FI87458B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepin-6-on-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepin-6-on-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87458B FI87458B FI871615A FI871615A FI87458B FI 87458 B FI87458 B FI 87458B FI 871615 A FI871615 A FI 871615A FI 871615 A FI871615 A FI 871615A FI 87458 B FI87458 B FI 87458B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- same
- methyl
- general formula
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Power Steering Mechanism (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
Description
87458
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatso(l,5-a)(1,4)-bentsodiatsepin-6-oni-johdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva imi-dazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepin-6-on-derivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti aktiivisten bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseut-tisissa sovellutuksissa, esim. hoidettaessa keskushermostosairauksia, esimerkiksi kouristuslääkkeinä tai tuskaa lievittävinä lääkkeinä.
On hyvin tunnettua (Squires R.F. ja Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977) 732-734), että tietyt kohdat selkärankaisten keskushermostossa omaavat erittäin suuren spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseksi. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiiniresep-toreiksi.
Eurooppalaiset patenttihakemukset nro 109,921 ja nro 150,040 koskevat imidatsobentsodiatsepiinien oksadiatso-lyylij ohdannaisia.
Suomalaisessa patentissa 73683 on kuvattu imidatso(1,5- a)(1,4)bentsodiatsepiinikarboksyylihappoj ohdannaisia, joissa ei lainkaan esiinny oksadiatsolyyliryhmiä. Suomalaisessa patentissa 78095 on kuvattu imidatsobentsodiat-sepiineja, joissa oksadiatsolyyliryhmä on 5-asemassa.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat imidatsobentsodi-atsepiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I)
fV
^ ·' x2 2 87458
N—O o—N
jossa kaavassa X1 on —^ tai _/ ^_R1
N XN
ja X2 on
N—O O—N
s^—R1 r —4s ^-R1 tai COOR6 N N
joissa R1 on C^j-alkyyli, syklopropyyli, Cj^-alkoksime-tyyli tai fenyyli ja R6 on C^g-alkyyli tai C^.g-hydroksi-alkyyli ja R5 on C^g-alkyyli.
Keksintö koskee edellä mainittujen yhdisteiden valmistusmenetelmää. Tässä menetelmässä: a) kaavan (II) mukainen yhdiste
S PrL
.-./: A O
jossa R5 ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa Y on sopiva poistoryhmä, kuten halogeeni, alkyylitio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2/ jossa R on alempialkyyli tai -OP(O)(NR'R"), jossa R' ja R" tarkoittavat kumpikin alem- 3 87458 pialkyyliä tai fenyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, tarkoittavat heterosyklistä ryhmää, kuten morfolinoa, pyrrolidinoa, piperidinoji tai metyylipiperatsinoa, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa CN - CH2 - X1 (III) jossa X1 tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen
γ )- COOH
A αν>
/IlV
l 0 jossa R5 ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan . .·. reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R1-C(=NOH)NH2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa X1 on
0—N N
jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollisesti kaa van (VI) mukaisen välituotteen kautta 4 87458 -C(=0)-0-N=C(NH2)R1 ifjf / (VI) xr5 X2 jossa X2, R1 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yleisen kaavan (XII) mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen f )—* c um
/ o R
COOH
jossa R5 ja X^- tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R1-C(=NOH)NH2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X1 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa X2 on
O—N
-4* ^-R1
N
jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollisesti kaa van (XIV) mukaisen välituotteen kautta s 87458 0γ\5 C(=0)-0-N=C(NH2)R1 jossa X1, R1 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kun saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R6 on C1_3-alkyyli, muutetaan se C1_3-hydroksialkyyliksi käsittelemällä väkevällä rikkihapolla.
Poistoryhmä Y voi olla mikä tahansa sopiva poistoryhmä, ja esimerkiksi tällaisia on esitetty US-patenttijulkai-suissa nro 4,031,079 tai nro 4,359,420, esimerkiksi edellä mainitut halogeeni, alkyylitio, esim. metyyli-tio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, mer-kapto, -OP(0)(OR)2, jossa R on alempialkyyli tai -OP(O)(NR'R"), jossa R' ja R" tarkoittavat kumpikin alempialkyyliä tai fenyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tarkoittavat hetero-. . syklistä ryhmää, kuten morfolinoa, pyrrolidinoa, pipe- ridinoa tai metyylipiperatsinoa. Tämä reaktio suoritetaan mieluimmin aikalisissä olosuhteissa, ts. emäksen läsnäollessa ja emäksistä edullisia ovat alkalimetalli-, esim. kalium- tai natriumalkoksidit tai -hydridit. Reak-: tio suoritetaan mieluimmin orgaanisen liuottimen, joka ei reagoi reagenssien ja reaktiotuotteiden kanssa reaktio-oloissa, erityisesti vedettömän liuottimen ja mieluimmin vedettömän, aproottisen liuottimen, kuten dimetyyliform-amidin (DMF) tai vastaavan läsnäollessa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa alue, joka on sopiva reaktion suorittamiseksi kohtuullisella nopeu- 6 87458 della, ilman liiallista viivytystä tai hajoamista ja alue, joka on -40°C:sta noin huoneen lämpötilaan, on tavallisesti erityisen sopiva.
Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saatavissa olevista bentseenijohdannaisista käyttäen hyvin tunnettuja synteesimenetelmiä, kuten on kuvattu julkaisussa Synthesis, Voi. 10, Sivut 681-682.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttiset ominaisuudet voidaan kuvailla määrittämällä niiden kyky korvata radioaktiivisesti leimattua flunitratsepaamia bentsodiat-sepiinireseptoreista.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden korvausaktiivisuus voidaan saada määrittämällä ED50-arvo. ED5Q-arvo edustaa testattavan aineen annosta (mg/kg), joka aikaansaa sen, että flunitratsepaamin spesifinen sitoutuminen bentsodi-atsepiinireseptoreihin elävissä aivoissa alenee 50 %:iin kontrolliarvosta.
Tällainen in vivo-testi suoritetaan seuraavalla tavalla:
Periaate: 20 minuuttia 3H-flunitratsepaamin (3H-FNM) annoksen (200 pCi/kg, i.v.) jälkeen spesifisen 3H-FNM:n määrä, joka sitoutuu aivojen bentsodiatsepiinireseptorei-hin, on saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä spesifinen 3H-FNM-sitoutuminen voidaan osittain tai täydellisesti estää annostamalla samanaikaisesti tai etukäteen farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiineja ja eräillä bentsodi-atsepiini-tyyppisillä aineilla (Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978).
Testimenetelmä: Testattavien aineiden suspensiot (2 mg/ ml) valmistetaan 5 %:iseen Duphasol®-X:ään (risiiniöljy-etyleenioksidijohdannainen öljyn ja muiden veteen liuke- 7 87458 nemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liukoiseksi tekemiseksi) sonikoimalla 10 minuuttia käyttäen Branson B15 microtip-ultrasonikaattoria (säätö 7). Kolmen hiiren ryhmät (naaraita, NMR, 18-22 g) injektoidaan testattavalla aineella 100 mg/kg intraperitoneaalisesti. 15 minuutin kuluttua testattavan yhdisteen annostuksesta hiirille annetaan laskimonsisäisesti (i.v.) 4 yCi:tä 3H-FNM:ää (70-90 Ci/mooli) 200 yl:ssa fysiologista suolaliuosta. 20 minuuttia 3H-FNM-annostuksen jälkeen hiiret tapetaan leikkaamalla pää poikki, niiden etuaivot poistetaan nopeasti (30 sekunnin sisällä) ja homogeoidaan 12 ml:ssa jääkylmää 25 mM KH2P04:ää, pH 7,1, käyttäen Ultra-Turrax-homogenisaat-toria, joka on varustettu N 10 -varrella. Kaksi 1 ml:n erää suodatetaan välittömästi Whatman GF/C-lasikuitusuo-dattimien läpi ja pestään 2x5 ml:llä edellä mainittua puskuria. Radioaktiivisuuden määrä suodattimilla määritetään tavanomaisella tuikelaskennalla. Yksi ryhmä käsittelemättömiä hiiriä toimii kontrollina. Yhteen - kolmeen hiireen injektoidaan 25 Mg/kg klonatsepaamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM-annostusta, ei -spesifisen 3H-FNM-sitoutumisen, jonka tulisi olla 8-15 % kokonaissitoutumi-sesta, määrittämiseksi. Kun 100 mg/kg:n annokset inhiboivat yli 50 %:isesti 3H-flunitratsepaamin sitoutumista, testattavat yhdisteet annostetaan annoksina, jotka ovat 3,16 kertaa alhaisemmat kuin 100 mg/kg. ED5Q-arvo testattavalle yhdisteelle määritetään annoksena, joka estää 50 % risesti spesifisen 3H-FNM-sitoutumisen. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisen määrä kontrollieläimissä miinus määrä, joka sitoutuu klonatsepaamilla käsitellyissä hiirissä.
Tulokset: ED^Q-arvo määritetään annosvastaavuuskäyristä. Jos annostetaan ainoastaan yksi annos testattavaa yhdistettä, ED50-arvo lasketaan seuraavalla tavalla, edellyt- β 87458 täen että spesifisen sitoutumisen estyminen on 25-75 %: ED50 = (annettu annos) x --- mg/kg (E° " 1) cx jossa CQ on spesifinen sitoutuminen kontrollieläimissä ja Cx on spesifinen sitoutuminen hiirissä, jotka on käsitelty testattavalla yhdisteellä.
Testitulokset, jotka saatiin testattaessa eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä, on esitetty seuraavassa taulukossa I.
Taulukossa on myös annettu vastaavat arvot FI-patentista 78095 tunnetuille kahdelle yhdisteelle, joista (A) on 8-kloori-5,6-dihydro-3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)yy-li]-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[1,5-a][1,4]-bentsodiat-sepiini ja (B) on 5,6-dihydro-3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol )yyli ]-8-fluori-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[1,5- a][1,4]-bentsodiatsepiini.
9 87458
TAULUKKO I
X2 j j In vivo korvau- {jr J S 1 tumisaktiivisuus R x ED50 (mg/kg)
°-N
(¾ CH3 C02CH3
(o J
Λ 0-N
°(X CH3 ^ XX c«3 rNu IAI (O^ CH3 CH2-CH3 5,9
Cl <B) C^X. CH3 ~*\ CH2'CH3 4,5
- F
ίο 87458
Keksintöä kuvataan seuraavassa enemmän yksityiskohtaisesti seuraavilla esimerkeillä:
Esimerkki 1 5- etoksikarbonyyli-l,2-dihydro-4H-3,1-bentsoksatsiini- 2,4-dioni
Seosta, jossa oli 6-etoksikarbonyyli-3-aminobentsoehappo-hydrokloridia (25 g) ja fosgeenia (70 mg, 30 %:inen liuos tolueenissa), keitettiin palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa kuivaa dioksaania 2 tuntia. Sen jälkeen liuos haihdutettiin tyhjössä, saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä jauheena. Sul.p. 188,5 - 189,6°C.
Esimerkki 2 6- etoksikarbonyyli-3,4-dihydro-4-metyyli-3H-l,4-bentso-diatsepiini-2,5-(1H)-dioni
Seos, jossa oli 5-etoksikarbonyyli-l,2-dihydro-4H-3,l-bentsoksatsiini-2,4-dionia (23,5 g) ja sarkosiinia (9,5 g) 200 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (DMSO), kuumennettiin 130 ..... eC:seen, samalla sekoittaen. Neljän tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin . - tyhjössä. Jäännös käsiteltiin etyyliasetaatilla, jolloin otsikossa mainittu yhdiste saostui vaaleankeltaisina kiteinä. Kiteet kerättiin suodattamalla. Sul.p. 187,7 -188,5°C.
11 87458
Esimerkki 3 3-syklopropyyll-5-isosyanometyyli-l , 2,4-oksadiatso-li a. 3-syklopropyyli-5-formyylilaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsoli
Liuokseen, jossa oli etyyli-formyyliaminometyylikarboksy-laattia (150 mmoolia) ja syklopropyyli-karboksiamidi-ok-siimia (100 mmoolia) 100 %:isessa EtOHrsa (100 ml), lisättiin natriumia (Na) (200 mg) ja murskattua molekyyli-seulaa (4Ä) (10 g). Näin saatua seosta hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin suodatusapuai-neen läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Öljymäinen jäännös jaettiin CHCl3-faasiin, joka kuivattiin Na2S04: llä ja haihdutettiin.
b. 3-syklopropvyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ·': Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 3-syklopropyyli-5-for- -- myyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsolia (60 mmoolia) ja . .·. trietyyliamiinia (176 mmoolia) CH2Cl2:ssa (100 ml), li- sättiin tipoittain POCl3:a (60 mmoolia) 0°C:ssa. Sen jälkeen seos jätettiin 30 minuutin ajaksi 0°:seen ja sitä hämmennettiin, tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli Na2C03:a (60 mmoolia) vedessä (50 ml). Seos kuumennettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä.^ Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljynä. Öljy käytettiin edelleen puhdistamattomana. Yhdiste tunnistettiin sen IR-absorptiovyöhykkeestä 2160 cm-1.
3-etyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsolis-ta samalla tavalla. IR: 2170 cm-^-.
12 87458
Esimerkki 4 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyll-l,2,4-oksadiatsoll a. Formyyllaminometyyli-karboksamldi-oksiimi 0,55 mmoolia juuri vapautettua hydroksyyliamiinia liuotettuna 370 mlraan metanolia lisättiin 53,6 g:aan (0,638 mmoolia) N-formyyliamino-asetonitriiliä. Jäähaudetta käytettiin pitämään lämpötila alle 20°C lisäyksen aikana. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen se haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleina kiteinä. Hajoavat 104-110°C.
b. 3-formyyliamlnometyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat-soli
Seosta, jossa oli 35 ml etyyli-syklopropyylikarboksylaat-tia, 20 g formyyliamino-metyylikarboksamidi-oksiimia, 1 g natriumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4Ä), keitettiin palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa abs. EtOHrta 8 tun-- ··' nin ajan, jonka jälkeen lisättiin vielä 1 g natriumia.
Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma, öljymäinen jäännös suspendoitiin 300 ml:aan CHC^ia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsi-.. kossa mainittu yhdiste öljynä. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J=6Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,2 (1H, S).
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista etyylieste--·. reistä samalla tavalla: 3-formyyliaminometyyli-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli.
H-NMR (60 MHz, CDCl3) (ppm): 1,4 (3H, t, J = 8 Hz), 2,9 (2H, q, J = 8 Hz) 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
i3 87458 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatsoli.
H-NMR (60 MHz), CDCl3) (ppm): 2,6 (3H, S), 4,6 (2H, d, J = 3 Hz), 7,4 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
3-formyyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiat-soli H-NMR (60 MHz, CDCI3 (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J = 6 Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (H, s).
c. 5-syklopropyyll-3-lsosyanometyyll-l,2,4-oksadiatsoli Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 5-syklopropyyli-3-for-myyliamino-metyyli-1,2,4-oksadiatsolia (60 mmoolia) ja trietyyliamiinia (176 mmoolia) CH2Cl2:ssa (100 ml), lisättiin tipoittain P0Cl3:a (60 mmoolia) 0eC:ssa. Sen jälkeen seosta hämmennettiin 30 minuutin ajan 0eC:ssa, jonka jälkeen lisättiin liuos, jossa oli Na2C03:a (60 mmoolia) vedessä (50 ml). Seos kuumennettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljynä. Öljy käytettiin edelleen puhdis-tamattomana. Yhdiste tunnistettiin sen IR-absorptiovyö-; hykkeestä 2160 cm-1.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 5-metyyli- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metoksimetyyli- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin samalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat öljyjä ja tunnistettiin niiden IR-venytysvyöhykkeestä 2160 cm-1. .
Esimerkki 5
Metoksiasetamidi-oksiiml 2,3 g natriumia 33 ml:ssa kuivaa metanolia sekoitettiin 6,55 g:n kanssa hydroksyyliamiini-hydrokloridia 66 ml:ssa 87458 kuivaa metanolia. Seos suodatettiin ja suodokseen lisättiin tipoittain 7,8 g metoksiasetonitriiliä. Seoksen annettiin olla 48 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytetti-in 4°C:seen. Suodatettiin ja suodos haihdutettiin, saatiin 8,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista nitriileistä samalla tavalla: propioniamidi-oksiimi syklopropyyli-karboksamidi-oksiimi isopropyyli-karboksamidi-oksiimi asetamidi-oksiimi fenyylikarboksamidi-oksiimi
Esimerkki 6
Dietyyli-5,6-dihydro-5-metyyll-6-okso-4H-imidatso(1,5-a) (1,4)bentsodiatsepiini-3,7-dikarboksylaatti 6-etoksikarbonyyli-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-l,4-bentso-diatsepiini-2,5(lH)-dionia (10 mmoolia) liuotettiin 25 mitään kuivaa dimetyyliformamidia (DMF). Liuosta hämmen-: nettiin ja siihen lisättiin kalium-tert.-butoksidia (12 mmoolia) ja sen jälkeen seos jäähdytettiin -20°C:seen.
Kalium-tert.-butoksidin (12 mmoolia) -30°C:tta kylmään liuokseen kuivassa DMFtssä (15 ml) lisättiin isosyano- V.: etikkahappoetyyliesteriä (12 mmoolia). Tämä liuos lisät tiin edellä mainittuun liuokseen ja yhdistettyä liuos hämmennettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin 2 ml etikkahappoa, jonka jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin Si02:lla, eluoin-tiaineena asetoni/kloroformi-seos (1/3). Näin saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä jauheena. Sul.p. 136,3 - 139,9eC.
is 87458
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla sopivista bentsodiatsepiini-dioneista ja isonitriileistä: 7-etoksikarbonyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(5-metoksime-tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-6-okso-4H-imidatso-(1,5- a)(1,4)bentsodiatsepiini saattamalla 6-etoksikarbonyyli- 3.4- dihydro-4-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dioni reagoimaan 3-isosyanometyyli-5-metoksimetyyli- 1.2.4- oksadiatsolin kanssa. Sul.p. 116,0 - 116,9°C.
3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-7-etoksikar-bonyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-(1,5-a)- (1.4) bentsodiatsepiini saattamalla 6-etoksikarbonyyli- 3.4- dihydro-4-metyyli-2H-(1,4)-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dioni reagoimaan 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa. Sul.p. 169,9 - 170,2°C.
3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5,6-dihydro- 7-metoksikarbonyyli-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-(1,5-a)- (1.4) bentsodiatsepiini saattamalla 3,4-dihydro-6-metoksi-karbonyyli-4-metyyli-2H-(1,4)-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dioni reagoimaan 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa. Sul.p. 199,4 - 199,5*C.
7-etoksikarbonyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(5-metyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)-bentsodiatsepiini saattamalla 6-etoksikarbonyyli-3,4-di-hydro-4-metyyli-2H-(1,4)-bentsodiatsepiini-2,5(lH9-dioni reagoimaan 3-isosyanometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatso-lin kanssa. Sul.p. 205,7 - 205,9°C.
3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro- 7-metoksikarbonyyli-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-(l,5-a)~ (1.4) bentsodiatsepiini saattamalla 3,4-dihydro-6-metoksi-karbonyyli-4-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dioni reagoimaan 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4- : oksadiatsolin kanssa. Sul.p. 230,7 - 232,8°C.
i6 87 458 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5, 6-dihydro- 7-etoksikarbonyyli-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-(1,5-a) - (1,4)bentsodiatsepiini saattamalla 3,4-dihydro-6-etoksi-karbonyyli-4-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dioni reagoimaan 3-isosyanometyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa. Sul.p. 178,2 - 179,2°C.
Esimerkki 7 3,7-bis-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini
Seosta, jossa oli dietyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3,7-dikarboksy-laattia (500 mg), propioniamidi-oksiimia (500 mg), nat-riumetanolaattia (120 mg) ja 5 g murskattua molekyyliseu-laa (4Ä), keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia 40 ml: ssa kuivaa etanolia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja murskattu molekyyliseula suodatettiin pois, jonka jälkeen suodos haihdutettiin, saatiin tuote öljymäisenä jäännöksenä, joka kiteytyi vedessä. Sul.p. 172,8-174,3°C.
. .·. Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 5,6-dihydro-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-me-tyyli-6-okso-7-(3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini saattamalla 7-etok-sikarbonyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-6-okso-4H-imidatso-(1,5-a),(1,4) bentsodiatsepiini reagoimaan fenyylikarboksamidioksiimin kanssa. Sul.p. 224,6 - 246,2°C.
7-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-6-okso-4H-imidatso(l,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini saattamalla 7-etoksikarbonyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(5-metyyli- i7 87 458 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)-bentsodiatsepiini reagoimaan syklopropyyli-karboksamidi-oksiimin kanssa. Sul.p. 249,6 - 250,8°C.
3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-(3-metyy-li-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-6-ok-so-4H-imidatso(l,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini saattamalla 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-etoksikar-bonyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a) - (1,4)bentsodiatsepiini reagoimaan asetamidioksiimin kanssa. Sul.p. 246,4 - 246,5 °C.
Esimerkki 8 5,6-dihydro-7-(2-hydroksietoksikarbonyyli)-5-metyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-6-okso-4H-imidatso-(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini 7-etoksikarbonyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(5-metyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)-bentsodiatsepiini (500 mg) liuotettiin etyleeniglykoliin (20 ml) ja 3 tippaa konsentroitua rikkihappoa lisättiin.
... Sen jälkeen liuosta hämmennettiin 130°C:ssa 24 tuntia, ; jäähdytettiin ja jaettiin veteen (150 ml) ja CHClgreen (150 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisina kiteinä. Sul.p. 224,4 - 226°C.
Edellä esitetystä päätellen on selvää, että tämä keksintö koskee menetelmää uusien, neurologisesti tehokkaiden bent-sodiatsepiinireseptoriin sitoutuvien imidatsobentsodiat-: sepiiniyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on edulliset ja odottamattomat ominaisuudet, kaikkien omatessa edellä vielä erityisesti lue-tellut tunnusmerkit ja edut.
Claims (3)
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-etoksikarbonyyli-5,6-dihyd- • - ro-5-metyyli-3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- ’ : 6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 2 t u siitä, että valmistetaan 7-etoksikarbonyyli-5,6-dihyd- 3 ro-5-metyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-6-ok- 4 so-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini. 22 8 7 458
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK174086A DK174086D0 (da) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| DK174086 | 1986-04-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871615A0 FI871615A0 (fi) | 1987-04-13 |
| FI871615A FI871615A (fi) | 1987-10-17 |
| FI87458B true FI87458B (fi) | 1992-09-30 |
| FI87458C FI87458C (fi) | 1993-01-11 |
Family
ID=8107685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871615A FI87458C (fi) | 1986-04-16 | 1987-04-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepin-6-on-derivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772599A (fi) |
| EP (1) | EP0241682B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07116195B2 (fi) |
| KR (1) | KR940009784B1 (fi) |
| AT (1) | ATE58737T1 (fi) |
| AU (1) | AU588994B2 (fi) |
| CA (1) | CA1293724C (fi) |
| DE (2) | DE241682T1 (fi) |
| DK (1) | DK174086D0 (fi) |
| ES (1) | ES2037673T3 (fi) |
| FI (1) | FI87458C (fi) |
| GR (1) | GR3001160T3 (fi) |
| IE (1) | IE60488B1 (fi) |
| IL (1) | IL82117A (fi) |
| NO (1) | NO164655C (fi) |
| NZ (1) | NZ219915A (fi) |
| PH (1) | PH22406A (fi) |
| PT (1) | PT84690B (fi) |
| ZA (1) | ZA872630B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4622321A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| AU594676B2 (en) * | 1985-05-17 | 1990-03-15 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment |
| FI880814A (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
| GB8720414D0 (en) * | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| CA2015336A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms |
| US4904654A (en) * | 1989-07-26 | 1990-02-27 | Merck & Co., Inc. | 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(2-hydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepine |
| CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
| US5438035A (en) * | 1994-06-24 | 1995-08-01 | American Cyanamid Company | Methods for controlling undesirable plant species with benzodiazepine compounds |
| US5706829A (en) * | 1996-06-06 | 1998-01-13 | Creighton University | Method for treating neurocardiogenic syncope |
| KR100283474B1 (ko) * | 1999-01-18 | 2001-02-15 | 박호군 | Ｎ₂ｓ₂리간드가 포함된 플루마제닐 유도체 및 그의 제조방법 |
| TWI239333B (en) | 2000-11-16 | 2005-09-11 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators |
| CN101039678B (zh) * | 2004-10-12 | 2011-06-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于治疗认知障碍的咪唑并[1,5-a]三唑并[1,5-d]苯并二氮杂䓬衍生物 |
| RU2007112940A (ru) * | 2004-10-20 | 2008-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные имидазобензодиазепина |
| RU2007114763A (ru) * | 2004-10-20 | 2008-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Галогенозамещенные производные бензодиазепинов |
| PL1828194T3 (pl) * | 2004-12-14 | 2008-11-28 | Hoffmann La Roche | Tetracykliczne imidazo-benzodiazepiny jako modulatory receptorów GABA |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
| CA2696703C (en) | 2007-08-20 | 2016-07-26 | Evotec Neurosciences Gmbh | Treatment of sleep disorders |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| CA1185602A (en) * | 1981-02-27 | 1985-04-16 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepines |
| MC1528A1 (fr) * | 1982-07-21 | 1984-04-13 | Hoffmann La Roche | Imidazobenzodiazepines |
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| FI850191L (fi) * | 1984-01-19 | 1985-07-20 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepinderivat. |
| CA1259612A (en) * | 1985-02-28 | 1989-09-19 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepine derivatives |
| AU587802B2 (en) * | 1985-03-08 | 1989-08-31 | Ferrosan A/S | Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds |
| AU594676B2 (en) * | 1985-05-17 | 1990-03-15 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment |
| DE202441T1 (de) * | 1985-05-17 | 1987-03-19 | Aktieselskabet Ferrosan, Soeborg, Dk | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen. |
| US4622321A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
-
1986
- 1986-04-16 DK DK174086A patent/DK174086D0/da active IP Right Grant
-
1987
- 1987-02-26 ES ES198787102733T patent/ES2037673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 EP EP87102733A patent/EP0241682B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 DE DE198787102733T patent/DE241682T1/de active Pending
- 1987-02-26 DE DE8787102733T patent/DE3766401D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 AT AT87102733T patent/ATE58737T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 US US07/025,614 patent/US4772599A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-06 IL IL82117A patent/IL82117A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-07 NO NO871459A patent/NO164655C/no unknown
- 1987-04-08 NZ NZ219915A patent/NZ219915A/xx unknown
- 1987-04-10 PH PH35125A patent/PH22406A/en unknown
- 1987-04-13 FI FI871615A patent/FI87458C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-13 CA CA000534589A patent/CA1293724C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 ZA ZA872630A patent/ZA872630B/xx unknown
- 1987-04-14 KR KR1019870003552A patent/KR940009784B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 IE IE98187A patent/IE60488B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 PT PT84690A patent/PT84690B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 AU AU71583/87A patent/AU588994B2/en not_active Ceased
- 1987-04-16 JP JP62094264A patent/JPH07116195B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-05 GR GR90401028T patent/GR3001160T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870010052A (ko) | 1987-11-30 |
| CA1293724C (en) | 1991-12-31 |
| US4772599A (en) | 1988-09-20 |
| NZ219915A (en) | 1989-04-26 |
| ES2037673T3 (es) | 1993-07-01 |
| DE241682T1 (de) | 1988-02-25 |
| NO871459D0 (no) | 1987-04-07 |
| ZA872630B (en) | 1987-10-02 |
| NO871459L (no) | 1987-10-19 |
| AU588994B2 (en) | 1989-09-28 |
| EP0241682A3 (en) | 1988-10-26 |
| JPH07116195B2 (ja) | 1995-12-13 |
| ATE58737T1 (de) | 1990-12-15 |
| PT84690A (en) | 1987-05-01 |
| EP0241682B1 (en) | 1990-11-28 |
| PH22406A (en) | 1988-08-26 |
| AU7158387A (en) | 1987-10-22 |
| EP0241682A2 (en) | 1987-10-21 |
| GR3001160T3 (en) | 1992-06-30 |
| FI87458C (fi) | 1993-01-11 |
| DK174086D0 (da) | 1986-04-16 |
| IE60488B1 (en) | 1994-07-27 |
| FI871615A0 (fi) | 1987-04-13 |
| IL82117A (en) | 1992-03-29 |
| IL82117A0 (en) | 1987-10-30 |
| NO164655C (no) | 1990-10-31 |
| IE870981L (en) | 1987-10-16 |
| PT84690B (pt) | 1989-11-30 |
| NO164655B (no) | 1990-07-23 |
| DE3766401D1 (de) | 1991-01-10 |
| JPS62249985A (ja) | 1987-10-30 |
| KR940009784B1 (ko) | 1994-10-17 |
| FI871615A (fi) | 1987-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87458B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepin-6-on-derivat. | |
| FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
| KR100443438B1 (ko) | 트리사이클릭벤즈아제핀바소프레신길항제 | |
| EP1832590B1 (en) | Heterotricyclic compounds as CRF receptor antagonists | |
| AU2002217007B2 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI90548C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| US4670433A (en) | Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions thereof, and method of treating therewith | |
| Vainilavicius et al. | Synthesis of 5-(6-Methyl-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-3-pyrimidinyl)-methyl-4-amino-1, 2, 4-triazole-3-thione and its Reactions with Polyfunctional Electrophiles | |
| FI92203B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI82049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. | |
| JP2007297411A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 | |
| FI88160B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isoxazolyl- -karboliner | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| FI83325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
| FI91759B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| CA1266671A (en) | Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives, a method of preparing the same, pharmaceutical compositions thereof, and method of treating therewith | |
| RU2169148C2 (ru) | АНЕЛЛИРОВАННЫЕ β--КАРБОЛИНЫ | |
| NZ227983A (en) | 5 cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxidiazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |