molekyyliseuloja (4A) ja tähän seokseen lisättiin 0,5 g metoksiasetamidioksii-mia ja sen jälkeen 0,5 g etyyli-4,5-dihydro-4-etyyli-5-okso-imidatso(1,5-a)kinoksaliini-3-karboksylaattia. Saatua seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia. Tuote 10 eristettiin suodattamalla, pienentämällä reaktioseoksen tilavuutta vakuumissa, sen jälkeen lisäämällä jäävettä ja suodattamalla.
Saanto 220 mg otsikon yhdistettä. Sp. 176,0 -176,3°C.
15 Esimerkki 2.2 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso-(1,5-a)kinatsoliini (ei kaavan I mukainen) 50 mg natriumia liuotettiin 20 ml:aan kuivaa eta-20 nolia, joka sisälsi 3 g molekyyliseuloja (4A) ja tähän seokseen lisättiin 0,5 g syklopropyylikarboksiamidiok-siimia ja sen jälkeen 0,2 g etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli- 5-okso-6-kloori-imidatso(1,5-a)kinoksaliini-3-karboksy-laattia. Saatua seosta palautusjäähdytettiin kaksi tun-•25 tia. Tuote eristettiin suodattamalla, pienentämällä reaktioseoksen tilavuutta vakuumissa, sen jälkeen lisäämällä jäävettä ja suodattamalla. TLC osoitti sen sisältävän kahta yhdistettä, jotka eristettiin kromatografoimal-la silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia.
30 Saanto: 5,7 mg 6-klooriyhdistettä, sp. 200 - 205°C.
5,0 mg 6-etoksiyhdistettä, sp. 238 - 240°C.
19 92700
Esimerkki 3 6-syano-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-imidatso- (1,5-a)kinatsoliini 5 140 mg:aan 6-bromi-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-imidatso-(1,5-a)kinatsoliinia, joka oli 5 mlrssa dimetyyliformami-dia (DMF), lisättiin 40 mg kupari(I)syanidia. Sen jälkeen lisättiin 5 ml lisää DMF ja saatua seosta kuumennettiin 10 130 - 150°C:ssa 60 minuuttia sekoittaen. Tähän seokseen lisättiin 110 mg natriumsyanidia 5 ml:ssa vettä ja sen jälkeen 30 ml lisää vettä. Saatua seosta uutettiin 30 ml:11a etyyliasetaattia ja sen jälkeen neljä kertaa 20 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen faasi pes-15 tiin vedellä ja kuivattiin kalsiumkloridilla. Haihduttaminen vakuumissa antoi 24 mg otsikon yhdistettä. Sp.
115 - 125°C.
Esimerkki 4 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-me-20 tyyli-5-okso-6-bentsyylioksi-4,5-dihydro-imidatso- (1,5-a)kinatsoliini
Seosta, jossa oli 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-4-metyyli-5-okso-6-kloori-4,5-dihydroimi-datso(1,5-a)kinatsoliinia (0,4 g, 1,2 mmol), bentsyylial-25 koholia (0,32 g, 3 mmol) ja natriumhydridiä (55 % dispersio öljyssä, 0,13 g, 3 mmol) 20 ml:ssa kuivaa DMF (dime-tyyliformamidi), sekoitettiin viisi tuntia 110°C:ssa, se jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen se kaadettiin 30 ml:aan vettä ja 5 ml:aan eetteriä. Seos-30 ta sekoitettiin sitten yksi tunti 0°C:ssa ja saostuma suodatettiin pois, huuhdottiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,26 g (53 %) 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-metyyli-5-okso-6-bentsyylioksi-4,5-dihydro-imidatso(1,5-a)kinatsoliinia, sp. 221 - 224°C.
20 92700
Esimerkki 5 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-me-tyyli-5-okso-6-(3-kloorifenoksi)-4,5-dihydroimi-datso-(1,5-a)kinatsoliini 5 Seosta, jossa oli 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-4-metyyli-5-okso-6-kloori-4,5-dihydroimi-datso(1,5-a)kinatsoliinia (0,4 g, 1,2 mmol), 3-kloorife-nolia (0,4 g, 3 mmol) ja natriumhydridiä (55 % dispersio öljyssä, 0,14 g, 3 mmol) 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliforma-10 midia, sekoitettiin kahdeksan tuntia 110°C:ssa, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 30 ml:aan vettä ja 5 ml:aan eetteriä. Seosta sekoitettiin sitten 30 minuuttia 0°C:ssa ja saostuma suodatettiin pois, huuhdottiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,28 g (57 %) 15 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-metyyli- 5-okso-6-(3-kloorifenoksi)-4,5-dihydroimidatso(1,5-a)ki-natsoliinia, sp. 201 - 203°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin aivan samalla tavalla sopivasta 6-kloori-imidatsokinatsoliinista, feno-20 lista ja 4-fluorifenolista: 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-me-tyyli-5-okso-6-fenoksi-4,5-dihydro-imidatso(1,5-a)kinat-soliini, sp. 209,3 - 210,0°C.
3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-me-*25 tyyli-5-okso-6-(4-fluorifenoksi)-4,5-dihydro-imidatso- (1,5-a)kinatsoliini, sp. 229,7 - 229,8°C.
3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-me-tyyli-5-okso-6-(4-fluorifenoksi)-4,5-dihydro-imidatsoil, 5-a Jkinatsoliinia, sp. 270 - 271°C.
30 Esimerkki 6 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-me-tyyli-5-okso-6-(1-piperidyyli)-4,5-dihydro-imi-datso-(1,5-a Jkinatsoliini 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-me-35 tyyli-5-okso-6-kloori-4,5-dihydro-imidatso(1,5-a)kinat- » li 21 92700 soliinia (0,28 g, 0,8 mmol) lämmitettiin 110°C:ssa 2 1/2 tuntia seoksessa, jossa oli 20 ml dimetyyliformamidia ja 1 ml piperidiiniä. Reaktioseosta haihdutettiin sitten va-kuumissa ja jäännöstä hierrettiin veden kanssa (5 ml), se 5 suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,26 g (81 %) 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-me-tyyli-5-okso-6-(1-piperidyyli)-4,5-dihydro-imidatso-(1,5-a)kinatsoliinia, sp. 185 - 192°C.
Esimerkki 7 10 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-me- tyyli-5-okso-6-dimetyyliamino-4,5-dihydro-imidat-so(1,5-a)kinatsoliini
Kaasumaista dimetyyliamiinia johdettiin sekoitetun liuoksen läpi, jossa oli 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa-15 diatsol-3-yyli)-4-metyyli-5-okso-6-kloori-4,5-dihydroimi- datso(1,5-a)kinatsoliinia (0,4 g, 1,2 mmol) 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia 110°C:ssa kaksi tuntia. Reaktioseosta haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin veden kanssa (20 ml), se suodatettiin pois ja kui-20 vattiin, jolloin saatiin 0,35 g (86 %) 3-(5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-metyyli-5-okso-6-dimetyy-liamino-4,5-dihydro-imidatso(1,5-a)kinatsoliinia, sp.
170 - 171°C.
3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-me-25 tyyli-5-okso-6-dimetyyliamino-4,5-dihydro-imidatso- (1,5-a)kinatsoliini, sp. 214°C valmistettiin aivan samalla tavalla 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 4-metyyli-5-okso-6-kloori-4,5-dihydro-imidatso(1,5-a)ki-natsoliinista.
30 Esimerkki 8 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-metyyli-5-okso-6-((1R,2S,5R)-2-isopropyyli-5-me-tyyli-sykloheksyylioksi)-4,5-dihydroimidatso-(1,5-a)kinatsoliini 35 Seosta, jossa oli 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-4-metyyli-5-okso-6-kloori-4,5-dihydroimi- 22 92700 datso(1,6-a)kinatsoliinia (0,4 g, 1,2 mmol), (1R,2S,5R)- 2-isopropyyli-5-metyylisykloheksanolia (0,47 g, 3 mmol) ja natriumhydridiä (55 % dispersio öljyssä, 0,12 g, 3 mmol) 20 ml:ssa kuivaa DMF, sekoitettiin neljä tuntia 5 110°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen läm pötilaan, tehtiin happamaksi lisäämällä 1 ml jääetikkaa ja se haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikaagelillä käyttäen eluent-tina etyyliasetaatin ja metanolin seosta 9:1. Saanto 10 0,18 g (33 %) 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-4-metyyli-5-okso-6-((1R,2S,5R)-2-isopropyyli-5-me-tyyli-sykloheksyylioksi)-4,5-dihydro-imidatso(1,5-a)-kinatsoliinia, sp. 139 - 144°C.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso[l,5-a]kinatsoliinijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joiden kaava on j 'N ίο I I Vr R'" R o 15 0^ , / /N ^ jossa R on—^ |i , —fr Q tai C02R' N-<r1 jolloin R' on C^-alkyyli, syklopropyyli tai C1.4-alkoksi-metyyli, R"' on C^-alkyyli ja R4 on vety, halogeeni, CN,
20 C1.4-alkyyli, C2_4-alkynyyli, trimetyylisilyyli-C1.4-alky-nyyli, bentsyylioksi- tai fenoksiryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla; C3_7-sykloalkoksi, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla C^-alkyyliryhmäl-lä; piperidyyli tai NR""R, jossa R"" ja R""' tarkoitta-25 vat C1.4-alkyyliä; sillä edellytyksellä, että R4 ei ole vety tai halogeeni, kun R3 on 3-R’-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli, 5-R'-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli tai C02R’ ja R' on C^-alkyyli tai syklopropyyli, tunnettu siitä, että 30 a) yhdiste, jonka kaava on rrv (11)
35 I 24 9 2 7 0 0 jossa R" ' ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, alkyylitio, aral-kyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2, jossa R on alempi alkyyli; tai 5 -OP(O)(NR'R"), jossa R' ja R" tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä tai fenyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyklisen ryhmän, kuten morfolino-, pyrrolidi-no-, piperidino- tai metyylipiperatsinoryhmän; saatetaan 10 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on kaava cn-ch2-r3 (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 15 b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh dannainen, Γ\
20 X- co2h Vyv· O ;25 jossa kaavassa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R'-C(=N0H)NH2 (V) 30 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on -Q li 25 92700 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai cl) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on halogeeni, saatetaan reagoimaan 5 i) bentsyylialkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on bentsyylioksi, joka voi olla substituoitu halogeenilla, tai ii) C3.7-sykloalkanolin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on C3_7-sykloalkoksi, 10 joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla C1.4-al-kyy1iryhmä11ä, c2) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on halogeeni, saatetaan reagoimaan fenolin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 15 yhdiste, jossa R4 on fenoksi, joka voi olla substituoitu halogeenilla, tai c3) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on halogeeni, saatetaan reagoimaan 20 i) di-C1.4-alkyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on di-C1.4-alkyyliami-no, tai ii) piperidiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on piperidyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(5-syklopro-pyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-metyyli-5-okso-6-(4-fluorifenoksi)-4,5-dihydro-imidatso[l,5-a]kinatsoliini. 26 92700
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI925310A FI93837C (fi) | 1987-03-18 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK137487 | 1987-03-18 | ||
| DK137487A DK155524C (da) | 1987-03-18 | 1987-03-18 | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880815A0 FI880815A0 (fi) | 1988-02-22 |
| FI880815A FI880815A (fi) | 1988-09-19 |
| FI92700B true FI92700B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92700C FI92700C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=8104158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880815A FI92700C (fi) | 1987-03-18 | 1988-02-22 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4873244A (fi) |
| EP (1) | EP0283162B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6463581A (fi) |
| KR (1) | KR960010455B1 (fi) |
| AT (1) | ATE92926T1 (fi) |
| AU (1) | AU607469B2 (fi) |
| CA (1) | CA1308712C (fi) |
| DE (1) | DE3883033T2 (fi) |
| DK (1) | DK155524C (fi) |
| ES (1) | ES2058251T3 (fi) |
| FI (1) | FI92700C (fi) |
| IE (1) | IE62320B1 (fi) |
| IL (1) | IL85295A (fi) |
| NO (1) | NO169340C (fi) |
| NZ (1) | NZ223777A (fi) |
| PH (2) | PH24076A (fi) |
| PT (1) | PT87013B (fi) |
| ZA (1) | ZA881140B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK161148C (da) * | 1988-06-14 | 1991-11-18 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| FR2659329B1 (fr) * | 1990-03-09 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DK204291D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| AU8396491A (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-30 | Upjohn Company, The | Oxygenated quinoxalines |
| JP3147902B2 (ja) * | 1991-06-14 | 2001-03-19 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン |
| WO1993012113A1 (en) * | 1991-12-17 | 1993-06-24 | The Upjohn Company | 3-SUBSTITUTED IMIDAZO (1,5-a) AND IMIDAZO (1,5-a)-TRIAZOLO (1,5-c) QUINOXALINES AND QUINAZOLINES WITH CNS ACTIVITY |
| PT625982E (pt) * | 1992-02-13 | 2002-10-31 | Upjohn Co | 4-oxo- e 4h-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazinas uteis como agentes de ligacao ao receptor de benzodiazepina |
| WO1993017025A1 (en) * | 1992-02-19 | 1993-09-02 | The Upjohn Company | 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity |
| US5367077A (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-22 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands |
| JP3516453B2 (ja) * | 1993-11-19 | 2004-04-05 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 不安疾患および睡眠疾患治療用のイミダゾ［１，５‐ａ］キノリン |
| EP0743855A1 (en) * | 1994-01-03 | 1996-11-27 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| FR2799757B1 (fr) * | 1999-10-15 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP2004531475A (ja) * | 2001-01-26 | 2004-10-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | コルチコトロピン放出因子阻害剤としてのイミダゾリル誘導体 |
| WO2017149469A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| DE3661197D1 (en) * | 1985-05-17 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
| US4771051A (en) * | 1985-05-17 | 1988-09-13 | A/S Ferrosan | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| EP0274009B1 (en) * | 1985-10-17 | 1992-09-09 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolylacetonitriles, their preparation and use |
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-03-18 DK DK137487A patent/DK155524C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-02-02 IL IL85295A patent/IL85295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-10 PH PH36480A patent/PH24076A/en unknown
- 1988-02-16 US US07/156,363 patent/US4873244A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 ZA ZA881140A patent/ZA881140B/xx unknown
- 1988-02-18 IE IE43888A patent/IE62320B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-22 FI FI880815A patent/FI92700C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 EP EP88301783A patent/EP0283162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 AT AT88301783T patent/ATE92926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 ES ES88301783T patent/ES2058251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 DE DE88301783T patent/DE3883033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-07 NZ NZ223777A patent/NZ223777A/xx unknown
- 1988-03-16 KR KR1019880002727A patent/KR960010455B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 NO NO881191A patent/NO169340C/no unknown
- 1988-03-17 CA CA000561758A patent/CA1308712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-17 JP JP63062068A patent/JPS6463581A/ja active Pending
- 1988-03-18 PT PT87013A patent/PT87013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 AU AU13259/88A patent/AU607469B2/en not_active Ceased
- 1988-07-18 PH PH37235A patent/PH24165A/en unknown
-
1989
- 1989-04-20 US US07/340,901 patent/US4902686A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA881140B (en) | 1988-08-15 |
| DK155524B (da) | 1989-04-17 |
| NZ223777A (en) | 1989-09-27 |
| US4873244A (en) | 1989-10-10 |
| AU607469B2 (en) | 1991-03-07 |
| PH24165A (en) | 1990-03-22 |
| DK137487A (da) | 1988-09-19 |
| FI880815A (fi) | 1988-09-19 |
| IE880438L (en) | 1988-09-18 |
| DE3883033T2 (de) | 1993-12-16 |
| US4902686A (en) | 1990-02-20 |
| EP0283162B1 (en) | 1993-08-11 |
| NO169340B (no) | 1992-03-02 |
| IE62320B1 (en) | 1995-01-25 |
| NO881191D0 (no) | 1988-03-17 |
| DK155524C (da) | 1989-09-11 |
| NO881191L (no) | 1988-09-19 |
| PH24076A (en) | 1990-03-05 |
| EP0283162A3 (en) | 1990-05-30 |
| KR960010455B1 (ko) | 1996-08-01 |
| DK137487D0 (da) | 1987-03-18 |
| JPS6463581A (en) | 1989-03-09 |
| ATE92926T1 (de) | 1993-08-15 |
| CA1308712C (en) | 1992-10-13 |
| PT87013B (pt) | 1995-03-01 |
| ES2058251T3 (es) | 1994-11-01 |
| EP0283162A2 (en) | 1988-09-21 |
| DE3883033D1 (de) | 1993-09-16 |
| FI880815A0 (fi) | 1988-02-22 |
| KR880011157A (ko) | 1988-10-26 |
| PT87013A (pt) | 1989-03-30 |
| IL85295A (en) | 1991-12-12 |
| FI92700C (fi) | 1994-12-27 |
| NO169340C (no) | 1992-06-10 |
| AU1325988A (en) | 1988-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4774245A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
| EP0241682B1 (en) | Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use | |
| US4999354A (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| US4771051A (en) | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| US4670433A (en) | Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions thereof, and method of treating therewith | |
| FI82049B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. | |
| JP2002501069A (ja) | Ｇａｂａ受容体のためのリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| US4866065A (en) | Imidazothienopyrimidines useful in psychopharmaceutical preparations | |
| EP0202441B1 (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4745112A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method III |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |