PT87013B - Processo de preparacao de compostos heterociclicos derivados da quinazolina e da pirazina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMORIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos heterocíclicos terapeuticamente activos e ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo es tes compostos. 0 presente invento descreve também métodos de tratamento que utilizam estes compostos. Os novos compostos são úteis em aplicações psicofarmacêuticas, p.e., no tratamento de alterações do sistema nervoso central, por exemplo, como anticonvulsivos ou ansiolíticos.
E bem conhecido (Squires,R.F. e Braestrup, C. em Nature (Londres) 266 (1977) 732-734) que centros específicos, nos sis_ temas nervosos centrais de vertebrados, exibem uma grande afinidade específica para se ligarem a 1,4- e a 1,5-benzodiazepinas. Estes centros são designados por receptores da benzodiazepina.
Verificou-se agora que elementos de um novo grupo de com postos heterocíclicos têm uma forte afinidade pelos receptores de benzodiazepina o que os torna úteis em preparações psicofa_r macêuticas.
Assim, o presente invento descreve o processo de prepara ção destes novos compostos heterocíclicos.
Os compostos heterocíclicos do presente invento têm a fórmula geral I
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-6onde R' e R'· são, independentemente, alquil C Cj ou (alcoxi )metilo;
cicloalquil
-A- é -C( = O)-NR' -NR'’'-C(=0)~, ou
onde R''’ é alquil C^_^;
X é C ou N; e
Z|
R é hidrogénio, halogéneo, CN, alquil C1_6> alcinilo C^ tr_i metilsilil(alcinil C^ ^), arilóxilo, que pode estar substituído com halogéneo, aralcoxilo, cicloalcoxil C^ que pode estar substituído com um ou mais grupos alquil C^ ou NR · ' ' ' R ' ’ ’ ' ' , onde R’’1' e R’,,,, são independentemente alquil C. . ou, conjuntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterocíclico com 3-7 membros.
presente invento descreve o processo de preparação dos
| compostos anteriormente referidos. Este processo compreende: | ||||||
| a) | a reacção de um composto com a férmula | II | ||||
| /Y | ||||||
| ΟΓ | (II) | |||||
| ^AZ | ||||||
| onde -A-, | X | e R^ têm | os | significados | anteriormente definidos e | |
| onde Y é | um | grupo que se | despede com | um composto | com a fórmula | |
| III | ||||||
| CN - | ch2 | - R3 | (III) |
onde R tem o significado anteriormente definido, para formar um composto da invenção, ou
b) a reacção de um derivado reactivo de um composto com
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a fórmula geral IV onde -A-, X e R
com um composto com a fórmula geral V
R'~ C(=N0H)NH2 (V) onde R' tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula geral I onde R^ é
onde R' tem o significado anteriormente definido, ou
c) a reacção de um composto com a fórmula geral VI
conh2 (VI) onde — A —, X θ R têm os significados anterior me nte definidos, com um composto com a fórmula geral VII r~c(dch3)2n(ch3)2 (VII) onde R' tem d significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula geral VÍII
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a reacção de um composto com a fórmula (VIII) com ΝΙ^ΟΗ ou com outro agente de aminação, para formar um composto com a fórmula geral I, onde fP é
onde R' tem o significado anteriormente definido, ou
d) a reacçSo de um composto com a fórmula geral IX onde -A-, X,
com NH20H para formar um composto com a fórmula geral X onde -A-,
e a reacçSo (R'CO)2D, de um composto com a fórmula (X) com R'-COC1 ou com onde R’ tem o significado anteriormente definido, p_a
6Ί 352
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ra formar um composto com a fórmula I, onde R é
onde R' tem o significado anteriormente definido, ou *
e) a reacção de um composto com a fórmula geral I, onde
4
-A-, X e R têm os significados anteriormente definidos e R é halogéneo, com cianeto, um álcool, um fenol, ou uma amina, para formar um composto com a fórmula I, onde R é ciano, ou um grupo ariloxilo, aralcoxilo, cicloalcoxilo ou amino que podem todos estar substituídos, ou
f) a reacção de um derivado reactivo de um composto com a fórmula IV, onde -A-, X e R têm os significados anteriormen te definidos, com uma amina, para formar um composto com a fó_r mula I, onde R^ é COI\1R'R’', onde R' e R ’ · têm os significados anteriormente definidos.
grupo que se despede, Y, pode ser qualquer grupo que se despede adequado, e por exemplo, um dos descritos nas Pate_n tes dos E.U.A. n9. 4 031 079 ou 4 359 420, por exemplo, halog£ neo, alquiltio, p.e., metiltio, aralquiltio, N-nitroso-alquilamino, alcóxilo, mercapto, -0P(0)(0R) , onde R é um alquilo de cadeia curta, ou -DP (0) (NRXRX' ), onde R e R representam c_a da um, um alquilo de cadeia curta ou um fenilo, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, representam um ra dical heterociclico tal como morfolino, pirrolidino, piperidino, ou metilpiperazino. Preferivelmente, a reacção realiza-se sob condiçães alcalinas, i.e., na presença de uma base, e, entre as bases de metais alcalinos, preferem-se os alcóxidos ou hidretos de potássio ou sódio. Conduz-se preferivelmente a reacção na presença de um solvente orgânico que seja inerte em relação aos reagentes e produtos da reacção sob as condiçães reaccionais, especialmente um solvente anidro e, preferivelme_n te, um solvente anidro aprótico, tal como a dimetilformamida (DMF) ou similar. A gama de temperaturas utilizada, pode ser qualquer gama de temperaturas adequada para que a reacção de67 352
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corra a uma velocidade razoável e sem atrasos indevidos ou decomposição, e deste modo, uma gama de temperaturas de menos quarenta (-40) graus Celsius até à temperatura ambiente é, uslj almente, particularmente adequada.
Os materiais de partida podem ser preparados a partir de derivados do benzeno comercialmente disponíveis e utilizando processos de síntese bem conhecidos e descritos em Synthesis, Vol. 10 págs. 681-682.
As propriedades farmacêuticas dos compostos do presente invento podem ser ilustradas determinando a sua capacidade para eliminar, dos receptores da benzodiazepina, o flunitrazepam marcado radioactivamente.
Pode avaliar-se a actividade de eliminação dos compostos da invenção determinando o valor de ED^-q. 0 valor de ED^g representa a dose (mg/kg) de uma substância teste que faz com que a ligação específica do flunitrazepam aos receptores da benzodiazepina num cérebro vivo seja reduzido a 50% do valor de controlo.
Um tal teste in vivo é realizado como se segue.
Princípio - Vinte minutos após uma dose de ^H- flunitraze_ pam (^H-FNM) (2 00 fyuCi/kg, i.v.) a quantidade de ^H-FNM especificamente ligada a&s^receptores da benzodiazepina atinge o seu valor máximo. Esta ligação específica do ^H-FNM pode ser parcial ou completamente evitada pela administração, simultânea ou prévia, de benzodiazepinas farmacologicamente activas e de alguns agentes do tipo da benzodiazepina (Chang e Snyder, Eur. 3. Pharmacol. 48, 212-21B (1978)).
Procedimento. Preparam-se suspensões das substâncias teste (2 mg/ml) em Duphasol-X a 5% (Duphar® derivado de óxido de etileno de óleo de castor para emulsionar e solubilizar óleo e outras substâncias insolúveis em água) por sónicação d_u rante 10 minutos, usando um ultra-sonicador de micropipeta Branson B15 (ajustado na posição 7). Injectam-se intraperitonealmente grupos de três ratinhos (fêmeas, NMR, 18-22 gramas) com a substância teste, numa dose de 100 mg/kg. Quinze minutos
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após a administração da substância teste inoculam-se os ratinhos intravenosamente com 4 ^Ci de ^H-FNM (70-90 Ci/mole) em 200 yul de soro fisiológico. Vinte minutos após a administração do ^H-FNM, sacrificam-se os ratinhos por decapitação, exci. sam-se rapidamente os prosencéfaios (nos 30 s seguintes), e ho mogenizam-se em 12 ml de KH^PO^ 25 mM arrefecida em gelo, pH 7,5, usando um homogeneizador Ultra-Turrax ajustado com um veio N 10. Filtram-se imediatamente duas alíquotas de 1 ml através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/C e lavam-se com 2x5 ml do tampão anteriormente referido. Determinam-se as quantidades de radioactividade nos filtros, por contagem de cintilação convencional. Um grupo de ratinhos não tratados serve como controlo. Injectam-se i.p. um a três ratinhos com 25 yx,g/kg de clonazepam, 30 minutos antes da administração do ^H-FNM, p_a ra determinar a quantidade de ligação do ^H-FNM não específica, que deverá estar compreendida entre 0-15% da ligação total. Quando doses de 100 mg/kg inibem mais do que 50% da ligação es_ pecífica do H-flunitrazepam, as substâncias teste são adminis tradas em doses 3,16 vezes cada vez mais pequenas do que 100 mg/kg. 0 valor de ED^g para uma substância teste é definido como a dose que inibe 50;ó da ligação específica do ^H-FNIY. A ligação específica é a quantidade de ligação nos controlos menos a quantidade de ligação nos ratinhos tratados com clonaze pam.
Resultados. 0 valor de E D^g é determinado a partir de curvas de resposta às doses. Se se administra apenas uma dose de substância teste, o valor de ED5Q é administrado como se s_e gue, desde que a inibição da ligação específica se situe na ga_ ma de 25-75%.
ED-g = (dose administrada) x -------- mg/kg (S - D c
x onde Cq á a ligação específica nos controlos e C* é a ligação específica nos ratinhos tratados com a substância teste.
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Na Tabela I seguinte apresentam-se os resultados obtidos nos testes efectuados a alguns dos compostos preparados de acordo com o presente invento.
TABELA 1
-A-
ligação in vivo ED50 mgAg
-C = CSiMe.jC
ΗN
FC
HC
ΗN
-C(=0)-NMe-NMe-C(=0)-C(=0)-NMe-NEt-C(=O)-
3,7
0,9
2,9
1,4
-NEt-C( = O)~
N
0,7
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-13Pode formular-se o composto da invenção, conjuntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencional, e se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceut_i camente aceitável, como uma composição farmacêutica e suas uni dades de dosagem, e nesta forma, pode ser utilizada como sólido, por exemplo como comprimidos ou cápsulas cheias, ou como M quido, por exemplo como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com estes líquidos, todas para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal; ou na f o_r ma de soluções injectáveis estéreis para utilização parenteral (incluindo a subcutânea). Estas composições farmacêuticas e as suas formas de unidades de dosagem podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de unidades de dosagem podem conter qualquer quantidade adequada, eficaz para a melhoria de uma alteração do sistema nervoso cejn trai, de composto activo, proporcionada para a gama de dosagens diárias pretendidas a utilizar. Deste modo, formas representa tivas de unidades de dosagem adequadas são, por exemplo, comprimidos contendo um (1) miligrama de ingrediente activo ou, mais geralmente de um (1) a trinta (30) miligramas, por compr_i mido.
Assim, podem usar-se os compostos do presente invento p_a ra a formulação de preparações farmacêuticas, p.e., para administração oral e parenteral a mamíferos, incluindo o homem, de acordo com os processos convencionais da farmácia galénica.
Excipientes convencionais apropriados são todas as substâncias transportadoras farmaceuticamente aceitáveis, orgânicas ou inorgânicas, adequadas para aplicação parenteral ou oral, que não reagem perniciosamente com o composto activo.
Exemplos de tais transportadores são, água, soluções salinas, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de castor poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de pentaeritritol de ácidos gordos, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
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As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e etc., que não reajam pernicio samente com o composto activo.
Particularmente adequadas para aplicação parenteral são por exemplo, soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmeri te as soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de castor poli-hidroxilado.
Formas de unidades de dosagem convenientes são por exemplo as ampolas.
Particularmente adequados para aplicação oral são, por exemplo, os comprimidos, drageias ou cápsulas contendo talco e/ou um carbo-hidrato transportador ou aglomerante ou similar, sendo o transportador preferivelmente lactose e/ou amido de rni lho, e/ou amido de batata. Pode usar-se um xarope, elixir ou similar, quando se puder utilizar um veículo adocicado. Geral mente, para maiores gamas de dosagem, o composto é armazenado na forma de uma unidade de dosagem compreendendo 0,05-100 mg num transportador farmacêutico por unidade de dosagem.
Um comprimido típico, que pode ser preparado de acordo com as técnicas de pastilhagem convencionais, contém:
| Composto activo | 1,0 | mg | |
| L actose | 67,8 | mg | Ph. |
| A vicei® | 31,4 | mg | |
| Amberlite® IRP 8B | 1,0 | mg | |
| Estearato de magnésio | 0,25 | mg | Ph. |
Devido ao seu alto grau de afinidade pelos receptores de benzodiazepina, os compostos da invenção são extremamente úteis no tratamento de alterações ou desordens do sistema nervoso central, quando administradas numa quantidade eficaz para o seu alívio, melhora ou eliminação. A importante actividade sobre o SNC dos compostos da invenção inclui ambas as activida
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1403 ptOO des anticonvulsiva e ansiolítica conjuntamente com uma baixa toxicidade, apresentando conjuntamente um índice terapêutico muito favorável. Os compostos do presente invento podem deste modo ser administrados a um sujeito, p.e., a um organismo animal vivo, incluindo o homem, que o necessite, para o tratamento, alívio, melhoria ou eliminação de um sintoma associado com o sistema nervoso central e os assim chamados receptores dh benzodiazepina, que requeira um tal tratamento psicof armacêut_i co, p.e., especialmente para estados convulsivos ou de ansieda. de, se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tal como hidrobrometo, hidrocloreto ou sulfato, em qualquer dos casos preparado pelo processo usual ou convencional, p.e., por evaporação até à secura da base livre, em solução conjuntamente com o ácido), vulgarmente, concorrente, simultânea ou conjuntamente com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, especial e preferívelmejn te na forma de uma sua composição farmacêutica, por via oral, rectal ou parenteral (incluindo a via subcutânea), numa quanti dade aliviante de uma perturbação do sistema nervoso central, psicofarmaceuticamente eficaz, p.e., numa quantidade anticonvulsiva e/ou ansiolítica, e em qualquer caso numa quantidade que seja eficaz para o alívio de uma tal alteração do sistema nervoso central devido à sua afinidade pelos receptores da bejr zodiazepina. Gamas de dosagem adequadas são de 1-200 miligramas por dia, 1-100 miligramas por dia, e especialmente de 1-30 miligramas ao dia, dependendo como é normal, do modo exacto de administração, da forma que é administrada, do estado clínico para o qual a administração é dirigida, do sujeito envolvido, e do peso do organismo do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou do veterinário assistente.
presente invento será agora descrito com maior pormenor por referência aos exemplos seguintes.
EXEMPLO 1
A. flnidrido isatéico
Misturaram-se 7,5 g de cloridrato do ácido 2-aminobenzói
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co com 10 ml de difosgénio e agitou-se a mistura ao refluxo em 150 ml de dioxano durante 40 minutos. Arrefeceu-se a mistura resultante e filtrou-se. Rendimento: 5,7 g do composto do tí tul o.
Do mesmo modo, a partir dos ácidos aminobenzóicos apropriados, sintetizaram-se anidrido anidrido anidrido os seguintes compostos
6-cloroisatáico
6-bromoisatóico
6-metilisatóico
B. l,2,3,4-tetra-hidro-3-metil-2,4-dioxoquinazolina
Agitaram-se 6 g de anidrido isatóico em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF) e fez-se passar metilamina através da mistura durante 5 minutos. Evaporou-se a solução resultante, dissolveu-se de novo o resíduo em THF (100 ml) e carregou-se com 15 ml de uma solução a 30^ de fosgénio em tolueno. Aque ceu-se a mistura ao refluxo e adicionaram-se mais 15 ml de solução de fosgénio. Após 4 horas de refluxo arrefeceu-se a mis_ tura e evaporou-se até à secura. Tratou-se o resíduo com água e recolheram-se os cristais por filtração. 0 rendimento foi de 3,5 g. Ponto de fusão 240,4-240,530.
Do mesmo modo, a partir dos anidridos isatóicos substituídos apropriados, sintetizaram-se os seguintes compostos:
3-metil-5-cloro-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina. Pon to de fusão 226-2299C.
3-metil-5-bromo-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra-hidroquinazolina. Pori to de fusão 2808C.
3-metil-5-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina.
C. 1,2,3,4-tetra-hidro-3-etil-2,4-dioxoquinazolina
A uma mistura de 12,23 g de cloridrato de etilamina, 35 ml de hidróxido de sódio 4M e 175 ml de diclorometano, adicionaram-se 16,3 g de anidrido isatóico. Agitou-se esta mistura durante 4 horas e à fase aquosa adicionou-se hidróxido de sódio 4 M para a tornar básica. Evaporou-se a fase orgânica in vacuo.
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-17Dissolveu-se o resíduo em 300 ml de tetra-hidrofurano (THF) e adicionaram-se 75 ml de solução de fosgénio (a 20/o em tolueno). Agitou-se a mistura resultante a 809C durante duas horas. Removeu-se o precipitado por filtração e evaporaram-se as águas-mães obtendo-se 5,2 g do composto do título. Ponto de fusão 189,8-189,9°C.
D. 1,2,3,4-tetra-hidro-1-meti 1-2,3-dioxoquinoxalina
A uma solução agitada de 8,5 g de o-N-metilaminoanilina em 80 ml de tolueno, adicionou-se gota a gota uma mistura de 12 g de cloreto de oxalilo em 19,5 ml de trietilamina e 50 ml de tolueno. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante uma hora. Lavou-se o precipitado com éter. Agitou-se o r.e síduo com água e filtrou-se, tendo-se obtido a 1,2,3,4-tetra-hidro-l-metil-2,3-dioxoquinoxalina.
A partir da o-N-etilaminoanilina preparou-se a 1,2,3,4-tetra-hidro-l-etil-2,3-dioxoquinoxalina exactamente do mesmo modo.
E. 1,2,3,4-tetra-hidro-3-metil-2,4-dioxo-5-trimetilsililetinilquinazolina
A uma solução desgaseifiçada de 5-bromo-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina (1,0 g, 4,0 mmole) em 20 ml de DMF e 20 ml de trietilamina, adicionaram-se trimetilsililacetileno (1,6 ml, 12 mmole), 50 mg de trifenilfosfina, 20 mg de acetato de paládio (II) e 1 mg de iodeto cuproso (I). Agitou-se a mistura sob azoto a 7090. Após 7 horas de agitação adicionaram-se mais 0,4 ml de trimetilsililacetileno e continuou-se o aquecimento durante 4 horas. Evaporou-se então a mistura in vacuo e extractou-se o resíduo com 100 ml de diclorometano e com 100 ml de água. Lavou-se a fase orgânica com duas vezes 100 ml de água, secou-se com sulfato de sódio anidro, tratou-se com carvão activado, filtrou-se através de uma almofada de celite e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com éter/éter de petróleo (1:1), removeu-se o resíduo por filtração e secou-se, obtendo-se 0,50 g (46^) de 1,2,3,4-tetra-hidro -3-metil-2,4-dioxo-5-trimetilsililetinilquinazolina.
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-ia-
F. 3-ciclopropil-5-isocianometil-l,2,4-oxadiazole
a. 3-ciclopropil-5-formilaminometil-l ,2,4-oxadiazole
Carregou-se uma solução formilaminometilcarboxilato de etilo (150 mmole) e de ciclopropilcarboxamida oxima (100 mmole) em EtOH a 100/ (100 ml), com Na (200 mg) e com peneiro molécuo lar esmagado (4A) (10 g). Agitou-se a mistura assim obtida e aqueceu-se ao refluxo durante B horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, filtrou-se com o auxílio de um fil_ tro e evaporou-se o filtrado in vacuo. Extractou-se o resíduo oleoso com uma fase de CHCl^ que foi seca com Na2S0^ e evapora da.
A partir das carboxamidas oximas apropriadas prepararam-se o 3-metil-5-formilaminometil-l,2,4-oxadiazole, o 3-etil-5-formilaminometil-l,2,4-oxadiazole e o 3-metoximetil-5-formilaminometil-1,2,4-oxadiazole, exactamente do mesmo modo.
b. 3-ciclopropil-5-isocianometil-l,2,4-oxadiazole
Carregou-se uma solução agitada de 3-ciclopropil-5-formilaminometil-1,2,4-oxadiazole (60 mmole) e de trietilamina (176 mmole) em CH2C12 (100 ml), gota a gota com POCl^ (60 mmole) a 090. Deixou-se então a mistura durante 30 minutos a 090 com agitação, e adicionou-se depois uma solução de Na2C0j (60 mmole) em H20 (50 ml). Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e depois, separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se in vacuo. Tratou-se o resíduo com éter, decantou-se e evaporou-se a solução, obtendo-se o composto do título na forma de um éleo. Processou-se o óleo sem qualquer outra pur_i ficação adicional. Caracterizou-se o composto pela sua banda de absorção de I.V. a 2160 cm .
A partir do 3-etil-5-formilaminometil-l,2,4-oxadiazole preparou-se o 3-etil-5-isocianometil-l,2,4-oxadiazole de uma forma análoga. I.V.: cm 2170.
A partir do 3-metil-5-formilaminometil-l,2,4-oxadiazole preparou-se o 3-metil-5-isocianometil-l,2,4-oxadiazole de uma forma análoga. I.V. : cm 2170.
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-19A partir do 3-metóximetil-5-formilaminometil-1,2,4-oxadiazole preparou-se o 3-metóximetil-5-isocianometil-l,2,4-oxadiazole de uma forma análoga. I.V.; cm : 2170.
G. 5-ciclopropil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazole
a. Formilaminometilcarboxamida oxima
A 53,6 g (0,638 mmole) de N-formilaminoacetonitrilo adicionaram-se 0,55 mmole de hidroxilamina, recentemente libertada, dissolvida em 370 ml de metanol. Usou-se um banho de gelo para manter a temperatura abaixo de 20SC durante a adição. De_i xou-se a solução em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro, e evaporou-se depois, tendo-se obtido o composto do título na forma de cristais pálidos. Decomposição 104-1105C.
b. 3-formilaminometil-5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazole
Levou-se ao refluxo uma mistura de 35 ml de ciclopropilcarboxilato de etilo, 20 g de formilaminometilcarboxamida oxio ma, 1 g de sódio e 30 g de peneiro molecular esmagado ( 4 A ) em 300 ml de EtOH absoluto, durante 8 horas, e adicionou-se de. pois mais 1 g de sódio. Filtrou-se a mistura reaccional e eva porou-se o filtrado. Suspendeu-se o resíduo escuro oleoso em 300 ml de CHCl^, filtrou-se e evaporou-se o filtrado, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo. RMN-H (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4H, m) , 2,8 (1H, m) , 4,5 (2H, d, 0=6Hz), 7,8 (1H, largo-NH), 8,2 (1H, s).
A partir dos ésteres de etilo apropriados sintetizaram-se de uma forma análoga os seguintes compostos:
3-Formilaminometil-5-etil-l,2,4-oxadiazDle. RMN-H (60 MHz, CDCl^) (ppm): 1,4 (3H, t, 0=8 Hz), 2,9 (2H, q, 0 = 8Hz) 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, largo-NH), 8,25 (1H, s).
3-Formilaminometil-5-metil-l,2,4-oxadiazole. RMN-H (60 MHz, CDCl-j) (ppm); 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, 0=3 Hz), 7,4 (1H, largo-NH), 8,25 (1H, s).
3-Formilaminometil-5-metóximeti1-1,2,4-oxadiazole. RMN-H (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, 0=6 Hz), 7,8 (1H, largo-NH), 8,25 (H, s),
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c. 5-ciclopropil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazole
Carregou-se uma solução agitada de 5-ciclopropil-3-formil_ aminometil-1,2,4-oxadiazole (60 mmole) e de trietilamina (176 mmole) em (100 ml), gota a gota com POCl^ (60 mmole) a
OSC. Deixou-se então a mistura durante 30 minutos a 03C com agitação e adicionou-se depois uma solução de Na2C03 (60 mmole) em H20 (50 ml). Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiery te e separou-se depois a fase orgânica, secou-se e evaporou-se in vacuo. Tratou-se o resíduo com éter, decantou-se e evaporou-se a solução, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo. Processou-se o óleo sem qualquer outra purificação adicional. Caracterizou-se o composto pela sua banda de abso_r ção de I.V. a 2160 cm \
Prepararam-se de uma forma análoga o 5-etil-3-isocianome til-1,2,4-oxadiazole, o 5-metil-3-isocianometil-l ,2,4-oxadiazjD le e o 5-metóximetil-3~isocianometil-l,2,4-oxadiazole. Todos os compostos eram óleos e se caracterizaram pela sua banda de alongamento a 2160 cm
H. 3-(5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolina
Dissolveu-se a 3-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoqui nazolina (5 mmole) em dimetilformamida anidra DMF (20 ml) e carregou-se a solução com hidreto de sódio (6 mmole). Appefeceu-se a solução resultante sob N2 a -203C e adicionou-se depôs fosfato de clorodietilo (6 mmole). Manteve-se a mistura reaccional sob N2 com agitação, deixou-se esta atingir a tempe^ ratura ambiente e carregou-se depois com uma solução arrefecida a -30BC de 5-etil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazole (6 mmole) e de t-butilato de potássio (6 mmole) em DMF anidra (15 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante uma hora e depois evaporou-se a mistura reaccional in vacuo♦ Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e hidróxido de s_ó dio 4M. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Rendimento: 120 mg do composto do título. Ponto de fusão 199,4-202,250.
Do mesmo modo sintetizaram-se os seguintes compostos:
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4.5- di-hidro-4-metil-5-oxo-6-cloro-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-carboxilato de etilo, ponto de fusão 248-2549C, por reacção entre a 3-metil-5-cl oro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazol_i na e o isocianoacetato de etilo.
4.5- di-hidro-4-etil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-carboxilato de etilo, por reacção entre a 3-etil-1,2,3,4-tetra-hidro- ♦
-2,4-dioxoquinazolina e o isocianoacetato de etilo.
4.5- di-hidro-5-etil-4-oxo-imidazo(l,5-a)quinoxalino-3-carboxilato de etilo, por reacção entre a 1-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalina e o isocianoacetato de etilo.
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxο-6-cloro-imidazo(1,5-a)quinazolina, ponto de fusão 230-24D9C (decomp.), por reacção entre a 3-metil-5-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolina e o 5-cicl opropil-3-isociançj metil-l,2,4-oxadiazole.
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-6-bromo-imidazo(1,5-a)quinazolina, ponto de fusão 206,69C, por reacção entre a 3-metil-5-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolina e o 5-ciclopropil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazole.
3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-6-metilimidazo(1,5-a)quinazolina, ponto de fusão 237-2389C, por reacção entre a 3-metil-5-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolina e o 5-metil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazole.
Uma mistura de
4.5- di-hidro-4-metil-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-6-trimetilsililetinilimidazo(l,5-a)quinazolina, ponto de fusão 214-2179C, e de
6-etinil-4,5-di-hidro-4-metil-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-imidazo(1,5-a)quinazolina, ponto de fusão 202-2069C, por reacção entre o 5-metil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazole e a l,2,3,4-tetra-hidro-3-metil-2,4-dioxo-5-trimetilsililetinilquinazolina. Por cromatografia em coluna (silica gel/acetato de etilo) do produto em bruto, obtiveram- se 0,08 g (12%) de
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4,5-di-hidro-4-metil-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-imidazo(1,5-a)quinazolina e 0,01 g (1,9%) de 6-etinil-4,5-di-hidro-4-metil-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolina.
EXEMPLO 2
A. Metoxiacetamida oxima
Misturaram-se 2,3 g de sódio em 33 ml de metanol anidro, com 6,55 g de cloridrato de hidroxilamina em 66 ml de metanol anidro. Filtrou-se a mistura e adicionaram-se, gota a gota ao filtrado, 7,B g de metoxiacetonitrilo. Deixou-se então a mistura durante 4B horas. Arrefeceu-se depois a mistura a 45C. Por filtração e evaporação do filtrado obtiveram-se B,7 g do composto do título.
A partir dos nitrilos apropriados sintetizaram-se de uma forma análoga os seguintes compostos:
Acetamida oxima
Propionamida oxima
Ciclopropilcarboxamida oxima Isopropilcarboxamida oxima
B. 3-(3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)~4,5-di-l~iidro-4-etil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolina
Dissolveram-se 50 mg de hidreto de sódio em 50 ml de eta o ~ nol anidro contendo 3 g de um peneiro molecular (4 A) e a esta mistura adicionaram-se 0,5 g de metóxiacetamida oxima e depois, 0,5 g de 4,5-di-hidro-4-etil-5-οχo-imidazo(1,5-a)quinoxalino-3-carboxilato de etilo. Levou-se a mistura resultante ao refluxo durante 2 horas. Isolou-se o produto por filtração, redução do volume da mistura reaccional in vacuo, seguindo-se a adição de água gelada e filtração.
Rendimento: 220 mg do composto do título, ponto de fusão 176,0-176,350.
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C. 3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-6-cloro-imidazo(l,5-a)quinazolina e
3-(3 -ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-6-etoxi-imidazo(l,5-a)quinazolina
Dissolveram-se 50 mg de sódio em 20 ml de etanol anidro o contendo 3 g de peneiro molecular (4 A) e a esta mistura adicionaram-se 0,5 g de ciclopropilcarboxamida oxima e depois 0,2 g de 4,5-di-hidro-4-metil-5-οχο-6-cloro-imidazo(1,5-a)quinoxa1ino-3-carboxilato de etilo. Levou-se a mistura resultante ao refluxo durante 2 horas. Isolou-se o produto por filtração, redução do volume da mistura reaccional in vacuo, seguindo-se a adição de água gelada e filtração. Por cromatografia de camada fina verificou-se a presença de dois compostos, que se isolaram por cromatografia em silica gel por eluição com aceta to de etilo.
Rendimento: 5,7 mg do Composto de 6-cloro
Ponto de fusão 200-2052C
5,0 mg do composto de 6-etóxilo
Ponto de fusão 238-24030
EXEMPLO 3
6-ciano-3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolina
A 140 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolina em 5 ml de dimetilformamida (DMF), adicionaram-se 40 mg de cianeto cuproso. Adicionaram-se depois mais 5 ml de DMF e aqueceu-se a mistura resultante até 130-150BC durante 60 minutos com agitação. A esta mistura adicionaram-se 110 mg de cianeto de sódio em 5 ml de água e depois mais 30 ml de água. Extractou-se a mistura resultante com 30 ml de acetato de etilo e depois quatro vezes, com 20 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica combinada com água e secou-se com cloreto de cálcio. Por evaporação in vacuo obtiveram-se 24 mg do composto do títu lo. Ponto de fusão 115-1252C.
352
PW/PGY
1403 ptOO /
-24EXEMPLO 4
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-benzilóxi-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina
Agitou-se uma mistura de 3-(5-cicl oprop il-1,2,4-ox adiazol. -3-il)-4-metil-5-oxo-6-cloro-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina (0,4 g, 1,2 mmole), álcool benzílico (0,32 g, 3 mmoje) e hidreto de sódio (dispersão a 55% em óleo, 0,13 g, 3 mmole) em 20 ml de DMF (dimetilformamida) anidra, durante 5 h a 1103C, arrefeceu-se então até à temperatura ambiente e adicionou-se depois a 30 ml de água e a 5 ml de éter. Agitou-se então a mistura a 09C durante 1 hora, e removeu-se o precipitado por filtração, lauou-se com água e secou-se, tendo-se obtido 0,26 g (53%) de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-benzilóxi-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina, ponto de fusão 221-2249C.
EXEMPLO 5
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxodiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6~(3-clorofenóxi)-4,5-di-hidrD-imidazo(l,5-a)quinazolina
Agitou-se uma mistura de 3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-cloΓO-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)qu2. nazolina (0,4 g, 1,2 mmole), 3-clorofenol (0,4 g, 3 mmole) e hidreto de sódio (dispersão a 55% em óleo, 0,14 g, 3 mmole) em 20 ml de dimetilformamida anidra a 1103C durante 8 horas, arre feceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se a 30 ml de água e 5 ml de éter. Agitou-se depois a mistura durante 30 mi nutos a OSC e removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se, tendo-se obtido 0,28 g (57%) de 3-(5-cicl_o propil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-(3-clorofenóxi)-4,5-di-hidro-imidazo(1,5-a)quinazolina, ponto de fusão 201-2033C.
A partir da 6-cloro-imidazoquinazolina apropriada, de fe nol e de 4-fluorofenol, prepararam-se exactamente do mesmo modo os seguintes compostos:
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-fenóxi67 352
PW/PGY
1403 ptOO
-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina, ponto de fusão
209,3-210,OSC.
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-(4-fluorofenóxi)-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina, ponto de fusão 229,7-229,090.
3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-me til-5-οχ o-6-(4-fluorofenóxi)-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina, ponto de fusão 270-2719C.
EXEMPLO 6
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-(l-piperidil)-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina
Aqueceu-se a 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-cloro-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina (0,28 g, 0,0 mmole) numa mistura de 20 ml de dime tilformami da e de 1 ml de piperidina, a 1103C durante 2 1/2 h. Evaporou-se depois a mistura reaccional in vacuo e triturou-se o resíduo com 5 ml água, removeu-se por filtração e secou-se, tendo-se obtido 0,26 g (01%) de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-(l-piperidil)-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina, ponto de fusão 185-1929C.
EXEMPLO 7
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-dimetilamino-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina
Fez-se passar dimetilamina gasosa através de uma solução agitada de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-cloro-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina (0,4 g, 1,2 mmole) em 25 ml de dimetilformamida, a 1109C durante 2 h. Evaporou-se a mistura reaccional in vacuo e triturou-se o res_í duo com 20 ml de água, removeu-se por filtração e secou-se, tendo-se obtido 0,35 g (06%) de 3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-dimetilamino-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina, ponto de fusão 170-1719C.
A partir da 3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-me-
352
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-26til-5-oxo-6-cloro-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina prepa.
rou-se a 3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metil-5-oxo-6-dimetilamino-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina, ponto de fusão 2142C, exactamente do mesmo modo.
EXEMPLO 8
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-( 0-T-)-mentil)-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)quinazolina
Agitou-se uma mistura de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-cloro-4,5-di-hidro-imidazo(l,5-a)qui nazolina (0,4 g, 1,2 mmole) , (1R , 2S , 5R )-2-isopropil-5-metilcicl.o -hexanol (0,47 g, 3 mmole) e hidreto de sódio (dispersão a 55% em óleo, 0,12 g, 3 mmole) em 20 ml de DMF anidra durante 4 horas, a 110SC. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente, acidificou-se pela adição de 1 ml de áci. do acético glacial e euaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de silica gel usando uma mis. tura 9:1 de acetato de etilo e metanol, como eluente. Rendimento 0,18 g (33%) de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-(0-(-)-mentil)-4,5~di-hidro-imidazo(l,5-a)quina. zolina, ponto de fusão 139-1449C.
EXEMPLO 9
a. cloridrato de 3-amino~2-(N-metilamino)pi ridina
Dissolveu-se a 2-cloro-3-nitropiridina (16 g) em tetra-hidrofurano (200 ml). Exp6s-se a solução a metilamina gasosa até a reacção de transformação em N-metilamino-3-nitropiridina estar completa. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo amarelo em EtOH a 90% (250 ml) e carregou-se com 5% de Pd em carvão activado (1 g) e hidrogenou-se sob condições convencionais. Após a hidrogenação estar completa, adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico (50 ml, 4N), removeu-se o catalisador de Pd por filtração e evaporou-se o filtrado, tendo-se Dbtido o composto do título na fo£ ma de um óleo.
A partir da 2-cloro-3-nitropiridina e de etilamina prepei
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-27rou-se de uma forma análoga o cloridrato de 3-amino-2-(N-etil amino)piridina.
b. l,2,3,4-tetra-hidro-4-metil-2,3-dioxopirido(2,3-b)pirazina
Dissolveu-se a 3-amino-2-(N-metilamino)pi ridina (0,1 mole) e ácido oxálico di-hidratado (0,12 mmole) em HC1 4N (400 ml). Levou-se a solução ao refluxo durante 8 horas e arre*feceu-se depois até à temperatura ambiente, tendo precipitado o composto do título na forma de cristais. Separaram-se os cris_ tais por filtração e lavaram-se com água. Ponto de fusão 271-272SC.
A partir da 3-amino-2-(N-etilamino)piridina e de ácido oxálico preparou-se de uma forma análoga a 4-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxopirido(2,3-b)pirazina. Ponto de fusão 238-2393C.
c. l,2-di-hidro-2-oxo-4-fenilquinolina
Levou-se ao refluxo uma mistura de o-aminobenzofenona (10
g) e de anidrido acético (10 ml) em tetra-hidrofurano (150 ml) durante 8 horas. Evaporou-se depois a mistura e repartiu-se o resíduo entre NaHCO^ sat. , (20 ml) e éter etílico (150 ml). S_e cou-se a fase orgânica e evaporou-se, obtendo-se um óleo amare lo que se redissolveu em dimetilformamida (150 ml). A esta sq lução adicionou-se NaH (5 g) e agitou-se a mistura a 110QC durante 1 1/2 hora, arrefeceu-se depois até à temperatura ambieq te e adicionou-se água (300 ml). Por este tratamento obtevq -se um precipitado do composto do título na forma de cristais pálidos que se recolheram por filtração. Lavaram-se os cristais com água e secaram-se. Ponto de fusão 244-24730.
d. 4,5-di-hidro-5-metil-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazino-3-carboxilato de etilo
A uma solução agitada de 1,2,3,4-tetra-hidro-4-metil-2,3-dioxopirido(2,3-b)pirazina (5 g) em 50 ml de dimetilformamida anidra (DMF) adicionou-se t-butilato de potássio (4 g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos, a_r refeceu-se depois até -259C e carregou-se com clorofosfato de
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-28dietilo (5 ml). Continuou-se a agitação a OSC durante 15 minutos, arrefeceu-se então até -2090, e adicionou-se depois uma solução pré-preparada de isocianoacetato de etilo (3,9 ml) e de t-butilato de potássio (4 g) em 30 ml de DMF anidra, arrefe cida a -3090. Deixou-se a solução resultante atingir a temperatura ambiente e adicionou-se ácido acético (1,5 ml). Removeu-se a DMF por evaporação in vacuo, e tratou-se depois o’ resí. duo com água obtendo-se o composto do título em bruto na forma de cristais pálidos. Recristalizou-se em EtOH a 96%. Ponto de fusão 233-23490.
De uma forma análoga sintetizaram-se os seguintes compos tos :
4,5-di-hidro-5-metil-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazina a partir da 1,2,3,4-tetra -hidro-4-metil-2,3-dioxopirido(2,3-b)pirazina e do 3-isocianometil-5-metil-l,2,4-oxadiazole. Ponto de fusão 260,1-260,290.
5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazino-3-carboxilato de etilo a partir da 4-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxopirido(2,3-e)pirazina e de isocianoacetato de etilo. Ponto de fusão 215,5-216,890.
3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(1,5-a)pi rido(2,3-e)pirazina a partir da 4-etil-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxopirido(2,3-e)pirazina e de 3-is_o cianometil-5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazole. ponto de fusão
254,3-255,420.
5-fenilimidazo(l,5-a)quinolino-3-carboxilato de etilo a partir da 1,2-di-hidro-2-oxo-4-fenilquinolina e de isocianoacetato de etilo. Ponto de fusão 176-18590.
EXEMPLO 10
3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-fenilimidazo(l,5-a)quinoli na
Dissolveu-se sódio (70 mg) em 60 ml dç^etanol absoluto anidro. A esta solução adicionou-se 5-fenilimidazo(1,5-a)quinolino-3-carboxilato de etilo (200 mg), ciclopropilcarboxamida
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-29o oxima (300 mg) e peneiro molecular esmagado (5 g, 4 A), e levou-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se eri tão a mistura, filtrou-se com o auxílio de um filtro, e conceri trcu-se depois o filtrado i n v acu o até um volume de 10 ml. Da adição de água (50 ml) resultou a precipitação do composto do título na forma de cristais pálidos. Recolheram-se os cristais e lavaram-se com água. Ponto de fusão 268-26920. ·
De uma forma análoga prepararam-se os seguintes compostos, variando no entanto os tempos de refluxo:
3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-di-hicro-5-metil-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazina a partir do 4,5-di-hidro-5-metil-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazino-3-ca_r boxilato de etilo e de ciclopropilcarboxamida oxima. Tempo de refluxo 1 hora. Ponto de fusão 266,1-268,650.
5-etil-4,5-di-hidro-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-oxo-im_i dazo(1,5-a)pi ri do(2,3-e)pirazina a partir do 5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazino-3-carboxilato de etilo e de metilcarboxamida oxima. Tempo de refluxo 1 hora. Ponto de fusão 251-25220.
- (3-ciclopropil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazina a partir do 5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazino-3-carboxilato de etilo e de ciclopropilcarboxamida oxima. Tempo de refluxo 1/2 hora. Ponto de fusão 262-26390.
5-etil-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazina a partir do 5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazino-3-carboxilato de etilo. Ponto de fusão 220,6-220,750.
EXEMPLO 11
5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l, 5-a) quinoxal iηο-3-Ν , l\l-dimetil carboxa mi da
Levou-se ao refluxo uma mistura de uma solução de hidróxido de sódio (4,5 ml, 4N), água (15 ml), etanol a 96% (5 ml) e 5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l,5-a)quinoxalino-3-carbo67 352
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xilato de etilo (2 g), num banho de vapor durante 15 minutos. Arrefeceu-se a solução e adicionaram-se 5 ml de ácido clorídrico 4N. Evaporou-se o etanol, removeram-se os cristais por filtração e secaram-se, suspenderam-se depois os cristais em tetra-hidrofurano (20 ml) e adicionou-se l\l, N-carbonil di-imidazole (1,6 g). Levou-se a mistura ao refluxo durante 6 horas e fez-se depois passar através da mistura reaccional durante*10 minutos, uma corrente de dimetilamina gasosa. Arrefeceu-se e_n tão até à temperatura ambiente e filtrou-se, obtendo-se o composto do título na forma de cristais brancos. Ponto de fusão
130,4-132,22C.
EXEMPLO 12
a. ácido 6-clDro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-carboxílico
Levou-se ao refluxo uma solução de 6-cloro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-carboxilato de etilo (2,27 g, 7,4 mmole) numa mistura de 50 ml de etanol, 25 ml de água e 4,6 ml de hidróxido de sódio aquoso 4M, durante 1 ho ra. Arrefeceu-se então a mistura até 02C e neutralizou-se pela adição de 4,6 ml de ácido clorídrico 4M. Removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se, tendo-se obtido 2,1 g (100%) de ácido 6-cloro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-carboxilico.
b. l-((6-cloro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-il)carbonil)imidazole
A uma suspensão agitada de ácido 6-cloro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-carboxί1ico (2,1 g, 7,4 mmole) em 50 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se 1,1’-carbonildi-imidazole (1,74 g, 10,7 mmole), gradualmente à tem peratura ambiente, e levou-se depois a mistura ao refluxo durante 7 h. Evaporou-se a mistura reaccional in vacuo e triturou-se o resíduo com 30 ml de água. Removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 1,56 g (64%) de l-((6-cloro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-il)carbonil)imidazole. Ponto de fusão 242-2439C.
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c. 6-cloro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolino-3-Ν,N-dimetilcarboxamida
Fez-se passar dimetilamina gasosa através de uma suspensão agitada de l-((6-cloro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(1,5-a)quinazolino-3-il)carbonil)imidazole (0,70 g, 2,1 mmole) em 50 ml de tetra-hidrofurano ao refluxo, durante 30 horas.
•
Evaporou-se a mistura in vacuo e triturou-se o resíduo com 20 ml de água. Removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se. Purificou-se o produto em bruto (1 g) por cromatografia em coluna de silica gel usando uma mistura de óleo de acetato de etilo e metanol como eluente. Rendimento: C£)9 g (14%) de 6-cloro-4,5-di-hidro-4-metil-5-oxo-imidazo(1,5-a)quinazolino-3-N,N-dimetilcarboxamida, ponto de fusão >30090.
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Claims (6)
- reivindicaçOes1 - Processo de preparação de compostos heterocíclicos com a fórmula I (I) onde onde R' e R'' são, independentemente, alquilo cicloalquilo γ ou (alcoxi C^ metilo;-A- é -C(=0)-NR'’-NR''’-C(=0)-, ou onde R''' é alquilo C^-6’ , alcinilo que pode estar Cl-6’ subs ti — que podeX é C ou N; eR^ é hidrogénio, halogénio, CN, alquilo trimetilsilil(aleinilo C^ ^), ariloxilo tuído com um halogénio, aralcoxilo, cicloalcoxilo C^ estar substituído com um ou mais grupos alquilo C. ,, oud. — DNR ’ ’ ’ ' R ' ' ' ’ ' , onde R' ’ ' ' e R' ’ ' ’ ' são, independentemente, alqu_i lo C^ ou formam, conjuntamente com o átomo de azoto, um anel heterocíclico de 3-7 membros, desde que R9 não seja hidrogénio ou halogénio quando A é -C(C=0)-NR’’e R^ é oxadiazole, R' é alquilo Cj_7’ e x é C, e que R9 não seja hi67 352PW/PGY1403 ptOO-3 3drogénio ou halogénio quando A é -NR' 1'-C( = 0)-, R^ é oxadiazole, e X é C, que compreende:a) a reacção de um composto com a fórmula II (II) onde -A-, X e R têm os significados anteriormente definidos e onde Y é um grupo que se despede, com um composto com a fórmula III (III) onde R tem o significado anteriormente definido, para formar um composto de acordo com a invenção, oub) a reacção de um derivado reactivo de um composto com a fórmula geral IV onde -A-, X e R^ têm os significados anteriormente definidos, com um composto com a fórmula geral VR'- C(=N0H)NH2 (v) onde R' tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula geral I onde R^ é67 352PW/PGY1403 ptOO onde R' tem o significado anteriormente definido, ouc) a reacção de um composto com a fórmula geral VI · cdnh2 (VI) onde -A-, X e R têm os significados anteriormente definidos, com um composto com a fórmula geral VII r’-c(och3)2n(ch3)2 (VII) onde R' tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula geral VIII-A-, X çon=cr'n(ch3)2 (VIII) e R têm os significados anteriormente definidos e onde a reacção do composto com a fórmula (VIII) com NH2OH ou com o_u tro agente de geral I, onde aminação, para formar um composto com a fórmula R3 é onde R' tem o significado anteriormente definido, ou67 352PW/PGY1403 ptOOd) a reacção de um composto com a fórmula geral IXCN (IX) onde -A-, X e Fp têm os significados anteriormente definidos, com NF^OH para formar um composto com a fórmula geral X (X) onde -A-, X e Fp têm os significados anteriormente definidos, e a reacção do composto com a fórmula (X) com R'-CDC1 ou com (R'CO)„O onde R’ tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula I, onde R é onde R' tem o significado anteriormente definido, oue) a reacção de um composto com a fórmula geral I, onde -A-, X e R^ têm os significados anteriormente definidos e R^ é halogénio, com cianeto, um álcool, um fenol ou uma amina, para formar um composto com a fórmula I, onde R é ciano, ou um gw po ariloxilo, aralcóxilo, cicloalcóxilo ou amino que podem todos estar substituídos, ouf) a reacção de um derivado reactivo de um composto comZ| a fórmula IV, onde -A-, X e R têm os significados anteriormen67 352PW/PGY1403 ptOO-36te definidos, com uma amina, para formar um composto com a fórmula I, onde R^ é CONR’R'·, onde R’ e R'· têm os significados anteriormente definidos.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção do passo a) se realizar sob condiçães alcalinas.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxja diazol-3-il)-4-metil-5-oxo-6-(4-fluorofenoxi)-4,5-di-hidro-imi dazo(l,5-a)quinazolina.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por o composto preparado ser a 3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadi£ zol-5-il)-5-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pirido(2,3-e)pirazina.
- 5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central caracterizado por se associar uma quantidade de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, que seja eficaz para o alívio de uma tal perturbação, com um trans portador ou dHuente farmaceuticamente aceitável.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a composição farmacêutica ser processada na forma de uma unidade de dosagem oral contendo de 1-100 mg de composto activo.
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