KR960010455B1 - 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR960010455B1
KR960010455B1 KR1019880002727A KR880002727A KR960010455B1 KR 960010455 B1 KR960010455 B1 KR 960010455B1 KR 1019880002727 A KR1019880002727 A KR 1019880002727A KR 880002727 A KR880002727 A KR 880002727A KR 960010455 B1 KR960010455 B1 KR 960010455B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019880002727A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880011157A (ko
Inventor
배트젠 프랑크
클라우스 한센 홀거
Original Assignee
노보 노르디스크 에이/에스
클라우스 브래스트루프
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노보 노르디스크 에이/에스, 클라우스 브래스트루프 filed Critical 노보 노르디스크 에이/에스
Publication of KR880011157A publication Critical patent/KR880011157A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960010455B1 publication Critical patent/KR960010455B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Abstract

내용없음.

Description

헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도
본 발명은 치료학적으로 활성인 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이 화합물을 사용한 치료방법에 관한 것이다. 신규한 이 화합물은 정신약물학적 용도로서, 예를들면, 중추신경계 질병의 치료시, 예를 들어 항경련제 또는 불안 해소제로서 유용하다.
척추동물의 중추신경계중의 특정 부위가 1,4- 및 1,5-벤조디아제핀 결합에 대해 매우 특별한 친화성을 나타낸다는 사실은 잘 알려져 있다[참고 : Squires, R.F and Braestrup, C. in Nature(London) 266(1977) 732-734]. 이들 부위는 벤조디아제핀 수용체로 불리워진다.
본 발명에 이르러, 신규한 그룹의 헤테로사이클릭 화합물이, 그들을 정신약물학 제제로서 유용하게 만드는 벤조디아제핀 수용체에 대한 강력한 친화성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 신규한 헤테로사이클릭 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 하기 일반식(I)을 갖는다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R3는
Figure kpo00002
CO2R' 또는 CONR'R 이고 , R' 및 R 는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-6-알콕시메틸이며 ; -A-는 -C(=O)-NR'-, -NR'-C(=O)-, 또는
Figure kpo00003
이고 ; R'는 C1-6-알킬이며 ; X는 C 또는 N이고 ; R4는 수소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, 트리메틸실릴-C1-6-알키닐, 할로겐에 의해 치환될 수 있는 아릴옥시, 아르알콕시, 1개 또는 그 이상의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 C3-7-사이클로알콕시, 또는 NR R'이며, R 및 R'는 독립적으로 C1-6-알킬이거나 질소원자와 함께는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본 발명은 또한 상기 언급된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은
a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화합물을 형성시키거나;
b) 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 R3가
Figure kpo00004
(여기에서, R'는 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 헤테로사이클릭을 형성시키거나;
c) 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 형성시킨 후, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 NH2OH 또는 다른 아민화제와 반응시켜 R3가
Figure kpo00005
(여기에서, R'는 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시키거나;
d) 일반식(Ⅸ)의 화합물을 NH2OH와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 형성시킨 후, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 R'-COCl 또는 (R'CO)2O(여기에서, R'는 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 R3가
Figure kpo00006
(여기에서, R'는 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시키거나;
e) -A-, X 및 R3가 상기 정의한 바와 같으며 R4가 할로겐인 일반식(I)의 화합물을 시아나이드, 알콜, 페놀 또는 아민과 반응시켜, R4가 시아노이거나 모두 치환될 수 있는 아릴옥시, 아르알콕시, 사이클로알콕시 또는 아미노그룹인 일반식(I)의 화합물을 형성시키거나;
f) -A-, X 및 R4가 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅳ) 화합물의 반응성 유도체를 아민과 반응시켜, R4가 CONR'R (여기에서, R' 및 R는 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시킴으로써 이루어진다:
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
상기식에서, -A-, X, R3, R4및 R'는 전술한 의미를 가지며 , Y는 이탈그룹이다.
이탈그룹 Y는 적합한 이탈그룹의 어느 것일 수 있으며, 예를 들면 할로겐, 알킬티오(예를 들면, 메틸티오), 아르알킬-티오, N-니트로소알킬아미노, 알콕시, 머캅토, -OP(O)(OR)2(여기에서, R은 저급-알킬) 또는 -OP(O)(NR'R)(여기에서, R' 및 R 는 각각 저급-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 그들이 결합되는 질소원자와 함께는 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 또는 메틸피페라지노와 같은 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다)와 같이 미합중국 특허 제4,031,079호 또는 제4,359,420호에 기술된 것들일 수 있다. 반응은 바람직하게는 알칼리성 조건, 즉 염기의 존재하에서 수행되며, 염기중에는 알칼리금속(예를 들면, 칼륨 또는 나트륨), 알콕사이드 또는 수화물이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 반응 조건하에서 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기용매, 특히 무수 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 무수 비양자성 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 온도범위는 반응을 적당한 속도로 과도한 자연이나 분해없이 수행하기에 적합한 어떠한 범위일 수 있으며 따라서 통상적으로는 -40℃ 내지 대략 실온의 범위가 특히 바람직하다.
출발물질은 문헌[Synthesis, Vol.10, pp. 681-682]에 기술된 바와 같이 익히 공지된 합성법을 사용하여 시판되는 벤젠 유도체로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적 특성은 벤조디아제핀 수용체로부터 방사능 표지 플루니트라제팜을 치환하는 그들의 능력을 측정함으로써 설명될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치환 활성은 ED50값을 측정함으로써 밝혀낼 수 있다. ED50값은 살아있는 뇌중의 벤조디아제핀 수용체에 대해 플루니트라제팜의 특정 결합을 대조치의 50%로 감소시키는 시험물질의 용량(mg/kg)을 나타낸다.
이러한 생체내 시험은 하기와 같이 수행된다 :
원리
3H-플루니트라제팜(3H-FNM)(200μCi/kg, 정맥내 투여)의 투여 20분후에 뇌 벤조디아제핀 수용체에 결합하는 특정3H-FNM의 양이 그의 최고값에 도달한다. 이러한3H-FNM의 특정 결합은 약물학적으로 활성인 벤조디아제핀 및 몇종류의 벤조디아제핀-상 작용제의 동시 또는 사전 투여에 의해 부분적으로 또는 완전히 방지할 수 있다[참고 ; Chang and Snyder, Eur. J. Pharmacol.48, 212-218(1978)]
시험절차
5% 듀파솔(Duphasol)-X[티엠 듀파(TM Duphar), 오일 및 기타 수-불용성 물질을 유화시키고 가용화시키는 피마자유-에틸렌 옥사이드 유도체]중에서 브란손(Branson) B15 마이크로팁 초음파계(microtipultrasonfier)(셋팅 7)를 사용하여 10분 동안 초음파 처리하여 시험물질의 현탁액(2mg/ml)을 제조한다. 3미리의 마우스(암컷, NMR, 18 내지 22그램)의 그룹에 체중 kg당 시험물질 100mg을 복강내 주사한다. 시험물질의 투여 15분후에 마우스들에게 200㎕ 생리식염수중의3H-FNM(70 내지 90Ci/물) 4μCi를 정맥내 주입한다.3H-FNM 투여 20분후에 마우스를 목을 베어 죽이고, 전뇌를 신속하게 빼내어(30초 이내에) pH 7.1의 차거운 25mM KH2PO412ml중에서, N10 샤프트가 부착된 울트라-투락(Ultra-Turrax) 균일기를 사용하여 균일화한다. 2개의 1ml 부분 표본을 와트만(Whatman) GF/C 유리섬유 여과기를 통해서 즉시 여과한 후 매회 상기에서 언급된 완충액 5ml로 2회 세척한다. 통상적인 신티레이션(scintillation) 측정법에 의해 여과기상에 방사능의 정도를 측정한다. 비처리된 마우스의 1개 그룹을 대조표준으로서 제공한다. 1마리 내지 3마리의 마우스에3H-FNM 투여 30분전에 체중 kg당 클론아제팜 25㎍을 정맥내 투여하여, 비-특정3H-FNM 결합의 양을 측정한다. 그 결과는 총결합의 8 내지 15% 사이이어야 한다. 100mg/kg의 투여가 특정한3H-플루니트라제팜 결합을 50% 이상 억제할 때 시험물질은 100mg/kg 보다 3.16배 낮은 용량으로 투여된다. 시험 물질에 대한 ED50은 특정한3H-FNM 결합을 50% 억제하는 용량으로서 정의된다. 특정 결합은 대조표준중의 결합량에서 클론아제팜-처리된 마우스중의 결합량을 뺀 값이다.
결과
용량 반응곡선으로부터 ED50값을 측정한다. 시험물질의 단일용량만을 투여하는 경우에 ED50값은 하기와 같이 계산되지만, 단, 특정 결합의 억제율은 25 내지 75%의 범위이내이다:
Figure kpo00016
상기식에서, C0는 대조표준중의 특정 결합이고 Cx는 시험물질로 처리된 마우스중의 특정 결합이다.
본 발명의 몇가지 화합물을 시험하여 수득한 시험결과가 하기 표 I로부터 명백해질 것이다.
Figure kpo00017
본 발명의 화합물은 통상적인 보조약, 담체, 또는 희석제와 함께, 및 경우에 따라 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로서 약제학적 조성물 및 그의 단위용량 제형으로 제조할 수 있으며, 이러한 형태는 경구 사용을 위한 정제 또는 충진된 캅셀과 같은 고체, 용액, 현탁액, 유액, 엘릭서, 또는 이들로 충진된 캅셀과 같은 액체, 직장 투여를 위한 좌약 형태로 또는 비경구(피하를 포함하여) 사용을 위한 멸균주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 그들의 단위용량 제형은 부가적인 활성 화합을 또는 원소를 함유하거나 함유하지 않고 통상적인 성분을 통상적인 비율로 함유할 수 있으며, 이러한 단위용량 제형은 사용하고자 하는 1일 용량 범위에 상응하는 활성 성분을 중추신경계 질병을 완화하는데 효과적인 양으로 함유할 수 있다. 따라서 정제당 1밀리그램 또는, 보다 광범위하게 1 내지 30밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제가 적합한 대표적인 단위용량 제형이다.
따라서 본 발명의 화합물은 본초약학의 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 인간을 포함한 포유동물에 경구 및 비경구 투여를 위한 약제학적 제제의 제형으로서 사용될 수 있다.
통상적인 부형제는 비경구 또는 경구 투여를 위해 적합하며 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질이다.
이러한 담체의 예로는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시 에톡실화된 피마자유, 젤라틴, 락토오즈, 아밀로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산(silicic acid), 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐 피를리돈이 있다.
약제학적 제제는 경우에 따라, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 방부제, 안정화제, 수화제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색물질 등과 같은 보조제로 살균 및 혼합할 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리하이드록실화된 피마자유중에 용해된 활성 화합물을 함유하는 수용액이 특히 적합하다.
앰플은 편리한 단위용량 제형이다.
경구투여를 위해서는 정제, 당의정, 또는 활석 및/또는 카보하이드레이트 담체 또는 결합제 등을 함유하는 캅셀이 특히 적합하며, 담체는 바람직하게는 락토오즈 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자전분이다. 감미된 운반체(Vehicle)가 사용될 수 있는 경우에는 시럽, 엘릭서 등을 사용할 수 있다.
일반적으로, 보다 광범한 범위로서 본 발명의 화합물은 단위 용량당 약제학적으로 허용되는 담체 0.05 내지 100mg을 함유하는 단위용량 제형으로 조제한다.
통상직인 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 대표적인 정제는 다음과 같은 성분을 함유한다:
활성 화합물 1.0mg
락토숨 (Lactosum) 67.8mg Ph.Eur.
아비셀(Avicel
Figure kpo00018
) 31.4mg
앰버라이트(Amberlite
Figure kpo00019
)IRP 88 1.0mg
마그네시 스테아라스(Mragnesii stearas) 0.25mg Ph.Eur.
벤조디아제핀 수용체에 대한 그들의 높은 친화성 때문에 질병의 완화, 개선 또는 제거를 위해서 유효한 양으로 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물은 중추신경계 질병 또는 질환의 치료에 대단히 유용하다. 본 발명의 화합물의 중요한 CNS 활성은 저독성과 함께 항경련 및 불안 혜소 활성 두가지 모두를 포함하며, 가장 유용한 치료 계수를 제공한다. 따라서 본 발명의 화합물은 유효한 정신약물학적 중추신경계질병 완화량, 예를 들어 항경련 및/또는 불안해소량, 및 적어도 그들의 벤조디아제핀 수용체 친화성으로 인한 이러한 중추신경계 질병을 완화하기 위해서 유효한 양을 경우에 따라 경구, 직장 또는 비경구(피하를 포함한) 경로를 통해 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 동시에 또는 함께, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염(예 ; 적어도 통상적인 방법으로, 예를 들어 산과 함께 용액중의 유리염기를 농축 건조시켜 제조된, 브롬화수소, 염화수소, 또는 황산염)의 형태로, 특히 바람직하게는 그의 약제학적 조성물의 형태로 환자, 예를 들어 중추신경계 및 소위 벤조디아제핀 수용체와 관련된 증상의 치료, 완화, 개선 또는 제거를 필요로 하며, 예를 들어 특히 경련 및/또는 불안상태와 같은 정신약물학 치료를 요하는 인간을 포함한 살아있는 동물 체내에 투여할 수 있다. 적합한 용량 범위는 1일 1 내지 200밀리그램, 1일 1 내지 100밀리그램, 및 특히는 1일 1 내지 30밀리그램이며, 통상적으로 정확한 형태의 투여, 투여된 형태, 투여하고자 하는 환자의 증상, 관련된 환자 및 관련된 환자의 체중, 및 담당의사 또는 수의사의 선호성 및 경험에 따라 다르다.
이제 본 발명은 하기의 실시예와 관련하여 보다 상세하게 기술될 것이다.
실시예 1
A. 이사토익 무수물
2-아미노 벤조산 하이드로클로라이드 7.5g을 더포스겐 10ml와 혼합하고 혼합물을 디옥산 150ml중 환류하에서 40분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 여과한다.
수율 : 표제 화합물 5.7g
동일한 방법으로, 적절한 아미노벤조산으로부터 하기의 화합물을 합성한다 :
6-클로로이사토익 무수물
6-브로모이사토익 무수물
6-메틸이사토익 무수물
B. 1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸린
이사토익 무수물 6g을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 100ml중에서 교반하고 메틸아민을 혼합물에 5분동안 통과시킨다. 생성된 용액을 증발시키고 잔류물을 THF(100ml)중에 다시 용해시킨 후 톨루엔중의 30% 포스겐 용액 15ml를 채운다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 추가의 포스겐 용액 15ml를 가한다. 4시간 동안 환류시킨 후에 혼합물을 냉각시키고 증발 건조시킨다. 잔류물을 물로 처리하고 결정을 여과에 의해 모은다.
수율은 3.5g이다.
융점 : 240.4 내지 240.5℃
동일한 방법으로, 적절하게 치환된 이사토익 무수물로부터 하기의 화합물을 합성한다.
3-메틸-5-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린
융점 : 226 내지 229℃
3-메틸-5-브로모-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린
융점 : 280℃
3-메틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린
C. 1,2,3,4-테트라하이드로-3-에틸-2,4-디옥소-퀴나졸린
에틸아민 하이드로클로라이드 12.23g, 4M 수산화나트륨 35ml 및 에틸렌 클로라이드 175ml의 혼합물에 이사토익 무수물 16.3g을 가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반한 후 수성상을 4M 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 유기상을 진공중에서 증발시킨다 잔류물을 테트라하이드로푸란(THF) 300ml중에 용해시키고 포스겐 용액(롤루엔중의 20%) 75ml를 가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다.
침전물을 여과 제거한 후 모액을 증발시켜 표제 화합물 5.2g을 수득한다.
융점 : 189.8 내지 189.9℃
D. 1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2,3-디옥소퀴녹살린
트리에틸아민 19.5ml중의 98% 옥살릴 클로라이드 12g 및 톨루엔 50ml의 혼합물을 톨루엔 80ml중의 o-N-메틸아미노 아닐린 8.5g의 교반된 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한다.
침전물을 에테르로 세척한다. 잔류물을 물과 함께 교반한 후 여과하여 1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2,3-디옥소-퀴녹살린을 수득한다.
동일한 방법으로, o-N-에틸아미노아닐린으로부터 1,2,3,4-테트라하이드로-1-에틸-2,3-디옥소퀴녹살린을 제조한다.
E. 1,2,3,4- 테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-5-트리메틸실릴에티닐-퀴나졸린
DMF 20ml와 트리에틸아민 20ml중의 5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린(1.0g, 4.0밀리몰)의 가스를 제거한 용액에 트리메틸실릴아세틸렌(1.6ml,12밀리몰), 트리페닐포스핀 50mg, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 20mg, 및 요오드화 제일구리(I) 1mg을 가한다. 혼합물을 질소하에 70℃에서 교반한다. 7시간후에 트리메틸실릴아세틸렌 0.4ml를 부가적으로 가하고 4시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 100ml 및 물 100ml로 추출한다. 유기층을 매회 물 100ml로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 목탄으로 처리하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에테르/석유에테르(1 : 1)로 연마한 후 여과 제거하고 건조시켜 1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-5-트리에틸실릴에티닐-퀴나졸린 0.50g(46%)을 수득한다.
F. 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸
a. 3-사이클로프로필-5-포르밀아미노메틸-2,2,4-옥사디아졸
100% EtOH(100ml)중의 에틸 포르밀아미노메틸 카복실레이트(150밀리몰)와 사이클로프로필 카복스아미드 옥심(100밀리몰)의 용액에 Na(200mg) 및 분자체(4Å)(10g)을 넣는다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 교반하고 환류하에 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과보조기를 통해서 여과하고 여액을 진공중에서 증발시킨다. 오일상 잔류물을 CHCl3 상중에 분배시키고 Na2SO4로 건조시키고 CHCl13상을 증발시킨다.
동일한 방법으로, 적절한 카복스아미드 옥심으로부터 3-메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 3-에틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 3-메톡시메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다.
b. 3-사이클로프로필-5-이소시아메틸-1,2,4-옥사디아졸
CH2Cl2(100ml)중의 3-사이클로프로필-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸(60밀리몰) 및 트리에틸아민(176밀리몰)의 교반된 용액에 0℃에서 POCl3(60밀리몰)를 적가한다. 그후 혼합물을 0℃에서 교반하면서 30분 동안 방치하고, 이어서 H2O(50ml)중의 Na2CO3(60밀리몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가열한 후, 유기상을 분리시켜 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 처리하여 다른 용기로 옮기고 용액을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 오일을 어떤 추가의 정제없이 가공한다. 화합물은 2160cmc-1에서 그의 IR 촙수밴드에 의해 특징지워진다.
유사한 방법으로 3-에틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 3-에틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다.
IR:cm-1:2170
유사한 방법으로 3-메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 3-에틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다.
IR:cm-1:2170
유사한 방법으로 3-메톡시메틸-5-포르밀아미노에틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 3-메톡시메틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다.
IR:cm-1:2170
G. 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸
a. 포르밀아미노메틸-카복스아미드 옥심
메탄을 370ml중에 용해된 새롭게 유리된 하이드록실아민 0.55밀리몰을 N-포르밀아미노-아세토니트릴 53.6g(0.638밀리몰)에 가한다. 첨가하는 동안에 온도를 20℃ 이하로 유지시키기 위해서 빙욕을 사용한다. 용액을 실온에서 밤새 방치한 후 증발시켜 약간 하얀 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
분해 : 104 내지 110℃
b. 3-포르밀아미노메틸-5-사이클프로필-12,4-옥사디아졸
에틸 사이클로프로필카복실레이트 35ml, 포르밀아미노-메틸카복스아미드 옥심 20g, 나트륨 1g 및 분쇄된 분자체(4Å) 30g의 혼합물을 무수 EtOH 300ml중에서 8시간 동안 환류시킨 후 추가로 나트륨 1g을 가한다.
반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 짙은 오일상 잔유물을 CHCl3300ml중에 현탁시킨 후 여과하고 여액을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
H-NMR(60MHz,CDCl3)(ppm) ; 1.2(4H,m), 2.8(1H,m), 4.5(2H,d,J=6Hz), 7.8(1H, 넓은 -NH), 8.2(1H,s).
유사한 방법으로 적절한 에틸 에스테르로부터 하기의 화합물을 합성한다 :
3-포르밀아미노메틸-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸
H-NMR(60MHz,CDCl3)(ppm) ; 1.4(3H,t,J=8Hz), 2.9(2H,q,J=8Hz), 4.55(2H,s), 7.8(1H, 넓은 NH), 8.25(1H,s).
3-포르밀아미노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
H-NMR(60MHz,CDCl3)(ppm) ; 2.6 (3H,s), 4.6 (2H,d,J= 3Hz), 7.4(1H, 넓은 -NH), 8.25(1H,s).
3-포르밀아미노메틸-5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸
H-NMR(60MHz,CDCl3)(ppm); 3.5(3H,s), 4.7(4H,s+d,J=6Hz), 7.8(1H, 넓은 -NH), 8.25(H,s).
c. 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸
CH2Cl2(100ml)중의 5-사이클로프로필-3-포르밀 아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸(60밀리몰) 및 트리에틸아민(176밀리몰)의 교반된 용액에 0℃에서 POCl3(60밀리몰)을 적가한다. 이어서 혼합물을 0℃에서 교반하면서 30분 동안 방치한 후, H2O(50ml)중의 Na2CO3(60밀리몰)의 용액을 가한다.
혼합물을 실온으로 가열한 후, 유기상을 분리시켜 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 처리하고 다른 용기로 옮기고 용액율 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 오일을 다른 추가의 정제없이 가공한다. 화합물은 2160cm-1에서 그의 IR 흡수밴드에 의해 특징지워진다.
유사한 방법으로 5-에틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 5-메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 5-메톡시메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다. 화합물은 모두 오일이며 2160cm-1에서 그들의 IR 스트헤칭(stretching) 밴드에 의해 특징지워진다.
H. 3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-퀴나졸린(5밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드 DMF(20ml) 중에 용해시키고 수소화나트륨(6밀리몰)을 채운다. 생성된 용액을 N2하에서 -20℃로 냉각시킨 후, 클로로디에틸포스페이트(6밀리몰)를 가한다. 반응혼합물을 교반하면서 N2하에서 유지시키고 실온으로 만든 다음 무수 DMF(15ml)중의 5-에틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸(6밀리몰) 및 K-3급-부틸레이트(6밀리몰)의 -30℃의 냉용액을 채운다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응혼합물을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 4M 수산화나트륨 사이에 분배한다. 유기상을 건조시키고 증발시킨다.
수율 : 표제 화합물 120mg
융점 : 199.4 내지 202.2℃
동일한 방법으로 하기의 화합물을 합성한다 :
3-메틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-퀴나졸린과 에틸 이소시아노아세테이트와의 반응에 의한 에틸 4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1,5-a)-퀴나졸린-3-카복실레이트.
융점 : 248 내지 254℃
3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-퀴나졸린과 에틸 이소시아노아세테이트와의 반응에 의한, 에틸 4,5-디하이드로-4-에틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트.
1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-디옥소-퀴녹살린과 에틸 이소시아노아세테이트와의 반응에 의한 에틸 4,5-디하이드로-5-에틸-4-옥소-이미다조(1,5-a)퀴녹살린-3-카복실레이트.
3-메틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소 퀴나졸린과 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸과의 반응에 의한 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6클로로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린.
융점 : 230 내지 240℃(분해)
3-메틸-5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-퀴나졸린과 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸과의 반응에 의한 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6클로로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린.
융점 : 206.6℃
3-메틸-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-퀴나졸린과 5-메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸과의 반응에 의한 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-메틸-이미다조(1,5-a)퀴나졸린.
융점 : 237 내지 238℃
5-메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸과 1,2,3,4-테트라하이드로-3-메틸-2,4-디옥소-5-리메틸실릴에티닐-퀴나졸린과의 반응에 의한, 4,5-디하이드로-4-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 3-일)-5-옥소-6-트리메틸실릴에티닐-이미다조(1,5-a)퀴나졸린(융점 : 214 내지 217℃)과 6-에티닐-4,5-디하이드로-4-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린(융점 : 202 내지 206℃)의 혼합물. 조생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔/에틸 아세테이트)하여 4.5 - 디하드로 -4-메틸-3-(5-메틸-1,2,3-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린 0.08a(12%)와 6-에티닐 -4,5-디하이드로-4메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린 0.0lg(1.9%)을 수득한다.
실시예 2
A. 메톡시아세트아미드 옥심
무수 메탄올 33ml중의 나트륨 2.3g을 무수 메탄올 66ml중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 6.55g과 혼합한다. 혼합물을 여과하고 여액에 메톡시 아세토니트릴 7.8g을 적가한다. 혼합물을 48시간 동안 방치한다. 이어서 혼합물을 4℃로 냉각시킨다. 여과하고 여액을 증발시켜 표제 화합물 8.7g을 수득한다.
유사한 방법으로 적절한 니트릴로부터 하기의 화합물을 합성한다 :
아세트아미드 옥심
프로피온아미드 옥심
사이클로프로필 카복스아미드 옥심
이소프로필 카복스아미드 옥심
B. 3-(3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) -4,5-디하이드로-4-에틸-5-옥소-이미다조(1,5a)퀴나졸린수소화나트륨 50mg을 분자체(4Å) 3g을 함유하는 무수 에탄올 50ml중에 용해시키고 이 혼합물에 메톡시아세트아미드 옥심 0.5g을 가한 후 에틸 4,5-디하이드로-4-에틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴녹살린-3-카복실레이트 0.5g을 가한다.
생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 생성물을 여과에 의해 분리시키고 진공중에서 반응혼합물의 용적을 감소시킨 후 빙수를 가하고 여과한다.
수율 : 표제 화합물 220mg, 융점 : 176.0 내지 176.3℃.
C. 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-4메틸-5-옥소-6클로로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린 및 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6에톡시-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
나트륨 50mg을 분자 시이브(4Å) 3g을 함유하는 무수 에탄올 20ml중에 용해시키고 이 혼합물에 사이클로프로필 카복스아미드 옥심 0.5g을 가한 후 에틸 4,5-디하이드로-4-에틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1,5-a)퀴녹살린-3-카복실레이트 0.2g을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 생성물을 여과에 의해 분리시키고 진공중에서 반응혼합물의 용적을 감소시킨 후 빙수를 가하고 여과한다.
T.L.C.는 두 화합물의 함량을 나타내며, 이는 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 분리시킨다.
수율 : 6-클로로 화합물 5.7mg, 융점 : 200 내지 205℃.
6-에톡시 화합물 5.0mg, 융점 : 238 내지 240℃
실시예 3
6-시아노-3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
디메틸 포름아미드(DMF) 5ml중의 6-브로모-3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이들-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린 140mg에 시안화제일구리 40mg을 가한다. 이어서 DMF 5ml를 추가로 가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 60분 동안 130 내지 150℃로 가열한다. 이 혼합물에 물 5ml중의 시안화나트륨 110mg을 가한 후 물 30ml를 추가로 가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 30ml로 추출한 후 매회 에틸 아세테이트 20ml로 4회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 염화칼슘으로 건조시킨다. 진공중에서 증발시켜 표제 화합물 24mg을 수득한다.
융점 : 115 내지 125℃
실시예 4
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-벤질옥시-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
무수 DMF(디메틸포름아미드) 20ml중의 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-클로로-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린(0.4g,1.2밀리몰), 벤질 알콜 0.32g, 3밀리몰), 및 수소화나트륨(오일중에 55% 분산, 0.13g, 3밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 이어서 물 30ml 및 에테르 5ml중에 붓는다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과 제거한 후 물로 세척하고 건조시켜 융점이 221 내지 224℃인 (3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-벤질옥시-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린 0.26g(53%)을 수득한다.
실시예 5
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(3-클로로페녹시)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
무수 디메틸포름아미드 20ml중의 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(3-클로로페녹시)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린(0.4g,1.2밀리몰),3-클로로폐놀(0.4g,3밀리몰) 및 수소화나트륨(오일중에 55% .분산, 0.14g, 3밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 물 30ml 및 에테르 5ml중에 붓는다. 이어서 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반하고 침전물을 여과 제거한 후, 물로 세척하고 건조시켜 융점이 201 내지 203℃인 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(3-클로로페녹시)-4,5-디하이드로이미다조(1,5-a)퀴나졸린 0.28g(57%)을 수득한다.
동일한 방법으로 적절한 6-클로로 이마다조 퀴나졸린, 페놀 및 4-플루오로페놀로부터 하기의 화합물을 제조한다 :
융점 이 209.3 내지 210.0℃인 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-페녹시-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린.
융점이 229.7 내지 229.8℃인 융점 이 209.3 내지 210.0℃인 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(4-플루오로페녹시)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린.
융점이 270 내지 271℃인 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-5-옥소-6-(4
플루오로페녹시)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린.
실시예 6
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(1-피페리딜)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-클로로-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린(0.28g, 0.8밀리몰)을 디메틸포름아미드 20ml와 퍼페리딘 1ml의 혼합물중에서 2 1/2시간 동안 110℃로 가열한다. 이어서 반응혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 물 5ml로 연마한 후 여과 제거하고 건조시켜 융점이 185 내지 192℃인 융점 이 209.3 내지 210.0℃인 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(1-피페리딜)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린 0.26g(81%)을 수득한다.
실시예 7
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-디메틸아미노-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
가스상 디메틸아민을 110℃에서 2시간 동안 무수 디메틸포름아미드 25ml중의 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-디메틸아미노-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린(0.4g,1.2밀리몰)의 교반된 용액에 통과시킨다. 반응혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 물 20ml로 연마한 후 여과 제거하고 건조시켜 융점이 170 내지 171℃인 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-디메틸아미노-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린 0.35g(86%)을 수득한다.
동일한 방법으로 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-5-옥소-6-클로로-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린으로부터 융점이 214℃인 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-옥소-6-디메틸아미노-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린을 제조한다.
실시예 8
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(O-(-)-멘틸)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
무수 DMF 20ml중의 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-디메틸아미노-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린(0.4g,1.2밀리몰), (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥사놀(0.47g,3밀리몰) 및 수소화나트륨(오일중에 55% 분산, 0.12g, 3밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 빙초산 1ml를 가하여 산성화시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트와 메탄올의 9 : 1 혼합물을 사용하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다. 융점이 139 내지 144℃인 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(O-(-)멘틸)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린 0.18g(33%)을 수득한다.
실시예 9
a. 3-아미노-2-(N-메틸아미노)-피리딘 하이드로클로라이드
2-클로로-3-니트로-피리딘(16g)을 무수 테트라하이드로푸란(200ml)중에 용해시킨다. N-메틸아미노-3-니트로피리딘에 대한 반응이 종결될때까지 용액을 가스상 메틸아민에 노출시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 황색 잔류물을 96% EtOH(250ml)중에 용해시키고 5% Pd/C(1g)를 채운다음 표준 조건하에서 수소화한다. 수소화의 종결후 염산 수용액을 가하고(50ml,4N) Pd 촉매를 여과제거한 후 여액을 증발시켜 오일로서 표제화합물을 수득한다.
유사한 방법으로 2-클로로-3-니트로피리딘 및 에틸아민으로부터 3-아미노-2(N-에틸아미노)피리딘 하이드로클로라이드를 제조한다.
b. 1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-2,3-디옥소-피리도(2,3-b)
피라진
3-아미노-2-(N-메틸아미노)-피리딘(0.1몰) 및 옥살산 디하이드레이트(0.12몰)을 4N HCl(400ml)중에 용해시킨다. 용액을 8시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켜 표제화합물을 결정으로 침전시킨다. 결정을 여과에 의해 분리시키고 물로 세척한다.
융점 : 271 내지 272℃
유사한 방법으로 3-아미노-2(N-에틸아미노)피리딘 및 옥살산으로부터 4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-디옥소 피리도(2,3-b)피라진을 제조한다.
융점 : 238 내지 239℃
c. 1,2-디하이드로-2-옥소-4-페닐-퀴놀린
테트라하이드로푸란(150ml)중의 o-아미노벤조페논(10g) 및 아세트산 무수물(10ml)의 혼합물을 8시간동안 환류시킨다. 그후 혼합물을 증발시키고 잔류물을 포화 NaHCO3(20ml)와 디에틸 에테르(150ml) 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 디메틸포름아미드(150ml)중에 재용해된 황색 오일을 생성시킨다. 이 용액에 NaH(5g)을 가하고 혼합물을 110℃에서 1 1/2시간 동안 교반한 후 이를 실온으로 냉각시키고 물(300ml)중에 붓는다. 이 처리로 인하여 약간 하얀 결정으로서 표제화합물의 침전물이 생성되는데, 이를 여과에 의해 모은다. 결정을 물로 세척하고 건조시킨다.
융점 : 244 내지 247℃
d. 에틸 4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-이미다조(1,5-a)피리도-(2,3-e)피라진-3-카복실레이트
무수 디메틸포름아미드(DMF) 50ml중의 1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-2,3-디옥소-피리도(2,3-b)-피라진(5g)의 교반된 용액에 칼륨-3급-부틸레이트(4g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 -25℃로 냉각시키고 디에틸 클로로포스페이트(5ml)를 채운다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후 이를 -20℃로 냉각시키고 이어서 무수 DMF(30ml)중의 에틸 이소시아네이트(3.9ml) 및 칼륨-3급-부틸레이트(4g)의 미리 형성된 -3O℃ 냉 용액을 가한다. 생성된 용액을 실온으로 만든 후 아세트산(1.5ml)을 가한다.
DMF를 진공중에서 증발시켜 제거한 후 잔류물을 물로 처리하여 약간 하얀 결정으로서 조 표제화합물을 수득한다. 융점이 233 내지 234℃인 96% EtOH중의 재결정.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 : 4,5-디하이드로-5-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진은 1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-2,3-디옥소-피리도(2,3-b)피라진 및 3-이소시아노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 출발한다.
융점 : 260.1 내지 260.2℃
4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-디옥소-피리도(2,3-e)피라진 및 에틸 5-에틸-4,5-디하이드로-4-옥소 -이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진-3 -카복실레이트를 제조한다.
융점 : 215.5 내지 216.8℃
4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-디옥소-피리도(2,3-e)-피라진 및 3-이소시아노메틸-5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸로부터 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-에틸-4,5-디하이드로-4-옥소-이미다조(1,5-a)피라도(2,3-e)피라진을 제조한다.
융점 : 254.3 내지 255.4℃
1,2-디하이드로-2-옥소-4-페닐-퀴놀린 및 에틸 이소시아노아세테이트로부터 에틸 5-페닐-이미다조(1,5-a)퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다.
융점 : 176 내지 185℃
실시예 10
3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-페닐-이미다조(1,5-a)퀴놀린
나트륨(70mg)을 순수한 무수 알콜 60ml중에 용해시킨다. 이 용액에 에틸 5-페닐-이미다조(1,5-a)퀴놀린-3-카복실레이트(200mg), 사이클로프로필 카복스아미드 옥심(300mg), 및 분쇄된 분자체(5g,4*****)를 가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 여과보조기를 통해 여과한 후, 여액을 진공중에서 10ml로 농축시킨다. 물(50ml)을 가하여 약간 하얀 결정으로서 표제화합물을 침전시킨다. 결정들을 모아 물로 세척한다.
융점 : 268 내지 269℃
환류시간을 변화시키는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기의 혼합물들을 제조한다 :
에틸 4,5- 디하이드로-5-메틸-4-옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진-3-카복실레이트 및 사이클로프로필 카복스아미드 옥심으로부터 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진을 제조한다.
환류시간 : 1시간, 융점 : 266.1 내지 268.6℃.
에틸 5-에틸-4,5-디하이드로-4-옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진-3-카복실레이트 및 메틸 카복스아미드 옥심으로부터 5-에틸-4,5-디하이드로-3(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-옥소-이미다조(1,5-a)피라도(2,3-e)제조한다.
환류시간 : 1시간, 융점 : 251 내지 252℃
에틸 5-에틸-4,5-디하이드로-4-옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진-3-카복실레이트 및 사이클로프로필-카복스아미드 옥심3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-5-메틸-4-옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진을으로부터 제조한다.
환류시간 : 1/2시간, 융점 : 262 내지 263℃.
에틸 5-에틸-4,5-디하이드로-4-옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진-3-카복실레이트로부터 5-에틸-3(3-네틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-4-옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진을 제조한다.
융점 : 220.6 내지 220.7℃
실시예 11
5-에틸-4,5-디하이드로-4-옥소-이미다조(1,5-a)퀴녹살린-3-N,N-디메틸-카복스아미드
수산화나트륭 용액(4.5ml,4N), 물(15ml), 96% 에탄올(5ml) 및 에틸 5-에틸-4,5-디하이드로-4-옥소-이미다조(1,5-a)퀴녹살린-3-카복실레이트(2g)의 혼합물을 증기욕상에서 15분 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 4N 염산 5ml를 가한다. 에탄올을 증발시키고 침전된 결정을 여과 제거하고 건조시킨 후, 결정을 테트라하이드로푸란(20ml)중에 현탁시키고 N,N-카보닐디이미다졸(1.6g)을 가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시킨 후 가스상 디메틸아민의 스트림(stream)을 반응혼합물을 통해 10분 동안 통과시킨다. 그후 이를 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여액을 증발시켜 백색 결정으로서 표제화합물을 수득한다.
융점 : 130.4 내지 132.2℃
실시예 12
a. 6-클로로-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-카복실산
에탄올 50ml, 물 25ml 및 4M 수성 수산화나트륨 4.6ml의 혼합물중에서 에틸 6-클로로-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트(2.27g,7.4밀리몰)를 1시간 동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4M 염산 4.6ml를 가하여 중화시킨다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척한 후 건조시켜 6-클로로-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-카복실산 2.1g(100%)을 생성시킨다.
b. 1-(6-클로로-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴니졸린-3-일)카보닐)-이미다졸
다졸테트라하이드로푸란 50ml중의 6-클로로-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-카복실산(2.1g,7.4밀리몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸(1.74g,10.7밀리몰)을 점차적으로 가한 후, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 물 30ml로 연마한다. 침전물을 여과제거한 후 물로 세척하고 건조시켜 1-(6-클로로-4.5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-일)카보닐)-이미다졸 1.56G(64%)을 생성시킨다.
융점 : 242 내지 243℃
c. 6-클로로-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-N,N-디메틸카복스아미드
가스상 디메틸아민을 환류하는 테트라하이드로푸란 50ml중의 1-((6-클로로-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-일)카보닐)-이미다졸(0.70g,2.1밀리몰)의 교반된 현탁액에 30시간 동안 통과시킨다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 물 20ml로 연마한다. 침전물을 여과제거한 후 물로 세척하고 건조시킨다. 조생성물(1g)을 용출제로서 에틸 아세테이트와 메탄올의 오일 혼합물을 사용하는 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여, 융점이 300℃ 이상인, 6-클로로-4,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-N,N-디메틸카복스아미드 0.09g(14%)을 수득한다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클릭 화합물.
    Figure kpo00020
    상기 식에서, R3는
    Figure kpo00021
    CO2R' 또는 CONR'R 이고, 여기에서, R' 및 R 는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-6-알콕시메틸이며, -A-는 -(C(=O) -NR', -NR'-C(=O)-, 또는
    Figure kpo00022
    이고, 여기에서, R '는 C1-6-알킬이며 ; X는 C 또는 N이고 ; 및 R4는 수소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, 트리메틸실릴-C1-6-알키닐, 할로겐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 아르알콕시, 1개 이상의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-7-사이클로 알콕시, 또는 NR R'이며, 여기에서, R 및 R 는 독립적으로 C1-6-알킬이거나 질소원자와 함께 6원 환을 형성하고, 단, A가 -C(=O)-NR'-이고 R3가 옥사디아졸이며, R'가 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니며 ; A가 -NR'-C(=O)-이고, R3가 옥사디아졸이며 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니고 ; A가 -NR'-C(=O)-이고, X가 C인 경우에, R3는 CO2R' 또는 CONR'R 가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-6-(4-플루오로페녹시)-4,5-디하이드로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-에틸-4,5-디하이드로-4옥소-이미다조(1,5-a)피리도(2,3-e)피라진인 화합물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 제1항에서 청구된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유효량을 포함함을 특징으로 하는, 중추신경계 질병을 완화시키는데 사용되는, 벤조디아제핀 수용체에 대해 강한 친화성을 갖는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 1 내지 100ms의 활성 화합물을 함유하는 경구투여 단위 형태인 약제학적 조성물.
  6. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R3는
    Figure kpo00024
    CO2R' 또는 CONR'R 이고, 여기에서, R' 및 R 는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-6-알콕시메틸이며; -A-는 -C(=O)-NR', -NR'-C(=O)-, 또는
    Figure kpo00025
    이고, 여기에서, R'는 C1-6-알킬이며; X는 C 또는 N이고; R4는 수소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, 트리메틸실릴-C1-6-알키닐, 할로겐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 아르알콕시, 1개 이상의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-7-사이클로알콕시, 또는 NRR'이며, 여기에서, R 및 R'는 독립적으로 C1-6-알킬이거나 질소원자와 함께 6원 환을 형성하며, 및 Y는 이탈기이고, 단, 일반식(I)의 화합물에서, A가 -C(=O)-NR -이고 R3가 옥사디아졸이며 R'가 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니며; A가 -NR'-C(=O)-이고 R3가 옥사디아졸이며, X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니고 , A가 -NR'-C(=O)-이고 X가 C인 경우에, R3는 CO2R' 또는 CONR'R가 아니다.
  7. 제6항에 있어서, 반응을 알칼리성 조건하에서 수행하는 방법.
  8. 일반식(N)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 R3가
    Figure kpo00026
    (여기에서, R'는 하기 정의되는 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, R3는
    Figure kpo00028
    , CO2R' 또는 CO2R' 또는 CONR'R이고, 여기에서, R' 및 R는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-6-알콕시메틸이며 , -A-는 -C(=O) -NR'-,-MR'-C(=O)-, 또는
    Figure kpo00029
    이고, 여기에서, R'는 C1-6-알킬이며 X는 C 또는 N이고, 및 R4는 수소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, 트리메틸실릴-C1-6-알키닐, 할로겐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 아르알콕시, 1개 이상의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-7-사이클로알콕시, 또는 NRR'이며, 여기에서, R 및 R'는 독립적으로 C1-6-알킬이거나 질소원자와 함께 6원 환을 형성하고, 단, 일반식(I)의 화합물에서, A가 -C(=O)-M'-이고 R3가 옥사디아졸이며 R'가 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니며; A가 -NR'-C(=O)-이고 R3가 옥사디아졸이며, X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니고; A가 -NR'-C(=O)-이고 X가 C인 경우에, R3는 CO2R' 또는 CONR'R가 아니다.
  9. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 형성시킨후 생성된 일반식(Ⅷ)의 화합물을 NH2OH 또는 다른 아민회제와 반응시켜 R3가
    Figure kpo00030
    (여기에서, R'는 하기 정의하는 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서, R3는
    Figure kpo00032
    , CO2R' 또는 CONR'R이고, 여기에서, R' 및 R는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C|1-6-알콕시메틸이며; -A-는 -C(=O)-NR'-, -NR'-C(=O)-, 또는
    Figure kpo00033
    이고, 여기에서, R'는 C1-6-알킬이며; X는 C 또는 N이고; 및 R4는 수소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, 트리메틸실릴-C1-6-알키닐, 할로겐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 아르알콕시, 1개 이상의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-7-사이클로알콕시, 또는 MR R'이며, 여기에서, R 및 R'는 독립적으로 C1-6-알킬이거나 질소원자와 함께 6원 환을 형성하고, 단, 일반식(I)의 화합물에서, A가 -C(=O)-NK'이고 R3가 옥사디아졸이며 R'가 C1-6-알킬, 또는 C3-7-사이클로알킬이고 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니며; A가 -NR'-C(=O)-이고 R3가 옥사디아졸이며 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니고; A가 -NR'-C(=O)-이고 X가 C인 경우에, R3는 CO2R' 또는 CONR'R가 아니다.
  10. 일반식(Ⅸ)의 화합물을 NH2OH와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 형성시킨 후 생성된 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식 R'-COCl 또는 (R'CO)2O의 화합물(여기에서, R'는 하기 정의하는 바와 같다)과 반응시켜 R3가
    Figure kpo00034
    (여기에서, R'는 하기 정의하는 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    상기식에서, R3는
    Figure kpo00036
    , CO2R' 또는 CONR'R이고, 여기에서 R' 및 R 는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C|1-6-알콕시메틸이며; -A-는 -C(=O)-NR'-, -NR'-C(=O)-, 또는
    Figure kpo00037
    이고, 여기에서, R'는 C1-6-알킬이며; X는 C 또는 N이고; 및 R4는 수소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, 트리메틸실릴-C1-6-알키닐, 할로겐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 아르알콕시, 1개 이상의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-7-사이클로알콕시, 또는 NR R'이며, 여기에서, R 및 R-'는 독립적으로 C1-6-알킬이거나 질소원자와 함께 6원 환을 형성하고, 단, 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, A가 -C(=O)-NR'-이고 R3가 옥사디아졸이며 R'가 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니며; A가 -NR'-C(=O)-이고 R3가 옥사디아졸이며 X가 C인 경우에, R'는 수소 또는 할로겐이 아니고; A가 -NR -C(=O)-이고 X가 C인 경우에, R3는 CO2R' 또는 CONR'R가 아니다.
  11. -A-, X 및 R3가 하기 정의하는 바와 같고, R4가 할로겐인 일반식(I)의 화합물을 시아나이드, 알콜, 페놀 또는 아민과 반응시켜 R4가 시아노이거나 모든 경우에 치환될 수 있는 아릴옥시, 아르알콕시, 사이클로알콕시 또는 아미노그룹인 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    상기식에서, R3는
    Figure kpo00039
    , CO2R' 또는 CONR'R 이고, 여기에서, R' 및 R 는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-6-알콕시메틸이며; -A-는 -C(=O) -NR'-, NR'-C(=O-), 또는
    Figure kpo00040
    이고, 여기에서, R'는 C1-6-알킬이며; X는 C 또는 N이고; 및 R4는 수소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, 트리메틸실릴-C1-6-알키닐, 할로겐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 아르알콕시, 1개 이상의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-7-사이클로알콕시, 또는 NRR'이며, 여기에서, R및 R'는 독립적으로 C1-6-알킬이거나 질소원자와 함께 6원 환을 형성하고, 단, A가 -C(=O)-NR'-이고 R3가 옥사디아졸이며 R'가 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니며; A가 -NR -C(=O)-이고 R3가 옥사디아졸이며 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니고; A가 -NR-C(=0)-이고 X가 C인 경우에, R3는 CO2R' 또는 CONR'R 가 아니다.
  12. -A-, X 및 R4가 하기 정의하는 바와 같은 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체를 아민과 반응시켜 R4가 CONR'R (여기에서, R' 및 R 는 하기 정의하는 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00041
    상기식에서, R3는
    Figure kpo00042
    , CO2R' 또는 CONR'R이고, 여기에서, R' 및 R 는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-6-알콕시메틸이며; -A-는 -C(=O)-NR'-, -NR'-C(=O-), 또는
    Figure kpo00043
    이고, 여기에서, R'는 C1-6-알킬이며, X는 C 또는 N이고; 및 R4는 수소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, 트리메틸실릴-C1-6-알키닐, 할로겐에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 아르알콕시, 1개 이상의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-7-사이클로알콕시, 또는 NRR'이며, 여기에서, R 및 R'는 독립적으로 C1-6-알킬이거나 질소원자와 함께 6원 환을 형성하고, 단, 일반식(I)의 화합물에서, A가 -C(=O)-NR'-이고 R3가 옥사디아졸이며 R'가 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고 X가 C인 경우에, R4는 수소 또는 할로겐이 아니며; A가 -NR'-C(=O)-이고 R3가 옥사디아졸이며 X가 C인 경우에 R4는 수소 또는 할로겐이 아니고; A가 -NR'-C(=O)-이고, X가 C인 경우에, R3는 CO2R' 또는 CONR'R 가 아니다.
KR1019880002727A 1987-03-18 1988-03-16 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도 KR960010455B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK1374/87 1987-03-18
DK137487A DK155524C (da) 1987-03-18 1987-03-18 Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880011157A KR880011157A (ko) 1988-10-26
KR960010455B1 true KR960010455B1 (ko) 1996-08-01

Family

ID=8104158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880002727A KR960010455B1 (ko) 1987-03-18 1988-03-16 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4873244A (ko)
EP (1) EP0283162B1 (ko)
JP (1) JPS6463581A (ko)
KR (1) KR960010455B1 (ko)
AT (1) ATE92926T1 (ko)
AU (1) AU607469B2 (ko)
CA (1) CA1308712C (ko)
DE (1) DE3883033T2 (ko)
DK (1) DK155524C (ko)
ES (1) ES2058251T3 (ko)
FI (1) FI92700C (ko)
IE (1) IE62320B1 (ko)
IL (1) IL85295A (ko)
NO (1) NO169340C (ko)
NZ (1) NZ223777A (ko)
PH (2) PH24076A (ko)
PT (1) PT87013B (ko)
ZA (1) ZA881140B (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK160876C (da) * 1987-12-08 1991-10-14 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK161148C (da) * 1988-06-14 1991-11-18 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne
DK626288D0 (da) * 1988-11-10 1988-11-10 Ferrosan As Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen
DK588489D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK588389D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
FR2659329B1 (fr) * 1990-03-09 1994-06-03 Adir Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
DK204291D0 (da) * 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
WO1992004350A1 (en) * 1990-09-04 1992-03-19 The Upjohn Company Oxygenated quinoxalines
EP0590022A1 (en) * 1991-06-14 1994-04-06 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES
AU4035893A (en) * 1991-12-17 1993-07-19 Upjohn Company, The 3-substituted imidazo (1,5-a) and imidazo (1,5-a)-triazolo (1,5-c) quinoxalines and quinazolines with cns activity
AU3443593A (en) * 1992-02-13 1993-09-03 Upjohn Company, The 4-oxo- and 4H-imidazo(5,1-C)(1,4)benzoxazines useful as benzodiazepine receptor-binding agents
AU3443493A (en) * 1992-02-19 1993-09-13 Upjohn Company, The 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
WO1995014020A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 The Upjohn Company IMIDAZO[1,5-a]QUINOLINES FOR TREATMENT OF ANXIETY AND SLEEP DISORDERS
US5620978A (en) * 1994-01-03 1997-04-15 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor
FR2799757B1 (fr) * 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1359916A4 (en) * 2001-01-26 2004-04-07 Bristol Myers Squibb Co IMIDAZOLYLATED DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR
WO2017149469A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Emcure Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
US4771051A (en) * 1985-05-17 1988-09-13 A/S Ferrosan 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
DE3661197D1 (en) * 1985-05-17 1988-12-22 Ferrosan As Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions
CA1297099C (en) * 1985-10-17 1992-03-10 Frank Watjen Quinazoline compounds and their preparation and use
DK160876C (da) * 1987-12-08 1991-10-14 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0283162A2 (en) 1988-09-21
PH24165A (en) 1990-03-22
IE62320B1 (en) 1995-01-25
DK137487D0 (da) 1987-03-18
JPS6463581A (en) 1989-03-09
DK155524C (da) 1989-09-11
FI92700C (fi) 1994-12-27
FI880815A (fi) 1988-09-19
DK137487A (da) 1988-09-19
US4873244A (en) 1989-10-10
PT87013B (pt) 1995-03-01
KR880011157A (ko) 1988-10-26
NO881191D0 (no) 1988-03-17
AU1325988A (en) 1988-09-22
PH24076A (en) 1990-03-05
US4902686A (en) 1990-02-20
DE3883033D1 (de) 1993-09-16
NO881191L (no) 1988-09-19
NO169340C (no) 1992-06-10
EP0283162A3 (en) 1990-05-30
IE880438L (en) 1988-09-18
AU607469B2 (en) 1991-03-07
FI92700B (fi) 1994-09-15
ES2058251T3 (es) 1994-11-01
PT87013A (pt) 1989-03-30
DK155524B (da) 1989-04-17
NZ223777A (en) 1989-09-27
FI880815A0 (fi) 1988-02-22
ZA881140B (en) 1988-08-15
CA1308712C (en) 1992-10-13
ATE92926T1 (de) 1993-08-15
NO169340B (no) 1992-03-02
DE3883033T2 (de) 1993-12-16
IL85295A (en) 1991-12-12
EP0283162B1 (en) 1993-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960010455B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도
KR940010034B1 (ko) 헤테로사이클릭 퀴녹살린 화합물의 제조방법
US4507313A (en) Oxadiazolyl-imidazo-[1,4]benzodiazepines and their use in treatment of diseases of the central nervous system
KR940009784B1 (ko) 벤조디아제핀 유도체의 제조방법
EP0320136B1 (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
KR940010035B1 (ko) 헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물의 제조방법
US4780539A (en) 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
EP1021444B1 (en) 3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF 5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]-BENZODIAZEPINES
IL104099A (en) 3-Transformed Compounds-5-Amino-Imidazo [A-1,5] Quinazoline, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
JP5782054B2 (ja) Ｔｒｐｍ８受容体調節剤として有用な、置換されたアザ二環式イミダゾール誘導体
EP0535104B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5276028A (en) Imidazoquinoxaline compounds
US5100895A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
JP2662426B2 (ja) ヘテロ環式化合物ならびにその製造方法および使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee