DE3883033T2

DE3883033T2 - Heterocyclische Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung.

Info

Publication number: DE3883033T2
Application number: DE88301783T
Authority: DE
Inventors: Holger Claus Hansen; Frank Waetjen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1987-03-18
Filing date: 1988-03-01
Publication date: 1993-12-16
Anticipated expiration: 2008-03-02
Also published as: IE62320B1; US4873244A; EP0283162A2; NZ223777A; DK155524B; KR880011157A; DK137487D0; NO169340C; FI880815A0; US4902686A; KR960010455B1; PH24165A; IL85295A; ZA881140B; NO881191D0; PH24076A; PT87013A; FI880815A; ATE92926T1; DE3883033D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame heterozyklische Verbindungen, ihre Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, und ihre Anwendung.
Es ist wohl bekannt, daß spezifische Stellen in den zentralen Nervensystemen von Wirbeltieren, wie von Squires et al, Nature (London) 266 (1977) 732-734 beschrieben, eine hohe spezifische Affinität gegenüber der Bindung von 1,4- und 1,5-Benzodiazepinen aufweisen. Diese Stellen werden Benzodiazepin-Rezeptoren genannt.
EP-A-0070518 offenbart Imidazochinoxaline mit cardiotonischer Wirksamkeit.
EP-A-0202441 offenbart Verbindungen, die in ihrer Struktur den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwandt sind und drei kondensierte Ringe umfassen, wobei der mittlere Ring sieben Glieder aufweist. Diese Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Aktivität als Benzodiazepin-Agonisten besitzen.
Die neuen erfindungsgemäßen heterozyklischen Verbindungen sind für die Anwendung in der Psychopharmazie, z.B. bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise als krampflösende Mittel oder Anxiolytika von Nutzen. Sie haben die Formel I
worin R³
,CO&sub2;R' oder CONR'R" ist;
R' und R" unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)methyl sind;
-A- -CO-N (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-, -N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) CO- oder -CPh=CH- ist;
X C oder N ist; und
R&sup4; Wasserstoff, Halogen, CN, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinyl, Trimethylsilyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkinyl, Aryloxy, das durch Halogen substituiert sein kann, Aralkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkoxy, das durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino oder ein 3-7-gliedriger heterozyklischer Ring, der über ein Ring-N-Atom angeknüpft ist, ist;
vorausgesetzt, daß (i) R&sup4; nicht Wasserstoff oder Halogen ist, wenn -A- -CO-N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- ist, R³ Oxadiazolyl ist, R' C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist und X C ist; (ii) R&sup4; nicht Wasserstoff oder Halogen ist, wenn A -N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- CO- ist, R³ Oxadiazolyl ist und X C ist, und (iii) R³ nicht CO&sub2;R' oder CONR'R" ist, wenn -A- N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO- ist und X C ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen durch irgendeines der folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin -A-, X und R&sup4; die oben beschriebenen Bedeutungen haben und worin Y eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
CN - CH&sub2; - R³ (III)
worin R³ die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung, oder
b) Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin -A-, X und R&sup4; die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R'- C(=NOH)NH&sub2; (V)
worin R' die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin R³
worin R' die oben beschriebene Bedeutung hat, oder
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin -A-, X und R&sup4; die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII R'-C(OCH&sub3;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; (VII)
worin R' die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
worin -A-, X und R&sup4; die oben beschriebenen Bedeutungen haben, und Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit NH&sub2;OH oder einem anderen Aminierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin R³
ist,
worin R' die oben definierte Bedeutung hat, oder
d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
worin -A-, X und R&sup4; die oben beschriebenen Bedeutungen haben mit NH&sub2;OH zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel X
worin -A-, X und R&sup4; die oben beschriebenen Bedeutungen haben, und Umsetzung der Verbindung der Formel (X) mit R'-COCl oder (R'CO)&sub2;O, worin R' die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R³
worin R' die oben beschriebene Bedeutung hat, oder
e) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin -A-, X und R³ die oben beschriebenen Bedeutungen haben und R&sup4; Halogen ist, mit Cyanid, einem Alkohol, einem Phenol oder einem Amin zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R&sup4; Cyano oder eine Aryloxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- oder Amino-Gruppe ist, wobei diese Gruppen alle substituiert sein können, oder
f) Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung der Formel IV, worin -A-, X und R&sup4; die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R&sup4; CONR'R" ist, worin R und R' die oben beschriebenen Bedeutungen haben.
Bei der Abgangsgruppe kann es sich um irgendeine geeignete Abgangsgruppe und z.B. um die in den US-Patenten 4031079 oder 4359420 offenbarten handeln, z.B. Halogen, Alkylthio, z.B. Methylthio, Aralkylthio, N-Nitrosoalkylamino, Alkoxy, Mercapto, -OP(O) (OR)&sub2;, worin R Niederalkyl ist, oder -CP(O)(NR'R"), worin R und R' jeweils Niederalkyl oder Phenyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoff-Atom, mit dem sie verbunden sind, einen heterozyklischen Rest, wie z.B. Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino oder Methylpiperazino, darstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, d.h. in Anwesenheit einer Base, und unter den Basen sind Alkalimetall-, wie z.B. Kalium- oder Natrium-, -alkoxide oder -hydride bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das mit den Reaktanten und den Produkten der Umsetzung unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktiv ist, insbesondere eines wasserfreien Lösungsmittels und vorzugsweise eines wasserfreien aprotischen Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid (DMF) oder dergleichen. Der eingesetzte Temperaturbereich kann irgendein Bereich sein, der geeignet ist, die Reaktion mit angemessener Geschwindigkeit und ohne ungebührliche Verzögerung oder Zersetzung ablaufen zu lassen, und demnach ist eine Temperatur im Bereich von minus vierzig (-40) Grad Celsius bis etwa Raumtemperatur gewöhnlich besonders geeignet.
Die Ausgangsstoffe können aus handelsüblichen Benzolderivaten und mit Hilfe bekannter Syntheseverfahren und wie in Synthesis, Band 10, S. 681-682 beschrieben, hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können veranschaulicht werden, indem man ihre Fähigkeit, radioaktiv markiertes Flunitrazepam aus Benzodiazepin-Rezeptoren zu verdrängen, bestimmt.
Das Verdrängungsvermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich feststellen, indem man den ED&sub5;&sub0;-Wert bestimmt. Der ED&sub5;&sub0;-Wert repräsentiert die Dosis (mg/kg) einer Testsubstanz, die bewirkt, daß die spezifische Bindung von Flunitrazepam an Benzodiazepin-Rezeptoren in einem lebendigen Gehirn um 50% des Kontrollwerts verringert wird.
Ein solcher in vivo-Versuch wird wie folgt durchgeführt:

Prinzip.

20 Minuten nach einer Dosis ³H-Flunitrazepam (³H- FNM) (200 uCi/kg, i.v.) hat das Ausmaß der spezifischen ³H-FNM Bindung an Gehirn-Benzodiazepin-Rezeptoren seinen Höchstwert erreicht. Diese spezifische Bindung von ³H-FNM läßt sich durch gleichzeitige oder vorherige Verabreichung pharmakologisch wirksamer Benzodiazepine und durch einige Benzodiazepin-ähnliche Mittel teilweise oder völlig verhindern (Chang and Snyder, Eur.J.Pharmacol. 48, 212-218 (1978))

Testverfahren.

Testsubstanz-Suspensionen (2 mg/ml) werden in 5prozentigem Duphasol-X (Warenzeichen Duphar, Rizinusöl- Ethylenoxid-Derivat zum Emulgieren und Löslichmachen von Öl und anderen wasserunlöslichen Substanzen) durch 10-minütige Beschallung mit Hilfe eines Branson B15 Mikrospitzen- Ultraschallgeräts (Einstellung 7) hergestellt. Gruppen von jeweils 3 Mäusen (weiblich, NMR, 18-22 Gramm) werden 100 mg/kg der Testsubstanz intraperitoneal injiziert. 15 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanz wurden die Mäuse mit 4 uCi 3H-FNM (70-90 Ci/Mol) in 200 ul physiologischer Kochsalzlösung intravenös gereizt. 20 Minuten nach Verabreichung des ³H-FNM werden die Mäuse enthauptet, die Vorderhirne schnell (innerhalb von 30 Sekunden) herausgeschnitten und in 12 ml eiskaltem 25 mM KH&sub2;PO&sub4;, pH 7,1, mit Hilfe eines mit einer N 10-Welle ausgerüsteten Ultra-Turrax Homogenisators homogenisiert. Zwei Aliquota von je 1 ml werden unmittelbar danach durch Whatman GF/C Glasfaser-Filter filtriert und mit 2 x 5 ml des oben genannten Puffers gewaschen. Die Mengen an Radioaktivität auf den Filtern werden durch gewöhnliche Szintillationszählung bestimmt. Eine Gruppe unbehandelter Mäuse dient als Kontrolle. Einer bis drei Mäusen werden 30 Minuten vor dem ³H-FNM 25 ug/kg Clonazepam i.p. injiziert, um das Ausmaß der nichtspezifischen ³H-FNM-Bindung zu bestimmen, die zwischen 8-15% der Gesamtbindung betragen sollte. Wenn Dosen von 100 mg/kg mehr als 50% der spezifischen ³H-Flunitrazepain-Bindung inhibieren, werden Testsubstanzen in Dosen verabreicht, die um den Faktor 3,16 geringer als 100 mg/kg sind. Der ED&sub5;&sub0;-Wert einer Testsubstanz wird definiert als die Dosis, die 50% der spezifischen ³H-FNM-Bindung inhibiert. Die spezifische Bindung ist das Ausmaß der Bindung in den Kontrollen minus dem Ausmaß der Bindung in mit Clonazepam behandelten Mäusen.

Ergebnisse.

Der ED&sub5;&sub0;-Wert wird aus Dosis-Ansprechkurven ermittelt. Wenn nur eine Dosis der Testsubstanz verabreicht wird, errechnet sich der ED&sub5;&sub0;-Wert wie folgt, vorausgesetzt, daß die lnhibierung der spezifischen Bindung im Bereich von 25-75% liegt: verabreichte Dosis
wobei Co die spezifische Bindung in den Kontrollen und Cx die spezifische Bindung in mit Testsubstanz behandelten Mäusen ist.
Die durch Testen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Testergebnisse sind aus der folgenden Tabelle I ersichtlich.
Man kann die erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, einer Trägersubstanz oder einem Verdünnungsmittel, und gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon bringen und sie in dieser Form als Feststoffe, wie z.B. Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder damit gefüllte Kapseln, jeweils für die orale Verwendung, in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, oder in Form steriler injizierbarer Lösungen zur parenteralen (einschließlich der subkutanen) Anwendung einsetzen. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Mengen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Substanzen, umfassen, und derartige Dosierungseinheitsformen können jede zur Linderung der Erkrankung des zentralen Nervensystems geeignete Menge des aktiven Bestandteils, die init dem täglichen Dosisbereich, den man einzusetzen beabsichtigt, im Einklang steht, enthalten. Tabletten, die ein (1) Nilligramm des aktiven Bestandteils enthalten oder, weiter gefaßt, ein (1) bis dreißig (30) Milligramm pro Tablette, sind demnach geeignete typische Dosierungseinheits formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können demnach zur Formulierung pharmazeutischer Präparate, z.B. zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, im Einklang mit herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie verwendet werden.
Herkömmliche Arzneimittelträger sind solche pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die zur parenteralen oder oralen Verwendung geeignet sind und mit der aktiven Verbindung nicht in zerstörerischer Weise reagieren.
Beispiele für derartige Trägersubstanzen sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythrit- Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und gegebenenfalls mit Hilfsstoffen, wie z.B. Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und dergleichen, die mit der aktiven Verbindung nicht in zerstörerischer Weise reagieren, gemischt werden.
Zur parenteralen Anwendung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen besonders geeignet, vorzugsweise wäßrige Lösungen, bei denen die aktive Verbindung in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist.
Geeignete Dosierungseinheitsformen sind Ampullen.
Zur oralen Anwendung besonders geeignet sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einer Kohlenhydrat-Trägersubstanz oder einem Bindemittel oder dergleichen, wobei die Trägersubstanz vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Man kann auch einen Sirup, ein Elixier oder dergleichen verwenden, wenn ein gesüßtes Vehikel eingesetzt werden kann. Im allgemeinen wird die erfindungsgemäße Verbindung, was weitergefaßte Bereiche betrifft, in Dosierungseinheitsform, die 0,05-100 mg umfaßt, in einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz pro Dosierungseinheit dispensiert.
Eine typische Tablette, die durch herkömmliche Tablettierverfahren hergestellt werden kann, enthält:
Aktive Verbindung 1,0 mg
Lactose 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite IRP 88 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,25 mg Ph.Eur.
Aufgrund ihrer hohen Affinität gegenüber Benzodiazepin- Rezeptoren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Erkrankungen oder Störungen des zentralen Nervensystems äußerst gut geeignet, wenn sie in einer Menge verabreicht werden, die die Linderung, Besserung oder Beseitigung derselben bewirken kann. Die bedeutsame CNS- Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen beinhaltet sowohl eine krampflösende als auch eine angstlösende Wirkung, ebenso wie eine geringe Toxizität, was zusammen einen äußerst günstigen therapeutischen Index darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können demnach einem Lebewesen, z.B. dem Körper eines lebenden Tieres, einschließlich des Menschen, das dieser für die Behandlung, Linderung, Besserung oder Beseitigung einer Indikation bedarf, die mit dem zentralen Nervensystem und den sogenannten Benzodiazepin-Rezeptoren verbunden ist und eine solche psychopharmazeutische Behandlung erfordert, z.B. besonders Krampf- und/oder Angstzustände, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes (wie z.B. Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, auf jeden Fall in der üblichen oder herkömmlichen Art und Weise hergestellt, z.B. Verdampfen der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure bis zur Trockne), gewöhnlich gemeinsam, gleichzeitig oder zusammen mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz oder einem Verdünnungsmittel, besonders bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, entweder auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Wege verabreicht werden, und zwar in einer psychopharmazeutisch wirksamen Menge zur Linderung der Erkrankung des zentralen Nervensystems, z.B. in einer krampflösenden und/oder angstlösenden Menge, jedenfalls in einer Menge, die eine Linderung einer solchen Erkrankung des zentralen Nervensystems aufgrund ihrer Affinität gegenüber Benzodiazepin-Rezeptoren bewirkt. Geeignete Dosierungsbereiche sind 1-200 Milligramm pro Tag, 1-100 Milligramm pro Tag und insbesondere 1-30 Milligramm pro Tag, was wie gewöhnlich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in der verabreicht wird, der Indikation, auf die die Verabreichung gerichtet ist, dem betreffenden Lebewesen und dessen Körpergewicht, und der Präferenz und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
Die Erfindung wird im folgenden unter Bezug auf die folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben:

BEISPIEL 1

A. Isatosäureanhydrid

7,5 g 2-Aminobenzoesäurehydrochlorid wurden mit 10 ml Diphosgen gemischt und die Mischung wurde 40 Minuten lang in 150 ml Dioxan unter Rückfluß gerührt. Die resultierende Mischung wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 5,7 g der Titelverbindung.
Ebenso wurden aus den geeigneten Aminobenzoesäuren die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Chlorisatosäureanhydrid
6-Bromisatosäureanhydrid
6-Methylisatosäureanhydrid

B. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-chinazolin

6 g Isatosäureanhydrid wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gerührt und Methylamin wurde 5 Minuten lang durch die Mischung geleitet. Die resultierende Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde erneut in THF (100 ml) gelöst und mit 15 ml 30- prozentiger Phosgenlösung in Toluol beschickt. Die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt und weitere 15 ml Phosgenlösung wurden zugegeben. Nach 4 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und die Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Die Ausbeute betrug 3,5 g. Schmelzpunkt 240,4-240,5ºC.
Ebenso wurden aus den geeigneten substituierten Isatosäureanhydriden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Methyl-5-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin. Schmelzpunkt 226-229ºC.
3-Methyl-5-brom-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin. Schmelzpunkt 280ºC.
3-Methyl-5-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin.

C. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-ethyl-2,4-dioxo-chinazolin

Einer Mischung von 12,23 g Ethylaminhydrochlorid, 35 ml 4 M Natriumhydroxid und 175 ml Methylenchlorid wurden 16,3 g Isatoasäurenhydrid zugegeben. Diese Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und die wäßrige Phase wurde mit 4 M Natriumhydroxid basisch gemacht. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und 75 ml Phosgenlösung (20% in Toluol) wurden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde eingedampft, wodurch 5, 2 g der Titelverbindung zurückblieben. Schmelzpunkt 189,8-189,9ºC.

D. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-2,3-dioxochinoxalin

Eine Mischung von 12 g 98-prozentigem Oxalylchlorid in 19,5 ml Triethylamin und 50 ml Toluol wurde einer gerührten Lösung von 8,5 g o-N-Methylaminoanilin in 80 ml Toluol zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und filtriert, wodurch man 1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-2,3- dioxo-chinoxalin erhielt.
1,2,3,4-Tetrahydro-1-ethyl-2,3-dioxochinoxalin wurden auf genau gleiche Weise aus o-N-Ethylaminoanilin hergestellt.

E. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5- trimethylsilyl-ethinyl-chinazolin

Einer entgasten Lösung von 5-Brom-3-methyl-2,4-dioxo-1,2- 3,4-tetrahydro-chinazolin (1,0 g, 4,0 mMol) in 20 ml DMF und 20 ml Triethylamin wurden Trimethylsilylacetylen (1,6 ml, 12 mMol), 50 mg Triphenylphosphin, 20 mg Palladium(II)- acetat und 1 mg Kupfer(I)iodid zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei 70ºC gerührt. Nach 7 Stunden wurden weitere 0,4 ml Trimethylsilylacetylen zugegeben und das Erwärmen wurde 4 Stunden fortgesetzt. Dann wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch eine Schicht Kieselgur filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether/Petrolether (1:1) verrieben und abfiltriert und getrocknet, und man erhielt 0,50 g (46%) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo- S-trimethylsilylethinyl-chinazolin.

F. 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol

a. 3-Cyclopropyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol

Eine Lösung von Ethylformylaminomethylcarboxylat (150 mMol) und Cyclopropylcarboxamidoxim (100 mMol) in 100% EtOH (100 ml) wurde mit Na (200 mg) und zerstoßenem Molekularsieb (4Å) (10 g) beschickt. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, durch ein Filtermittel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in eine CHCl&sub3;-Phase hineinverteilt, die mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft wurde.
3-Methyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol, 3-Ethyl-5- formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol und 3-Methoxymethyl-5- formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol wurden auf genau gleiche Weise aus den geeigneten Carboxamidoximen hergestellt.

b. 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol

Eine gerührte Lösung von 3-Cyclopropyl-5-formylaminomethyl- 1,2,4-oxadiazol (60mMol) und Triethylamin (176 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC mit POCl&sub3; (60 mMol) beschickt. Die Mischung wurde dann unter Rühren bei 0ºC 30 Minuten lang stehen gelassen, woraufhin eine Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (60 mMol) in H&sub2;O (50 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, woraufhin die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, dekantiert und die Lösung eingedampft, und man erhielt die Titelverbindung als Öl. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verarbeitet. Die Verbindung war durch ihre IR-Absorptionsbande bei 2160 cm&supmin;¹ gekennzeichnet.
3-Ethyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol wurde auf ähnliche Weise aus 3-Ethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol hergestellt. IR: cm&supmin;¹: 2170.
3-Methyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol wurde auf ähnliche Weise aus 3-Methyl-5-formylaminomethyl-1,2,4- oxadiazol hergestellt. IR: cm&supmin;¹: 2170.
3-Methoxymethyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol wurde auf ähnliche Weise aus 3-Methoxymethyl-5-formylaminomethyl- 1,2,4-oxadiazol hergestellt. IR: cm&supmin;¹: 2170.

G. 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol

a. Formylaminomethylcarboxamidoxim

0,55 mMol eines frisch freigesetzten, in 370 ml Methanol gelösten Hydroxylamins wurden 53,6 g (0,638 mMol) N-Formylaminoacetonitril zugegeben. Man verwendete ein Eisbad, um die Temperatur während der Zugabe unterhalb 20ºC zu halten. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und dampfte sie anschließend ein, wodurch man die Titelverbindung als blaße Kristalle erhielt. Zersetzung 104-110ºC

b. 3-Formylaminomethyl-5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung von 35 ml Ethylcyclopropylcarboxylat, 20 g Formylaminomethylcarboxamidoxim, 1 g Natrium und 30 g zerstoßenem Molekularsieb (4 Å) wurden 8 Stunden lang in 300 ml absolutem EtOH am Rückfluß erhitzt, woraufhin ein weiteres Gramm Natrium zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand wurde in 300 ml CHCl&sub3; suspendiert, filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als Öl erhielt. H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (ppm) : 1,2 (4 H, m), 2,8 (1 H, m), 4,5 (2 H, d, J = 6 Hz), 7,8 (1 H, breit-NH), 8,2 (1 H, s).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise aus den geeigneten Ethylestern hergestellt:
3-Formylaminomethyl-5-ethyl-1,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (ppm): 1,4 (3 H, t, J = 8 Hz), 2f9 (2 H, q, J = 8 Hz), 4,55 (2 H, s), 7,8 (1 H, breit-NH), 8,25 (1 H, s).
3-Formylaminomethyl-5-methyl-1,2, 4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (ppm): 2,6 (3 H, s), 4,6 (2 H, d, J = 3 Hz), 7,4 (1 H, breit-NH), 8,25 (1 H, s).
3-Formylaminomethyl-5-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) (ppm) : 3,5 (3 H, s), 4,7 (4 H, s+d, J = 6 10 Hz), 7,8 (1 H, breit-NH), 8,25 (H, s).

c. 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol

Ein gerührte Lösung von 5-Cyclopropyl-3-formylamino-methyl- 1,2,4-oxadiazol (60 mMol) und Triethylamin (176 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC mit POCl&sub3; (60 mMol) beschickt. Die Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten bei 0ºC stehen gelassen, woraufhin eine Lösung aus Na&sub2;CO&sub3; (60 mMol) in H&sub2;O (50 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, woraufhin die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, dekantiert und die Lösung wurde eingedampft, und man erhielt die Titelverbindung als Öl. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verarbeitet. Die Verbindung war durch ihre IR-Absorptionsbande bei 2160 cm&supmin;¹ gekennzeichnet.
5-Ethyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol, 5-Methyl-3- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol und 5-Methoxymethyl-3- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol wurden auf ähnliche Weise hergestellt. Alle Verbindungen waren Öle und durch ihre IR- Streckbande bei 2160 cm&supmin;¹ gekennzeichnet.

H. 3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl- 5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin

3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin (5 mMol) wurde in trockenem Dimethylformamid DMF (20 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (6 mMol) beschickt. Die resultierende Lösung wurde unter N&sub2; auf -20ºC gekühlt, woraufhin Chlordiethylphosphat (6 mMol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren unter N&sub2; gehalten, man ließ sie Raumtemperatur erreichen und beschickte sie dann mit einer -30ºC kalten Lösung von 5-Ethyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (6 mMol) und K-t-Butylat (6 mMol) in trockenen DMF (15 ml). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, woraufhin die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 4 M Natriumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Ausbeute 120 mg der Titelverbindung. Schmelzpunkt 199,4-202,2ºC.
Ebenso wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(1,5-a)chinazolin-3-carboxylat. Schmelzpunkt 248-254ºC durch Reaktion zwischen 3-Methyl-5-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxo-chinazolin und Ethylisocyanoacetat.
Ethyl-4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin- 3-carboxylat durch Reaktion zwischen 3-Ethyl-1,2,3,4- tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin und Ethylisocyanoacetat.
Ethyl-4,5-dihydro-5-ethyl-4-oxo-imidazo(1,5-a)chinoxalin- 3-carboxylat durch Reaktion zwischen 1-Ethyl-1,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin und Ethylisocyanoacetat.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4- methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(1,5-a)chinazolin. Schmelzpunkt 230-240ºC (Zersetzung) durch Reaktion zwischen 3-Methyl-5- chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin und 5- Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4- methyl-5-oxo-6-brom-imidazo(1,5-a)chinazolin. Schmelzpunkt 206,6ºC durch Reaktion zwischen 3-Methyl-5-brom-1,2,3,4- tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin und 5-Cyclopropyl-3- isocyanomethyl-1 2,4-oxadiazol.
3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5- oxo-6-methyl-imidazo(1,5-a)chinazolin. Schmelzpunkt 237- 238ºC durch Reaktion zwischen 3-Methyl-5-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin und 5-Methyl-3- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol.
Eine Mischung von 4,5-Dihydro-4-methyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5- oxo-6-trimethylsilylethinyl-imidazo(1,5-a)chinazolin, Schmelzpunkt 214-217ºC, und
6-Ethinyl-4,5-dihydro-4-methyl-3-(5-methyl-1,24-oxadiazol- 3-yl)-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin, Schmelzpunkt 202- 206ºC.
durch Reaktion zwischen 5-Methyl-3-isocyanomethyl-1,2,4- oxadiazol und 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5- trimethylsilylethinyl-chinazolin. Säulenchromatographie (Silicagel - Ethylacetat) des Rohprodukts ergab eine Ausbeute von 0,08 g (12%) 4,5-Dihydro-4-methyl-3-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin und 0,01 g (1,9%) 6-Ethinyl-4,5-dihydro-4-methyl-3-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin.

BEISPIEL 2

A. Methoxyacetamidoxim

2,3 g Natrium in 33 ml trockenem Methanol wurden mit 6,55 g Hydroxylaminhydrochlorid in 66 ml trockenem Methanol gemischt. Die Mischung wurde filtriert und dem Filtrat wurden 7,8 g Methoxyacetonitril zugetropft. Die Mischung wurde 48 Stunden lang stehen gelassen. Dann wurde die Mischung auf 4ºC gekühlt. Durch Filtration und Eindampfen des Filtrats erhielt man 8,7 g der Titelverbindung.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den geeigneten Nitrilen analog dazu hergestellt:
Acetamidoxim
Propionamidoxim
Cyclopropylcarboxamidoxim
Isopropylcarboxamidoxim

B. 3-(3-Methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro- 4-ethyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin

50 mg Natriumhydrid wurden in 50 ml trockenem Ethanol, das 3 g Molekularsieb (4 Å) enthielt, gelöst; dieser Mischung wurden 0,5 g Methoxyacetamidoxim und anschließend 0,5 g Ethyl-4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinoxalin- 3-carboxylat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde durch Filtration, Verminderung des Volumens der Reaktionsmischung im Vakuum, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Filtration, isoliert.
Ausbeute: 220 mg der Titelverbindung, Schmelzpunkt 176.0- 176, 3ºC.

C. 3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4- methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo(1,5-a)chinazolin und 3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4- methyl-5-oxo-6-ethoxy-imidazo(1,5-a)chinazolin

50 mg Natrium wurden in 20 ml trockenem Ethanol, das 3 g Molekularsieb (4 Å) enthielt, gelöst und dieser Mischung wurden 0,5 g Cyclopropylcarboxamidoxim und anschließend 0,2 g Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chlor-imidazo-(1,5- a) chinoxalin-3-carboxylat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde durch Filtration, Verminderung des Volumens der Reaktionsmischung im Vakuum, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und erneuter Filtration,isoliert. T.L.C. machte die Anwesenheit zweier Verbindungen, die durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat getrennt wurden, sichtbar.
Ausbeute: 5,7 mg 6-Chlor-Verbindung, Schmelzpunkt 200- 205ºC.
5.0 mg 6-Ethoxy-Verbindung, Schmelzpunkt 238- 240ºC.

BEISPIEL 3

6-Cyano-3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro- 4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin

40 mg Kupfer(I)cyanid wurden 140 mg 6-Brom-3-(5- cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5- oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin in 5 ml Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Danach wurden weitere 5 ml DMF zugegeben und die resultierende Mischung wurde 60 Minuten lang unter Rühren auf 130-150ºC erwärmt. Dieser Mischung wurden 110 mg Natriumcyanid in 5 ml Wasser, und anschließend weitere 30 ml Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit 30 ml Ethylacetat und anschließend viermal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit Calciumchlorid getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhielt man 24 mg der Titelverbindung. Schmelzpunkt 115-125ºC.

BEISPIEL 4

3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6- benzyloxy-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin

Eine Mischung von (3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- 4-methyl-5-oxo-6-chlor-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin (0,4 g, 1,2 mMol), Benzylalkohol (0,32 g, 3 mMol) und Natriumhydrid (55% Dispension in Öl, 0,13 g, 3 mMol) in 20 ml trockenem DMF (Dimethylformamid) wurde 5 Stunden lang bei 110ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in 30 ml Wasser und 5 ml Ether gegossen. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, wodurch man 0,26 g (53%) 3-(5-Cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-benzyloxy-4,5- dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin, Schmelzpunkt 221-224ºC, erhielt.

BEISPIEL 5

3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6- (3-chlorphenoxy)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin

Eine Mischung von 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- 4-methyl-5-oxo-6-chlor-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin (0,4 g, 1,2 mMol), 3-Chlorphenol (0,4 g, 3 mMol) und Natriumnydrid (55% Dispension in Öl, 0,14 g, 3 mMol) in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurde 8 Stunden lang bei 110ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 30 ml Wasser und 5 ml Ether gegossen. Die Mischung wurde dann 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, wodurch man 0,28 g (57%) 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4- methyl-5-oxo-6-(3-chlorphenoxy)-4,5-dihydro-imidazo(1,5- a)quinazolin, Schmelzpunkt 201-203ºC, erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf exakt dieselbe Weise aus dem geeigneten 6-Chlorimidazochinazolin, Phenol und 4- Fluorphenol hergestellt:
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6- phenoxy-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin, Schmelzpunkt 209,3-210,0 ºC.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6- (4-fluorphenoxy)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin, Schmelzpunkt 229,7-229,8ºC.
3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-5-oxo-6- (4-fluorphenoxy)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin, Schmelzpunkt 270-271ºC.

BEISPIEL 6

3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6- (1-piperidyl)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin

3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6- chlor-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin (0,28 g, 0,8 mMol) wurde 2½ Stunden lang in einer Mischung von 20 ml Dimethylformamid und 1 ml Piperidin auf 110ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 5 ml Wasser verrieben, abfiltriert und getrocknet, und man erhielt 0,26 g (81%) 3-(5-Cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-(1-piperidyl)-4,5- dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin, Schmelzpunkt 185-192ºC.

BEISPIEL 7

Gasförmiges Dimethylamin wurde 2 Stunden lang bei 110ºC durch eine gerührte Lösung aus 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-chlor-4,5-dihydro- imidazo(1,5-a)chinazolin (0,4 g, 1,2 mMol) in 25 ml trockenem Dimethylformamid geleitet. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verrieben, abfiltriert und getrocknet, und man erhielt 0,35 g (86%) 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)-4-methyl-5-oxo-6-dimethylamino-4,5-dihydro-imidazo(1,5- a)chinazolin, Schmelzpunkt 170-171ºC.
3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-5-oxo-6- dimethylamino-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin, Schmelzpunkt 214ºC, wurde auf exakt dieselbe Weise aus 3- (3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-5-oxo-6- chlor-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin hergestellt.

BEISPIEL 8

3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6- (O-(-)-menthyl)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin

Eine Mischung von 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- 4-methyl-5-oxo-6-chlor-4, 5-dihydro-imidazo(1,5-a)chinazolin (0,4 g, 1,2 mMol) , (IR,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexanol (0,47 g, 3 mMol) und Natriumhydrid (55% Dispersion in Öl, 0,12 g, 3 mMol) in 20 ml trockenen DMF wurde 4 Stunden lang bei 110ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Zugabe von 1 ml Eisessig angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer 9:1-Mischung von Ethylacetat und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute 0,18 g (33%) 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4- methyl-5-oxo-6-(O-(-)-menthyl)-4,5-dihydro-imidazo(1,5- a)chinazolin, Schmelzpunkt 139-144ºC.

BEISPIEL 9

a. 3-Amino-2(N-methylamino)-pyridin, Hydrochlorid

2-Chlor-3-nitro-pyridin (16 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde gasförmigem Methylamin ausgesetzt, bis die Reaktion zu N-Methylamino-3-nitro-pyridin vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der gelbe Rückstand wurde in 96% EtOH (250 ml) gelöst, mit 5% Pd/C (1 g) beschickt und unter Standardbedingungen hydriert. Nach Vollendung der Hydrierung wurde eine wäßrige Salzsäure-Lösung (50 ml, 4 N) zugegeben, der Pd-Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als Öl erhielt. Auf ähnliche Weise wurde 3-Amino-2(N-ethylamino)pyridin, Hydrochlorid aus 2-Chlor-3-nitropyridin und Ethylamin hergestellt.

b. 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2,3-dioxo-pyrido(2,3- b)pyrazin

3-Amino-2(N-methylamino)-pyridin (0,1 Mol) und Oxalsäuredihydrat (0,12 Mol) wurden in 4 N HCl (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch die Titelverbindung in Form von Kristallen ausfiel. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und anschließend mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 271-272ºC.
Auf ähnliche Weise wurde 4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxo-pyrido(2,3-b)pyrazin aus 3-Amino-2(N-ethylamino)pyridin und Oxalsäure hergestellt. Schmelzpunkt 238-239ºC.

c. 1,2-Dihydro-2-oxo-4-phenyl-chinolin

Eine Mischung von o-Aminobenzophenon (10 g) und Essigsäureanhydrid (10 ml) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand wurde zwischen gesättigtem NaHCO&sub3; (20 ml) und Diethylether (150 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, und man erhielt ein gelbes Öl, das erneut in Dimethylformamid (150 ml) gelöst wurde. Dieser Lösung wurde NaH (5 g) zugegeben und die Mischung wurde 1½ Stunden lang bei 110ºC gerührt, woraufhin sie auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (300 ml) gegossen wurde. Diese Behandlung lieferte einen Niederschlag aus der Titelverbindung als blaße Kristalle, die durch Filtration isoliert wurden. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 244-247ºC.

d. Ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido- (2,3-e)pyrazin-3-carboxylat

Einer gerührten Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl- 2,3-dioxo-pyrido(2,3-b)-pyrazin (5 g) in 50 ml trockenen Dimethylformamid (DMF) wurde Kalium-t-butylat (4 g) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf -25ºC abgekühlt und mit Diethylchlorphosphat (5 ml) beschickt. Man rührte weitere 15 Minuten bei 0ºC, dann wurde die Mischung auf -20ºC abgekühlt, woraufhin eine vorher hergestellte -30ºC kalte Lösung von Ethylisocyanoacetat (3,9 ml) und Kalium- t-butylat (4 g) in 30 ml trockenem DMF zugegeben wurde. Man ließ die resultierende Lösung Raumtemperatur annehmen bevor man Essigsäure (1,5 ml) zugab. Das DMF wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt, woraufhin der Rückstand mit Wasser behandelt wurde und man die rohe Titelverbindung als blaße Kristalle erhielt. Umkristallisation in 96% EtOH, Schmelzpunkt 233-234ºC.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
4-5-Dihydro-5-methyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4- oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin ausgehend von 1,2,3- 4-Tetrahydro-4-methyl-2,3-dioxo-pyrido(2,3-b)pyrazin und 3- Isocyanomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol. Schmelzpunkt 260,1-260,2ºC.
Ethyl-5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3- e)pyrazin-3-carboxylat wurde aus 4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrido(2,3-e) pyrazin und Ethylisocyanoacetat hergestellt. Schmelzpunkt 215,5-216,8ºC.
3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin wurde aus 4-Ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrido(2,3-e)pyrazin und 3-Isocyanomethyl-5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol hergestellt. Schmelzpunkt 254,3-255,4ºC.
Ethyl-5-phenyl-imidazo(1,5-a)chinolin-3-carboxylat wurde aus 1,2-Dihydro-2-oxo-4-phenyl-chinolin und Ethylisocyanoacetat hergestellt. Schmelzpunkt: 176-185ºC.

BEISPIEL 10

3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-phenyl-imidazo- (1,5-a)chinolin

Natrium (70 mg) wurde in 60 ml absoluten trockenen Alkohol gelöst. Dieser Lösung wurden Ethyl-5-phenyl-imidazo(1,5- a)-chinolin-3-carboxylat (200 mg), Cyclopropylcarboxamidoxin (300 mg) und zerstoßene Molekularsiebe (5 g, 4 Å) zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und durch Filtermittel filtriert, woraufhin das Filtrat in Vakuum auf 10 ml konzentriert wurde. Zugabe von Wasser (50 ml) lieferte einen Niederschlag aus der Titelverbindung als blaße Kristalle. Die Kristalle wurden isoliert und mit Wasser gewaschen. Schnelzpunkt 268-269ºC.
Auf ähnliche Weise, mit der Ausnahme, daß der Zeitraum des Erhitzens am Rückfluß variiert wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5- nethyl-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin wurde aus Ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3- e) pyrazin-3-carboxylat und Cyclopropylcarboxamidoxim hergestellt. Zeitraum des Erhitzens am Rückfluß 1 Stunde, Schmelzpunkt 266,1-268,6ºC.
5-Ethyl-4,5-dihydro-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4- oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin wurde aus Ethyl-5- ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin- 3-carboxylat und Methylcarboxanidoxim hergestellt. Zeitraum des Erhitzens am Rückfluß 1 Stunde, Schmelzpunkt 251- 252ºC.
3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin wurde aus Ethyl- 5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3- e)pyrazin-3-carboxylat und Cyclopropylcarboxamidoxim hergestellt. Zeitraum des Erhitzens an Rückfluß 1/2 Stunde, Schmelzpunkt 262-263ºC.
5-Ethyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4- oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin wurde aus Ethyl-5- ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin- 3-carboxylat hergestellt. Schmelzpunkt 220,6-220,7ºC.

BEISPIEL 11

a. 6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5- a)chinazolin-3-carbonsäure

Ethyl-6-chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5- a)chinazolin-3-carboxylat (2,27 g, 7,4 mMol) in einer Mischung von 50 ml Ethanol, 25 ml Wasser und 4,6 ml 4 M wäßrigem Natriumhydroxid wurde 1 Stunde lang an Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0ºC abgekühlt und durch Zugabe von 4, 6 ml 4 M Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, und man erhielt 2,1 g (100%) 6-Chlor-4,5- dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin-3-carbonsäure.

b. 1-((6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5- a)chinazolin-3-yl)carbonyl)-imidazol

Einer gerührten Suspension aus 6-Chlor-4,5-dihydro-4- methyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin-3-carbonsäure (2,1 g, 7,4 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde schrittweise 1,1'- Carbonyldiimidazol (1,74 g, 10,7 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben, woraufhin die Mischung 7 Stunden lang an Rückfluß erhitzt wurde. Die Reaktionsnischung wurde in Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, und man erhielt 1,56 g (64%) 1- ((6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5- a)chinazolin-3-yl)carbonyl)-imidazol. Schmelzpunkt 242- 243ºC.

c. 6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5- a)chinazolin-3-N,N-dimethylcarboxamid

Gasförmiges Dimethylanin wurde 30 Stunden lang durch eine gerührte Suspension von 1-((6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl- 5-oxo-imidazo(1,5-a)chinazolin-3-yl)carbonyl)-imidazol (0,70 g, 2,1 mMol) in 50 ml refluxierendem Tetrahydrofuran geleitet. Die Mischung wurde in Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Wasser verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet. Das Rohprodukt (1 g) wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Ölmischung von Ethylacetat und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute 0,09 g (14%) 6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5- a)chinazolin-3-N,N-dinethylcarboxanid, Schmelzpunkt ≥ 300ºC.

Claims

1. Heterozyklische Verbindung der Formel I

worin R³

, CO&sub2;R' oder CONR'R" ist, und

R' und R" unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)methyl sind;

-A- -CO-N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-, -N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO- oder -CPh=CH- ist;

X C oder N ist; und

worin R&sup4; Wasserstoff, Halogen, CN, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkinyl, Trimethylsilyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkinyl, Aryloxy, das durch Halogen substituiert sein kann, Aralkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkoxy, das durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann, Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino oder ein 3-7-gliedriger heterozyklischer Ring, der über ein Ring-N-Atom angeknüpft ist, ist;

vorausgesetzt, daß (i) R&sup4; nicht Wasserstoff oder Halogen ist, wenn -A- -CO-N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- ist, R³ Oxadiazolyl ist, R' C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist und X C ist; (ii) R&sup4; nicht Wasserstoff oder Halogen ist, wenn A-N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO ist, R³ Oxadiazolyl ist und X C ist; und (iii) R³ nicht CO&sub2;R' oder CONR'R" ist, wenn -A- -N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-Co- ist und X C ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(5-Cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-(4- fluorphenoxy)-4,5-dihydroimidazo(1,5-a)chinazolin ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3-Cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro-4- oxoimidazo-(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die für die Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystens geeignet ist, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einer für die pharmazeutische Verwendung geeigneten Trägersubstanz oder einen für die pharmazeutische Verwendung geeigneten Verdünnungsmittel.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in Form einer oralen Dosierungseinheit, die 1-100 mg der Verbindung enthält.

6. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend

(a) die Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel II

worin Y eine Abgangsgruppe ist, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel III

CN - CH&sub2; - R³ (III)

(b) wenn R³ 3-substituiertes 1,2-4-Cxadiazol-5-yl ist, die Umsetzung eines reaktiven Derivats einer entsprechenden Verbindung der Formel IV

mit einer entsprechenden Verbindung der Formel V

R' - C(=NOH)NH&sub2; (V)

(c) wenn R³ 3-substituiertes 1,2,4-Oxadiazol-5-yl ist, die Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel VI

mit einer entsprechenden Verbindung der Formel VII

R'-C(OCH&sub3;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; (VII)

und die Umsetzung der entsprechenden resultierenden Verbindung der Formel VIII

mit NH&sub2;OH oder einem anderen Aminierungsmittel,

(d) wenn R³ 5-substituiertes 1,2,4-Oxadiazol-3-yl ist, die Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel IX

mit NH&sub2;OH, und die Umsetzung der entsprechenden resultierenden Verbindung der Formel X

mit R'-COCl oder (R'CO)&sub2;O,

(e) wenn R&sup4; CN, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, Arylalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkoxy, Dialkylamino oder ein heterozyklischer Rest ist, die Umsetzung einer entsprechenden Verbindung, worin R&sup4; Halogen ist, mit Cyanid oder einem entsprechenden Alkohol, Phenol oder Amin,

(f) wenn R³ CONR'R" ist, die Umsetzung einer entsprechenden geeigneten Verbindung mit einem Amin.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin Umsetzung (a) unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird.