KR940009784B1

KR940009784B1 - 벤조디아제핀 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR940009784B1
Application number: KR1019870003552A
Authority: KR
Inventors: 뵈쩬 프란크
Original assignee: 에이/에스 페로산; 외르겐부스 라센
Priority date: 1986-04-16
Filing date: 1987-04-14
Publication date: 1994-10-17
Also published as: ES2037673T3; IL82117A; FI871615A; ATE58737T1; EP0241682A2; FI87458B; PT84690A; NZ219915A; AU7158387A; US4772599A; PT84690B; AU588994B2; GR3001160T3; DE3766401D1; EP0241682B1; NO871459D0; IE60488B1; IE870981L; NO871459L; KR870010052A

Abstract

내용 없음.

Description

벤조디아제핀 유도체의 제조방법

본 발명은 치료학적으로 활성인 신규한 벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 신규한 화합물은 정신약제학적 적용, 예를 들면, 중추신경계 질환의 치료시 진정제 또는 불안 완화제로서 유용하다.

척추동물의 중추신경계의 존재하는 특정한 부위가 1,4- 및 1,5-벤조디아제핀을 결합시키는 고도의 특이한 친화성을 나타낸다는 것을 널리 공지되어 있다[참고 : Squires, R.F. and Braestrup, C., Nature (London) 266(1977) 732-734]. 이들 부위를 벤조디아제핀 수용체라고 한다.

유럽 특허원 제 109,921호 및 제 150,040호에는 이미다조 벤조디아제핀의 옥사디아졸릴 유도체가 기재되어 있다.

본 발명의 신규한 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다조 벤조디아제핀 유도체이다.

상기식에서, X¹및 X²는 독립적으로

또는 COOR¹이며, R¹은 C_1-3-알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_1-3-알콕시메틸, C_1-3-하이드록시알킬 또는 아릴이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 C_1-6-알킬이거나, R⁴및 R⁵는함께 2 내지 4원 알킬렌 쇄를 형성한다.

또한, 본 발명은 위에서 언급한 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 다음을 특징으로 한다 : (a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키거나, b) 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고, 임의로 일반식(Ⅵ)의 중간물질을 거쳐, X¹이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키거나, c) 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 형성시킨 다음, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 NH₂OH 또는 다른 아민화제와 반응시켜, X¹이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키거나, d) 일반식(Ⅹ)의 화합물을 NH₂OH와 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 형성시킨 다음, 일반식(XI)의 화합물을 R¹-COCl 또는 (R¹CO)₂O와 반응시켜 X¹이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키거나, e) 일반식(XII)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(XIII)의 화합물과 반응시키고, 임의로 일반식(XIV)의 중간물질을 거쳐, X²가

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키거나, f) 일반식(XV)의 화합물을 일반식(XVI)의 화합물과 반응시켜 일반식(XVII)의 화합물을 형성시킨 다음, 일반식(XVII)의 화합물을 NH₂OH 또는 다른 아민화제와 반응시켜, X²가

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키거나, g) 일반식(XVIII)의 화합물을 NH₂OH 와 반응시켜 일반식(XVIV)의 화합물을 형성시킨 다음, 일반식(XVIV)의 화합물을 R¹-COCl 또는 (R¹CO)₂O와 반응시켜, X²가

인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시킨다.

상기식에서, R¹, R⁴, R⁵, X¹및 X²는 위에서 정의한 바와 같고, Y는 이탈 그룹이다.

이탈 그룹 Y는 어떤 적합한 이탈 그룹일 수 있으며, 예를들면, 할로겐, 알킬티오(예 : 메틸티오, 아르알킬티오), N- 니토로소알킬아미노, 알콕시, 머캅토, -OP(O)(OR)₂(여기서, R은 저급 알킬이다) 또는 -OP(O)(NR'R")[여기서 R' 및 R"는 각각 저급 알킬 또는 페닐을 나타내거나, 이들에 부착된 질소원자와 함께 헤태로사이클릭 라디칼(예 : 모르폴리디노, 피놀리디노, 피페리디노 또는 메틸피페라지노)을 나타낸다]와 같이 미합중국 특허 명세서 제 4,031,079호 또는 제 4,359,420호에 기재된 것들일 수 있다.

반응은 바람직하게는 알칼리성 조건하에, 즉 염기의 존재하에 수행되며, 염기중에서 알칼리 금속(예: 칼륨 및 나트륨), 알콕사이드 또는 하이드라이드가 바람직하다. 반응은 반응조건하에 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기용매, 특히 무수 용매 및 바람직하게는 무수 비양자성 용매[예 : 디메틸포름아미드(DMF) 등]의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 온도범위는 반응이 적절한 속도로, 심하게 지연되거나 분해되지 않고 수행되기에 적합한 특정한 범위일 수 있으며, 따라서 일반적으로는 -40℃ 내지 대략 실온의 범위가 특히 적합하다.

출발물질은 통상적으로 구입할 수 있는 벤젠 유도체로 부터 문헌[참조 : Synthesis, Vol.10, pp.681-682]에 널리 공지된 합성방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 약제학적 특성은 베조디아제핀 수용체로부터 방사능 표지된 플루니트라제팜을 치환하는 이들의 능력을 측정하여 설명할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치환 활성은 ED₅₀값을 측정하여 알 수 있다. ED₅₀값은 살아있는 뇌중의 벤조디아제핀 수용체에 대한 프루니트라제팜의 특이결합을 대조치의 50%로 감소시키는 시험물질의 용량(mg/kg)을 나타낸다.

이러한 생체내 시험은 다음과 같이 수행한다 :

[원리]

³H-플루니트라제팜(³H-FNM)을 투여(200μCi/kg,정맥내)한지 20분 후, 뇌의 벤조디아제핀 수용체에 대한 특이적³H-FNM의 결합량은 최대치에 도달한다. 이러한³H-FNM의 특이결합은 약리학적으로 활성인 베조디아제핀을 동시투여 또는 전투여하거나, 어떤 벤조디아제핀형 약제에 의해 부분적으로 또는 완전히 방지될 수있다[참조 : Chang and Snyder, Eur.J.Pharmacol.48, 212-218(1978)].

[시험방법]

시험물질의 현탁액(2mg/ml)을 브란손(Branson) B15 마이크로팁(microtip) 초음파 발생기(셋팅) 7을 사용하여 10분간 음파를 발생시켜 5% 듀파솔(Duphasol)

-X(오일과기타의 수불용성 물질을 유화시키고 가용화시키기 위한 피마자유-에틸렌 옥사이드 유도체)중에서 제조한다. 3마리의 마우스(암컷, NMR, 18 내지 22g)의 그룹에 시험물질(100mg/kg)을 복강내 주사한다. 시험물질을 투여한지 15분 후, 마우스에 생리 식염수 200μℓ중의³H-FNM 4μCi(70내지 90Ci/mol)을 정맥내 투여한다.³H-FNM을 투여한지 20분 후, 쥐를 참수하여 절명시키고, 이들의 전뇌를 빨리(30초내) 절개한 다음, N10 샤프트가 부착된 울트라-트락스(Ultra-Turrax)균질기를 사용하여 pH가 7.1인 빙냉된 25mM KH₂PO₄12ml 중에서 균질화시킨다.

와트만(Whatman) GF/C 유리섬유 필터를 통하여 1ml의 분취량 2개을 여과한 다음, 위에서 언급한 완충액 2×5ml으로 세척한다. 필터상의 방사능의 양을 통상적인 신틸레이션(scintillation) 계수로 측정한다. 처리하지 않는 한 그룹의 마우스를 대조용으로 제공한다. 마우스 1 내지 30마리에게³H-FNM을 투여하기 30분 전에 클로나제팜 20㎍/kg을 복강내 주사하여 비특이성³H-FNM결합양을 측정하는데, 이는 총 결합의 8 내지15%이어야 한다. 용량(100mg/kg)이³H-플루니트라제팜 특이결합을 50% 이상 억제하는 경우, 시험물질을 100mg/kg보다 3.16배 낮은 인자의 용량으로 투여한다. 시험물질에 대한 ED₅₀은³H-FNM 특이결합을 50% 억제하는 용량으로서 정의된다. 특이결합은 대조용 마우스의 결합양에서 클로나제팜으로 처리한 마우스의 결합양을 뺀 것이다.

[결과]

ED₅₀값은 용량반응곡선으로부터 측정한다. 한 용량의 시험물질만을 투여하는 경우, ED₅₀값은 다음과 같이 계산하며, 단 특이결합의 억제는 25 내지 75%의 범위내이다 :

상기식에서, C_o는 대조용 마우스에서의 특이결합이고, C_x는 시험물질로 처리한 마우스에서의 특이결합이다.

본 발명의 몇몇 화합물을 시험하여 수득한 시험결돠는 다음 표 1과 같다.

[표 1]

통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 및 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 약제학적 조성물 및 이의 단위투여형태로 제조될 수 있고, 이러한 형태에서 경구용 고체(예 : 정제 또는 충전된 캅셀제), 경구용 액체(예 : 액제, 현탁제, 유제, 엘릭서제 또는 동일한 것으로 충전된 캅셀제), 직장내 투여용 좌제 형태로 또는 비경구(피하를 포함하여)용 살균주사용 액제의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 약제 조성물과 이의 단위투여형태는 추가의 활성화합물 또는 성분을 함유하거나 함유하지 않고 통상적인 비율로 통상적인 성분을 함유할 수 있으며, 이러한 단위투여형태는 사용하는 1일 투여량 범위와 같은 어떤 적합하고 효과적인 중추신경계 질병을 경감시키는 양의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분을 1mg, 더욱 광범위하게 1 내지 100mg 함유하는 정제가 대표적으로 적합한 단위투여형태이다.

따라서, 본 발명의 화합물은 생약학의 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 인간을 포함한 포유동물에 경구 및 비경구 투여하기 위한 약제학적 제제의 제형에 사용할 수 있다.

통상적인 부형제는 활성 화합물과 유독하게 반응하지 않는 비경구 또는 경구적 적용에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체물질이다.

이러한 담체의 예를 물, 염류 용액, 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 젤라틴, 락토즈, 아밀로즈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실릭산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산에스테르, 하이드록시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈이다.

약제학적 제제는 살균되고, 경우에 따라 , 활성 화합물과 유독하게 반응하지 않는 보조제(예 : 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제 및/또는 착색물질 등)와 혼합될 수 있다.

비경구적인 적용을 위해서는, 주사가능한 액제 또는 현탁제, 바람직하게는 폴리하이드록실화 피마자유에 용해된 활성화합물로 된 수용액이 특히 적합하다.

앰풀제는 편리한 단위투여형태이다.

경구적인 적용을 위해서는, 정제, 당의정 또는 캅셀제(여기서, 캅셀제는 탈크 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 함유하며, 담체는 바람직하게는 락토즈 및/또는 옥수수 전분 및 /또는 감자 전분이다)가 특히 적합하다. 감미된 부형제를 사용하는 경우, 시럽제 또는 엘릭서제 등을 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위투여량당 약제학적으로 허용되는 담체를 1 내지 100mg함유하는 단위투여형태로 조제 될 수 있다.

통상적인 정제기술로 제조할 수 있는 대표적인 정제는 다음을 함유한다 :

활성 화합물 1.0㎎

락토슘 67.8㎎ Ph. Eur

아비셀

(Avicel

) 31.4㎎

앰버라이트

(Amberlite

)

IRP 88 1.0㎎

마그네슘 스테아레이트 0.25㎎ Ph. Eur

벤조디아제핀 수용체에 대한 이들의 높은 친화성으로 인하여, 본 발명의 화합물은 중추신경계 질병 또는 질환의 치료에 있어서 이의 완화, 경감 또는 완치에 효과적인 양으로 투여하는 경우, 대단히 유용하다. 본 발명의 화합물의 중요한 CNS활성은 가장 바람직한 치료 지수를 제공하는 동시에 저독성에 따른 진경 활성과 불안 완화 활성을 둘다 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 정신약제학적 치료, 예를 들면, 특히 경련 및/또는 불안상태의 치료가 필요한 중추신경계 및 소위 벤조디아제핀 수용체와 관련된 전조의 치료, 완호, 경감 또는 완치를 필요로 하는 피검자, 즉 인간을 포함하는 살아 있는 동물체에게, 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태(예 : 적어도 일반적이거나 통상적인 방법으로, 예를 들면, 산과 함께 용액중의 유리 염기를 증발건조시켜 제조한 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드 또는 설페이트)로서 보통 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 병행하여, 동시에 또는 특히 함께, 그리고 바람직하게는 이의 약제학적인 조성물의 형태로서, 경구, 직장내 또는 비경구(피하를 포함하는)경로를 통하여 유효한 정신약제학적 중추신경게 질병을 완화하는 양 (예 : 진정 및/또는 불안 완화 양) 및 이들의 벤조디아제핀 수용체 친화성에 기인한 이러한 중추신경계 질병의 완화에 유효한 최소량으로 투여할 수 있다. 적합한 투여량범위는 일반적으로는 정확한 투여방법, 투여형태, 투여와 관련된 지시, 관련된 피검자 및 피검자의 체중 및 담당 내과의사나 수의사의 기호 및 경험에 따라 1일 1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 30mg, 특히 바람직하게는 1 내지 10mg이다. 본 발명에 따르는 화합물의 보다 광범위한 용량범위는 환자에게, 예를 들면, 인간에게 약물로서 투여하는 경우, 0.1 내지 100mg/일 바람직하게는 1 내지 30mg/일이다.

본 발명은 다음 실시예를 참고하여 더 상세하게 설명한다.

[실시예 1]

5-에톡시카보닐-1,2-디하이드로-4H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온

6-에톡시카보닐-3-아미노-벤조산 하이드로클로라이드(25g)와 포스포겐(70mg, 톨루엔 중의 30%용액)의 혼합물을 무수디옥산 300ml중에서 2시간 동안 환류시킨다. 그 후, 용액을 진공하에 증발시켜 융점이 188.5 내지 189.6℃인 결정성 분말로서 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 2]

6-에톡시카보닐-3,4-디하이드로-4-메틸-3H-1,4-벤조디아제핀-2,5-(1H)-디온

디메틸 설폭사이드(DMSO)200ml 중의 5-에톡시카보닐-1,2-디하이드로-4H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(23.5g)과 사르코신(9.5g)의 혼합물을 교반하에 130℃로 가열한다. 4시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하여 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하여 담황색 결정으로서 표제 화합물을 침전시킨다. 결정을 여과하여 모은다. 융점 187.7 내지 188.5℃

[실시예 3]

(S)-6-에톡시카보닐-1,2,3,11a-테트라하이드로-5H-피롤로(2,1-c)-(1,4)벤조디아제핀-5,11(1H)-디온

5-에톡시카보닐-1,2-디하이드로-4H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(5.5g)과 L-프롤린의 혼합물을 DMSO 75ml 중에서 교반하에 140℃로 가열한다. 4 1/2시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물에 분배한 다음, 유기상을 분리하고, MgSO₄에서 건조시킨 후, 증발시켜 밝은 갈색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다. 융점 188 내지 188.2℃.

[실시예 4]

3-사클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸

a. 3-사이클로프로필-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸

100% 에탄올(100ml) 중의 에틸 포르밀아미노메틸-카복실레이트(150mmol)와 사이클로프로필 카복스아미드옥심(100mmol)의 용액에 Na(200mg) 및 분쇄된 부자체 (4Å)(10g)를 충전시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 교반하고, 환류하여 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 필터를 사용하여 여과 한 다음, 여액을 진공하에 증발시킨다. 오일 잔사를 CHCl₃로 분배한 다음, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시킨다.

b. 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸 CH₂Cl₂(100ml) 중의 3-사이클로프로필-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸(60mmol)과 트리메틸아민(176mmol)의 교반, 용액에 0℃에서 POCl₃(60mmol)를 적가하여 충전시킨다. 혼합물을 0℃에서 교반하면서 30분 동안 방치한 후, H₂O(50ml)중의 Na₂CO₃(60mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 가열한 후, 유기상을 분리하고, 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에테르로 처리한 후, 경사여과하고, 용액을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 더 이상 정제하지 않고 오일을 처리한다. 화합물은 2160cm^-1에서의 IR 흡수 밴드가 특징이다.

3-에틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 유사한 방법으로 3-에틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 제조한다.

IR : cm^-1: 2170

[실시예 5]

5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸

a. 포르밀아미노메틸-카복스아미드 옥심

메탄올 370ml 중의 용해된 갓 제조한 유리된 하이드록실아민 0.55mmol을 N-포르밀아미노-아세토니트릴 53.6g(0.638mmol)에 가한다. 가하는 동안 빙욕을 사용하여 20℃이하의 온도로 유지시킨다. 용액을 밤새 실온에서 방치한 후, 증발시켜 엷은 결정으로서 표제 화합물을 수득한다. 분해 104 내지 110℃.

b. 3-포르밀아미노메틸-5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸

에틸 사이클로프로필카복실레이트(35ml), 포르밀아미노-메틸카복스아미드 옥심(20g), 나트륨(1g), 및 분쇄된 분자제(4Å)(30g)의 혼합물을 무수 에탄올 300ml 중에서 8시간 동안 환류시킨 후, 나트륨(1g)을 추가로 가한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 검은 오일성 잔사를 CHCl₃300ml에 현탁시키고, 여과한 후, 여액을 증발시켜 오일로서 표제화합물을 수득한다.

H-NMR(60MHz, CDCl₃₎(ppm) : 1.2(4H, m), 2.8(1H, m), 4.5(2H, d, J=6Hz), 7.8(1H, 브로드-NH), 8.2(1H, s)

유사한 방법으로, 적절한 에틸 에스테르로부터 다음 화합물을 합성한다 : 3-포르밀아미노메틸-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸

H-NMR(60MHz, CDCl₃)(ppm) : 1.4(3H, t, J=8Hz), 2.9(2H, q, J=8Hz), 4.55(2H, s), 7.8(1H, 브로드-NH), 8.25(1H, s)

3-포르밀아미노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸

H-NMR(60MHz, CDCl₃)(ppm) : 2.6(3H, s), 4.6(2H, d, J=3Hz), 7.4(1H, 브로드-NH), 8.25(1H, s)

c. 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸

CH₂Cl₂(100ml) 중의 5-사이클로프로필-3-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸(60mmol)과 트리에틸아민(176mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 POCl₃(60mmol)에 적가하여 충전시킨다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 교반하면서 30분 동안 방치하고, H₂O(50ml)중의 Na₂CO₃(60mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 유기상을 분리한 다음, 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에테르로 처리하고, 경사여과 한 다음, 용액을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 더 이상 정제하지 않고 오일을 처리한다. 화합물을 2160cm^-1에서 IR흡수 밴드가 특징이다.

5-에틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 5-메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 5-메톡시메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 유사한 방법으로 제조한다. 모든 화합물은 오일이고, 2160cm^-1에서의 IR스트렛칭 밴드가 특징이다.

[실시예 6]

메톡시아세트아미드 옥심

무수 메탄올 33ml중의 나트륨(2.3g)을 무수 메탄올 66ml중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.55g)와 혼합한다. 혼합물을 여과하고, 메톡시아세토니트릴(7.8g)을 여액에 적가한다. 혼합물을 48시간 동안 방치한다. 그 후, 혼합물을 4℃로 냉각시킨다. 여과한 후, 여액을 증발시켜 표제 화합물 8.7g을 수득한다.

유사한 방법으로, 적절한 니트릴로부터 다음 화합물을 합성한다 : 프로피온아미드 옥심, 사이클로프로필카복스아미드 옥심, 이소프로필 카복스아미드 옥심, 아세트아미드 옥심, 페닐카복스아미드 옥심.

[실시예 7]

디에틸 5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀-3,7-디카복실레이트

6-에톡시카보닐-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온(10mmol)을 무수디메틸포름아미드(DMF) 25ml에 용해시킨다. 교반하면서 칼륨-3급-부톡사이드(12mmol)를 가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 무수 DMF(15ml)중의 칼륨-3급-부톡사이드(12mmol)의 -30℃로 냉각된 용액에 이소시아노-아세트산 에틸 에스테르(12mmol)를 충전시킨다. 용액을 위에서 언급한 용액에 가하고, 합한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산 2ml를 가한 후, 용약을 증발시켜 건조시킨다. 용출제로서 아세톤/클로로포름(1/3)을 사용하여 오일성 잔사를 SiO₂-정제시킨다. 결정성 분발로서 표제 화합물을 수득한다. 융점 136.3 내지 139.9℃

유사한 방법으로 적절한 벤조디아제핀 디온과 이소니트릴로부터 다음 화합물을 합성한다 : (S)-6-에톡시카보닐-1,2,3,11a-테트라하이드로-5H-피롤로(2,1-c)(1,4)벤조디아제핀-5,11(10H)-디온을 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸과 반응시킨 (S)-1-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-에톡시카보닐-11,12,13,13a-테트라하이드로-9-옥소-9H-이미다조(1,5-a)피롤로(2,1-c)(1,4)베조디아제핀. 융점 97.2 내지 97.4℃

6-에톡시카보닐-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온을 3-이소시아노 메틸-5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸과 반응시킨 7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 116.0 내지 116.9℃.

6-에톡시카보닐-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-(1,4)-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온을 3-사이클로플로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸과 반응시킨 3-(2-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 169.9 내지 170.2℃.

3,4-디하이드로-6-메톡시카보닐-4-메틸-2H-(1,4)-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온을 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸과 반응시킨 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-7-메톡시카보닐-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 199.4 내지 199.5℃.

6-에톡시카보닐-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-(1,4)-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온을 3-이소시아노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸과 반응시킨 7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 205.7 내지 205.9℃.

3,4-디하이드로-6-에톡시카보닐-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온을 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸과 반응시킨 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-7-메톡시카보닐-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 230.7내지 232.8℃.

3,4-디하이드로-6-에톡시카보닐-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온을 3-이소시아노메틸-5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸과 반응시킨 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-7-에톡시카보닐-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 178.2내지 179.2℃.

[실시예 8]

3,7-비스-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀

디에틸-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀-3,7-디카복실레이트(500mg), 프로피온아미드 옥심(500mg), 나트륨 에탄올레이트(120mg) 및 분쇄된 분자체(4Å)(5g)의 혼합물을 무수 에탄올 40ml중에서 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 분자체를 여과한 후, 여액을 증발시켜 오일성 잔사로서 생성물을 수득하고, 물속에서 결정화시킨다. 융점 172.8 내지 174.3℃

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 : 7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀을 페닐카복스아미드 옥심과 반응시킨 5,6-디하이드로-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-7-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 244.6 내지 246.2℃.

7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀을 페닐카복스아미드 옥심과 반응시킨 7-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 249.6 내지 250.8℃.

3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀을 아세트아미드 옥심과 반응시킨 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조-(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀. 융점 246.4내지 246.5℃.

[실시예 9]

5,6-디하이디로-7-(2-하이드록시에톡시카보닐)-5-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-옥소-4H-이미다조-(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀

7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-옥소-4H-이미다조-(1,5-a)(1,4)벤조디아제핀(500mg)을 에틸렌 글리콜(20ml)에 용해시키고, 진한 황산 3방울을 가한다. 그 후, 용액을 130℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 물(150ml)과, CHCl₃(150ml)에 분배한다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄에서 건조시킨 다음, 증발시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다. 융점 224.4 내지 226℃

결과적으로 전술한 것으로부터 본 발명이 유리하고 예상할 수 없는 특성을 갖는 신규한 신경학적으로 효과적인 베조디아제핀 수용체 결합 이미다조벤조디아제핀 화합물 및 이의 염 뿐만 아니라 신규한 이의 약제 조성물 및 전술한, 특히 열거한 특성 및 이점이 있는 모든 것과 함께 치료하는 방법을 제공하는 것이 명백하다.

본 발명은 작업의 정확하고 상세한 사항, 정확한 조성물, 방법, 절차 또는 명백한 변형으로 나타나고 기술한 양태를 제한하지 않고 동등한 것이 본 발명의 전문가에 명백할 것이며, 따라서 본 발명은 첨부된 특허 청구의 범위의 전체 범위로만 제한되는 것으로 이해한다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X¹및 X²는 독립적으로
또는 COOR¹이며, R¹은 C_1-3-알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_1-3-알콕시메틸, C_1-3-하이드록시알킬 또는 아릴이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 C_1-6-알킬이거나, R⁴및 R⁵는 함께 2 내지 4원 알킬렌 쇄를 형성하고, Y는 이탈 그룹이다.
제 1 항에 있어서, 반응을 알칼리성 조건하에 수행하는 방법.
일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, X¹이
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X²는
또는 COOR¹이며, R¹은 C_1-3-알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_1-3-알콕시메틸, C_1-3-하이드록시알킬 또는 아릴이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 C₁-C₆알킬이거나, R⁴및 R⁵는 함께 2 내지 4원 알킬렌 쇄를 형성한다.
일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 형성시킨 다음, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 NH₂OH 또는 다른 아민화제와 반응시킴을 특징으로 하여, X¹이
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X²는
또는 COOR¹이며 R¹은 C_1-3-알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_1-3-알콕시메틸, C_1-3-하이드록시알킬 또는 아릴이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 C₁-C₆알킬이거나, R⁴및 R⁵는 함께 2 내지 4원 알킬렌 쇄를 형성한다.
일반식(Ⅹ)는 화합물을 NH₂OH 와 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 형성시킨 다음, 일반식(XI)의 화합물을 R¹-COCl 또는 (R¹CO)₂O와 반응시킴을 특징으로 하여, X¹이
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X²는
또는 COOR¹이며 R¹은 C_1-3-알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_1-3-알콕시메틸, C_1-3-하이드록시알킬 또는 아릴이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 C₁-C₆알킬이거나, R⁴및 R⁵는 함께 2 내지 4원 알킬렌 쇄를 형성한다.
일반식(XII)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(XIII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, X²가
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X¹은
또는 COOR¹이며, R¹은 C_1-3-알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_1-3-알콕시메틸, C_1-3-하이드록시알킬 또는 아릴이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 C₁-C₆알킬이거나, R⁴및 R⁵는 함께 2 내지 4원 알킬렌 쇄를 형성한다
일반식(XV)의 화합물을 일반식(XVI)의 화합물과 반응시켜 일반식(XVII)의 화합물을 형성시킨 다음, 일반식(XVII)의 화합물을 NH₂OH 또는 다른 아민화제와 반응시킴을 특징으로 하여, X²가
인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X¹은
또는 COOR¹이며, R¹은 C_1-3-알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_1-3-알콕시메틸, C_1-3-하이드록시알킬 또는 아릴이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 C₁-C₆알킬이거나, R⁴및 R⁵는 함께 2 내지 4원 알킬렌 쇄를 형성한다.
일반식(XVIII)의 화합물을 NH₂OH와 반응시켜 일반식(XVIV)의 화합물을 형성시킨 다음, 일반식(XVIV)의 화합물 R¹-COCl 또는 (R¹CO)₂O와 반응시킴을 특징으로 하여, X²가
인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X¹은
또는 COOR¹이며, R¹은 C_1-3-알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_1-3-알콕시메틸, C_1-3-하이드록시알킬 또는 아릴이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 C₁-C₆알킬이거나, R⁴및 R⁵는 함께 2 내지 4원 알킬렌 쇄를 형성한다.