FI82050C - Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. Download PDF

Info

Publication number
FI82050C
FI82050C FI864125A FI864125A FI82050C FI 82050 C FI82050 C FI 82050C FI 864125 A FI864125 A FI 864125A FI 864125 A FI864125 A FI 864125A FI 82050 C FI82050 C FI 82050C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
quinoxalines
sub
pyrrolo
quinoxaline
imidazo
Prior art date
Application number
FI864125A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI864125A (fi
FI864125A0 (fi
FI82050B (fi
Inventor
Frank Waetjen
Mogens Engelstoft
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Publication of FI864125A0 publication Critical patent/FI864125A0/fi
Publication of FI864125A publication Critical patent/FI864125A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82050B publication Critical patent/FI82050B/fi
Publication of FI82050C publication Critical patent/FI82050C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

82050
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten, imidatso(1,5-a)-kinoksaliinien 3-oksadiatsolyylijohdannaisten ja imidatso-(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliinien l-oksadiatsolyylijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisissä sovellutuksissa, esim. keskushermostosairauksien hoidossa, esimerkiksi kouristuksia estävinä tai tuskaa lieventävinä aineina.
On tunnettua (Squires, R.P. ja Braestrup, C. Nature (London) 266 (1977) 732-4) että selkärankaisten eläinten keskushermoston tietyillä kohdilla on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseen nähden. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiini-reseptoreiksi.
Nyt on todettu että uudella ryhmällä kinoksaliiniyhdisteitä on suuri affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin nähden mikä tekee ne käyttökelpoisiksi psykofarmaseuttisissa valmisteissa .
Keksinnön mukaiset imidatso(l,5-a)kinoksaliinien 3-oksadiatsolyylij ohdannaiset ja imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,l-c)kinoksa-liinien l-oksadiatsolyylijohdannaiset ovat heterosyklisiä yhdisteitä, joiden yleinen kaava on r\ x r», O- * R * R6 Ä5 (I) (I') (I") jossa 0-^ 2 82050 / N —ft ? X on \J-B. tal \^~R· jossa R' on Cj^.g-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, fenyyli, tie-nyyli tai C1_3-alkoksimetyyli, R5 on vety, C3_7-sykloalkyyli tai C^_6-alkyyli, ja R6 ja R7 on kukin vety tai halogeeni.
Keksintö koskee myös menetelmää edellä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi. Tämä menetelmä käsittää sen, että a) yhdiste, jonka kaava II on ,JfV ’'fv*" <H) (II·) (II") jossa R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on sopiva lähtevä ryhmä, kuten dialkyylifosfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on CN-CH2-X (III) jossa X:lla on edellä määritelty merkitys, b) yhdisteen, jonka yleinen kaava IV on /=n /=«.
Λ ' A_co,h P1! _ ' Λ—co9h ,ψ-f ..jodr st
R R6 A5 R
(IV) (IV) (IV') reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa R^, R® ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava V on
II
3 82050
. NOH
R’ - C ^ (V) ^nh2 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on O-^
/ N
H j_R.
N^—r jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
Sopivia lähteviä ryhmiä Y on kuvattu US-patenteissa 4,031,079 tai 4,359,420. Esimerkkejä tällaisista lähtevistä ryhmistä ovat halogeeni, alkyylitio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -OP(0)(OR)2, jossa R on alempialkyyli, tai -OP(O)(NR'R"), jossa R' ja R" kumpikin ovat alempialkyyli, fenyyli, tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat heterosykli-sen ryhmän, kuten morfolinon, pyrrolidinon, piperidinon, tai metyylipiperatsinon. Reaktio a) suoritetaan mieluimmin emäksisissä olosuhteissa, siis emäksen läsnäollessa ja emäksinä pidetään parhaimpina alkalimetalli-, esim. kalium- tai nat-riumalkoksidit tai -hydridit. Reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka on reagoimaton rea-genssien ja reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa. Liuotin on mieluimmin vedetön, ja on erityisen edullista käyttää vedetöntä aproottista liuotinta, kuten dimetyyli-formamidia (DMF) tai vastaavaa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa alue joka on sopiva ja sallii reaktion edistymisen kohtuullisella nopeudella ja ilman turhaa viivästymistä tai hajoamista ja alue, joka on noin -40 °C:sta huoneen lämpötilaan, on siten yleensä erityisen sopiva.
Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupassa saatavista bentseeni-johdannaisista ja käyttämällä hyvin tunnettuja synteesime 4 82050 netelmiä kuten on selitetty julkaisussa Synthesis, Voi. 10, s.681-2.
EP-patenttijulkaisusta 070518 on tunnettu yhdiste, jossa imidatsorenkaan substituentti on etyyliesteriryhmä, kun taas sanottu substituentti keksinnön mukaisissa yhdisteissä on oksadiatsoliryhmä. Yleisesti ottaen on tunnettua sellaisten imidatsobentsodiatsepiiniyhdisteiden yhteydessä, joissa imi-datsorengas on substituoitu etyyliesteriryhmällä tai oksadi-atsoliryhmällä, että molemmilla on aktiviteetti bentsodiat-sepiinireseptoreihin nähden. Koska esillä olevassa tapauksessa tunnetuilla etyyliesterisubstituoiduilla kinoksalii-niyhdisteillä ei ylipäätään ole aktiviteettia bentsodiatse-piinireseptoreihin nähden, on pidettävä yllättävänä että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sanotunlainen aktiviteetti .
Suuresta affiniteettiasteestaan bentsodiatsepiinireseptorei-hin johtuen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia keskushermostosairauksien ja -häiriöiden hoitamisessa annettuina määränä, joka on riittävä tällaisten häiriöiden ja sairauksien lieventämiseksi, parantamiseksi tai poistamiseksi. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkeä CNS-aktiviteetti käsittää sekä kouristuksia estävän että tuskaa lievittävän aktiviteetin liitettynä alhaiseen myrkyllisyyteen, jolloin niillä siis on mitä edullisin terapeuttinen indeksi. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan siten antaa sitä tarvitsevalle yksilölle, esim. ihmiselle, keskushermostoon ja bentsodiatsepiinireseptoreihin liittyvän indikaation käsittelemiseksi, lieventämiseksi, parantamiseksi tai poistamiseksi, ja joka tällaisen psykofarmaseuttisen käsittelyn tarvitsee, esimerkiksi kouristus- ja/tai tuskatiloista kärsivät henkilöt. Haluttaessa voidaan keksinnön mukaista yhdistettä käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan (kuten hydrobromidin, hydrokloridin tai sulfaatin) muodossa, joka on valmistettu esim. haihduttamalla kuiviin vapaan emäksen ja hapon liuos.
5 82050
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia voidaan havainnollistaa määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkittyä flunitratsepamia bentsodiatse-piinireseptoreista.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäyttävä aktiviteetti voidaan mitata määrittämällä ED50-arvo. ED^Q-arvo tarkoittaa sitä annosta (mg/kg) koeyhdistettä joka vähentää flunitrat-sepamin spesifistä sitoutumista bentsodiatsepiinireseptorei-hin elävissä aivoissa 50 %:iin kontrolliarvosta.
Tällainen in vivo-koe suoritetaan seuraavalla tavalla:
Periaate. Kaksikymmentä minuuttia 3H-flunitratsepamin (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annoksen annostamisen jälkeen 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen aivojen betsodiatsepiini-reseptoreihin on saavuttanut maksimiarvon. 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan osittain tai kokonaan estää antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiineja ja eräitä bentsodiatsepiini-tyyppisiä yhdisteitä (Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmacol.
48, 212-218).
Koemenetelmä. Koeyhdisteiden suspensioita (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:sessa Duphasol®-X'ssä (risiiniöljy-etyleenioksi-di-johdannainen öljyn ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja solubilisoimiseksi) ultraäänise-koittamalla 10 minuuttia käyttämällä Branson B15 mikrokär-jellä varustettua ultraäänisekoitinta (asteikkoarvo 7). Kolmen hiiren ryhmiin (naaras, NMR, 18-22 g) ruiskutetaan int-raperitoneaalisesti koeyhdistettä annoksessa 100 mg/kg. viisitoista minuuttia koeyhdisteen annostamisen jälkeen hiirille annetaan suoneen 4 pCi 3H-FNM:ää (70-90 Ci/mooli) 200 yl:ssä fysiologista suolaliuosta. Kaksikymmentä minuuttia 3H-FNM:n antamisen jälkeen hiiret tapetaan katkaisemalla kaula, etuaivot poistetaan nopeasti (30 sekunnissa) ja homo- 6 82050 genoidaan 12 ml:ssa jääkylmää 25 mM KH2P04, pH 7,1, käyttäen Ultra-Turrex homogenisaattoria joka on varustettu N 10 varrella. Kaksi 1 ml:n näytettä suodatetaan heti Whatman GF/C lasikuitusuodattimien läpi ja pestään 2x5 ml:11a edellä mainittua puskuria. Suodattimena oleva radioaktiivisuuden määrä määritetään tavanomaisella tuikelaskurilla. Kontrolleina käytetään yhtä ryhmää käsittelemättömiä hiiriä. 1-3 hiireen ruiskutetaan 25 g/kg klonatsepamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM 3H-FNM:n ei-spesifisen sitoutumisen määrittämiseksi, jonka tulisi olla 8-15 % kokonaissitoutumisesta. Kun 100 mg/kg:n annokset estävät yli 50 % 3H-FNM:n spesifisestä sitoutumisesta, koeyhdisteet annetaan annoksina jotka ovat tekijällä 3,16 kertaa pienemmät kuin 100 mg/kg. Kuten edellä mainittiin, ED^-arvot määritellään annoksena, joka estää 50% 3H-FNM:n spesifisestä sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisen määrä kontrolleissa miinus sitoutumisen määrä klonatsepam-käsitellyissä hiirissä.
Tulokset. ED5Q-arvo määritetään annos-vaste-käyristä. Mikäli annetaan vain yksi annos testiyhdistettä lasketaan EDgQ-arvo seuraavalla tavalla, edellyttäen että spesifisen sitoutumisen määrä on alueella 25-75 %: ED5q = (testiyhdisteen x _1_ mg/ml annos) /* CQ Λ
Vcx ) jossa C0 on spesifinen sitoutuminen kontrollinäytteessä ja Cx on spesifinen sitoutuminen koeyhdisteellä käsitellyissä hiirissä.
Testitulokset, jotka on saatu testaamalla joitakin keksinnön mukaisia yhdisteitä on esitetty seuraavassa taulukossa.
il 7 82050
Taulukko 1 Γ\ * F\ ^ O-* Γ^Ύ”"T~ r''V' ύ~x ίοΐ \ "7xV -’·W> h5 i‘ A* * (I) (I·) (I”)
Syrjäytysakti- 6 7 kaava/P. viteetti in vivo R R___X_ ED50 (mg/kg) H H I,/ch3 °/69 C1 H I,/CH3 ^°jL(l 1*2 H H IVCH3 χχ
H H 1,1 XX
H 11 11/“a XjL,°s. 3'3 /"s «HI·· H 11.3 I/C"3 XX] Ν'- H H I/sykloprop. —49 8 82050
Keksintö selitetään seuraavassa yksityiskohtaisemmin viittaamalla seuraaviin esimerkkeihin:
Esimerkki 1 A. 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-2,3-dioksokinoksaliini
Seosta, jossa oli 12 g 98 %:sta oksalyylikloridia 19,5 ml: ssa trietyyliamiinia ja 50 ml:ssa tolueenia, lisättiin ti-poittain hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 8,5 g o-N-metyy-li-amino-aniliinia 80 ml:ssa tolueenia. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Sakka pestiin eetterillä. Jäännös hämmennettiin veden kanssa ja suodatettiin jolloin saatiin 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-2,3-di-oksokinoksaliinia.
Vastaavalla tavalla valmistettiin 8-kloori-l,2,3,4-tetra-hydro-l-metyyli-2,3-dioksokinoksaliinia 3-kloori-o-(N-metyy-liamino)-aniliista.
1,2,3,4-tetrahydro-l-syklopropyyli-2,3-dioksokinoksaliini valmistettiin myös samalla tavalla o-N-syklopropyyliamino-aniliinista.
B. 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-4-okso-pyrrolo(l,2-a)kinoksaliini 1,5 ml o-fluori-nitrobentseeniä ja 8,2 g L-proliinia hämmennettiin 60°:ssa 3 tuntia 50 ml:ssa DMSO:ta. Seos haihdutettiin sitten tyhjössä keltaiseksi öljyksi. Öljy liuotettiin 250 ml:aan 96 %:sta etanolia ja hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 2 g 5 %:sta Pd/C-katalysaat-toria. Vedyn imeytymisen lakattua seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 169-72 °C.
Il 9 82050 C. Etyyli-4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-imidatso(1,5-a)-kinoksaliinl-3-karboksylaattl 6.2 ml dietyylikloorifosfaattia lisättiin seokseen, jossa oli 5.3 g 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-2,3-diokso-kinoksaliinia ja 4,5 g K-t-butoksidia 50 mlrssa dimetyyliformamidia (DMF) huoneen lämpötilassa. Saatua seosta kuumennttiin kunnes se muodosti liuoksen ja jäähdytettiin sitten -30°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin -30 °C:seen jäähdytetty seos, jossa oli 4,8 g K-t-butoksidia ja 4,5 ml etyyli-isosyanoasetaattia 20 ml:ssa kuivaa DMF:ää. Saatua seosta hämmennettiin tunnin verran huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 100 ml vettä ja seos suodatettiin. Saatu jäännös kiteytettiin, jolloin saatiin 2,5 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 218,5-219,8 °C.
Etyyli-10,11,12,12a-tetrahydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,l-c)-kinoksaliini-l-karboksylaatti, sul.p. 163,6-164,4 °C valmistettiin samalla tavalla 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-4-okso-pyr-rolo(1,2-c)kinoksaliinistä.
Etyyli-6-kloori-4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-imidatso(1,5-a)-kinoksaliini-3-karboksylaatti, sul.p. 179 eC, valmistettiin samalla tavalla 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-2,3-dioksokinoksaliinista.
D. Metoksiasetamidi-okslimi 2.3 g natriumia 33 mlrssa kuivaa metanolia sekoitettiin 6,55 g:n kanssa hydroksyyliamiini-hydrokloridia 66 mlrssa kuivaa metanolia. Seos suodatettiin ja lisättiin suodokseen tipoit-tain 7,8 g metoksiasetonitriilia. Seoksen annettiin seistä 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytettiin sitten 4 cCrseen. Suodattamalla ja haihduttamalla suodos saatiin 8,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista nitriileistä vastaavalla tavalla: ίο 82050 propioniamidioksiimi syklopropyyli-karboksamidioksiimi 2- tienyyli-karboksamidioksiimi bentsamidioksiimi asetamidioksiimi.
E. 3-(3-syklopropvyll-l,2,4-oksadiatsol-5-vyll)-4,5-dihydro- 5-metyyll-4-okso-lmldatso(l,5-a)klnoksalllnl 50 mg natriumia liuotettiin 25 ml:aan kuivaa etanolia, joka sisälsi 3 g molekyyliseuloja (4Ä) ja 0,5 g syklopropyylikar-boksamidioksiimia lisättiin tähän seokseen ja sen jälkeen lisättiin 0,6 g etyyli-4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-imidatso (l,5-a)kinoksaliini-3-karboksylaattia. Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, minkä jälkeen molekyyli-seulat poistettiin suodattamalla. Otsikkoyhdiste eristettiin haihduttamalla liuotin tyhjössä ja sen jälkeen lisäämällä jäävettä ja suodattamalla. Saanto 0,4 g otsikkoyhdistettä. Sul.p. 224,7-225,6 eC.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 3- (3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 5-metyyli-4-okso-imidatso(5,l-a)kinoksaliini, sul.p. 184-90 eC saattamalla etyyli-4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-imidat-so(5,l-a)kinoksaliini-3-karboksylaatti reagoimaan metoksi-asetamidi-oksiimin kanssa.
3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro-5-metyyli-6-kloori-4-okso-imidatso(1,5-a)kinoksaliini, sul.p.
216,5-218,4 °C saattamalla etyyli-6-kloori-4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-imidatso(1,5-a)kinoksaliini-3-karboksylaatti reagoimaan syklopropyylikarboksamidi-oksiimin kanssa.
1-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli-5-yyli)-10,11,12,12a-tetra-hydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliini, sul.p.
Il 11 82050 123-124,9 °C, saattamalla etyyli-10,11,12,12a-tetrahydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)-kinoksaliini reagoimaan pro-pioniamidi-oksiimin kanssa.
1-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-10,11,12,12a-tetrahydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliini,sul.p.
142,5 °C, saattamalla etyyli-10,11,12,12a-tetrahydro-imi-datso(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliini reagoimaan syklopro-pyylikarboksamidi-oksiimin kanssa.
1-(3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-10,11,12,12a-tetra-hydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,l-c)kinoksaliini, sul.p. 195-200 °C, saattamalla etyyli-10,11,12,12a-tetrahydro-imidatso-(l,5-a)pyrrolo(2,l-c)kinoksaliini reagoimaan bentsamidi-oksiimin kanssa.
1- (3-(2-tienyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-10,11,12,12a-tetrahydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliini, sul.p.
175,2-76,6 °C, saattamalla etyyli-10,11,12,12a-tetrahydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliini reagoimaan 2- tienyyli-karboksamidi-oksiimin kanssa.
Esimerkki 2 A. 3-syklopropyvli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli a. 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyll-l,2,4-oksadiatsoli
Liuokseen, jossa oli etyyli-formyyliaminometyyli-karboksy-laattia (150 mmoolia) ja syklopropyyli-karboksamidi-oksiimia (100 mmoolia) 100 %:sessa EtOH:ssa (100 ml), lisättiin Na (200 mg) ja murskattuja molekyyliseuloja (4Ä)(10 g). Näin saatua seosta hämmennettiin ja keitettiin palauttaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin suodatinapuaineen läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Öl-jymäinen jäännös jaettiin CHCl3-faasiin, joka kuivattiin 12 82050
NaS04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä.
b. 3-syklopropyyli-5-isosyanoinetvvll-l, 2,4-oksadiatsoli Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 3-syklopropyyli-5-formyy-liaminometyyli-1,2,4-oksadiatsolia (60 mmoolia) ja trietyy-liamiinia (176 mmoolia) C^C^^sa (100 ml), lisättiin ti-poittain POCl3 (60 mmoolia) 0 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin liuos jossa oli Na2C03 (60 mmoolia) vedessä (50 ml).
Seos kuumennettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. Öljyä käsiteltiin edelleen ilman enempää puhdistamista. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-nauhan perusteella kohdassa 2160 cm-1.
3-etyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin vastaavalla tavalla 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsolista, IR: cm-1 2170.
B. 5-syklopropyyll-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli a. Formyyliaminometyyli-karboksamidi-oksiimi 0,55 mmoolia vastavapautettua hydroksyyliamiinia liuotettuna 370 mml:aan metanolia lisättiin 53,6 g:aan (0,638 mmoolia) N-formyyliamino-asetonitriiliä. Jäähaudetta käytettiin lämpötilan pitämiseksi alle 20 °C lisäyksen aikana. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen se haihdutettiin jolloin, saatiin otsikkoyhdiste vaaleina kiteinä, haj.p. 104-110 eC.
11 13 82050 b. 3-fontiyyliamlnometyvli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jossa oli 35 ml etyyli-syklopropyylikarboksylaattia, 20 g formyyliamino-metyylikarboksamidi-oksiimia, 1 g natriumia ja 30 g murskattuja molekyyliseuloja (4Ä), keitettiin palauttaen 300 ml:ssa absoluuttista etanolia 8 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vielä 1 g natriumia.
Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Näin muodostunut tumma öljymäinen jäännös suspensoitiin 300 ml:aan CHCI3, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. H-NMR (60 MHz, CDCl3)(ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J=6Hz), 7,8 (1H, leveä -NH), 8,2 (1H, S).
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista etyyliestereis-tä vastaavalla tavalla: 3-formyyliaminometyyli-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDCI3)(ppm): 1,4 (3H, t, J=8 Hz), 2,9 (2H, q, J=8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (lH, s).
3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDCI3 (ppm): 2,6 (3H, S) , 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, S).
3-formyyliaminoetyyli-5-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDCl3)(ppm): 3,5 (3H, S), 4,7 (4H, s+d) , J = 6 HZ), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (H, S).
c. 6-syklopropyyll-3-lsosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 5-syklopropyyli-3-formyy-liaminometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (60 mmoolia) ja trietyy-liamiinia (176 mmoolia) CH2Cl2:ssa (100 ml), lisättiin ti-poittain POCI3 (60 mmoolia) 0 ®C:ssa. Seoksen annettiin sit- 14 82050 ten seistä 30 minuuttia samalla hämmentäen O °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli Na2C03 (60 mmoolia) vedessä (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoi-tiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. Öljy käsiteltiin edelleen ilman enempää puhdistamista. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorptionauhan perusteella kohdassa 2160 cm-1.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2-4-oksadiatsoli, 5-metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metoksimetyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin vastaavalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat öljyjä ja ne karakterisoitiin niiden IR-venytysnauhan perusteella kohdassa 2160 cm-·*-.
C. 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyll-3-okso-kinoksaliinl 5,2 g o-fluori-nitro-bentseeniä, 3,2 g sarkosiinia ja 5,2 ml trietyyliamiinia hämmennettiin 25 ml:ssa DMSO:ta 70 °C:ssa 4 päivää. Sen jälkeen seos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan 96 %:sta etanolia ja hydrattiin huoneen lämpötilassa normaalipaineessa käyttämällä 0,5 g Pd/C katalysaattorina. Vedyn imeytymisen lakattua seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös pestiin vedellä, jossa oli dinatriumkarbonaattia, eetterillä ja vedellä. Otsikkoyhdisteen saanto: 1,3 g, sul.p. 132 °C.
D. 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4-okso-5-metyyll-lmidatso(1,5-a)kinoksaliinl_ 1,7 ml dietyylikloorifosfaattia lisättiin seokseen, jossa oli 1,8 g l,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-2,3-diokso-kinoksa- I) is 82050 liinia ja 12 mmoolia natriumhydridiä 15 mlrssa kuivaa dime-tyyliformamidia (DMF) huoneen lämpötilassa. Saatua seosta kuumennettin kunnes saatiin kirkas liuos. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin -30 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin -30 °C: nen kylmä seos, jossa oli 1,35 g K-t-butoksidia ja 1,8 g 3-isosyanometyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsolia 10 ml: ssa DMF:ää, -10 - -20 °C:ssa. Saadun seoksen annettiin seistä yli yön 4 °C:ssa. Lisättiin 3 ml jääetikkaa ja seos kaadettiin veten ja sen jälkeen suodatettiin. Tuote pestiin etyyliasetaatilla, jolloin satiin 150 mg otsikkoyhdistettä, sul.p. 284,2 - 288,2 eC.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla.
1-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-10,11,12,12a~ tetrahydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliini, hyd-rokloridin sul.p. 190-200 °C, saattamalla l,2,3,3a,4,5-hek-sahydro-4-okso-pyrrolo(1,2-a)kinoksaliini reagoimaan 5-syk-lopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa.
1-(5-metyyli-l,2-4-oksadiatsol-3-yyli)-10,11,12,12a-tetra-hydro-imidatso(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliini, sul.p.
146.4- 148,5 °C, saattamalla 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-4-okso-pyrrolo(1,2-a)kinoksaliini reagoimaan 5-metyyli-3-isosyano-metyyli-1,2,4-oksadiatsolin kanssa.
3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 5-metyyli-imidatso(1,5-a)kinoksaliini, hydrokloridin sul.p. 275-80 °C, saattamalla 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-3-okso-kinoksaliini reagoimaan 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolin kanssa.
3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 5-syklopropyyli-imidatso(1,5-a)kinoksaliini, hydrokloridin sul.p. 290-300 ®C, saattamalla 1,2,3,4-tetrahydro-l-syklo-propyyli-3-okso-kinoksaliini reagoimaan 5-syklopropyyli- 3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa.

Claims (2)

1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten, imidatso(l,5-a)-kinoksaliinien 3-oksadiatsolyylijohdannaisten ja imidatso-(1,5-a)pyrrolo(2,1-c)kinoksaliinien 1-oksadiatsolyylij ohdan-naisten valmistamiseksi, joiden kaava I on tf?' 'rfi' (I) (I') (I") jossa x on ~i H , tai J__ R —R* jossa R' on C-^g-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, fenyyli, tie-nyyli tai Cj^-alkoksimetyyli, R5 on vety, C3_7-sykloalkyyli tai C-j^g-alkyyli, ja R^ ja R7 on kukin vety tai halogeeni, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava II on -¾7 -¾1° "^"5 (II) (II') (II") jossa R5, R^ ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on sopiva lähtevä ryhmä, kuten dialkyylifosfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on II i7 82050 CN-CH2-X (III) jossa X:lla on edellä määritelty merkitys, b) yhdisteen, jonka yleinen kaava IV on λ—CO,H /=N, / λ—CO-H Sf ..joet"' ..1¾¾ R R5 * '—' (IV) (IV) (IV") reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava V on ^N0H R· - (V) \nh2 jossa R’ tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on /’"'N “V*-»· jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat-sol-5-yyli)-4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-imidatso(1,5-a)ki-noksaliini. 18 82050
FI864125A 1985-10-17 1986-10-13 Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. FI82050C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK476885A DK476885D0 (da) 1985-10-17 1985-10-17 Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
DK476885 1985-10-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864125A0 FI864125A0 (fi) 1986-10-13
FI864125A FI864125A (fi) 1987-04-18
FI82050B FI82050B (fi) 1990-09-28
FI82050C true FI82050C (fi) 1991-01-10

Family

ID=8136485

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864124A FI864124A (fi) 1985-10-17 1986-10-13 Heterocykliska foereningar och deras framstaellning samt anvaendning.
FI864125A FI82050C (fi) 1985-10-17 1986-10-13 Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864124A FI864124A (fi) 1985-10-17 1986-10-13 Heterocykliska foereningar och deras framstaellning samt anvaendning.

Country Status (18)

Country Link
US (5) US4774245A (fi)
EP (2) EP0225013B1 (fi)
JP (2) JPS62155278A (fi)
KR (1) KR940010034B1 (fi)
AT (1) ATE48844T1 (fi)
AU (2) AU591937B2 (fi)
CA (2) CA1293723C (fi)
DE (1) DE3667665D1 (fi)
DK (1) DK476885D0 (fi)
ES (1) ES2014234B3 (fi)
FI (2) FI864124A (fi)
GR (1) GR3000367T3 (fi)
IE (1) IE59642B1 (fi)
IL (1) IL80319A (fi)
NO (2) NO864061L (fi)
NZ (2) NZ217958A (fi)
PH (1) PH22556A (fi)
PT (2) PT83571B (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
DE3664211D1 (en) * 1985-10-17 1989-08-10 Ferrosan As Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK174086D0 (da) * 1986-04-16 1986-04-16 Ferrosan As Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK160876C (da) * 1987-12-08 1991-10-14 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK161148C (da) * 1988-06-14 1991-11-18 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne
GB8823475D0 (en) * 1988-10-06 1988-11-16 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
DK626288D0 (da) * 1988-11-10 1988-11-10 Ferrosan As Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen
ES2052172T3 (es) * 1989-03-23 1994-07-01 Pfizer Agentes antialergicos basados en diazepina.
DK443589D0 (da) * 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK588489D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK588389D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
DK41191D0 (da) * 1991-03-07 1991-03-07 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
KR100207360B1 (ko) * 1991-06-14 1999-07-15 돈 더블유. 슈미츠 이미다조[1,5,-a]퀸옥살린
US5561227A (en) * 1991-07-23 1996-10-01 Schering Corporation Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
EP0524595A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
WO1993012113A1 (en) * 1991-12-17 1993-06-24 The Upjohn Company 3-SUBSTITUTED IMIDAZO (1,5-a) AND IMIDAZO (1,5-a)-TRIAZOLO (1,5-c) QUINOXALINES AND QUINAZOLINES WITH CNS ACTIVITY
US5244906A (en) * 1992-01-23 1993-09-14 Dowelanco Insect control with substituted oxadiazole and thiadiazole compounds
ES2177539T3 (es) * 1992-02-13 2002-12-16 Upjohn Co Benzoxacinas 4-oxo- y 4h-imidazo(5,1-c)(1,4) utilez como agentes de union de receptores de benzodiacepina.
GB9212486D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
CA2143246C (en) * 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
GB2328940B (en) * 1997-09-05 1999-12-08 Dong Kook Pharm Co Ltd A process for preparing benzodiazepine derivatives
EP1978966A4 (en) * 2006-01-23 2010-11-10 Amira Pharmaceuticals Inc TRICYCLIC INHIBITORS OF 5-LIPOXYGENASE
CA2696703C (en) 2007-08-20 2016-07-26 Evotec Neurosciences Gmbh Treatment of sleep disorders
US20090054412A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 John Alan Kemp Treatment of Sleep Disorders
TWI421252B (zh) 2009-07-09 2014-01-01 Irm Llc 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物
AU2018260414A1 (en) 2017-04-24 2019-10-17 Novartis Ag Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and combinations thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
US4668678A (en) * 1980-05-09 1987-05-26 Usv Pharmaceutical Corporation Triazoloquinoxalin-1,4-diones
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
FI850191L (fi) * 1984-01-19 1985-07-20 Hoffmann La Roche Imidazodiazepinderivat.
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
US4771051A (en) * 1985-05-17 1988-09-13 A/S Ferrosan 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
DE3664211D1 (en) * 1985-10-17 1989-08-10 Ferrosan As Heterocyclic compounds and their preparation and use
FR2598147B1 (fr) * 1986-04-30 1988-08-26 Pasteur Institut Immunogene isole de mollusques, son procede de preparation, reactifs de diagnostic des bilharzioses humaines, vaccins contre les schistosomiases et compositions immunisantes comprenant ledit immunogene.

Also Published As

Publication number Publication date
US4886797A (en) 1989-12-12
CA1275411C (en) 1990-10-23
NO864061D0 (no) 1986-10-13
NZ217958A (en) 1989-02-24
NO864062D0 (no) 1986-10-13
EP0225013B1 (en) 1989-12-20
DE3667665D1 (de) 1990-01-25
PT83572B (pt) 1988-10-14
FI864125A (fi) 1987-04-18
AU6417886A (en) 1987-04-30
US4880799A (en) 1989-11-14
US4870073A (en) 1989-09-26
ES2014234B3 (es) 1990-07-01
KR870004032A (ko) 1987-05-07
PT83571A (en) 1986-11-01
EP0220845A1 (en) 1987-05-06
NZ217957A (en) 1989-02-24
FI864124A (fi) 1987-04-18
FI864124A0 (fi) 1986-10-13
NO864061L (no) 1987-04-21
IE862733L (en) 1987-04-17
KR940010034B1 (ko) 1994-10-21
PH22556A (en) 1988-10-17
JPS62161785A (ja) 1987-07-17
JPH0753731B2 (ja) 1995-06-07
FI864125A0 (fi) 1986-10-13
JPS62155278A (ja) 1987-07-10
US4795749A (en) 1989-01-03
AU6417986A (en) 1987-04-30
NO163776B (no) 1990-04-09
NO163776C (no) 1990-07-18
FI82050B (fi) 1990-09-28
US4774245A (en) 1988-09-27
GR3000367T3 (en) 1991-06-07
IE59642B1 (en) 1994-03-09
PT83572A (en) 1986-11-01
NO864062L (no) 1987-04-21
PT83571B (en) 1988-03-09
AU591937B2 (en) 1989-12-21
DK476885D0 (da) 1985-10-17
ATE48844T1 (de) 1990-01-15
CA1293723C (en) 1991-12-31
EP0225013A1 (en) 1987-06-10
IL80319A (en) 1990-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82050C (fi) Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner.
KR100347479B1 (ko) 트리시클릭디아제핀바조프레신길항질및옥시토신길항질,및이의제조방법
AU2002226674B2 (en) Tricyclic and heterocyclic derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
SK2592002A3 (en) Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases
US4902686A (en) Tricyclic heterocyclic compounds and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
FI90548C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2004526768A (ja) 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての三環系ジアゼピン
FI83871C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat.
CZ20032044A3 (cs) Imidazolylové deriváty jako inhibitory faktoru uvolňujícího kortikotropin
EP0241682B1 (en) Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use
NZ237363A (en) Imidazo(1,2-c)quinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5789406A (en) Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them
FI92203C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
FI82049C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin.
DK159150B (da) Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat
AU2004212140B2 (en) Benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
FI83325B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner.
DK154142B (da) Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVO NORDISK A/S

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVO NORDISK A/S